ES2713555T3 - Conjugados de polímero-agente bioactivo - Google Patents

Abstract

Un conjugado de polímero bioerosionable-agente bioactivo que comprende, como parte de su esqueleto polimérico, un resto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimérico y (i) están unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la fórmula (I) a través de un resto bioerosionable, y (ii) comprenden un poli(uretano-éster) que posee unidades monoméricas acopladas a través de restos uretano o éster bioerosionables; R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido; Z es un grupo conector; y D es un agente bioactivo liberable.

Description

DESCRIPCION

Conjugados de poffmero-agente bioactivo

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere, en general, a conjugados de poffmero-agente bioactivo. En particular, la invencion se refiere a un conjugado de poffmero bioerosionable-agente bioactivo, a un metodo para preparar un conjugado de poffmero bioerosionable-agente bioactivo y a un conjugado de monomero-agente bioactivo adecuado para preparar un conjugado de poffmero bioerosionable-agente bioactivo.

Antecedentes de la invencion

El transporte dirigido y controlado de agentes bioactivos (tales como farmacos) es un area de considerable interes en la actualidad. El transporte espedfico de sitio de un agente bioactivo es una caractenstica muy deseable para el tratamiento de muchos trastornos diferentes. El uso de dispositivos, implantados en el cuerpo de seres humanos o animales, que contienen agentes bioactivos resulta deseable para aumentar la eficacia y la seguridad del agente bioactivo.

Un modo de transportar un agente bioactivo hasta una diana biologica implica el uso de un poffmero para transportar/retener el agente bioactivo hacia/en una localizacion espedfica.

Un ejemplo de dicho modo de transporte utiliza una mezcla de un poffmero con un agente bioactivo. En dichas mezclas, en general no existe un buen control sobre la liberacion del agente bioactivo y se producen cambios significativos en las propiedades ffsicas de la mezcla a medida que se libera el agente bioactivo.

Otro ejemplo de dicho modo de transporte implica la polimerizacion del agente bioactivo con otros monomeros o consigo mismo para incorporar el agente bioactivo como una parte del esqueleto de la cadena polimerica. En estos agentes bioactivos polimerizados, en general, la liberacion del agente bioactivo es poco eficaz, puesto que la liberacion de los agentes bioactivos se produce a traves de intermedio inactivos. Ademas, el material polimerico resultante en general tiene unas propiedades ffsicas bastante malas.

Otro ejemplo de dicho modo de transporte utiliza un agente bioactivo unido covalentemente a un poffmero para formar un conjugado de poffmero-agente bioactivo. Estos conjugados de poffmero-agente bioactivo generalmente se forman mediante la union covalente de un agente bioactivo a un esqueleto polimerico preformado. Sin embargo, la smtesis de dichos sistemas unidos covalentemente puede ser problematica. En particular, los impedimentos estericos y termodinamicos pueden afectar a la cantidad de agente bioactivo que puede unirse covalentemente y tambien afectar a la distribucion del agente bioactivo a lo largo del esqueleto polimerico, lo cual, a su vez, puede reducir el control sobre la liberacion del agente bioactivo.

Otro ejemplo de dicho modo de transporte utiliza un agente bioactivo unido covalentemente a un poffmero que ha sido formado a partir de la polimerizacion de un monomero etilenicamente insaturado al cual se le ha unido previamente el agente bioactivo. Estos poffmeros generalmente no son bioerosionables y, despues de la administracion a un sujeto, pueden requerir una extraccion ffsica en alguna etapa posterior. Se han preparado conjugados de poffmero bioerosionable-agente bioactivo similares, pero generalmente estos se bioerosionan para producir productos relativamente toxicos.

El documento WO 2008/060780 se refiere a un conjugado que contiene un resto PEG y un peptido que tiene actividad in vivo que estan unidos a traves de un grupo glicosilo. El documento WO2006/024953 se refiere a conjugados de PEG con ramificaciones de glicerol y hormona del crecimiento humana. El documento WO02/26867 se refiere a dendnmeros de poliester y poliamida que actuan como portadores para agentes activos. Davaran y Entezami (Journal of Bioactive and Compatible Polymers, vol. 12, enero de 1997, 47-58) describen la smtesis y la hidrolisis de poliuretanos que contienen grupos ibuprofeno colgantes. Ouchi et al. (British Polymer Journal, 23 (1990), 221-228) describen un profarmaco macromolecular de 5-fluorouracilo (5-FU), en el que el 5-FU esta unido covalentemente a un poli(acido a-malico). El documento WO 2005/089778 A1 describe poliuretanos o poliuretano/ureas termoplasticos biocompatibles y biodegradables que comprende isocianato, poliol y un extensor de cadena convencional y/p un extensor de cadena que tiene un grupo conector hidrolizable.

Por tanto, siguen existiendo oportunidades para desarrollar nuevos conjugados de poffmero-agente bioactivo que solucionen o mejoren una o mas desventajas o defectos asociados con los materiales existentes y/o su metodo de fabricacion, o para al menos proporcionar una alternativa util a dichos materiales y su metodo de fabricacion.

Sumario de la invencion

En un aspecto, la invencion proporciona un conjugado de poffmero bioerosionable-agente bioactivo que comprende, como parte de su esqueleto polimerico, un resto de formula general (I):

en la que:

A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimerico y (i) estan unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la formula (I) a traves de un resto bioerosionable, y (ii) comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables; R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable.

Para evitar cualquier duda, se pretende que el "resto de formula general (I)" se refiera a:

en la que A y B se han presentado en la formula (I) para (i) mostrar mas claramente que el "resto" forma parte del esqueleto polimerico, y (ii) definir la naturaleza de todo el resto del esqueleto polimerico.

Tal como se emplea en la presente, la expresion formar "parte del esqueleto polimerico" significa que el resto de formula (I) (es decir, excluyendo A y B) es parte de la ristra de atomos que estan conectados para formar la cadena polimerica (es decir, incluyendo A y B). En otras palabras, el resto de formula (I) no cuelga del esqueleto polimerico. Habiendo dicho esto, se apreciara que los grupos Z y D en el resto de formula (I) colgaran del esqueleto polimerico. Se analizan ejemplos de A y B con mas detalle a continuation, pero estos comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables.

Dependiendo de la aplicacion, el conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo puede presentar un unico resto de formula (I), pero, mas generalmente, el conjugado comprendera una pluralidad de restos de formula (I). En polimeros que comprenden una pluralidad de restos de formula (I), cada grupo representado por A, B, R, Z y D pueden ser iguales entre si o diferentes.

Por ejemplo, el resto de formula general (I) puede formar, junto con un comonomero adecuado, una unidad repetitiva de un poliester o poliuretano, tal como se ilustra a continuacion en las formulas generales (Ia) y (Ib), respectivamente:

en la que R, Z y D son como se definen en la presente, y X es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en la que por cada unidad repetitiva del poliester, cada R, Z, D y X pueden ser iguales entre si o diferentes;

en la que R, Z y D son como se definen en la presente, y X es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en la que por cada unidad repetitiva del poliuretano, cada R, Z, D y X pueden ser iguales entre sf o diferentes.

Una caractenstica importante de los conjugados de poKmero-agente bioactivo segun la invencion es que son "bioerosionables". "Bioerosionable" significa que los conjugados tienen una estructura molecular que es susceptible a la degradacion (es decir, una reduccion en el peso molecular) por descomposicion qmmica en un entorno biologico (por ejemplo, dentro de un sujeto o en contacto con un material biologico, tal como sangre, tejido, etc.), en oposicion a la degradacion ffsica. Esta descomposicion qmmica generalmente se realizara a traves de la hidrolisis de restos labiles que forman parte de la estructura molecular de los conjugados. En otras palabras, los conjugados comprenderan restos que son susceptibles a la ruptura hidrolttica. La tasa de hidrolisis del polfmero bioerosionable puede variar a lo largo del tiempo o puede ser activada por una serie de factores extrmsecos o intrrnsecos (por ejemplo, la luz, el calor, la radiacion, el pH, la ruptura enzimatica o no enzimatica, etc.).

La referencia en la presente a un material biologico, tal como un "tejido biologico", pretende incluir celulas o tejido in vivo (por ejemplo, celulas o tejido de un sujeto) e in vitro (por ejemplo, celulas cultivadas).

Por ser bioerosionables, los conjugados segun la invencion pueden usarse, de modo ventajoso, para liberar un agente bioactivo "D", por ejemplo dentro de un sujeto, sin necesidad de retirar posteriormente del sujeto la estructura del conjugado remanente.

Una caractenstica importante de las propiedades bioerosionables de los conjugados es que (i) el resto -OR(ZD)-O-, tal como se muestra en la formula (I), esta unido a todo el resto del esqueleto polimerico (representado por A y B) a traves de un resto bioerosionable, y (ii) comprende un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables. Al tener dichas caractensticas, los conjugados segun la invencion pueden bioerosionarse, de modo ventajoso, para producir restos sustancialmente no toxicos.

Tal como se emplea en la presente, la expresion "resto bioerosionable" significa un resto que puede sufrir una descomposicion qmmica en un entorno biologico. Esta descomposicion qmmica generalmente se realizara a traves de la hidrolisis. En otras palabras, el resto bioerosionable sera susceptible a la ruptura hidrolitica. En el contexto de la presente invencion, los restos bioerosionables actuan para conectar o acoplar las unidades monomericas que forman el esqueleto polimerico de los conjugados. Por consiguiente, se apreciara que los restos bioerosionables generan la propiedad bioerosionable de los conjugados.

Los expertos en la tecnica apreciaran el tipo de restos que generalmente son susceptibles a la ruptura hidrolitica en un entorno biologico. Estos restos pueden incluir anhfdrido, amida, uretano (carbamato) y ester. Los conjugados segun la invencion pueden incluir una combinacion de dichos restos.

Los expertos en la tecnica apreciaran el tipo de restos que generalmente no son susceptibles a la ruptura hidrolttica en un entorno biologico. Estos restos pueden incluir carbonilo, siloxano, sulfona, eter, olefina (concretamente, C-C, por ejemplo, alquileno, alquenileno y alquinileno) y olefina halogenada.

Segun la invencion, A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimerico y "estan unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la formula (I) a traves de un resto bioerosionable". Esto significa que los atomos de O en el resto - O-R(ZD)-O- forman parte cada uno de un resto bioerosionable. Por ejemplo, los atomos de O en el resto - O-R(ZD)-O- pueden formar parte independientemente de un resto ester o uretano, tal como se ilustra a continuacion, en las que O* representa el atomo de O en el resto -O-R(ZD)-O-:

En una realizacion, los atomos de O en -O-R(ZD)-O- forman parte cada uno independientemente de un resto ester o uretano.

Ademas de que A y B esten unidos al resto -O-R(ZD)-O- a traves de un resto bioerosionable, A y B tambien "se forman cada uno a partir de unidades monomericas que estan acopladas a traves de un resto bioerosionable". Esto significa que los segmentos A y B del polfmero solo incluyen unidades monomericas que estan acopladas entre sf a traves de un resto bioerosionable. Las "unidades monomericas" significan los bloques constitutivos que se polimerizan para formar los segmentos A y B del polfmero. Las unidades monomericas pueden ser, en sf mismas, unidades macromonomericas (es decir, unidades monomericas que generalmente son polfmeros de bajo peso molecular y que contienen en sf mismas unidades monomericas). Cuando las unidades monomericas son unidades macromonomericas, estas tambien deben formarse a partir de unidades monomericas que se acoplan a traves de un resto bioerosionable.

A y/o B comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables. A y/o B tambien pueden ser un poli(uretano-ester) formado polimerizando un diisocianato con un macromonomero o macromero de poliester. En este caso, el macromero de poliester se formara a partir de unidades monomericas que estan acopladas a traves de un resto bioerosionable (tal como se analizo anteriormente), y su polimerizacion con el diisocianato producira el poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas que estan todas acopladas a traves de un resto uretano o ester bioerosionable.

Por consiguiente, se apreciara que la presente invencion no esta prevista para incluir la situacion en la que A y/o B comprenden unidades monomericas que estan acopladas entre sf a traves de un resto no bioerosionable. Por ejemplo, A y/o B no pueden ser un polieter. A y/o B tampoco pueden ser un polfmero que comprende un polieter, tal como un poli(uretano-eter) o poli(ester-eter) formado polimerizando un diisocianato y un diacido, respectivamente, con un macromero de polieter (por ejemplo, polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol y polipropilenglicol). En este caso, el macromero de polieter se formara a partir de unidades monomericas (por ejemplo, -(OR)ⁿ-) que estan acopladas a traves de un resto no bioerosionable (concretamente, un eter), y su polimerizacion con el diisocianato o el diacido producira el poli(uretano-eter) o poli(ester-eter), respectivamente, que posee unidades monomericas que estan acopladas a traves de restos bioerosionables.

Las caractensticas bioerosionables de los conjugados segun la invencion permitrn, de forma ventajosa, que su esqueleto polimerico se degrade para producir restos sustancialmente no toxicos. Esto contrasta con conjugados de polfmero-agente bioactivo que comprenden en su esqueleto polimerico un segmento de polfmero no bioerosionable, tal como un polieter o polivinilo, que puedan producir restos toxicos. Por ejemplo, se sabe que algunos polieteres son toxicos para seres humanos y animales.

Ademas, los dioles de bajo peso molecular, tales como dioles C^2-10, C^2-6, C^2-3, C² (por ejemplo, etilenglicol y propilenglicol) tambien pueden ser toxicos para seres humanos y animales. Los dioles de bajo peso molecular habitualmente se emplean como comonomeros o extensores de cadena en la fabricacion de polfmeros, tales como poliuretanos y poliesteres. Si dichos dioles se emplean para preparar los polfmeros bioerosionables de la invencion, los dioles pueden liberarse posteriormente tras su bioerosion. Por consiguiente, sena deseable limitar su uso en los polfmeros bioerosionables de la invencion. Por contraste, los alcoholes superiores, tales como trioles, generalmente son menos toxicos para seres humanos y animales.

En una realizacion, los polfmeros bioerosionables de la invencion comprenden menos del 25% molar, menos del 10% molar, o menos del 5% molar de restos polimerizados que se derivan de un diol de bajo peso molecular (diol C^2-10, C^2-6, C^2-3, o C²).

En otra realizacion, los polfmeros bioerosionables de la invencion no comprenden sustancialmente restos polimerizados de un diol de bajo peso molecular (diol C^2-10, C^2-6, C^2-3, o C²).

En otra realizacion, los polfmeros bioerosionables de la invencion se preparan usando menos del 25% molar, menos del 10% molar, o menos del 5% molar de un diol de bajo peso molecular (diol C^2-10, C^2-6, C^2-3, o C²).

En otra realizacion, los polfmeros bioerosionables de la invencion se preparan usando sustancialmente ningun diol de bajo peso molecular (diol C^2-10, C^2-6, C^2-3, o C²).

Los valores de porcentaje molar del diol/resto diol indicados en la presente se calcula con relacion a los moles totales del diol/resto diol.

Los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun la invencion pueden formar parte o pueden conformarse en un artfculo o dispositivo per se o pueden presentarse como un revestimiento sobre un artfculo o dispositivo existente.

Los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo proporcionan un medio eficaz para transportar agentes bioactivos a un sujeto.

Se describe un metodo para transportar un agente bioactivo a un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar al sujeto un conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo descrito.

A traves de la funcion de liberacion del agente bioactivo de los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo, los conjugados tambien pueden actuar o formar parte, de modo ventajoso, de un sistema de transporte sostenido de un agente bioactivo.

Tambien se describe un sistema de transporte sostenido de un agente bioactivo, comprendiendo dicho sistema un conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo descrito.

El "transporte sostenido de un agente bioactivo" significa que el agente bioactivo se libera del conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo, a lo largo de un periodo de 10 o mas minutos, 30 o mas minutos, 60 o mas minutos, 2 o mas minutos, 4 o mas horas, 12 o mas horas, 24 o mas horas, 2 o mas dias, 5 o mas d^as, 10 o mas dias, 30 o mas dias, 2 o mas meses, 4 o mas meses o a lo largo de 6 o mas meses.

En otro aspecto, la invencion proporciona un conjugado de monomero-agente bioactivo que es adecuado para su uso para preparar un conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo, y el conjugado de monomero-agente bioactivo tiene una estructura de formula general (II):

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable seleccionado de antibioticos de fluoroquinolona.

Se ha descubierto que el conjugado de monomero-agente bioactivo es particularmente versatil y puede polimerizarse de modo ventajoso con uno o mas monomeros distintos usando tecnicas muy conocidas en la tecnica. Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con tecnicas que pueden usarse para estimular reacciones entre grupos funcionales de reactividad complementaria, tales como entre un acido carboxflico y un grupo hidroxi. Por ejemplo, pueden emplearse agentes de acoplamiento, tales como los mencionados en Tetrahedron, volumen 60, n.° 11,8 de marzo de 2004, pp. 2447-2467 (veanse mas detalles a continuation).

En otro aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar un conjugado de polimero bioerosionableagente bioactivo tal como se definio anteriormente, comprendiendo dicho proceso la etapa de polimerizar un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II):

en la que:

R, Z y D son como se definio anteriormente;

con un poliisocianato y un poliester poliol.

Los monomeros que se polimerizan con el conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II) para formar los conjugados de polimero bioerosionable-agente bioactivo de la invencion no solo comprenderan una funcionalidad qmmica compatible para reaccionar con el conjugado de monomero-agente bioactivo, sino que esta reaction producira, por supuesto, un resto bioerosionable.

A traves de la polimerizacion del conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II), el proceso de la invencion puede usarse de modo ventajoso para sintetizar un conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo con una alta carga de uno o mas agentes bioactivos.

Otros aspectos de la invencion se indicaran a continuacion en la description detallada de la invencion.

Description detallada de la invencion

Los conjugados de polimero bioerosionable-agente bioactivo segun la invencion pueden prepararse de modo ventajoso de tal forma que resulten adecuados para la administration a un sujeto (es decir, adecuados para aplicaciones in vivo).

El hecho de que los conjugados sean "adecuados" para la administracion a un sujeto significa que la administracion del conjugado a un sujeto no provocara una toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergenicas y estados de enfermedad.

El termino "sujeto" significa un sujeto animal o humano. Un "animal" significa primates, ganado (que incluye vacas, caballos, ovejas, cerdos y cabras), animales de comparna (que incluyen perros, gatos, conejos y cobayas) y animales salvajes en cautividad (que incluyen los que se encuentran habitualmente en el entorno de un zoologico). Tambien se contemplan animales de laboratorio, tales como conejos, ratones, ratas, cobayas y hamsteres, puesto que pueden proporcionar un sistema de ensayo conveniente. En general, el sujeto sera un sujeto humano.

La "administracion" del conjugado a un sujeto significa que la composicion se traslada al sujeto de modo que el agente bioactivo se liberara. Con la condicion de que el agente bioactivo pueda liberarse, no existen limitaciones concretas sobre el modo de administracion, pero esta sera, en general, por medio de la via oral, parenteral (que incluye subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intratecal, e intraespinal), inhalacion (que incluye nebulizacion), bucal, pulmonar, aural, ocular, nasal, topica, rectal y vaginal.

Los conjugados pueden proporcionarse en una forma en partfculas y mezclarse con un vehuculo farmacologicamente aceptable para facilitar la administracion. "Farmacologicamente aceptable" significa que el vehuculo es adecuado para la administracion a un sujeto en sf mismo. En otras palabras, la administracion del vehuculo a un sujeto no provocara una toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergenicas y estados de enfermedad. El termino "vehuculo" se refiere al vehuculo en que esta contenido el conjugado antes de ser administrado.

Solo como grna, los expertos en la tecnica pueden considerar "farmacologicamente aceptable" una entidad aprobada por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o listada en la Farmacopea de EE. UU. u otras farmacopeas reconocidas en general para su uso en animales y, mas en concreto, seres humanos.

Se describen vehuculos farmacologicamente aceptables adecuados en Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990), y estos incluyen, pero no se limitan a lfquidos que pueden esterilizarse, tales como agua y aceites, que incluyen los que se originan del petroleo, de animales, vegetales o de origen sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares.

El conjugado tambien puede formar parte o puede conformarse en un artfculo o dispositivo, o puede aplicarse como un revestimiento sobre un artfculo o dispositivo, e implantarse en un sujeto. "Implantado" significa que el artfculo o dispositivo se introduce total o parcialmente de forma medica en el cuerpo de un sujeto, o por medio de una intervencion medica en un orificio natural de un sujeto, y se pretende que se quede ah despues del procedimiento. Las dosificaciones adecuadas del agente bioactivo y los regfmenes de dosificacion del conjugado pueden ser determinados por un medico y pueden depender del trastorno concreto que se esta tratando, la velocidad de liberacion del agente desde el esqueleto polimerico, la gravedad del trastorno, asf como la edad, la salud general y el peso del sujeto.

La dosificacion puede realizarse a intervalos de minutos, horas, dfas, semanas, meses o anos o continuamente a lo largo cualquiera de estos periodos. Las dosificaciones adecuadas del agente bioactivo per se (es decir, las que van a ser liberadas del esqueleto polimerico dentro de un marco temporal concreto) pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 ng por kg de peso corporal a 1 g por kg de peso corporal por dosificacion. La dosificacion puede estar en el intervalo de 1 |jg a 1 g por kg de peso corporal por dosificacion, tal como en el intervalo de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosificacion. En una realizacion, la dosificacion puede estar en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosificacion. En otra realizacion, la dosificacion puede estar en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosificacion. En otra realizacion, la dosificacion puede estar en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dosificacion, tal como hasta 50 mg por kg de peso corporal por dosificacion.

Los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun la invencion pueden administrarse en una unica dosis o en una serie de dosis.

Las formas de dosificacion adaptadas para la administracion mediante las anteriores vfas tambien pueden formularse con los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo como uno de los componentes de la formulacion de dosis. En el caso de la administracion ocular, aural o nasal, el conjugado de polfmero bioerosionableagente bioactivo puede ser un componente de unas gotas, crema o unguento, o tomar la forma de un implante, unguento o gel. En el caso de la administracion oral, el conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo puede tomar la forma o ser un componente de un comprimido, una capsula o un lfquido. En el caso de la administracion topica, el conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo puede tomar la forma o ser un componente de una crema, un unguento, un gel o un lfquido (por ejemplo, colirio). La administracion parenteral implica que el conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo sea parte o tome la forma de un producto inyectable o un dispositivo implantable (por ejemplo, un revestimiento sobre un marcapasos) que puede administrarse por via subcutanea, intramuscular, intravenosa o mediante colocacion quirurgica directa dentro del cuerpo.

La forma del conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo puede ajustarse para que sea adecuada para la aplicacion requerida, tal como un revestimiento, una pelfcula, un granulo, una capsula, fibras, un laminado, una espuma, etc. La diferencia en la forma del conjugado de poUmero bioerosionable-agente bioactivo proporciona un medio para alterar el perfil de liberacion del agente bioactivo. Por ejemplo, la cantidad de polfmero y de agente bioactivo puede ser la misma en dos estructuras diferentes, por ejemplo (a) una pelfcula polimerica, y (b) un tejido plano de multiples filamentos. Las diferencias en la superficie espedfica al volumen, las tasas de hidratacion y las vfas de difusion desde las diferentes estructuras ffsicas pueden producir diferentes velocidades de liberacion del agente bioactivo desde polfmeros fundamentalmente iguales.

El ajuste de la forma del polfmero a la aplicacion y los posteriores ajustes de forma para controlar mejor el perfil de liberacion del agente bioactivo proporcionan una ventaja adicional frente a los medios estructurales puramente compositivos y polimericos para controlar el perfil de liberacion del agente bioactivo.

Algunos medios compositivos/estructurales para controlar la liberacion del agente bioactivo incluyen: controlar la carga del agente bioactivo, la composicion de los otros comonomeros para que se ajuste a criterios, tales como hidrofobicidad, flexibilidad, susceptibilidad a la degradacion, capacidad de los fragmentos para autocatalizar la degradacion del polfmero, estabilidad termica del polfmero, moldeabilidad, solubilidad del polfmero para ayudar al moldeado, etc.

Ademas, la capacidad de producir los conjugados de polfmero-agente bioactivo en una gama de formas proporciona un medio para producir estructuras tridimensionales que pueden ser beneficiosas para proporcionar integridad estructural a sus aplicaciones, asf como para proporcionar un medio para controlar el crecimiento celular mediante el control de la colocacion del conjugado en estructuras que permitan la liberacion del agente bioactivo en lugares espedficos (por ejemplo, revestimiento de fibras o fibras en un implante de estenosis para prevenir o controlar la reestenosis). Otros ejemplos incluyen la capacidad de las estructuras para ser conformadas en estructuras tridimensionales porosas para controlar el fenotipo celular, asf como para filtrar o limitar la introduccion de diferentes tipos de celulas en fluidos corporales.

Los conjugados segun la invencion tambien pueden utilizarse en aplicaciones in vitro, tales como ensayos. Estas aplicaciones in vitro pueden implicar el uso de los conjugados de polfmeros bioerosionables como un revestimiento de una camara de reaccion que tendna un efecto sobre los constituyentes de la camara (por ejemplo, para estimular el crecimiento celular, no estimular el crecimiento de organismos contaminantes, etc.) o como un componente dentro del ensayo para proporcionar una fuente del agente bioactivo (por ejemplo, como un antfgeno para un ensayo ELISA).

El uso de los conjugados de polfmero-agente bioactivo para aplicaciones in vitro puede permitir el uso del polfmero formado para proporcionar un soporte para biosenales, farmacos aditivos esenciales, etc., para la interaccion con el crecimiento controlado, la segregacion celular, la diferenciacion celular controlada, etc., de componentes de celulas/tejidos, etc.

El conjugado formado puede conformarse en una estructura que sea compatible con recipientes para el cultivo de celulas o con los dispositivos in vitro usados para actuar como indicadores, etc., de ciertos trastornos. Las formas del conjugado pueden variar desde simples granulos o pelfculas a pelfculas de multiples capas, estructuras tejidas, planas o electroentretejidas fibrosas, estructuras impresas, moldeadas por rotacion, depositadas o moldeadas, hasta espumas o estructuras de tipo compuesto que tienen multiples formas o componentes.

Tal como se emplea en la presente, el termino "conjugado" se refiere al producto formado por medio de enlace covalente entre el monomero o polfmero y el agente bioactivo, tal como se muestra en las formulas (I) y (II).

La expresion "agente bioactivo" (representado como "D" en las formulas (I) y (II)) se emplea para definir cualquier sustancia que tenga una utilidad de diagnostico, profilactica o terapeutica medica o veterinaria capaz de formar un conjugado segun la invencion. Por ejemplo, un agente bioactivo puede ser un farmaco o un agente terapeuticamente activo, que incluye agentes farmacologicamente activos (por ejemplo, agonistas o antagonistas de union a receptores, agentes citotoxicos), agentes farmacologicamente inactivos (por ejemplo, antibioticos) y sus profarmacos. El agente bioactivo en general sera una sustancia (por ejemplo, una sustancia farmaceutica) para un uso terapeutica cuya aplicacion (o una o mas aplicaciones) implica: una interaccion qrnmica o una interaccion ffsicoqmmica con el sistema fisiologico de un sujeto; o una accion sobre un agente infeccioso o sobre una toxina u otro veneno en el cuerpo de un sujeto; o con material biologico, tal como celulas in vitro.

Tal como se emplea en la presente, un "agente terapeutico" se refiere a un agente bioactivo que, cuando se administra a un sujeto, curara, o al menos aliviara en algun grado, uno o mas smtomas de una enfermedad o un trastorno.

Tal como se emplea en la presente, un "agente profilactico" se refiere a un agente bioactivo que, cuando se administra a un sujeto, previene la aparicion de una enfermedad o un trastorno o, si se administra despues de un agente terapeutico, previene o retrasa la aparicion de la enfermedad o trastorno.

El hecho de que un agente bioactivo pueda "liberarse" significa que el agente es capaz de ser liberado o escindido del grupo Z definido en las anteriores formulas generales I y II. Tras ser liberado, el agente es bioactivo o se convertira in vivo o in vitro en un agente bioactivo (por ejemplo, tal como es el caso de un profarmaco). A pesar de que el agente bioactivo pueda liberarse del monomero de formula II, se apreciara que la intencion de la presente invencion es que el agente se libere despues de que el monomero haya sido polimerizado para formar el poftmero. En una realizacion, los agentes bioactivos se liberan de forma que no comprenden un resto derivado del esqueleto polimerico o grupo conector (Z). Esto significa que los agentes bioactivos se liberan en su forma sustancialmente original (es decir, antes de ser conjugados) y estan fundamentalmente exentos, por ejemplo, de fragmentos de oligomero o poftmero procedentes del esqueleto polimerico.

El agente bioactivo puede liberarse del conjugado de poftmero bioerosionable-agente bioactivo de modo que proporcione un sistema de transporte sostenido del agente bioactivo. Este sistema de transporte puede ser, en su forma mas simple, el conjugado proporcionado en una forma deseada, por ejemplo un granulo o una forma mas compleja. Para estimular la superficie espedfica de contacto del conjugado con un entorno biologico, el conjugado tambien puede proporcionarse en forma de un producto en espuma o un revestimiento sobre un sustrato.

Para que el agente bioactivo (indicado por D) se libere, por supuesto es necesario que el enlace covalente entre D y el grupo Z se rompa. En una realizacion, el enlace covalente entre D y el grupo Z no es un enlace carbono-carbono. En dicha realizacion, el enlace covalente entre D y el grupo Z es parte de un grupo funcional seleccionado de: esteres; amidas; antftdridos; imidas; carbonatos; peroxidos; peroxiesteres; fosfatos; tioesteres; sulfatos; disulfuros; carbamatos; azo; y esteres boronato. De estos grupos funcionales se prefieren los anlddridos, esteres, imidas, carbonatos, carbamatos, y esteres boronato.

La ruptura del enlace covalente entre D y el grupo Z puede estimularse de modo hidrofttico (es decir, ruptura hidrofttica) y puede realizarse en presencia de agua y un acido o una base. En algunas realizaciones, la ruptura puede realizarse en presencia de una o mas enzimas hidroftticas u otros compuestos biologicos endogenos que catalizan o al menos ayudan al proceso de ruptura. Por ejemplo, un enlace ester puede romperse hidrolfticamente para producir un acido carboxflico y un alcohol, y un enlace amida puede romperse hidrolfticamente para producir un acido carboxftico y una amina. Los expertos en la tecnica apreciaran que esta ruptura se anade a la ruptura hidrolftica de los restos bioerosionables analizados en la presente. Por consiguiente, el agente bioactivo (D) tambien puede describirse como que (a) esta acoplado al grupo conector (Z) a traves de un resto bioerosionable, o (b) forma, junto con el grupo conector (Z), un resto bioerosionable.

Como mmimo, el agente bioactivo podra liberarse del grupo Z del conjugado de poftmero per se. Sin embargo, el poftmero tambien puede bioerosionarse in vivo o in vitro, de modo que el esqueleto polimerico se fragmenta y el agente permanece unido a dicho fragmento o fragmentos a traves del grupo Z o incluso solo a un grupo Z solitario como fragmento. En este caso, el agente aun sera capaz, no obstante, de ser liberado o escindido del grupo Z que puede o no seguir asociado al conjugado de poftmero per se.

En una realizacion, el agente bioactivo puede liberarse cuando el esqueleto polimerico no sufre sustancialmente bioerosion durante el marco de tiempo de liberacion.

Tal como se indico anteriormente, tras ser liberado, el agente bioactivo puede estar en formar de un profarmaco. Tal como se emplea en la presente, el termino "profarmaco" se refiere a un derivado de un agente bioactivo, en el que el derivado puede tener algo de a actividad o no tener la actividad del agente bioactivo per se, pero aun es capaz de convertirse in vivo o in vitro en un agente bioactivo. Un ejemplo de dicha derivatizacion es la acetilacion de uno o mas grupos hidroxilo sobre un agente bioactivo, de modo que despues de ser liberado in vivo, el profarmaco liberado se desacetila para producir el agente bioactivo.

Las tecnicas que pueden usarse para cuantificar el perfil de liberacion de un agente bioactivo de un conjugado de poftmero bioerosionable-agente bioactivo concreto son muy conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la liberacion de un agente desde un conjugado concreto puede cuantificarse usando tecnicas anaftticas, tales como HPLC y GC, o utilizando ensayos de actividad.

En los restos de formulas (I) y (II), el agente bioactivo (D) se acopla a R a traves de un grupo conector denominado Z. Tal como se emplea en la presente, un "grupo conector" se refiere a un sustituyente que en general es divalente y que acopla D a R. Tal como se menciono anteriormente, el enlace covalente entre el grupo conector (Z) y el agente bioactivo (D) puede romperse de modo que el agente bioactivo pueda liberarse.

Los ejemplos de grupos conectores adecuados incluyen la forma divalente de un grupo seleccionado de oxi (-O-), alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (que incluye -C(O)-), carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aciloxi, carbocicliloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aciltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilalquenilo, alquilalquinilo, alquilarilo, alquilacilo, alquilcarbociclilo, alquilheterociclilo, alquilheteroarilo, alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, ariloxialquilo, alquilaciloxi, alquiloxiacilalquilo, alquilcarbocicliloxi, alquilheterocicliloxi, alquilheteroariloxi, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, alquilaciltio, alquilcarbocicliltio, alquilheterocicliltio, alquilheteroariltio, alquilalquenilalquilo, alquilalquinilalquilo, alquilarilalquilo, alquilacilalquilo, arilalquilarilo, arilalquenilarilo, arilalquinilarilo, arilacilarilo, arilacilo, arilcarbociclilo, arilheterociclilo, arilheteroarilo, alqueniloxiarilo, alquiniloxiarilo, ariloxiarilo, arilaciloxi, arilcarbocicliloxi, arilheterocicliloxi, arilheteroariloxi, alquiltioarilo, alqueniltioarilo, alquiniltioarilo, ariltioarilo, arilaciltio, arilcarbocicliltio, arilheterocicliltio, y arilheteroariltio, en los que, cuando esta o estan presentes, el grupo o cada grupo -CH²- en cualquier cadena de alquilo puede estar reemplazado por un grupo divalente seleccionado independientemente de -O-, -Op (O)²-, -OP(O)²O- -S-, -S(O)-, -S(O)²O-, -OS(O)²O-, -N=N-, -OSi(OR^a)²O-, -Si(OR^a)²O-, -OB(OR^a)O-, -B(OR^a)O-, -NR^a-, -C(O)-, -C(O)O-,-OC(O)O-, -OC(O)NR^a- y -C(O)NR^a-, en los que R^a o cada R^a puede seleccionarse independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y acilo El R^a o cada R^a tambien puede seleccionarse independientemente de hidrogeno, alquilo C^1-18, alquenilo C^1.18, alquinilo C^1.18, arilo C^6-18, carbociclilo C^3.18, heteroarilo C^3-18, heterociclilo C^3-18, y arilalquilo C^7-18.

El grupo conector (Z) tambien puede comprender uno o mas grupos polivalentes terminales, tales como -N= (para proporcionar un grupo imino o un grupo azo, por ejemplo) o -CH= (para proporcionar un grupo imino, por ejemplo). El grupo conector puede estar ramificado. En algunas realizaciones en las que el grupo conector esta ramificado, dos o mas agentes bioactivos liberables pueden estar unidos al grupo conector.

En las anteriores listas que definen grupos (en general divalentes) de las cuales puede seleccionarse el grupo conector o cada grupo conector, cada resto alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido. Para evitar dudas, cuando un grupo conector concreto contiene dos o mas de dichos restos (por ejemplo, alquilarilo), cada uno de dichos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o mas sustituyentes opcionales, tal como se define en la presente.

En las anteriores listas que definen grupos (en general divalentes) de las cuales puede seleccionarse el grupo conector o cada grupo conector, cuando un grupo conector concreto contiene dos o mas subgrupos (por ejemplo, [grupo A] [grupo B]), el orden de los subgrupos no pretende limitarse al orden en que se presentan. Asf, un grupo conector con dos subgrupos definidos como [grupo A][grupo B] (por ejemplo, alquilarilo) pretende indicar tambien un grupo conector con dos subgrupos definidos como [grupo B][grupa A] (por ejemplo, arilalquilo).

La presente invencion proporciona ventajosamente a los expertos en la tecnica la capacidad para construir conjugados de monomero-agente bioactivo de formula (II) usando reactivos facilmente disponibles. Los ejemplos de dichos reactivos que pueden usarse para construir el grupo conector incluyen hidrocarburos lineales o ramificados sustituidos con dos o mas grupos funcionales reactivos, tales como alcoholes, aminas primarias y secundarias, acidos carboxflicos y sus combinaciones. Los ejemplos de dichos hidrocarburos sustituidos son dioles, diacidos, diaminas, hidroxiacidos, aminoacidos y aminoalcoholes. Los hidrocarburos sustituidos pueden ser alquilenos a,wsustituidos o (poli)oxicarbonilalquilenos a,w-sustituidos [concretamente, poliesteres a,w-sustituidos]. Los expertos en la tecnica apreciaran que cuando dichos alquilenos a,w-sustituidos o (poli)oxicarbonilalquilenos a,u>-sustituidos se emplean como grupo conector, los conjugados de monomero-agente bioactivo de formula (II) y los polfmeros producidos a partir de estos generalmente comprenderan al menos dos grupos funcionales que pueden ser susceptibles a la ruptura para liberar el agente bioactivo D del hidrocarburo R. En estos compuestos es preferible que el grupo funcional mas cercano al agente bioactivo D sea tan susceptible o mas susceptible a la ruptura que el grupo funcional mas cercano al hidrocarburo R, tal como se define en la presente.

Los ejemplos espedficos de grupos conectores incluyen: -O-; -C(O)-; y opcionalmente sustituidos: -OC(O)-(alquilen C^1-18)-C(O)-; -C(O)O-(alquilen C^1-18)-C(O)-; -NR^aC(O)-(alquilen C^1-18)-C(O)-; -C(O)O-(alquilen C^1-18)-O-; -O-(alquilen C^1-18HO-; -O-(alquilen C^1-18)-NR^a-; -OC(O)-(alquilen C^1-18)-NR^a-; -C(O)-(alquilen C^1-18)-NR^a-; -OC(O)-(alquilen C^1-18)-O-; -C(O)-(alquilen C^1-18)-O-; y -C(O)NR^a-(alquilen C^1-18)-NR^a-, siendo R^a como se definio anteriormente.

Los ejemplos preferidos de grupos conectores incluyen: -O-; -C(O)-; y -OC(O)-(alquilen C^1-18)-C(O)-, tal como -OC(O)-(alquilen C^2-3)-C(O)-.

A continuacion se muestra un ejemplo de un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II) que comprende un grupo conector (Z) que es -OC(O)-(alquilen C^1-18)- C(O)-:

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y

D es un agente bioactivo liberable seleccionado de antibioticos de fluoroquinolona.

El uso de un grupo conector puede proporcionar un acoplamiento facil del agente bioactivo al grupo R. En particular, el grupo conector puede proporcionar a los expertos en la tecnica la capacidad de acoplar el agente bioactivo en una posicion estericamente impedida, lo cual no puede obtenerse acoplando directamente el agente al grupo R.

La eleccion del grupo conector determinara el espaciamiento de D de los grupos OH en los monomeros de formula (II). A este respecto, el uso de un grupo conector puede proporcionar un medio para distanciar D de los grupos OH. Esto puede facilitar la polimerizacion de los monomeros reduciendo el apinamiento esterico alrededor de los grupos OH.

Cuando se forma el monomero de formula (II), antes de la conjugacion, el agente bioactivo (denominado D) debe comprender una funcionalidad compatible para estimular el acoplamiento del agente bioactivo al monomero a traves de Z.

Los ejemplos de dichas funcionalidades compatibles en D pueden incluir:

(i) acidos carboxflicos, sulfatos y fosfatos (por ejemplo, para reaccionar con un grupo precursor del conector (Z' o Z") que comprende un grupo amino primario, amino secundario o hidroxi para acoplar el agente bioactivo al monomero a traves de un atomo de nitrogeno o un atomo de oxfgeno que contiene el grupo conector (Z)); y

(ii) acidos carboxflicos, hidroxilos, aminas (primarias y secundarias), tioles y fosfatos (por ejemplo, para reaccionar con un grupo precursor del conector (Z' o Z") que comprende un grupo acido carboxflico o haluro de acido para acoplar el agente bioactivo al monomero a traves de un grupo carbonilo que contiene un grupo conector (Z)).

Los expertos en la tecnica apreciaran que el proceso de conjugacion de D a Z' o Z", o el proceso de conjugacion de D-Z" a Z' dara como resultado, generalmente, la expulsion de una molecula pequena, tal como agua o un haluro de hidrogeno (por ejemplo, HCl). Por ejemplo, la formacion de un enlace ester a traves de la reaccion de un grupo acido carboxflico con un grupo hidroxi libera una molecula de agua.

En algunas realizaciones, el agente bioactivo comprende un acido carboxflico, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo amina o un grupo fosfato o sus combinaciones para el acoplamiento del conjugado. Cuando se conjuga a traves de dichos grupos, una parte o todo el grupo Z puede formar parte de un grupo conector de ester, amida, anhftdrido, azo, imida, carbonato, peroxiester, tioester, carbamato, ester de boronato, sulfato o fosfato. Los expertos en la tecnica reconoceran que cada uno de estos grupos conectores comprende un enlace covalente que es capaz de ser roto (por ejemplo, de modo hidrolftico, enzimatico y/o mediante un mecanismo de radicales). En general, estos grupos conectores comprenderan un enlace covalente que es capaz de ser roto de modo hidrolftico para liberar el agente bioactivo.

Cuando un agente bioactivo concreto comprende mas de un grupo funcional compatible capaz de acoplar el conjugado, los expertos en la tecnica pueden adoptar, tal como se hace de modo habitual, una estrategia de proteccion de grupos apropiada para que el agente bioactivo se acople a traves de Z de una manera preseleccionada. La qrnmica de proteccion de grupos y su estrategia son muy conocidas en la tecnica, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Por ejemplo, cuando un resto bioactivo comprende un alcohol primario y una amina primaria, los expertos en la tecnica pueden proteger la amina primaria antes de acoplar el agente bioactivo a traves de Z (que puede ser o puede comprender un grupo carbonilo derivado de un grupo precursor del conector Z' o Z" que comprende un acido carboxflico) de modo que el resto bioactivo se acopla a traves de un resto ester y no a traves de un resto amida. En otro ejemplo, un alcohol primario puede protegerse selectivamente frente a un alcohol secundario, de modo que el resto bioactivo puede acoplarse a traves de un resto ester (en donde Z es o comprende un grupo carbonilo derivado de un grupo precursor del conector Z' o Z" que comprende un acido carboxflico) derivado del alcohol secundario. Dichos grupos protectores puede o no retirarse despues del acoplamiento. Por ejemplo, el grupo protector puede ser un grupo acetilo, y el alcohol o la amina acetilados pueden sufrir una ruptura in vivo para volver al alcohol o amina no protegidos.

Con la condicion de que pueda formarse un conjugado adecuado, no existen limitaciones particulares sobre el tipo de agente bioactivo que puede usarse segun la invencion. Los ejemplos de agentes bioactivos son inhibidores de 5-alfa-reductasa, amebicidas, aminosalicilatos, anestesicos (generales y locales), analgesicos, inhibidores de angiotensina, anorexiantes, agentes antiacido, agentes antiangiogenicos, agentes antianginales, agentes antiarrftmicos, agentes antiartrfticos, antibioticos, agentes antibacterianos, anticuerpos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antiepilepticos, antifungicos, antihelmmticos, antihistaminas, antihipertensivos, agentes antihiperlipidemicos, antiinfectivos, antiinflamatorios, antiemeticos, antimalaricos, antimetabolitos, agentes antimigrana, antimitoticos, agentes antiparasitarios, agentes antiparkinson, antipsicoticos, antiprotozoarios, antitusivos, agente antiulcera, antivfticos, ansiolfticos, broncodilatadores, descongestionantes y expectorantes, terapia del cancer y productos farmaceuticos relacionados, productos farmaceuticos cardiovasculares, productos farmaceuticos para el sistema nervioso central, benzopidazepinas, agentes bloqueantes beta-adrenergicos, bisfosfonatos, bloqueantes del canal del calcio, inhibidores de la anhidrasa carbonica, antagonistas de receptores de quimioquinas, cumarinas e indadionas, inhibidores de cox-2, anticonceptivos, citotoxicos, diureticos, terapias para la diabetes, hormonas del crecimiento, productos farmaceuticos para la fertilidad, hematmicos, agentes modificadores de glucosa, promotores del crecimiento, antagonistas de H2, heparina y antagonistas de la heparina, terapias de sustitucion de hormonas, hemostaticos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes inotropicos, interferones, hormonas y analogos, agentes para la impotencia, inhibidores de quinasa, laxantes, modificadores de leucotrienos, macrolidos, estabilizantes de celulas cebadas, relajantes/estimulantes musculares, midriaticos, agentes bloqueantes neuromusculares, productos terapeuticos para la obesidad, productor farmaceuticos oftalmicos, farmacos para la osteoporosis, productos terapeuticos para la dolor (que incluyen paracetamol, opiaceos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, tramadol), peptidos y polipeptidos, vasodilatadores perifericos, agentes inhibidores/estimulantes de plaquetas, inhibidores de prolactina, inhibidores de proteasa, productos terapeuticos de protemas, inhibidores de la bomba de protones, productos radiofarmaceuticos, productos farmaceuticos respiratorios, sedantes, espermicidas, esteroides (que incluyen androgenos, anabolicos y adrenales corticales), agentes para dejar de fumar, estatinas, estimulantes y tranquilizantes, sulfonamidas, farmacos tiroideos, acidificantes/alcalinizantes urinarios y vasodilatadores.

A continuacion se listan ejemplos espedficos de agentes bioactivos que pueden usarse en la presente invencion en categonas segun sus grupos funcionales, que pueden utilizarse en la formacion de conjugados. Esta lista no limita de ninguna manera el alcance de los farmacos incluidos en esta invencion, sino que solo indica ejemplos representativos. Todos los farmacos que contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, carbamatonH, ^{sulfamato-NH, hidrazona-NH, semicarbazona-NH, tiosemicarbazona-NH, urea-NH, fosforamida-NH y similares),} carboxilo e hidroxilo (que incluyen oxima-OH) bajo diversas categonas terapeuticas, tal como lista en el mdice Merck (13a edicion) y otras bases de datos, tales como Prous Science's Ensemble, Integrity, y similares, y tambien todos los farmacos experimentales cualificados (concretamente, los que contienen amino y/o hidroxilo y/o carboxilo), segun se listan en bases de datos, tales como el mdice Merck (l4a edicion), IDDB, Ensemble, Integrity, y similares, se incluyen en esta invencion sin ninguna limitacion.

Farmacos antiinflamatorios:

Contienen amino: ampiroxicamo, bucoloma, celecoxib, difenpiramida, mofebutazona, nimesulida, paranilina, parecoxib, parsalmida, picetoprofeno, talniflumato, tenidapo, terofenamato, y valdecoxib.

Contienen hidroxilo: 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, betametasona, alfa-bisabolol, budesonida, clobetasona, ciclosporina, deflazacort, dexametasona, diflorasona, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, ditazol, everolimus, fluazacort, fludrocortisona, flumetasona, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, acetato de fluprednideno, glucametacina, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortisona, ibuproxamo, etabonato de loteprednol, nazipredona, memetasona, metilprednisolona, furoato de mometasona, oxifenbutazona, perisoxal, pimecrolimus, prednisolona, prednisona, rimexolona, sirolimus, triamcinolona y tacrolimus.

Contienen hidroxilo y amino: bufexamaco, etofenamato, fepradinol, ibuproxamo, isoxicamo, lornoxicamo, meloxicamo, oxametacina, piroxicamo y tenoxicamo.

Contienen carboxilo y amino: aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, acido 3-amino-4-hidroxibutmco, carprofeno, diclofenaco, acido enfenamico, etodolaco, acido flufenamico, acido meclofenamico, acido mefenamico, acido niflumico, y acido tolfenamico.

Contienen carboxilo: acemetacina, acido acetamidocaproico, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, acido bucloxico, butibufeno, cinmetacina, clidanaco, clopiraco, felbinaco, fenbufeno, acido fenclozico, fenoprofeno, fentiazaco, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolaco, isoxepac, cetoprofeno, lonazolaco, loxoprofeno, acido metiazmico, mofezolaco, naproxeno, oxaprozina, pirazolaco, pirprofeno, pranoprofeno, acido protizmico, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, acido tiaprofenico, tolmetina y tropesina. Bermoprofeno, acido bucloxico, isoxepaco, cetoprofeno, loxoprofeno y zaltoprofeno.

Contienen carboxilo e hidroxilo: balsalazida, enoxolona, fendosal, olsalazina, oxaceprol y ximoprofeno.

Contienen amino, carboxilo e hidroxilo: acido 3-amino-4-hidroxibutmco, mesalamina y sulfasalazina.

Farmacos analgesicos y/o antipireticos:

Contienen amino: aminoclortenoxazina, aminopropilona, anileridina, antrafenina, benorilato, benzpiperilona, pbromoacetanilida, butacetina, carsalamo, difenamizol, etersalato, etenzamida, etoxazeno, flipirtina, isonixina, nifenazona, fenacetina, fenazopiridina, fenocol, fenopirazona, piminodina, piritramida, propacetamol, ramifenazona, piperilona, salverina y tinoridina.

Contienen hidroxilo: bis(acetilsalicilato) de aluminio, bencilmorfina, buprenorfina, butorfanol, clorobutanol, ciramadol, codema, desomorfina, dihidrocodema, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimepheptanol, eptazocina, etilmorfina, eugenol, hidromorfona, hidroxipetidina, levorfanol, meptazinol, metazocina, morfina, nalbufina, oxicodona, pentazocina, fenazocina, fenoperidina, fenilsalicilato, salicina, tramadol y viminol. Hidromorfona, cetobemidona, metopona, oxicodona y oximorfona.

Contienen carboxilo: acido acetilsalicilsalidlico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato del acido 5-bromosalidlico, cincofeno, diacerema, dipirocetilo, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno y acido salicisulfurico. Clometacina, cetorolaco y zomepiraco.

Contienen amino e hidroxilo: acetaminofeno, acetaminosalol, bucetina, capsaicina, dezocina, floctafenina, glafenina, isoladol, p-lactofenetida, norlevorfanol, normorfina, fenilramidol, salacetamida y salicilamida.

Contienen amino y carboxilo: actarit, bumadizona, clonixina y salicilamida del acido O-acetico.

Contienen carboxilo e hidroxilo: diflunisal, acido gentisico y salsalato.

Farmacos antihipertensivos:

Contienen amino: alfuzosina, bencilhidroclorotiazida, betanidina, bopindolol, budralazina, bunazosina, ciclosidomina, clonidina, clopamida, ciclopentiazida, debrisoquina, edeserpidina, diazoxido, dihidralazina, doxazosina, endralazina, guanabenz, guanaclina, guanazodina, guanetidina, guanoclor, guanadrel, guanfacina, guanoxano, hidracarbazina, hidralazina, hidroflumetiazida, indapamida, indoramina, irbesartano, cetanserina, lofexidina, mebutamato, mecamilamina, metil 4-pridil cetona tiosemicarbazona, mibefradilo, minoxidilo, monatepilo, moxonidina, feniprazina, pinacidilo, prazosina, raubasina, rescinamina, reserpilina, reserpina, rilmenidina, sirosingopina, tasosartano, terazosina, tiamenidina, todralazina, tolonidina, tripamida y urapidilo.

Contienen hidroxi: ajmalin, cicletanina, levcromacalima, naftopidilo, cloruro de fenactropinio y protoveratrinas.

Contienen carboxilo: eprosartano, fosinopril y telmisartano, captoprilo y omapatrilato.

Contienen amino y carboxilo: alaceprilo, acido gamma-aminobutmco, benazeprilo, candesartano, carmoxirol, caronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilato, imidaprilo, lisinoprilo, moexiprilo, moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, saralasina, espiraprilo, temocaprilo, trandolaprilo y valsartano.

Contienen amino e hidroxilo: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bosentano, bucindolol, bufenioda, bunitrolol, bupranolol, butofilolol, cadralazina, celiprolol, carazolol, carteolol, cetamolol, carvedilol, epanolol, indenolol, nadolol, dilevalol, fenoldopamo, guanoxabenz, labetalol, losartano, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nebivolol, olmesartano, oxprenolol, penbutolol, fentolamina, pildralazina, pindolol, propranolol, rescimetol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, timolol y trimazosina.

Contienen amino, hidroxilo y carboxilo: metildopa y sampatrilato.

Antibioticos:

Todos los antibioticos que contienen amino, hidroxilo y carboxilo conocidos, tales como amoxicilna, ampicilina, acido olivanico, metronidazol y similares, tal como se listan en el mdice Merck, 13a edicion y otras bases de datos de farmacos, tales como Integrity, Ensemble, IDDB y similares. Estos antibioticos pueden usarse en combinacion con un inhibidor de beta-lactamasa, tal como acido clavulanico, sulfona del acido penicilmico y similares. Se ofrecen las siguientes listas de agentes antibacterianos y antifungos para mayor claridad.

Agentes antibacterianos:

Contienen amino: acedapsona, acetosulfona sodio, ambazona, bacampicilina, bencilsulfamida, brodimoprimo, cefcapeno pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, cloramina-B, cloramina-T, capreomicina, clofazimina, ciacetacida, cicloserina, dapsona, etionamida, cloruro de furazolio, N2-formilsulfisomidina, furonazida, isoniazida, lenampicilina, linezolida, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, morfazinamida, nifuradeno, nitrofurantoma, penamecilina, yodhidrato de penetamato, pexiganano, pivampicilina, pivcefalexina, picloxidina, protionamida, pirazinamida, solasulfona, subatizona, 4,4'-sulfinildianilina, sulfoxona sodio, 4'-sulfanililsulfanilamida, sulfoniazida, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametiltiazol, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, psulfanililbencilamina, sulfanililurea, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfisomidina, sulfisoxazol, sultamicilina, sulfatolamida, talampicilina, taurolidina, tetroxoprimo, tiazosulfona, tiacetazona, tiocarlida y trimetoprima.

Contienen hidroxil: azitromicina, cloroxilenol, clorquinadol, clindamicina, clofoctol, cloxiquina, diatimosulfona, doxiciclina, glucosulfona sodio, nifurpirinol, nifurtoinol, nitroxolina, roxarsona, roxitromicina, xantocilina y xibornol. Carbomicina, claritromicina, eritromicina, todos los derivados de ester de eritromicina, oleandomicina y telitromicina. Contienen carboxilo (incluyendo los que contienen sulfato, fosfato y fosfonato): amdinocilina, cinoxacino, difloxacina, fosfomicina y acido hidnocarpico. Fleroxacina, flumequina, miloxacina, acido nalidfxico, ofloxacina, acido oxolmico, pefloxacina, acido piroirndico, prulifloxacina, rosoxacina y rufloxacina.

Contienen amino y carboxilo (incluyendo los que contienen sulfato, acido sulfonico, fosfato y fosfonato): acediasulfona, anfomicina, ampicilina, azidocilina, azlocilina, aztreonamo, bacitracina, balofloxacina, betamiprona, carbenicilina, carindacilina, carumonamo, cefaclor, cefazedona, cefazolina, cefclidina, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefodizima, ceforanida, cefotaxima, cefotetano, cefotiamo, cefoxitina, cefozoprano, cefpimizol, cefpiroma, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteramo, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonamo, cefacetrilo sodio, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefapirina sodio, cefradina, cilastatina, ciproflaxacina, clinafloxacina, clometocilina, ciclacilina, dicloxacilina, enoxacina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, loracarbef, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, noprisulfamida, opiniazida, oxacilina, penicilina(s), fenimepiciclina, feneticilina, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, piperacilina, propicilina, quinacilina, succinilsulfatiazol, succisulfona, sulbenicilina, sulfacrisoidina, acido sulfamlico, temocilina, ticarcilina y tigemonamo. Garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, pazufloxacina, acido pipeirndico, sitafloxacina, esparfloxacina, tosufloxacina y trovafloxacina.

Contienen amino e hidroxilo: amicacina, hidrazida del acido p-aminosalidlico, arbecacina, azidamfenicol, bambermicinas, acido 5-bromosalicilhidroxamico, butirosina, clindamicina, clomociclina, cloranfenicol, cloxacilina, colistina, demeclociclina, desoxidihidroestreptomicina, dibecacina, dihidroestreptomicina, diritromicina, doxiciclina, enviomicina, etambutol, forimicinas, gentamicina, gliconiazida, N4-beta-D-glucosilsulfanilamida, gramicidina(s), isepamicina, kanamicina(s), lincomicina, meclociclina, metaciclina, micronomicina, neomicina, netilmicina, novobiocina, paromomicina, aminosalicilato de fenilo, pipaciclina, polimixina, primicina, ramoplanina, ribostamicina, rifabutina, rifalazilo, rifamida, rifamicina SV, rifampina, rifapentina, rifaximina, ristocetina, salinazid, sanciclina, sisomicina, estreptolidigina, estreptomicina, estreptonicozid, 2-p-sulfanililanilinoetanol, tiamfenicol, tioestreptona, tobramicina, tuberactinomicina, viomicina y virginiamicina. Clortetraciclina, dalfopristina, guameciclina, micamicina, minociclina, oxitetraciclina, pristinamicina, quinupristina, rolitetraciclina, espectinomicina y trospectomicina.

Contienen hidroxilo y carboxilo (incluyendo los que contienen sulfato, fosfato y fosfonato): fropenemo, nadifloxacina, biapenemo, acido fusfdico y merbromina.

Contienen amino, hidroxilo y carboxilo (incluyendo los que contienen sulfato, fosfato y fosfonato): acido paminosalidlico, apiciclina, amoxicilina, apalcilina, aspoxicilina, benzoilpas, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefbuperazona, cefdinir, cefminox, cefonicid, cefoperazona, cefoselis, sefpiramida, cefprozilo, ertapenemo, flomoxef, imipenemo, limeciclina, meropenemo, moxalactama, negamicina, panipenemo, ritipenemo, salazosulfadimidina, acido sulfaloxico, acido 4-sulfanilamidosalidlico, teicoplanina, tirocidina y vancomicina.

Agentes antifungicos:

Contienen amino: clordantoma, exalamida, flucitosina, loflucarbano.

Contienen hidroxi: clorfenesina, ciclopirox, dermostatina, filipina, fluconazol, fungicromina, pecilocina, posaconazol, ravuconazol, rubijervina, sicanina, 2,4,6-tribromo-m-cresol y voriconazol.

Contienen carboxilo: acido undecilenico (acido 10-undecenoico) y acido propionico.

Contienen amino y carboxilo: azaserina.

Contiene amino y hidroxilo: salicilanilida, acrisorcina (compuesto de 9-aminoacrindina con 4-hexilresorcinol (1:1)), anidulafungina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, caspofungina, micafungina y tubercidina.

Contiene amino, carboxilo e hidroxilo: natamicina, anfotericina B, lucensomicina y nistatina.

Farmacos antivmcos:

Contienen hidroxi: edoxudina, floxuridina, idoxuridina, cetoxal, podofilotoxina, sorivudina, estavudina, trifluridina y zidovudina.

Contienen amino: amantadina, amidinomicina, atevirdina, capravirina, delavirdina, efavirenz, famciclovir, imiquimod, lamivudina, metisazona, moroxidina, nevirapina, oseltamivir, rimantadina, estalimicina, mantadina y valaciclovir. Contienen amino e hidroxilo: abacavir, aciclovir, adefovir, amprenavir, atazanavir, cidofovir, didanosina, didesoxiadenosina, emtricitabina, entecavir, indinavir, lamivudina, lopinavir, 5-(metilamino)-2-desoxiuridina (MADU), nelfinavir, penciclovir, resiquimod, ribavirina, ritonavir, saquinavir, tenofovir, tipranavir, valganciclovir, vidarabina y zalcitabina.

Contienen carboxilo e hidroxilo: foscarnet sodio y ganciclovir.

Contienen amino, carboxilo e hidroxilo: zanamivir.

Antimalaricos:

Contienen amino: clorguanida, cloroquina, clorproguanilo, cicloguanilo, pamaquina, plasmocid, primaquina, quinocida y tafenoquina.

Contienen hidroxilo: alcohol de artemisinina, bebeerinas, cinconidina, cinconina, dihidroartemisinina, halofantrina, lumefantrina, quinina y yingzhaosu A.

Contienen carboxilo: artefleno y artesunato.

Contienen amino e hidroxilo: amodiaquina, hidroxicloroquina, mefloquin y pironaridina.

Farmacos antineoplasicos:

Contienen hidroxi: aclacinomicinas, arzoxifeno, batimastato, broxuridina, calusterona, capecitabina, CC-1065, cromomicinas, dietilestilbestrol, docetaxel, doxifluridina, droloxifeno, dromostanolona, enocitabina, epitiostanol, estramustina, etanidazol, etoposido, fenretinida, flavopiridol, formestano, fosfestrol, fulvestrant, gemcitabina, irinotecano, melengestrol, menogarilo, miltefosina, mitobronitol, mitolactol, mopidamol, nitracrina, nogalamicina, acido nordihidroguaiaretico, olivomicinas, paclitaxel y otros analogos de paclitaxel conocidos, plicamicina, podofilotoxina, acido retinoico (que incluye el acido pan-trans-retinioco), roquinimex, rubitecano, seocalcitol, temoporfina, teniposido, acido tenuazonico, topotecano, valrubicina, vinblastina, vincristina y zosuquidar.

Contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, carbamato-NH, sulfamato-NH, y fosfomida-NH): 9­ aminocamptotecina, acido aminolevulmico, amsacrina, bisantreno, cactinomicina, carboquona, carmofur, carmustina, ciclofosfamida, dacarbazina, dactinomicina, demecolcina, diaziquona, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), edatrexato, efaproxiral, eflornitina, eniluracilo, erlotinib, fluorouracilo, gefitinib, gemcitabina, goserelina, histamina, ifosfamida, imatinib, improsulfano, lanreotida, leuprolida, liarozol, lobaplatino, cisplatino, carboplatino, lomustina, lonafarnib, manomustina, melfalano, metotrexato, aminolevulinato de metilo, miboplatino, mitoguazona, mitoxantrona, nilutamida, nimustina, nolatrexed, oxaliplatina, pemetrexed, fenamet, piritreximo, procarbazina, raltitrexed, tariquidar, temozolomida, tiamiprina, tioguanina, tipifarnib, tirapazamina, 3-aminopiridin-2-carboxaldetndo tiosemicarbazona (3-AP)/3-aminopiridina-4-metil-2-carboxaldel'ndo tiosemicarbazona (3-AMP/triapina/OCX-191/OCX-0191), trimetrexato, mostaza de uracilo, uredepa (carbamato de etilo del ester etflico del acido [bis(1-aziridinil)fosfinil]carbamico) y meturedepa.

Contienen hidroxi y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, carbamato-NH, sulfamato-NH, y fosfomida-NH): ancitabina, antramicina, azacitidina, bleomicinas, bropirimina, buserelina, carubicina, clorozotocina, cladribina, citarabina, daunorubicina, decitabina, defosfamida, docetaxel, doxorubicina, ecteinascidinas, epirubicina, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, marimastato, 6-mercaptopurina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, pirarubicina, prinomastato, puromicina, ranimustina, estreptonigrina, estreptozocina, tiazofurina, troxacitabina, vindesina y zorubicina.

Contienen carboxilo: acido butmco.

Agentes antiglaucoma:

Contienen amino: acetazolamida, brimonidina y pilocarpina.

Contienen amino e hidroxilo: bimatoprost y timolol.

Contienen hidroxlio: latanoprost, bimatoprost y travoprost.

Hipnoticos y tranquilizantes de benzodiazepina:

Diazepamo, triazolamo, alprazolamo y similares.

Agentes antiulcera:

Contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH, etc.): aldioxa, benexato HCl, cimetidina, ebrotidina, ecabapida, esaprazol, esomeprazol, famotidina, irsogladina, lafutidina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, pirenzepina, polaprezinc, rabeprazol, ranitidina, roxatidina y troxipida.

Contienen hidroxilo: enprostilo, misoprostol, ornoprostilo, plaunotol, rioprostilo, trimoprostilo y orizanol A.

Contienen carboxilo: acetoxolona, carbenoxolona, rebamipida y sofalcona.

Contienen amino (o hidroxilo) y carboxilo: cetraxato, ecabet, S-metilmetionina, rosaprostol y rotraxato.

Anticonvulsivos:

Contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH, etc.): acetilfeneturida, albutoma, N-bencil-3-cloropropionamida, carbamazepina, cinromida, clonazepamo, decimemida, dimetadiona, doxenitoma, etosuximida, etotoma, felbamato, fosfenitoma, lamotrigina, levetiracetamo, mefenitoma, mefobarbital, metarbital, metetoma, nitrazepamo, oxcarbazepina, oxicarbamazepina, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, acido fenilmethilbarbiturico, fenitoma, fetenilato sodio, primidona, progabida, remacemida, rufinamida, suclofenida, sultiamo, talampanel, tetrantoma, topiramato, valpromida, zonisamida, 5-metil-5-(3-fenantril)hidantoma y 3-metil-5-fenilhidantoma.

Contienen hidroxilo: ganaxolona.

Contienen hidroxilo y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH): acido 4-amino-3-hidroxibuntico, atrolactamida y buramato.

Contienen carboxilo y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH): gabapentina, pregabalina y vigabatrina.

Contienen carboxilo: tiagabina y acido valproico.

Agentes antiparkison:

Levodopa y carbidopa.

Antidepresivos:

Contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH, etc.): amoxapina, caroxazona, demexiptilina, desipramina, duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, levofacetoperano, maprotilina, metapramina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nialamida, nomifensina, nortriptilina, octamoxina, oxipertina, paroxetina, protriptilina, reboxetina, rolipramo, sertralina, tofenacina, tranilcipromina, viloxazina, benmoxina y roliciprina.

Contiene hidroxilo: befloxatona, bupropiona, fenpentadiol, hipericina, opipramol, pirisuccideanol, toloxatona y venlafaxina.

Contienen hidroxilo y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH): S-adenosilmetionina, 5-hidroxitriptofano y roxindol.

Contienen carboxilo y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH): amineptina y tianeptina. Antihistammicos:

Contienen amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH, etc.): antazolina, astemizol, clobenzepamo, desloratadina, epinastina, metron S, mizolastina y tritoqualina.

Contienen hidroxilo: terfenadina y cloruro de N-hidroxietilprometazina.

Contienen hidroxilo y amino (que incluyen amida-NH y sulfonamida-NH, y fosfomida-NH, etc.): cetoxima.

Contienen carboxilo: acrivastina, bepotastina, cetirizina y levocabastina.

Contienen carboxilo e hidroxilo: fexofenadina.

Agentes anticancer, antioxidantes, antiinflamatorios y cardioprotectores:

Trans-resveratrol [(E)-3,4',5-trihidroxiestilbeno)].

Antidiabeticos:

Metformina y nateglinida/glipizida/glibenclamida (gliburida).

Anestesicos locales:

Contienen amino: benzocama, cloroprocama, proparacama, tetracama, cocama, propoxicama, procama, proparacama, tetracama, articama, bupivacama, carticama, cincocama, etidocama, levobupivacama, lignocama, mepivacama, piperocama, prilocama, ropivacama, trimecama.

Debe entenderse que aunque se han incluido anteriormente listas de nombres de diversas categonas de farmacos, estas listas se presentan como ilustracion de las caractensticas estructurales de los farmacos que pueden emplearse en esta invencion y, por tanto, el numero y tipo de farmacos listados no se limitan necesariamente a estos. En principio, cualquier farmaco que contenga amino y/o carboxilo y/o carbonilo y/o hidroxilo (tanto farmacos conocidos como farmacos experimentales), independientemente de su categona terapeutica y su mecanismo de accion, segun se listan en bases de datos, tales como el mdice Merck, Prous Science's Ensemble, Integrity, IDDB y similares, en general se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Para mayor claridad, ademas de las anteriores listas de farmacos, cualquier farmaco que contenga amino y/o carboxilo y/o carbonilo y/o hidroxilo (tanto farmacos conocidos como farmacos experimentales) que procedan de las siguientes areas terapeuticas se incluyen sin limitacion:

Sistema nervioso central:

Sedantes, hipnoticos, antidepresivos, antipsicoticos y antimamacos, analgesicos y antipireticos, agentes antimigrana, anticonvulsivos, farmacos usados en el parkinsonismo y trastornos del movimiento, farmacos para la demencia, antiemeticos, farmacos para el vertigo, estimulantes y activadores del SNC. Quetiapina, paliperidona (metabolito activo de la risperidona), flufenazina.

Ojo:

Preparaciones antiinfectivas oculares, preparaciones antiinflamatorias y antialergicas, farmacos antiglaucoma y otras preparaciones para curar enfermedades oculares.

Ofdo, nariz y orofaringe:

Farmacos usados en preparaciones aurales, nasales y orofarmgeas.

Sistema cardiovascular:

Farmacos antianitmicos, antihipertensivos (que incluyen alfa/beta-bloqueantes, bloqueantes de canales, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, diureticos, etc.), antianginales (que incluyen nitratos, bloqueantes del canal de calcio, etc.), farmacos para la insuficiencia cardfaca y el choque, vasodilatadores, coagulantes, anticoagulantes, trombolfticos y agentes antiplaquetas.

Sistema respiratorio:

Estimulantes respiratorios, antitusivos, expectorantes, mucoltticos y descongestionantes, agentes antihistammicos y antiasmaticos.

Tracto gastrointestinal:

Farmacos antiulcera y antisecretores (que incluyen antagonistas del receptor de H2, inhibidores de la bomba de protones, analogos de prostaglandina, etc.), antiacidos, antiespasmodicos y farmacos que modifican la motilidad intestinal, antidiarreicos (que incluyen farmacos antimotilidad y antimicrobianos) y farmacos que actuan sobre la vesfcula biliar.

Sistema genitourinario:

Antiinfectivos urinarios, diureticos, analgesicos y antiespasmodicos urinarios, farmacos antiinfectivos que actuan sobre la uretra y la vagina, farmacos que actuan sobre el utero, farmacos para la hipertrofia prostatica (que incluyen alfa-bloqueantes y antiandrogenos), farmacos para la disfuncion erectil y espermicidas y anticonceptivos no hormonales.

Piel:

Queratolfticos, antiinfectivos topicos, antifungicos topicos, parasiticidas topicos, esteroides topicos, farmacos topicos para el acne vulgar, farmacos para la psoriasis, trastornos de pigmentacion y antiseborreicos.

Trastornos musculo esqueleticos:

Farmacos antiinflamatorios no esteroideos ("Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs", NSAID) que incluyen inhibidores de COX-2, agentes antiartnticos, inmunosupresores, analgesicos topicos, relajantes musculares y farmacos neuromusculares.

Infecciones e infestaciones:

Antibioticos de penicilina, antibioticos de cefalosporina, antibioticos de quinolona y fluoroquinolona, antibioticos de macrolidos, cloranfenicol, antibioticos de tetraciclina, sulfonamidas, antianaerobios, tales como metronidazol, farmacos antituberculosis, farmacos antilepra, antifungicos, antiprotozoarios, antihelmmticos y farmacos antiinfestivos, antimalaricos y antivmcos.

Sistema endocrino:

Esteroides anabolicos y androgenicos, corticosteroides, estrogenos, progestagenos y anticonceptivos hormonales, agentes de fertilidad, hormonas troficas y farmacos relacionados, farmacos tiroideos y antitiroideos, antidiabeticos e hiperglucemicos.

Metabolismo:

Farmacos hipolipidemicos (que incluyen derivados del acido ffbrico, estatinas [(concretamente, inhibidores de la HMG CoA reductasa), grupo acido nicotmico, etc.], farmacos usados para la gota y farmacos que afectan al metabolismo oseo (que incluyen bisfosfonatos).

Trastornos neoplasicos:

Farmacos anticancer, tales como agentes alquilantes, anticuerpos citotoxicos, antimetabolitos, tales como citarbina, fludarbina, 5-fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, etc., vinca-alcaloides y etoposido, taxanos, inhibidores de la topoisomerasa 1, inmunosupresores citotoxicos, inmunoestimulantes, citoprotectores, tales como amifostina, estrogenos, progestagenos, antagonistas de hormonas y otros farmacos antineoplasicos.

Alergia e inmunologfa:

Antialergicos, tales como antihistamina no sedantes (por ejemplo, cetirizina, desloratadina, terfenadina, fexofenadina, etc.), histaminas sedantes y bloqueantes del receptor de histamina.

Anestesicos y productos de cirugfa:

Anestesicos locales, anestesicos intravenosos, anestesicos por inhalacion y relajantes musculares.

Ademas de la anterior lista de farmacos, la presente invencion tambien incluye farmacos mas recientes con los grupos funcionales activos mencionados anteriormente, tal como se listan en el mdice Merck (14a edicion) y otras bases de datos de farmacos, tales como Prous Science's Ensemble, Integrity, y los farmacos experimentales listados en bases de datos tales como IDDB, Ensemble, Integrity y similares, sin limitacion.

Los agentes bioactivos preferidos incluyen los antibioticos de fluoroquinolona, los anestesicos locales y el acido valproico. Los antibioticos de fluoroquinolona preferidos incluyen alatrofloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofoxacina, delafloxacina, dextrofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, tosulfloxacina y trovafloxacina. Se prefieren aun mas danafloxacina, detrofloxacina, difloxacina, enrofloxacina, marbofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, pefloxacina. Se prefieren aun mas levofloxacina y dextrofloxacina. Los mas preferidos son levofloxacina y dextrofloxacina. Los anestesicos locales preferidos son benzocama y procama, el mas preferido es benzocama.

Los agentes bioactivos preferidos que pueden usarse en la presente invencion son los que contienen uno o mas grupos funcionales, tales como carboxilato, hidroxilo, amino, tiol, fosfato o sulfato.

Tal como se analizo anteriormente, el conjugado de polfmero-agente bioactivo generalmente contendra multiples restos bioerosionables en su esqueleto polimerico, a traves de los cuales puede producirse una bioerosion. Los expertos en la tecnica apreciaran que la velocidad a la cual un resto bioerosionable concreto en el esqueleto polimerico sufre una ruptura hidrolftica en un entorno concreto, con relacion a otro resto, puede variar dependiendo de la naturaliza de cada resto (por ejemplo, tipo de funcionalidad, efectos estericos y electronicos, etc.).

Puede aplicarse el mismo razonamiento a la velocidad a la cual el esqueleto polimerico se erosiona con relacion a la velocidad de liberacion del agente bioactivo.

En algunas realizaciones, puede resultar deseable que la velocidad de liberacion del agente bioactivo desde el esqueleto polimerico sea mas rapida que la velocidad de erosion del esqueleto polimerico. El hecho de proporcionar dichas propiedades al conjugado de polfmero-agente bioactivo permiten mantener la integridad estructural del esqueleto polimerico (y, por tanto, la forma ffsica (por ejemplo, el tamano y la forma, etc.) en que se proporciona el conjugado) mientras se libera el farmaco.

El hecho de que "la velocidad de liberacion del agente bioactivo desde el esqueleto polimerico" sea "mas rapida que la velocidad de bioerosion del esqueleto polimerico" significa que el conjugado de polfmero-agente bioactivo se construye de modo que, en un entorno biologico concreto, la concentracion mensurable del agente liberado en su forma biologicamente activa (D) es mayor que la concentracion mensurable del correspondiente conjugado de monomero-agente bioactivo del cual se deriva el polfmero (formula (II)). Los expertos en la tecnica pueden llevar a cabo con facilidad dicha medicion de la concentracion, por ejemplo, usando tecnicas analtticas de HPLC o CG. En una realizacion, la concentracion mensurable del agente liberado en su forma biologicamente activa (D) es al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 40%, al menos 50 %, al menos 1 x, al menos 2 x, al menos 5 x mayor que la concentracion mensurable del correspondiente conjugado de monomero-agente bioactivo del cual se deriva el polfmero (formula (II)).

En conexion con proporcionar a los conjugados de polfmero-agente bioactivo una estructura apropiada para estimular una velocidad deseada de liberacion del agente activo, los expertos en la tecnica apreciaran, por ejemplo, que la hidrolisis de un resto ester generalmente se producira con mas facilidad que la de un resto amida o carbamato. Asi, para estimular una velocidad de liberation del agente bioactivo desde el esqueleto polimerico que sea mas rapida que la velocidad de bioerosion del esqueleto polimerico, se puede construir un conjugado de tal forma que el esqueleto polimerico comprenda solo restos amida y/carbamato bioerosionables, y el farmaco se conjuga al esqueleto a traves de un resto ester.

Los expertos en la tecnica tambien apreciaran que ciertos factores, tales como el apinamiento esterico y los efectos electronicos alrededor de un resto bioerosionable concreto, pueden alterar su propension a sufrir una ruptura hidrolrtica. Tanto el esqueleto polimerico como el agente bioactivo colgante pueden ser una fuente de dichos efectos. Por ejemplo, un resto bioerosionable que contenga un sustituyen que no sea hidrogeno (por ejemplo, alquilo, arilo, alquilarilo, carbociclilo) localizado a y/o p con respecto a el generalmente sera menos susceptible a la ruptura hidrolrtica con relation al mismo resto que contenga sustituyentes hidrogeno localizados a y/o p con respecto a el. Por consiguiente, el apinamiento esterico alrededor de un resto bioerosionable concrete puede usarse para influir en la velocidad de liberacion del resto bioactivo y/o la velocidad de bioerosion del esqueleto polimerico.

En general, la velocidad de ruptura hidrolrtica tendra el orden: resto antidrido, resto ester (que incluye esteres de acidos carboxflicos, esteres de sulfato y esteres de fosfato) > carbamato > amida.

Adaptando al menos la velocidad a la cual se libera el agente bioactivo desde el esqueleto polimerico, los conjugados de polimero-agente bioactivo de la invention pueden actuar, de forma ventajosa, como un sistema de transporte sostenido del agente bioactivo.

En el conjugado de polimero-agente bioactivo, una parte de su esqueleto polimerico comprende un resto de formula general (I):

en la que A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimerico bioerosionable y (i) estan unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la formula (I) a traves de un resto bioerosionable, y (ii) comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables.

Dependiendo de la aplicacion prevista, A y B pueden seleccionarse por sus propiedades biocompatibles y/o bioerosionables. Los expertos en la tecnica pueden seleccionar polimeros con facilidad para proporcionar dichas propiedades.

Tal como se emplea en la presente, un "polimero biocompatible" se refiere a un polimero que en su forma intacta, es decir, segun se sintetiza, y en su estado descompuesto (es decir, los productos de su degradation), es compatible con el tejido vivo en el sentido de que no es toxico, o es al menos mmimamente toxico, con el tejido vivo; no lesiona, o al menos lesiona mmimamente y de manera reparable al tejido vivo; y/o no provoca, o al menos provoca mmimamente y/o de manera controlable una reaction inmunologica en el tejido vivo.

El resto "R" presente en las formulas de la presente representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el hidrocarburo puede comprender entre 1 y 12 atomos de carbono, por ejemplo, entre 1 y 6 atomos de carbono, o 2 o 3 atomos de carbono. El hidrocarburo puede estar parcial o completamente saturado o insaturado (incluyendo restos que son aromaticos). Los ejemplos espetificos de R incluyen un resto que posee una de las siguientes estructuras:

Segun la invencion, el conjugado de monomero-agente bioactivo tiene la formula general (II):

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable seleccionado de antibioticos de fluoroquinolona.

En algunas realizaciones, el conjugado de monomero-agente bioactivo puede tener una estructura mas espedfica de formula (IN), (IV), (V) o (Va):

en las que D es un agente bioactivo liberable; y

p es entre 1 y 18.

Se describe un proceso para preparar un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II):

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable,

y dicho proceso comprende acoplar covalentemente un grupo precursor del conector Z' en un compuesto de formula (VI):

en la que:

P1 y P2 son cada uno independientemente H, un grupo protector, o P1 y P2 juntos forman un grupo protector; y R es como se definio anteriormente,

con un grupo seleccionado de D o D-Z",

en la que:

D es un agente bioactivo en forma protegida o desprotegida o uno de sus profarmacos; y

Z" es un grupo precursor del conector,

en el que el acoplamiento de Z' con D, o el acoplamiento de of Z' con Z" en el grupo D-Z", forma el resto

en el conjugado de formula (II),

y en la que P1 y/o P2 son grupos protectores, y dicho proceso comprende ademas la etapa de retirar el grupo o grupos protectores.

Z' y Z" (cuando estan presentes) son cada uno un grupo precursor del conector que proporciona el grupo conector Z en el conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II).

En algunas realizaciones, Z' es un resto que comprende un grupo funcional, tal como un acido carboxflico, haluro de acido, amino primario, amino secundario, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo fosfato o grupo sulfato que se acopla a D o se acopla a Z" en el grupo D-Z".

En algunas realizaciones, Z" es un resto que comprende un grupo funcional, tal como un acido carboxflico, haluro de acido, amino primario, amino secundario, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo fosfato o grupo sulfato que se acopla a Z'. Por ejemplo, el compuesto de formula (VI) puede derivarse de un compuesto de formula (VII):

HO-R-OH

Z'

(VII)

en la que Z' y R son como se definio anteriormente.

Para estimular la reaccion entre D o D-Z" y el resto Z' en la formula general (VI), los expertos en la tecnica apreciaran que el grupo funcional de acoplamiento pertinente sobre el agente bioactivo puede modificarse de modo adecuado. Por ejemplo, cuando Z' en la formula (VI) comprende un grupo hidroxi, la formacion de un ester a traves de la reaccion de este grupo hidroxi con un grupo acido carboxflico en D o un grupo acido carboxflico sobre Z" en D­ Z" puede ser diffcil en algunos casos. Bajo estas circunstancias, la formacion del ester puede facilitarse convirtiendo en primer lugar el grupo acido carboxflico en D o en D-Z" en un grupo haluro de acido (por ejemplo, cloruro de acido) y despues hacer reaccionar el grupo haluro de acido con el grupo hidroxi. Tambien pueden emplearse agentes de acoplamiento, tales como los mencionados en Tetrahedron, volumen 60, n.° 11, 8 de marzo de 2004, pp. 2447-2467. Los ejemplos de dichos agentes de acoplamiento incluyen los listados a continuacion en la tabla 1.

Tabla 1: Agentes de acoplamiento para estimular la reaccion entre grupos acido carboxflico, haluro de acido e hidroxi.

Acronimo Nombre qmmico

AOMP Hexacloroantimonato de 5-(7-azabenzotriazol-1-iloxi)-3,4-dihidro-1-metil-2H-pirrolio

AOP Hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-il)oxi-tris(dimetilamino)fosfonio

BDDC bis[[4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolil)]metil]carbodiimida

BDMP Hexacloroantimonato de 5-(1H-benzotriazol-1-iloxi)-3,4-dihidro-1-metil-2H-pirrolio

BDP Dietilfosfato de benzotriazol-1-ilo

BEC N-terc-butil-N'-etilcarbodiimida

BEMT Tetrafluoroborato de 2-bromo-3-etil-4-metil-triazolio

BEP Tetrafluoroborato de 2-bromo-1 -etil-piridinio

BEPH Hexacloroantimonato de 2-bromo-1-etil-piridinio

BMC N-terc-butil-N'-metilcarbodiimida

Acronimo Nombre qmmico

BMP-Cl Cloruro N,N'-bis-morfolinofmico

BMPI Yoduro de 2-bromo-1-metilpiridinio

BMTB Bromuro de 2-bromo-3-metil-4-metil-tiazolio

BOI Hexafluorofosfato de 2-(benzotriazol-1-il)oxi-1,3-dimetil-imidazolidinio BOMI Hexacloroantimonato de benzotriazol-1-iloxi-N,N-dimetil-metianiminio BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio BOP-Cl Cloruro N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfmico

BPMP Hexacloroantimonato de 1-(1H-benzotriazol-1-iloxi)fenilmetilen-pirrolidinio BroP Hexafluorofosfato de bromo-tris(dimetilamino)fosfonio

BTC Bis(triclorometil)carbonato

BTFFH Hexafluorofosfato de bis(tetrametilen)fluoro-formamidinio

Bts-Cl Cloruro de benzotiazol-2-sulfonilo

CBMIT 1,1'-carbonil-bis(3-metil-imidazolio)triflato

CDI 1,1'-carbonildiimidazol

CDMT 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina

CIC N-ciclohexil-N'-isopropilcarbodiimida

CIP Hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-imidazolidinio

CMBI Hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-1H-benzimidazolio

CMPI Yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio

Cpt-Cl 1 -oxo-clorofosfolano

DBDMAP 2,6-di-terc-butil-4-(dimetilamino)piridina

DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida

DEBP 2-(3-oxo-2,3-dihidro-1,2-benzisosulfonazolil)fosfonato de dietilo DECP Dietilcianofosfonato

Deg a,a-dietilglicina

DEPB Fosforobromidato de dietilo

Acronimo Nombre qmmico

DEPBO N-dietoxifosforil benzoxazolona

DEPBT 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona

DEPC Fosforocloridato de difenilo

DFIH Hexafluorofosfato de 1,3-dimetil-2-fluoro-4,5-dihidro-1H-imidazolio

DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida

DIEA(DIPEA) Diisopropiletilamina

DMTMM Cloruro de 4-(4,6-dimethoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolinio

DOMP Hexacloroantimonato de 5-(3',4-dihidro-4-oxo-1',2',3'-benzotriazin-3-iloxi)-3,4-dihidro-1-metil-2H-pirrolio

DOPBO N-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinanil)benzoxazolona

DOPBT 3-[O-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinanil)oxi]-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona

DPP-Cl Cloruro difenilfosfmico

DPPA Difenilfosforil azida

DPTF 2,2-dicloro-5-(2-feniletil)-4-(trimetilsilil)-3-furanona

EDC Clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida

FDPP Pentafluorofenil difenil fosfinato

FEP Tetrafluoroborato de 2-fluoro-1-etil-piridinio

FEPH Hexacloroantimonato de 2-fluoro-1-etil-piridinio

FOMP Hexacloroantimonato de 5-(pentafluorofeniloxi)-3,4-dihidro-1-metil-2H-pirrolio HAMDU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,3-dimetil-1,3-dimetilen-uronio HAPipU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(pentametilen)uronio HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio HBPyU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)oxi-bis(pirrolidino)uronio

HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio

HDTU Hexafluorofosfato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio

HIP Acido a-(a-hidroxiisovaleril)propionico

Acronimo Nombre qmmico

HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HOCt Etil-1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxMato

HODhbt 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina

HODT Hexafluorofosfato de S-(1 -oxido-2-piridinil)-1,3-dimetil-1,3-trimetilen-tiouronio HOSu N-hidroxisuccinimida

HOTT Hexafluorofosfato de S-(1-6xido-2-piridinol)-1,1,3,3-tetrametil-tiouronio HPyOPfp Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-bis(tetrametilen)-O-pentafluorofenil-uronio IBCF Cloroformiato de isobutilo

Iva Isovalina

MPTA Dimetilfosfinotiofl azida

MPTO 3-dimetilfosfinotioil-2(3H)-oxazolona

NDPP Norborn-5-eno-2,3-dicarboximidodifenilfosfato

PTF Trifluoruro de benciltrifenil-fosfonio

PyAOP Hexafluorofosfato de [(7-azabenzotriazol-1-il)oxi]tris(pirrolidino)fosfonio PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio

PyBroP Hexafluorofosfato de bromo-tri(pirrolidino)fosfonio

PyCloP Hexafluorofosfato de cloro-tri(pirrolidino)fosfonio

PyClU Hexafluorofosfato de cloro-1,1,3,3-bis(tetrametilen)-formamidinio

PyDOP Hexafluorofosfato de [(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)oxi]tris(pirrolidino)fosfonio

PyFOP Hexafluorofosfato de [[6-(trifluorometil)benzotriazol-1-il]oxi]tris(pirrolidino)fosfonio

PyNOP Hexafluorofosfato de [(6-nitrobenzotriazol-1-il)oxi]tris(pirrolidino)fosfonio PyTOP Hexafluorofosfato de (piridil-2-tio)tris(pirrolidino)fosfonio

SOMP Hexacloroantimonato de 5-(succinimidiloxi)-3,4-dihidro-1-metil-2H-pirrolio TATU Tetrafluoroborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio Acronimo Nombre qrnmico

TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametil-uronio

TDBTU Tetrafluoroborato de 2-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio

TEMP 2,3,5,6-tetrametilpiridina

TFFH Hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio

Ths-Cl Cloruro de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonilo

TNTU Tetrafluoroborato de 2-(5-norbornen-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetrametil-uronio TODT Tetrafluoroborato de S-(1-oxido-2-piridinil)-1,3-dimetil-1,3-trimetilentio-uronio

TOTT Tetrafluoroborato de S-(1-oxido-2-piridinil)-1,1,3,3-tetrametiltio-uronio

TOTU Tetrafluoroborato de O-[ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio

TSTU Tetrafluoroborato de 2-succinimido-1,1,3,3-tetrametil-uronio

El compuesto de formula (VI), en la que Z' comprende un grupo hidroxilo, puede derivarse de un compuesto de formula (VII) a traves de la proteccion de un grupo alcohol. El compuesto de formula (VI), en la que Z' comprende un grupo amino primario o secundario, puede derivarse de un compuesto de formula (VII) a traves de la proteccion de un grupo amino. En algunos casos, el compuesto de formula (VI), en la que Z' comprende un grupo acido carboxflico, puede derivarse de un compuesto de formula (VII) usando una estrategia de proteccion de grupos. Los expertos en la tecnica reconoceran que el compuesto de formula (VI), en la que Z' comprende un haluro de acido, puede derivarse del correspondiente compuesto en el que Z' comprende un acido carboxflico.

Cuando el agente bioactivo contiene mas de un grupo funcional que puede utilizarse para acoplarlo covalentemente a un compuesto de formula (VI), los expertos en la tecnica seran capaces de seleccionar condiciones de reaccion, reactivos y/o grupos protectores apropiados para estimular la reaccion de acoplamiento deseada.

Las tecnicas, el equipo y los reactivos conocidos en la tecnica pueden usarse, de modo ventajoso, para preparar los conjugados de monomero-agente bioactivo segun la invencion.

Los ejemplos de estrategias generales para sintetizar conjugados de monomero-agente bioactivo de formula (II) que emplean estrategias de proteccion de grupos se representan en el siguiente esquema 1 (en el que D es un agente bioactivo liberable; y D' es la parte del resto bioactivo liberable distinta del hidroxilo, amina, acido carboxflico, etc.):

Esquema 1: Estrategias generales para sintetizar conjugados de monómero-agente bioactivo de fórmula (II)

El grupo R puede estar sustituido con uno o mas grupos que comprenden un agente bioactivo liberable (D), tal como se muestra en la siguiente estructura derivada de pentaeritritol:

Cuando existe mas de un agente bioactivo dentro del conjugado de monomero-agente bioactivo (o del conjugado de poKmero-agente bioactivo) de la invencion, cada agente bioactivo puede ser igual o diferente del otro, pero generalmente cada agente bioactivo sera igual que el otro.

Se apreciara que, en los conjugados mostrados en el esquema 1, cada uno de los grupos conectores es un grupo -O- o -C(O)-. Por supuesto, el esquema es igualmente aplicable a otros grupos conectores (Z) descritos en la presente.

Los ejemplos de estrategias generales para sintetizar conjugados de monomero-agente bioactivo de formula (II) que emplean estrategias de proteccion de grupos y usan grupo conectores basados en diacidos, se representan en el siguiente esquema 2 (en el que p es un numero entero, por ejemplo de 1 a 18, D es un agente bioactivo liberable; y D' es la parte del resto bioactivo liberable distinta del hidroxilo, amina, acido carboxHico, etc.):

Esquema 2: Estrategias generales para sintetizar conjugados de monómero-agente bioactivo de fórmula (II)

Con respecto al aspecto de la presente invencion que proporciona un proceso para la preparacion de un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II), el esquema 2 proporciona estrategias para acoplar compuestos de formula (VI) a D y D-Z". En particular, en la smtesis del compuesto (II) representado por:

el grupo Z del conjugado de formula (II) puede representarse por:

Este grupo Z se forma a traves de:

i) la reaccion de Z' en forma de:

en un compuesto de formula (VI) con D en forma de D'-OH; o

ii) la reaccion de Z' en forma de:

en un compuesto de formula (VI) con D-Z" en forma de:

A continuacion se muestran ejemplos espedficos de conjugados de monomero-agente bioactivo, presentandose el agente bioactivo a la izquierda y el conjugado de monomero-agente bioactivo a la derecha:

A continuation se muestran otros ejemplos espetificos de conjugados de monomero-agente bioactivo, presentandose el agente bioactivo a la izquierda y el conjugado de monomero-agente bioactivo a la derecha. Los conjugados de monomero-agente bioactivo de latanoprost acetilado (estructuras inferiores) representan ejemplos de agentes bioactivos conjugados en forma de profarmaco, de modo que los grupos acetilo se escindiran in vivo:

La invention tambien proporciona un proceso para fabricar un conjugado de poKmero-agente bioactivo que comprende, como parte de su esqueleto polimerico, un resto de formula general (I):

en la que:

A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimerico y (i) estan unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la formula (I) a traves de un resto bioerosionable, y (ii) comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables; R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable;

comprendiendo dicho proceso la etapa de polimerizar un monomero de formula (II):

en la que:

R, Z y D son como se definio anteriormente;

con un poliisocianato y un poliester poliol.

Los monomeros que se polimerizan con el conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II) para formar los conjugados de poKmero bioerosionable-agente bioactivo de la invention no solo comprenderan una funcionalidad qmmica compatible para reaccionar con el conjugado de monomero-agente bioactivo, sino que esta reaction producira, por supuesto, un resto bioerosionable.

Los expertos en la tecnica tambien reconoceran que la polimerizacion de un diol de formula (II) con un poliisocianato se realiza en presencia de un poliester poliol. Las estructuras de este tipo o de otros tipos de polioles pueden o no comprender uno o mas restos bioactivos. Un ejemplo de este segundo tipo de poliol es 1,6-hexandiol. El conjugado de polimero-agente bioactivo formado de esta manera puede o no tener una carga de agente bioactivo menor que 50% molar. Por ejemplo, cuando el diol de formula (II) se polimeriza en presencia de una cantidad equimolar de 1,6-hexandiol y 2 equivalentes molares de diisocianato, el poliuretano formado de esta manera generalmente comprendera los restos de los tres componentes en la proportion de 1:1:2. La presente invencion contempla estos conjugados. Estos sistemas polimericos pueden proporcionar un medio util para modificar las propiedades fisicas de los conjugados de poKmeros.

En general, el conjugado de polimero-agente bioactivo comprendera al menos 10, al menos 25 , al menos 35, al menos 45 o hasta 50% molar del agente bioactivo (D), con relation al numero total de moles de monomero que forman el poKmero.

En algunas realizaciones, el conjugado de polimero-agente bioactivo comprendera hasta 60, hasta 70 , hasta 80, hasta 90 e incluso hasta 100% molar del agente bioactivo (D) conjugado, con relacion al numero total de moles de monomero que forman el polimero. Sin embargo, en este caso, se apreciara que una cantidad de agente bioactivo conjugado mayor que 50% moles necesariamente se derivara de resto distintos de los restos -O-R(ZD)-O-. Por ejemplo, los otros monomeros que se polimerizan con el conjugado de monomero-agente bioactivo de la invencion tambien pueden comprender un agente bioactivo conjugado.

Los poliisocianatos adecuados que pueden usarse para preparar los conjugados de polimero-agente bioactivo incluyen poliisocianatos alifaticos, aromaticos y cicloalifaticos y sus combinaciones. Los poliisocianatos espetificos incluyen, pero no se limitan a diisocianatos, tales como diisocianato de m-fenileno, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 2,6-tolueno, diisocianato de 1,6-hexametileno, diisocianato de 1,4-hexametileno, diisocianato de 1,3-ciclohexano, diisocianato de 1,4-ciclohexano, diisocianato de hexahidrotolueno y sus isomeros, diisocianato de isoforona, diisocianatos de diciclohexilmetano, diisocianato de 1,5-naftileno, diisocianato de 4,4'-difenilmetano, diisocianato de 2,4'-difenilmetano, diisocianato de 4,4'-bifenileno, diisocianato de 3,3'-dimetoxi-4,4'-bifenileno, y 3,3'-dimetildifenilpropan-4,4'-diisocianato; triisocianatos, tales como triisocianato de 2,4,6-tolueno; isocianato superiores, tales como 4,4'-dimetildifenilmetan-2,2',5,5'-tetraisocianato, polimetileno polifenil-poliisocianatos y esteres de alquilo de diisocianato de lisina (por ejemplo, ester etflico de diisocianato de lisina - ELDI); y sus combinaciones. Se apreciara que el uso de poliisocianatos que comprenden mas de dos restos isocianato proporciona estructuras ramificadas.

Pueden usarse de modo ventajoso tecnicas, equipos y reactivos conocidos en la tecnica para preparar los conjugados de polimero-agente bioactivo segun la invencion.

Por ejemplo, pueden prepararse poliuretanos de modo discontinuo mezclando todos los componentes y esperando hasta que aparece exotermia, seguido de verter la mezcla en un recipiente. La mezcla despues puede calentarse para poner en marcha la reaccion. Cuando se adopta esta estrategia, es posible formar primero los componentes que se van a mezclar en dos partes antes del mezclado: la parte 1 puede incluir un compuesto de formula general (III) y uno o mas de: un poliol (por ejemplo, un poliester poliol), un extensor de cadena, un agente de soplado (por ejemplo, agua), un catalizador, tensioactivos, etc. La parte 2 comprendera en general el poliisocianato. La parte 1 o la parte 2 tambien pueden contener otros aditivos, tales como cargas, pigmentos, etc.

Los poliuretanos tambien pueden prepararse como un prepolimero que despues se hace reaccionar con un extensor de cadena. Por ejemplo, a traves de ajustes adecuados de las proporciones molares puede prepararse un prepolimero terminado con isocianato mezclando las partes 1 y 2 mencionadas anteriormente. El polimero terminado con isocianato despues puede hacerse reaccionar con una molecula de extension de cadena/ramificadora, tal como una cadena corta de diol (por ejemplo, 1,4-butandiol) o poliol (tal como un triol). Como alternativa, a traves de ajustes adecuados de las proporciones molares puede producirse el prepolimero de modo que termine con hidroxi.

Este prepoKmero terminado con hidroxi despues puede hacerse reaccionar con un poliisocianato para producir el poliuretano deseado.

Tambien puede resultar deseable que los poKmeros bioerosionables sean sustancialmente amorfos y, por tanto, contienen una baja cantidad de segmentos cristalinos. Estos poKmeros pueden proporcionar una velocidad mas predecible de liberacion del agente activo, asf como pueden ayudar en la produccion de materiales que son mas flexibles que pueden ayudar a producir revestimientos, asf como pueden ayudar con la velocidad de erosion del polfmero.

Otros variables, tales como la eleccion de comonomeros y los medios para producir los polfmeros, tambien pueden ayudar a la produccion de polfmeros muy amorfos y/o flexibles. Por ejemplo, si se emplean monomeros tales como caprolactona o poliester polioles, tales como policaprolactona diol, se puede disminuir la cristalinidad y aumentar la flexibilidad del polfmero resultante.

En los poliuretanos pueden ser importante limitar el contenido de segmentos duros (empleando la definicion convencional de segmento duro - extensores de cadena diisocianatos). Un ejemplo de una clase tfpica de extensores de cadena son los dioles de bajo peso molecular. Los ejemplos de dichos extensores de cadena incluyen etilenglicol, propandiol, propilenglicol, butandiol, etc. Aparte de la toxicidad potencial de estos extensores de cadena, la limitacion de los segmentos duros en los poliuretanos tambien proporciona una razon para reducir el contenido en dioles de bajo peso molecular, tal como se describio anteriormente.

Las reacciones formadoras de poliuretano pueden realizarse en una gama de diferentes equipos, que incluyen hervidores discontinuos, mezcladores estaticos, moldeadores de inyeccion reactiva o extrusores.

Tambien puede resultar ventajoso calentar los reactivos antes o durante el proceso de reaccion para mejorar su solubilidad o para potenciar su reactividad. El proceso de reaccion tambien puede realizarse en un disolvente.

Los poliacidos adecuados que pueden usarse para preparar los conjugados de polfmero-agente bioactivo incluyen poliacidos alifaticos, aromaticos y cicloalifaticos y sus combinaciones. Los poliacidos espedficos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: acido oxalico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, acido glutarico, acido adfpico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido sebacico, acido ftalico, dodecandiacido, acido isoftalico, acido tereftalico, acido dodecilsuccmico, acido naftalen-2,6-dicarboxflico, acido naftalen-2,7-dicarboxflico, acido ciclohexandicarboxflico, acido fumarico, acido itaconico, acido malonico, acido mesaconico. En el proceso de la invencion tambien son utiles los esteres, diesteres y antndridos de los anteriores diacidos.

Los poliesteres pueden prepararse de modo discontinuo mezclando todos los componentes junto con calentamiento y agitacion continuada. Puede retirarse un condensado de la reaccion, tal como agua o alcohol de bajo peso molecular (dependiendo si se emplean acidos o esteres como comonomero), mediante destilacion. Para estimular una posterior reaccion para producir un poliester de mayor peso molecular puede aumentarse la temperatura y aplicar el vacfo.

Puede incluirse un catalizador de policondensacion muy conocido por los expertos en la tecnica en la mezcla de reaccion para aumentar la velocidad de polimerizacion.

La reaccion tambien puede realizarse en un disolvente apropiado para ayudar a aumentar la velocidad de polimerizacion. El disolvente en general se selecciona para que tenga solo una solubilidad minima con el condensado (por ejemplo, agua o alcohol de bajo peso molecular). Por ejemplo, la reaccion puede realizarse en tolueno y puede destilarse continuamente una mezcla de tolueno/condensado y dejar que el condensado se separe en un purgador Dean-Stark.

Para aumentar aun mas el peso molecular del poliester puede emplearse una reaccion de segunda etapa en un reactor de pelfcula renovada o un reactor de estado solido. La necesidad de emplear dichos reactivos dependera del peso molecular diana, asf como de la idoneidad del polfmero para posteriores reacciones.

Cuando los poliesteres se preparan usando un monomero de haluro de acido carboxflico, los expertos en la tecnica apreciaran que la reaccion de condensacion depende de la eliminacion del HX (en el que X es un haluro). Por ejemplo, si un comonomero de cloruro de diacido se anade al conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II) se liberara HCl de la reaccion. Esta reaccion puede realizarse en disolucion a una temperatura elevada para activar la reaccion. Tambien es posible anadir una base apropiada para formar una sal con el haluro de acido liberado. Por ejemplo, puede incluirse un exceso de trietilamina en la mezcla de reaccion que contiene una proporcion molar de 1:1 de comonomero de cloruro de diacido y conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II). La reaccion producira el conjugado de polfmero-agente bioactivo deseado y una sal clorhidrato de trietilamina.

Con todas estas reacciones de policondensacion es posible, hasta cierto punto, controlar el peso molecular del poliester resultante, su grado de ramificacion (a traves del control de la funcionalidad del monomero) y su funcionalidad de grupo terminal mediante el ajuste de las proporciones molares y la funcionalidad de los monomeros usados en la reaccion.

Por ejemplo, en algunos casos puede ser deseable producir poliesteres de menor peso molecular que pueden utilizarse como poliester polioles del conjugado de poKmero-agente bioactivo para la reaccion con poliisocianatos y, quizas, otros reactivos para la produccion de poliester-uretanos.

Ademas, es posible aumentar el peso molecular y/o grado de ramificacion del poliester mediante la inclusion en la mezcla de reaccion de agentes de acoplamiento/ramificadores. Los ejemplos de dichos agentes de acoplamiento/ramificadores incluyen poliepoxidos, poliisocianatos, polioxazolinas. En este caso, "poli" se emplea para indicar una funcionalidad reactiva de 2 o mas (por ejemplo, 2 o mas grupos epoxi). Una funcionalidad reactiva de 2 tendera a producir polfmeros de mayor peso molecular que aun presenten un significativo caracter similar a un poliester. Los agentes con una funcionalidad mayor que 2 produciran un polfmero ramificado, aun con un significativo caracter similar a un poliester.

Tal como se analiza con mas detalle en la siguiente seccion de ejemplos, la smtesis de conjugados de monomeroagente bioactivo generalmente requiere la optimizacion de las condiciones de reaccion y la alteracion de las metodologfas de purificacion conocidas. La inestabilidad hidrolftica deseada de los conjugados de monomero-agente bioactivo restringe el uso de varias metodologfas de purificacion tradicionales y hace que sea necesario desarrollar vfas alternativas.

La presencia de cualquier impureza en los conjugados de monomero-agente bioactivo tambien afecta al peso molecular y a la estructura del polfmero final, asf como a la velocidad de liberacion del agente bioactivo desde el conjugado de polfmero.

Ademas, el uso de los conjugados de monomero-agente bioactivo en la formacion de los polfmeros requiere, en algunos casos, desarrollar una metodologfa de polimerizacion espedfica para la incorporacion eficaz de los conjugados de monomero-agente bioactivo en el polfmero. Esto incluye la seleccion de disolventes/calentamiento/mezclado/catalizador/orden de adiciones de monomeros, etc. adecuados para permitir la incorporacion de los conjugados de monomero-agente bioactivo, asf como para minimizar la cantidad de degradacion o liberacion prematura del agente bioactivo

Tambien puede ser necesaria la seleccion cuidadosa de los comonomeros/condiciones de reaccion, etc., para un conjugado de monomero-agente bioactivo concreto para producir un conjugado de polfmero con la carga apropiada de agente bioactivo, asf como para conseguir las propiedades mecanicas, velocidad de liberacion del agente bioactivo, conformabilidad, etc.

Ademas, se han desarrollado metodos para retirar las impurezas de los conjugados de monomero-agente bioactivo para poder controlar la velocidad de liberacion del agente bioactivo desde el conjugado de polfmero.

Independientemente de la manera en que se preparen los conjugados de polfmero bioerosionable-agente bioactivo, tal como se analizo anteriormente, todas las unidades repetitivas que forman el esqueleto polimerico se acoplaran a traves de un resto bioerosionable. Por consiguiente, cualquier monomero o macromero usado en la preparacion de los conjugados no contendra unidades repetitivas que se acoplen a traves de un resto no bioerosionable, tal como un eter.

Aunque el uso de segmentos de polieter puede proporcionar mejoras deseables en la flexibilidad y, en algunos casos, puede proporcionar una mejora en la velocidad de liberacion deseada del agente bioactivo, la liberacion de polieteres con un peso molecular menor que 1000 g/mol puede provocar un aumento en la toxicidad de los productos de degradacion.

En la mayona de los casos es posible usar poliester polioles, tales como policaprolactona diol, para proporcionar tambien un aumento deseado en la flexibilidad del polfmero y tambien para proporcionar mejoras en la liberacion del agente bioactivo. No obstante, los poliester polioles pueden degradarse, de modo ventajoso, en componentes monomericos mas benignos.

Ademas, el uso de poliester polioles, tales como DLLA (D,L-lactida) o PLGA (poli(acido lactico-co-glicolico)) puede proporcionar un aumento en la velocidad de degradacion del polfmero, asf como la liberacion del farmaco a traves del efecto autocatalftico de los componentes acidos liberados.

Los conjugados de polfmero-agente bioactivo segun la invencion pueden incorporarse o formarse en revestimientos y andamiajes para aplicaciones diana in vitro e in vivo en una diversidad de formas.

Por ejemplo, los conjugados de polfmero de la invencion pueden usarse en la fabricacion de suturas, dispositivos dentales, dispositivos de fijacion ortopedicos, parches transdermicos, grapas de union, implantes vasculares, implantes de estenosis y andamiajes de modificacion de tejidos. Los polfmeros pueden aplicarse al exterior o al interior del cuerpo del sujeto que necesita tratamiento.

Los revestimientos que contienen el conjugado o conjugados de polfmero-agente bioactivo de modo ventajoso puede producirse directamente usando tecnicas conocidas en la tecnica que incluyen moldeado en disolucion, revestimiento por pulverizacion, compresion en estado fundido, moldeado por transferencia, laminacion, moldeado sobre una pelfcula preformada que contiene el conjugado, rotomoldeado, revestimiento por rotacion, revestimiento con extrusion, electrorrotacion, etc.

Tambien pueden producirse, de modo ventajoso, peKculas preformadas para su posterior asplicacion como revestimiento usando tecnicas muy conocidas en la tecnica que incluyen extrusion de pelfculas, soplado de pelfculas, estiramiento con ganchos, etc.

Las pelfculas preformadas pueden aplicarse como revestimientos mediante compresion en estado fundido, formacion al vado, termoformacion, laminacion de transferencia, union con adhesivos.

Los revestimientos pueden incluirse como pelfculas, pelfculas de multiples capas, revestimientos no uniformes o escalonados como puntos, patrones o estructuras que se ajustan a alguna forma de mascara o molde.

Tambien pueden formarse andamiajes tridimensionales que contienen el conjugado o conjugados de polfmeroagente bioactivo a traves de una serie de medios que incluyen

• estructuras basadas en fibras que, a su vez, se tejen, se ligan, se unen con hilado o se forman en tejidos no planos, etc. Ademas pueden formarse estructuras de fibras con una resina ligante para formar estructuras compuestas. Las fibras pueden formarse mediante extrusion en estado fundido, hilado en humedo, o el conjugado bioactivo puede sobrerrevestirse o dispersarse en fibras mediante extrusion de fibras de dos componentes, revestimiento por inmersion o pulverizado, etc.

• Pueden producirse estructuras moldeadas mediante moldeado por inyeccion, moldeado por soplado, moldeado por inyeccion reactiva, moldeado en molde o moldeado con posterior mecanizado, etc.

• Pueden formarse estructuras porosas mediante moldeado/extrusion en presencia de un porogeno. Ademas pueden producirse estructuras tridimensionales porosas mediante moldeado o polimerizacion en presencia de un material extrafble. Por ejemplo, puede formarse un poliuretano que contiene el conjugado de monomero-agente bioactivo o el conjugado de polfmero-agente bioactivo por medio de moldeado alrededor de un contenido suficiente de esferas de poliestireno. Las esferas de poliestireno pueden retirarse mediante extraccion con un disolvente apropiado.

En esta memoria descriptiva, "opcionalmente sustituido" significa un grupo que puede o no estar sustituido o condensado (para formar un grupo polidclico condensado) con uno, dos, tres o mas grupos organicos e inorganicos (es decir, esta opcionalmente sustituido), que incluyen los seleccionados de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, acilo, aralquilo, alquarilo, alq-heterociclilo, alq-heteroarilo, alq-carbociclilo, halogeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, halocarbociclilo, haloheterociclilo, haloheteroarilo, haloacilo, haloarialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicarbociclilo, hidroxiarilo, hidroxiheterociclilo, hidroxiheteroarilo, hidroxiacilo, hidroxiaralquilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo, alcoxicarbociclilo, alcoxiarilo, alcoxiheterociclilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiacilo, alcoxiaralquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carbocicliloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, haloariloxi, halocarbocicliloxi, haloaralquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicliloxi, haloaciloxi, nitro, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroarilo, nitrocarbociclilo, nitroacilo, nitroaralquilo, amino (NH² ), alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, acilamino, diacilamino, heterociclamino, heteroarilamino, carboxi, carboxiester, amido, alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, aciltio, sulfoxido, sulfonilo, sulfonamida, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocarbociclilo, aminoarilo, aminoheterociclilo, aminoheteroarilo, aminoacilo, aminoaralquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tiocarbociclilo, tioarilo, tioheterociclilo, tioheteroarilo, tioacilo, tioaralquilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxicarbociclilo, carboxiarilo, carboxiheterociclilo, carboxiheteroarilo, carboxiacilo, carboxiaralquilo, carboxiester alquilo, carboxiester alquenilo, carboxiester alquinilo, carboxiester carbociclilo, carboxiester arilo, carboxiester heterociclilo, carboxiester heteroarilo, carboxiester acilo, carboxiester aralquilo, amidoalquilo, amidoalquenilo, amidoalquinilo, amidocarbociclilo, amidoarilo, amidoheterociclilo, amidoheteroarilo, amidoacilo, amidoaralquilo, formilalquilo, formilalquenilo, formilalquinilo, formilcarbociclilo, formilarilo, formilheterociclilo, formilheteroarilo, formilacilo, formilaralquilo, acilalquilo, acilalquenilo, acilalquinilo, acilcarbociclilo, acilarilo, acilheterociclilo, acilheteroarilo, acilacilo, acilaralquilo, sulfoxido alquilo, sulfoxido alquenilo, sulfoxido alquinilo, sulfoxido carbociclilo, sulfoxido arilo, sulfoxido heterociclilo, sulfoxido heteroarilo, sulfoxido acilo, sulfoxido aralquilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquenilo, sulfonilalquinilo, sulfonilcarbociclilo, sulfonilarilo, sulfonilheterociclilo, sulfonilheteroarilo, sulfonilacilo, sulfonilaralquilo, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoalquenilo, sulfonamidoalquinilo, sulfonamidocarbociclilo, sulfonamidoarilo, sulfonamidoheterociclilo, sulfonamidoheteroarilo, sulfonamidoacilo, sulfonamidoaralquilo, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitrocarbociclilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroarilo, nitroacilo, nitroaralquilo, ciano, sulfato y fosfato.

En algunas realizaciones, puede resultar deseable que un grupo (por ejemplo, el grupo R) este opcionalmente sustituido por una cadena polimerica. Un ejemplo de dicha cadena polimerica incluye un poliester, poliuretano o sus copolfmeros. Esta cadena polimerica puede o no contener uno o mas agentes bioactivos unidos a ella. Por ejemplo, el grupo R de las formulas descritas en la presente puede estar sustituido por una cadena polimerica. Los expertos en la tecnica reconoceran que el grupo R, por tanto, representa un punto de ramificacion del esqueleto polimerico dentro del conjugado de poUmero-agente bioactivo de la presente invencion. Si R esta sustituido por una cadena polimerica, esta cadena polimerica tambien debe ser bioerosionable y no debe contener unidades repetitivas que esten acopladas con un resto no erosionable, tal como se describe en la presente.

Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen los restos o grupos funcionales reactivos mencionados anteriormente, cadenas polimericas y alquilo (por ejemplo, alquilo C^1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi Ci-6, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi), halogeno, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, hidroxi, fenilo (que en sf mismo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquil Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), bencilo (en el que el propio bencilo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), fenoxi (en el que el propio fenilo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), benciloxi (en el que el propio bencilo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), amino, alquilamino (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como metilamino, etilamino, propilamino, etc.), dialquilamino (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), acilamino (por ejemplo, NHC(O)CH³ ), fenilamino (en el que el propio fenilo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), nitro, formilo, -C(O)-alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como acetilo), O-C(O)-alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como acetiloxi), benzoflo (en el que el propio grupo fenilo puede estar tambien sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), el reemplazo de CH² por C=O, CO² H, CO²alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como metil ester, etil ester, propil ester, butil ester), CO²fenilo (en el que el propio fenilo tambien puede estar sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxilalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), CONH² , CONHfenilo (en el que el propio fenilo tambien puede estar sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxilalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro oC(O)(alquilo Ci-6) y amino), CONHbencilo (en el que el propio bencilo tambien puede estar sustituido, por ejemplo, con alquilo Ci-6, halogeno, hidroxi, hidroxilalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)(alquilo Ci-6) y amino), CONHalquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6, tal como metil ester, etil ester, propil ester, butilamida) CONHdialquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6), aminoalquilo (por ejemplo, HN-alquilo Ci-6-, (alquil Ci-6)HN-alquilo Ci-6- y (alquil Ci^-6)² N-alquilo Ci-6-), tioalquilo (por ejemplo, HS-alquilo Ci-6-), carboxialquilo (por ejemplo, HO²C-alquilo Ci-6-), carboxiester alquilo (por ejemplo, (alquil Ci^-6)O²C-alquilo Ci-6-), amidoalquilo (por ejemplo, H² N(O)C-alquilo Ci-6-, H(alquil Ci-6)N(O)C-alquilo Ci-6-), formilalquilo (por ejemplo, OHC-alquilo Ci-6-), acilalquilo (por ejemplo, (alquil Ci-6)(O)C-alquilo Ci-6-), nitroalquilo (por ejemplo, O² N-alquilo Ci-6-), sulfoxido alquilo (por ejemplo, R3(O)S-alquilo Ci-6, tal como (alquil Ci-6)(O)S-alquilo Ci-6-), sulfonilalquilo (por ejemplo, R3(O)²S-alquilo Ci-6-, tal como (alquil Ci^-6)(O)²S-alquilo Ci-6-), sulfonamidoalquilo (por ejemplo, ² HRN(O)S-alquilo Ci-6, H(alquil Ci-6)N(O)S-alquilo Ci-6-).

Tal como se emplea en la presente, el termino "alquilo", usado por si mismo o en palabra compuestas, indica alquilo de cadena lineal, ramificado o dclico, por ejemplo, alquilo Ci^-40 o Ci^-20 o Ci-io. Los ejemplos de alquilo de cadena lineal y ramificado incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, i,2-dimetilpropilo, i,i-dimetilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, i-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, i,i-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, i,2-dimetilbutilo, i,3-dimetilbutilo, i,2,2-trimetilpropilo, i,i,2-trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, i-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, i,2-dimetilpentilo, i,3-dimetilpentilo, i,4-dimetilpentilo, i,2,3-trimetilbutilo, i,i,2-trimetilbutilo, i,i,3-trimetilbutilo, octilo, 6-metilheptilo, i-metilheptilo, i,i,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-metiloctilo, i-, 2-, 3-, 4- o 5-etilheptilo, i-, 2- o 3-propilhexilo, decilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnonilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-etiloctilo, i-, 2-, 3- o 4-propilheptilo, undecilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-metildecilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-etilnonilo, i-, 2-, 3-, 4- o 5-propiloctilo, i-, 2- o 3-butilheptilo, i-pentilhexilo, dodecilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o iO-metilundecilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-etildecilo, i-, 2-, 3­ , 4-, 5- o 6-propilnonilo, i-, 2-, 3- o 4-butiloctilo, i-2-pentilheptilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonoadecilo, eicosilo y similares. Los ejemplos de alquilo dclico incluyen grupos alquilo mono- o polidclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. Cuando un grupo alquilo se denomina en general "propilo", "butilo", etc., se entendera que esto puede indicar cualquiera de los isomeros lineales, ramificados y dclicos cuando sea apropiado. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes opcionales, segun se define en la presente.

Tal como se emplea en la presente, el termino "alquenilo" indica grupos formados a partir de restos hidrocarburo de cadena lineal, ramificados o dclicos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluyen grupos alquilo o cicloalquilo etilenicamente mono-, di- o poliinsaturados, tal como se ha definido previamente, por ejemplo, alquenilo C^2-40 o C^2-20 o C²-io. Asi, alquenilo pretende incluir grupos hidrocarburo de propenilo, butilenilo, pentenilo, hexaenilo, heptaenilo, octaenilo, nonaenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nondecenilo, eicosenilo con uno o mas dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, i-metilvinilo, butenilo, isobutenilo, 3-metil-2butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metilciclopentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, ciclooctenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo y 1,3,5,7-ciclooctatetraenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes opcionales, segun se define en la presente.

Tal como se emplea en la presente, el termino "alquinilo" indica grupos formados a partir de restos hidrocarburo de cadena lineal, ramificados o dclicos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluyen grupos alquilo o cicloalquilo etilenicamente mono-, di- o poliinsaturados, tal como se ha definido previamente, por ejemplo, alquinilo C^2-40 o C^2-20 o C²-¹⁰. As^ alquinilo pretende incluir grupos hidrocarburo de propinilo, butilinilo, pentinilo, hexainilo, heptainilo, octainilo, nonainilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nondecinilo, eicosinilo con uno o mas triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen isomeros de etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo y butinilo e isomeros de pentinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes opcionales, segun se define en la presente.

Un grupo alquenilo puede comprender un triple enlace carbono-carbono y un grupo alquinilo puede comprender un doble enlace carbono-carbono (concretamente, los denominados grupo en-ino o in-eno).

Tal como se emplea en la presente, el termino "arilo" (o "carboarilo") indica cualquier resto individual, polinuclear, conjugado y condensado de sistemas de anillos de hidrocarburos aromaticos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, pirenilo, idenilo, azulenilo, crisenilo. El arilo preferido incluye fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes opcionales, segun se define en la presente.

Tal como se emplean en la presente, los terminos "alquileno", "alquenileno" y "arileno" pretenden indicar las formas divalentes de "alquilo", "alquenilo" y "arilo", respectivamente, tal como se definen en la presente.

El termino "halogeno" ("halo") indica fluor, cloro, bromo o yodo (fluoro, cloro, bromo o yodo). Los halogenos preferidos son cloro, bromo o yodo.

El termino "carbociclilo" incluye cualquier resto hidrocarburo monodclico, polidclico, condensado o conjugado no aromatico, preferiblemente C^3-20 (por ejemplo, C^3-10 o C³-⁸). Los anillos pueden estar saturados, por ejemplo, cicloalquilo, o pueden poseer uno o mas dobles enlaces (cicloalquenilo) y/o uno o mas triples enlaces (cicloalquinilo). Los restos carbociclilo particularmente preferidos son sistemas de anillos de 5-6 miembros o de 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, ciclooctatetraenilo, indanilo, decalinilo e indenilo.

El termino "heterociclilo", cuando se emplea por si mismo o en palabras compuestas, incluye cualquier resto hidrocarburo monodclico, polidclico, condensado o conjugado, preferiblemente C^3-20 (por ejemplo, C^3-10 o C³-⁸ ) en el que uno o mas atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo para proporcionar un resto no aromatico. Los heteroatomos adecuados incluyen O, N, S, P y Se, en particular O, N y S. Cuando dos o mas atomos de carbono estan reemplazados, pueden estarlo por dos o mas del mismo heteroatomo o por heteroatomos diferentes. El grupo heterociclilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, es decir, poseer uno o mas dobles enlaces. Los heterociclilos particularmente preferidos son heterociclilos de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados de grupos heterociclilo pueden incluir azridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 2H-pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolinilo, dioxalanilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, dihidropiranilo, oxazinilo, tiazinilo, tiomorfolinilo, oxatianilo, ditianilo, trioxanilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, tritianilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indenilo, indanilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, 4H-quinolazinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, piranilo y dihidropiranilo.

El termino "heteroarilo" incluye cualquier resto hidrocarburo monodclico, polidclico, condensado o conjugado, en el que uno o mas atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo para proporcionar un resto aromatico. El heteroarilo preferido tiene 3-20 atomos en el anillo, por ejemplo, 3-10. Los heteroarilos particularmente preferidos son sistemas de anillos bidclicos de 5-6 y 9-10 miembros. Los heteroatomos adecuados incluyen O, N, S, P y Se, en particular O, N y S. Cuando dos o mas atomos de carbono estan reemplazados, pueden estarlo por dos o mas del mismo heteroatomo o por heteroatomos diferentes. Los ejemplos adecuados de grupos heteroarilo pueden incluir piridilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,5-naftiridinilo, quinozalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadialzolilo, oxatriazolilo, triazinilo, y furazanilo.

El termino "acilo", por si solo o en palabras compuestas, indica un grupo que contiene el agente C=O (y que no es un acido carboxflico, ester o amida). Los acilos preferidos incluyen C(O)-Rx, en la que Rx es hidrogeno o un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, alcanoflo de cadena lineal o ramificado (por ejemplo, C¹-²⁰) tal como acetilo, propanoflo, butanoflo, 2-metilpropanoflo, pentanoflo, 2,2-dimetilpropanoflo, hexanoflo, heptanoMo, octanoMo, nonanoMo, decanoMo, undecanoMo, dodecanoMo, tridecanoMo, tetradecanoflo, pentadecanoMo, hexadecanoflo, heptadecanoMo, octadecanoflo, nonadecanoflo e icosanoflo; cicloalquilcarbonilo, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo; aroMo, tal como as benzoMo, toluoflo y nafto l^o; aralcanoMo, tal como fenilalcanoflo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoflo, fenilbutanoflo, fenilisobutililo, fenilpentanoMo y fenilhexanoMo) y naftilalcanoflo (por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoMo y naftilbutanoMo); aralquenoflo, tal como fenilalquenoMo (por ejemplo, fenilpropenoflo, fenilbutenoflo, fenilmetacriloflo, fenilpentenoMo y fenilhexenoflo) y naftilalquenoflo (por ejemplo, naftilpropenoflo, naftilbutenoflo y naftilpentenoflo); ariloxialcanoMo, tal como fenoxiacetilo y fenoxipropionilo; ariltiocarbamoflo, tal como feniltiocarbamoflo; arilglioxiloflo, tal como fenilglioxiloMo y naftilglioxiloMo; arilsulfonilo, tal como fenilsulfonilo y naftilsulfonilo; heterociclo-carbonilo; heterociclo-alcanoflo, tal como tienilacetilo, tienilpropanoflo, tienilbutanoflo, tienilpentanoflo, tienilhexanoMo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo y tetrazolilacetilo; heterocicloalquenoflo, tal como heterociclo-propenoflo, heterociclo-butenoMo, heterociclo-pentenoflo y heterociclo-hexenoMo; y heterociclo-glioxiloflo, tal como tiazoliglioxiloflo y tienilglioxiloMo. El resto Rx puede estar opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente.

El termino "sulfoxido", por sf solo o en palabras compuestas, indica un grupo -S(O)Ry, en el que Ry se selecciona de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferidos incluyen alquilo C¹-²⁰, fenilo y bencilo.

El termino "sulfonilo", por sf solo o en palabras compuestas, indica un grupo S(O)²-Ry, en el que Ry se selecciona de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferidos incluyen alquilo C¹-²⁰, fenilo y bencilo.

El termino "sulfonamida", por si solo o en palabras compuestas, indica un grupo S(O)NRyRy, en el que cada Ry se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferidos incluyen alquilo C¹-²⁰ , fenilo y bencilo. En una realizacion preferida, al menos un Ry es hidrogeno. En otra forma, ambos Ry son hidrogeno.

El termino "amino" se emplea en la presente en su sentido mas amplio, tal como se entiende en la tecnica, e incluye grupos de formula NRARB, en la queRAy RB pueden seleccionarse cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, y acilo. RAy RB, junto con el nitrogeno al cual estan unidos, tambien pueden formar un sistema de anillos monodclico o polidclico, por ejemplo, un anillo de 3-10 miembros, en particular sistemas de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos de "amino" incluyen NH² , NHalquilo (por ejemplo, alquilo C¹-²⁰), NHarilo (por ejemplo, NHfenilo), NHaralquilo (por ejemplo, NHbencilo), NHacilo (por ejemplo, NHC(O)(alquilo C¹-²⁰), NHC(O)fenilo), Nalquilalquilo (en el que cada alquilo, por ejemplo C¹-²⁰ , puede ser igual o diferente) y anillos de 5 o 6 miembros, que contienen opcionalmente uno o mas heteroatomos iguales o diferentes (por ejemplo, O, N y S).

El termino "amido" se emplea en la presente en su sentido mas amplio, tal como se entiende en la tecnica, e incluye grupos que tienen la formula C(O)NRARB, en la que RA y RB son como se definio anteriormente. Los ejemplos de amido incluyen C(O)NH² , C(O)NHalquilo (por ejemplo, alquilo C¹-²⁰), C(O)NHarilo (por ejemplo, C(O)NHfenilo), C(O)NHaralquilo (por ejemplo, c(o)NHbencilo), C(O)NHacilo (por ejemplo, C(O)NHC(O)(alquilo C¹-²⁰), C(O)NHC(O)fenilo), C(O)Nalquilalquilo (en el que cada alquilo, por ejemplo C¹-²⁰, puede ser igual o diferente) y anillos de 5 o 6 miembros, que contienen opcionalmente uno o mas heteroatomos iguales o diferentes (por ejemplo, O, N y S).

El termino "carboxi ester" se emplea en la presente en su sentido mas amplio, tal como se entiende en la tecnica, e incluye grupos que tienen la formula CO² Rz, en la que Rz puede seleccionarse de grupos que incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo y acilo. Los ejemplos de carboxi ester incluyen CO²(alquilo C¹-²⁰), CO²arilo (por ejemplo, CO²fenilo), CO²aralquilo (por ejemplo, CO² bencilo).

El termino "heteroatomo" o "hetero", tal como se emplea en la presente en su sentido mas amplio, se refiere a cualquier atomo distinto a un atomo de carbono que puede ser un miembro de un grupo organico dclico. Los ejemplos concretos de heteroatomos incluyen nitrogeno, oxfgeno, azufre, fosforo, boro, silicio, selenio y telurio, mas en concreto nitrogeno, oxfgeno y azufre.

Se entiende que los compuestos de la presente invencion (incluyendo los monomeros y los polfmeros) pueden existir en una o mas formas estereoisomericas (por ejemplo enantiomeros, diastereomeros). La presente invencion incluye en su alcance todas estas formas estereoisomericas, tanto en forma aislada (por ejemplo, en aislamiento enantiomerico) como en combinacion (que incluye la mezclas racemicas).

La invencion se describira a continuacion remitiendose a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Descripcion general

Los espectros de RMN de proton se obtuvieron en espectrometros Bruker AV400 y Bruker AV200 que operan a 400 MHz y 200 MHz, respectivamente. Todos los espectros se obtuvieron a 23 °C a menos que se especifique lo contrario. Los desplazamientos qmmicos se indican en partes por millon (ppm) en la escala ⁸ y con relacion al pico del cloroformo a 7,26 ppm (1H). Se empleo menaje de vidrio secado en estufa en todas las reacciones realizadas en una atmosfera inerte (nitrogeno seco o argon). Todos los materiales de partida y los reactivos se obtuvieron en el mercado, a menos que se indique lo contrario. La eliminacion de los disolventes "a presion reducida" se refiere al proceso de eliminacion de gran parte del disolvente mediante evaporacion rotatoria (bomba a un vado bajo), seguido de la aplicacion de una bomba a un vado elevado (bomba de aceite) durante un irffnimo de 30 min. Se realizo una cromatograffa en capa fina anafftica (TLC) en placas de sffice con revestimiento de plastico Merck Kieselgel KG60F254 y se visualizo usando luz ultravioleta de onda corta, o inmersion en permanganato de potasio o fosfomolibdato. Se realizo una cromatograffa de resolucion rapida usado gel de sffice Merck 60 de malla 230-400 siguiendo ffneas directrices establecidas a presion positiva. El tetrahidrofurano y el diclorometano se obtuvieron a partir de un sistema dispensador de disolvente bajo una atmosfera inerte. Todos los demas reactivos y disolventes se emplearon tal como se adquirieron.

Los pesos moleculares de los poffmeros se caracterizaron mediante una cromatograffa de permeacion en gel (GPC) realizada en tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) 1,0 ml/min, 25 °C, usando un instrumento Waters GPC, con un detector del mdice de refraccion Waters 2414, una serie de cuatro columnas Polymer Laboratories PLGel (3 x ⁵ pm de Mixed-C y 1 * 3 pm de Mixed-E), y el programa informatico Empower Pro Software. La GPC se calibro con patrones de poliestireno de polidispersion estrecha (Polymer Laboratories EasiCal, PM de 264 a 256000), y los pesos moleculares se indican como equivalentes de poliestireno.

El numero de acido y el numero de hidroxi se obtuvieron usando los metodos indicados a continuacion.

Determinacion del valor de acido para polmeros biodegradables:

Referencias bibliograficas

ASTM D1980-87 (vol. 6.03), Standard Test Method for Acid Value of Fatty Acids and Polymerised Fatty Acids -reemplazado por A^sTM D1980-87(1998) (vol. 6.03).

Membranes of Polyurethanes Containing Crystalline Soft Segments: Oxygen Permeability and Morphology, Oh, H.-J., Kim, W.-Y., Jeong, Y.-S., Lee, Y.-S., Bull. Korean Chem. Soc., 2001,22(2), 194-198.

Metodo

Este metodo de ensayo determina la cantidad total de grupos acido residuales presentes en los poffmeros y cualquier grupo acido libre presente, indicada como valor de acido (mg de KOH/g de poffmero).

Reactivos

Cloroformo y metanol, calidad AR.

Granulos de KOH, calidad AR.

Indicador de fenolftalema (al 1% en MeOH).

Biftalato de potasio (KHC⁸ H⁴O⁴), secado a 120 °C durante 2 h antes del uso.

**NOTA: todo el menaje de vidrio debe estar limpio y haber sido secado en estufa antes del uso**

Preparacion y estandarizacion de una disolucion de KOH 0,1 M (realizar por triplicado):

Disolver 5,61 g de KOH en metanol para preparar una disolucion de 1 l. (2/4/06) - disolver 33 g de KOH en agua sin dioxido de carbono y despues filtrar. Anadir 71 ml de agua y 900 ml de metanol. Pesar aproximadamente, aunque de modo preciso, 0,74 g de KHC⁸ H⁴O⁴ secado en un matraz conico. Anadir 100 ml de agua sin dioxido de carbono y 3 de indicador de fenolftalema y mezclar a fondo.

Titular con la disolucion de KOH 0,1 M.

M = molaridad de la disolucion de KOH metanolica (mol/l)

m = masa de KHC⁸ H⁴O⁴ usada (g)

204,23 = peso molecular de KHC⁸ H⁴O⁴ (g/mol)

v = titulacion (l)

Procedimiento (realizar por triplicado):

Pesar aproximadamente, aunque de modo preciso, de 0,5 g a 1 g de la muestra en un matraz de fondo redondo de ^{1 0 0} ml.

Desgasificar a un vado elevado (< 0,5 mmHg) durante 1 h.

Disolver la muestra en 50 a 100 ml de cloroformo neutralizado*. Puede resultar necesario agitar magneticamente la mezcla durante unos pocos minutos para lograr la disolucion completa.

* Usar el mismo volumen de disolvente para el conjunto de operaciones por triplicado. Puede usarse metanol si la muestra no se disuelve en cloroformo, aunque es ligeramente mas acido. Neutralizar el cloroformo antes de disolver la muestra anadiendo 5 gotas de la disolucion de indicador y anadiendo una disolucion de KOH diluida (1 parte de disolucion de KOH 0,1 M en 10 partes de MeOH) hasta el punto de criterio de valoracion de la fenolftalema. Hacer lo mismo para el metanol, pero anadir 0,5 ml del indicador en lugar de 5 gotas, puesto que el cambio de color es mas diffcil de observar.

Anadir 0,5 ml de la disolucion de indicador de fenolftalema a la mezcla de la muestra y titular inmediatamente con la disolucion de KOH 0,1 M hasta el primer color rosa que persista durante 30 segundos.

Calculo

(a) Valor de acido (mg de KOH/g de polfmero) =

VMx56,l

W

v = titulacion de la muestra (ml)

M = molaridad de la disolucion de KOH (mol/l)

56,1 = peso molecular del KOH (g/mol)

W = peso de la muestra usada (g)

(b) Pesos moleculares =

56,lxnxl000

valores de (OH acido)

n = funcionalidad del polfmero (2 para lineal, 4 para estrellado, etc.)

Determinacion del valor de hidroxilo para polmeros biodegradables:

Referencias bibliograficas

N-Methylimidazole as a Catalyst for Acetylation of Hydroxyl Terminated Polymers, Dee, L. A., Biggers, G. L., Fiske, M. E., Anal. Chem., 1980, 52, 572-573.

ASTM D2849-69 (secciones 31 a 39), Standard Methods of Testing: Urethane Foam Polyol Raw Materials. Method A - Acetic Anhydride Pressure Bottle Section. - estandar retirado en 1987, no sustituido.

ASTM E200-97 (secciones 74 a 79). Standard Practice for Preparation, Standardisation and Storage of Standard and Reagent Solutions for Chemical Analysis - reemplazado por ^a S^t M E200-97(2001)e1 (vol. 15.05).

Hydroxy-Terminated Poly (e-Caprolactone-co-Valerolactone) Oligomers: Synthesis, Characterisation and Polyurethane Network Formation, Storey, R. F., Herring, K. R., Hoffman, D. C., J. Polymer Science (Part A: Polymer Chemistry), 1991, 29, 1759-1777.

Metodo

Este metodo de ensayo determina la cantidad total de grupos terminales hidroxilo presentes en la muestra de polfmero, indicada como valor de hidroxilo (mg de KOH/g de polfmero).

Los grupos OH se acetilan con anhndrido acetico en 1,2-dicloroetano a 100 °C usando N-metilimidazol como catalizador. El exceso de antndrido acetico se hidroliza con agua y el acido acetico total producido se retrotitula con una disolucion patron de KOH. El contenido en hidroxilo se calcula a partir de la diferencia entre las titulaciones del blanco y de la muestra.

Si la muestra contiene acidos libres, estos tambien se titulan con KOH durante la retrotitulacion. Por tanto, si las muestras contienen cantidades significativas de acidez o alcalinidad deben corregirse realizando determinaciones de acidez o alcalinidad.

Reactivos

Anhndrido acetico (AA), calidad AR.

1,2-dicloroetano (DCE), destilar (por ejemplo, 83,4 °C, 760 mmHg) y conservar a temperatura ambiente.

N-metilimidazol (NMIM), secar sobre KOH durante la noche, destilar a presion reducida (por ejemplo, 197-198 °C, 760 mmHg), conservar bajo una atmosfera de N² , mantener refrigerado.

Cloroformo y metanol, calidad AR.

Indicador de azul de timol (al 10% en MeOH).

KOH 0,5 M en MeOH.

Acido benzoico, triturar y secar a 80 °C durante al menos 2 horas antes del uso.

**NOTA: todo el menaje de vidrio debe estar limpio y haber sido secado en estufa antes del uso**

Preparacion y estandarizacion de una disolucion de KOH metanolica 0,5 M (realizar por triplicado):

Disolver 28,05 g de KOH de calidad AR en metanol para preparar una disolucion de 1 l. INTENTAR LO SIGUIENTE - disolver 66 g de KOH en 60 ml de agua, filtrar. Se obtienen 79 ml de disolucion. Anadir 200 ml de agua y despues 2,5 l de metanol.

Pesar de modo preciso 0,735-0,745 g de acido benzoico seco en un matraz conico. Anadir 1 ml de agua desgasificada, 7 ml de MeOH, 1 ml de NMIM, 50 ml de CHCh y mezclar bien.

Anadir 3 gotas de la disolucion de indicador de azul de timol y titular con la disolucion de KOH 0,5 M hasta el criterio de valoracion (cambio de color del amarillo al azul-violeta).

M = molaridad de la disolucion de KOH metanolica (mol/l)

m = masa del acido benzoico usada (g)

122,12 = peso molecular del acido benzoico (g/mol)

v = titulacion (l)

Acetilacion de muestras/procedimiento

Preparar una disolucion madre ("stock solution", SS) de AA en DCE (proporcion de 1:6 en volumen) y mantenerla en una botella oscura. Debe prepararse fresca cada vez que se realiza el procedimiento.

Muestras (realizar por triplicado):

Colocar 3-4 miliequivalentes del polfmero* en un matraz de fondo redondo de 250 ml.

Desgasificar la muestra a alta presion (< 0,5 mmHg) durante 1 h.

Anadir 20 ml de DCE, seguido de 4 ml de la SS y 4 ml de NMIM.

Conectar un condensador y un tubo de secado y calentar la mezcla en un bano de aceite a 110 °C (que se ha encendido al menos 1 h antes) con agitacion durante 15 minutos.

Enfriar la mezcla en un bano de hielo, despues anadir 3 ml de agua destilada para hidrolizar el exceso de anhidrido acetico y calentar de nuevo la mezcla como anteriormente durante 5 minutos.

Enfriar la mezcla en un bano de hielo y despues enjuagar el condensador con 160 ml de cloroformo y 35 ml de metanol en el recipiente de reaccion.

Anadir 5 gotas del indicador de azul de timol y titular con la disolucion de KOH 0,5 M hasta el criterio de valoracion (cambio de color del naranja al azul verdoso al azul brillante).

* Peso (“weight”, P) de la muestra necesario para la determination del numero de hidroxilo =

3x10 3molxMn

n

Pn = peso molecular de la muestra obtenida de la detection con GPC

n = funcionalidad OH del polimero (2 para dihidroxi, 4 para tetrahidroxi, etc.)

Blanco (realizar una vez por cada disolucion madre):

Como se describio anteriormente, omitiendo las etapas 1-2. La mezcla de blanco debe volverse de un color verde amarillento durante la etapa 4.

Calculos

Numero de hidroxilo (mg de KOH/g de polimero) =

[(B - A)M x 56, l]

W

A = titulacion de la muestra (ml)

B = titulacion del blanco (ml)

M = molaridad de la disolucion de KOH (mol/l)

W = peso de la muestra usada (g)

Pesos moleculares =

56,lxnxl000

valores de (OH acido)

n = funcionalidad del polimero (2 para lineal, 4 para estrellado, etc.)

Acido valproico (acido 2-propilpentanoico)

Ejemplo 1: Acido valproico-monoglicerido (VA-MG) - para los ejemplos comparativos

(a) 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il metil ester del acido 2-propilpentanoico

Se disolvio el acido 2-propilpentanoico (10,00 g, 0,07 mol) en diclorometano (anhidro) (500 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (solketal) (11,00 g, 0,08 mol, 1,2 equiv.) y pdimetilaminopiridina (1,02 g, 8,30 mmol, 0,12 equiv.). La disolucion se enfrio hasta 0 °C y se anadio gota a gota una disolucion de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (17,17 g, 0,08 mol, 1,20 equiv.) en diclorometano (anhidro) (100 ml) a lo largo de 30 minutos. Se formo un precipitado blanco durante la adicion. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentase hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo seco/acetona (-78 °C), seguido de una filtracion para eliminar el precipitado de urea. El disolvente se elimino al vado para obtener el producto bruto como un aceite transparente incoloro (23,29 g) que se purifico mediante una cromatografia en columna (gel de sflice, acetato de etilo al 5%/eter de petroleo 40­ 60) para obtener un aceite incoloro (14,40 g, 80%).

RMN de 1H (CDCls, 200 MHz): 5 [ppm] = 4,30 (quintete, 1H, J = 5,8 Hz), 4,03-4,17 (m, 3H), 3,74 (dd, 1H, J = 6,1Hz, J = 8,3 Hz), 2,34-2,47 (m, 1H), 1,19-1,69 (m, 14H), 0,89 (t, 6H, J = 7,1 Hz).

(b) 2-propilpentanoato de 2,3-dihidroxipropilo

Se disolvio el 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il metil ester del acido 2-propilpentanoico en etanol acuoso al 95% (en v/v) (200 ml). Se anadio la resina de intercambio ionico Amberlyst 15 (humeda) (acido sulfonico) (6,40 g) y granulos antichoques. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 5 horas sin agitacion. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, seguido de una filtracion y de la eliminacion del disolvente al vado para obtener un aceite de color marron palido (12,89 g) que se purifico mediante una cromatografia en columna (gel de sflice, acetato de etilo al 50% / eter de petroleo 40-60) para obtener un aceite incoloro (10,40 g, 86%).

RMN de 1H (CDCls, 200 MHz): 5 [ppm] = 4,27-4,11 (m, 2H), 3,80-4,01 (m, 1H), 3,52-3,76 (m, 2H), 2,52 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 2,34-2,49 (m, 1H), 2,09 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 1,20-1,70 (m, 8H), 0,90 (t, 6H, J = 6,9 Hz).

Ejemplo 2: 2-propilpentanoato de 3-(1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)-3-oxopropilo

a) 2-propilpentanoato de 3-hidroxipropilo

Se mezclo el acido 2-propilpentanoico (10,0 g, 69,3 mmol) con propan-1-3-diol (42,1 g, 555,0 mmol) y acido metilsulfonico (5 gotas) en tolueno (200 ml) y la mezcla se calento a reflujo utilizando un condensador Dean-Stark durante 12 h. Despues de esto se retiro el tolueno a presion reducida y la mezcla bruta se disolvio en diclorometano (200 ml) y se extrajo con agua (pH 5,3 x 200 ml). Las capas organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para producir un aceite transparente (14,0 g, 60,0 mmol, 99%).

RMN de 1H (CDCh, 200 MHz): 5 [ppm] = 4,24 (tr, 2H, J = 6,1 Hz), 3,68 (tr, 2H, J = 6,1 Hz), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,93­ 1,77 (m, 2H), 1,69-1,16 (m, 8H), 0,89 (tr, 6H, 6,9 Hz)

b) Acido 3-(2-propilpentanoiloxi)propanoico

Se disolvio el 2-propilpentanoato de 3-hidroxipropilo (2,08 g, 10,3 mmol) en 120 ml de acetona. Se anadieron 3,1 ml de una disolucion de reactivo de Jones (preparado disolviendo 26,72 g de trioxido de cromo en 23 ml de acido sulfurico concentrado y despues diluyendo la mezcla hasta 100 ml con agua). Se anadio propan-2-ol (5 ml) a la mezcla de reaccion que se filtro a traves de un lecho corto de Celite. El filtrado se lavo con una disolucion de HCl 0,01 M (3 x 50 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto bruto (2,05 g, 9,5 mmol, 92%) se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion.

RMN de 1H (CDCh, 200 MHz): 5 [ppm] = 4,35 (tr, 2H, J = 6,3 Hz), 2,70 (tr, 2H, J = 6,3 Hz), 2,47-2,28 (m, 1H), 1,70­ 1,15 (m, 8H), 0,88 (tr, 6H, J = 6,9 Hz).

c) 2-propilpentanoato de 3-oxo-3-(2-fenil-1,3-dioxan-5-iloxi)propilo

Se disolvio el acido 3-(2-propilpentanoiloxi)propanoico (2,05 g, 9,5 mmol) en CH²CI² anhidro (200 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente 1,3-O-bencilidenglicerol (2,50 g, 13,67 mmol), trietilamina (4,04 g, 40,0 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-trimetiluronio (4,2 g, 11,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de argon durante 72 h. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO³ (1 x 90 ml), agua (1 x 90 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un solido de color rosa palido (2,99 g, 7,9 mmol, 83%).

RMN de 1H (CDCl³ , 200 MHz): 5 [ppm] = 7,63-7,29 (m, 5H), 5,55 (m, 5H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,42-4,06 (m, 4H), 3,01­ 2,78 (m, 2H), 2,74-2,24 (m, 3H), 2,07-1,18 (m, 8H), 0,92 (tr, 6H, J = 6,9 Hz).

d) 2-propilpentanoato de 3-(1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)-3-oxopropilo

Se disolvio el 2-propilpentanoato de 3-oxo-3-(2-fenil-1,3-dioxan-5-iloxi)propilo (2,99 g, 7,9 mmol) en etanol (90 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio catalizador de paladio (Pd al 10% en peso/C) (300 mg), el matraz se sometio al vado y se dejo en agitacion a 1 atm de hidrogeno gaseoso a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion bruta se hizo pasar a traves de microfibras de vidrio en un embudo sinterizado. Los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para proporcionar 2,01 g (6,95 mmol, 88%) de un aceite transparente. El producto se utilizo sin mas purificacion.

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 4,99-4,90 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 4H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,50-1,22 (m, 6H), 0,91 (tr, 6H, J = 7,2 Hz).

Ejemplo 3: Produccion de una mezcla de 2-propilpentanoato de 1,2-dihidroxi-5,14-dioxo-4,15-dioxa-6,13-diazanonadecan-19-ilo y 2-propilpentanoato de 1-hidroxi-2-(hidroximetil)-4,13-dioxo-3,14-dioxa-5,12-diazaoctadecan-18-ilo

a) 2-propilpentanoato de 4-hidroxibutilo

Se mezclo acido 2-propilpentanoico (40,16 g, 278,5 mmol) con butan-1,4-diol (114,65 g, 1272,2 mmol) y acido metilsulfonico (5 gotas) en tolueno (3500 ml) y la mezcla se calento a reflujo utilizando un condensador Dean-Stark durante 12 h. Despues de esto se retiro el tolueno a presion reducida y la mezcla bruta se disolvio en cloroformo (200 ml) y se extrajo con agua (pH 5,3 x 200 ml). Las capas organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para producir un aceite transparente (99%).

El producto se analizo mediante RMN y se descubrio que era VA-BDO.

b) 2-propilpentanoato de 4-(6-isocianatohexilcarbamoiloxi)butilo

Disolucion A: Se seco el 2-propilpentanoato de 4-hidroxibutilo (VA-BDO) (10,4518 g, 48,3 mmol) al vado y se coloco en un matraz secado equipado con una barra de agitacion magnetica y se cerro con un tapon Subaseal. El matraz tambien estaba equipado con una lmea de purga de gas nitrogeno seco. Se introdujeron en el matraz aproximadamente 100 ml de cloroformo que hada sido previamente secado sobre tamices moleculares.

Disolucion B: Se coloco diisocianato de hexametileno (HDI) (7,9001 g, 47,0 mmol), que hada sido destilado al vado, en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica y se cerro con un tapon Subaseal. El matraz tambien estaba equipado con una lmea de purga de gas nitrogeno seco. Se introdujeron en el matraz aproximadamente 120 ml de cloroformo que hada sido previamente secado sobre tamices moleculares. Ademas se anadieron 5 gotas de hexanoato de 2-etilo estano al matraz como catalizador.

El contenido de la disolucion A se anadio lentamente a lo largo de un periodo de 15 minutos a la disolucion B con agitacion.

La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrogeno seco. Mezcla de reaccion/disolvente = disolucion C.

Se retiraron 10 ml de una submuestra y el cloroformo se retiro al vado con un evaporador rotatorio. El compuesto se analizo mediante RMN en CDCl3 y se descubrio que contema una alta proporcion de 2-propilpentanoato de 4-(6-isocianatohexilcarbamoiloxi)butilo (VA-BDO-HDI.)

c) Mezcla de 2-propilpentanoato de 1,2-dihidroxi-5,14-dioxo-4,15-dioxa-6,13-diazanonadecan-19-ilo y 2-propilpentanoato de 1-hidroxi-2-(hidroximetil)-4,13-dioxo-3,14-dioxa-5,12-diazaoctadecan-18-ilo

La cantidad remanente de la disolucion C se anadio lentamente a lo largo de 15 min a la disolucion D, que consiste en glicerol (4,4499 g, 48,3 mmol) que hada sido secado durante la noche a 110 °C al vado, y 100 ml de cloroformo secado.

La cantidad de glicerol en la disolucion D se ajusto para producir una proporcion molar de 1:1 de VA-BDO-HDI a glicerol, con un ligero exceso de glicerol.

La disolucion se agito durante 24 horas a 90 °C bajo una purga de nitrogeno. En diversos momentos se retiraron 4 muestras de Ml y el cloroformo se retiro con un evaporador rotatorio y los productos se analizaron mediante RMN. Tras confirmar una alta conversion mediante RMN, la disolucion se enfrio, se anadio mas cloroformo hasta alcanzar 200 ml y se extrajo con agua (pH 5, 3 x 200 ml). Las capas organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para producir un solido blanco.

Una submuestra se disolvio en d-DMSO para el analisis mediante RMN. La muestra parece ser una mezcla de acoplamientos SN1 y SN2 del VA-BDO-HDI al glicerol.

El producto se seco y se conservo bajo una atmosfera de nitrogeno para su uso en la produccion de polimeros. Ciprofloxacina (acido 1-ddopropil-6-fluoro-4-oxo-7-[4'-N-[(terc-butiloxi)carbonil]piperazin]-1-ilquinolin-3-carboxllico) Ejemplo 4: Ciprofloxacina-monoglicerido (1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo)

a) Acido 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico

Se suspendio ciprofloxacina (acido 1-ddopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico (0,33 g, 1,0 mmol)) en una disolucion de NaOH 2 N (10 ml) y se enfrio hasta 0 °C (bano de hielo/agua). Se anadio gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (0,40 ml, 0,48 g, 2,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y despues gradualmente se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 16 h mas. Despues de esto, la mezcla de reaccion se llevo a pH 5 mediante la adicion gota a gota de una disolucion de HCl 2 N. La mezcla de reaccion se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cristalizacion en acetonitrilo para proporcionar un solido incoloro (0,23 g, 0,49 mmol, 49%).

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,78 (s, 1H, H-2), 8,10-8,00 (m, 1H, H-5), 7,44-7,28 (m, 6H, 1H de H-8+5H de ArH), 5,17 (s, 2H, ArCH2), 3,81-3,63 (m, 4H, 2xcH2 de piperazina), 3,56-3,46 (m, 1H de ciclopropano), 3,38-3,23 (m, 4H, 2xCH2 de piperazina), 1,44-1,33 (m, 2H, CH2 de ciclopropano), 1,24-1,13 (m, 2H, CH2 de ciclopropano).

b) 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo

Se disolvio el acido 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico (0,47 g, 1,0 mmol) en CH²Cl² anhidro (47 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (0,20 g, 1,5 mmol), trietilamina (0,40 g, 4,0 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-trimetiluronio (0,42 g, 1,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de argon durante 72 h. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un solido de color rosa palido (0,54 g, 0,93 mmol, 93%).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,56 (s, 1H, H-2), 8,10-7,97 (m, 1H, H-5), 7,42-7,13 (m, 6H, 5xArH+1H de H-8), 5,16 (s, 2H, ArCH²O), 4,52-4,40 (m, 1H, CH), 4,40-4,30 (m, 2H, 1H de CH²O+¹ H de CH²O), 4,08-3,96 (m, 1H, 1H de CH²O), 3,86-3,81 (m, 1H, 1H de CH²O), 3,62-3,51 (m, 4H, 2xCH2 de piperazina), 3,37-3,33 (m, 1H, CH de ciclopropano), 3,31-3,14 (m, 4H, 2xCH de piperazina), 1,44 (s, 3H, CH3), 1,36 (s, 3H, CH3), 1,34-1,26 (m, CH² de ciclopropano), 1,26-1,03 (m, CH² de ciclopropano).

MS (MeCN): 580 [M+1], 602 [M+23].

c) 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo

Se disolvio el 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (2,85 g, 4,9 mmol) en etanol acuoso al 95% (100 ml). Despues de la adicion de la resina de intercambio ionico Amberlyst 15 (humeda) y de granulados antichoques, la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 5 h. La resina de intercambio ionico y los granulados antichoques se retiraron mediante filtracion y el disolvente se elimino a presion reducida para producir el producto bruto como un solido amarillo. El producto bruto se purifico mediante una cromatografia en columna (Al2O3, MeOH al 1% en CHCl3) para proporcionar el producto puro como un solido de color amarillo palido (1,66 g, 63%).

RMN de 1H (CDCI³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 8,52 (s, 1H, H-2), 7,97-7,77 (m, 1H, H-5), 7,67-7,51 (m, 1H, H-8), 7,51-7,26 (m, 5H, ArH), 5,17 (s, 2H, A¹CH ²), 4,52-4,16 (m, 2H, 1H de CH²O+¹ H de CH²O), 3,97-3,82 (m, 1H, CHO), 3,82-3,43 (m, 6H, 4H de 2^xcH2 piperazina+1H de C^h2O+1H de CH ciclopropano), 3,19-2,98 (m, 4^h , 2^xC^h2 piperazina), 1,53­ 1,00 (m, 4H, 2xCH2 ciclopropano).

MS (MeCN): 540 [M+1], 562 [M+23].

d) 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo

Se disolvio el 7-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo (1,66 g, 3,1 mmol) en etanol (100 ml). Una hidrogenacion en un hidrogenador Thales Nano H-Cube (cartucho de Pd al 10%/C, 11 bares) y la evaporation del disolvente organico produjo el producto bruto como un solido amarillo. Una cristalizacion en acetona proporciono el producto bruto como un solido incoloro (0,71 g, 57%).

RMN de 1H (d6-acetona), 500 MHz): 5 [ppm] = 8,72 (s, 1H, H-2), 7,91-7,80 (m, 1H, H-5), 7,55-7,43 (m, 1H, H-8), 4,42-4,20 (m, 2H, 1H de CH²O+¹ H de CH²O), 4,00-3,90 (m, 1H, CH), 3,82-3,75 (m, 1H, 1H de CH²O), 3,70-3,5 (m, 6H, 4H de 2xCH2 piperazina+1H de CH2O+1H CH de ciclopropano), 3,15-3,02 (m, 4H, 2xCH2 de piperazina), 1,48­ 1,30 (m, 2H, CH2 de ciclopropano), 1,25-1,10 (m, 2H, CH2 de ciclopropano).

MS (MeCN): 406 [M+1], 428 [M+23].

Ejemplo 6: 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo a) Acido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico

Se suspendio el acido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico (5,00 g, 15,10 mmol) en dioxano/agua (1:1, 100 ml). Se anadio 1-yodopropano (3,08 g, 18,10 mmol), y bicarbonato de sodio (3,81 g, 45,30 mmol) y se calento a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reaction bruta se enfrio hasta la temperatura ambiente y se acidifico con HCl 1 M hasta pH 6. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml), las capas organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para producir 3,87 g (69%) del producto puro.

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,77 (s, 1H, H-2), 8,07-7,97 (m, 1H, H-5), 7,41-7,30 (m, 1H, H-8), 3,57-3,46 (m, CH de anillo de ciclopropano), 3,41-3,24 (m, 4H, 2xCH2 de piperazina), 2,74-2,58 (m, 2xCH2 de piperazina), 2,44-2,33 (m, 2H, CH² N), 1,65-1,45 (m, 2H, CH²), 1,45-1,28 (m, 2H, CH² de anillo de ciclopropano), 1,28-1,12 (m, 2H, CH2 de anillo de ciclopropano), 0,94 (t, 3H, c H3).

MS (CH2Cl2): 374 [M+1], 747 [2M+1].

b) 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo

Se disolvio el acido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico (8,86 g, 23,70 mmol) en diclorometano anhidro (370 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (4,71 g, 35,60 mmol), trietilamina (9,59 g, 94,80 mmol) y HBTU (9,90 g, 26,10 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres dias (con exclusion de la luz). La mezcla de reaction se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (500 ml), acido clor^drico acuoso (pH 5) (500 ml) y agua (500 ml) sucesivamente. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida, para producir 10,28 g (89%) de un solido amarillo.

RMN de 1H (CDCl³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 8,53 (s, 1H, H-2), 8,09-7,95 (m,1H, H-5), 7,32-7,17 (m, H-⁸ ), 4,51-4,41 (m, 1H, CH), 4,41-4,31 (m, 2H, 1H de CH²O+ 1H de CH²O), 4,19-4,09 (m, 1H, CH²O), 3,98-3,86 (m, 1H, CH²O), 3,50­ 3,36 (m, 1H de anillo de ciclopropano), 3,36-3,15 (m, 4H, 2xCH2 de piperazina), 2,76-2,61 (m, 4H, 2xCh² de piperazina), 2,49-2,31 (m, 2H, CH² N), 1,72-1,48 (m, 2H, CH²CH²CH³), 1,44 (s, 3H, CH³), 1,36 (s, 3H, CH³), 1,33-1,25 (m, ² H, ^c H² de ciclopropano), 1,16-1,03 (m, ² H, CH2 de ciclopropano), 0,93 (t, 3H, CH3).

c) 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo

Se disolvio el 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-propilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (2,45 g, 5,03 mmol) en diclorometano anhidro (245 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio gota a gota una disolucion 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (6,3 ml, 6,30 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio metanol (25 ml) a la mezcla de reaccion y los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante una cromatografia de resolution rapida en columna (MeOH al 5% en CHCl3) para proporcionar un aceite amarillo (1,58 g, 3,53 mmol, 70%).

MS (MeOH): 448,3 [M+1].

Levofloxacina (acido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carbox'ilico)

Ejemplo 7: 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo

a) 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo

Se disolvio el acido (9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxflico (10,00 g, 27,7 mmol) en CH²Cl² (500 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (5,49 g, 41,5 mmol), trietilamina (11,21 g, 110,8 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-trimetiluronio (11,56 g, 30,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de argon durante 72 h. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO³ (1 x 500 ml), agua (1 x 50 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un solido blanco. El producto bruto cristalizo en acetonitrilo para proporcionar el producto con un rendimiento del 44% (5,81 g). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,29 (s, 1H, H-5), 7,65 (m, 1H, H-⁸ ), 4,53-4,41 (m, 1H, CH), 4,41-4,25 (m, 5H, 1H de CH²O, 1H de CH²O, 2H de CH²O, 1H de CHN), 4,21-4,09 (m, 1H, 1H de CH²O), 3,96-3,85 (m, 1H de CH²O), 3,43-3,23 (m, 4H, ² xCH² piperazina), 2,65-2,45 (m, 4H ² xCH² piperazina), 2,36 (s, 3H, NCH³), 1,58 (d, 3H, CH³), 1,44 (s, 3H, CH³), 1,37 (s, 3H, CH³).

MS (EtOH): 475 [M+1].

b) 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-((2,3-dihidroxipropoxi)carbonil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-10-il)-1-metilpiperazin-1-io

Se disolvio el (9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (1,00 g, 2,1 mmol) en CH²Cl² (42 ml) bajo una atmosfera de argon y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio acido trifluoroacetico (2,00 ml, 2,96 g, 26,0 mmol) y se dejo que la mezcla de reaction se agitase a 0 °C durante 4 h y despues durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se enjuago a traves de un lecho corto de Al²O³ (MeOH al 10% en CHCl³) (2x). Despues de recoger los disolventes organicos y de eliminarlos a presion reducida se obtuvo el producto como una goma amarilla (0,24 g, 104%).

RMN de ¹H (CDCl³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 8,76 (s, H-5), 7,63-7,50 (m, H-8), 4,74-4,61 (m, 1H, H-3 de anillo de benzoxazina), 4,61-4,50 (m, 1H, NHCHCH²O). 4,50-4,33 (m, 2H, 1H de NHCHCH²O+¹ H de CH²OCO), 4,33-4,24 (m, 1H, CH²OCO), 4,03-3,93 (m, 1H, CHOH), 3,73-3,53 (m, 6H, 2xCH² piperazina CH² OH), 3,43-3,22 (m, 4H, 2xCH² piperazina), 3,01 (s, 3H, NHCH3), 1,55 (d, 3H, CH³).

MS (MeOH): 436 [M+1], 458 [M+23].

c) 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo

Se disolvio el 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((6-((2,3-dihidroxipropoxi)carbonil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-10-il)-1-metilpiperazin-1-io (0,50 g, 0,91 mmol) en metanol bajo una atmosfera de argon y se enfrio hasta 0 °C (bano de hielo/sal). Se anadio 1 equiv. de NaOH disuelto en metanol (25 ml) lentamente hasta que la disolucion alcanzo pH 7-pH 8. La mezcla de reaccion se hizo pasar a traves de un lecho corto de Al²O³ (MeOH al 10% en CHCl³). El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un solido amarillo (0,35 g, 88%).

RMN de ¹H (CDCl³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 8,67 (s, H-5), 7,56-7,40 (m, H-8), 4,71-4,56 (m, 1H, H-3 de anillo de benzoxazina), 4,56-4,33 (m, 3H, 2H de NHCHCH?O+1H de CH²OCO), 4,33-4,21 (m, 1H, CH²OCO), 4,02-3,91 (m, 1H, CHOH), 3,57-3,52 (m, 2H, CH?OH), 3,52-3,34 (m, 4H, 2xCH² piperazina), 2,85-2,56 (m, 4H, 2xCH piperazina), 2,43 (s, 3H, NHCH³ ), 1,52 (d, 3H, CH³).

MS (MeOH): 436 [M+1], 458 [M+23].

Ejemplo 8: 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo

a) 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (S)-2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo

Se disolvio el acido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxflico (4,18 g, 11,56 mmol) en diclorometano anhidro (210 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente 1,3-O-bencilidenglicerol (2,50 g, 13,67 mmol), trietilamina (4,68 g, 46,24 mmol) y HBTU (4,38 g, 11,56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (con exclusion de la luz) durante 3 dias. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (500 ml), acido clorhidrico acuoso (pH 5) (500 ml) y agua (500 ml) sucesivamente. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante una cromatografia de resolution rapida en columna (SiO2/MeOH al 10% en CHCl3) para producir 4,32 g, 71%, de un solido cristalino amarillo.

RMN de 1H (CDCl³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 8,22 (s, 1H, H-5), 7,64-7,52 (m, 1H, H-8), 7,46-7,31 (m, 4H, ArH), 7,10 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 1H, CHOCO), 4,91 (s, 1H, ArCH), 4,64-4,01 (m, 7H, 1H de CHN+2H de CH²O+⁴ H de ² XCH²O), 3,38-3,22 (m, 2xCH2 de anillo de piperazina), 2,62-2,43 (m, 4^h , 2^xC^h2 de anillo de piperazina), 2,36 (s, NCH3), 0,95 (d, 3H, CHCH3).

MS (MeOH): 524 [M+1], 546 [M+23].

b) 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo

Se disolvio el 9-fluoro-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-3,7-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato de (S)-2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (0,50 g, 9,55 mmol) en una mezcla de diclorometano/metanol (2:1,5, 87,5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio catalizador de paladio (Pd al 10% en peso/C) (180 mg), el matraz se sometio al vatio y se dejo en agitation a 1 atm de hidrogeno gaseoso a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaction bruta se hizo pasar a traves de microfibras de vidrio en un embudo sinterizado. Los compuestos volatiles se retiraron a presion reducida para proporcionar 370 mg (88%) de una goma amarilla. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,72 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J1 = 12,6 Hz, J2 = 1,8 Hz), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 4H), 2,71-2,60 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,53 (d, 3H, J = 6,8 Hz).

Benzoca'na (4-aminobenzoato de etilo)

Ejemplo 9 (comparativo): 4-((1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)carbonilamino)benzoato de etilo

a) Carbonocloridato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo

Se anadio trifosgeno (bis(triclorometil)carbonato) (13,35 g, 45,0 mmol) bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente a una disolucion de 1,3-O-bencilidenglicerol (18,02 g, 100,0 mmol) en CH²Cl² seco (300 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta -40 °C y se anadio una disolucion de piridina (10,9 ml, 135,0 mmol) a lo largo de 35 con agitacion. Tras completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 30 min a -40 °C. Despues se dejo que se calentase hasta 0 °C a lo largo de 60 min y despues se calento hasta la temperatura ambiente a lo largo de 3,5 h con agitacion. El producto de reaccion se utilizo en la siguiente etapa sin mas purification.

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 [ppm] = 7,42-7,33 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,34­ 4,28 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 2H).

b) 4-((2-fenil-1,3-dioxan-5-iloxi)carbonilamino)benzoato de etilo

Se disolvio 4-aminobenzoato de etilo (benzocama) (16,53 g, 0,10 mol) en CH2Cl2 seco (160 ml) bajo una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadio trietilamina (16,7 ml, 0,12 mol). Se anadio gradualmente carbonocloridato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (224,27 g, 0,10 mol) (como una disolucion en 300 ml de CH2Cl2, obtenida en la etapa de reaccion previa) a lo largo de 40 min. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C y despues gradualmente se calento hasta la temperatura ambiente y se dejo en agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion bruta se lavo con HCl acuoso 1 M (2 x 300 ml), una disolucion saturada de NaHCO3 (2 x 300 ml) y agua (2 x 300 ml) sucesivamente. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante una cromatografia de resolution rapida en columna (SiO2/CHCl3) para producir (25,9 g, 70,0 mmol, 71%) de un solido cristalino incoloro.

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,41­ 7,36 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,41-4,33 (m, 4H), 4,25-4,22 (m, 2H), 1,38 (tr, 3H, J = 7,1 Hz).

c) 4-((1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)carbonilamino)benzoato de etilo

Se disolvio 4-((2-fenil-1,3-dioxan-5-iloxi)carbonilamino)benzoato de etilo (4,70 g, 12,7 mmol) en etanol (500 ml) bajo una atmosfera de argon y se anadio Pd/C (2,48 g, 2,3 mmol). El matraz se enjuago con hidrogeno y se dejo en agitation bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaction bruta se hizo pasar a traves de un lecho corto de Celite y el disolvente se retiro a presion reducida para producir 3,14 g, 11,2 mmol, 88%. El producto se utilizo sin mas purification.

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (s, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,35 (cuart., J = 7,1 Hz), 3,99-3,86 (m, 4H), 2,62-2,11 (a, 2H), 1,38 (tr, 3H, J = 7,1 Hz).

Mentol ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol)

Ejemplo 10 (comparativo): 2,3-dihidroxipropanoato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo

a) (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxilato de sodio

Se disolvio el (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 6,2 mmol) en 1,4-dioxano acuoso al 80%. Se anadio una disolucion acuosa de NaOH 1,2 M (5,2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de esto, los disolventes se retiraron a presion reducida y se obtuvo un solido incoloro (1,03 g, 6,1 mmol, 98%). El producto se utilizo inmediatamente en la siguiente etapa de reaccion sin mas purificacion.

b) Acido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxflico

Se disolvio el (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxilato de sodio (1,03 g, 6,1 mmol) en una mezcla de agua (1,2 ml) y acetato de etilo (1,2 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio una disolucion acuosa de H3PO42 M (7 ml) hasta que la mezcla de reaccion alcanzo un pH 2. Despues de esto, la mezcla de reaccion se saturo con NaCl y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na²SO⁴ y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto (0,73 g, 4,9 mmol, 81%) se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 [ppm] = 8,99-8,13 (a, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,41 (s, 3H)

c) 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metilciclohexilo

Se disolvio el acido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxflico (2,86 g, 19,6 mmol) en CH2Cl2 anhidro(120 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente mentol ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol) (3,67 g, 23,5 mmol), trietilamina (7,93 g, 78,4 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-trimetiluronio (8,18 g, 21,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de argon durante 72 h. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml), HCl acuoso (pH 5) (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4. El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un aceite amarillo (0,54 g, 0,93 mmol, 93%). El producto bruto se purifico mediante una cromatografia de resolucion rapida en columna (SiO2/gradiente de acetato de etilo al 15%-25% en hexano) para producir 3,16 (11,2 mmol, 57%) de un aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 4,82-4,69 (m, 1H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,10 -4,01 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 8H), 1,09-0,95 (m, 2H), 0,92-0,79 (m, 7H), 0,74 (d, J = 7,0 Hz)

d) 2,3-dihidroxipropanoato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo

Se disolvio el 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-metilciclohexilo (1,00 g, 35.2 mmol) en etanol acuoso al 98% (10 ml). Se anadio la resina de intercambio ionico Amberlyst 15 (humeda) (0,30 g) y granulos antichoques. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 4 horas sin agitacion (bajo una atmosfera de argon). Despues de esto, la reaccion se llevo a temperatura ambiente, la resina de intercambio ionico y los granulados antichoques se retiraron, y el disolvente se elimino a presion reducida. El producto se obtuvo con un rendimiento cuantitativo (0,94 g).

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 4,86-4,74 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,56.

Ejemplo 11 (comparativo): (2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilfosfonato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo

a) Dicloro((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)fosfina

Se anadio tricloruro de fosforo (56,0 ml, 87,89 g, 0,640 mol) a diclorometano (anhidro) bajo argon gaseoso para obtener una disolucion. La disolucion se enfrio hasta -30 °C y se anadio (-)-mentol (1R,2S,5R) (10,00 g, 0,0640 mol) de modo discontinuo a lo largo de 10 min. Se dejo que la disolucion se calentase hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino al vado para obtener un aceite incoloro (16,46 g). El producto bruto se empleo directamente en la etapa posterior.

b) 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilfosfonato de (2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo

Se disolvio la dicloro(2S,5R)-2-isopropyl-5-metilciclohexiloxifosfina (8,23 g, 0,0320 mol) en diclorometano (anhidro) (100 ml) bajo argon gaseoso. Se enfrio hasta 0 °C. Se anadio una disolucion de cis-1,3-bencilidenglicerol (7,21 g, 0,0400 mol) y terc-butanol (2,97 g, 0,040 mol) (1:1) en diclorometano (anhidro) gota a gota a lo largo de 30 min. Despues se anadio gota a gota trietilamina (8,9 ml, 6,47 g, 0,0640 mol). Se dejo en agitacion a 0 °C durante 10 min. Despues se dejo que gradualmente se calentase hasta la temperatura ambiente. Se retiro el disolvente al vado para obtener un solido cristalino incoloro (26,67 g).

El producto bruto se cromatografio sobre gel de sflice usando EtOc/alcohol de petroleo 60-80 para obtener la fraccion del producto como un aceite incoloro (1,29 g).

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 5 [ppm] = 7,93-7,92 (m, 0,5H, P-H), 7,58-7,29 (m, 5H), 6,17-6,16 (m, 0,5H, P-H), 5,56 (s, 1H), 4,53-3,98 (m, 6H), 2,31-1,89 (m, 3H), 1,88-0,57 (m, 15H).

c) (2S,5R)-2-isopropil-5--metilciclohexilfosfonato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo

El didoro(2S,5R)-2-isopropil-5-metilcidohexil-2-fenil-1,3-dioxan-5-ilfosfonato (0,97 g, 2,54 mmol) se disolvio en acido acetico acuoso al 80% (en v/v) (10 ml) y se dejo en agitacion a 70 °C durante 3 h. El disolvente se elimino al vado, seguido de un bombeo a un vado elevado para obtener un aceite (0,69 g, 2,37 mmol).

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 5 [ppm] = 7,89-7,87 (m, 0,5H, P-H), 6,01-5,89 (m, 0,5H, P-H), 4,42-3,28 (m, 8H), 2,29­ 0,51 (m, 18H).

Fenol

Ejemplo 12 (comparativo): Succinato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilfenilo

a) Acido 4-oxo-4-fenoxibutanoico

Se disolvio fenol (1,88 g, 20,0 mmol) en una disolucion de carbonato de sodio (anhidro) (1,06 g, 10,0 mmol) en agua (20 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio anhidrido sucdnico (2,00 g, 20,0 mmol) y se dejo la suspension en agitacion a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion gradualmente se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche. La disolucion transparente se enfrio hasta 0 °C y se acidifico hasta pH 0 (adicion de HCl acuoso 1 M). La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y el disolvente se retiro a presion reducida para obtener un solido blanco (1,63 g, 8,4 mmol, 42%). El producto se utilizo sin mas purificacion.

RMN de 1H (CDCls, 200 MHz): 5 [ppm] = 7,44-7,03 (m, 5H), 2,95-2,77 (m, 4H).

b) 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilsuccinato de fenilo

Se disolvio el acido 4-oxo-4-fenoxibutanoico (1,00 g, 5,15 mmol) en CH2Cl2 anhidro (55 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron sucesivamente 1,3-O-bencilidenglicerol de mentol (1,11 g, 6,18 mmol), trietilamina (2,09 g, 20,6 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-trimetiluronio (2,15 g, 5,67 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de argon durante 72 h. La mezcla de reaccion se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml), HCl acuoso (pH 5) (3 x 50 ml) y agua (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4. El disolvente organico se elimino a presion reducida para proporcionar un aceite amarillo (0,54 g, 0,93 mmol, 93%). El producto bruto se purifico mediante una cromatografia de resolucion rapida en columna (SiO2/MeOH al 10% en cloroformo) para producir 0,98 g (2,58 mmol, 50%) de un solido amarillo.

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 5 [ppm] = 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 2,97-2,86 (m, 4H).

c) Succinato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilfenilo

Se disolvio el 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilsuccinato de fenilo (0,11 g, 0,3 mmol) en etanol (20 ml) bajo una atmosfera de argon y se anadio Pd/C (0,09 g, 0,1 mmol). El matraz se enjuago con hidrogeno y se dejo en agitacion bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion bruta se hizo pasar a traves de un lecho corto de Celite y el disolvente se retiro a presion reducida para producir 0,9 g, 0,26 mmol, 89%). El producto se utilizo sin mas purification.

RMN de 1H (CDCl³ , 400 MHz): 5 [ppm] = 7,43-7,33 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,97 (quint., 1H, J = 4,4 Hz), 3,88-3,80 (m, 4H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,58-1,60 (a, 2H).

(6) Smtesis de los bloques constituyentes de monoglicerido protegido-conector

(a) Smtesis de monogliceridos protegidos con un conector de diacido

Se disolvieron por separado 1,3-bencilidenglicerol y solketal ((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol) en un disolvente organico y despues se hicieron reaccionar cada uno con un diacido (acido suctinico, glutarico, ad^pico, pimelico, suberico, azelaico, sebacico) bajo condiciones apropiadas.

(b) Smtesis de monogliceridos protegidos con un conector de omega hidroxiacido

Se disolvieron por separado 1,3-bencilidenglicerol y solketal en un disolvente organico y se hicieron reaccionar cada uno con un omega hidroxiacido bajo condiciones apropiadas.

(c) Smtesis de monogliceridos protegidos con un conector de cloroformiato

Se disolvieron por separado 1,3-bencilidenglicerol y solketal en un disolvente organico y se hicieron reaccionar cada uno con un omega hidroxiacido bajo condiciones apropiadas. El producto de esta conversion se hace reaccionar con trifosgeno para producir los monogliceridos protegidos con un conector de cloroformiato.

(d) Smtesis de monogliceridos protegidos funcionalizados con cloroformiato

Se disolvieron por separado 1,3-bencilidenglicerol y solketal en un disolvente organico y despues se hicieron reaccionar cada uno con trifosgeno bajo condiciones apropiadas.

(7) Smtesis de conjugados de monoglicerido-conector-agente bioactivo

(a) Acoplamiento de agentes bioactivos que contienen hidroxi con monogliceridos protegidos con un conector de diacido

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene hidroxi, tal como codema, fluconazol, latanoprost o dexametasona (tras la conversion en un profarmaco mediante la protection de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos con un conector de diacido. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivo-monoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(b) Acoplamiento de agentes bioactivos que contienen hidroxi con monogliceridos protegidos con un conector de omega hidroxiacido

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene carboxi, tal como ciprofloxacina, levofloxacina o acido valproico (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos con un conector de omega hidroxiacido. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivo-monoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(c) Acoplamiento de agentes bioactivos que contienen amina con monogliceridos protegidos con un conector de cloroformiato

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene amina, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos con un conector de cloroformiato. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivomonoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(d) Acoplamiento de agentes bioactivos que contienen amina con monogliceridos protegidos funcionalizados con cloroformiato

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene amina, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la protection de grupos funcionales adicionales con grupos de protection bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos funcionalizados con cloroformiato. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivomonoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(e) Acoplamiento de un agente bioactivo que contiene amina con un monoglicerido protegido funcionalizado con acido carboxflico

Un agente bioactivo que contiene amina, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados) se convierte en el correspondiente isocianato. La reaction del isocianato con un monoglicerido protegido funcionalizado con acido carboxflico produce, a traves de la liberation de CO² , el correspondiente derivado de amina que despues se desprotege.

f) Conversion de un agente bioactivo que contiene amina en un monoglicerido protegido funcionalizado que contiene carbamato aromatico

Un agente bioactivo que contiene amina, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados) se convierte en el correspondiente monoglicerido protegido funcionalizado que contiene un carbamato aromatico.

(8) Smtesis de conjugados de agente bioactivo-conector

(a) Smtesis de conjugados de diacido-agente bioactivo

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene hidroxi, tal como codema, fluconazol, latanoprost o dexametasona (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con un diacido o un derivado de diacido.

(b) Smtesis de conjugados de omega hidroxiacido-agente bioactivo

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene carboxi, tal como ciprofloxacina, levofloxacina o acido valproico (tras la conversion en un profarmaco mediante la protection de grupos funcionales adicionales con grupos de protection bioerosionables apropiados), con un conector de omega hidroxiacido o uno de sus derivados.

(c) Smtesis de conjugados de acido/cloroformiato-agente bioactivo

Se hace reaccionar un agente bioactivo que contiene amina, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con un conector de acido/cloroformiato o uno de sus derivados.

d) Conversion de un agente bioactivo que contiene carboxi en un monoglicerido protegido funcionalizado que contiene un grupo espaciador

Un agente bioactivo que contiene carboxi (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados) se convierte en el correspondiente monoglicerido protegido funcionalizado con un grupo espaciador que puede modificarse para que se ajuste a las propiedades del polimero y la cinetica de liberation requeridas.

e) Conversion de un agente bioactivo que contiene alcohol en un monoglicerido protegido funcionalizado que contiene un grupo espaciador

Un agente bioactivo que contiene alcohol (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados) se convierte en el correspondiente monoglicerido protegido funcionalizado con un grupo espaciador que puede modificarse para que se ajuste a las propiedades del polimero y la cinetica de liberacion requeridas.

(9) Smtesis de conjugados de monoglicerido-conector-agente bioactivo

(a) Acoplamiento de conjugados de diacido-agente bioactivo con monogliceridos protegidos

Se hace reaccionar un conjugado de diacido-agente bioactivo que contiene un agente bioactivo, tal como codema, fluconazol, latanoprost o dexametasona (tras la conversion en un profarmaco mediante la protection de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivo-monoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(b) Acoplamiento de un conjugado de omega hidroxiacido-agente bioactivo con monogliceridos protegidos

Se hace reaccionar un conjugado de omega hidroxiacido-agente bioactivo que contiene un agente bioactivo, tal como ciprofloxacina, levofloxacina o acido valproico (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivo-monoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

(c) Acoplamiento de conjugados de acido/cloroformiato-agente bioactivo con monogliceridos protegidos

Se hace reaccionar un conjugado de acido/cloroformiato-agente bioactivo que contiene un agente bioactivo, tal como benzocama (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados), con monogliceridos protegidos. Los grupos de proteccion del monoglicerido se retiran bajo condiciones apropiadas para producir los monomeros de agente bioactivomonoglicerido funcionalizado (en las posiciones de alcohol primario o secundario del glicerido).

Conversion de un agente bioactivo que contiene fosfato en un monoglicerido protegido funcionalizado (como ester fosfato) con y/o sin un grupo espaciador

X= espaciador, tal como se describe en el texto previo; R= grupo de protection

Un agente bioactivo que contiene fosfato (tras la conversion en un profarmaco mediante la proteccion de grupos funcionales adicionales con grupos de proteccion bioerosionables apropiados) se convierte en el correspondiente monoglicerido protegido funcionalizado (como ester fosfato) con o sin un grupo espaciador que puede modificarse para que se ajuste a las propiedades del polimero y la cinetica de liberation requeridas.

Produccion de polmeros

Esta section describe como los conjugados de agente bioactivo-monomeros funcionalizados han sido unidos covalentemente al esqueleto polimerico y han llegado a formar parte de los conjugados de agente bioactivo-polimero que contienen el agente bioactivo seleccionado como un anadido colgante. El agente bioactivo anadido colgante puede ser liberado por la ruptura de los enlaces covalentes a traves de la hidrolisis y la degradation de los enlaces que unen el agente bioactivo al polimero.

Smtesis de polioles:

(a) DLLA 1000

Se produjo DLLA 1000 mediante una reaction de policondensacion de una disolucion de acido D,L-lactico al 88% (Fluka) usando 1,4-butandiol (Aldrich) como iniciadory hexanoato de 2-etilo (Aldrich) como catalizador. La reaccion de policondensacion se realiza en un recipiente de acero inoxidable (reactor Buchi BEP280). Los reactivos se anadieron al recipiente de reaccion [1,4-BDO, 167,5 g; disolucion de acido D,L-lactico, 2418 g; hexanoato de 2-etilo, al 0,12% , 2,4 g] y la mezcla se agito a 350 prm mientras se burbujeaba nitrogeno gaseoso a traves de la disolucion (3 ml/min). Se unio un tubo a la salida del reactor para recoger el agua que se produtia.

Se aplico un calentamiento (temperatura del aceite de la camisa, 145 °C) y se dejo la mezcla en agitation durante 2 dias. Se recogieron aproximadamente 280 ml de agua de la mezcla de reaccion.

Se tomaron muestras y se determino el numero de acido mediante titulacion empleando los metodos indicados anteriormente. El bajo numero de acido obtenido [0,09 mg/KOH/g] se empleo para indicar que la reaccion se hatia completado. La mezcla se enfrio y se tomaron submuestras para analisis de GPC, RMN y del numero de hidroxilo empleando los metodos indicados anteriormente.

(b) PLGA (50:50) 1000

Se anadio D,L-lactida Purasorb (1000 g) y glicolido Purasorb (805,5 g) a un reactor Buchi de acero inoxidable de 3 l. El reactor se calento bajo un manto de nitrogeno sin agitacion, a una temperatura del aceite de la camisa de 145 °C. Se puso en marcha el agitador y la temperatura de la camisa se ajusto a 120 °C.

A la mezcla de reaccion agitada se le anadieron 156,3 g de 1,4-BDO y 2,2 g de hexanoato de 2-etilo. Se observo exotermia, aumentando la temperatura de la reaccion hasta 143 °C en 8 minutos. La mezcla se calento durante 40 h con una velocidad de agitacion de 300 rpm bajo un manto de nitrogeno.

Se tomaron muestras y se determino el numero de acido mediante titulacion empleando los metodos indicados anteriormente.

Formulaciones de poliuretano y poliester-uretano

Se secaron poli(acido lactico) (Pm 1000 g/mol) y policaprolactona diol (Pm 1000 g/mol) a un vado elevado durante la noche a 75 °C antes de su uso. El diisocianato de hexametileno (HDI) y el diisocianato de etil-lisina (ELDI) se destilaron antes de su uso.

Metodo de sntesis en masa de poliuretano

Se pesaron las cantidades requeridas de los poliester polioles DLLA, PLGA o PCLD (ERA Chemicals Pty Ltd.) en un vaso de precipitado y se mantuvieron calientes en una estufa purgada de nitrogeno precalentada. La cantidad requerida de conjugado de agente bioactivo-monomero primero se seco al vado con un calor suave, despues se anadio mezclada al vaso de precipitado de reaccion que contema los componentes de DLLA, PLGA o PCLD y se devolvio a la estufa para que se equilibrase.

Se peso la cantidad requerida del diisocianato HDI en una jeringa para la adicion a los otros componentes. Primero se anadieron tres gotas de dilaurato de dibutilestano (DBTDL) o hexanoato de 2-etilo ((Sn2EH) a la mezcla de conjugado de agente bioactivo-monomero/poliol. Los monomeros y el catalizador se mezclaron bien antes de anadir HDI o ELDI mediante una jeringa. La mezcla completa se mezclo y se agito vigorosamente con una espatula hasta que la mezcla se espeso considerablemente antes de verterse en una bandeja para estufa. La bandeja despues se coloco en una estufa durante la noche a 80 °C para curar el polfmero.

Se logro la optimizacion del peso molecular variando el mdice de HDI o ELDI. Los pesos moleculares de los polfmeros se caracterizaron mediante una cromatograffa de permeacion en gel (GPC) usando THF o DMF como disolvente. La consumacion de la reaccion y la integridad estructural se confirmaron mediante RMN de 1H.

Metodo de sntesis en disolucion de poliuretano

Se secaron conjugados de agente bioactivo-monomero al vado con un calor suave, y despues se anadieron a DMF seca (generalmente > 1 g) en un matraz redondo pequeno. Se anadieron dos gotas de DBTDL o Sn2EH y la mezcla se calento en un bano de aceite a 85 °C antes de inyectar HDI o ELDI en ligero exceso. Generalmente, se observo que la mezcla se espesaba considerablemente despues de agitar durante la noche a 85 °C. Se retiro el disolvente de DMF, y el material despues se analizo o se purifico aun mas.

Metodo de purificacion con precipitacion de poliuretano

El PU resultante se seco para eliminar cualquier DMF presente. El polfmero entonces se disolvio en una cantidad minima de DMSO y despues se precipito de la disolucion en acetonitrilo. Cualquier conjugado de agente bioactivomonomero sin reaccionar se mantuvo disuelto en la disolucion de DMF/acetonitrilo.

Poliuretanos alifaticos que contienen acido valproico-monoglicerido (VA-MG)

Ejemplo comparativo 1: Conjugado de polfmero de PU-agente bioactivo que contiene VA-MG al 50% molar Se formo un conjugado de polfmero-agente bioactivo que contema VA-MG al 50% molar mediante la reaccion de una proporcion molar de 1:1 de of VA-MG y HDI segun el metodo de smtesis en masa de poliuretano. El VA-MG sintetizado en el anterior ejemplo 1 se seco al vado. Se anadio el VA-MG (1,005 g, 4,6 mmol) a un vaso de precipitado de 150 ml de polipropileno (PP) secado. Se anadio el catalizador de DBTDL (dilaurato de dibutilestano) al vaso de precipitado (0,0041 g). La mezcla se agito y se calento en el vaso de precipitado a 70 °C durante 5 min. Despues se anadio HDI mediante una jeringa (1,003 g, 5,9 mmol) con agitacion. La mezcla despues se vertio en una bandeja revestida con Teflon y se dejo curar durante 4 horas en una estufa a 70 °C. Se comprimieron pelmulas del polfmero en una prensa de estado fundido ajustada a 90 °C. Se emplearon planchas de compresion metalicas revestidas con Teflon. El espesor se controlo usando una placa de calza de 200 micrometres. La muestra se comprimio durante 5 min a 90 °C y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente utilizando agua del grifo (que fluye a traves de las placas de la prensa).

Se observo que la pelfcula del polfmero era transparente, flexible y resistente. La carga nominal del acido valproico en el polfmero es de aproximadamente 30% en peso.

Ejemplo 13: Conjugado de polfmero de PU flexible-agente bioactivo que contiene VA-MG al 33% molar

Se formo un conjugado de polfmero-agente bioactivo que contema VA-MG al 33% molar mediante la reaccion de VA-MG, PCLD1000 y HDI segun el metodo de smtesis en masa de poliuretano, a unas proporciones del 34% molar, 15% molar y 51% molar, respectivamente. Se anadieron PCLD 1000 (2,508 g, 2,524 mmol) y VA-MG (1,185 g, 5,428 mmol) a un vaso de precipitado secado y se mezclaron a fondo con una espatula. Despues se anadieron tres gotas de catalizador de DBTDL (dilaurato de dibutilestano) a la mezcla de polioles. Se administro HDI (1,393 g, 8,281 mmol) mediante una jeringa y se aplico un mezclado vigoroso. La mezcla caliente despues se vertio en una bandeja revestida con Teflon y se coloco en una estufa para que curase durante la noche a 85 °C. Por medio de la optimizacion del mdice de isocianato, se sintetizaron poliuretanos de alto peso molecular y resistencia a partir de esta formulacion. La pelfcula con un espesor de 250 micrometros preparada mediante el proceso descrito anteriormente era transparente y resistente. La carga de VA-MG lograda con esta formulacion fue de aproximadamente 23,3% en peso.

Poliuretanos alifaticos que contienen levofloxacina-monoglicerido (LVX-MG)

Ejemplo 20 (comparativo): Conjugado de polfmero de poliuretano-agente bioactivo que contiene LVX-MG > 50% en peso

Se disolvio LVFX-MG (0,20 g, 0,457 mmol) en 2,5 ml de disolvente de DMF seca. Se anadieron dos gotas de catalizador de DBTDL a la disolucion y se calento hasta 65 °C en un matraz redondo pequeno con un tapon de goma. Se anadio HDI (0,078 g, 0,464 mmol) a traves de una microjeringa y se dejo que reaccionase durante la noche. Despues de retirar la DMF, se produjo un solido escamoso pero quebradizo. Despues de una precipitacion en un disolvente de acetonitrilo se recogio un material blancuzco.

Ejemplo 22: Conjugado de polfmero de poliuretano-agente bioactivo que contiene LVX unido al 13% en peso (como LVX-MG)

Se mezclaron DLLA (1,35 g, 1,20 mmol), PCLD (0,38 g, 0,384 mmol) y 3 gotas de DBTDL en un vaso de precipitado y se calento en un bano de aceite a 65 °C. Se disolvio LVFX-MG (0,65 g, 1,04 mmol) en 3 ml de disolvente de DMF seca. Las dos mezclas despues se reunieron antes de inyectar en HDI (0,52 g, 3,09 mmol). En el transcurso de unas pocas horas, la viscosidad de la muestra aumento considerablemente. Se traslada el material a un crisol y se calento en una estufa a 80 °C durante la noche. Despues de retirar el disolvente se produjo un material ceroso pegajoso.

A lo largo de esta memoria y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto indique lo contrario, el termino "comprende" y sus variaciones, tales como "comprendiendo", implican la inclusion de una etapa o numero entero o grupo de etapas o de numeros enteros mencionados, pero no la exclusion de cualquier otra etapa o numero entero o grupo de etapas o de numeros enteros.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.-Un conjugado de poUmero bioerosionable-agente bioactivo que comprende, como parte de su esqueleto polimerico, un resto de formula general (I):

A -O -R -O -B

Z

D (I)

en la que:

A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan todo el resto del esqueleto polimerico y (i) estan unidos al resto -O-R(ZD)-O- tal como se muestra en la formula (I) a traves de un resto bioerosionable, y (ii) comprenden un poli(uretano-ester) que posee unidades monomericas acopladas a traves de restos uretano o ester bioerosionables;

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable.

2.- El conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun la reivindicacion 1, en el que A y B comprenden cada uno un copolfmero de poliuretano y poliester.

3.-El conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende menos del 25% molar de restos polimerizados que se derivan de un diol C² , con relacion al numero total de moles de los restos diol polimerizados.

4. - El conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que D se acopla a traves de Z a R mediante un resto ester, amida, anhfdrido, imida, carbonato, peroxido, peroxiester, tiol, ester fosfato, tioester, ester sulfato, carbamato, azo o ester boronato.

5. - El conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun la reivindicacion 4, en el que Z se selecciona de -O-; -C(O)-; y opcionalmente sustituidos: -OC(O)-(alquilen C-M8)-C(O)-; -C(O)O-(alquilen C-M8)-C(O)-; -NRaC(O)-(alquilen C-M8)-C(O)-; -C(O)O-(alquilen C¹-¹⁸)-O-; -O-(alquilen C¹-¹⁸)-O-; -O-(alquilen C¹-¹⁸)-NRa-; -Oc(o)-(alquilen C¹-¹⁸)-NRa-; -C(O)-(alquilen C¹-¹⁸)-NRa-; -OC(O)-(alquilen C¹-¹⁸)-O-; -C(O)-(alquilen C¹-¹⁸)-O-; y -C(O)NRa-(alquilen C¹-¹⁸)-NRa-, en los que Ra se selecciona de hidrogeno, alquilo C¹.¹⁸, alquenilo C¹.¹⁸, alquinilo C¹-¹⁸, arilo Ca-¹⁸, carbociclilo C³.¹⁸, heteroarilo C³.¹⁸, heterociclilo C³-¹⁸, y arilalquilo C⁷-¹⁸.

6. - El conjugado de poKmero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 12 atomos de carbono.

7. - El conjugado de polfmero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a a, en el que el agente bioactivo (D) se selecciona de inhibidores de 5-alfa-reductasa, amebicidas, aminosalicilatos, anestesicos (generales y locales), analgesicos, inhibidores de angiotensina, anorexiantes, agentes antiacido, agentes antiangiogenicos, agentes antianginales, agentes antianitmicos, agentes antiartriticos, antibioticos, agentes antibacterianos, anticuerpos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antiepilepticos, antifungicos, antihelmrnticos, antihistaminas, antihipertensivos, agentes antihiperlipidemicos, antiinfectivos, antiinflamatorios, antiemeticos, antimalaricos, antimetabolitos, agentes antimigrana, antimitoticos, agentes antiparasitarios, agentes antiparkinson, antipsicoticos, antiprotozoarios, antitusivos, agente antiulcera, antivrncos, ansiolfticos, broncodilatadores, descongestionantes y expectorantes, terapia del cancer y productos farmaceuticos relacionados, productos farmaceuticos cardiovasculares, productos farmaceuticos para el sistema nervioso central, benzopidazepinas, agentes bloqueantes beta-adrenergicos, bisfosfonatos, bloqueantes del canal del calcio, inhibidores de la anhidrasa carbonica, antagonistas de receptores de quimioquinas, cumarinas e indadionas, inhibidores de cox-2, anticonceptivos, citotoxicos, diureticos, terapias para la diabetes, hormonas del crecimiento, productos farmaceuticos para la fertilidad, hematrnicos, agentes modificadores de glucosa, promotores del crecimiento, antagonistas de H2, heparina y antagonistas de la heparina, terapias de sustitucion de hormonas, hemostaticos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes inotropicos, interferones, hormonas y analogos, agentes para la impotencia, inhibidores de quinasa, laxantes, modificadores de leucotrienos, macrolidos, estabilizantes de celulas cebadas, relajantes/estimulantes musculares, midriaticos, agentes bloqueantes neuromusculares, productos terapeuticos para la obesidad, productor farmaceuticos oftalmicos, farmacos para la osteoporosis, productos terapeuticos para la dolor, peptidos y polipeptidos, vasodilatadores perifericos, agentes inhibidores/estimulantes de plaquetas, inhibidores de prolactina, inhibidores de proteasa, productos terapeuticos de protemas, inhibidores de la bomba de protones, productos radiofarmaceuticos, productos farmaceuticos respiratorios, sedantes, espermicidas, esteroides, agentes para dejar de fumar, estatinas, estimulantes y tranquilizantes, sulfonamidas, farmacos tiroideos, acidificantes/alcalinizantes urinarios y vasodilatadores.

8. - El conjugado de poKmero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente bioactivo (D) se selecciona de antibioticos de fluoroquinolona.

9. - El conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo segun la reivindicacion 8, en el que el agente bioactivo (D) se selecciona de alatrofloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofoxacina, delafloxacina, dextrofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, tosulfloxacina y trovafloxacina.

10. - El conjugado de poKmero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se obtiene polimerizando un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II):

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un resto espaciador; y

D es un agente bioactivo liberable;

con un poliisocianato y un poliester poliol.

11. - El conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo segun la reivindicacion 10, en el que el poliisocianato se selecciona del grupo que consiste en diisocianato de m-fenileno, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 2,6-tolueno, diisocianato de 1,6-hexametileno, diisocianato de 1,4-hexametileno, diisocianato de 1,3-ciclohexano, diisocianato de 1,4-ciclohexano, diisocianato de hexahidrotolueno y sus isomeros, diisocianato de isoforona, diisocianatos de diciclohexilmetano, diisocianato de 1,5-naftileno, diisocianato de 4,4'-difenilmetano, diisocianato de 2,4'-difenilmetano, diisocianato de 4,4'-bifenileno, diisocianato de 3,3'-dimetoxi-4,4'-bifenileno, 3,3'-dimetildifenilpropan-4,4'-diisocianato. triisocianato de 2,4,6-tolueno. 4,4'-dimetildifenilmetan-2,2',5,5'-tetraisocianato, polimetileno polifenil-poliisocianatos y esteres de alquilo de diisocianato de lisina (preferiblemente ester etflico de diisocianato de lisina) y sus combinaciones.

12. - El conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en el que el poliester poliol se selecciona del grupo que consiste en policaprolactona diol (PCLD), poli(D,L-lactida) (DLLA) y poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA) y sus combinaciones.

13. - Un proceso para preparar un conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho proceso la etapa de polimerizar un conjugado de monomero-agente bioactivo de formula (II):

en la que:

R, Z y D son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

con un poliisocianato y un poliester poliol.

14.-Un conjugado de monomero-agente bioactivo que es adecuado para su uso para preparar un conjugado de polimero bioerosionable-agente bioactivo, y el conjugado de monomero-agente bioactivo tiene una estructura de formula general (II):

en la que:

R representa un hidrocarburo lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

Z es un grupo conector; y

D es un agente bioactivo liberable seleccionado de antibioticos de fluoroquinolona.

15.-Un conjugado de monomero-agente bioactivo segun la reivindicacion 14, en el que el agente bioactivo (D) se selecciona de alatrofloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofoxacina, delafloxacina, dextrofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, tosulfloxacina y trovafloxacina.