ES2711913T3

ES2711913T3 - Forma de dosificación farmacéutica para la liberación inmediata de un derivado de indolinona

Info

Publication number: ES2711913T3
Application number: ES09757601T
Authority: ES
Inventors: Roman Messerschmid; Peter Lach; Torsten Sokoliess; Peter Stopfer; Dirk Trommeshauser
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2019-05-08
Anticipated expiration: 2029-06-04
Also published as: BRPI0913235A2; JP5992937B2; EP2313087B1; SG191607A1; US20140163040A1; CN102056599A; PT2313087T; JP2014098045A; HRP20190181T1; UA107560C2; AU2009254556B2; HUE042524T2; EA201001857A1; LT2313087T; MX338001B; PL2313087T5; US20130203773A1; AU2009254556A1; EP2313087A1; CY1121272T1

Abstract

Forma de dosificación farmacéutica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-Nmetil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato, que suministra un perfil de liberación inmediata en el que no menos del 70% (Q65%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutos in vitro en las siguientes condiciones de disolución in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolución con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitación de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C y que comprende una formulación de suspensión lipídica viscosa que comprende del 10 al 50% en peso de la sustancia activa, del 10 al 70% en peso de triglicéridos de cadena media, del 1 a 30% en peso de grasa dura y del 0,1 al 10% en peso de lecitina; basado en el peso total de la formulación de suspensión lipídica viscosa .

Description

DESCRIPCION

Forma de dosificacion farmaceutica para la liberacion inmediata de un derivado de indolinona

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica que suministra un perfil de liberacion inmediata que contiene la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato.

Antecedentes de la invencion

La velocidad y extension a la que el ingrediente activo o resto activo es absorbido desde una forma de dosificacion farmaceutica y queda disponible en el sitio de accion se define como biodisponibilidad (Chen, M. L. et al. , Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648).

No obstante, raras veces es posible medir el farmaco en el sitio de accion. Por tanto, la biodisponibilidad se valora en base a las concentraciones de farmaco en la circulacion general. La exposicion sistemica se determina midiendo las concentraciones en sangre o plasma del farmaco activo a numerosos puntos de tiempo despues de la administracion del farmaco y calculando el area bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC). Los perfiles de concentracion - tiempo de farmaco en sangre/plasma se ven afectados por la dinamica de la disolucion, solubilidad, absorcion, metabolismo, distribucion y eliminacion.

La absorcion de farmaco desde una forma de dosificacion solida despues de la administracion depende de la liberacion del principio activo desde el medicamento, la disolucion o solubilizacion del farmaco en condiciones fisiologicas, ademas de su permeabilidad a traves de la pared del intestino del tracto gastrointestinal. Una velocidad de disolucion mayor de una formulacion incrementa por lo general la liberacion de la forma de dosificacion hasta un grado maximo, que es un requisito previo para una adecuada biodisponibilidad de un ingrediente o resto activo. Debido a la naturaleza cntica de esta etapa, la disolucion in vitro puede ser relevante para la prediccion de concentraciones plasmaticas in vivo y por tanto de la biodisponibilidad. (Grna para la Industria, Pruebas de Disolucion de Formas de Dosificacion Oral Solidas de Liberacion Inmediata, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Agencia Americana de Alimentacion y Medicamentos, Centro de Evaluacion e Investigacion de Farmacos (CDER), Agosto 1997). Una diferencia in vivo observada en la velocidad y grado de absorcion de un farmaco depende de la velocidad de disolucion del farmaco in vivo. (Amidon, G. L. et al., A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)).

En base a esta consideracion general, para valorar la calidad de un medicamento se usan ensayos de disolucion in vitro para formas de dosificacion oral solidas de liberacion inmediata, tales como comprimidos y capsulas. Un producto de liberacion inmediata permite que el ingrediente activo se disuelva en el tracto gatrointestinal, sin provocar ningun retraso o prolongacion indeseada de la disolucion o absorcion del farmaco. Los requisitos para el ensayo de disolucion de productos de liberacion inmediata se centran en la Grna para la Industria (CDER 1997) Pruebas de disolucion de formas de dosificacion oral solidas de liberacion inmediata (CDER 1997); Formas de dosificacion oral solidas de liberacion inmediata -Aumento de escala y cambios posteriores a la aprobacion, Grna ICH Q6A, Especificaciones: Procedimientos de ensayo y criterios de aceptacion para nuevos principios activos y nuevos medicamentos. Los procedimientos de ensayo de disolucion empleados de forma mas comun que se describen en la Farmacopea Europea 6.2 (6a edicion) son el procedimiento de cesta (Aparato 1) y el procedimiento de paletas (Aparato 2). Los procedimientos descritos son sencillos, robustos, bien normalizados y se usan en todo el mundo. Estos son suficientemente flexibles para permitir el ensayo de disolucion para una diversidad de medicamentos. Consistente con las normas reguladoras establecidas (por ejemplo, Farmacopea Europea 6.2, 6a edicion), los siguientes parametros que influyen en el comportamiento de disolucion pueden ser, por ejemplo, relevantes para seleccionar las condiciones de ensayo de disolucion in vitro apropiadas para un producto oral solido de liberacion inmediata: Aparato, velocidad de agitacion, medio de disolucion y temperatura.

3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato es una sustancia innovadora que tiene propiedades farmacologicas valiosas, en especial para el tratamiento de enfermedades oncologicas, enfermedades inmunologicas o estados patologicos asociados con un componente inmunologico o enfermedades fibroticas.

La estructura qmmica de esta sustancia se representa a continuacion como la Formula (I).

Formula (I)

Esta sustancia se describe como base en el documento WO 01/27081, como la forma de sal monoetanosulfonato en el documento WO 2004/013099, para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas o estados patologicos asociados con un componente inmunologico en el documento WO 2004/017948, para su uso en el tratamiento de enfermedades oncologicas en el documento WO 2004/096224, para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas en el documento WO 2006/067165 y como otras formas salinas en el documento WO 2007/141283.

El objetivo de la presente invencion es obtener para el principio activo anterior una forma de dosificacion farmaceutica que cumpla los requerimientos de biodisponibilidad adecuados para el intervalo de dosificacion objetivo deseado y que ademas este caracterizada por un intervalo de perfil de liberacion inmediata espedfico que proporcione un perfil de concentracion-tiempo en plasma apropiado del principio activo. Tales caractensticas del perfil de liberacion espedfico no se conocen de la tecnica anterior para este principio activo.

El documento WO 2007/054551 describe en un contexto general que las composiciones farmaceuticas adecuadas para dos agentes terapeuticos diferentes 1 y 2, comprendiendo el ultimo 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato entre muchas otras opciones, pueden estar en forma de una suspension acuosa o de emulsiones de aceite en agua que pueden, entre otros, comprender lecitina, sin especificar el contenido de este componente y sin proporcionar informacion sobre las propiedades en disolucion.

Sumario de la invencion

Un primer objeto de la presente invencion es una forma de dosificacion farmaceutica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolino-namonoetanosulfonato que suministra un perfil de liberacion inmediata en el que no menos del 70% (Q65%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutos in vitro en las siguientes condiciones de disolucion in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolucion con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitacion de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C, que comprende una formulacion de suspension lipfdica viscosa que comprende de 10 a 50% en peso de la sustancia activa, de 10 a 70% en peso de trigliceridos de cadena media, de 1 al 30% en peso de grasa dura y de 0,1 a 10% en peso de lecitina; basado en el peso total de la formulacion de suspension lipfdica viscosa.

En realizaciones particulares de la presente invencion la anterior forma de dosificacion farmaceutica, en las condiciones anteriores, suministra un perfil de liberacion inmediata en el que no menos del 75% (Q 70%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutos in vitro.

En realizaciones particulares de la presente invencion la anterior forma de dosificacion farmaceutica, en las condiciones anteriores, suministra un perfil de liberacion inmediata en el que no menos del 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutos in vitro, preferiblemente no menos de 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 45 minutos in vitro, lo mas preferiblemente no menos de 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 30 minutos in vitro.

La forma farmaceutica anterior en las condiciones anteriores presenta perfiles de disolucion in vitro comparables independientes de la potencia farmacologica a partir de una dosificacion de 5 a 1000 mg de la sustancia activa, preferiblemente de 25 a 300 mg de la sustancia activa.

Otro objeto de la presente invencion es la anterior forma de dosificacion farmaceutica, en la que esta es una forma de dosificacion administrable por via oral.

La suspension lipfdica de la anterior forma de dosificacion farmaceutica segun la presente invencion esta dispersada en pequenas gotitas en las siguientes condiciones de disolucion in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolucion con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitacion de 50 a 150 rpm, a una temperature de 37°C.

Otro objeto de la presente invencion es la anterior forma de dosificacion farmaceutica en la forma de una capsula, caracterizada porque la cubierta de capsula se disgrega rapidamente in vitro, que es ademas un requisito previo para la liberacion rapida del ingrediente activo in vivo y caracterizado por que la formulacion de capsula es la suspension anterior de la sustancia activa.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para uso como medicamento, por ejemplo para uso como composicion farmaceutica con una actividad antiproliferativa, para el tratamiento de una enfermedad o estado patologico seleccionado de enfermedades oncologicas, enfermedades inmunologicas o estados patologicos asociados con un componente inmunologico y enfermedades fibroticas.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patologico seleccionado de enfermedades oncologicas, enfermedades inmunologicas o estados patologicos asociados con un componente inmunologico y enfermedades fibroticas.

Para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o estado patologico seleccionado de enfermedades oncologicas, enfermedades inmunologicas o trastornos patologicos asociados con un componente inmunologico, y enfermedades fibroticas, se administra una cantidad eficaz de la forma de dosificacion farmaceutica definida antes por via oral a un paciente una vez al dfa o varias veces al dfa.

Otro objeto de la presente invencion es la anterior forma farmaceutica que comprende valores de intervalos de dosis de preferiblemente 25 a 300 mg de la sustancia activa.

La anterior forma farmaceutica se puede utilizar en una dosificacion independiente del peso corporal (IPC).

Ademas, la anterior forma de dosificacion farmaceutica se puede utilizar en un intervalo de dosificacion que vana de 0,1 mg a 20 mg de sustancia activa/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,5 mg a 5 mg de sustancia activa /kg de peso corporal.

Leyenda de las figuras

Figura 1 - Aumento de masa por absorcion de humedad (Dm en %) en diferentes condiciones de humedad relativa (H. r. en %) para una capsula de gelatina blanda (A) y para una formulacion de suspension lipfdica (B).

Figura 2 - Efecto de la cantidad de lecitina empleada en una capsula de gelatina blanda de 150 mg sobre el comportamiento de disolucion in vitro. Ensayos de disolucion con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolucion 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) 30% de lecitina de cantidad preferida, (B) 75% de lecitina de cantidad preferida, (C) 90% de lecitina de cantidad preferida, (D) cantidad preferida de lecitina (igual a 100%), (E) 200% de lecitina de cantidad preferida, (F) 0% de lecitina.

Figura 3 - Efecto del intervalo de fusion de la grasa dura sobre el comportamiento de disolucion in vitro (en % de disolucion) en el tiempo (en minutos) de capsulas de gelatina blanda. Ensayos de disolucion con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, 900 ml pH 1,2 medio de disolucion, 37°C: (A) intervalo de fusion de 33°C - 40°C, (B) intervalo de fusion de 40°C - 44 °C.

Figura 4 - Comparacion de la biodisponibilidad absoluta (BA en %) ensayada en la rata durante 24 horas para la solucion acuosa (S) frente a diferentes sistemas vehroulo (P1, P2 y P3) de la sustancia activa - Las barras de error indican desviaciones tfpicas.

Figura 5 - Influencia de la potencia de dosificacion en el intervalo de 50 mg -150 mg de sustancia activa (compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato) sobre el comportamiento de disolucion in vitro de capsulas de gelatina blanda. Ensayos de disolucion con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolucion 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) 50 mg de sustancia activa, (B) 75 mg de sustancia activa, (C) 100 mg de sustancia activa, (D) 125 mg de sustancia activa, (E) 150 mg de sustancia activa.

Figura 6 - Influencia del pH del medio de disolucion y la presencia de tensioactivos sobre el comportamiento de disolucion in vitro de capsulas de gelatina de 150 mg. Comparacion del perfil de disolucion de capsulas de gelatina de 150 mg en los medios de disolucion a pH 1,0 y pH 3,0, con y sin tensioactivos. Ensayos de disolucion con Aparato (2) (paletas), 100 rpm, 900 ml de medio de disolucion en el intervalo de pH de 1,0 a 6,8, 37°C: (A) pH 1,0, (B) pH 2,0, (C) pH 3,0, (D) pH 4,0, (E) pH 6,8., (F) pH 1,0 y 0,5% de Cremophor, (G) pH 1,0 y 0,5% de Tween 80, (H) pH 3,0 y 0,5% de Tween 80.

Figura 7 - Curva de disolucion de diferentes lotes de capsulas de gelatina blanda de 50 mg usadas en el estudio de la Figura 8 que muestra un perfil de disolucion rapido y lento in vitro. Ensayos de disolucion con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolucion 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) rapido, (B) lento.

Figura 8 - Perfiles de concentracion en plasma media geometrica - tiempo de formulaciones del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato con liberacion in vitro mas lenta (A, capsulas de gelatina blanda 3 x 50 mg) y con liberacion mas rapida (B, capsulas de gelatina blanda 3x50 mg) en un estudio de biodisponibilidad en seres humanos. La concentracion en plasma se refiere al compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

Figura 9 - Concentraciones en plasma maximas normalizadas para dosis individuales y media geometrica en estado estacionario del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato de tres ensayos en Fase I diferentes en pacientes con cancer, despues de la administracion de la sustancia activa en una forma de dosificacion de capsula de gelatina blanda.

Figura 10 - Valores del area bajo la curva (AUC) normalizadas para dosis individuales y media geometrica en estado estacionario del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato de tres ensayos en Fase I diferentes en pacientes con cancer, despues de la administracion de la sustancia activa en una forma de dosificacion de capsula de gelatina blanda.

Descripcion detallada de la invencion

Los metodos de medida de la velocidad de disolucion de acuerdo con la presente invencion son conformes a la Farmacopea Europea 6.2 y se describen a continuacion.

Los ensayos de disolucion usan el Aparato 2 (paletas) de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2, con una velocidad de rotacion del eje de 100 rpm y un medio de disolucion si aditivos de HCl 0,1 M, pH 1,0, a 37° C. El procedimiento puede ajustarse a un cambio en el volumen del medio. Otros procedimientos incluyen una velocidad de agitacion de 50 a 150 rpm, usando el Aparato 1 o 2 de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2, un medio de disolucion con un pH que vana de 1 a 6,8, un volumen de 500 a 2000 ml, usando opcionalmente pesas, opcionalmente en presencia de tensioactivos y/o enzimas y, opcionalmente en presencia de disolventes organicos o usando fluidos intestinales o gastricos simulados habituales. En otras condiciones, tales como cuando se cambia el pH del medio de disolucion, como se muestra en la Figura 6, la velocidad de disolucion puede ser diferente. Por ello, de acuerdo con los resultados de la Figura 6, la velocidad de disolucion puede disminuir al aumentar el valor del pH. Esto puede ser debido a un cambio dependiente del pH en la solubilidad de la sustancia activa. Ademas, en presencia de tensioactivos puede incrementarse la velocidad de disolucion. Tambien pueden influir en la velocidad de disolucion otras variaciones de las condiciones del ensayo de disolucion tales como temperatura, velocidad de rotacion, volumen o el Aparato.

De acuerdo con la presente invencion, los ensayos de disolucion con el Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolucion 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M (HCl 0,1 M) y 37°C, indican que las cantidades de lecitina en la formulacion pueden aumentar la velocidad de disolucion, al contrario de lo que ocurre en la formulacion sin lecitina (Fig. 2). Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se puede demostrar que el comportamiento de disolucion del medicamento es independiente de la potencia farmacologica de la dosis. La Fig. 5 muestra esto para formas de dosificacion de capsula de gelatina blanda.

Ademas, la comparacion del perfil de disolucion de capsulas de gelatina blanda en los medios de disolucion a pH 1,0 y pH 3,0 con y sin tensioactivos indica que la disolucion de formulaciones con esta sustancia activa se puede mejorar en presencia de tensioactivos (Fig. 6).

En algunos casos, las velocidades de disolucion medidas con el Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolucion, 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M) y 37°C, puede mostrar una diferencia significativa en el comportamiento de disolucion de diferentes lotes de formas de dosificacion farmaceuticas de capsulas de gelatina blandas. Esto se muestra en la Figura 7, para dos lotes diferentes usados en un estudio en Fase I de biodisponibilidad en seres humanos (Figura 8). Como puede apreciarse, para los valores medidos hasta 60 minutos de tiempo de liberacion, el lote A muestra una liberacion mas rapida que el lote B. No obstante, esta diferencia entre el perfil de disolucion de diferentes lotes hasta los 60 minutos de liberacion del farmaco observado con 100 rpm no tiene relevancia sobre el comportamiento farmacocinetico in vivo de la sustancia activa basada en la formulacion de liberacion inmediata, como se puede apreciar en la Figura 8.

En el estudio en Fase I (vease la Figura 9), las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa ya se pudieron medir en unos pocos sujetos 0,5 horas despues de la administracion del farmaco y en la mayona de sujetos una hora despues de la administracion del farmaco. Las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa aumentaron hasta aproximadamente 2-4 horas despues de la administracion de las capsulas hasta aproximadamente 9 ng/ml (valor de la media geometrica = Valor medio g) a una dosis administrada de 150 mg a sujetos sanos. Algunos sujetos mostraron un segundo incremento o una meseta en las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa a aproximadamente 4-6 horas. A continuacion, la concentracion plasmatica disminuyo de una forma al menos biexponencial. Las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa fueron aproximadamente 15% de la concentracion plasmatica maxima 24 horas despues de la administracion y aproximadamente 7-8% 48 horas despues de la administracion. Aproximadamente 2/3 de los sujetos tuvieron concentraciones plasmaticas medibles de la sustancia activa 48 horas despues de la administracion del farmaco. La variabilidad de las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa en los diferentes puntos de tiempo fue alta hasta las 2 horas (VCg: 100-250%) pero fue moderada a puntos de tiempo posteriores (VCg: 30-45%).

Hasta ahora, las concentraciones plasmaticas de la sustancia activa mostraban una elevada variabilidad entre pacientes en parametros farmacocineticos en todos los ensayos, lo cual evitaba un analisis estadfstico formal en la proporcionalidad de la dosis. Sin embargo, en tres ensayos en Fase I en pacientes con cancer con diversos tumores solidos avanzados no se produjeron signos de una desviacion a partir de un aumento proporcional de la dosis en el AUC y Cmax de la sustancia activa observados por inspeccion visual ni despues de una unica dosis ni en estado estacionario para una dosificacion de una y dos veces al dfa (Figuras 9 y 10). Como consecuencia, en pacientes con cancer Cmax,ee Media g y AUCr ee de la sustancia activa aumentaron de una forma proporcional a la dosis despues de una unica dosis y en estado estacionario para dosificacion de una y dos veces al dfa. No se produjo desviacion de la proporcionalidad a la dosis observada para concentraciones plasmaticas de farmaco medidas antes de la administracion de farmaco en estado estacionario (Cpre,ee) en pacientes con cancer en diversos ensayos clmicos, encontrado por inspeccion visual.

Ademas, en dos ensayos en Fase 2 de monoterapia con la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato

administrado como una forma de dosificacion de capsula de gelatina blanda en pacientes con carcinoma de pulmon amicrodtico (NSCLC) o cancer de prostata resistente a tratamiento hormonal (HRPC), no se produjo una desviacion obvia de un aumento proporcional a la dosis en las concentraciones plasmaticas previas a la dosis de la sustancia activa de ambos grupos de dosis ensayados (150 y 250 mg dos veces al dfa de la sustancia activa) en estado estacionario.

La dosificacion para administracion oral a seres humanos vana preferiblemente de 25 a 300 mg por administracion, con una o mas administraciones por dfa.

No obstante, algunas veces puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la ruta de administracion, la respuesta individual a la sustancia activa, la naturaleza de su formulacion y el tiempo o intervalo durante el cual se administra la sustancia activa. Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis minima expuesta anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el lfmite superior. Cuando se administren grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en una serie de dosis mas pequenas esparcidas a lo largo del dfa.

Determinacion de la calidad

El comportamiento de una formulacion se puede determinar midiendo su biodisponibilidad relativa, es decir, comparando su biodisponibilidad con la biodisponibilidad de una solucion acuosa de la sustancia activa. Asf, suspensiones (lipfdicas) tambien pueden mostrar una exposicion satisfactoria del paciente debido a la adecuada solubilidad de la sustancia activa en las condiciones fisiologicas.

En otras palabras, si se observa un aumento de la liberacion de farmaco del medicamento en presencia de tensioactivos, puede esperarse que la liberacion del farmaco se vea mejorada tambien en condiciones in vivo cuando esten presentes tensioactivos fuera del tracto gastrointestinal.

Una capsula de gelatina blanda que incluye una formulacion lfquida que comprende una suspension lipfdica viscosa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolino-na-monoetanosulfonato en trigliceridos de cadena media, grasa dura y lecitina, de acuerdo con la invencion, cumple los requerimientos de biodisponibilidad adecuada para el intervalo de dosificacion deseado adaptado al tratamiento con el principio activo 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicar-bonil-2-indolinona-monoetanosulfonato. Esta formulacion cumple ademas el intervalo de perfil de liberacion inmediata espedfico que proporciona un apropiado perfil de concentracion plasmatica - tiempo del principio activo que es el objeto de la presente invencion.

Una ventaja de dicha capsula de gelatina blanda que contiene una suspension lipfdica es que la absorcion de agua en la formulacion es muy improbable. La forma de dosificacion se divide en tres compartimentos diferentes, a saber (a) la cubierta de capsula hidrofila y (b) el sistema vedculo hidrofilo en el que (c) esta suspendido el polvo ligeramente higroscopico de sustancia activa. Debido a la humedad ambiental el contenido de agua puede variar dentro estos tres compartimentos diferentes. Esta migrara por difusion hasta que se alcance un estado de equilibrio. El contenido de agua puede afectar a las diferentes propiedades del medicamento, tales como la estabilidad qmmica de la sustancia activa (fundamentalmente por hidrolisis), la disolucion de la sustancia activa o la elasticidad de la cubierta de la capsula. La absorcion de agua en el presente sistema se da fundamentalmente en la cubierta de la capsula. Esto puede mostrarse por experimentos de absorcion de vapor de agua asf como por la correlacion del aumento de masa con el reblandecimiento de la capsula (mostrado en la Figura 1). La absorcion de agua afecta tambien a la estabilidad qmmica del principio activo. Esto se confirma por estudios de estabilidad a estresores de, por ejemplo, 1 mes a 70°C, y por los resultados de un estudio de estabilidad a largo plazo (3 anos) y acelerado (6 meses) para los sistemas de acuerdo con la presente invencion.

Ademas, los estudios han demostrado que no se produce un aumento de masa relevante o un problema de pegajosidad para las capsulas de acuerdo con la presente invencion cuando se almacenan en materiales de envasado ajustados por debajo de 30°C. Asf, el envasado recomendado para tales capsulas es, por ejemplo, envases de vidrio o envases de plastico flexible/duro (por ejemplo frascos de HDPE), envases blister de aluminio (por ejemplo, envases blister alu/alu), envases blister de plastico (por ejemplo PVC, PVDC o Aclar®) opcionalmente con un envase secundario de una bolsa de aluminio, o una bolsa de aluminio o bolsa de polfmero doble.

En general, las capsulas de gelatina blanda tienen una cubierta de capsula realizada en gelatina, uno o mas agentes plastificantes, en particular glicerol, opcionalmente otros materiales auxiliares, tales como colorantes, pigmentos colorantes, agentes aromatizantes, azucar, oligosacaridos o polisacaridos y una formulacion de capsula (o relleno de capsula) que contiene un disolvente, coadyuvantes y una o mas sustancias farmacologicamente activas. El termino gelatina, tal como se usa en la presente memoria, incluye no solo gelatina sin modificar como en la Farmacopea Europea, sino tambien gelatina modificada, tal como por ejemplo gelatina succinato.

En la formulacion en suspension lipfdica anteriormente citada, el vehnculo lipfdico son trigliceridos de cadena media comprendidos entre el 10 y el 70% en peso preferiblemente de la formulacion en suspension lipfdica. Los trigliceridos de cadena media adecuados pueden ser los productos comerciales Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® o Miglyol 840®.

Un espesante ajusta la viscosidad de la suspension. Este estabiliza el sistema de suspension, asegura un procesamiento optimo y garantiza una adecuada calidad de la capsula, en especial en lo que se refiere a la uniformidad del contenido o comportamiento de disolucion.

En la formulacion en suspension anteriormente citada, el espesante es grasa dura comprendido en el intervalo de 1 a 30% en peso de la formulacion en suspension, lo mas preferiblemente de 10 a 30% en peso. Las grasas endurecidas mas adecuadas tienen un intervalo de fusion de 30°C a 44°C, lo mas preferiblemente un intervalo de fusion de 33°C a 40°C. Productos disponibles de forma comercial son Gelucire® 33/01, Witepsol® W35 o Softisan® 378. La determinacion del intervalo de fusion mas adecuado se puede llevar a cabo como se muestra en la Figura 3, midiendo el efecto del intervalo de fusion de la grasa dura sobre el comportamiento de disolucion in-vitro en el tiempo.

La lecitina es un excipiente comun para sistemas vehnculo en capsulas de gelatina blanda. Esta se usa como deslizante de la suspension altamente concentrada durante la encapsulacion, previene el bloqueo de los conductos y bombas y asegura una alta uniformidad de masa de la formulacion encapsulada. Ademas, la lecitina actua como tensioactivo, lo cual puede mejorar la distribucion de las gotitas de formulacion durante el ensayo de disolucion invitro (comparese la Fig. 2) ademas de in-vivo para la reabsorcion del farmaco. Ademas, puede mejorar la humectacion de los cristales de sustancia activa. Lecitina adecuada puede ser el producto comercial Topcithin®. Lecitina, hasta un cierto contenido, es util para mejorar el comportamiento de las capsulas terminadas. Mayores cantidades no muestran un beneficio adicional durante el ensayo de disolucion in-vitro, como se muestra en la Figura 2.

En la formulacion en suspension lipfdica anteriormente citada, la cantidad de lecitina esta comprendida en el intervalo de 0,1 a 10% en peso de la formulacion en suspension lipfdica, lo mas preferiblemente de 0,25 a 2,5%. Se ensayaron tres sistemas vetnculo (las formulaciones en suspension semisolidas con vetnculo hidrofilo P3, lipofilo P1 y lipofilo con tensioactivos P2 descritas antes) para determinar la biodisponibilidad en estudios no clmicos y todas ellas se identificaron por ser opciones adecuadas para una forma de dosificacion oral para la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato.

No obstante, por razones de biodisponibilidad, como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Figura 4, se prefieren las formulaciones en suspension lipfdica (lipofila) que comprenden una suspension de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato en trigliceridos de cadena media, grasa dura y lecitina.

Por ello, la Figura 4 muestra los resultados de una comparacion de la biodisponibilidad absoluta (BA en %) ensayada en la rata durante 24 horas para la solucion acuosa (S) frente a diferentes sistemas vehnculo (P1, P2 y P3) de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato. El experimento se describe a continuacion.

La tabla siguiente muestra la composicion de los sistemas vehnculo ensayados (formulaciones en suspension semisolidas). P2 y P3 no estan de acuerdo con la invencion.

Las suspensiones semisolidas se llenan en capsulas de gelatina dura (Capsugel, n° Y0303490). Cada capsula contiene aproximadamente 15 a 20 mg de la formulacion. Las capsulas se administran a ratas con un dispositivo especial similar a una sonda gastrica. Para comparar se administra una solucion acuosa que contiene Natrosol 250 HX al 0,5% mediante sonda gastrica. Para el calculo de la biodisponibilidad absoluta se dosifica un grupo adicional por via intravenosa con el compuesto disuelto en solucion glucosada al 5% (solucion acuosa (S)). 5 ratas macho Han Wistar (cepa: CrlGlxBrlHan:WI) se usan por grupo. Las muestras de sangre se tomaron a 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h despues de la dosificacion y se analizo el plasma por un procedimiento de HPLC/MS/MS validado. A partir del nivel de plasma - tiempo se calcularon las areas bajo la curva (AUC) por la regla trapezoidal lineal. Las AUC normalizadas para la dosis de la formulacion oral se dividen por las AUC normalizadas para la dosis de la formulacion intravenosa para calcular la biodisponibilidad absoluta. Como puede apreciarse de los resultados del experimento mostrado en la Figura 4, la biodisponibilidad es similar para la solucion acuosa (S: 11%) y los diferentes sistemas vehfculo de la sustancia activa (P1: 14%, P2: 10% y P3: 10%), sin embargo, la variacion interindividual (desviacion tfpica de la biodisponibilidad) es menor para la solucion acuosa (S) y el sistema vehfculo (P1) al compararla con los sistemas vehfculo (P2) y (P3) (2,8 y 4,1 frente a 7,4 y 7,1), indicando una biodisponibilidad relativa practicamente completa para las formulaciones ensayadas (P1, P2 y P3) frente a la solucion (S) pero una mayor variacion en los sistemas vehfculo (P2) y (P3).

La formulacion en suspension lipfdica que se ha descrito antes en la presente memoria puede ser parte de una forma de dosificacion farmaceutica en capsula que consiste en una cubierta de capsula y una formulacion de capsula (o relleno de capsula), en la que la formulacion de capsula (o relleno de capsula) comprende la formulacion en suspension lipfdica que se ha descrito antes en la presente memoria de acuerdo con la invencion. La forma de dosificacion farmaceutica en capsula puede ser una capsula de gelatina blanda, una capsula de gelatina dura o una capsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una capsula de polfmero de poli(alcohol vimlico) o una capsula de pululano.

En el caso de una capsula de gelatina dura o una capsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una capsula de polfmero de poli(alcohol vimlico) o una capsula de pululano, la capsula rellena puede estar sellada o precintada. De preferencia, la capsula es una capsula de gelatina blanda consistente en una cubierta de capsula que comprende gelatina, uno o mas agentes plastificantes y opcionalmente materiales auxiliares y una formulacion de capsula (o relleno de capsula) caracterizado por que la formulacion de capsula (o relleno de capsula) comprende la formulacion en suspension lipfdica que se ha descrito anteriormente en la presente memoria de acuerdo con la invencion.

La forma de dosificacion farmaceutica en capsula y, en especial las capsulas de gelatina blanda, pueden almacenarse en recipientes de vidrio adecuados o en recipientes de plastico duro/flexible adecuados, de preferencia a base de materiales que no son PVC o en blister de plastico (por ejemplo, PVC, PVDC o Aclar®) opcionalmente con un envase secundario de aluminio (bolsa de aluminio) o en blister de aluminio consistentes en, por ejemplo, una lamina inferior de PV/AI/PVC y una lamina de cobertura de aluminio, proporcionando la ultima la mayor proteccion al agua. Por ello, los recipientes se pueden disenar de modo que proporcionen una proteccion particular para la forma de dosificacion farmaceutica en capsulas y, en especial las capsulas de gelatina blanda, por ejemplo, para protegerlas de la luz, oxfgeno o agua. Los recipientes de plastico flexible pueden contener una proteccion adicional, por ejemplo en la forma de un envase de aluminio adicional.

La forma de dosificacion farmaceutica en capsula se puede preparar por procedimientos convencionales para la produccion de capsulas conocidos de la bibliograffa. La capsula de gelatina blanda se puede preparar por procedimientos convencionales de produccion de capsulas de gelatina blanda conocidos de la bibliograffa, tales como por ejemplo el "procedimiento de matrices rotatorias", descrito por ejemplo en Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pagina 269 y siguientes o en Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2a Edicion, paginas 404-419, 1976, u otros procedimientos, tales como los descritos por ejemplo en Jimerson R. F. et al., “Soft gelatin capsule update”, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, N° 8-9, paginas 1133-44, 1986.

La formulacion en suspension lipfdica se puede preparar por procedimientos convencionales para producir formulaciones conocidos de la bibliograffa, es decir, mezclado de los ingredientes a una temperatura predeterminada, en un orden predeterminado con el fin de obtener una suspension homogenea.

De forma alternativa, la formulacion en suspension lipfdica se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.

La formulacion en suspension lipfdica de la sustancia activa, capsulas de gelatina blanda terminadas que la contienen y materiales de envasado para el envasado de las capsulas de gelatina blandas terminadas se ilustran por los Ejemplos y Figuras siguientes. Los Ejemplos sirven meramente a tttulo ilustrativo y no se interpretara que tienen sentido limitante.

Ejemplos de sistemas vehiculo (formulaciones), capsulas de gelatina blanda, materiales de envasado y de un procedimiento de fabricacion para la preparacion de una formulacion en suspension lipidica de la sustancia activa

La sustancia activa en todos los Ejemplos es 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato.

Ejemplo 1

Sistema vehfculo a base de lfpidos

Ejemplo de referencia 2

Sistema vehfculo a base de lfpidos con tensioactivo adicional

Ejemplo de referencia 3

Sistema vehnculo hidrofilo

Ejemplo 4

Capsula de gelatina blanda que contiene 50 mg de sustancia activa

Ejemplo 4a

Capsula de gelatina blanda que contiene 75 mg de sustancia activa

Ejemplo 5

Capsula de gelatina blanda que contiene 100 mg de sustancia activa

Ejemplo 6

Capsula de gelatina blanda que contiene 125 mg de sustancia activa

Ejemplo 7

Capsula de gelatina blanda que contiene 150 mg de sustancia activa

Ejemplo 8

Capsula de gelatina blanda que contiene 200 mg de sustancia activa

Ejemplo 9

Materiales de envase para el envasado de capsulas de gelatina blanda de los ejemplos 4 a 8 anteriores pueden ser recipientes de vidrio, recipientes de plastico flexible/duro o blister de PVC/PVDC, opcionalmente con una bolsa de aluminio o blister de alu/alu.

Ejemplo 10

A continuacion se describe un procedimiento de fabricacion para la preparacion de una formulacion en suspension de la sustancia activa y un procedimiento para la encapsulacion.

a: Se mezclan con antelacion grasa dura y parte de los trigliceridos de cadena media en la unidad de procesado. A continuacion, se anaden lecitina, el resto de los trigliceridos de cadena media y la sustancia activa. La suspension se mezcla, homogeneiza, desairea y finalmente se tamiza para producir la formulacion (Mezcla de relleno).

b: Los componentes de la masa basica de gelatina (glicerol, agua y gelatina) se mezclan y disuelven a temperature elevada. A continuacion, se anaden y mezclan los colores correspondientes, produciendo la Masa de gelatina coloreada.

c:Despues de ajustar la maquina de encapsulacion, se procesan la Mezcla de relleno y la Masa de gelatina coloreada en capsulas de gelatina blanda usando el proceso de matrices rotatorias. Este proceso se describe, por ejemplo, en Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pagina 269 y siguientes.

d: El secado inicial se lleva a cabo usando un secador rotatorio. Para la etapa final de secado, se colocan las capsulas en bandejas. El secado se lleva a cabo a 15 - 26°C y baja humedad relativa.

e: Despues de una inspeccion visual del 100% de las capsulas para separar capsulas con perdidas de material o deformadas, se clasifican por tamano las capsulas.

f: Finalmente, se imprimen las capsulas usando una tecnologfa de impresion Offset o una tecnologfa de impresion de chorro de tinta. De forma alternativa, la impresion de la capsula se puede realizar usando tecnologfa de impresion de cinta, una tecnologfa en la que se imprimen precintos de gelatina antes de la etapa c de encapsulacion.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificacion farmaceutica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato, que suministra un perfil de liberacion inmediata en el que no menos del 70% (Q65%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutes in vitro en las siguientes condiciones de disolucion in vitro de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolucion con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitacion de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C y que comprende una formulacion de suspension lipfdica viscosa que comprende del 10 al 50% en peso de la sustancia activa, del 10 al 70% en peso de trigliceridos de cadena media, del 1 a 30% en peso de grasa dura y del 0,1 al 10% en peso de lecitina; basado en el peso total de la formulacion de suspension lipfdica viscosa .

2. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende valores de intervalo de dosis de 25 a 300 mg de la sustancia activa.

3. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 10 al 70% en peso de trigliceridos de cadena media, del 10 al 30% en peso de grasa dura y del 0,25 al 2,5% en peso de lecitina.

4. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la forma de dosificacion farmaceutica es adecuada para administracion oral.

5. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 50 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:

6. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 75 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:

7. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 100 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:

8. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 125 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:

9. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 150 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:

10. Forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en forma de una capsula de gelatina blanda que contiene 200 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C: