ES2708685T3 - Composición veterinaria antiprolactínica destinada a rumiantes, que contiene cabergolina - Google Patents
Composición veterinaria antiprolactínica destinada a rumiantes, que contiene cabergolina Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición veterinaria que comprende cabergolina destinada a ser administrada a un rumiante en tratamiento único y/o repetido bien durante la aparición de un periodo seco acortado de 4 semanas, o bien en la aparición y durante dicho periodo seco acortado de 4 semanas, para garantizar o mantener la capacidad de producción de leche del rumiante durante la lactancia siguiente.
Description
DESCRIPCION
Composicion veterinaria antiprolactmica destinada a rumiantes, que contiene cabergolina
La presente divulgacion tiene por objeto uso de una composicion veterinaria, asf como un metodo destinados a prevenir y/o reducir los efectos nocivos que se observan tradicionalmente durante la aparicion de un penodo seco acortado en los rumiantes. Estos incluyen principalmente enfermedades metabolicas y trastornos de la reproduccion al reanudar la lactancia. El uso de composiciones veterinarias de acuerdo con la invencion no afecta a la capacidad de produccion y/o la calidad de la leche del rumiante durante la siguiente lactancia.
En los rumiantes, la lactancia dura de 5 a 20 meses en general. Mas frecuentemente es 10 meses en la vaca lechera. Despues de este penodo de lactancia, el ordeno se detiene generalmente de un modo abrupto y el rumiante ya no produce leche hasta el parto, el punto de partida de la siguiente lactancia. Este penodo entre el cese del ordeno y el parto, denominado penodo seco, se establece generalmente en alrededor de 2 meses para las vacas lecheras.
Aunque sea necesario un penodo seco para garantizar una produccion optima de leche durante la siguiente lactancia, este penodo seco requiere varios cambios y transiciones alimentarios para adaptarse a las necesidades fisiologicas de un animal que ya no produce leche. Estos cambios alimentarios inducen numerosos trastornos y estres fisiologicos en el rumiante, tales como perturbaciones del equilibrio de la flora digestiva, la disminucion de la capacidad de ingesta y la absorcion de los estomagos con modificaciones del tamano del rumen y de las vellosidades de la mucosa ruminal. Finalmente, este penodo seco conduce a un metabolismo en el rumiante muy diferente del observado durante la lactancia. Asf, durante la reanudacion de la lactancia despues del parto, el rumiante se encuentra en un estado de inadaptacion metabolica que da como resultado un deficit energetico, mientras que las necesidades para la produccion de leche son nuevamente maximas.
Ademas, los cambios y las transiciones alimentarias que imponen un largo penodo seco hacen que sea mas compleja la gestion de los programas alimentarios a nivel del rebano. Una simplificacion de estos programas, debido a un acortamiento del penodo seco, facilitana la gestion del rebano para el ganadero.
Los intentos de reducir la duracion del penodo seco se han realizado en el pasado para disminuir las consecuencias negativas descritas anteriormente. Asf, en la vaca, se han intentado penodos secos de 1 mes en lugar de los 2 meses habituales. Sin embargo, se encontro que la practica de penodos secos acorados empeoro de hecho los desequilibrios metabolicos de los rumiantes y dio lugar a un mayor riesgo de enfermedades metabolicas y trastornos de la reproduccion en los primeros meses de la siguiente lactancia. Ademas de este dano significativo para el rumiante, estas practicas dan como resultado generalmente una disminucion en la produccion de leche durante la lactancia.
La solicitud de patente WO2006/117784 describe el uso de un derivado de la casema para reducir el periodo seco de los rumiantes.
En medicina veterinaria, las composiciones basadas en inhibidores de prolactina, tales como Galastop® (cabergolina, Ceva Sante Animale) se pueden administrar como tratamientos para lactancias de pseudo-gestaciones en perras. Tambien se recetan despues de un destete precoz, en los abortos o durante la retirad inmediato de la camada despues del parto con el fin de detener la subida de la leche y la lactancia. La patente francesa N° FR 2.936.710, expedida el 7 de enero de 2011 a nombre de la firma solicitante, describe la administracion de compuestos antiprolactinicos agonistas de los receptores de la dopamina a rumiantes durante la gestacion para inducir el agotamiento de la lactancia y favorecer la involucion mamaria.
La firma solicitante ha descubierto ahora sorprendentemente que la administracion de una composicion veterinaria que comprende al menos un compuesto antiprolactmico agonista de los receptores de la dopamina, y en particular la cabergolina, a rumiantes durante la aparicion del penodo seco y/o durante el penodo seco, permitio evitary/o reducir los efectos nocivos asociados con la aparicion de un penodo seco acortado, tales como enfermedades metabolicas y/o trastornos de la reproduccion, y permitio tambien mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas de los rumiantes durante la siguiente lactancia. Sorprendentemente, la administracion de las composiciones veterinarias de acuerdo con la presente invencion no afecta, sin embargo, a la capacidad de producir leche y/o a la calidad de la leche de los rumiantes tratados.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de una composicion veterinaria que comprende cabergolina destinada a ser administrada a un rumiante en un solo tratamiento y/o repetido bien durante la aparicion de un penodo seco acortado de 4 semanas o bien durante la aparicion y durante dicho penodo seco acortado de 4 semanas, para garantizar o mantener la capacidad de produccion de leche del rumiante durante la siguiente lactancia.
La presente divulgacion se refiere al uso de composiciones veterinarias que comprenden al menos un compuesto antiprolactmico agonista de los receptores de la dopamina administrados a rumiantes durante la aparicion y/o durante el penodo seco. Los compuestos antiprolactmicos de las composiciones veterinarias de la presente
divulgacion se seleccionan entre compuestos agonistas de los receptores de la dopamina procedentes del cornezuelo de centeno o bien entre compuestos agonistas no procedentes de derivados del cornezuelo de centeno. Segun la divulgacion, estas composiciones se administran en cantidades terapeuticas eficaces, durante la aparicion del penodo seco y/o durante el penodo seco de los rumiantes, con el fin de prevenir y/o reducir los efectos nocivos asociados con la aparicion de un penodo seco acortado en los rumiantes. Los efectos nocivos asociados a estos tratamientos incluyen principalmente enfermedades metabolicas, asf como trastornos de la reproduccion. La administracion de las composiciones veterinarias de acuerdo con la presente divulgacion permite tambien mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas de los rumiantes en la reanudacion de la lactancia. Las composiciones se administran a los rumiantes al principio y/o durante el penodo seco, en un solo tratamiento y/o en tratamiento repetido. La administracion conjunta de las composiciones veterinarias para la reduccion de la duracion del penodo seco no afecta a la capacidad de produccion ni/o a la calidad de la leche del rumiante durante la siguiente lactancia.
La presente divulgacion tambien se refiere a un metodo para tratar y/o prevenir los efectos nocivos asociados a la aparicion de un penodo seco acortado en rumiantes, tales como enfermedades metabolicas y/o trastornos de la reproduccion, asf como un metodo para mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas en rumiantes, que comprende la administracion segun un esquema terapeutico eficaz de las composiciones veterinarias para rumiantes durante la aparicion y/o durante el penodo seco.
Breve descripcion de las Figuras
Figura 1: es un grafico que muestra el ciclo anual de la vaca en un periodo de 12 meses.
Figuras 2A y 2B: son graficos que muestran el curso de la produccion de leche 60 dfas despues del parto (2A), y la diferencia relativa a la produccion historica (305 dfas de la lactancia precedente) (2B), para los grupos tratados C646-1 y C646-2.
Figura 3: es un grafico que ilustra la induccion del ARNm transcrito correspondiente a la forma larga del receptor de prolactina durante el periodo seco y hasta 90 dfas despues del parto en el grupo de vacas que han recibido una inyeccion de cabergolina (C646-1 y C646-2).
Descripcion detallada de la invencion
El objeto de la presente invencion es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4.
El presente documento describe una composicion veterinaria que comprende al menos un compuesto antiprolactmico agonista de los receptores de la dopamina, administrada en tratamiento unico y/o en tratamiento repetido durante la aparicion y/o durante el penodo seco, para su uso en la prevencion y/o la disminucion de los efectos nocivos asociados a la aparicion de un periodo seco acortado en los rumiantes.
El presente documento describe tambien una composicion veterinaria que comprende al menos un compuesto antiprolactmico agonista de los receptores de la dopamina, administrada en tratamiento unico y/o en tratamiento repetido durante la aparicion y/o durante el penodo seco, para su uso en la prevencion y/o la disminucion de enfermedades metabolicas y/o trastornos de la reproduccion de los rumiantes al reanudar la lactancia.
Cuando dichas composiciones se administran a los rumiantes durante la aparicion y/o durante el penodo seco, permitiendo estas mejorar el estado inmunitario, asf como las funciones hepaticas de los rumiantes en la reanudacion de la lactancia, sin afectar, sin embargo, a su capacidad para producir leche o a la calidad de la leche durante la siguiente lactancia.
El presente documento describe tambien un metodo para tratar y/o prevenir los efectos nocivos asociados a la aparicion de un penodo seco acortado en rumiantes, tales como enfermedades metabolicas y/o trastornos de la reproduccion, asf como un metodo para mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas en los rumiantes, que comprende administrar segun un esquema terapeutico eficaz las composiciones veterinarias a los rumiantes durante la aparicion y/o durante el penodo seco. Este metodo no afecta la capacidad de produccion ni/o la calidad de la leche del rumiante.
Preferentemente, dichas composiciones veterinarias se administran a rumiantes, tales como la vaca lechera, durante la aparicion del periodo seco, tal como se muestra en la Figura 1.
Las composiciones veterinarias antiprolactmicas, asf como los metodos de acuerdo con la presente divulgacion son atractivos para el ganadero puesto que este ultimo puede, al usarlos, disminuir la duracion del penodo seco, lo que dara como resultado un aumento del penodo de produccion de leche, una gestion simplificada del rebano, asf como un ahorro en los costes de tratamiento de enfermedades en la reanudacion de la lactancia.
Como se demuestra en los ejemplos mas adelante, se puede administrar un tratamiento unico y/o repetido a los rumiantes durante la aparicion y/o durante el penodo seco, con el fin de prevenir y/o reducir las enfermedades metabolicas y los trastornos de la reproduccion, y mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas de los
rumiantes en la reanudacion de la lactancia. Por ejemplo, las composiciones veterinarias se pueden administrar a la vaca lechera al comienzo del penodo seco o durante este penodo seco.
Los penodos secos convencionales suelen ser de 8 semanas. Por lo tanto, segun la presente invencion, se entiende por penodo seco acortado un penodo seco que se reduce en 1 semana o 2 semanas o 3 semanas o incluso 4 semanas. Preferiblemente, el penodo seco acortado se reduce con relacion a los penodos secos convencionales en como maximo 4 semanas, e incluso mas preferiblemente, se reduce en 2 a 4 semanas. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, el penodo seco convencional de 8 semanas se reduce a un penodo seco acortado, cuya duracion esta comprendida preferiblemente entre 4 y 6 semanas.
La administracion de las composiciones segun el presente documento permite asf:
(i) la prevencion y/o la reduccion de enfermedades metabolicas;
(ii) la prevencion y/o la reduccion de trastornos de la reproduccion;
(iii) la mejora del estado inmunitario y de las funciones hepaticas en la reanudacion de la lactancia;
(iv) una mejor salud del recien nacido;
(v) la ausencia de efectos sobre la capacidad de producir leche y/o sobre la calidad de la leche durante la siguiente lactancia;
(vi) el alargamiento del penodo de produccion de la lactancia actual; y
(vii) una mejor gestion de los programas alimentarios durante periodo seco.
Los compuestos antiprolactmicos se eligen entre compuestos agonistas de los receptores de la dopamina procedentes del cornezuelo de centeno y/o entre compuestos agonistas no procedentes de derivados del cornezuelo de centeno.
La prolactina es una hormona de la hipofisis que tiene un efecto mamotropo y lactogenico, es decir, activa el crecimiento de las glandulas mamarias y la secrecion de leche. La liberacion de la prolactina esta bajo la influencia estimulante de la prolactoliberina e inhibidora de la dopamina. La accion inhibidora de la dopamina al nivel de la hipofisis esta mediada por receptores postsinapticos de la dopamina, tales como en particular el receptor D2.
Los compuestos se denominan antiprolactmicos cuando inhiben la liberacion de la prolactina. Los compuestos dopaminergicos son agonistas de los receptores de la dopamina, susceptibles de unirse a los receptores de la dopamina presentes particularmente en las celulas secretoras de prolactina de la hipofisis anterior para inhibir la secrecion de prolactina.
Preferiblemente, estos compuestos antiprolactmicos dopaminergicos se unen a los receptores de la dopamina. Incluso mas preferiblemente, estos compuestos se unen espedficamente a los receptores D2 de la dopamina. Los compuestos antiprolactmicos dopaminergicos actuan estimulando la liberacion de dopamina en el hipotalamo, lo que conduce a la inhibicion de la secrecion de prolactina.
La hormona prolactina se une a los receptores membranales (RPRL) presentes en las celulas tisulares, principalmente en las glandulas mamarias, el sistema inmunitario y el tejido hepatico. Los RPRL incluyen un dominio extracelular que interactua con la hormona, un dominio transmembranal y un dominio citoplasmasmico implicado en la transmision de la senal de la prolactina. La transmision de la senal se realiza por translocacion transmembranal de las tirosina-quinasas asociadas. Existen varias isoformas del receptor de la prolactina, comprendiendo todas un dominio extracelular similar, pero que difiere en la longitud de su dominio transmembranal. En la especie bovina, en particular, se han descrito principalmente una forma larga y una forma corta del receptor. La prolactina se une a estos diferentes receptores con afinidad similar, pero la translocacion transmembranal es favorecida por la presencia y la cantidad de las formas largas. La co-expresion de las diferentes isoformas de los receptores de la prolactina (forma larga versus forma corta) podna modular la senal celular debida a la prolactina.
Estos compuestos antiprolactmicos agonistas de los receptores de dopamina se pueden elegir entre compuestos procedentes del cornezuelo del centeno y/o de sus derivados. Estos derivados de la ergolina son bien conocidos en el dominio publico y tienen la siguiente estructura general:
Entre estos compuestos antiprolactmicos agonistas derivados del cornezuelo del centeno, se pueden citar como
ejemplos, cabergolina, metergolina, lisurdina, bromocriptina, ergometrina, as^ como todos los derivados de estos compuestos que tengan una actividad antiprolactmica.
La cabergolina usada en la presente invention, cuyo nombre qmmico es N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]-6-(2-propenil)-8g-ergolina-8-carboxamida, es un compuesto antiprolactmico agonista espetifico de los receptores D2 de la dopamina. Esta descrita principalmente en la patente de EE.UU. N° 4.526.892. Su formula qmmica desarrollada es la siguiente:
La cabergolina constituye el principio activo de los medicamentos humanos comercializados con las denominaciones Dostinex® y Cabaser®. Igualmente, es el principio activo de base de las composiciones veterinarias comercializadas con la denomination Galastop® destinadas a perras sometidas a lactancia de pseudo-gestacion. Ya sea el Dostinex® o el Galastop®, estas composiciones a base de cabergolina no son nunca administradas durante la prenez o la gestation.
La metergolina es un compuesto sintetico conocido con el nombre qmmico carbamato de bencil-((6aR,9S,10aR)-4,7-dimetil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidroindolo-[4,3-/g]quinolin-9-il)metilo. Se trata de un compuesto antiprolactmico que es susceptible de unirse a la vez a los receptores de la dopamina y a los receptores de la serotonina 5HT y de este modo activar la liberation de dopamina y la inhibition de la secretion de prolactina. La metergolina tiene la formula qmmica desarrollada siguiente:
La lisurida igualmente conocida con el nombre qmmico 1,1-dietil-3-((6aR,9S)-7-metil-4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-/g]quinolin-9-il)urea presenta la formula qmmica desarrollada siguiente:
Se trata de un compuesto agonista dopaminergico inhibidor de la prolactina. Se comercializa con el nombre Arolac® para el tratamiento de las amenorreas y de las hiperprolactinemias en pacientes humanos.
La bromocriptina es conocida con el nombre bromo-2-ergocriptina y con la denominacion qmmica ergotaman-3',6',18-triona,2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'alfa-(2-metilpropilo). Su formula qmmica desarrollada es la siguiente:
Composiciones como Parlodel® y Bromo-Kin® utilizadas principalmente para los tratamientos de tumores de la glandula hipofisaria y de las hiperprolactinemias o en ginecologia como inhibidor de la lactancia despues de un parto comprenden una cantidad terapeutica de bromocriptina, un derivado del cornezuelo del centeno agonista dopaminergico.
La ergometrina o ergonovina, denominada tambien beta-propanolamida del acido d-lisergico se puede incorporar igualmente en composiciones veterinarias como agonista antiprolactmico dopaminergico. Su formula desarrollada es la siguiente:
Otros compuestos antiprolactmicos agonistas de los receptores de la dopamina se pueden utilizar igualmente en las composiciones segun el presente documento y ser administrados a los rumiantes, particularmente durante el periodo de gestacion. Se pueden elegir entre los compuestos agonistas dopaminergicos antiprolactmicos no procedentes del cornezuelo del centeno. Como ejemplos de estos compuestos se pueden citar ropinirol, pramipexol, rotigotina, quinagolida, asi como todos los derivados de estos compuestos que tengan actividad antiprolactmica.
El ropinirol cuyo nombre quimico es 4-(2-dipropilaminoetil)-1,3-dihidroindol-2-ona, actua como agonista de los receptores D2 y D3 de la dopamina. Su formula quimica desarrollada es la siguiente:
El ropinirol entra en la composition de los productos Requip® y Ropark® prescritos en medicina humana para tratar la enfermedad de Parkinson.
El pramipexol representa otro agonista dopaminergico que se une mas particularmente a los receptores D2 y D3 de la dopamina. Su nombre qmmico es (6S)-N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina y su formula desarrollada es la siguiente:
El pramipexol es muy conocido en el campo farmaceutico humano, puesto que esta comercializado con los nombres Mirapex®, Mirapexin® o Sifrol® para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y del smdrome de las piernas inquietas.
La rotigotina que es conocida igualmente con la denomination qmmica 6-(propil-(2-tiofen-2-iletil)amino)tetralin-1-ol.
Su formula qmmica desarrollada es la siguiente:
La rotigotina ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en administracion transdermica en forma de parche con la denomination Neupro®.
La quinagolida o (3R,4aR,10aS)-3-(dietilsulfamoilamino)-6-hidroxi-1-propil-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-2H-benzo[g]-quinolina es igualmente un inhibidor de la secretion de prolactina. Se trata de un agonista espetifico de los receptores D2 de la dopamina. Su formula qdmica desarrollada es la siguiente:
La quinagolida esta comercializada con la denominacion comercial Norprolac® (Ferring Pharmaceuticals) para el tratamiento de los macroprolactinomas o las hiperprolactinemias.
Las composiciones veterinarias se pueden administrar en tratamiento unico y/o repetido durante la aparicion y/o durante el periodo seco.
Las cantidades o dosis terapeuticas eficaces pueden variar segun los rumiantes a tratar y segun el metodo de administracion de las composiciones. Las dosis, tambien llamadas esquemas terapeuticos, se pueden determinar facilmente por ensayos sistematicos basados en los ejemplos dados mas adelante y estan dentro del alcance de los expertos en la tecnica. A modo de ejemplos, las dosis terapeuticas eficaces de acuerdo con la presente invention estan comprendidas entre 1 y 100 mcg/kg, o entre 5 y 50 mcg/kg, y preferiblemente alrededor de 8 a 10 mcg/kg. En el caso de vacas lecheras, es posible administrar las composiciones segun la invencion en la aparicion y/o durante el periodo seco, por ejemplo, despues de los 11 primeros meses del ciclo anual de la vaca (Figure 1).
Segun la invencion, se entiende por rumiantes los mamiferos herdvoros, tales como, por ejemplo, ganado bovino, ovino, caprino, camelido o bovido. Las composiciones de acuerdo con la invencion se administran a mamiferos rumiantes productores de leche, tales como preferiblemente vacas y ovejas lecheras.
Las composiciones veterinarias se pueden administrar segun cualquier via de administracion bien conocida en la tecnica y adaptada al tratamiento de cada animal. Preferiblemente, se administran por via cutanea, oral, intramamaria y parenteral. Incluso mas preferiblemente, se administran por via parenteral, y en particular por inyeccion intramuscular o subcutanea. Por lo tanto, pueden estar en forma de una solution o suspension Kquida oral, intramamaria o inyectable, o en forma solida o semisolida, polvos, comprimidos, capsulas, granulos, grageas, capsulas de gelatina, aerosoles, sellos, pastillas, tabletas o pastas.
Ventajosamente, las composiciones veterinarias se pueden administrar en una sola o varias dosis inyectables. Dependiendo de las formulaciones de las composiciones usadas, pueden comprender ademas ingredientes usados convencionalmente en farmacia para la preparation de formulaciones liquidas o solidas para administracion oral, intramamaria o parenteral. Ademas, en el caso de formulaciones orales, se pueden administrar directamente a rumiantes o ser mezcladas con los alimentos.
Igualmente, las composiciones de acuerdo con la invencion pueden comprender, segun el tipo de formulaciones, un disolvente, un agente de fluidez, un lubricante y cualquier excipiente de masa adecuado, tal como lactosa, celulosa o almidones. Como lubricante, se pude usar acido estearico, estearato de magnesio, L-leucina o, por ejemplo, tribehenato de glicerol. Como agente disgregante, se pueden usar carboximetilalmidon sodico, carboximetilcelulosa sodica reticulada o polivinilpirrolidona reticulada. Como agente de fluidez se puede usar sflice pura o dioxido de silicio coloidal. Las formas orales solidas pueden estar en forma de comprimidos recubiertos de un revestimiento. Las preparaciones inyectables se preparan mezclando cantidades terapeuticas eficaces de al menos un compuesto antiprolactmico, tal como se describio previamente con un disolvente, un regulador del pH, un agente tampon, un agente de puesta en suspension, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente de tonicidad y/o un
conservante, y por transformacion de la mezcla en una inyeccion subcutanea o intramuscular de acuerdo con un metodo convencional. Como disolvente, se pueden mencionar dimetilsulfoxido (DMSO), disolventes oleosos, tales como trigliceridos de cadena media de C8-C10, o una mezcla de acido caprico, acido capnlico y trigliceridos, tales como los comercializados con la denominacion Mygliol®812. Si es apropiado, las preparaciones inyectables se pueden liofilizar de acuerdo con un metodo convencional. Los ejemplos de agentes de puesta en suspension incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma xantan, carboximetilcelulosa sodica y monolaurato de sorbitan polietoxilado. Los ejemplos del agente solubilizante incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitan polietoxilado, macrogol y ester etflico del acido graso de aceite de ricino. Ademas, el estabilizador incluye sulfito de sodio, metabisulfito de sodio y eter, mientras que el conservante incluye p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, acido sorbico, alcohol bendlico, fenol, cresol y clorocresol. Un ejemplo de agente de tonicidad es manitol. Durante la preparacion de soluciones o suspensiones inyectables, es conveniente asegurar que sean isotonicas para la sangre.
El presente documento describe tambien un kit para uso veterinario destinado a prevenir y/o reducir los efectos nocivos asociados a la aparicion de un penodo seco acortado en rumiantes, tales como enfermedades metabolicas y/o trastornos de la reproduccion, y para mejorar el estado inmunitario y/o las funciones hepaticas en la reanudacion de la lactancia de los rumiantes. Los kits incluyen al menos un compartimento para un acondicionamiento opcionalmente esteril que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto antiprolactmico agonista de los receptores de la dopamina, tal como se describio previamente para la administracion a rumiantes. El kit comprende medios que permiten la administracion de las composiciones por via cutanea, oral, intramamaria o parenteral, asf como un prospecto de instrucciones sobre el modo de administracion de las composiciones o medicamentos veterinarios.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de composiciones veterinarias a base de cabergolina
Preparacion de 9 litros de una preparacion para solucion inyectable que contiene 500 mcg/mL de cabergolina.
Formula:
- Principio activo: 4,53 g de cabergolina (de 100% por valoracion)
- Excipiente: trigliceridos de cadena media, c. s. para 9 L.
Etapa 1: 4,53 g de cabergolina y 1,5 kg de trigliceridos de cadena media se midieron en un recipiente de capacidad adecuada, y luego la mezcla se agito con ayuda de un agitador magnetico (500 rpm) durante al menos 60 minutos para una disolucion completa.
Etapa 2: En un recipiente seco, se midieron 5 kg de trigliceridos de cadena media, se pusieron en funcionamiento el flujo de nitrogeno y el mezclador, y luego se anadio al recipiente la solucion concentrada de cabergolina obtenida en la etapa 1. La agitacion se mantuvo durante 30 minutos, luego el volumen se llevo hasta el volumen final de 9 litros anadiendo los trigliceridos de cadena media. La agitacion se mantuvo durante 30 minutos mas y luego la solucion se filtro bajo nitrogeno presurizado a traves de un cartucho calibrado a 0,45 micrometros. El filtrado se recogio en un recipiente adecuado previamente desinfectado con vapor de agua y se seco con una corriente de nitrogeno. La solucion resultante se esterilizo a 121°C durante 15 minutos, luego se repartio en matraces esteriles, exentos de pirogenos, se cerraron con tapones de caucho y capsulas de aluminio, se lavaron y se trataron en autoclave.
Ejemplo 2: Demonstracion de ausencia de efectos nocivos sobre la produccion de leche en vacas lecheras tratadas con las composiciones veterinarias a base de cabergolina
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de las composiciones veterinarias basadas en cabergolina en vacas lecheras, priirnparas (n = 17) o multiparas (n = 54) de la raza Prim'Holstein, lactantes y gestantes de 8 meses durante la administracion, de tal modo que la duracion de su penodo seco se reduce a 1 mes. Las vacas lecheras se mantienen en un establo de acuerdo con las condiciones de crianza usuales.
La experimentacion comprende 3 grupos de vacas:
- el grupo de control (n=24 vacas) que recibe dos administraciones de placebo el dfa 0 (D0) (comienzo del periodo seco por agotamiento) y el dfa (D10) (10 dfas despues del D0);
- el grupo C646-1 (n=23 vacas) que recibe una dosis unica de composicion veterinaria a base de cabergolina el D0;
- el grupo C646-2 (n=24 vacas) que recibe dos dosis de composicion veterinaria a base de cabergolina el D0 y luego el D10.
La composicion veterinaria a base de cabergolina es una solucion oleosa inyectable de cabergolina, tal como la descrita en el Ejemplo 1. Se administra por inyeccion intramuscular en el cuello a una dosis de 5,6 mg/vaca o sea
alrededor de 8 mcg/kg.
Los tres grupos de vacas tratadas se incluyen en el estudio aproximadamente 45 d^as antes del parto (D-15) y son sometidas a seguimiento durante los tres periodos siguientes:
- al final de la lactancia (n-1) anterior a D0;
- durante el periodo seco de 1 mes: despues del agotamiento de leche (D0) hasta el parto (C0 que corresponde alrededor del D30),
- en la lactancia (n) durante los 3 primeros meses siguientes al parto (C0).
Los periodos secos eficaces de los tres grupos se recogen en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1
Las producciones de leche 3 meses despues del parto (C0) se obtienen para cada vaca tratada y se comparan entre sf teniendo en cuenta las producciones obtenidas durante la lactancia previa (n-1).
El seguimiento de la produccion de leche 60 dfas despues del parto (Figura 2A), asf como la diferencia relativa con la produccion historica (305 dfas de lactancia previa), (Figura 2B) muestra que la duracion del penodo seco despues de tratamientos con las composiciones veterinarias de acuerdo con la presente solicitud no causa efectos nocivos en la capacidad de producir leche por las vacas lecheras tratadas.
Ejemplo 3: Estudio de la eficacia en vacas lecheras de las composiciones veterinarias a base de cabergolina Los tres grupos de vacas tratadas tales como los descritos en el Ejemplo 2 fueron objeto de examenes y extracciones siguientes:
- Vigilancia cotidiana clmica general:
o Aparicion de enfermedades (metabolicas, infecciosas...);
o Se anotan todos los signos anormales, tales como principalmente los abortos, asf como todas las dificultades durante el parto. Los animales son sometidos a seguimiento hasta el parto con el fin de evaluar el estado de salud de los terneros recien nacidos.
- Extracciones de sangre los D0, D10, D20, C0 (Parto = D30), C10, C30 y C90.
o Estas extracciones permiten valorar por PCR principalmente los receptores de prolactina considerados marcadores de la salud de los animales,
- Valoracion del calostro (IgG) el C0
- Recuento de celulas somaticas en la leche producida en C30, C60 y C90.
Los resultados observados muestran que la reduccion en la duracion del penodo seco se refleja en particular en un aumento de la expresion de los receptores de forma larga de prolactina en los grupos C646-1 y C646-2 en comparacion con el grupo placebo.
La Figura 3 muestra de hecho una induccion de la expresion de la isoforma larga del receptor de prolactina durante el periodo seco y 10 dfas y luego 30 dfas despues del parto, y esto en el grupo de vacas a las que han recibido una inyeccion de composicion veterinaria de acuerdo con la presente invencion.
Claims (4)
1. Uso de una composicion veterinaria que comprende cabergolina destinada a ser administrada a un rumiante en tratamiento unico y/o repetido bien durante la aparicion de un periodo seco acortado de 4 semanas, o bien en la aparicion y durante dicho periodo seco acortado de 4 semanas, para garantizar o mantener la capacidad de produccion de leche del rumiante durante la lactancia siguiente.
2. Uso segun la reivindicacion 1, en el cual la composicion esta destinada a ser administrada a dosis de aproximadamente 8 a 10 mcg/kg.
3. Uso segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que los rumiantes son mairnferos herbvoros elegidos entre ganado bovino, ovino, caprino, camelido o bovido, en particular una vaca lechera.
4. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que dicha composicion se administra por via parenteral, intramamaria, cutanea u oral.
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