ES2709034T3

ES2709034T3 - Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresores de mutaciones sin sentido

Info

Publication number: ES2709034T3
Application number: ES13826612T
Authority: ES
Inventors: Edgar Jacoby; Juergen Reinhardt; Niko Schmiedeberg; Carsten Spanka
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2019-04-12
Anticipated expiration: 2033-12-12
Also published as: AU2013358591A1; JP6076498B2; CN107569487A; IN2015DN03998A; US20170266189A1; EP2931282A1; KR20150092306A; MA38157A1; HK1209637A1; CU20150061A7; WO2014091446A1; CA2890692A1; CN104837490A; AU2013358591B2; MX2015007562A; MX363437B; BR112015013535A2; CR20150314A; SG11201503684WA; US9649314B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que es**Fórmula** en donde R1 es un sistema de anillo no aromático, monocíclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez con R6; y R2 es alquilo C2-6 que puede estar sustituido una o más de una vez con R7; o R2 es -X1-R8; -X1- es -O-, -S- o -N(R9)-; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R8 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez con R10; o R2 es un sistema de anillo no aromático, aromático monocíclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez con R11;**Fórmula** en donde el anillo de fenilo está unido a través del enlace marcado con un asterisco; cada uno de R12 independientemente es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente o a través de un alquileno C1-2, y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar sustituido una vez o más de una vez con halógeno; y R2 es alquilo C2-7 que puede estar sustituido una o más de una vez con R13; o R2 es -X2-R14; -X2- es -O-, -S- o -N(R15)-; R15 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R14 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez con R16; o R2 es un sistema de anillo no aromático, monocíclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez con R17; R3 es hidrógeno o -CH2R18; R18 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o aminoalquilo C1-3; y R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4- alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o un sistema de anillo aromático monocíclico, de tres a siete miembros, no aromático saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a través de un alquileno C1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez con R19; R3 y R4, tomados juntos, son -CH2-CH2-; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1- 4, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-4, en donde un átomo de carbono puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C3-4 puede estar unido directamente o a través de un alquileno C1-2, y en donde el cicloalquilo C3-4 puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno; R6, R11, R17 y R19, cada uno independientemente, es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente o a través de un alquileno C1-2, y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar sustituido una vez o más de una vez con halógeno; o dos R6, R11, R17 o R19 en el mismo átomo del anillo juntos son oxo; o dos R6, R11, R17 o R19 en el mismo átomo de carbono del anillo, junto con dicho átomo de carbono, forman un cicloalquilo C3-6; R7, R10, R13 y R16, cada uno independientemente, es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente o a través de un alquileno C1-2, y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar sustituido una o más de una vez con halógeno; o dos R7, R10, R13 o R16 en el mismo átomo de carbono juntos son oxo; o dos R7, R10, R13 o R16 en el mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, forman un cicloalquilo C3- 6; para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutación sin sentido.

Description

DESCRIPCION

Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresores de mutaciones sin sentido

Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H.10H)-dionas

La invencion se refiere a pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H. 10H)-dionas, a su preparacion, a su uso como medicamentos y a medicamentos que las comprenden.

Muchas enfermedades geneticas humanas son provocadas por mutaciones sin sentido (vease Keeling et al. WIREs RNA, 2011, 2. 837-852; Linde et al. Trends in Genetics. 2008, 24(11). 552-563; y Rose et al. Pharmacology & Therapeutics. 2012 136(2), 227-266).

Una mutacion sin sentido es una mutacion genetica que conduce a la transformacion de un codon sentido en un codon de terminacion prematura (en lo que sigue PTC) aguas arriba del codon de terminacion normal.

Codones de terminacion eucarioticos son UAA, UAG o UGA.

El codon de terminacion normal detiene la traduccion del gen y permite la sfntesis de protefnas de tipo salvaje de longitud completa. Un PTC evita dicha sfntesis de protefnas de tipo salvaje y conduce a protefnas truncadas, en muchos casos inactivas. La carencia parcial/total de protefnas resultante conduce a la patologfa de la enfermedad provocada por dicha mutacion sin sentido.

Las mutaciones sin sentido pueden ser mutaciones en el marco, p. ej., intercambios de acido nucleico unicos que transforman un solo codon en un PTC. o mutaciones con desplazamiento del marco de lectura, p. ej.. una sola insercion/delecion de acido nucleico que transforma el codon afectado en un PTC.

Un compuesto que es capaz de suprimir el efecto de una mutacion sin sentido se denomina en esta memoria "supresor de mutacion sin sentido".

Un mecanismo para suprimir el efecto de las mutaciones sin sentido es aumentar la tasa de eventos de lectura durante la traduccion. Un compuesto que tiene este mecanismo de accion se denomina en esta memoria un "activador de lectura". En un evento de lectura. un ARNt de aminoacilo que esta cerca del cognato se utiliza para recodificar un codon de terminacion en un codon de sentido. En condiciones basales. la recodificacion de un PTC en un codon de sentido se produce en menos del 1% de los eventos de traduccion, mientras que la supresion de un codon de parada normal se produce a una frecuencia de < 0.1%. Los aminoacidos insertados por recodificacion no seran necesariamente identicos a los aminoacidos correspondientes de la protefna de tipo salvaje; sin embargo. muchas sustituciones de aminoacidos son funcionalmente toleradas. Por lo tanto, una protefna producida por activacion de lectura puede poseer una actividad muy similar a la protefna de tipo salvaje. Por consiguiente, al aumentar la tasa de registro del PTC se puede restablecer suficiente protefna funcional como para proporcionar un beneficio terapeutico a pacientes que portan una mutacion sin sentido.

Otro mecanismo para suprimir el efecto de las mutaciones sin sentido es inhibir la desintegracion del ARNm mediado sin sentido (NMD). Un compuesto que tiene este mecanismo de accion se denomina en esta memoria un "inhibidor del NMD". El NMD regula el nivel total de transcripciones que portan PTC: detecta y degrada dichas transcripciones para evitar la sfntesis de protefnas truncadas que pueden ser no funcionales o perjudiciales debido a los efectos dominantes negativos o de ganancia de funcion. La inhibicion del NMD aumenta el numero de transcripciones disponibles, lo que tambien podrfa ser un mecanismo para restablecer suficiente protefna funcional para un beneficio terapeutico.

Compuestos descritos como supresores de mutaciones sin sentido son determinados antibioticos aminoglucosidos, p. ej.. en el documento WO2007113841, y determinados acidos 1,2,4-oxadiazol benzoicos, p. ej.. en el documento WO2004091502.

Las siguientes pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H, 10H)-dionas se han publicado en catalogos de proveedores de compuestos qufmicos sin indicar la utilidad de los compuestos:

Los supresores de mutaciones sin sentido se consideran utiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido. Ejemplos destacados de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido son enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido en enzimas lisosomales, p. ej., mucopolisacaridosis I (sfndrome de Hurler) provocada por mutaciones sin sentido en la a-L-iduronidasa; hemofilia A o hemofilia B provocada por mutaciones sin sentido en los factores de coagulacion 7, 8 o 9; fibrosis qufstica provocada por mutaciones sin sentido en el canal de cloruro CFTR; enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido en protefnas estructurales, p. ej., distrofia muscular de Duchenne o Becker provocada por mutaciones sin sentido en distrofina; o cancer provocado por mutaciones sin sentido en APC o p53.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos supresores de mutaciones sin sentido que sean buenos candidatos a farmacos. En particular, compuestos preferidos deben ser potentes supresores de mutaciones sin sentido, al tiempo que muestren poca potencia en otros ensayos de dianas farmacologicas, p. ej., GPCR o ensayos de canales de iones. Deben exhibir una baja union a las protefnas del plasma. Deben ser bien absorbidos del tracto gastrointestinal, ser lo suficientemente metabolicamente estables y poseer propiedades farmacocineticas favorables Deben ser no toxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Ademas, el candidato a farmaco ideal podra existir en una forma ffsica que sea estable, no higroscopica y facil de formular.

Los compuestos de la invencion son supresores de mutaciones sin sentido y, por lo tanto, son potencialmente utiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido, particularmente cuando la enfermedad se selecciona de hemofilia A, hemofilia B, fibrosis qufstica, mucopolisacaridosis I, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, cancer provocado por perdida de APC y cancer provocado por perdida de p53.

En un primer aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

Ri es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6;

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -X¹-R⁸; -Xi- es -O-, -S- o -N(R9)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C¹-⁴; y Rs es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o R²es un sistema de anillo no aromatico, aromatico monocfclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹¹;

o

R¹es

en donde el anillo de fenilo esta unido a traves del enlace marcado con un asterisco;

cada uno de R¹²independientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino; o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una vez o mas de una vez con halogeno;

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶;

o R²es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-3-alquilo C^1-3, hidroxialquilo C^1-3o aminoalquilo C^1-3;

y

R⁴es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o un sistema de anillo aromatico monocfclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4o halogenoalcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar sustituido una vez o mas de una vez con halogeno;

R⁶, R¹¹, R¹⁷y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una o mas de una vez con halogeno;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

R⁷, R¹⁰, R¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido. En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

R¹es un sistema de anillo monocfclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6;

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R7;

o R²es -X¹-R⁸; -X¹- es -O-, -S- o -N(R9)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C¹-⁴; y Rs es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o R²es un sistema de anillo monocfclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹¹;

o

R¹es

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de tres a cinco miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o un sistema de anillo no aromatico, aromatico monocfclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4o alcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

para uso como un medicamento.

En un tercer aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

Ri es un sistema de anillo monocfclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6;

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o

R¹es

y

R²es alquilo C^{2-7 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶;

o R²es un sistema de anillo monocfclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o un sistema de anillo no aromatico, aromatico monocfclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R^{19 en}el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

con la condicion de que el compuesto no sea

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- (3,5-dimetilfenil)-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(3,5-dimetilfenil)-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(3,5-dimetilfenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(3,5-dimetilfenil)-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

3-ciclopentil-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

En un cuarto aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

R¹es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁶;

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -Xi-Rs; -Xi- es -O-, -S- o -N(Re)-; Re es hidrogeno o alquilo C¹-⁴; y Rs es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o

R¹es

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6;

y

o un sistema de anillo no aromatico, aromatico monocfclico, saturado o insaturado, de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R^{1 e};

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4o halogenoalcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;

R⁶, R¹¹, R¹⁷y R^1e, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R^1een el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R^{1e en}el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

R⁷, R¹⁰, R¹³y R^{i 6}, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^{i -4}, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido. En un quinto aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o

R¹es

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6;

y

o un sistema de anillo aromatico monocfclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

para uso como un medicamento.

En un sexto aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

o una sal del mismo, en donde

R¹es un sistema de anillo monocfclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁶;

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -X¹-R⁸; -X¹- es -O-, -S- o -N(R⁹)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R⁸es alquilo C^1-6quepuede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o

Ri es

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R⁶, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

con la condicion de que el compuesto no sea

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

3-ciclopentil-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

A menos que se especifique lo contrario, la expresion "compuestos de la invencion" se refiere a compuestos de formula (I) y sus sub-formulas; sales de los compuestos; hidratos o solvatos de los compuestos y/o sales; asi como todos los estereoisomeros (incluidos los diastereoisomeros), tautomeros y compuestos marcados con isotopos (incluidas las sustituciones de deuterio); asi como restos formados inherentemente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos).

A menos que se indique lo contrario, las expresiones utilizadas en esta invencion tienen el siguiente significado:

"Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada y, por ejemplo, puede ser metilo, etilo, n- o isopropilo o n-, iso-, sec.- o terc.-butilo; alquilo C^2-7representa preferiblemente un alquilo C^2-4de cadena lineal o ramificada, dandose preferencia particular a etilo, n - propilo, isopropilo y terc. - butilo. Alquilo C¹-⁴representa preferiblemente un alquilo C^1-3de cadena lineal o ramificada, dandose preferencia particular a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.

Cada una de las partes alquilo de "alcoxi", "halogenoalquilo", "hidroxialquilo", "aminoalquilo", "alcoxialquilo", etcetera tendra el mismo significado que se describe en la definicion de "alquilo" mencionada anteriormente, especialmente en relacion con la linearidad y el tamano preferencial, a menos que se especifique adicionalmente el tamano.

"Cicloalquilo C^3-6" representa un resto aliciclico saturado que tiene de tres a seis atomos de carbono. Este termino se refiere a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Un sustituyente que esta sustituido "una vez o mas de una vez", p. ej., tal como se define en relacion con R¹, esta sustituido preferiblemente con uno a tres sustituyentes.

Halogeno es generalmente fluor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente fluor, cloro o bromo. Grupos halogenoalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 atomos de carbono y son, por ejemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo.

En el contexto de la invencion, la definicion de R¹como un "sistema de anillo no aromatico saturado o insaturado monociclico de cinco a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos" abarca grupos de hidrocarburos no aromaticos monociclicos de cinco a siete miembros y sistemas de anillos heterociclicos de los mismos tamanos.

En el contexto de la invencion, la definicion de R²o R⁴como un "sistema de anillo no aromatico, aromatico monociclico, saturado o insaturado de tres a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos" abarca (i) grupos de hidrocarburos aromaticos o no aromaticos monociclicos de tres a siete miembros y sistemas de anillos heterociclicos aromaticos o no aromaticos de los mismos tamanos.

Ejemplos de sistemas de anillos heterociclicos son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, oxadiazol, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, oxazina, tiazina, morfolina.

Compuestos de formula I pueden existir en forma opticamente activa o en forma de mezclas de isomeros opticos, p. ej., en forma de mezclas racemicas o mezclas diastereomericas. En particular, un atomo o atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en los compuestos de formula I y sus sales. A menos que se indique lo contrario en esta memoria, todos los isomeros opticos y sus mezclas, incluidas las mezclas racemicas, estan abarcados por la invencion.

Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "isomeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular, pero difieren en la disposicion y configuracion de los atomos. Tambien, tal como se utiliza en esta memoria, la expresion "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no superponibilidad en su companero de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles en su companero de imagen especular. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. "Enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. "Diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoquimica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoquimica en cada uno de los carbonos quirales puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuracion absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextrogira o levogira) que giran la luz polarizada del plano en la longitud de onda de la linea D de sodio. Los compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoquimica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se proporcione lo contrario en esta memoria, la invencion pretende incluir todos los isomeros posibles, incluidas mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros opticamente activos (R)- y (S)- se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando tecnicas convencionales.

Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuracion E o Z.

Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans.

Cualquier atomo asimetrico (p. ej., carbono o similar) del o de los compuestos de la invencion puede estar presente en forma racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, la configuracion (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada uno de los atomos asimetricos tiene al menos un 50% de exceso enantiomerico, al menos un 60% de exceso enantiomero, al menos un 70% de exceso enantiomero, al menos un 80% de exceso enantiomero, al menos un 90% de exceso enantiomero, al menos un 95% de exceso enantiomero o al menos un 99% de exceso enantiomero en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis- (Z) o trans- (E).

Por consiguiente, tal como se utiliza en esta memoria, un compuesto de la invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antipodas), racematos o mezclas de los mismos sustancialmente puros.

Cualquier mezcla resultante de isomeros se puede separar sobre la base de las diferencias ffsico-qufmicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografia y/o cristalizacion fraccionada.

Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios se puede resolver en los antipodas opticos mediante metodos conocidos, p.ej., mediante la separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base opticamente activo, y liberando el compuesto de caracter acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear un resto de caracter basico para resolver los compuestos de la invencion en sus antipodas opticas, p.ej., mediante cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, p.ej., acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-0,0'-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse mediante cromatografia quiral, p.ej., cromatografia liquida de alta presion (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.

Dependiendo de la definicion del sustituyente, los compuestos de formula I pueden aparecer en diversas formas tautomericas. Todas las formas tautomericas de los compuestos de formula I estan abarcadas por la invencion. Por ejemplo, los compuestos de formula I, en la que R¹, R², R⁴y R⁵son como se definen en la formula I, y R³es hidrogeno, pueden existir en formas tautomericas (IA), (IB) o (IC) :

Tal como se utiliza en esta memoria, los terminos "sal" o "sales" se refieren a una sal por adicion de acidos o por adicion de bases de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen, en particular, "sales farmaceuticamente aceptables". La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y, que tfpicamente no son biologicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la invencion pueden ser capaces de formar sales de caracter acido y/o basico en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Sales por adicion de acidos farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, p. ej., sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfosulfonato, cloruro/hidrocloruro, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno-fosfato/dihidrogeno-fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares.

Acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicflico y similares. Sales por adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.

Bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan de forma natural, aminas cfclicas, resinas de intercambio ionico de caracter basico, y similares. Determinadas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina. Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion pueden sintetizarse a partir de un resto de caracter basico o acido, por metodos qufmicos convencionales. Generalmente, este tipo de sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares), o haciendo reaccionar formas de bases libres. de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Reacciones de este tipo se llevan a cabo tfpicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, p. ej., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20s ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cuando tanto un grupo de caracter basico como un grupo de caracter acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la invencion tambien pueden formar sales internas, p. ej., moleculas de iones hfbridos.

Cualquier formula dada en esta memoria tambien pretende representar formas no marcadas, asf como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas en esta memoria, excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico seleccionado. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos marcados isotopicamente como se definen en esta memoria, por ejemplo, aquellos en los que estan presentes isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que estan presentes isotopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados con isotopos son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de reaccion cinetica (con, por ejemplo, 2H o 3H), tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes, tales como la tomografia por emision de positrones (PET) o la tomografia computarizada por emision de foton unico. (SPECT), incluidos los ensayos de distribucion en tejidos de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un 18F o compuesto marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de formula (I) marcados con isotopos pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando reactivos marcados con isotopos apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una semivida incrementada in vivo o requisitos de dosificacion reducida o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la formula (I). La concentracion de un isotopo mas pesado, especificamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. La expresion "factor de enriquecimiento isotopico", tal como se utiliza en esta memoria, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especifico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada uno de los atomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5% de incorporacion de deuterio en cada uno de los atomos de deuterio designados), al menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporacion de deuterio).

Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, p.ej., D²O, d6-acetona, d6-DMSO.

Compuestos de la invencion que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptadores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de compuestos de formula (I) mediante procedimientos conocidos de formacion de cocristales. Procedimientos de este tipo incluyen moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o poner en contacto en solucion compuestos de formula I con el formador de co-cristales en condiciones de cristalizacion y aislar co-cristales formados de este modo. Formadores de co-cristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invencion proporciona, ademas, co-cristales que comprenden un compuesto de formula (I).

La invencion tambien contempla el uso de pro-farmacos de los compuestos de la invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Un pro-farmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica quimicamente a traves de la accion fisiologica in vivo, tal como la hidrolisis, el metabolismo y similares, en un compuesto de la invencion despues de la administracion del profarmaco a un sujeto. Los expertos en la tecnica conocen bien la idoneidad y las tecnicas implicadas en la fabricacion y el uso de pro-farmacos. Los pro-farmacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorias no exclusivas, profarmacos bioprecursores y profarmacos portadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).

Ademas, los compuestos de la invencion, incluidas sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalizacion. Los compuestos de la invencion pueden formar, inherentemente o por diseno, solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invencion abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la invencion (incluidas sus sales farmaceuticamente aceptables) con una o mas moleculas de disolvente. Moleculas de disolvente de este tipo son aquellas utilizadas comunmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo en donde la molecula de disolvente es agua. Los compuestos de la invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseno, polimorfos.

Sustituyentes preferidos, intervalos preferidos de valores numericos o intervalos preferidos de los radicales presentes en compuestos de formula I y los compuestos intermedios correspondientes se definen a continuacion.

La definicion de los sustituyentes se aplica a compuestos del primer, segundo y tercer aspectos; es decir, compuestos de formula (I) para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido, compuestos de formula (I) para uso como un medicamento y compuestos de formula (I) per se, respectivamente.

La definicion de los sustituyentes se aplica a los productos finales, asi como a los productos intermedios correspondientes.

Las definiciones de los sustituyentes se pueden combinar a voluntad, p. ej., sustituyentes R¹preferidos y sustituyentes R²particularmente preferidos.

En una realizacion, Ri es un sistema de anillo monocfclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6; y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -Xi-Rs; -Xi- es -O-, -S- o -N(Rs)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C¹-⁴; y Rs es alquilo C¹-⁶que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o

R¹es

y

R²es alquilo C^{2-7 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^1-6quepuede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R⁶, R¹¹, R^{i 7}o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R¹es

y

R²es alquilo C^{2-7 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una o mas de una vez con halogeno;

o dos R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

R¹⁷y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C ^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-aminoalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R¹es un sistema de anillo monociclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁶; y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -X¹-R⁸; -X¹- es -O-, -S- o -N(R⁹)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R^ses alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o R²es un sistema de anillo monociclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹¹;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6;

y

o un sistema de anillo aromatico monociclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4o alcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2;

R⁷y R¹⁰, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R⁷o R¹⁰en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R⁷o R¹⁰en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

R⁶, R¹¹y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-aminoalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o dos R⁶, R¹¹o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁶, R¹¹o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R¹es un sistema de anillo monociclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁶; cada uno de los R⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^{i -4}, halogenoalquilo C ^{i -4}, hidroxialquilo C ^{i -4}, alcoxi C^{i -4}-alquilo C ^{i -4}, amino-alquilo C^{i -4}, alquil C ^{i -4}-amino-alquilo C^{i -4}, di(alquil C ^{i -4})-amino-alquilo C^{i -4}, alcoxi C ^{i -4}, halogenoalcoxi C ^{i -4}, alquil C^{i -4}amino o di(alquil C ^{i -4})amino; o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C ^i-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una o mas de una vez con halogeno; o dos R⁶en el mismo atomo del anillo juntos son oxo; o dos R⁶en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, Rⁱes un sistema de anillo monocfclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de i a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁶; cada uno de los R⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C ^{i -4}, halogenoalquilo C^{i -4}, alcoxi C^{i -4}o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, Rⁱes

cada uno de los Rⁱ²independientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C ^{i -4}, halogenoalquilo C^{i -4}, alcoxi C^i-4; o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es alquilo C^{2-7 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷.

En una realizacion, R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷.

En una realizacion, R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁷; cada uno de los R⁷independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C ^{i -4}o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -O-, -S- o -N(R^s)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C ^i-4; y R^ses alquilo C^{i -6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con Rⁱ⁰.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -O-, -S- o -N(R⁹)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C ^i-4; y R^ses alquilo C^{i -6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con Rⁱ⁰; cada uno de los Rⁱ⁰independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^{i -4}o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -O- o -S-; y R^ses alquilo C^{i -6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con Rⁱ⁰; cada uno de los Rⁱ⁰independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^{i -4}o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -O- o -S-; y R^ses alquilo C^{i -6}.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -N(R⁹)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C^i-4; y R^ses alquilo C ^{i -6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con Rⁱ⁰; cada uno de los Rⁱ⁰independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^{i -4}o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -Xⁱ-R^s; -Xⁱ- es -N(R⁹)-; R⁹es alquilo C^i-4; y R^ses alquilo C^{i -6}.

En una realizacion, o R²es un sistema de anillo monocfclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de i a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R^{i i}. En una realizacion, o R²es un sistema de anillo monocfclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de i a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R^{i i}; cada

2i

uno de los R¹¹independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³.

En una realizacion, R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹³; cada uno de los R¹³independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶; cada uno de los R¹⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O- o -S-; y R¹⁴es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶; cada uno de los R¹⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O- o -S-; y R¹⁴es alquilo C^1-6.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶; cada uno de los R¹⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -N(R¹⁵)-; R¹⁵es alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^1-6.

En una realizacion, o R²es un sistema de anillo no aromatico, monociclico, saturado o insaturado, de tres a cinco miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷.

En una realizacion, o R²es un sistema de anillo monociclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷; cada uno de los R¹⁷independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸; R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6; y R⁴es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino;

o un sistema de anillo aromatico monociclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a traves de un grupo alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹⁹; cada uno de los R¹⁹independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C^1-4amino o di(alquil C^1-4)amino; o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una o mas de una vez con halogeno; o dos R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo; o dos R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R⁴es hidrogeno.

En una realizacion, R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸; R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6; y R⁴es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C ^1-4, halogenoalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, o un sistema de anillo aromatico monociclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre.

En una realizacion, R³es hidrogeno.

En una realizacion, R³es -CH²R¹⁸; R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R³es -CH²R¹⁸; R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-3-alquilo C^1-3, hidroxialquilo C^1-3o aminoalquilo C^1-3.

En una realizacion, R³es -CH²R¹⁸; y R¹⁸es hidrogeno.

En una realizacion, R³y R⁴, tornados juntos, son -CH²-CH²-.

En una realizacion, R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4o alcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2.

En una realizacion, R⁵es hidrogeno.

En una realizacion, R¹es

cada uno de los R¹²independientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-6;

y

R²es alquilo C^{2-7 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R¹⁵)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶; cada uno de los R¹⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R³es -CH²R¹⁸; y R¹⁸es hidrogeno;

R⁴y R⁵son ambos hidrogeno;

cada uno de los R¹³es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6; cada uno de los R¹⁷independientemente es halogeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R¹es

y

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es -CH²R¹⁸; y R¹⁸es hidrogeno;

R⁴y R⁵son ambos hidrogeno;

cada uno de los R¹³independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6; cada uno de los R¹⁷independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6.

En una realizacion, R¹es un sistema de anillo monociclico, de cinco a seis miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R⁶; cada uno de los R⁶independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R²es alquilo C^{2-6 que}puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -X¹-R⁸; -X¹- es -O-, -S- o -N(R^g)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R^ses alquilo C^{1-6 que}puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰; cada uno de los R¹⁰independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

o R²es un sistema de anillo monociclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹¹; cada uno de los R¹¹independientemente es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R³es -CH²R¹⁸; y R¹⁸es hidrogeno;

R⁴y R⁵son ambos hidrogeno.

Otros ejemplos de compuestos adecuados de la invencion son compuestos seleccionados del siguiente grupo P: Grupo P: compuestos adecuados de la invencion:

2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-(3-metilciclobutil)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3,3-dimetilciclobutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-metoxiciclobutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-(pentan-3-il)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopentil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-butil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-metoxipropil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-metoxibutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- (2-fluorofenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(2-clorofenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(2,6-diclorofenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-(2-metoxifenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- isopropil-10-metil-3-(2-(trifluorometil)fenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- (3-clorofenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-(3-metoxifenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-fluoro-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-cloro-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-bromo-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-7,10-dimetil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

9- isopropil-8-fenil-1 H-pirimido[4,5-b]pirrolo[3.2.1-il]quinolina-6,7(2H,8H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclohexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-aminoetil)-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-(2-isopropilfenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclobutil-10-(2-hidroxietil)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- (2-bromofenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-aminoetil)-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-hidroxietil)-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-(2-metoxietil)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenil-10-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-(2,6-diclorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-hexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- heptil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-etil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (sec.-butil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isobutil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(terc.-butil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- isopropil-10-metil-3-(piperidin-1-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isopropil-9-metoxi-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-7-metoxi-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-cloro-3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-bromo-3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-7-etinil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metil-4,5-dioxo-3,4,5,10-tetrahidropirimido[4,5-b]quinolina-7-carbonitrilo;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-(tiofen-2-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-(3-nitrofenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-(furan-2-il)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-(tiofen-2-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-(4-metoxifenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclohexil-3-ciclopenta-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (3-bromofenil)-3-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- cicloheptil-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-(2-fluorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (2-clorofenil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-10-metil-2-(p-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (2-clorofenil)-3-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-(p-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-(2-fluorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-(tiofen-2-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-clorofenil)-3-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-10-metil-2-(4-nitrofenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-(3-nitrofenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-2-(4-metoxifenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-(furan-2-il)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-bromofenil)-3-cicloheptil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

9- cloro-3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

2-(dimetilamino)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

o sales de estos compuestos.

Ejemplos adicionales de compuestos adecuados de la invencion son compuestos seleccionados del siguiente grupo Q:

Grupo Q: compuestos adecuados de la invencion:

2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- alil-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-(pentan-3-il)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopentil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-butil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-metoxipropil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-metoxibutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-cloro-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-bromo-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- isopropil-7,10-dimetil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-etil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isobutil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

9- cloro-3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(dimetilamino)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- (2-aminoetil)-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-aminoetil)-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenil-10-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-hexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-heptil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

o sales de estos compuestos.

Compuestos de la formula I se pueden preparar mediante procesos convencionales, p. ej., tal como se describe en los Ejemplos, procesos que son aspectos adicionales de la invencion. Ademas, los compuestos de formula I o sus precursores pueden obtenerse a partir de compuestos que se describen en los Ejemplos, p. ej., por reduccion, oxidacion y/u otra funcionalizacion de compuestos resultantes y/o por escision de cualquier grupo o grupos protectores presentes opcionalmente, y recuperar el compuesto asi obtenible de la formula I o el precursor pretendido. Las reacciones pueden efectuarse de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo tal como se describe en los Ejemplos. El tratamiento de las mezclas de reaccion y la purificacion de los compuestos asi obtenibles se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Sales por adicion de acidos pueden producirse a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Materiales de partida, p. ej., los materiales de partida tal como se describen en los Ejemplos, pueden ser conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos.

La invencion tambien contempla que compuestos de formula (I) pueden formarse por biotransformacion in vivo de profarmacos.

En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un soporte farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para vias de administracion particulares, tales como la administracion oral, la administracion parenteral y la administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar en forma solida que incluye capsulas, comprimidos, pildoras, granulos, polvos o supositorios, o en forma liquida que incluye soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales, tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tampon, asi como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.

Tipicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos y capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con

a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, p. ej., silice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos tambien

c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, acido alginico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.

Los comprimidos pueden estar recubiertos con pelicula o recubiertos entericos de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.

Composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y composiciones de este tipo pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos no estan recubiertos o estan recubiertos mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.

Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos convencionales de mezcla, granulacion o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.

Composiciones adecuadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un soporte. Soportes incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con soportes, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto de la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Composiciones adecuadas para aplicacion topica, p. ej., a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p. ej., para la administracion por aerosol o similares.

Sistemas de administracion topica de este tipo seran particularmente apropiados para la aplicacion dermica, p. e j, para el tratamiento del cancer de piel, p. ej., para uso profilactico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticas, bien conocidas en la tecnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Tal como se utiliza en esta memoria, una aplicacion topica tambien puede referirse a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Se administran convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una particula de componente mixto, por ejemplo con fosfolipidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentacion de spray en aerosol desde un recipiente a presion, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

La invencion proporciona, ademas, composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la invencion como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de determinados compuestos.

Composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion de la invencion se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humectacion o humedad baja. Una composicion farmaceutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente utilizando materiales que se sabe que evitan la exposicion al agua, de manera que pueden incluirse en kits de formularios adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a peliculas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases blister y envases de tiras.

La invencion proporciona, ademas, composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la que se descompondra el compuesto de la invencion como un ingrediente activo. Dichos agentes, a los que se hace referencia en esta memoria como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresion "soporte farmaceuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, como conoce un experto ordinario en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18s Ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier soporte convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.

Los compuestos de formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacologicas y, por lo tanto, son utiles como productos farmaceuticos.

Ademas, los compuestos de formula I pueden ser utiles para la investigacion de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido, p. ej., como compuestos de herramienta.

En particular, los compuestos de formula I actuan como supresores de mutaciones sin sentido en PTC frecuentes, p. ej., en Y122X en el ARNm de la proteina reguladora de la conductancia de la fibrosis quistica (CFTR). Esto se puede determinar in vitro, por ejemplo, utilizando lineas celulares que expresan construcciones de GFP-CFTR-Y122X-Renilla tal como se describe en esta memoria.

Los compuestos de la invencion pueden por lo tanto ser utiles en la prevencion, el tratamiento o el retraso de la progresion de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido.

La expresion "enfermedad provocada por una mutacion sin sentido" es conocida en el sector. Se refiere a una enfermedad que esta presente en pacientes portadores de una mutacion sin sentido en un gen relevante para la enfermedad, en donde la mutacion sin sentido provoca una carencia parcial/total de proteinas que luego provoca la patologia de la enfermedad.

En una realizacion, la enfermedad se selecciona entre hemofilia A, hemofilia B, fibrosis quistica, mucopolisacaridosis I, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, cancer provocado por perdida de APC y cancer provocado por perdida de p53.

Para las indicaciones mencionadas anteriormente (las condiciones y los trastornos), la dosificacion apropiada variara dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huesped, del modo de administracion y de la naturaleza y gravedad de la afeccion que se este tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales a una dosificacion diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, p. ej., 1 mg/kg. En mamiferos mas grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg, lo mas preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del compuesto de la invencion administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dia.

Para uso de acuerdo con la invencion, un compuesto de la invencion, especialmente un compuesto tal como se define en el grupo P, puede administrarse como un agente activo unico o en combinacion con otros agentes activos, de cualquier manera habitual, p. ej., por via oral, por ejemplo en forma de comprimidos o capsulas, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones para inyeccion. A una combinacion que comprende un compuesto de la invencion y otro agente activo se la aludira como "combinacion de la invencion".

Un compuesto de la invencion, que es especialmente un compuesto como se define en el grupo P, puede combinarse con un activador de lectura, p. ej., negamicina, RT13, RT14, ataluren o un activador de lectura de aminoglucosidos, p. ej., paromomicina, amikacina, G418, NB30, NB54 o NB84. Un ejemplo de una combinacion es el primer compuesto tal como se define en el grupo P, es decir, 2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3H, 10H)-diona, y negamicina.

Un compuesto de la invencion, que es especialmente un compuesto tal como se define en el grupo P, puede combinarse con un inhibidor de la desintegracion del ARNm sin sentido, p. ej., NMDI-1. Un ejemplo de una combinacion es el primer compuesto tal como se define en el grupo P, es decir, 2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3H, 10H)-diona, y NMDI-1.

Un compuesto de la invencion, que es especialmente un compuesto como se define en el grupo Q, puede combinarse con un activador de lectura, p. ej., negamicina, RT13, RT14, ataluren o un activador de lectura de aminoglucosidos, p. ej., paromomicina, amikacina, G418, NB30, NB54 o NB84.

Un compuesto de la invencion, que es especialmente un compuesto tal como se define en el grupo Q, puede combinarse con un inhibidor de la desintegracion del ARNm sin sentido, p. ej., NMDI-1.

Negamicina, RT13, RT14, ataluren, activadores de lectura de aminoglucosidos y NMD-1 se describen, p. ej., en Keeling et al, WIREs RNA, 2011,2, 837-852.

Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para la prevencion de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido.

Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido.

Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el retraso de la progresion de enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido.

Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se puede utilizar en un metodo para tratar una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se puede utilizar en un metodo para tratar una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, de manera adecuada hemofilia A, hemofilia B, fibrosis quistica y mucopolisacaridosis I (sindrome de Hurler).

La expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, mejorar los sintomas, aliviar las afecciones, ralentizar o retrasar la progresion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realizacion no limitativa, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar, al menos parcialmente, una enfermedad provocada por mutaciones sin sentido. En otra realizacion no limitante, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a una celula, o a un tejido, o a un material biologico no celular, o a un medio, es eficaz para suprimir, al menos parcialmente, el efecto de las mutaciones sin sentido.

Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamifero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.

Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "inhibicion" o "inhibir" se refiere a la reduccion o supresion de una afeccion, sintoma o trastorno dado, o enfermedad, o a una disminucion significativa en la actividad de base de una actividad o proceso biologico.

Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los sintomas clinicos de la misma). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro fisico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea fisicamente (p. ej., la estabilizacion de un sintoma discernible), fisiologicamente (p. ej., la estabilizacion de un parametro fisico), o ambos. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el brote o el desarrollo o la progresion de la enfermedad o del trastorno.

La composicion o combinacion farmaceutica de la invencion puede estar en dosis unitarias de aproximadamente 1 1000 mg de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1 -150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg, o aproximadamente 1 50 mg de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad o de la gravedad del mismo que esta siendo tratado. Un medico, clinico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar facilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.

Las propiedades de dosificacion arriba citadas son demostrables en ensayos in vitro e in vivo que utilizan ventajosamente mamiferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos ,u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la invencion se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, p. ej., preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo por via enteral, parenteral, ventajosamente por via intravenosa, p. ej., en forma de una suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre concentraciones aproximadamente 10-3 molares y 10-9 molares. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivopuede variar en funcion de la via de administracion, entre aproximadamente 0,1-500 mg / kg, o entre aproximadamente 1-100 mg / kg.

La actividad de un compuesto de la invencion se puede evaluar mediante metodos in vitro e in vivo descritos en esta memoria.

El compuesto de la invencion se puede administrar simultaneamente o antes o despues de al menos otro agente terapeutico. El compuesto de la invencion puede ser administrado por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion, pero no la limitan.

Parte experimental:

Abreviaturas:

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

DMA dimetilacetamida

TBME terc.-butilmetileter

Metodo LC-MS:

Sistema Acquity UPLC-SQD de Waters; fase movil: A: agua (acido formico al 0,05%) B: metanol (acido formico al 0,04%); gradiente: de 2% de B a 8% de B en 0,1 min, de 8% de B a 98% de B en 0,5 min, 98% de B durante 0,1 min; caudal 1 mL/min; columna Acquity UPLC BEH C18 de Waters, 30x2,1 mm, 1,7 mM; temperatura de la estufa 60 °C. Dispositivo de RMN:

Bruker Avance de 400 MHz Ultrashield

Ejemplos:

Ejemplo 1.1: 2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimidof4.5-b1quinolina-4.5(3H.10H)-diona

a) 2-amino-1 -metil-4-oxo-N-fenil-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida:

2,235 g de una suspension al 60% de NaH en aceite mineral (55,9 mmol) se suspendieron en 100 mL de DMA seca y se anadieron en porciones 4,48 g de 2-cianoacetanilida (27,9 mmol) en el espacio de 15 minutos a 5-10 °C y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadieron 5 g de 1 -metil-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (25,4 mmol) en porciones durante 5 minutos y se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se anadieron 27,9 mL de acido clorhfdrico acuoso (2 M, 55,9 mmol) en el espacio de 10 minutos y la mezcla se calento a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en 450 mL de una solucion acuosa al 10% de hidrogeno-carbonato de potasio y se agito durante 30 minutos. El solido resultante se filtro, se lavo con agua, dietileter / pentano 3:2 y pentano y se seco para proporcionar 5,0 g de 2-amino-1-metil-4-oxo-N-fenil-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (16,71 mmol, 66%) en forma de un polvo amarillo.

b) 2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona:

A una suspension de 130 mg de 2-amino-1-metil-4-oxo-N-fenil-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (0,443 mmol) en 1,3 mL de acido clorhfdrico (1,36 mL, 13,3 mmol), 242 mg de anhfdrido ciclobutfrico (1,33 mmol) y posteriormente se anadieron 129 ^ de anhfdrido del acido propanofosfonico al 50% en DMF (70 mg, 0.22 mmol) y la mezcla se calento a 150 °C durante 90 minutos. La solucion se enfrio a 70 °C, se anadio un mL de metanol y se agito durante una hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 5 mL de dietileter y 1 mL de pentano y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos, se filtro y el solido resultante se lavo con dietil eter / pentano 3:2. El solido se disolvio en DCM y se extrajo con una solucion de hidroxido de sodio 0,1 M, las fases organicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El solido resultante se agito con 5 mL de dietileter, se filtro, se lavo con dietileter / pentano 3:2 y se seco en vacfo para proporcionar 135 mg de 2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0.37 mmol, 84%) en forma de un polvo blanco.

¹H-RMN (400 MHz, D⁶-DMSO): 5(ppm) = 8,23 (d, 1H, ³J = 7,65 Hz), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, ³J = 7,15 Hz), 7,36 (d, 2H, ³J = 6,65 Hz), 4,11 (s, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 1 H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 4H).

Ejemplo 2.1/ Ejemplo 2.2: 10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimidor4.5-b1quinolina-4.5(3H.10H)-diona / 3-ciclopentil-2-isopropilpirimidor4,5-b1auinolina-4,5(3H,10H)-diona:

a) 1 -alil-1 H-benzo[d1[1,31oxazina-2,4-diona:

0,485 g de una suspension al 60% de NaH en aceite mineral (12,14 mmol) se suspendieron en 48,2 mL de DMA seca, se enfriaron a 0 °C y se anadieron en porciones 2 g de 1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (90% de calidad tecnica, 11,03 mmol) y se agito durante 1 hora. Luego, se anadieron lentamente 1,315 mL de yoduro de alilo (2,41 g, 14,34 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en 250 mL de acido clorhfdrico acuoso 0,1 M y se agito durante 10 minutos. El solido resultante se filtro y se lavo con 60 mL de agua y 20 mL de dietileter / pentano (8:2) y se seco en vacfo a 65 °C para proporcionar 1,88 g de 1 -alil-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (9.25 mmol, 84%) en forma de un solido blancuzco.

b) 2-ciano-N-ciclopentilacetamida:

A 5,98 mL de ciclopentilamina (5,155 g, 60,5 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno se anadieron gota a gota 5,32 mL de 2-cianoacetato de metilo (6 g, 60,5 mmol) manteniendo una temperatura de reaccion por debajo de 30 °C. Despues de 30 min, la suspension se diluyo con 8 mL de dietileter y 2 mL de pentano, se agito durante 40 min, se filtro y el solido remanente se lavo con dietileter y pentano y se seco para proporcionar 4,343 g de 2-ciano-N-ciclopentilacetamida (28.5 mmol, 47%) en forma de un solido blanco.

c) 1 -alil-2-amino-N-ciclopentil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida:

0,39 g de una suspension al 60% de NaH en aceite mineral (9,74 mmol) se suspendieron en 20,4 mL de DMA seca y se anadieron en porciones 0,742 g de 2 -ciano-N-ciclopentilacetamida (4,87 mmol) y se agito durante 50 minutos. La solucion se enfrio a 0 °C y se anadieron 0,9 g de 1 -alil-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (4,43 mmol) en porciones durante y se agito durante 50 minutos. Se anadieron 9,74 mL de acido clorhfdrico acuoso (2 M, 19,5 mmol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en una solucion acuosa al 10% de hidrogeno-carbonato de potasio y se agito durante 10 min. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y dietileter y se seco para proporcionar 1,2 g de 1-alil-2-amino-N-ciclopentil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (4,13 mmol, 94%) en forma de un solido blancuzco.

d) 10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona:

A una suspension de 396 mg de 1-alil-2-amino-N-ciclopentil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (1,273 mmol) en 4,733 mL de acido isobutfrico (4,487 g, 50,9 mmol), 0.844 mL de anhfdrido del acido isobutfrico (0,806 g, 5,09 mmol) y posteriormente se anadieron 0,186 mL de una solucion al 50% de anhfdrido de acido propanofosfonico en DMF (0,203 g, 0,637 mmol) y la mezcla se calento a 150 °C durante 5,5 h. La solucion se enfrio a 70 °C, se anadio 1 mL de metanol, se agito durante 15 min y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron 15 mL de dietileter y 5 mL de pentano, se agito durante 5 min y se anadieron otros 5 mL de pentano a la suspension y se agito durante otros 15 minutos. La mezcla se filtro, el solido se lavo con dietileter / pentano 3:2 y se seco para proporcionar 0,398 g de 10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (1,095 mmol, 86%) en forma de un solido blancuzco.

1H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): 5(ppm) = 8,22 (dd, 1 H, 3J = 8,0 Hz 4J = 1,5 Hz), 7,78 - 7,68 (m, 2 H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,12 - 6,00 (m, 1H), 5,30 (s a, 2H), 5,19 (dd, 1H, 3J = 10,6 Hz 4J = 1,5 Hz), 5,09 (dd, 1H, 3J = 17,1 Hz 4J = 1,5 Hz), 4,89 (quint, 1H, 3J = 8,3 Hz), 3,45 (sept, 1H, 3J = 6,4 Hz), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m ,2H), 1,30 (d, 6H, 6,8 Hz).

e) 3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona:

A 51 mg de 10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0,14 mmol) y 11,3 mg de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,01 mmol) en 3,5 mL de DCM se anadieron 25 mg de acido p-toluenosulffnico (0,16 mmol) bajo una atmosfera de argon y se agito a temperatura ambiente durante 93 h. Se anadieron otros 4,8 mg de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,004 mmol) y 11 mg de acido p-toluenosulffnico (0,07 mmol) y se agito durante otras 97 h. La solucion se diluyo con 30 mL de acetato de etilo / TBME 1:1 y se extrajo dos veces con 10 mL de una solucion acuosa 1 M de carbonato de sodio. Las fases acuosas se extrajeron con 30 mL de acetato de etilo / TBME 1:1 y 30 mL de TBME. Las capas organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El aceite resultante se purifico por SFC y las fracciones diana se evaporaron para proporcionar 10,4 mg de 3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0,032 mmol, 23 %) en forma de un solido blancuzco.

1H-RMN (400 MHz, De-DMSO): 5(ppm) = 11,93 (s a, 1 H), 8,08 (dd, 1H, 3J = 8,3 Hz 4J = 1,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, 3J = 7,9 Hz 4J = 1,5 Hz), 7,59 (d, 1H, 3J = 7,4), 7,29 (dt, 1H, 3J = 7,34J = 1,0 Hz), 4,87 (quint, 1H, 3J = 8,3), 3,41 (quint, 1H, 3J = 6,9), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,31 (d, 6H, 3J = 6,8).

Ejemplo 3.1/ Ejemplo 3.2: 2-(etiltio)-3-fenilpirimidor4,5-b1auinolina-4,5(3H,10H)-diona / 2-(dimetilamino)-3-fenilpirimidor4,5-b1quinolina-4,5(3H,10H)-diona:

a) 2-(etiltio)-6-hidroxi-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona:

27,5 mL de metilato sodico 1 M en metanol (1,49 g, 27,5 mmol) se anadieron a temperatura ambiente a una solucion de 1,56 mL de malonato de dimetilo (1,8 g, 13,1 mmol) en 20 mL de metanol y se agito durante 30 minutos. A esta solucion, se anadieron 1,6 g de feniltiourea (10,5 mmol) en porciones, se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se sometio a reflujo durante 3,5 h. Se elimino el calentamiento y se anadieron 1,06 mL de yoduro de etilo (13,1 mmol) a 50 °C, se agito durante otros 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. Luego se anadieron 1.57 mL de acido acetico, se agito durante 5 minutos y se anadieron lentamente 190 mL de agua con agitacion. La suspension resultante se agito durante otros 30 minutos, se filtro, se lavo con agua y pentano y se seco en vacfo a 75 °C para proporcionar 2,33 g de 2-(etiltio)-6-hidroxi-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona (9.4 mmol, 90%) en forma de un solido blanco.

b) 6-cloro-2-(etiltio)-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona:

A una suspension de 519 mg de 2-(etiltio)-6-hidroxi-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona (2,09 mmol) y 0,264 mL de N,N-dimetilanilina (253 mg, 2,09 mmol) se anadieron a temperatura ambiente 0,86 mL de oxicloruro de fosforo (1,44 g, 9,4 mmol) y la solucion resultante se agito durante 10 minutos y luego se agito a 95 °C durante 35 minutos. La mezcla se evaporo, se hidrolizo con 20 mL de agua frfa, se extrajo con diclorometano, las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El aceite rojo resultante se suspendio en 1 mL de dietileter, se anadio 1 g de gel de sflice, se agito durante 10 minutos, se filtro sobre Hyflo, se lavo con dietileter y se evaporo. Se anadieron 10 mL de pentano y el solido resultante se filtro, se lavo con pentano y se seco para obtener 376 mg de 6-cloro-2-(etiltio)-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona (1,48 mmol, 71%) en forma de un solido blancuzco.

c) Acido 2-((2-(etiltio)-6-oxo-1 -fenil-1,6-dihidropirimidin-4-il)amino)benzoico:

A una solucion de 969 mg de 6-cloro-2-(etiltio)-3-fenilpirimidin-4(3H)-ona (3,63 mmol) y 0,94 mL de antranilato de metilo (1,1g, 7,27 mmol) in 18 mL de DMA bajo argon, se anadieron 1 g de carbonato de potasio (7,27 mmol), 136 mg de BINAP (0,22 mmol) y 67 mg de Pd2(dba)3 (0,072 mmol) a temperatura ambiente y se agito a 100 °C durante 17 h. Se anadieron otros 33 mg de Pd2(dba)3 (0,036 mmol) y se agitaron durante 5 h a 100 °C. Se anadieron 4,5 mL de agua a la mezcla y se agito durante 3,25 h a 105 °C. A la mezcla de reaccion enfriada se anadieron 180 mL de agua y 100 mL de TBME, la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME, las fases organicas reunidas se lavaron con agua, las fases acuosas reunidas se filtraron sobre Hyflo, se neutralizaron con 0,83 mL de acido acetico, se extrajeron tres veces con 100 mL de DCM y las fases DCM reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El solido resultante se agito con 20 mL de acetato de etilo, se anadieron 20 mL de pentano, se filtro, el solido se lavo con acetato de etilo / pentano 1:1 y pentano y se seco para proporcionar 474 mg de acido 2-((2-(etiltio)-6-oxo-1 -fenil-1,6-dihidropirimidin-4-il)amino)benzoico (1,29 mmol, 36%) en forma de un solido amarillo claro.

d) 2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b1auinolina-4,5(3H,10H)-diona:

369 mg de acido 2-((2-(etiltio)-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropirimidin-4-il)amino)benzoico (1 mmol) se agitaron en 12 g de acido polifosforico a 110 °C durante 45 min, se enfriaron a temperatura ambiente y se vertieron sobre 40 g de hielo. El solido resultante se filtro, se lavo con agua, solucion acuosa al 20% de bicarbonato de potasio, agua y se seco en vacfo a 50 °C durante dos dfas para proporcionar 344 mg de 2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0,99 mmol, 99%) en forma de un solido amarillo claro.

1H-RMN (400 MHz, De-DMSO): 5(ppm) = 12,1 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H, 3J = 8,0 Hz), 7,73-7,50 (m, 5H), 7,42-7,30 (m, 3H), 3,17 (c, 2H, 3J = 7,3 Hz), 1,31 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz).

e) 2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b1auinolina-4,5(3H,10H)-diona:

30 mg de 2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0,086 mmol) se anadieron a 1 mL de dimetilamina al 33% en etanol (333 mg, 7,39 mmol) en un vial sellado y se calento a 90 °C durante 18 h y a 110 °C durante 3h adicionales. La mezcla se evaporo, se fracciono mediante RP-HPLC (C18, agua / TFA al 0,1% con CAN), las fracciones objetivo se agruparon y se liofilizaron para proporcionar 12 mg de 2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona (0,028 mmol, 33%) en forma de un polvo blanco.

1H-RMN (400 MHz, De-DMSO): 5(ppm) = 11,7 (s a, 1 H), 8,02 (d, 1H, 3J = 8,1 Hz), 7,64-7,33 (m, 7H), 7,24 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz), 2,71 (s, 6H).

Tabla 1 Compuestos de Formula (I)

Los Ejemplos (Ej) 1.1-1.48, 2.1-2.50 y 3.1-3.3 se sintetizaron de acuerdo con/en analogfa a los Ejemplos 1.1,2.1 y 3.1 anteriores. Los Ejemplos 1.37, 1.39, 1.41 y 1.42 se prepararon a traves de alquilacion de los ejemplos 1.3 o 1.5 con 2-yodoetanol o carbamato de terc.-butil(2-bromoetilo), seguido de desproteccion, respectivamente. LCMS: LCMS Rt [min], metodo: metodo A, arriba.

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Ensayo Bioloqico

1.1 Ensavo In-vitro: Ensavo de CFTR-Y122X

La actividad de los compuestos de la presente invencion se examino en ifneas celulares de Hek293 isogenicas de informador doble recombinante ("ensayo CFTR-Y122X"). Las construcciones de informador modificadas contenfan el tramo de secuencia de 18 pb correspondiente a una mutacion Y122X PTC comun en pacientes mutantes clase I de CFTR (vease Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5 (5)). En lugar de una tirosina (Y) en la posicion 122 de la protefna CFTR, un codon de parada TGA interrumpe el marco de lectura abierto (Y122X) del ARNm correspondiente. Este triplete de codon TGA de parada (seguido de la pirimidina base citosina) es permisivo para la lectura de la traduccion mediada por aminoglucosidos que sirvio como control positivo para el rastreo de alto rendimiento. Se utilizo una variante de codon de parada TAA correspondiente y una construction no mutada de tipo salvaje para la confirmation y el rastreo del contador. La secuencia de CFTR se emparedo entre un informador eGFP y una secuencia de etiqueta de myc triple condensada con un informador de Renilla de longitud completa. Todas las secuencias, incluido un intron que contiene un pre-eGFP posicionado (intron de b-globina) se clonaron en el marco. Las construcciones de expresion correspondientes se expresaron de forma estable en el huesped de la celula HEK-R4 isogenica (Invitrogen Incorp.) y se seleccionaron en cuanto a resistencia a la blasticidina. La integration isogenica de la construccion minimiza los efectos de la dosis de genes y mejora la reproducibilidad del ensayo. Se seleccionaron clones derivados de celulas individuales establemente integrados y se caracterizaron por la lectura mediada por aminoglucosidos. Un clon con caracterfsticas de crecimiento optimas y fuerte respuesta (CE⁵⁰de 1,5 mM) a paromomicina se persiguio para el desarrollo del ensayo HTS. La lectura de Y122X acumula una protefna de fusion localizada intracelular de aproximadamente 65,5 kDa de tamano segun se controla por el analisis de transferencia de Western e inmunofluorescencia utilizando un anticuerpo anti-renilla. La mutacion pre-PTC del informador eGFP sirve como control visual para la estabilidad genetica de los clones de rastreo y minimiza la degradation de protefnas de pequenas cantidades de proteinas de fusion. En el ensayo, la concentracion del compuesto fue de 10 pM. En un formato de 1536 pocillos miniaturizado se dispensaron 2000 celulas en 4 pl/pocillo y se incubaron durante 24 h a 37 °C, 5% de CO². Se colocaron 40 nl de compuestos en las celulas con pocillos de control que contenian 1 ul de paramomicina y una concentracion final de 14,4 mM. Los compuestos se incubaron durante 24 h. Se anadio sustrato de Renilla Glo (2,5 ul) y las placas se centrifugaron y se procesaron para medir la luminiscencia utilizando diversos lectores. El calculo de la actividad se realizo utilizando la ecuacion: A1 (%) = 100*(S-NC)/ (AC-NC), en que AC, NC y S corresponden a controles activos (inyeccion de tampon de estimulacion = 100% de estimulacion), controles neutros (inyeccion de tampon con lloprost EC10) y muestras de rastreo (S). NC corresponde a 0% de actividad, mientras que AC es 100% de actividad (paromomicina 14 mM). Se eliminaron los artefactos positivos falsos en el rastreo de confirmacion y validacion utilizando el mismo formato de ensayo seguido del contra-rastreo utilizando el modelo de celula de construccion de tipo salvaje respectivo (sin mutacion PTC). Los compuestos se sometieron a ensayo hasta una concentracion de compuesto de 100 pM.

Tabla 2 Actividad in vitro en el ensayo CFTR-Y122X:

La Tabla 2 representa los valores de AC⁵⁰para la supresion de mutaciones sin sentido en el ensayo CFTR-Y122X.

Ej Amax [%] AC50 [pM] Ej Amax [%] AC50 [pM]

1.1 258 1,3 2.6a 127 -1.2 63 - 2.7a 151 -1.3 279 6,1 2.8 264 10,6

1.4 279 4,0 2.9 73 18,4

1.5 170 1,1 2.10 25 25

1.6 165 6,1 2.11 192 10,7

1.7 7 3,8 2.12 23a -1.8 18 11,8 2.13 11 -1.9 200 11,7 2.14 9 6,6

1.10 277 _{11 , 0} 2.15 275 3,8

1.11 188 9,1 2.16 312 8,6

1.12 391 4,8 2.17 293 5,8

1.13 13 - 2.18 222 9,9

1.14 18 - 2.19 248 11,6

1.15 169 7,8 2.20 201 2,3

1.16 200 9,3 2.21 214 7,6

1.17 230 8,8 2.22 197 _{11 , 0}

1.18 248 6,9 2.23 181 5,0

1.19 16b - 2.24 170 2,3

Ej Amax [%] AC50 [^mM] Ej Amax [%] AC50 [^mM]

1.20 65 13,8 2.25 149 6,4 1.21 167 10,2 2.26 97 11,1 1.22 23 1,9 2.27 97a -1.23 139 13,4 2.28 89 15,1 1.24 140 11,5 2.29 73 14,3 1.25 68 19,5 2.30 71 22,2 1.26 254 9,6 2.31 67 2,5 1.27 271 6,8 2.32 43d -1.28 361 7,6 2.33 18d -1.29 336 7,1 2.34 33 8,4 1.30 262 6,5 2.35 31 9,4 1.31 177 10,6 2.36 29 3,5 1.32 38 - 2.37 28d -1.33 16 0,7 2.38 21 10,0 1.34 16 3,2 2.39 31e -1.35 13 1,5 2.40 20 6,7 1.36 9 1,0 2.41 18 4,9 1.37 348 0,9 2.42 18 10,7 1.38 15 - 2.43 17 14,7 1.39 250 3,2 2.44 16 -1.40 112 12,1 2.45 14 11,0 1.41 198 19,5 2.46 12 4,2 1.42 117 15,7 2.47 10 3,1 1.43 9 - 2.48 7d -1.44 118 15,2 2.49 7 1,8 1.45 389 4,7 2.50 6 4,4 1.46 25 - 2.51 6a -1.47 210 11,3 3.1 65 5,8 1.48 235 11,7 3.2 294 11,6 2.1 102 21,0 3.3 18 3,5 2.2 235 2,1 3.3 18 3,5 2.3 101 21,6 3.3 18 3,5 Ej Amax [%] AC50 [pM] Ej Amax [%] AC50 [pM] 2.4 258 6,1

2.5 243 8,1

a % de supresion de mutaciones sin sentido en relacion con la actividad de referencia paromomicina; medida a una concentracion de compuesto de 25 pM

b % de supresion de mutaciones sin sentido en relacion con la actividad de referencia de paromomicina; medida a una concentracion de compuesto de 12,5 pM

c % de supresion de mutaciones sin sentido en relacion con la actividad de referencia de paromomicina; medida a una concentracion de compuesto de 31 pM

d % de supresion de mutaciones sin sentido en relacion con la actividad de referencia paromomicina; medida a una concentracion de compuesto de 100 pM

e % de supresion de mutaciones sin sentido en relacion con la actividad de referencia de paromomicina; medida a una concentracion de compuesto de 50 pM

Los siguientes compuestos de formula (I) se testaron en el ensayo CFTR-Y122X arriba descrito en los intervalos de dosis anteriores; se observo una supresion que alcanzo solo menos del 5% de la actividad de referencia de paromomicina:

2- isopropil-10-metil-3-fenil-7-(trifluorometil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- cicloheptil-2-(2-fluorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-clorofenil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- cicloheptil-10-metil-2-(4-nitrofenil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-2-(4-fluorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-2-(2,4-diclorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(4-clorofenil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(4-(terc.-butilfenil)-3-cicloheptil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-(terc.-butil)fenil)-3-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-2-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2,3-diciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(4-(terc.-butil)fenil)-3-ciclopentil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclohexil-3-(3,5-dimetilfenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- (3-clorofenil)-2-ciclohexil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-isobutil-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- isopropil-10-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; y

3- ciclopentil-2-(1-ciclopentilpiperidin-3-il)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

1.2 Ensayo In-vitro: Ensayo del factor de coaaulacion 9-R29X

La actividad de los compuestos de la presente invencion se examino utilizando construcciones de informador del factor de coagulacion humano de longitud completa F9 que contiene la mutacion R29X (TAG) conocida de pacientes con hemofilia B ("ensayo F9-R29X"). ADNc de F9 de longitud completa se expreso de manera estable en el fondo de celulas HekR4 isogenicas anteriores. La lectura del codon de parada y la expresion de F9 de longitud completa se determinaron con un ensayo de formacion de imagenes de alto rendimiento confocal miniaturizado. En celulas fijadas y permeabilizadas con paraformaldehido (compuesto 10 uM; incubacion durante 24 h), se identifico la expresion de F9 con un anticuerpo F9 comercial generado contra el extremo C de F9. El anticuerpo no detecta la proteina F9 truncada (R29X) de las celulas tratadas con control de disolvente. La intensidad de la tincion de F9 (Alexa-Fluor 488) y la tincion nuclear Draq5 sirvieron como lectura para el calculo de los datos. El porcentaje de actividad se midio en comparacion con alto (control activo) y bajo control (disolvente DMSO). Se determino un analisis de dosis-respuesta para la expresion de F9 inducida por el compuesto del mutante PTC (R29X) utilizando un ensayo ELISA F9.

Tabla 3 Actividad in vitro en el ensayo F9-R29X:

La Tabla 3 representa los valores de AC⁵⁰para la supresion de mutaciones sin sentido en el ensayo F9-R29X.

Ej Amax [%] AC⁵⁰[pM]

2.17 157 5,4

2.20 158 5,5

2.31 167 1,9

1.3. Ensayo in vitro: a-L-iduronidasa -Q70X/-W402X

La actividad de los compuestos de la presente invencion se examino utilizando una lectura funcional para dos mutantes de codon de parada (TAG) clinicamente comunes (Q70X, W402X) de la enzima lisosomal a-L-iduronidasa. La falta de expresion de a-L-iduronidasa en pacientes con codones de parada de este tipo conduce al trastorno de almacenamiento lisosomal mucopolisacaridosis I (MPSI) tambien denominado sindrome de Hurler. Se expresaron construcciones de informadores analogas a las construcciones anteriores. En el ensayo, 2500 celulas/pocillo se trataron durante 48 h con compuesto, se lavaron con PBS y se lisaron (formiato de sodio 0,4 M, NaN3 al 0,1 %, NaCl al 0,9 % , Triton al 0,2 %, pH 3,5). La actividad de a-L-iduronidasa restaurada en los lisados celulares se midio con el sustrato de iduronida 4-MU fluorescente (4 metilumbeliferil a-L-iduronida) despues de 45 min de incubacion. De nuevo, se utilizo paromomicina como control de referencia (14 mM).

Tabla 4 Actividad in vitro en ensayo a-L-iduronidasa -Q70X/-W402X:

La Tabla 3 representa los valores de AC⁵⁰para la supresion de mutaciones sin sentido en el ensayo a-L-iduronidasa - Q70X/-W402X.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que es

en donde

R1 es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6; y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -Xi-Rs; -Xi- es -O-, -S- o -N(Rs)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C¹-⁴; y Rs es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o

R¹es

cada uno de R¹²independientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una vez o mas de una vez con halogeno;

y

R²es alquilo C2-7 que puede estar sustituido una o mas de una vez con R13;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R15)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C1-3-alquilo C^1-3, hidroxialquilo C^1-3o aminoalquilo C1-3;

y

R⁴es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o

R³y R4, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci-⁴, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1-4o halogenoalcoxi C^1-4o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-4puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;

R6, R¹¹, R¹⁷y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino; o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar sustituido una vez o mas de una vez con halogeno;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C3-6;

R⁷, R¹⁰, R¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C³-6;

para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido.

2. Un compuesto de formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, que es

en donde

R¹es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de cinco a seis miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R6; y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o

R¹es

cada uno de los R¹²independientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado de

2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-(pentan-3-il)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopentil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-butil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-metoxipropil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-metoxibutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-cloro-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-bromo-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-7,10-dimetil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

9- isopropil-8-fenil-1 H-pirimido[4,5-b]pirrolo[3.2.1 -il]quinolina-6,7(2H,8H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclohexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-aminoetil)-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenil-10-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-(2,6-diclorofenil)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona

2-hexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- heptil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-etil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isobutil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metil-4,5-dioxo-3,4,5,10-tetrahidropirimido[4,5-b]quinolina-7-carbonitrilo; 3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; 3-ciclohexil-10-metil-2-(tiofen-2-il)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-(furan-2-il)-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- ciclohexil-3-ciclopenta-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- cicloheptil-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclohexil-10-metil-2-(p-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-10-metil-2-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-(p-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-cicloheptil-10-metil-2-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

9-cloro-3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; y

2-(dimetilamino)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

o sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos;

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, que es 2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por una mutacion sin sentido.

5. Un compuesto de formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, que es

en donde

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o R²es -X¹-R⁸; -X¹- es -O-, -S- o -N(Rs)-; R⁹es hidrogeno o alquilo C^1-4; y Rs es alquilo C^1-6que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁰;

o R²es un sistema de anillo monocfclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con Ri ¹;

o

R¹es

cada uno de los R¹²indpendientemente es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R6, R¹¹, R¹⁷y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

para uso como un medicamento.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, que es 2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un medicamento.

7. Un compuesto de formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, que es

en donde

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R7;

o R²es un sistema de anillo no aromatico, monocfclico, saturado o insaturado, de tres a cinco miembros, en donde dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹¹;

o

R¹es

y

R²es alquilo C2-7 que puede estar sustituido una o mas de una vez con R13;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R15)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C¹-⁶que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁶;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C1-3-alquilo C^1-3, hidroxialquilo C^1-3o aminoalquilo C^1-3;

y

R⁴es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C^1-4, halogenoalquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C^1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C^1-4)-amino-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

R⁷, R¹⁰, R ¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

con la condicion de que el compuesto no sea

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

3-ciclopentil-2-etil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

8. Un compuesto de formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 7, que es

en donde

Ri es

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

y

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o dos R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C^3-6; R¹⁷y R¹⁹, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C^1-4, halogenoalquilo Ci-⁴, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, amino-alquilo C^1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C^1-4, di(alquil C1-4)-aminoalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

o dos R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

o dos R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo de carbono del anillo, junto con dicho atomo de carbono, forman un cicloalquilo C³-6;

con la condicion de que el compuesto no sea

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-(3,5-dimetilfenil)-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; o

3-(3,5-dimetilfenil)-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

9. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en

2-ciclobutil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-alil-2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclobutil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-(pentan-3-il)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopentil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-ciclopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-butil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(3-metoxipropil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- (4-metoxibutil)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-10-metil-3-(o-tolil)pirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-cloro-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

7-bromo-2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- isopropil-7,10-dimetil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10- alil-3-ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-etil-2-isopropilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3- ciclopentil-2-isobutil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(etiltio)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-(dimetilamino)-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; y

2-(dimetilamino)-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-(2-aminoetil)-2-isopropil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-isopropil-3-fenil-10-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-hexil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2-heptil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

o sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos.

10. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y uno o mas soportes farmaceuticamente aceptables.

11. Una combinacion, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y uno o mas agentes terapeuticamente activos.

12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, que es

en donde

y

R²es alquilo C^2-6que puede estar sustituido una o mas de una vez con R⁷;

o

R¹es

o cicloalquilo C^3-6, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno, en donde el cicloalquilo C^3-6puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde el cicloalquilo C^3-6puede

estar sustituido una o mas de una vez con halogeno;

y

R²es alquilo C^2-7que puede estar sustituido una o mas de una vez con R¹³;

o R²es -X²-R¹⁴; -X²- es -O-, -S- o -N(R15)-; R¹⁵es hidrogeno o alquilo C^1-4; y R¹⁴es alquilo C¹-⁶que puede estar sustituido

una vez o mas de una vez con R¹⁶;

o R²es un sistema de anillo monociclico, de tres a cinco miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde

dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y en

donde dicho sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁷;

R³es hidrogeno o -CH²R¹⁸;

R¹⁸es hidrogeno, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-3-alquilo C^1-3, hidroxialquilo C^1-3o aminoalquilo

C1-3;

y

o un sistema de anillo aromatico monociclico, de tres a siete miembros, no aromatico saturado o insaturado, en donde

dicho sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, en donde

dicho sistema de anillo puede estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2, y en donde dicho sistema de

anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R¹⁹;

o

R³y R⁴, tomados juntos, son -CH²-CH²-;

R⁵es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4o alcoxi C^1-4; o cicloalquilo C^3-4, en donde un atomo de carbono puede estar reemplazado por un atomo de oxigeno, en donde el cicloalquilo C^3-4puede

estar unido directamente o a traves de un alquileno C^1-2;

estar sustituido una o mas de una vez con halogeno;

o dos R6, R¹¹, R¹⁷o R¹⁹en el mismo atomo del anillo juntos son oxo;

R7, R10, R ¹³y R¹⁶, cada uno independientemente, es halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi C^1-4, halogenoalcoxi

C^1-4, alquil C1-4amino o di(alquil C1-4)amino;

estar sustituido una o mas de una vez con halogeno;

o dos R⁷, R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono juntos son oxo;

o dos R¹⁰, R¹³o R¹⁶en el mismo atomo de carbono, junto con dicho atomo de carbono, forman un ci 6,

y un soporte farmaceuticamente aceptable.

13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende un soporte farmaceuticamente aceptable y un compuesto en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, seleccionado de:

2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-2-pentil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

10-metil-3-fenil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

2- etil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-pentilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclopentil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona;

3-ciclohexil-10-metil-2-propilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona; y

3-ciclohexil-2-isopropil-10-metilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona.

14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende un soporte farmaceuiticamente aceptable y el compuesto 2-isopropil-10-metil-3-fenilpirimido[4,5-b]quinolina-4,5(3H,10H)-diona en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable.