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ES2708025T3 - Tiazoles como moduladores de RORyt - Google Patents

Tiazoles como moduladores de RORyt Download PDF

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ES2708025T3
ES2708025T3 ES15794421T ES15794421T ES2708025T3 ES 2708025 T3 ES2708025 T3 ES 2708025T3 ES 15794421 T ES15794421 T ES 15794421T ES 15794421 T ES15794421 T ES 15794421T ES 2708025 T3 ES2708025 T3 ES 2708025T3
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ES
Spain
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alkyl
optionally substituted
cycloalkyl
mmol
fluorine atoms
Prior art date
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Active
Application number
ES15794421T
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Steeneck
Christian Gege
Olaf Kinzel
Gerald Kleymann
Thomas Hoffmann
Steven Goldberg
Anne Fourie
Xiaohua Xue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en donde es fenil, piridil, pirimidil, pirazinil o piridazil; R1 es H, Cl, OCF3, C(1-4)alquil, -CN, F, OC(1-4)alquil, OCHF2, Br, I o ciclopropil; en donde dicho C(1-4)alquil está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; R2 es H,F, Cl, -CN, OC(1-4)alquil, OCHF2, OCF3, ciclopropil o C(1-4)alquil; en donde dicho C(1-4)alquil está opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor, y dicho ciclopropil está opcionalmente sustituido con OH, CH3, CF3, -CN y hasta cinco átomos de flúor; o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A unido para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil; en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con F, C(1-3)alquil, o OC(1-3)alquil; en el que cada sustituyente se selecciona independientemente; en donde dichos OC(1-3)alquil y C(1-3)alquil están opcionalmente sustituidos con hasta cinco átomos de flúor; siempre que R2 pueda no ser H si R1 es H; R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-on-3-il, pyridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil; en donde dicho oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil está opcionalmente sustituido con R6, y adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de F, CH3 y CF3; R6 es**Fórmula** C(1-6)alquil, C(O)NH2, -CN, C(3-6)cicloalquil, NH2, NH(C(1-6)alquil), N(C(1-6)alquil)2, NHCO(C(1-6)alquil), N(C(1- 6)alquil)CO(C(1-6)alquil), NHSO2(C(1-6)alquil), N(C(1-6)alquil)SO2(C(1-6)alquil), O(C(1-6)alquil), C(O)NH2, CONH(C(1- 6)alquil), CON(C(1-6)alquil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alquil), SO2NH(COC(1-6)alquil), o SO2N(C(1-6)alquil)2; en donde dicho C(1-6)alquil o C(3-6)cicloalquil está opcionalmente sustituido independientemente con hasta seis átomos de flúor, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, o N(CH3)2; en donde m es 2, 3, 4 o 5; X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molécula se define independientemente; R4 es C(3-8)cicloalquil, C(3-8)alquil, OC(1-8)alquil, fenil, piridil, CH2SO2C(1-3)alquil, NA1A2, CH2O-C(3-8)alquil, O-C(3- 8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolol, o furanil, en donde dichos C(3-8)alquil y O-C(3-8)alquil están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH3, OCHF2, OCF3 y -CN; y dichos C(3-8)cicloalquil, OC(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil y furanil están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CHF2, CF3, OH, OCHF2, OCHF2, OCF3 y -CN; A1 es H, o C(1-4)alquil; en donde dicho C(1-4)alquil está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; A2 es C(1-6)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil,**Fórmula** CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F o CH2-CCH; en donde dicho C(1-6)alquil, y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil están opcionalmente sustituidos con hasta seis átomos de flúor, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil; en donde piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil están opcionalmente sustituidos con CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alquil, C(3-6)cicloalquil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, o - (CX2)n- y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 y F; 10 donde n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molécula se define independientemente; R5 es SO2NA3A4, CONA3A4, NA3A4, o C(1-6)alquil; en donde dicho C(1-6)alquil está opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, NA3A4 o ciclopropil, y hasta seis átomos de flúor; A3 es H, o C(1-4)alquil; en donde C(1-4)alquil está opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; y hasta seis átomos de flúor; A4 es C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil o C(3-6)heterocicloalquil; en donde dicho C(1-6)alquil está opcionalmente sustituido con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3 y adicionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en donde C(3-6)cicloalquil y C(3-6)heterocicloalquil están opcionalmente sustituidos con CF3, CH3, -CN, C(O)NH2 y hasta tres átomos de flúor; o A3 y A4 pueden tomarse juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil y aziridinil, en donde dicho azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirrolidinil y talibiridinil, y el piradolidinil, e opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en CF3, OH, CH3, CH2F y CHF2; y además opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; R7 es H,F, OH, OCH3, CH3, CHF2, CH2F o CF3; R8 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCION
Tiazoles como moduladores de RORyt
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La invencion se dirige a compuestos de tiazol sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmaceuticas de los mismos. Mas particularmente, los moduladores de RORyt son utiles para prevenir, tratar o mejorar un smdrome inflamatorio, trastorno o enfermedad mediada por RORYt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] El receptor nuclear se relaciona con el acido retinoico gamma t (RORyt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en las celulas del sistema inmunitario, y un factor de transcripcion clave que conduce a la diferenciacion de las celulas Th17, Las celulas Th17 son un subconjunto de celulas T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para su migracion a sitios de inflamacion, y dependen de la estimacion de IL-23, a traves del receptor de IL-23, para su mantenimiento y expansion. Las celulas Thl7 producen varias citoquinas proinflamatorias que incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485-517,), que estimula las celulas tisulares para producir un panel de quimiocinas inflamatorias, citoquinas y metaloproteasas, y promueve el reclutamiento de granulocitos (Kolls, JK y A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1­ 9). Se ha demostrado que las celulas Th17 son la principal poblacion patogena en varios modelos de inflamacion autoinmune, incluida la artritis inducida por colageno (CIA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). Los ratones deficientes en ROR son reproducidos in vitro, pero tienen una diferenciacion deficiente de celulas Thl7 in vitro, una poblacion de celulas Th17 reducen in vivo y una menor susceptibilidad a la EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Los ratones con deficiencia de IL-23, una citoquina necesaria para la supervivencia de las celulas Th17, no producen celulas Th17 y son resistentes a la EAE, la CIA y la enfermedad intestinal inflamatoria (eII) (Cua, DJ, J. Sherlock, et al. (2003) "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). De acuerdo con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal espedfico para anti-IL23 bloquea el desarrollo de la inflamacion similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis”. J Immunol 185 (10): 5688-91).
[0003] En humanos, varias observaciones apoyan el papel de la via IL-23/TH17 en la patogenesis de las enfermedades inflamatorias. IL-17, la clave de produccion producida por las celulas Thl7, se expresa a niveles elevados en una variedad de enfermedades alergicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine" Respir Med 97 (6 ): 726-33; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52 (1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis”. Nat Med 8 (5): 500-8; Krueger, JG, S. Fretzin, et al." IL-17A es esencial para la activacion celular y los circuitos de genes inflamatorios en pacientes con psoriasis”. J Allergy Clin Immunol 130 (1):145-154 e9). Ademas, los estudios geneticos humanos han mostrado asociacion de polimorfismos en los genes de los receptores de la superficie celular Th17, IL-23R y CCR6 , con susceptibilidad a la EII, esclerosis multiple (MS), artritis reumatoide (RA) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16 (14):1753-8, Nunez, C., B. Dema, et al (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9 (4): 289-93.; Bowes, J. y A Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10 (52):177-83; Kochi, Y., Y. Okada, y otros. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility”. Nat Genet 42 (6 ): 515 -9.).04
[0004] Ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto la IL-12 como la IL-23, esta aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 anos o mas), con psoriasis en placa de moderada a grave, que son candidatos para la fototerapia o terapia sistemica. Actualmente, los anticuerpos monoclonales dirigidos espedficamente solo a IL-23, tambien estan en desarrollo clmico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563 -566), lo que implica aun mas el papel importante de la via Th17 impulsada por IL-23 y RORyt en esta enfermedad. Los resultados de los estudios clmicos de la fase II han demostrado estas hipotesis, y ahora los anticuerpos anti-IL-17 y anti-IL-17 demuestran niveles altos de eficacia en pacientes con psoriasis cronica (Papp, KA, "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366 (13):1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis". N Engl J Med 366 (13): 1190-9.). Los anticuerpos anti-IL-17 tambien han mostrado respuestas clmicamente relevantes en los primeros ensayos en RA y uveftis (Hueber, W., Patel, DD, Dryja, T., Wright, AM, Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, MH, Durez, P., Tak, PP, Gomez-Reino, Jj , Foster, CS, Kim, RY, Samson, CM, Falk, NS, Chu, DS, Callanan, D., Nguyen, QD, Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
[0005] Todas las pruebas anteriores apoyan la inhibicion de la via Th17 mediante la modulacion de la actividad de RORyt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
SUMARIO DE LA INVENCION
[0006] La presente invencion comprende compuestos de formula I:
Figure imgf000003_0001
en donde
® es fenil, piridil, pirimidil, pirazinilo o piridazil;
R1 es H, Cl, OCF3, C(1 -4)alquil, -CN, F, OC(1 -4)alquil, OCHF2 , Br, I o ciclopropil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente con hasta seis atomos de fluor;
R2 es H,F, Cl, -CN, OC(1 -4)alquil, OCHF2 , OCF3 , ciclopropil o C(1 -4)alquil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor y dicho ciclopropil esta opcionalmente con OH, CH3 , CF3 , -CN y hasta cinco atomos de fluor; o R1 y R2 pueden tomarse junto con su anillo A adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil; en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil estan opcionalmente sustituidos hasta tres veces con F, C(1 -3)alquil o OC(1 -3)alquil; en donde cada sustituyente se selecciona independientemente; en donde dichos OC(1 -3)alquil y C(1 -3)alquil estan opcionalmente sustituidos con hasta cinco atomos de fluor; siempre que R2 no sea H si R1 es H;
R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, pirilazil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil; en donde dichos oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil se sustituye opcionalmente con R6, y, adicionalmente, se sustituye opcionalmente substituted con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de F, CH3 y CF3 ;
R6 es
Figure imgf000003_0002
C(1 -6)alquil, C(O)NH2 , -CN, C(3-6)cicloalquil, NH2 , NH(C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil)2 , NHCO(C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil)CO(C(1 -6)alquil), NHSO2(C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil)SO2(C(1 -6)alquil), O(C(1 -6)alquil), C(O)NH2 , CONH(C(1 -6)alquil), CON(C(1 -6)alquil)2 , SO2 NH2 , SO2 NH(C(1 -6)alquil), SO2 NH(COC(1 -6)alquil), o SO2 N(C(1 -6)alquil)2 ; en donde dicho C(1 -6)alquil o C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente mejorado con hasta seis atomos de fluor, CO2 H, OH, -CN, C(O)NH2 , NH2 , OCH3 , OCHF2 , OCF3, -(CX2)m-, o N(CH3)2;
en donde m es 2, 3, 4 o 5;
X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
R4 es C(3-8)alquil, OC(1 -8)alquil, fenil, piridil, CH2SO2C(1 -3)alquil, NA1A2, CH2O-C(3-8)alquil, O-C(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil, en donde dichos C(3-8)alquil y O-C(3-8)alquil estan opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH3 , OCHF2 , OCF3 y -CN; y dicho C(3-8)Cicloalquil, O-C(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, y furanil estan opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, CH3 , CHF2 , CF3, OH, OCHF2 , OCHF2 , OCF3 y -CN;
A1 es H, o C(1 -4)alquil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente informado con hasta seis atomos de fluor, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3 ;
A2 es C(1 -6)alquil, C(0_2)alquil-C(3-6)cicloalquil,
Figure imgf000004_0002
CH2-CaH4-C(O)NH2 , -C6H4-F o CH2-CCH; en donde dicho C(1 -6)alquil, y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta seis atomos de fluor, Cl, -Cn , OCH3 , OCHF2 o OCF3;
o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrogeno unido para formar un grupo seleccionado que incluye: tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinilo y aziridinil; en donde dicho piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil estan opcionalmente sustituidos con CF3 , CHF2 , CH2 F2 F, C(1 -2)alquil, C(3-6)cicloalquil, -CN, OH, CH2OH,F, Cl, OCH3 , OCHF2 , OCF3 , -(CX2 )nO(CX2 )n-, o - (CX2)n- y hasta tres sustituyentes como el grupo que esta en CH3 y F;
en donde n sea independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
R5 es SO2 NA3A4, CONA3A4, NA3A4, o C(1 -6)alquil; en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente declarado con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 , OCF3, NA3A4 o ciclopropil, y hasta seis atomos de fluor;
A3 es H, o C(1 -4)alquil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente distribuido con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; y hasta seis atomos de fluor;
A4 es C(1 -6)alquil, C(3-6)cicloalquil o C(3-6)heterocicloalquil; en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente indicado con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH3 , C(O)NH2 , Cl, -CN, OCHF2 , OCF3 y adicionalmente con la funcion de hasta tres atomos de fluor; y en el dicho C(3-6)cicloalquil y C(3-6)heterocicloalquil estan opcionalmente sustituidos con CF3, CH3 , -CN, C(O)NH2 y hasta tres atomos de fluor;
o A3 y A4 se pueden tomar junto con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil y aziridinil, en donde dicho azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirrolidinil, y aziridinil estan opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en CF3 , OH, CH3 , CH2 F y CHF2 ; y ademas opcionalmente con hasta seis atomos de fluor;
R7 es H,F, OH, OCH3, CH3, CHF2 , CH2 F o CF3;
R8 es H, o F; o si R4 es H, entonces R7 y R8 pueden tomarse juntos para formar un anillo C(3-6)cicloalquil; y sus sales farmaceuticamente aceptables.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0007] La presente invencion comprende compuestos de formula I:
Figure imgf000004_0001
en donde
® es fenil, piridil, pirimidil, pirazinil o piridazil;
R1 es H, Cl, OCF3, C(i-4)alquil (incluyendo C(i-3)alquil ), -CN, F, OC(i-4)alquil (incluyendo C(i-3)alquil), OCHF2 , Br, I, o ciclopropil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor;
R2 es H,F, Cl, -CN, OC(i-4)alquil, OCHF2 , OCF3 , ciclopropil o C(i-4)alquil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor y dicho ciclopropil esta opcionalmente con OH, CH3 , CF3 , -CN y hasta cinco atomos de fluor; o R1 y R2 pueden tomarse junto con su anillo A para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil; en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil estan opcionalmente sustituidos hasta tres veces con F, C(i-3)alquil o OC(i-3); en donde cada sustituyente se selecciona independientemente; en donde dichos OC(i-3)alquil y C(i-3)alquil estan opcionalmente sustituidos con hasta cinco atomos de fluor; siempre que R2 no sea H si Ri es H;
R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, i,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil; en donde dicho oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil esta opcionalmente sustituido con R6, y adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por F, CH3 y CF3;
R6 es
Figure imgf000005_0001
C(i-6)alquil, C(O)NH2 , -CN, C(3-6)cicloalquil, NH2 , NH(C(i-6)alquil), N(C(i-6)alquil)2 , NHCO(C(i-6)alquil), N(C(i-6)alquil)CO(C(i-6)alquil), NHSO2(C(i-6)alquil), N(C(i-6)alquil)SO2(C(i-6)alquil), O(C(i-6)alquil), C(O)NH2 , CONH(C(i.
6)alquil), CON(C(i-6)alquil)2 , SO2 NH2 , sO2 NH(C(i-6)alquil), SO2 NH(COC(i-6)alquil), o sO2 N(C(i-6)alquil)2 ; en donde dicho C(i-6)alquil o C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente mejorado con hasta seis atomos de fluor, CO2 H, OH, -CN, C(O)NH2 , NH2 , OCH3 , OCHF2 , OCF3, -(CX2)m-, o N(CH3)2;
en donde m es 2, 3, 4 o 5; X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
R4 es C(3-8)cicloalquil, C(3-8)alquil, OC(i-8)alquil, fenil, piridil, CH2SO2C(i-3)alquil, NAiA2, CH2O-C(3-8)alquil, O-C(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil, en donde dichos C(3-8)alquil y O-C(3-8) alquil estan opcionalmente sustituidos con i a 4 sustituyentes entre F, Cl, OH, OCH3, OCHF2 , OCF3 y -CN; y dicho C(3-8)cicloalquil, O-C(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, y furanil estan opcionalmente sustituidos con i a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CHF2 , CF3, OH, OCH3, OCHF2 , OCF3 y -CN;
Ai es H, o C(i-4)alquil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente informado con hasta seis atomos de fluor, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3 ;
A2 es C(i-6)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil,
Figure imgf000005_0002
CH2-C6H4-C(O)NH2 , -C6H4-F o CH2-CCH; en donde dicho C(i-6)alquil, y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta seis atomos de fluor, Cl, -Cn , OCH3 , OCHF2 o OCF3;
o A i y A2 pueden tomarse juntos con su nitrogeno unido para formar un grupo seleccionado que incluye: tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil; en donde dicho piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil estan opcionalmente sustituidos con CF3 , CHF2 , CH2 F, CH2CH2 F, C(i-2)alquil, C(3-6)cicloalquil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2 , OCF3, -(CX2 )nO(CX2 )n-, o - (CX2 V y hasta tres sustituyentes como las opciones del grupo que consiste en CH3 y F (incluidos
Figure imgf000006_0003
);
en donde n sea independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
R5 es SO2 NA3A4, CONA3A4 (incluido
Figure imgf000006_0001
), NA3A4, o C(i-6)alquil; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente declarado con OH, Cl, -CN, OCH3 , OCHF2 , OCF3, NA3A4 o ciclopropil, y hasta seis atomos de fluor;
A3 es H, o C(i-4)alquil; en el que dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente distribuido con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; y hasta seis atomos de fluor;
A4 es C(i-6)alquil, C(3-6)cicloalquil o C(3-6)heterocicloalquil; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente indicado con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH3 , C(O)NH2 , Cl, -CN, OCHF2 , OCF3 y adicionalmente con la funcion de hasta tres atomos de fluor; y en el dicho C(3-6)cicloalquil y C(3-6)heterocicloalquil estan opcionalmente sustituidos con CF3, CH3 , -CN, C(O)NH2 y hasta tres atomos de fluor;
o A3 y A4 se pueden tomar junto con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil y aziridinil, en donde dicho azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirrolidinil, y aziridinil estan opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en CF3 , OH, CH3 , CH2 F y CHF2 ; y ademas opcionalmente con hasta seis atomos de fluor;
R7 es H,F, OH, OCH3, CH3, CHF2 , CH2 F o CF3;
R8 es H, o F; o si R4 es H, entonces R7 y R8 pueden tomarse juntos para formar un anillo C(3-6)cicloalquil; y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0008] En otra realizacion de la invencion:
Figure imgf000006_0002
Z es N, o CH;
R1 es H, Cl, OCF3, C(i-3)alquil , -CN, F, OC(i-3)alquil, OCHF2 , Br, I o ciclopropil; en donde dicho C(i-3)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor;
R2 es H,F, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 , OCF3, ciclopropil o C(i-4)alquil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente con hasta cinco atomos de fluor (incluidos CF3 y CHF2), y dicho ciclopropil esta opcionalmente con OH, CH3, CF3 , -CN y hasta cinco toques de fluor; o R1 y R2 pueden tomarse junto con su anillo A adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil, en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil estan opcionalmente sustituidos con F, CHF2 , CH2 F, CF3 o CH3; siempre que R2 no puede ser H si R1 es H;
R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, o pirrolil; en donde dichos oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil o pirrolil esta opcionalmente sustituido con R6;
R6 es
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C(1 -4)alquil (incluyendo C(1 -2)alquil), C(O)NH2 , o -CN; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente informado con hasta seis atomos de fluor, CO2 H, OH, o -CN (incluyendo CH2C(CH3)2CO2 H, CH2C(CH3 )2CN, y C(0-1)alquilC(CH3 )2OH);
R4 es C(3-6)cicloalquil, isopropil, C(CH3 )2OCH3, OC(1 -4)alquil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, o NA1A2, en donde dicho C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH3 , dos grupos fluor o dos grupos metil; A1 es H, o C(1 -3)alquil ; en donde dicho C(1 -3)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3 ;
A2 es C(1 -4)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil, CH2-C6H4-C(O)NH2 , -C6H4-F, o CH2-CCH; en donde dicho C(1 -4)alquil, y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta tres atomos de fluor, Cl, -CN, OCH3 , OCHF2 o OCF3 (incluyendo CH2CH2-CN);
o A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrogeno adjunto para forma un anillo seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000007_0002
tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil; en donde dichos piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil estan opcionales sustituidos con CF3, CH2 F, CH2CH2 F, C(1 -2)alquil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2 o OCF3, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 y F; R5 es SO2 NA3A4, C(1 -6)alquil,
Figure imgf000007_0003
en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH3 , OCHF2 , OCF3 o NA3A4; y hasta seis atomos de fluor;
A3 es H, o C(i-4)alquil; en el que dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente distribuido con OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2 o OCF3; y hasta seis atomos de fluor;
A4 es C(i-6)alquil, C(3-6)Cicloalquil (incluyendo ciclopropil y ciclobutilo), oxetanil o tetrahidrofuranil; en donde C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH3 o C(O)NH2 , y adicionalmente con los tres atomos de fluor; y en donde dicho C(3-6)cicloalquil, oxetanil y tetrahidrofuranil estan opcionalmente sustituidos con CF3 , CH3 , -CN, o C(O)NH2 ;
o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil y pirrolidinil en donde se dice azetidinil, piperidinil, morfolinil y piperazinil y en el mismo grupo que consiste en CF3, OH y CH3 ; y ademas opcionalmente con hasta seis atomos de fluor;
R7 es H,F, OH u OCH3;
R8 es H;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0009] En otra realizacion de la invencion:
Figure imgf000008_0001
Z es N, o CH;
R1 es H, Cl, OCF3, C(i-3)alquil , -CN, F, OC(i-3)alquil, OCHF2 o ciclopropil, en donde dicho C(i-2)alquil esta opcionalmente atendido con hasta cinco de fluor (incluidos CHF2 y CF3 );
R2 es CHF2 , CF3 , H,F, Cl, -CN,
Figure imgf000008_0002
o Ri y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil, en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil estan opcionalmente sustituidos con F, CHF2 , CH2 F, CF3 o CH3; siempre que R2 no puede ser H si Ri es H;
R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, i,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, o pirazil, en donde dichos oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil o pirazil esta opcionalmente sustituido con R6;
R6 es
Figure imgf000008_0003
C(i-2)alquil (incluyendo CH3), CH2C(CHa)2CO2 H, C(0-i)alquilC(CH3 )2OH, CH2C(CHa)2CN, C(O)NH2 , o -CN; en donde dicho C(1 -2)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor;
R4 es C(3-6)cicloalquil, isopropil, C(CH3 )2OCH3, OC(i-4)alquil (incluyendo OC(CH3)3 y OCH(CH3)2 ), fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, o NA1A2, en donde dicho C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente informado con OCH3 , dos grupos fluor o dos grupos metil;
A1 es H, o C(1 -3)alquil ; en donde dicho C(1 -3)alquil esta opcionalmente informado con hasta cinco atomos de fluor (incluido CH2CH2 F);
A2 es C(1 -4)alquil (incluyendo C(2-4)alquil), C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil (incluyendo CH2-ciclopentil, CH2CH2-ciclopropil, C(3-4)cicloalquil, y
Figure imgf000009_0001
), CH2-CaH4-C(O)NH2 , -C6H4-F, CH2-CCH, o CH2CH2-CN; en donde dicho C(1 -4)alquil, y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta tres atomos de fluor;
o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno adjunto para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil; en donde dicho piperidinil, pirrolidinil, piperozinil y morfolinil estan opcionalmente sustituidos con CF3 , CH2 F, CH2CH2 F, C(1 -2)alquil, -CN, OH, CH2OH, o F, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 y F;
R5 es SO2 NA3A4, C(1 -6)alquil,
Figure imgf000009_0003
en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, OCH3 o NA3A4; y hasta seis atomos de fluor (incluido C(CF3 )2OH);
A3 es H, o C(1 -4)alquil (incluyendo CH3CH2 y C(CH3)3 );
A4 es C(1 -6)alquil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil o tetrahidrofuranil; en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente informado con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH3 o C(O)NH2 , y adicionalmente esta opcionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor (incluido C(CH3 )2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3 )2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3 )2CH2C(O)NH2 , y CH2C(CH3 )2OH); y en donde dichos ciclopropil, ciclobutil, oxetanil y tetrahidrofuranil estan opcionalmente sustituidos con CF3, CH3 , -CN o C(O)NH2;
o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil y pirrolidinil en donde dichos azetidinil, piperidinil, morfolinil y piperazinil estan opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos seleccionados del grupo que consiste de CF3, OH, y CH3 ; y ademas, opcionalmente con los tres atomos de fluor;
R7 es H,F, OH u OCH3;
R8 es H;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0010] En otra realizacion de la invencion:
Figure imgf000010_0001
es
Figure imgf000010_0002
Z es N, o CH;
R1 es H, Cl, OCF3, CF3 , CHF2 , C(i-3)alquil (incluyendo CH2CH3), -CN, F, OC(i-3)alquil (incluyendo OCH3), u OCHF2 ;
R2 es CHF2 , CF3 , H,F, Cl,
Figure imgf000010_0003
o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil y tetrahidronaftalenil; siempre que R2 no puede ser H si R1 es H; R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, o pirimidil, en donde dichos oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil o pirimidil esta opcionalmente sustituido con R6;
R6 es
Figure imgf000010_0004
CH3 , CH2C(CH3)2CO2 H, C(0-1)alquilC(CH3 )2OH (incluyendo C(CH3 )2OH), CH2C(CH3)2CN, o C(O)NH2 ;
R4 es C(3-6)cicloalquil (incluyendo C(4-6)cicloalquil), isopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3)2 , OC(CH3)3, fluorofenil, difluorofenil o NA1 A2, en donde C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente relacionado con OCH3, grupos de fluor o grupos de metil;
A1 es H, C(1 -3)alquil (incluyendo CH2CH3 ), o CH2CH2 F;
A2 es C(2-4)alquil (incluyendo CH2CH3 ), CH2-ciclopentil, CH2CH2-ciclopropil, C(3-4)cicloalquil,
Figure imgf000011_0001
CH2-CaH4-C(O)NH2 , -C6H4-F, CH2-CCH o CH2CH2-CN; en donde dicho C(3-4)Cicloalquil esta opcionalmente informado con un atomo de fluor y dicho C(2-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor (incluyendo CH2CF3 );
o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno adjunto para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000011_0002
tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil y morfolinil; en donde piperidinilo y pirrolidinil estan opcionalmente sustituidos con CF3, CH2 F, CH2CH2 F, C(i-2)alquil (incluido CH3), -CN, OH o CH2OH, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 , y F (incluyendo difluoropiperidinil, fluoropiperidinil);
R5 es SO2 NA3A4, C(CF3)2OH,
Figure imgf000011_0003
A3 es H, CH3CH2 o C(CH3)3;
A4 es C(i-6)alquil (incluido C(CH3)3),
Figure imgf000011_0004
C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, o CH2C(CH3 )2OH; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con los tres atomos de fluor;
o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno adjunto para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0005
R7 es H;
R8 es H;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0011] En otra realizacion de la invencion:
Figure imgf000012_0001
es
Figure imgf000012_0002
Z es N, o CH;
R1 es H, Cl, OCF3, CF3 , CHF2 o F;
R2 es CHF2 , CF3 , H,F, Cl,
Figure imgf000012_0003
o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil e isoquinolinil; siempre que R2 no puede ser H si R1 es H;
R3 es
Figure imgf000012_0004
o fenil, en donde fenil esta opcionalmente aplicado con R6;
R6 es
Figure imgf000012_0005
CH3 , CH2C(CH3)2CO2 H, o C(CH3)2OH;
R4 es C(4-6)Cicloalquil, isopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3 )2 , difluoropiperidinil, fluoropiperidinil, fluorofenil o NA1A2, en donde dicho C(4-6)Cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH3 , dos grupos fluoro o dos grupos metil; y en donde A1 y A2 se toman junto con su nitrogeno se unen para formar un anillo pirrolidinil, en donde dicho anillo pirrolidinil esta opcionalmente sustituido con CH3, CH2 F, y hasta tres sustituyentes, las opciones del grupo que consiste en CH3 y F;
R5 es SO2 NA3A4, C(CF3)2OH,
Figure imgf000013_0001
A3 es H;
A4 es
Figure imgf000013_0002
o C(CH3)3;
R7 es H;
R8 es H;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0012] Otra realizacion de la invencion es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0013] Otra realizacion de la invencion es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
[0014] Otra forma de la invencion en un compuesto de Formula I y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
[0015] La presente invencion tambien proporciona los compuestos para el uso en un metodo para prevenir, tratar o mejorar el smdrome inflamatorio mediado por RORyt, el trastorno o la enfermedad que comprende la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0016] La presente invencion proporciona los compuestos para el uso en un metodo para prevenir, tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dichos smdrome, trastorno o enfermedad se seleccionan del grupo que forma parte de: trastornos oftalmicos, uveitis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriasica, dermatitis atopica, esclerosis multiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo del alineamiento del cuerpo, fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabeticas, nefropatfa diabetica, retinopatfa diabetica, retinitis diabetica, microangiopatfa diabetica, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, sarcoidosis, estafilococcia invasiva, inflamacion despues de la cirugfa de cataratas, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, urticaria cronica, lupus eritematoso sistemico, asma, asma alergica, asma resistente a esteroides, asma neutrofflico, enfermedades periodontales, perioditis, gingivitis, enfermedad de las encfas, cardiomiopatfas diastolicas, infarto cardfaco, miocarditis, insuficiencia cardfaca cronica, angiostenosis, reestenosis, trastornos de reperfusion, glomerulonefritis, tumores solidos y canceres, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielodtica cronica, mieloma multiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin y carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmon, prostata o estomago, que comprenden la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0017] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo cronico, psoriasica artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[0018] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo cronico, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0019] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo cronico, artritis psoriasica, espilitis anquilosante, asma neutrofflica, asma resistente a esteroides, esclerosis multiple y lupus eritematoso sistemico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0020] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que necesita el mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0021] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Formula I o composicion o medicamento del mismo en una terapia de combinacion con uno o mas agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
[0022] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde smdrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0023] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0024] La presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde smdrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo cronico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0025] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriasica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0026] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es una espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0027] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde dicha enfermedad inflamatoria del intestino es una enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0028] La presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en la que dicha enfermedad inflamatoria del intestino es una colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0029] La presente invencion proporciona un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es un asma neutrofflica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0030] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es un asma resistente a esteroides que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento de la misma. La presente invencion proporciona compuestos para uso en el tratamiento o la mejora de un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es esclerosis multiple que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo.
[0031] La presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad es un lupus eritematoso sistemico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento de la misma.
[0032] La invencion tambien se refiere a compuestos para uso en metodos para modular la actividad de RORYt en un mairnfero mediante la administracion de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula I.
DEFINICIONES
[0033] El termino "administrar" con respecto a los metodos de la invencion, significa un metodo para prevenir, tratar o mejorar terapeuticamente o profilacticamente un smdrome, trastorno o enfermedad como se describe en el presente documento usando un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo. Tales metodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composicion o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o al mismo tiempo en una forma de combinacion. Los metodos de la invencion deben entenderse como abarcar todos los regfmenes de tratamiento terapeutico conocidos.
El termino "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, tfpicamente un marnffero, tfpicamente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento y esta en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un smdrome o trastorno. o enfermedad asociada con la expresion aberrante de RORyt o la sobreexpresion de RORYt, o un paciente con una afeccion inflamatoria que acompana a smdromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresion aberrante de RORYt o sobreexpresion de RORyt.
[0034] El termino "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que esta siendo buscado por un investigador, veterinario, medico u otro clmico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los smtomas de un smdrome, trastorno o enfermedad que se esta tratando.
[0035] Como se usa en el presente documento, el termino "composicion" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0036] El termino "alquil" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 atomos de carbono, preferiblemente hasta 6 atomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ferc-butil, pentil, isopentil, hexil, isohexil, heptil, octil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquil puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3 , un OH o hasta dos atomos de fluor.
[0037] El termino "C(ab)" (donde a y b son numeros enteros que se refieren a un numero designado de atomos de carbono) se refiere a un radical alquil, alquenil, alquinil, alcoxi o cicloalquil o a la porcion alquil de un radical en el que el alquil aparece como la rafz del prefijo que contiene atomos de carbono de a a b. Por ejemplo, CfM) denota un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono.
[0038] El termino "cicloalquil" se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo monodclico o bidclico saturado o parcialmente insaturado derivado de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono del anillo. Los radicales cicloalquil tfpicos incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil y ciclooctil. Ejemplos adicionales incluyen C(3-6)cicloalquil, C(5-8)cicloalquil, decahidronaftalenil y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenil.
[0039] Cualquier grupo cicloalquil puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos atomos de fluor.
[0040] El termino "heterocidoalquil" se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo monodclico o bidclico saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un atomo del anillo seleccionado del grupo que consiste en O, N o S, derivado de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono del anillo o un atomo de nitrogeno. Los radicales heterocicloalquil tipicos incluyen azetidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oxetanil y tetrahidrofuranil. Los atomos de azufre en el anillo del grupo heterocicloalquil pueden estar en cualquier estado de oxidacion.
[0041] Como se usa en el presente documento, el termino "tiofenil" pretende describir el radical formado eliminando un atomo de hidrogeno de la molecula con la estructura:
Figure imgf000027_0001
[0042] Cuando una variable, como "n" en -(CX2)nO(CX2)n-, aparece mas de una vez en una formula qrnmica, cada definicion se considera independiente.
[0043] Cuando un sustituyente alquil, tal como pero no limitado a C(i-6)alquil, aparece mas de una vez en un compuesto de Formula I, cada sustitucion en dicho grupo alquil se selecciona independientemente.
[0044] Un grupo alquil puede estar sustituido como se describe en la memoria descriptiva. Cuando un grupo alquil esta sustituido con el dirradical -(CX2 )m, ambos extremos del dirradical pueden estar unidos a los mismos o diferentes atomos de carbono. Por ejemplo, ambos
Figure imgf000027_0002
son ejemplos de sustitucion de - (CX2 )m- en un grupo butil. Los ejemplos de sustitucion de -(CX2)m- incluyen sin limitacion
Figure imgf000027_0003
[0045] De manera similar, -(CX2 V, o - (CX2 )nO(CX2 )n- la sustitucion dirradical puede ocurrir en los mismos o diferentes anillos de carbono. Los ejemplos de sustitucion -(CX2 )n- incluyen sin limitacion
Figure imgf000027_0004
[0046] Los ejemplos de sustitucion -(CX2)nO(CX2)n- incluyen sin limitacion
Figure imgf000028_0001
y
Figure imgf000028_0002
SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES
[0047] Las sales acidas/anionicas farmaceuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, eslato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiodido. Los acidos organicos o inorganicos tambien incluyen, y no estan limitados a, hidrodico, perclorico, sulfurico, fosforico, propionico, glicolico, metanosulfonico, hidroxietanosulfonico, oxalico, 2-naftalensulfonico, p-toluensulfonico, ciclohexanosulfonico, acido sacarinico o trifluoroacetico.
[0048] Las sales basicas/cationicas farmaceuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (tambien conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amomaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidroxido de calcio, cloroprocama, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3 , NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio, butoxido, potasio, hidroxido de potasio (acuoso), procama, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina o zinc.
m Et o d o s de uso
[0049] La presente invencion esta dirigida a compuestos para uso en un metodo para prevenir, tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad inflamada mediada por RORyt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o una forma, composicion o medicamento del mismo. Dado que RORYt es una isoforma N-terminal de RORy, se reconoce que los compuestos de la presente invencion que son moduladores de RORYt probablemente tambien sean moduladores de RORy.
Por lo tanto, la descripcion mecanica "moduladores RORYt" pretende abarcar tambien los moduladores RORy. Cuando se emplean como moduladores de RORYt, los compuestos de la invencion pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias unicas o divididas. La dosis administrada se vera afectada por factores como la via de administracion, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
Tambien es evidente para un experto en la tecnica que la dosis terapeuticamente eficaz para los compuestos de la presente invencion o una composicion farmaceutica de los mismos variara de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis optimas para ser administradas pueden ser determinadas facilmente por un experto en la tecnica y variaran con el compuesto particular usado, el modo de administracion, la concentracion de la preparacion y el avance de la condicion de la enfermedad. Ademas, los factores asociados con el sujeto en particular que se esta tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administracion, resultaran en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapeutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por tanto, ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que sean adecuados rangos de dosificacion mayores o menores, y estos estan dentro del alcance de esta invencion.
[0050] Los compuestos de Formula I pueden formularse en composiciones farmaceuticas que comprenden cualquier vehfculo conocido farmaceuticamente aceptable. Los vehfculos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier disolvente adecuado, medio de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos y agentes isotonicos. Los excipientes ejemplares que tambien pueden ser componentes de la formulacion incluyen rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.
[0051] Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula I incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de acidos o bases inorganicos u organicos. Los ejemplos de tales sales de adicion de acido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, hidrocloruro, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales basicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoacidos tales como arginina. Ademas, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquil.
[0052] Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden administrarse por cualquier medio que cumpla su proposito pretendido. Los ejemplos incluyen la administracion por via parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, bucal u ocular. De forma alternativa o concurrente, la administracion puede ser por via oral. Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones acidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotonicas de carbohidratos y complejos de inclusion de ciclodextrina.
[0053] La presente invencion tambien abarca un metodo para fabricar una composicion farmaceutica que comprende mezclar un velffculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. Ademas, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas preparadas mezclando un vetffculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion.
p o lJm er o s y s o l v a t o s .
[0054] Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden tener una o mas formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, pretenden incluirse en el alcance de la invencion. Ademas, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes. Como se usa en el presente documento, el termino "solvato" significa una asociacion ffsica de los compuestos de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion ffsica implica grados variables de enlace ionico y covalente, incluido el enlace de hidrogeno.
En ciertos casos, el solvato se podra aislar, por ejemplo, cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporen en la red cristalina del solido cristalino. El termino "solvato" esta destinado a abarcar tanto los solvatos en fase de solucion como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
Se pretende que la presente invencion incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invencion. Por lo tanto, en los metodos de tratamiento de la presente invencion, el termino "administrar" incluira los medios para tratar, mejorar o prevenir un smdrome, trastorno o enfermedad descritos en el presente documento con los compuestos de la presente invencion o un polimorfo o solvato del mismo, que obviamente se incluiffa dentro del alcance de la invencion aunque no se describa espedficamente.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto como se describe en la Formula I para uso como un medicamento.
En otra realizacion, la invencion se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Formula I para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad RORYt elevada o aberrante.
[0055] Ademas, se pretende que dentro del alcance de la presente invencion, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relacion con un compuesto de Formula I, comprenda todos los isotopos y mezclas isotopicas de dicho elemento, ya sea de forma natural o sintetica. Producido, ya sea con abundancia natural o en forma isotopica enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrogeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxfgeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isotopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Formula I pueden comprender un isotopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Algunos compuestos de la presente invencion pueden existir como atropisomeros. Los atropisomeros son estereoisomeros resultantes de la rotacion impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de la tension esterica a la rotacion es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores. Debe entenderse que todos estos conformadores y mezclas de los mismos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invencion tienen al menos un centro estereo, pueden existir en consecuencia como enantiomeros o diastereomeros. Debe entenderse que todos estos isomeros y mezclas de los mismos estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion.
Cuando los procesos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion dan lugar a una mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como cromatograffa preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racemica, o los enantiomeros individuales se pueden preparar por smtesis enantioespedfica o por resolucion. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiomeros componentes mediante tecnicas estandar, como la formacion de pares diastereomericos por formacion de sal con un acido opticamente activo, como el acido (-)-di-p-toluoil-D-tartarico y/o acido (+)-di-p-toluoil-L-tartarico seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse mediante la formacion de esteres o amidas diastereomericas, seguido de la separacion cromatografica y la eliminacion del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
[0056] Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas en cuestion. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; Y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos de proteccion pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.
ABREVIATURAS
[0057] En este documento y en toda la solicitud, se pueden usar las siguientes abreviaturas.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
ESQUEMAS GENERALES
[0058] Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse mediante una combinacion de metodos conocidos en la tecnica que incluyen los procedimientos descritos en los Esquemas I a XII a continuacion. Los siguientes esquemas de reaccion solo pretenden representar ejemplos de la invencion y de ninguna manera pretenden ser un lfmite de la invencion.
[0059] El Esquema I describe la preparacion de [1,3,4]-oxadiazols y [1,3,4]-tiadiazoles de la presente invencion. Las cetonas a-bromadas A-I pueden ciclarse usando 2-amino-2-tioxoacetato de etil para dar intermedios de tiazol A-II como se describe en el documento WO2013/178362. El tratamiento posterior con hidracina seguido de acoplamiento a los acidos carboxflicos R6COOH y la ciclacion con, por ejemplo, TsCl o Tf2O, proporciona los intermedios de [1,3,4]-oxadiazol A-III (X = H). Esta secuencia puede aplicarse alternativamente a una A-II bromada, que requiere una etapa de bromacion antes de la formacion de hidrazida. El acoplamiento catalizado por Pd con un haluro de aril apropiado o un ester aril boronico (en el caso de un procedimiento de Suzuki) proporciona compuestos de la estructura A-IV. Los intermedios A-III pueden prepararse para una ruta alternativa que utiliza un orden de pasos diferente. La reaccion de intermedios tales como A-VIII con hidracina seguido de acoplamiento al acido carboxflico R6COOH y la ciclacion con, por ejemplo, TsCl, produce los intermedios de [1,3,4]-oxadiazol A-IX. El acoplamiento catalizado por paladio con un reactivo de alquilcinc apropiado proporciona entonces los compuestos intermedios A-III. Una ruta alternativa utiliza un orden diferente de pasos, comenzando con un acoplamiento catalizado por paladio de los intermedios A-II con un haluro de aril apropiado. A esto le sigue el tratamiento con hidrazina, el acoplamiento a R6COOH y la ciclacion como se describio previamente para proporcionar los intermedios A-IV. [1,3,4]-Tiadiazoles se pueden preparar de manera similar. La reaccion de los compuestos intermedios A-II con hidracina seguida de acoplamiento al acido carboxflico R6COOH y el tratamiento con reactivo de Lawesson a temperatura elevada produce [1,3,4]-tiadiazoles A-VI. El acoplamiento catalizado con paladio con un haluro de aril apropiado conduce a compuestos de estructura A-VII.
Esquema I
Figure imgf000032_0001
[0060] El esquema II ilustra la preparacion de [1,3,4]-oxadiazoles de la presente invencion que lleva un grupo amina NA1A2 como sustituyente R4. El 1-bromo-3-hidroxipropan-2-ona se puede ciclar con 2-amino-2-tioxoacetato de etil para dar el intermedio de tiazol B-I. La proteccion usando SEMCl es seguida por formacion de hidrazida de acil, acoplamiento R6COOH y ciclacion usando, por ejemplo, TsCl, para proporcionar intermedios B-II. La desproteccion usando HCl es seguida por un acoplamiento catalizado con paladio con un haluro de aril apropiado y oxidacion selectiva usando, por ejemplo, MnO2 , para dar los intermedios de aldehfdo B-III. La aminacion reductora conduce a compuestos de estructura B-IV. Alternativamente, B-I puede convertirse primero en B-V mediante una secuencia de acoplamiento catalizado por paladio, oxidacion de MnO2 y aminacion reductiva. Los compuestos de estructura B-IV pueden obtenerse de B-V aplicando los mismos tres pasos de ester a oxadiazol como se describe para la preparacion de B-II.
Esquema II
Figure imgf000033_0001
[0061] [1,2,4]-Oxadiazoles de la presente invencion se pueden preparar como se muestra en el Esquema III. Los intermedios de ester de tiazol A-II se pueden convertir en C-I usando una secuencia de amonolisis de ester, deshidratacion con TFAA y formacion de amidoxima con hidroxilamina. La secuencia se inicia con un paso de bromacion en el caso de intermedios C-I con X = Br. Acilacion de C-I con R6COOH y la posterior ciclacion produce los intermedios de [1,2,4]-oxadiazol C-II. El acoplamiento catalizado por paladio usando haluros de aril apropiados o acidos o esteres aril boronicos conduce a compuestos de estructura C-III. El tratamiento de los intermedios de tiazol bromados A-II con una amidoxima sustituida en R6 da como resultado la formacion de los intermedios C-IV de [1,2,4]-ox-adiazol con un sustituyente R6 en la posicion 5. El acoplamiento de Suzuki con un acido o ester aril boronico apropiado conduce a compuestos de estructura C-V.
Esquema III
Figure imgf000034_0001
X es H, Br
[0062] El Esquema IV muestra la preparacion de [1,2,4]-oxadiazoles de la presente invencion que lleva un grupo amina NA1A2 como sustituyente R4. B-I se protege mediante el uso de SEMCl seguido de amonolisis, deshidratacion con TFAA y formacion de amidoxima usando hidroxilamina para dar D-I. La acilacion con R6COOH y la ciclacion produce intermedios D-II que se desprotegen, se acoplan a un haluro de aril apropiado utilizando un catalizador de paladio y se oxidan con, por ejemplo, MnO2. Para dar intermedios de aldehfdo D-III. La aminacion reductora conduce a compuestos de estructura D-IV.
Esquema IV
Figure imgf000035_0001
[0063] La preparacion de isoxazoles de la presente invencion se muestra en el Esquema V. Los intermedios A-II pueden reducirse a alcoholes usando NaBH4. La oxidacion con IBX y el tratamiento del aldehndo resultante con hidroxilamina produce intermedios de oxima E-I. La formacion de oxido de nitril y la cicloadicion [3+2] con un alquino sustituido con R6 conduce a isoxazoles E-II. El acoplamiento catalizado con paladio con un haluro de aril apropiado proporciona compuestos de estructura E-III.
Esquema V
Figure imgf000035_0002
[0064] El esquema VI describe la smtesis de los anillos aril y heteroaril de 6 miembros de la presente invencion. Los bromocetonas A-I se pueden ciclar con tiourea para formar intermedios de aminotiazol, que luego pueden sufrir la reaccion de Sandmeyer utilizando, por ejemplo, nitrito de isoamilo y CuBr, para dar los intermedios de bromotiazol F­ I. Las reacciones de Suzuki con un aril/heteroaril (U = CH o N) boronico o ester apropiados dan los compuestos intermedios F-II, que en una segunda reaccion catalizada por paladio con un haluro de aril apropiado produce compuestos de estructura F-III. En una ruta alternativa, los intermedios A-II se saponifican usando KOH. Despues de la neutralizacion con HCl, los acidos carboxflicos resultantes se descarboxilan a temperatura ambiente para dar los intermedios F-IV, que se metalizan con n-BuLi/ZnCh seguido de un acoplamiento catalizado con paladio para dar los intermedios F-II.
Esquema VI
Figure imgf000036_0001
A-II F-<V
U es N o CH
[0065] El esquema VII describe la smtesis de anillos de tiazol de la presente invencion. La reaccion de Suzuki de los intermedios F-I con un acido o ester arilboronico apropiado da los intermedios G-I, que en una segunda reaccion catalizada por paladio con un haluro de aril apropiado produce compuestos de estructura G-II.
Esquema VII
Figure imgf000036_0002
[0066] El Esquema VIII describe la sintesis de intermedios de bromuro de aril que contienen sulfonamida utilizados en las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio anteriores. Los aldehfdos H-I se transforman en las anilinas de la estructura H-II mediante una secuencia de fluoronacion, reduccion y bromacion (R1 = CHF2 ). Los fenoles H-III se transforman mediante una secuencia similar de pasos en anilinas H-II (R1 = OCHF2). Las anilinas H-II se tratan con nitrito de sodio en acido seguido de dioxido de azufre para proporcionar cloruros de sulfonil H-IV, que se acoplan con aminas para proporcionar los compuestos intermedios de sulfonamida de bromuro de aril H-V. Alternativamente, los bromuros H-VI se tratan con acido sulfurico y luego con reactivos de cloracion POCl3 y PCl5 para producir cloruros de sulfonil que se acoplan con aminas para proporcionar los compuestos intermedios de sulfonamida de bromuro de aril H-V. La isoquinolin-1(2H)-ona H-VII se broma primero, luego se trata con P2S5 para proporcionar 4-bromoisoquinolina-1(8H)-tiona H-VIII. La oxidacion subsiguiente y la formacion de sulfonamida proporcionan bromuro H-IX.
Esquema VIII
w # p i 1. OAST
f V -NO>
\ = / 3. NBS H-ll
(R ' - O IF ,)
NaO
2 P(VC. Hi
H-lll 3 N8S H - II
(R 1 = OCHF2I
NaNO-HCVHQAt a r n a
tar SOvHOAc \ = / I HAW
H-l l H-V
1 H: SO+
2 pocupcu
5 lormaci6n do sulfonamide SO/JAVV,
r - . H-V
1. NBS T. NaOCi
2 2 formacidr do sutfonamida
H Vi H-Vlll H-IX
[0067] La preparacion de los derivados de bromo-aril II, I-VIII y IX utilizados en las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio se muestra en el Esquema IX. Se pueden usar 1,4-dibromo o 1-bromo-4-yodo-aromaticos I-II como reactivos para reacciones de metalacion, por ejemplo, una litiacion con n-butil-litio o formacion de Grignard usando cloruro de isopropil magnesio. Los 1,4-dibromo aromaticos deben tener sustituyentes identicos R1 y R2 Las especies metaladas pueden reaccionar con 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida para formar derivados de 1-bromo-4-trifluoroacetil I-III. Los alcoholes trifluorometilicos I-I pueden formarse por reaccion de los intermedios I-III con TMSCF3 en presencia de una fuente de fluoruro o por reaccion con un reactivo de alquil Grignard. Alternativamente, las especies metaladas pueden reaccionar con la hexafluoroactona para formar directamente hexafluoroisopropilalcoholes I-I. Los intermedios I-III tambien pueden formarse a partir de 1-bromo-4-alcoxicarbonilaromaticos I-IV por esterificacion y posterior reaccion con TMSCF3 en presencia de una fuente de fluoruro. Alternativamente, los compuestos intermedios I-III pueden formarse a partir de 1-bromo-4-formil-aromaticos I-V por reaccion con TMSCF3 en presencia de una fuente de fluoruro y posterior oxidacion. Los alcoholes trifluorometflicos I-VIII pueden formarse por reaccion de los intermedios I-VII con TMSCF3 en presencia de una fuente de fluoruro. Los derivados de 1,3-dibromoaril I-VI pueden ser metalizados, por ejemplo, una litiacion con n-butil-litio, y la reaccion subsiguiente con 2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida forma derivados de 1-bromo-3-trifluoroacetil I-VII. Los derivados de 1,3-dibromoaril I-VI pueden sufrir una metalacion, por ejemplo, una litiacion con n-butil-litio, y la reaccion subsiguiente con cloroformiato de metil para proporcionar el ester metflico I-IX. La saponificacion posterior y la formacion de enlaces amida proporcionan las amidas I-X.
Esquema IX
Figure imgf000038_0001
[0068] El esquema X describe la smtesis de los derivados de bromo-aril J-I y J-IV. Las cetonas de metil J-II pueden tratarse con aminas en presencia de un agente reductor, por ejemplo, NaHB(OAc)3, para producir bromuros de aril J-I. Alternativamente, las benzaldehidas J-III pueden reducirse con borohidruro de sodio y posteriormente convertirse en metanosulfonatos, que despues del tratamiento con aminas proporcionan compuestos intermedios J-IV.
Esquema X
Figure imgf000038_0002
[0069] El Esquema XI describe la smtesis de algunos intermedios de amina usados anteriormente en reacciones de formacion de amidas. Los compuestos K-I y K-III se tratan con DAST, y luego los grupos terc-butoxicarbonil se eliminan con HCl para proporcionar las aminas fluoradas K-II y K-IV como sales de hidrocloruro.
Esquema XI
Figure imgf000039_0001
[0070] El esquema XII describe la smtesis de los esteres boronicos L-I, L-III y L-V utilizados en las reacciones de arilacion y heteroarilacion de tiazol anteriores. Los compuestos H-V, L-II y L-IV se tratan con reactivos de paladio, como Pd(dppf)Cl2 , en presencia de bis(pinacolato)diboron para proporcionar los esteres boronicos L-I, L-III y L-V.
Esquema XII
Figure imgf000039_0002
[0071] El esquema XIII ilustra la preparacion de haluros de aril y heteroaril MI, M-III y MV. Los esteres de isobutirato pueden desprotonarse con un reactivo tal como LDA y, posteriormente, reaccionar con un bromuro de bencil para producir compuestos de la estructura M-I, o con diyodometano para proporcionar compuestos M-II. Acoplamiento posterior mediado por paladio del correspondiente reactivo de zinc generado a partir de M-II con dihaluros de heteroaril simetricos, donde X puede ser igual a Cl o Br y U = N o CH, luego da compuestos de la estructura general M-III. La litiacion de M-II, utilizando n-BuLi, seguido de un acoplamiento mediado por paladio a 2-bromotiazol, proporciona los compuestos M-IV. La bromacion con NBS produce entonces compuestos mV.
Esquema XIII
Figure imgf000040_0003
EJEMPLOS
[0072] Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Los siguientes ejemplos solo pretenden representar ejemplos de la invencion y de ninguna manera pretenden ser un lfmite de la invencion.
Intermedio 1: Paso a
Ciclobutilmetil4-metilbencenosulfonato
[0073]
Figure imgf000040_0001
[0074] A una solucion de ciclobutilmetanol (1,00 g, 11,6 mmol) y piridina (1,4 ml) en DCM (15 ml) se anadio lentamente TsCl (2,44 g, 12,8 mol) a 0°C. La solucion se calento a 20°C y se agito a esa temperatura durante 3 h. La reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 1: Paso b
2-Ciclobutilacetonitril
[0075]
Figure imgf000040_0002
[0076] A una solucion de ciclobutilmetil 4-metilbencenosulfonato (108 g, 450 mmol, Intermedio 1, paso a) en DMSO (1000 ml) se le anadio NaCN (33,1 g, 675 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua (2000 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 1000 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se destilo para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 1: Paso c
1-Ciclobutilpropan-2-ona
[0077]
Figure imgf000041_0001
[0078] A una solucion de 2-ciclobutilacetonitril (1,00 g, 10,5 mmol, Intermedio 1, paso b) en eter dietilico (10 ml) se le anadio yoduro de metilmagnesio (10,5 ml, 3 M en dietileter) lentamente a 0°C bajo atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperature ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en hielo (10 g) y se anadio HCl acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con dietileter (2 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Intermedio 1: Paso d
1-Bromo-3-ciclobutilpropan-2-ona
[0079]
Figure imgf000041_0002
[0080] A una solucion de 1-ciclobutilpropan-2-ona (2,40 g, 21,4 mmol, Intermedio 1, paso c) en MeOH (25 ml) se anadio Br2 (0,88 ml, 17 mmol) gota a gota a 0°C y se agito en ta durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 1
4-(Ciclobutilmetil) tiazol-2-carboxilato de etil
[0081]
Figure imgf000041_0003
[0082] A una solucion de 1-bromo-3-ciclobutilpropan-2-ona (3,93 g, 20,7 mmol, Intermedio 1, paso d) en EtOH (40 ml) se le agrego 2-amino-2-tioxoacetato de etil (3,30 g, 24,8 mmol) y la mezcla se agito a 85°C durante 3 h. La mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 1/1
4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0083]
Figure imgf000042_0001
[0084] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 1-ciclopentilpropan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/2
4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0085]
Figure imgf000042_0002
[0086] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 1-ciclohexilpropan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/3
4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0087]
Figure imgf000042_0003
[0088] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 4-metil-pentan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/4
4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0089]
Figure imgf000043_0001
[0090] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 4-metoxi-4-metilpentan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/5
4-((1-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0091]
Figure imgf000043_0002
[0092] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 1-(1-metoxiciclobutil) propan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/6
4-(4-fluorobencil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0093]
Figure imgf000043_0003
[0094] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 1 -(4-fluorofenil) propan-2-ona en lugar de 1-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/7
4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0095]
Figure imgf000044_0001
[0096] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso final 1-bromo-3-hidroxipropan-2-ona en lugar de 1-bromo-3-ciclobutilpropan-2-ona.
Intermedio 1/8: Paso a
4-metilbencenosulfonato de (3,3-dimetilciclobutil)metil
[0097]
Figure imgf000044_0002
[0098] Se anadio una solucion de borano en THF (1,0 M, 43,0 ml, 42,9 mmol) a una solucion enfriada con hielo de acido 3,3-dimetilciclobutancarbox^lico (1,83 g, 14,3 mmol) en THF (5 ml) y La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 h, se enfrio, se inactivo mediante la adicion gota a gota de MeOH y se concentro a vado para proporcionar un residuo, que se disolvio en DCM (10 ml). Luego se agregaron TsCl (3,35 g, 18 mmol) y DMAP (360 mg, 3,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC sobre gel de sflice (PE/EtOAc = 30:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron.
Intermedio 1/8: paso b
Acido 2-(3,3-dimetMciclobutN)acetico
[0099]
Figure imgf000044_0003
[0100] Una suspension de (3,3-dimetilciclobutil)metil 4-metilbencenosulfonato (1,9 g, 7,1 mmol, Intermedio 1/8, paso a), NaCN (0,69 g, 14 mmol) y TBAI (0,52 g, 1,4 mmol) en DMSO (20 ml) se calento a 80°C durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se diluyo con H2O y luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar un intermedio, que se trato con NaOH acuoso (8 N, 15 mmol) y se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se ajusto a pH 3 mediante la adicion de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), se seco y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite ambar. Intermedio 1/8: Paso c
1-(3,3-Dimetilciclobutil)propan-2-ona
[0101]
Figure imgf000045_0001
[0102] Una suspension de acido 2-(3,3-dimetilciclobutil)acetico (320 mg, 2,25 mmol, Intermedio 1/8, paso b), N,O-dimetilhidroxilamina (280 mg, 4,6 mmol), TEA (700 mg), 6,9 mmol) y HATU (1,31 g, 3,45 mmol) en MeCN (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron a sequedad, se redisolvieron en THF (30 ml) y se enfriaron a -40°C. Se anadio bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 2,5 ml, 7,5 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h. Despues, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con Et2O (30 ml x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron a sequedad a 20°C para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un residuo marron, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Intermedio 1/8
4-((3,3-dimetilciclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0103]
Figure imgf000045_0002
[0104] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1, utilizando en el paso d 1-(3,3-dimetilciclobutil)propan-2-ona (Intermedio 1/8, paso c) en lugar de 1-ciclobutilpropano-2-ona.
Intermedio 1/9
4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0105]
Figure imgf000045_0003
[0106] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 1/8, utilizando en el paso un acido 3,3-difluorociclobutanocarboxflico en lugar de acido 3,3-dimetilciclobutanocarboxflico.
Intermedio 1/10
4-(isopropoximetil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0107]
Figure imgf000046_0001
[0108] A una solucion de 1,3-dibromopropan-2-ona (10,0 g, 46,3 mmol) en isopropanol (40 mL) se le anadio 2-amino-2-tioxoacetato de etil (6,8 g, 50 mmol) y la mezcla se agito a 80°C durante 3 dfas, se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del tftulo como un aceite marron.
Intermedio 2: paso a
4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-carbohidrazida
[0109]
Figure imgf000046_0002
[0110] A una mezcla de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (1,65 g, 7,40 mmol, Intermedio 1) en EtOH (20 mL) se anadio hidrato de hidrazina (4,2 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. 3 h. La mezcla se vertio en agua con hielo (50 ml) y se formo un precipitado. El precipitado se recogio por filtracion y se seco al vacfo para dar un residuo, que se recristalizo en DCM y PE para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 2: Paso b
4-(2-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbonil) hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metil
[0111]
Figure imgf000046_0003
[0112] A una solucion de acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (750 mg, 4,69 mmol) en DCM (10 ml) se anadio SOCl2 (0,9 ml, 9 mmol) seguido de 3 gotas de DMF a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas a esta temperatura. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en DCM recien destilada (2 ml). A una solucion de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbohidrazida (1,10 g, 4,86 mmol, Intermedio 2, paso a) y TEA (1,0 ml, 7,2 mmol) en DCM (15 ml) se anadio gota a gota la solucion anterior a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se detuvo con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se recristalizo en DCM y PE para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
In te rm e d io 2
3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0113]
Figure imgf000047_0001
[0114] A una mezcla de 4-(2-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metil (1,27 g, 3,60 mmol, Intermedio 2, paso b) y se anadio gota a gota piridina (0,90 ml, 11 mmol) en DCM anhidro (15 ml), TF2O (1,25 ml, 7,2 mmol) a -10°C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -10°C durante 1 h, a 0°C durante 1 h, y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Una smtesis alternativa del Intermedio 2:
Intermedio 2: Paso aa
4-Bromotiazol-2-carbohidrazida
[0115]
Figure imgf000047_0002
[0116] A una solucion de 4-bromotiazol-2-carboxilato de etil (900 g, 3,81 mol) en EtOH anhidro (4,5 L) se le anadio hidrato de hidrazina (305 g, 80% en peso en agua, 7,62 mol) gota a gota a 15-25°C en una hora bajo una atmosfera inerte de nitrogeno, y la solucion de reaccion se agito a 15-25°C durante 12 h adicionales. La mezcla de reaccion bruta se filtro y la torta del filtro se lavo con EtOH anhidro (1 L). La torta del filtro se recogio y se seco a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo claro.
Intermedio 2: Paso bb
Metil-3-(5-(4-bromotiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato
[0117]
Figure imgf000047_0003
[0118] Se cargo un matraz con EDC^HCl (1100 g, 5,73 mol) y DMF (5 L). Luego se agregaron HOBt (77,4 g, 0,57 mol), 4-bromotiazol-2-carbohidracida (1272 g, 5,73 mol, Intermedio 2, paso aa) y DIPEA (2217 g, 17,18 mol) secuencialmente. Se anadio gota a gota una solucion de acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (1100 g, 6,87 mol) en DMF (1,3 L) a 5-25°C durante 40 minutos. La solucion resultante se agito a 25-37,5°C y se controlo por HPLC. Despues de que se completo el consumo de 4-bromotiazol-2-carbohidrazida, se anadio DIPEA (1603 g, 11,46 mol) seguido de la adicion gota a gota de una solucion de TsCl (1540 g, 7,45 mol) en DMF (1,5 L) a 25-35°C durante mas de 75 minutos. La solucion resultante se agito a 25-35°C y se controlo por HPLC. Una vez completada la reaccion, la mezcla se vertio en agua con hielo (40 L) y luego se acidifico a pH 3-4 mediante la adicion de HCl acuoso concentrado. La mezcla se extrajo con MTBE (2 X 20 L). Las capas organicas se combinaron y luego se lavaron con salmuera (15 L). Se anadieron Na2SO4 anhidro y carbon activado (380 g) a la capa organica, la suspension se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El producto bruto se filtro y la torta del filtro se lavo con MTBE (2,5 L). El filtrado se concentro a vacfo para proporcionar el producto solido bruto. Al solido bruto se le anadio isopropanol (6,5 L) y heptano (6,5 L) y la mezcla se calento a 45-53°C para formar una solucion transparente. La solucion se enfrio de forma natural a 20-25°C. Los solidos resultantes se aislaron por filtracion y se lavaron con isopropanol/heptano (1:1). A los solidos se anadieron MTBE (8,6 L) y heptano (1,73 L) y la suspension se calento a 48°C para formar una solucion transparente. La solucion se enfrio luego de forma natural a 20-25°C en 3 h. Los solidos resultantes se aislaron por filtracion para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 2
Metil-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2dimetilpropanoato
[0119]
Figure imgf000048_0001
[0120] Un matraz se cargo con virutas de magnesio (49,5 g, 2,04 mol), THF (250 ml) y 1,2-dibromoetano (4,7 g, 0,025 mol). La suspension de reaccion se enfrio a 0-15°C y se anadio gota a gota una solucion de bromuro de ciclobutilmetil (300 g, 2,01 mol) en THF (3 L) a 10-20°C durante 2,5 h. Despues de la adicion, la suspension se agito a 10-20°C durante 12 h. Una vez completada la reaccion, el contenido del reactivo de Grignard preparado se trituro utilizando una solucion de HCl diluida. Se cargo un matraz con el bromuro de magnesio (ciclobutilmetil) anterior en una solucion de THF (1668 g, 11,9% en peso, 1,16 mol) en una atmosfera inerte de nitrogeno. Luego se anadio gota a gota una solucion de ZnCl2 (78,8 g, 0,58 mol) en THF (800 ml) a -5-0°C durante 50 minutos y la suspension resultante se calento a 20-25°C durante 2 h. Una solucion de metil-3-(5-(4-bromotiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato (200 g, 0,58 mol, Intermedio 2, paso bb) en THF (400 ml) se anadio seguido de Pd(dppf)Cl2 (12,8 g, 17,5 mmol). La solucion resultante se agito bajo nitrogeno a 25-35°C durante 16 h y se controlo por HPLC. Una vez completada la reaccion, se anadio NH4Cl acuoso saturado (1 L) a 0-10°C y la mezcla se calento a 20-25°C. La mezcla se filtro luego y la torta del filtro se lavo con MTBE (250 ml). El filtrado se recogio y la capa organica se lavo con una solucion de sal de tartrato de sodio/potasio (15% en peso). Los solidos insolubles se eliminaron por filtracion y la capa organica se lavo con salmuera (1 L) y se concentro. Al producto crudo se le anadio MTBE (1,9 L) bajo una atmosfera inerte de nitrogeno. Luego se anadio gota a gota una solucion acuosa de KMnO4 (0,1 M, 0,2 ec.) A 0-10°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 0-10°C durante 8 h, luego se filtro a traves de Celite®. La torta del filtro se lavo con MTBE y la capa organica se separo y se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo claro.
Intermedio 2/1
3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0121]
Figure imgf000048_0002
[0122] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-(ciclo-hexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/2) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol de etil-2-carboxilato.
In te rm e d io 2 /2
3-(5-(4-isobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0123]
Figure imgf000049_0001
[0124] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-isobutiltiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/3) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil.
Intermedio 2/3
3-(5-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0125]
Figure imgf000049_0002
[0126] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/4) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil.
Intermedio 2/4
3-(5-(4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0127]
Figure imgf000049_0003
[0128] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-(4-fluorobencil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/6) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil. Intermedio 2/5: Paso a
4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboxilato de etil
[0129]
Figure imgf000050_0001
[0130] A una solucion de 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxilato de etil (375 mg, 2,00 mmol, Intermedio 1/7) en DCM (20 ml) se anadio DIPEA (516 mg, 4,00 mmol) a 0°C. Se anadio Se Mc I (670 mg, 4,0 mmol) gota a gota durante un penodo de 10 minutos y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml).
[0131] Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 20:1) para obtener el compuesto del tftulo.
Intermedio 2/5: Paso b
4-(((2-(Trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbohidrazida
[0132]
Figure imgf000050_0002
[0133] Una solucion de 4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (3,17 g, 10,0 mmol, Intermedio 2/5, paso a) y monohidrato de hidrazina (2 mL) en EtOH (30 mL) se agito a 50°C durante 4 h, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (etOAc) para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro. Intermedio 2/5: Paso c
2,2-Dimetil-4-oxo-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)butanoato de metil [0134]
Figure imgf000050_0003
[0135] Una solucion de 4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbohidracida (2,7 g, 9,0 mmol, Intermedio 2/5, paso b), 4-metoxi-3. Se agito acido 3-dimetil-4-oxobutanoico (1,76 g, 11,0 mmol), hAt U (4,2 g, 11 mmol) y TEA (1,8 g, 18 mmol) en MeCN (40 ml) a temperatura ambiente durante 2 h, se vertio en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a secado, y se purificaron por FCC en gel de sflice (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 2/5: Paso d
2 ,2 -D im e til-3 -(5 -(4 -(((2 -(tr im e tils ilil)e to x i)m e to x i)m e til)t ia z o l-2 -il)-1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 -il)p ro p a n o a to d e m etil
[0136]
Figure imgf000051_0001
[0137] Una mezcla de 2,2-dimetil-4-oxo-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)butanoato de metil. (1,6 g, 3,6 mmol, Intermedio 2/5, paso c), TsCI (1,4 g, 7,2 mmol) y TEA (720 mg, 7,2 mmol) en DCM (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche, se vertio en agua (10 mL), y se extrae con EtOAc (8 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (etOAc/PE = 1:5) para dar el compuesto del tttulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 2/5
3-(5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0138]
Figure imgf000051_0002
[0139] Una solucion de 2,2-dimetil-3-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de metil (1,38 g, 3,24 mmol, Intermedio 2/5, paso d) en HCl/dioxano (4 N, 40 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tttulo.
Intermedio 2/6
3-(5-(4-((3,3-dimetilciclobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0140]
Figure imgf000051_0003
[0141] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-((3,3-dimetilciclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/8) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato.
Intermedio 2/7
3 -(5 -(4 -((3 ,3 -d if lu o ro c ic lo b u til)m e til)t ia z o l-2 -il)-1 ,3 ,4 -o x a d ia z O 1 -2 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etil
[0142]
Figure imgf000052_0001
[0143] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/9) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato.
Intermedio 218: Paso a
4-(Ciclohexilmetil)tiazol-2-carbohidrazida
[0144]
Figure imgf000052_0002
[0145] A una solucion de 4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (2,0 g, 7,9 mmol, Intermedio 1/2) en EtOH (10 ml) se le anadio hidrato de hidrazina (4,9 g, 98 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La solucion resultante se concentro a sequedad y el residuo se disolvio en EtOAc. La solucion se lavo con agua dos veces, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido.
Intermedio 2/8: Paso b
1-(2-(4-(Ciclohexilmetil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-ilacetato
[0146]
Figure imgf000052_0003
[0147] A una solucion de 4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carbohidrazida (1,7 g, 7,1 mmol, Intermedio 2/8, paso a) y TEA (2,2 g, 21 mmol) en DCM (10 ml) se anadio 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-il acetato (1,4 g, 8,5 mmol) gota a gota a 0°C, y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La solucion resultante se lavo con NaHCO3 acuoso, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo como un solido marron.
In te rm e d io 2 /8
Acetato de 2-(5-(4-(cidohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilato
[0148]
Figure imgf000053_0001
[0149] A una solucion de acetato de 1-(2-(4-(cicloheximetil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (2,5 g, 6,8 mmol, Intermedio 2/8), paso b) y TEA (2,1 g, 20 mmol) en DCM (20 ml) se anadio TsCI (2,0 g, 10 mmol) en porciones a 0°C, y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La solucion resultante se lavo con agua dos veces, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (DCM/MeOH = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 2/9
3-(5-(4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0150]
Figure imgf000053_0002
[0151] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/1) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil. Intermedio 2/10
3-(5-(4-(isopropoximetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0152]
Figure imgf000053_0003
[0153] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 2, utilizando en el paso un 4-(isopropoximetil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/10) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil.
Intermedio 3: Paso a
4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxamida
[0154]
Figure imgf000054_0001
[0155] 4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (0,84 g, 0,37 mmol, Intermedio 1) en una solucion 7 M de NH3 en MeOH (50 ml) se agito a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco.
Intermedio 3: Paso b
4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-carbonitril
[0156]
Figure imgf000054_0002
[0157] A una solucion de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxamida (0,72 g, 3,7 mmol, Intermedio 3, paso a) en DCM (20 ml) se le anadio piridina (146 mg, 1,85 mmol) a 0°C. Se anadio gota a gota TFAA (1,55 g, 7,38 mmol) durante un penodo de 10 minutos y la mezcla se agito durante 1 hora a esta temperatura. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (etOAc) para proporcionar el compuesto del tttulo.
Intermedio 3: Paso c
4-(Ciclobutilmetil)-W’-hidroxitiazol-2-carboximidamida
[0158]
Figure imgf000054_0003
[0159] Una suspension de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbonitril (650 mg, 3,65 mmol, Intermedio 3, paso b), NH2OH^HCl (504 mg, 7,25 mmol) y Na2CO3 (2,32 g, 21,9 mmol) en una mezcla de etanol y agua (20 ml, 5:1 v/v) se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentro a sequedad y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 3
3 -(3 -(4 -(c ic lo b u tilm e til)t ia z o l-2 -il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etil
[0160]
Figure imgf000055_0001
[0161] Una mezcla de 4-(ciclobutilmetil)-W-hidroxitiazol-2-carboximidamida (698 mg, 3,30 mmol, Intermedio 3, paso c), HATU (1,25 g, 3,29 mmol), DIPEA (1,65 ml, 9,49 mmol) y el acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (528 mg, 3,30 mmol) en DMF (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en DMF (5 ml) y se calento a 120°C durante 12 h. Se anadio agua con hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC sobre gel de sflice (PE/EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 3/1
3-(3-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0162]
Figure imgf000055_0002
[0163] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 3, utilizando en el paso 4-(ciclo-hexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/2) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil. Intermedio 3/2
3-(3-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0164]
Figure imgf000055_0003
[0165] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 3, utilizando en el paso un 4-(2-metoxi-2-metil-propil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/4) en lugar de 4-(ciclobutimetil)tiazol-2-carboxilato.
Intermedio 3/3: Paso a
4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboxamida
[0166]
Figure imgf000056_0001
[0167] Una solucion de 4-((((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (3,17 g, 10,0 mmol, Intermedio 2/5, paso a) en amomaco (7 N en MeOH, 50 ml) se agito a 60°C durante 12 h y se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
Intermedio 3 / 3 : Paso b
4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbonitril
[0168]
Figure imgf000056_0002
[0169] A una solucion de 4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboxamida (2,88 g, 10,0 mmol, Intermedio 3/3, paso a) en DCM (100 ml) se anadio piridina (1,46 g, 18,5 mmol) a 0°C y luego TFAA (4,19 g, 20,0 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agito durante 1 hora a esta temperatura, se inactivo con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo.
Intermedio 3/3: Paso c
W-Hidroxi-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboximidamida
[0170]
Figure imgf000056_0003
[0171] Una suspension de 4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carbonitril (986 mg, 3,65 mmol, Intermedio 3/3, paso b), N^OH^HCl (504 mg, 7,25 mmol) y NA2CO3 (2,32 g, 21,9 mmol) en EtOH y agua (20 ml, 5:1 v/v) se calentaron a reflujo durante 3 h, se concentraron a sequedad, se redisolvieron en H2O y se extrajeron con EtOAc. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 3/3: Paso d
4-(((amino(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-il)metileno)amino)oxi)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metil
[0172]
Figure imgf000057_0001
[0173] Una mezcla de W-hidroxi-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-carboximidamida (1,0 g, 3,3 mmol, Intermedio 3/3, paso c), acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (528 mg, 3,30 mmol), HATU (1,25 g, 3,29 mmol) y DIPEA (1,65 ml, 9,49 mmol) en DMF (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se vertio en agua (120 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 3 / 3 : Paso e
2,2-dimetil-3-(3-(4 (((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metil [0174]
Figure imgf000057_0002
[0175] Una solucion de 4-(((amino (4 (((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-il)metilenamino)oxi)-2,2-dimetil)-4-oxobutanoato de metil (1,0 g, 2,2 mmol, Intermedio 3/3, paso d) en DMF (10 ml) se agito a 120°C durante 12 h, se vertio en agua (120 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 3/3
3-(3-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0176]
Figure imgf000057_0003
[0177] 2,2-dimetil-3-(3-(4 (((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)propanoato de metil (350 mg, 0,82 mmol, Intermedio 3/3, paso e) se trato con HCl/dioxano (11 ml, 4 M) durante 1 h, se detuvo con NH3/MeOH (7 ml, 7 M), se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tftulo.
Intermedio 3/4
3-(3-(4-((1-metoxicidobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0178]
Figure imgf000058_0001
[0179] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 3, utilizando en el paso a 4-((1-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/5) en lugar de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil.
Intermedio 4: Paso a
1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno
[0180]
Figure imgf000058_0002
[0181] Una solucion de 2-fluoro-3-nitrobenzaldel'ndo (564 mg, 3,34 mmol) en DCM (20 ml) se enfrio a -78°C. Se anadio gota a gota DAST (645 mg, 4,01 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 h. La mezcla se vertio en agua con hielo, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (PE/EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
Alternativamente, el Intermedio 4, paso a se preparo por la siguiente ruta:
[0182] Se anadio 2-fluoro-3-nitrobenzaldel'ndo (1,0 g, 5,92 mmol) y DCM anhidro (10 ml) a un matraz y el matraz se enfrio a -78°C. Luego se anadio gota a gota DAST (1,14 g, 7,07 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento lentamente a 15-20°C y se agito a esta temperatura durante 4 h. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 6 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml) y el lavado acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 4: Paso b
3-(Difluorometil)-2-fluoroanilina
[0183]
Figure imgf000058_0003
[0184] Se anadio paladio sobre carbono (10% en peso, 80 mg) a una solucion de 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno (387 mg, 2,03 mmol, Intermedio 4, paso a) en MeOH (20). mL). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite® y el filtrado se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Alternativamente, el Intermedio 4, paso b se preparo por la siguiente ruta:
[0185] Se anadio 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenceno (1 g, 5,92 mmol, Intermedio 4, paso a) y MeOH anhidro (10 ml) a una botella de reaccion a alta presion. El recipiente de reaccion se trato con 10% en peso de Pd/C (200 mg) en una porcion bajo Ar. La mezcla resultante se agito a 10-20°C a 30 psi de H2 durante 4 d^ as. La mezcla de reaccion se filtro luego a traves de Celite® y se lavo con MeOH (3 x 7,2 ml). El filtrado se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron.
Intermedio 4: Paso c
4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina
[0186]
Figure imgf000059_0001
[0187] Una solucion de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (319 mg, 1,98 mmol, Intermedio 4, paso b) en DMF (10 ml) se enfrio a 0°C. Se anadio N-bromosuccinimida (480 mg, 2,38 mmol) en porciones y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertio en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC sobre gel de sflice (PE/EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco.
Alternativamente, el Intermedio 4, paso c se preparo por la siguiente ruta:
[0188] Una solucion de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (5 g, 31,0 mmol, Intermedio 4, paso b) en DMF anhidro (50 ml) se enfrio a -5°C y se trato con NBS (5,8 g, 32,6 mmol) en porciones bajo N2. La mezcla resultante se agito durante 1,5 h a -5°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (1/100-1/5 de EtOAc/PE) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 4: paso d
Cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil
[0189]
Figure imgf000059_0002
[0190] Se anadio gota a gota nitrito de sodio (143 mg, 2,07 mmol) disuelto en agua (5 ml) a una suspension a -10°C de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (331 mg, 1,38 mmol) Intermedio 4, paso c) en HCl/HOAc (15 ml, 10:5 v/v). La mezcla se agito a -10°C durante 1 hora y luego se vertio en un complejo de CuCl (0,1 g, 0,1 mmol), HOAc y SO2 (saturado) a 0°C, se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se vertio en agua con hielo y el precipitado se recogio y se seco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Alternativamente, el Intermedio 4, paso d se preparo por la siguiente ruta:
[0191] Una solucion de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (1,0 g, 4,17 mmol, Intermedio 4, paso c) en acido acetico (7,5 ml) se trato con HCl concentrado (5 ml, 60 mmol) en porciones a 10-15°C y se enfrio a -5°C. Se anadio gota a gota una solucion de NaNO2 (0,334 g, 5 mmol) en agua (7,5 ml) al recipiente de reaccion a -5-0°C y se agito a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reaccion se agrego a una mezcla preenfriada de solucion saturada de SO2 en acido acetico (~16 mL) y C uC h^O (0,76 g, 5 mmol) en agua (~3 mL) a -5-0°C. La mezcla resultante se calento lentamente a 0-15°C y se agito durante 1 h. La mezcla se vertio en agua con hielo (30 ml). El precipitado se filtro, el filtrado se extrajo con DCM (2 X 20 ml) y el precipitado se disolvio con DCM (37,5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NA2CO3 acuoso saturado, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/DCM = 10/1-5/1) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 4
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0192]
Figure imgf000060_0001
[0193] Una solucion de cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil (246 mg, 0,761 mmol, Intermedio 4, paso d), (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (106 mg, 0,835 mmol) y DMAP (0,1 g, 0,8 mmol) en piridina (20 ml) se agito a 90°C durante 2 h. La mezcla se concentro, se anadio agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 X 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Alternativamente, el Intermedio 4 se preparo por la siguiente ruta:
[0194] Se anadio cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil (0,5 g, 1,5 mmol, Intermedio 4, paso d) en una porcion bajo N2 a una solucion de -5°C de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (0,19 g, 1,5 mmol) y piridina (1,5 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h a -5°C y luego se agito a aproximadamente 10°C durante 20 h antes de que se anadiera HCl acuoso 1 M (10 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla se extrajo luego con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del tftulo.
Intermedio 4/1
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida
[0195]
Figure imgf000060_0002
[0196] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4 usando en el paso final (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/2
(S)-4-Bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida
[0197]
Figure imgf000060_0003
[0198] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso d 4-bromo-2,3-dicloroanilina en lugar de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina y en el paso final usando (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/3
(S)-4-Bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0199]
Figure imgf000061_0001
[0200] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/2 usando (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluoropropano.-2-amina.
Intermedio 4/4
4-bromo-2,3-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida
[0201]
Figure imgf000061_0002
[0202] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/2 usando 2,2,2-trifluoroetanamina en lugar de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedio 4/5
4-bromo-N-(ferc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida
[0203]
Figure imgf000061_0003
[0204] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/2 usando 2-metilpropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedio 4/6
4-bromo-N-(ferc-butil) naftaleno-1-sulfonamida
[0205]
Figure imgf000061_0004
[0206] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso final el cloruro de 4-bromonaftaleno-1-sulfonil en lugar de cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil y 2-metilpropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/7
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) naftaleno-1-sulfonamida
[0207]
Figure imgf000062_0001
[0208] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/6, usando (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-amina en lugar de 2-metilpropan-2-amina.
Intermedio 4/8
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il) naftaleno-1-sulfonamida
[0209]
Figure imgf000062_0002
[0210] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/6, usando (S)-1,1,1-trifluor-obutan-2-amina en lugar de 2-metilpropan-2-amina.
Intermedio 4/9
(S)-4-Bromo-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
[0211]
Figure imgf000062_0003
[0212] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso c 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina en lugar de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.
Intermedio 4/10
(S)-4-Bromo-3-cloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida
[0213]
Figure imgf000063_0001
[0214] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso final el cloruro de 4- bromo-3-clorobenceno-1-sulfonil en lugar de cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/11
(S)-4-Bromo-3-cloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0215]
Figure imgf000063_0002
[0216] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/10, usando (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedio 4/12
(S)-4-Bromo-3-(trifluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida
[0217]
Figure imgf000063_0003
[0218] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso final cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonil en lugar de cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/13
(S)4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
[0219]
Figure imgf000063_0004
[0220] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso c 3-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.
Intermedio 4/14
(S)-4-Bromo-3-(trifluommetoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)bencenosulfonamida
[0221]
Figure imgf000064_0001
[0222] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Intermedio 4/13 usando (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/15
(S)-4-Bromo-2-cloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0223]
Figure imgf000064_0002
[0224] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso un 2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo en lugar de 2-fluoro-3-nitrobenzaldel'ndo.
Intermedio 4/16: Paso a
Acido 5-bromoisoqumolma-8-sulf6mco
[0225]
Figure imgf000064_0003
[0226] Una solucion de 5-bromoisoquinolina (2,07 g, 10,0 mmol) en H2SO4 fumante (40 ml) se calento a 200°C y se agito durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en hielo. Se formo un precipitado, que se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 4/16: Paso b
Cloruro de 5-bromoisoquinolina-8-sulfonil
[0227]
Figure imgf000065_0001
[0228] A una solucion de acido 5-bromoisoquinolina-8-sulfonico (2,85 g, 9,89 mmol, Intermedio 4/16, paso a) en POCI3 (40 ml) se anadio PCI5 (2,5 g, 12 mmol) y la mezcla se calento a 110°C y se agito durante 4 h. La mezcla se concentro a sequedad para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido marron, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 4/16
(S)-5-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) isoquinolina-8-sulfonamida
[0229]
Figure imgf000065_0002
[0230] Una solucion de cloruro de 5-bromoisoquinolina-8-sulfonil (1,5 g, 4,9 mmol, Intermedio 4/16, paso b), (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (1,67 g, 14,8 mmol) y DMAP (2,4 g, 10 mmol) en piridina (50 ml) se calentaron a 90°C y se agitaron a esta temperatura durante la noche. La mezcla se concentro, se anadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo marron se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del tttulo.
Intermedio 4/17
(S)-8-Cloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) isoquinolina-5-sulfonamida
[0231]
Figure imgf000065_0003
[0232] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/16, utilizando en el paso a 8 -cloroisoquinolina en lugar de 5-bromoisoquinolina.
Intermedio 4/18
(S)-5-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il) isoquinolina-8-sulfonamida
[0233]
Figure imgf000066_0001
[0234] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4/16, usando en el paso final (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina en lugar de (S)-1,1, 1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedio 4/19: Paso a
4-Bromoisoquinolm-1(2H)-ona
[0235]
Figure imgf000066_0002
[0236] Una solucion de isoquinolin-1(2H)-ona (150 mg, 1,03 mmol) en DMF (5 ml) se trato con NBS (184 mg, 1,03 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y luego se vertio en H2O (15 ml). El precipitado formado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco mediante liofilizacion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
Intermedio 4/19: Paso b
4-Bromoisoquinolma-1(2H)-tiona
[0237]
Figure imgf000066_0003
[0238] Se calento una mezcla de 4-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmol, Intermedio 4/19, paso a) y P2S5 ( 22 0 mg, 1 , 0 mmol) en piridina ( 1 ml) a 130°C durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (3 ml) lentamente. Se formo un precipitado, que se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco por liofilizacion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo.
Intermedio 4/19
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-1-sulfonamida
[0239]
Figure imgf000066_0004
[0240] En una mezcla de 4-bromoisoquinolina-1(2H)-tiona (690 mg, 2,87 mmol, Intermedio 4/19, paso b), DCM (15 ml), HCl acuoso (1 M, 15 ml) a -5°C se anadio una solucion acuosa de NaOCI (6% p/p). La mezcla se agito durante 10 min y luego se cargo en un embudo de separacion. La fase de DCM se separo y se inyecto en una mezcla de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (325 mg, 2,87 mmol), DMAP (322 mg, 2,87 mmol) y piridina (15 ml). La mezcla resultante se calento a 80°C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavo con HCl acuoso (1 M, 3 x 30 ml). La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar un residuo marron. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco.
Intermedio 4/20
(S)-4-Bromo-2-doro-3-(difluorometM)-N-(1,1,1-tnfluoropropan-2-M)bencenosulfonamida
[0241]
Figure imgf000067_0001
[0242] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4 utilizando en el paso 2-cloro-3-nitrobenzaldel'ndo en lugar de 2-fluoro-3-nitrobenzaldel'ndo y en el paso final (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedio 4/21
(S)-4-Bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0243]
Figure imgf000067_0002
[0244] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 4, utilizando en el paso a 2-fluoro-6-nitrobenzaldel'ndo en lugar de 2-fluoro-3-nitrobenzaldel'ndo.
Intermedio 4/22
(R)-4-Bromo-3-(difluorometM)-2-fluoro-N-(1,1,1-tnfluorobutan-2-N)bencenosulfonamida
[0245]
Figure imgf000067_0003
[0246] Una solucion de (R)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (982 mg, 7,73 mmol) en piridina (3 ml) se enfrio a -5°C. Luego se anadio cloruro de 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenceno-1-sulfonil (2,5 g, 7,73 mmol, Intermedio 4, paso d) y la mezcla resultante se agito a -5°C durante 1 h, luego se calento a 10°C durante 20 h. Entonces se anadio 1 N de HCl acuoso (20 ml) se anadio y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
Intermedio 5
4-(1-(4-bromonaftalen-1-il)etil)-3,3-dimetilmorfolina
[0247]
Figure imgf000068_0001
[0248] Una solucion de 1-(4-bromonaftalen-1-il)etanona (2,49 g, 10,0 mmol), 3,3-dimetilmorfolina (1,27 g, 11,0 mmol) y AcOH (5 gotas) en DCM (30 ml). Se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se anadio NaBH(OAc)3 (4,24 g, 20,0 mmol) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 8, y se separaron las dos capas. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 2/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido.
Intermedio 6: Paso a
1-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
[0249]
Figure imgf000068_0002
[0250] A una solucion de 1-bromo-2,3-dicloro-4-yodobenceno (3,52 g, 10,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le anadio n-BuLi (2,5 M en hexano, 4,4 ml, 11 mmol) a -78°C bajo nitrogeno, y la solucion se agito a esta temperatura durante 30 min. La solucion resultante se anadio lentamente a una solucion de 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (2,35 g, 14,8 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78°C, y la solucion se agito durante 2 h adicionales. La solucion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 100/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido.
Smtesis alternativa del Intermedio 6: Paso a
[0251] Se anadio gota a gota un complejo de cloruro de litio de isopropilmagnesio (78,7 ml, 1,3 M en THF, 102 mmol) a una solucion a -85-78°C de 1-bromo-2,3-dicloro-4-yodobenceno (30,0 g, 85,3 mmol) en THF (240 ml). Luego se anadio una porcion 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (20,1 g, 128 mmol). La mezcla se dejo calentar a 20-25°C y se agito durante 4 h. La reaccion se detuvo con NH4Cl acuoso saturado (120 ml) y luego se diluyo con EtOAc (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (90 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua ( 60 ml) y salmuera (60 ml) sucesivamente y se concentraron a vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido marron, que se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 6
2-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0252]
Figure imgf000069_0001
[0253] A una solucion de 1-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,99 g, 6,18 mmol, Intermedio 6, paso a) y TMSCF3 (4,38 g, 30,9 mmol) en THF anhidro (30 ml) se anadio una solucion de TBAF (2,45 g, 9,27 mmol) en THF anhidro (25 ml) a 0°C, y la solucion se agito a temperature ambiente durante la noche. La solucion resultante se inactivo con HCl acuoso 1 N, se diluyo con EtOAc y se separaron las dos capas. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 5/1) para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo.
Sintesis alternativa del intermedio 6
[0254] Se anadio gota a gota una solucion de TBAF (14,3 g, 46,6 mmol) en THF (40 ml) a una solucion en agitacion de -15-10°C de 1-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (10,0 g, 31,1 mmol, Intermedio 6, paso a) y TMSCF3 (22,1 g, 155 mmol) en THF (10 ml). Luego, la reaccion se detuvo con HCl acuoso 2N (78 ml), se diluyo con EtOAc (50 ml) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (40 ml) y salmuera (40 ml) sucesivamente y se concentro. El residuo se disolvio con heptano (50 ml) y se anadio una porcion de DABCO (1,7 g, 15,2 mmol). La mezcla se agito durante la noche, se filtro y la torta se lavo con heptano (10 ml X 2). La torta se disolvio con EtOAc (100 ml), se lavo con HCl acuoso 1 N (30 ml x 3) y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un ftquido marron.
Intermedio 7: Paso a
Metanosulfonato de 4-bromo-2,3-diclorobencil
[0255]
Figure imgf000069_0002
[0256] A una solucion de 4-bromo-2,3-dicloro-benzaldel'ndo (2,00 g, 7,88 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio NaBH4 (756 mg, 20,0 mmol) lentamente, y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La suspension resultante se inactivo con NH4Cl acuoso saturado, se concentro a presion reducida y se diluyo con EtOAc y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar un residuo. A este residuo se le anadio DCM (20 ml), TEA (2,02 g, 20,0 mmol) y MsCl (2,30 g, 20,1 mmol), y la mezcla se agito durante 1 h. La solucion resultante se inactivo con agua y la capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a presion reducida y se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 100/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 7
4-(4-bromo-2,3-diclorobencil)-3,3-dimetilmorfolina
[0257]
Figure imgf000069_0003
[0258] Una suspension de metanosulfonato de 4-bromo-2,3-diclorobencil (735 mg, 2,20 mmol, Intermedio 7, paso a), 3,3-dimetil-morfolina (512 mg, 4,45 mmol) y K2CO3 (828 mg, 6,00 mmol) en MeCN (10 ml) se sometio a reflujo durante la noche. La suspension se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 5/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 7/1
4-((4-bromonaftalen-1 -il)metil)-3,3-dimetilmorfolina
[0259]
Figure imgf000070_0001
[0260] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 7, utilizando en el paso un 4-bromo-1-naftaldel'ndo en lugar de 4-bromo-2,3-dicloro-benzaldel'ndo.
Intermedio 8: Paso a
1-(3-Bromo-5-(ferc-butN)fenM)-2,2,2-trifluoroetanona
[0261]
Figure imgf000070_0002
[0262] A una solucion de 1,3-dibromo-5-(terc-butil)benceno (5,84 g, 20,0 mmol) en THF anhidro (60 ml) se anadio n-BuLi (2,5 M en THF, 10 ml, 25). mmol) a -78°C bajo nitrogeno y la solucion se agito durante 40 min. Luego se anadio lentamente 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metil-acetamida (3,93 g, 25,0 mmol) a esta temperatura, y la solucion se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche, se detuvo con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE) seguido de HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 8
2-(3-Bromo-5-(ferc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0263]
Figure imgf000070_0003
[0264] A una solucion de 1-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (3,77 g, 12,2 mmol, Intermedio 8 , paso a) y TMSCF3 (2,33 ml, 15,0 mmol) en DME seco (50 ml) se anadio CsF anhidro (60,8 mg, 0,40 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrogeno, y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se anadio una porcion adicional de TMSCF3 (1,00 ml, 6,44 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h, se diluyo con HCl acuoso 2N, se agito durante 18 h a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) seguido de HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 9: Paso a
1,3-Dibromo-5-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)benceno
[0265]
Figure imgf000071_0001
[0266] A una mezcla agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,34 g, 9,35 mmol) en THF anhidro (10 ml) se anadio f-BuOK (1,04 g, 9,35 mmol) en atmosfera de N2 a -40°C, y la mezcla se agito durante 30 min a esta temperatura. Luego se anadio gota a gota una solucion de 1-(3,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2,99 g, 9,01 mmol) en THF anhidro (30 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche, se inactivo con NH4Cl acuoso a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 9: Paso b
1,3-Dibromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benceno
[0267]
Figure imgf000071_0002
[0268] A una suspension de 1,3-dibromo-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benceno (1,80 g, 5,46 mmol; Intermedio 9, paso a) y Pd(OAc)2 (300 mg, 1,3 mmol) en Th F anhidro (10 ml) a 0°C se anadio una solucion de CH2 N2 en Et2O (2 M, 20 ml, 40 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, se filtro y se concentro a sequedad. Este procedimiento se repitio cuatro veces y el producto bruto se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 9: Paso c
3-Bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoato de metil
[0269]
Figure imgf000071_0003
[0270] A una solucion de 1,3-dibromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benceno (3,44 g, 10,0 mmol, Intermedio 9, paso b) en THF (40 ml) se anadio n-BuLi (2,5 M, 4,40 ml, 11,0 mmol) a -78°C y la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h. Se anadio lentamente cloroformiato de metil (1,04 g, 11,0 mmol). Se dejo que la mezcla alcanzara la temperature ambiente en 2 h, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 50/1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 9: Paso d
Acido 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoico
[0271]
Figure imgf000072_0001
[0272] En una solucion de 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoato de metil (1,0 g, 3,1 mmol, Intermedio 9, paso c) en una mezcla de THF/agua (12 mL, 5:1) v/v) se anadio L iO H ^O (1,26 g, 30,0 mmol) y la solucion se agito durante la noche a temperatura ambiente, se concentro parcialmente y el pH se ajusto a pH = 4 con HCl acuoso 1N. El precipitado formado se recogio por filtracion y se seco al vacfo para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 9
(S)-3-bromo-5-(1-(trifluornmetil)ciclopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida
[0273]
Figure imgf000072_0002
[0274] Una solucion de hidrocloruro de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (449 mg, 3,00 mmol), acido 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoico (880 mg, 2,85 mmol, Intermedio 9, paso d), DIPEA (775 mg, 6,00 mmol) y HATU (1,14 g, 3,00 mmol) en DMF (10 ml) se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 10
(S)-3-bromo-5-(1-metilciclopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida
[0275]
Figure imgf000072_0003
[0276] El compuesto del tttulo se prepare como se describe para la smtesis del Intermedio 9, utilizando en el paso final el acido 3-bromo-5-(1-metilciclopropil)benzoico (preparado como se describe en el documento WO2013/079223, Ejemplo Preparativo P33c) en su lugar del acido 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzoico.
Intermedio 11: Paso a
1-Bromo-2-(difluorometil)-4-yodobenceno
[0277]
Figure imgf000073_0001
[0278] Se anadio trifluoruro de dietilaminosulfuro (77,8 g, 482 mmol) a una solucion de 2-bromo-5-yodobenzaldel'ndo (100 g, 322 mmol) y DCM (1 L) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h antes de enfriarse con hielo/agua (1 L) y extraer con DCM (800 ml x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto bruto, que se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 50:1) para proporcionar el compuesto del tttulo.
Intermedio 11:Paso b
1-(4-Bromo-3-(difluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona
[0279]
Figure imgf000073_0002
[0280] Se anadio gota a gota un complejo de cloruro de litio de isopropilmagnesio (194 ml, 1,3 M en THF, 252 mmol) a una solucion de 1-bromo-2-(difluorometil)-4-yodobenceno (70,0 g, 210 mmol, Intermedio 11, paso a) y THF anhidro (200 ml) a -78°C. La mezcla resultante se agito a -78°C durante 30 minutos y luego se trato con 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (49,5 g, 315 mmol). La mezcla resultante se agito a -78°C bajo N2 durante 1 h antes de inactivarse con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (600 ml) y se extrajo con EtOAc (800 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto bruto, que se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Intermedio 11
2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0281]
Figure imgf000073_0003
[0282] Se anadio gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (470 ml, 1 M en THF, 470 mmol) a una solucion de 1-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (95,0 g, 313 mmol, Intermedio 11, paso b), TMSCF3 (223 g, 1,6 mol) y THF anhidro (100 ml) a -15°C. La mezcla resultante se agito a -15-10°C durante 30 minutos y luego se dejo calentar a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarse con HCl acuoso 2N (400 ml) y se extrajo con EtOAc (800 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto bruto, que se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 100:1 a 20:1) para proporcionar el compuesto del tttulo.
Intermedio 12: Paso a
2,2-dimetil-3-(tiazol-2-il)propanoato de etil
[0283]
Figure imgf000074_0001
[0284] A una solucion de 3-yodo-2,2-dimetilpropanoato de etil (2,5 g, 10 mmol, Intermedio 14, paso a) en THF (50 ml) se anadio gota a gota n-BuLi (4,8 ml, 12 mmol, 2,5 M en THF) a -78°C bajo una atmosfera de Ar y la mezcla se agito durante 1 hora a esa temperatura. Se anadio una solucion 0,5 M de ZnCl2 en THF (24 ml, 12 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C. La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se anadieron 2-bromotiazol (1,6 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (0,45 g, 0,49 mmol) y dppf (0,54 g, 0,98 mmol), y la mezcla se agito durante 20 horas a 60°C. Despues de enfriarse, la mezcla se trato con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 15:1) para dar el compuesto del tttulo como un ifquido incoloro.
Intermedio 12: Paso b
3-(5-bromotiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0285]
Figure imgf000074_0002
[0286] A una solucion de 2,2-dimetil-3-(tiazol-2-il)propanoato de etil (1,1 g, 5,2 mmol, Intermedio 12, paso a) en CH3CN (30 ml) se le anadio NBS (1,1 g, 6,2 mmol). La mezcla se agito durante 3 h a temperatura de reflujo, se enfrio a temperatura ambiente y se detuvo con Na2SO3 acuoso (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 30:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 12
2,2-Dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)propanoato de etil
[0287]
Figure imgf000074_0003
[0288] A una solucion de 3-(5-bromotiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (616 mg, 2,12 mmol, Intermedio 12, paso b), bis(pinacolato)diboron (646 mg, 2,54 mmol) y KOAc (519 mg, 5,30 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 68 mmol) y la solucion se agito a 90°C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperature ambiente y se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de s l^ice (PE/EA = 10:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Intermedio 13
4-(ciclobutilmetil)tiazol
[0289]
Figure imgf000075_0001
[0290] Se mezclo una mezcla de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (300 mg, 1,3 mmol, Intermedio 1) y KOH (230 mg, 3,9 mmol) en etanol (10 ml) y agua (3 ml). durante 4 horas a la temperatura ambiente. El pH se ajusto a pH 3 con HCl acuoso 1 M y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se trato con HCl/dioxano (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 50:1) para proporcionar el compuesto del tttulo.
Intermedio 14: Paso a
3-yodo-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0291]
Figure imgf000075_0002
[0292] A una solucion de isobutirato de etil (15 g, 130 mmol) en THF a -78°C se le anadio lentamente LDA (2 M en hexano, 71 ml, 142 mmol). La mezcla se agito a -78°C durante 1 h, luego se agrego CH2 I2 (24,9 g, 92,9 mmol). La mezcla se calento a temperatura ambiente durante la noche, se vertio en NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por destilacion fraccionada para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 14: Paso b
3-(Crbromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0293]
Figure imgf000075_0003
[0294] Una suspension de la pareja de Zn-Cu (690 mg, 10,5 mmol) en tolueno/DMA (6 ml, 11:1 v/v) se purgo con Ar durante 15 min. Se anadio a la suspension 3-yodo-2,2-dimetilpropanoato de etil (340 mg, 1,35 mmol, Intermedio 14, paso a), y la mezcla resultante se calento a 110°C durante 3 h. La mezcla se enfrio a 70°C y se anadieron 2,6-dibromopiridina (320 mg, 1,35 mmol) y Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,040 mmol). La mezcla se agito a 80°C durante 16 h, se dejo enfriar, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 8:1) para dar el compuesto del tftulo.
Intermedio 14
3-(6-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0295]
Figure imgf000076_0001
[0296] A una solucion de 4-(ciclobutilmetil)tiazol (180 mg, 1,17 mmol, Intermedio 13) en THF (8 ml) a -78°C se anadio n-BuLi (1,6 M en hexano, 1,5 ml, 2,4 mmol). La mezcla se agito a -78°C durante 2 h y luego se anadio una solucion de ZnCh en THF (1 M, 5,9 ml, 5,9 mmol). La mezcla se agito a -78°C durante 1,5 h y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadieron 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (337 mg, 1,17 mmol, Intermedio 14, paso b) y Pd(PPh3)4 (135 mg, 117 pmol) y la mezcla se agito a 60°C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con NH4Cl acuoso saturado (3 x 15 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 15/1) para dar el compuesto del tftulo.
Intermedio 15: Paso a
3-(6-cloropirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0297]
Figure imgf000076_0002
[0298] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 14, paso b, usando 4,6-dicloropirimidina en lugar de 2,6-dibromopiridina.
Intermedio 15
3-(6-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il) pirimidin4-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil
[0299]
Figure imgf000076_0003
[0300] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 14, utilizando en el paso final 3-(6-cloropirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (Intermedio 15, paso a) en lugar de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil.
Intermedio 16: Paso a
4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butil
[0301]
Figure imgf000077_0001
[0302] En una atmosfera de nitrogeno, se anadio DAST (0,60 ml, 4,4 mmol) a una solucion de (S)-terc-butil 2-metil-4-oxopirrolidina-1-carboxilato (420 mg, 2,10 mmol) en DCM (5,0 ml) enfriando con hielo y la mezcla resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente y se detuvo con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 70/1) para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo.
Intermedio 16
Hidrocloruro de (S)4,4-difluoro-2-metilpirrolidina
[0303]
Figure imgf000077_0002
[0304] A una solucion de (S)-terc-butil 4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (250 mg, 1,13 mmol, Intermedio 16, paso a) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadio una solucion de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 5,0 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido rojo.
Intermedio 17
Hidrocloruro de (S)-3,3-Difluoro-2-metilpirrolidina
[0305]
Figure imgf000077_0003
[0306] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Intermedio 16 utilizando en el paso a (S)-terc-6uf//-2-metil-3-oxopirrolidina-1-carboxilato en lugar de (S)-terc-butil 2-metil-4-oxopirrolidina-1-carboxilato. Intermedio 18
W-(ferc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il) naftaleno-1-sulfonamida
[0307]
Figure imgf000077_0004
[0308] Una mezcla de 4-bromo-N-(ferc-butil)naftaleno-1-sulfonamida (55,0 g, 161 mmol, Intermedio 4/6), bis(pinacolato)diboron (42,0 g, 165 mmol), K2CO3 (92,0 g, 667 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (5,0 g, 6,1 mmol) en 1,4-dioxano (600 mL) se agito bajo nitrogeno a 90°C durante la noche. La solucion resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente, se concentro a sequedad y el residuo se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido.
Ejemplo 1:Paso a
Acetato de 2-(5-(5-(4-(N-(ferc-butil)sulfamoil)-3-(trifluorometil)feml)4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilo
[0309]
Figure imgf000078_0001
[0310] Una mezcla de acetato de 2-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il (150 mg, 0,43 mmol, Intermedio 2/8), 4-bromo-N-(ferc-butil)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida (155 mg, 0,430 mmol, preparado como se describe para el Intermedio 4, usando 2-(trifluorometil)anilina en lugar de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina en el paso c), KOAc (126 mg, 1,28 mmol), PPh3 (113 mg, 0,431 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg, 0,22 mmol) y DMF (5 ml) se purgo con N2 y se calento a 120°C durante la noche. La solucion resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. La solucion se lavo con agua tres veces, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (DCM/MeOH = 100/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 1: N-(ferc-butil)-4-(4-(ciclohexilmetil)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
[0311]
Figure imgf000078_0002
[0312] Una solucion de acetato de 2-(5-(5-(4-(N-(ferc-butil)sulfamoil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il (250 mg, 0,398 mmol, Ejemplo 1, paso a) y L iO H ^O (52 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y el agua (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentro a sequedad y el residuo resultante se disolvio en EtOAc. La solucion se lavo con agua dos veces, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 1H), 1,89-1,88 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,66-1,64 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,29-1,12 (m, 4H), 0,93-0,88 (m, 2H). MS (APCI): m/z 585,2 [M-H]-Ejemplo 1/1: N-(ferc-butil)-4-(4-(cydohexylmetil)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-il)naftaleno-1 -sulfonamida
[0313]
Figure imgf000079_0001
[0314] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 1 utilizando en el paso a 4-bromo-N-(ferc-butil)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/6) en lugar de 4-bromo-N-(ferc-butil)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 8,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,45 (br s, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,54-1,50 (m, 6H), 1,25 (s, 9H), 0,951,20 (m, 3H), 0,61-0,69 (m, 2H). MS (ESI): m/z 569,2 [M+H]+.
Ejemplo 2: Paso a
5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carbohidrazida
[0315]
Figure imgf000079_0002
[0316] En una solucion de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (1,00 g, 3,01 mmol, preparada como se describe en el documento WO2013/178362, Ejemplo 6, paso 3) en EtOH (15 ml) se anadio hidrato de hidrazina al 85% acuoso (1,24 g, 21,1 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La solucion resultante se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (etOAc/PE = 1/3) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 2: Paso b
2-(5-bromo-4-(cidohexilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
[0317]
Figure imgf000079_0003
[0318] Una solucion de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carbohidrazida (250 mg, 0,786 mmol, Ejemplo 2, paso a) en AC2O (5 ml) se calento a 45°C durante 1 h bajo nitrogeno. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. A continuacion, se agregaron piridina (154 mg, 1,94 mmol) y DCM (25 ml), seguido de TF2O (460 mg, 1,63 mmol) bajo N2 a -10°C, y la solucion se agito a -10°C durante 1 h. a 0°C durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion resultante se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (EtOAc/PE = 1/10) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 2: N-(ferc-butM)4-(4-(ciclohexNmetM)-2-(5-metM-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-N)naftaleno-1-sulfonamida
[0319]
Figure imgf000080_0001
[0320] Una solucion de 2-(5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 0,292 mmol, Ejemplo 2, paso b), N-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (142 mg, 0,366 mmol, Intermedio 18), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,029 mmol) y Na2CO3 (2 M en agua, 1,6 ml, 3,2 mmol) en DME (5 ml) se purgaron con nitrogeno durante 15 minutos y se calentaron a temperatura de reflujo durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion resultante se diluyo con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,64 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,50-2,45 (m, 2H), 1,70-1,66 (m, 1H), 1,52-1,50 (m, 5H), 1,10 (s, 9H), 1,07-0,97 (m, 3H), 0,72-0,67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 3: Paso a
3-(5-(5-(4-(N-(ferc-butN)sulfamoN)-2,3-didorofeml)-4-(ddobutNmetM)tiazol-2-M)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0321]
Figure imgf000080_0002
[0322] Una mezcla de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (200 mg, 600 |jmol, Intermedio 2), 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida (323 mg, 0,900 mmol, Intermedio 4/5), Pd(OAc)2 (80 mg, 0,4 mmol), KoAc (156 mg, 1,50 mmol) y PPh3 (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (15 ml) se agito a 95°C durante 24 h en atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con EtOAc (75 ml), se lavo con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 6/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 3: Acido 3-(5-(5-(4-(N-(ferc-butN)sulfamoN)-2,3-didorofeml)-4-(ddobutNmetM)tiazol-2-M)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0323]
Figure imgf000080_0003
[0324] A una solucion de 3-(5-(5-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2,3-diclorofenil)-4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (178 mg, 0,289 mmol, Ejemplo 3, paso a) en una mezcla de THF, MeOH y H2O (15 ml, 1:1:1 v/v/v) se anadio L iO H ^O (122 mg, 2,89 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajusto a pH2 con HCl acuoso 1 M y el precipitado se recogio por filtracion. La precipitacion se lavo con eter dietilico y se seco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 5 ppm 12,57 (br s, 1H). 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,71-2,55 (m, 3H), 1,94-1,45 (m, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,17 (s, 9H). MS (ESI): m/z 601,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/1: Acido 3-(5-(5-(4-(N-(ferc-butil)sulfamoil)naftalen-1-il)4-(ddohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0325]
Figure imgf000081_0001
[0326] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso un 3-(5-(4-(cidohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y 4-bromo-N-(ferc-butil)naftalen-1-sulfonamida (Intermedio 4/6) en lugar de 4-bromo-N-(ferc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 ppm 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (br s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60-1,47 (m, 4H), 1,44 (s, 6H), 1,22 (s, 9H), 1,15-0,80 (m, 4H), 0,71-0,54 (m, 2H). MS (ESI): m/z 611,3 [M+H]+.
Ejemplo 3/2: Acido 3-(5-(5-(4-(N-(ferc-butil)sulfamoil)-2,3-didorofeml)-4-(ddohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0327]
Figure imgf000081_0002
[0328] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol). Acido 2-il)-2,2-dimetilpropico (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il de metil))-2,2-dimetilpropanoato. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,53 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,53­ 1,46 (m, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,14-0,99 (m, 12H), 0,78-0,71 (m, 2H)). MS (ESI): m/z 629,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/3: Acido (S)-3-(5-(4-(Cidobutilmetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0329]
Figure imgf000081_0003
[0330] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a (S)-4-bromo-W(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/7) en lugar de 4-bromo-N-(ferc-butil)-2,3-diclorobenzenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,58 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86-7,69 (m, 4H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,63-2,54 (m, 2H), 1,87-1,13 (m, 13H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 632,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/4: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sufamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0331]
Figure imgf000082_0001
[0332] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benceno,sulfonamida (Intermedio 4/3) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,94- 3.88 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 1,97-1,51 (m, 7H), 1,44 (s, 6H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/5: Acido 3-(5-(4-(ciclobutiletil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0333]
Figure imgf000082_0002
[0334] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 4-bromo-2,3-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida (Intermedio 4/4) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobenzenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (br s, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,75-2,70 (m, 3H), 2,01-1,53 (m, 6H), 1,43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 627,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/6: Acido 3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-((3,3-dimetilmorfolmo)metil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0335]
Figure imgf000082_0003
[0336] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 4-(4-bromo-2,3-diclorobencil)-3,3-dimetilmorfolina (Intermedio 7) en lugar de 4-bromo-A/-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,76-3.72 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,74-2,73 (m, 3H), 2,56-2,50 (m, 2H), 1,98-1,52 (m, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). MS (ESI): m/z 593,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/7: Acido 3-(5-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(4-((3,3-dimetilmorfolmo)metil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0337]
Figure imgf000083_0001
[0338] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 4-((4-bromonaftalen-1-il)metil)-3,3-dimetilmorfolina (Intermedio 7/1) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71-7,44 (m, 5H), 4,08 (s, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,70-2,68 (m, 3H), 2,53-2,50 (m, 2H), 1,91-1,43 (m, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). MS (ESI): m/z 575,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/8: Paso a
3-(5-(4-(ciclobutNmetM)-5-(4-(1-(3,3-dimetNmorfolmo)etM)naftalen-1-N)tiazol-2-M)-1,3,4-oxadiazol-2-M)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0339]
Figure imgf000083_0002
[0340] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 4-(1-(4-bromaftalen-1-il)etil)-3,3-dimetilmorfolina (Intermedio 5) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida.
Ejemplo 3/8a y 3/8b: Paso b
3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0341]
Figure imgf000083_0003
[0342] Separacion por HPLC quiral (columna Chiralpak OD-H, hexano: EtOH = 80/20) de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (ejemplo 3/8, paso a) proporciono el Ejemplo 3/8a, paso b (enantiomero de elucion mas rapida con un tiempo de retencion de 7,060 min) y Ejemplo 3/8b, paso b (enantiomero de elucion mas lento con un tiempo de retencion de 8,037 min). Ejemplo 3/8a y 3/8b: Acido 3-(5-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0343]
Figure imgf000084_0001
[0344] El Ejemplo 3/8a se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso final 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-propanoato de metil (ejemplo 3/8a, paso b) en lugar de 3-(5-(5-(4-(N-(terc-6uf/7)sulfamoil)-2,3-diclorofenil)-4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 5,02-4,99 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1.69- 1,58 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): m/z 589.3 [M+H]+.
[0345] El Ejemplo 3/8b se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso final 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-propanoato de metil (ejemplo 3/8b, paso b) en lugar de 3-(5-(5-(N (terc-butil)sulfamoil)-2,3-diclorofenil)-4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 5,02-4,99 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1.69- 1,58 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): m/z 589.3 [M+H]+.
Ejemplo 3/9: Acido (S)-3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-txifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0346]
Figure imgf000084_0002
[0347] El compuesto del tttulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(tercbutil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,75-2,63 (m, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 11H). MS (ESI): m/z 641,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/10: Acido (S)-3-(5-(5-(2-Chl oro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) sufamoil)fenil)4-(ciclobutilmetil) acido tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0348]
Figure imgf000084_0003
[0349] El compuesto del tttulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-cloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/10) en lugar de 4-bromo-N-(tercbutil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,03 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7, 55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,76-2,62 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 11H). MS (ESI): m/z 607,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/11: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2-(t rifluorometoxi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0350]
Figure imgf000085_0001
[0351] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-(trifluorometoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/14) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 7,94-7,90 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,81-2,68 (m, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,81­ 1,67 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 1,44-1,42 (m, 9H). MS (ESI): m/z 657,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/12: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2-(trifluorometil)-4-(N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0352]
Figure imgf000085_0002
[0353] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-(trifluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/12) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,30 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16-4, 10 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,72-2,64 (m, 3H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,54-1,52 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 9H). MS (ESI): m/z 641,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/13: Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)-4-isobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0354]
Figure imgf000085_0003
[0355] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-isobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/2) en una dosis de 3-(5-(4-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2 de metil, 2-dimetilpropanoato y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 12,59 (br s, 1H), 9,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,49-2,46 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,28-1,27 (m, 9H), 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 629,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/14: Acido (S)-3-(5-(4-Isobutil-5-(2-(txifluorometoxi)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0356]
Figure imgf000086_0001
[0357] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-isobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/2) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(trifluorometoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/14) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobenzenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 7,93-7,89 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,44-1,42 (m, 9H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 645,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/15: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclohexilmetil)-5-(1-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-4-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0358]
Figure imgf000086_0002
[0359] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) de metil)-2,2-dimetilpropanoato y (S)-4-bromo-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-1-sulfonamida (Intermedio 4/19) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 9,02-9,00 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,80-7,77 (m, 1H), 5,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57-1,54 (m, 5H), 1,48 (s, 6H), 1,18-0,97 (m, 3H), 0,72-0,64 (m, 2H). MS (ESI): m/z 651,9 [M+H]+.
Ejemplo 3/16: Acido (S)-3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-triOuoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0360]
Figure imgf000086_0003
[0361] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-5-bromo-A/-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/16) en lugar de 4-bromo-N-(tercbutil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 12,59 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H), 9,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,76-8,75 (m, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,69- 2,58 (m, 3H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 8H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 624,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/17: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoquinolin-8- il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0362]
Figure imgf000087_0001
[0363] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-8-cloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-5-sulfonamida (Intermedio 4/17) en lugar de 4-bromo-N-(tercbutil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 12,59 (br s, 1H), 9,25-9,20 (m, 2H), 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 0,8, 6, 4 Hz, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,66-2,56 (m, 3H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 8H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 624,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/18: Acido (S)-3-(5-(4-(ddobutNmetM)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-M)sulfamoM)-2-(trifluorometro)oxi)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0364]
Figure imgf000087_0002
[0365] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Intermedio 4/13) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,94-7,90 (m, 2H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,37 (br s, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 3H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,07 (t, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 671,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/19: Acido (S)-3-(5-(5-(2-doro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoN)fenM)-4-(ddobutNmetM)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0366]
Figure imgf000087_0003
[0367] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-cloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/11) en lugar de 4-bromo-N-(tercbutil)-2,3-diclorobenzenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 8,80 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58­ 2,55 (m, 1H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H), 1,27 (s, 6H), 0,63 (t, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 621,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/20: Acido (S)-3-(5-(4-(cidohexilmetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naf:talen-1-ilo)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0368]
Figure imgf000088_0001
[0369] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(cidohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/7) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 2H), 5,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,74-1,73 (m, 1H), 1,52-1,48 (m, 5H), 1,43 (s, 6H), 1,39-1,30 (m, 3H), 1,12-0,93 (m, 3H), 0,65-0,58 (m, 2H). MS (ESI): m/z 650,9 [M+H]+.
Ejemplo 3/21: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobexilmetil)-5-(2-(trifluorometboxi)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoilo)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0370]
Figure imgf000088_0002
[0371] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(trifluorometro)oxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/14) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,93-7,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,60-1,54 (m, 5H), 1,44-1,42 (m, 9H), 1,17-1,03 (m, 3H), 0,78-0,72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 684,8 [M+H]+.
Ejemplo 3/22: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclohexilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0372]
Figure imgf000088_0003
[0373] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoro-propan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/16) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 10,12 (s, 1H), 9,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 1,65­ 1,61 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 5H), 1,31 (s, 6H), 1,11-0,93 (m, 6H), 0,64-0,57 (m, 2H). MS (ESI): m/z 652,2 [M+H]+. Ejemplo 3/23: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclohexilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)isoquinolin-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0374]
Figure imgf000089_0001
[0375] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(cidohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/18) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 10,38 (s, 1H), 8,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,43-2,42 (m, 2H), 1,87-1,46 (m, 14H), 1,14-0,94 (m, 6H), 0,55-0,65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 666,3 [M+H]+.
Ejemplo 3/24: Acido (S)-3-(5-(4-(Ciclohexilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0376]
Figure imgf000089_0002
[0377] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/1) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,57 (br s, 1H), 9,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,24-1,00 (m, 6H), 0,76-0,71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 668,8 [M+H]+.
Ejemplo 3/25: Acido (S)-3-(5-(5-(3-cloro-2-(difluorometil)4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0378]
Figure imgf000089_0003
[0379] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/15) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,27 (d, J = 6,4) Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 42,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,80-2,65 (m, 3H), 1,95-1,91 (m, 3H), 1,81-1,43 (m, 11H), 1,12 (t, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 670,8 [M+H]+.
Ejemplo 3/26: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclohexilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadizol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0380]
Figure imgf000090_0001
[0381] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-cicclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato (Intermedio 2/1) en lugar de 3-(5-(4-(4-ciclobutilmetil)tiazol)-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,47 (br s, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,81­ 1,76 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,21-1,04 (m, 6H), 0,78-0,71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 683,3 [M+H]+. Ejemplo 3/27: Acido (S)-3-(5-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0382]
Figure imgf000090_0002
[0383] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/3) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/8) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,67-3,01 (m, 5H), 1,81-1,87 (m, 1H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,96-1,04 (m, 9H). MS (ESI): m/z 655,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/28: Acido (S)-3-(5-(4-(2-metoxi.-2-metilpropil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoilo)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0384]
Figure imgf000090_0003
[0385] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/3) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/7) en su lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,87-2,81 (m, 5H), 1,44 (s, 6H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (s, 6H). MS (ESI): 641,3 [M+H]+.
Ejemplo 3/29: Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-dimetilciclobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0386]
Figure imgf000091_0001
[0387] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-((3,3-dimetilciclobutil)metil)tiazol-2-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/6) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en su lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35-1,25 (m, 8H), 1,03 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): m/z 669,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/30: Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-tNfluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)-4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0388]
Figure imgf000091_0002
[0389] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/7) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/3) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,56 (m, 3H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 691,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/31: Acido (S)-3-(5-(4-((3,3-difluorociclobutil)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sufamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0390]
Figure imgf000091_0003
[0391] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-il de metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato (Intermedio 2/7) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol)-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/7) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,79-7,58 (m, 4H), 5,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,74-2,50 (m, 5H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 659,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/32: Acido (S)-3-(5-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0392]
Figure imgf000092_0001
[0393] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/4) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobenzesulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00­ 6.86 (m, 4H), 6,66 (t, J = 52,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,67-1,52 (m, 1H), 1,43 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 695,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/33: Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0394]
Figure imgf000092_0002
[0395] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/4) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en su lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 12,57 (br s, 1H), 9,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,19-4,15 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,27-1,25 (m, 9H). MS (ESI): m/z 681,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/34: Acido 3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0396]
Figure imgf000092_0003
[0397] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 2(4-bromo-2,3-diclorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 6) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,04-7,91 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 2H), 2,87-2,68 (m, 3H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,84-1,57 (m, 4H), 1,37 (s, 6H). MS (ESI): m/z 632,0 [M+H]+.
Ejemplo 3 / 35 : Acido (S)-3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(3-(1-metilciclopropiM)-5-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)carbamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0398]
Figure imgf000093_0001
[0399] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-3-bromo-5-(1-metilciclopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (Intermedio 10) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 7,78 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,77-1,57 (m, 4H), 1,49-1,45 (m, 6H), 1,34-1,33 (m, 6H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,86-0,83 (m, 2H). MS (ESI): m/z 591,1 [M+H]+.
Ejemplo 3/36: Acido 3-(5-(5-(3-(ferc-butil)-5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)feml)-4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0400]
Figure imgf000093_0002
[0401] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 2-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 8) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 8 ppm 7,80 (m, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,27­ 3,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 5H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 9H). MS (ESI): m/z 620,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/37: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(3-(1-(t rifluorometil)ciclopropil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0402]
Figure imgf000093_0003
[0403] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a (S)-3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropano-2-il)benzamida (Intermedio 9) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 8 ppm 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,05-4,92 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,82-2,80 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 5H), 1,32 (s, 6H), 1, 11 (s, 2H). MS (ESI): m/z 645,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/38: Acido (S)-3-(5-(4-(cidopentilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0404]
Figure imgf000094_0001
[0405] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/9) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de 4-bromo-A/-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,08-8,04 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,61 (br s, 2H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,52-1,45 (m, 4H), 1,40 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 2H). MS (ESI): m/z 669,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/39: Acido (S)-3-(5-(4-(isopropoximetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0406]
Figure imgf000094_0002
[0407] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(isopropoximetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/10) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/8) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,61 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88-7,69 (m, 4H), 4,35-4,29 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 1,65-1,40 (m, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 640,9 [M+H]+.
Ejemplo 3/40: Acido (S)-3-(5-(5-(3-cloro-2-(difluorometil)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0408]
Figure imgf000094_0003
[0409] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(5-(4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/9) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/20) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil) 2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 12,58 (br s, 1H), 9,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,64-2,18 (m, 3H), 1,61 (br s, 2H), 1,42-1,41 (m, 4H), 1,28-1,25 (m, 9H), 1,25-1,00 (m, 2H). MS (e SI): m/z 671,0 [M+H]+.
Ejemplo 3/41: Acido (S)-3-(5-(4-(cidopentilmetil)-5-(3-(difluorometil)-2-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0410]
Figure imgf000095_0001
[0411] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 2/9) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/21) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,58 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,77 (t, J = 51,0 Hz, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 8H), 1,28 (m, 6H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 669,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/42: Acido 3-(5-(5-(2-(difluorometil)4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)feml)4-(4-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0412]
Figure imgf000095_0002
[0413] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol de metil 2-il)-2,2-dimetilpropanoato (Intermedio 2/4) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 11) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 12,57 (m, 1H), 9,20 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-6,87 (m, 5H), 3,98 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 1,27 (m, 6H). MS (ESI): m/z 654,2 [M+H]+.
Ejemplo 3/43: Paso a
(R)-metil 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato
[0414]
Figure imgf000095_0003
[0415] A una solucion de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (500 mg, 1,49 mmol), Intermedio 2) y (R)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (700 mg, 1,69 mmol, Intermedio 4/22) en DME (20 ml) se le anadio carbonato de potasio (400 mg, 2,89 mmol), acido pivalico (85 mg, 0,83 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (100 mg, 0,27 mmol) y acetato de paladio (100 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agito a 115°C durante 2 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadieron agua (25 ml) y EtOAc (15 ml). Las capas se mezclaron y se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etil adicional ( 3 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 X 10 ml) y luego salmuera (10 ml). Despues de la concentracion, el residuo resultante se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 15:1 en rampa a 3:1) para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 3/43
Acido (R)-3-(5-(4-(cidobutNmetM)-5-(2-(difluorometM)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0416]
Figure imgf000096_0001
[0417] Una mezcla de (R)-metil 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato (600 mg, 0,90 mmol, Ejemplo 3/43, paso a) y LiOH (190 mg, 7,93 mmol) en MeOH (6 ml), THF (6 ml) y agua (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 6 h. Despues de la concentracion, el residuo se repartio entre agua (12 ml) y EtOAc (6 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 6 ml). Los disolventes organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron a sequedad. La disolucion en EtOAc (5 ml), el tratamiento con heptano (20 ml) y la concentracion a sequedad proporcionaron el compuesto del tttulo en forma de un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,11 -8,02 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,78 -2,50 (m, 3H), 2,01 -1,47 (m, 8H), 1,43 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz), 3H). MS (ESI): m/z 655,1 [M+H]+.
Ejemplo 4: Paso a
(S)-Etil 5-(2,3-didoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoN)fenM)-4-(2-metoxi-2-metNpropN)tiazol-2-carboxilato
[0418]
Figure imgf000096_0002
[0419] A una solucion de 4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato de etil (490 mg, 2,02 mmol, Intermedio 1/4) y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (830 mg, 2,00 mmol, Intermedio 4/3) en d Ma (30 ml) se anadio P(Cy^HBF4 (200 mg, 0,54 mmol), acido pivalico (200 mg, 2,0 mmol), Pd(OAc)2 (200 mg, 0,90 mmol) y K2CO3 (550 mg, 4,0 mmol) bajo atmosfera de N2. La mezcla se calento a 110°C y se agito durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se agregaron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron.
Ejemplo 4: Paso b
(S)-2,3-Dicloro-4-(2-(hidrazinacarbonil)4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il))bencenosulfonamida
[0420]
Figure imgf000097_0001
[0421] Una mezcla de (S)-etil 5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoxi)-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato (550 mg, 0,96 mmol, Ejemplo 4, paso a) y monohidrato de hidracina (0,5 ml) en etanol (10 ml) se agitaron a 50°C durante 4 h. La mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido marron.
Ejemplo 4: Paso c
4-(2-(5-(2,3-didoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-M)sulfamoN)fenM)-4-(2-metoxi)-2-metNpropM)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metil
[0422]
Figure imgf000097_0002
[0423] Una solucion de (S)-2,3-dicloro-4-(2-(hidrazincarbonil)-4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (440 mg, 0,78 mmol, Ejemplo 4, paso b), acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (220 mg, 1,4 mmol), HATU (530) mg, 1,4 mmol) y Tea (0,5 ml) en acetonitril (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 4: Paso d
(S)-Metil 3-(5-(5-(2,3-dicloro4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato
[0424]
Figure imgf000097_0003
[0425] Una mezcla de (S)-metil 4-(2-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato (159 mg, 0,226 mmol, Ejemplo 4, paso c), TsCl (87 mg, 0,46 mmol) y TEA (0,1 ml) en DCM (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (EtOAc/PE = 4:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 4
Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0426]
Figure imgf000098_0001
[0427] Una mezcla de (S)-metil 3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato (91 mg, 0,13 mmol, Ejemplo 4, paso d) y L iO H ^O (11 mg, 0,26 mmol) en MeOH (4 ml) y agua (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro a sequedad, se anadio agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,58 (br s, 1H), 9,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,72-1,54 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 673,0 [M+H]+.
Ejemplo 4/1: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2)-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0428]
Figure imgf000098_0002
[0429] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 4 usando un 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1) en lugar de 4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato y (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 m Hz , CDCh): 8 ppm 8,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 52,8 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,70-2,59 (m, 3H), 1,96-1,54 (m, 8H), 1,43 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655,1 [M+H]+.
Una smtesis alternativa del Ejemplo 4/1
[0430] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3/43 utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutano-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de (R)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida.
Ejemplo 4/2: Acido (S)-3-(5-(4-((3,3-Difluorociclobutil)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoilo)naftalen-1 -il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0431]
Figure imgf000099_0001
[0432] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 4 utilizando en el paso un 4-((3,3-difluorociclobutil)metil)tiazol-2-carboxilato de etil (Intermedio 1/9) en lugar de 4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-carboxilato y (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (Intermedio 4/8) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,71 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 5,25 (br s, 1H), 3,86 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,73 (br s, 2H), 2,50-2,47 (m, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,40 (s, 6H), 0,97 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 673,1 [M+H]+.
Ejemplo 5: Paso a
3-(2-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboml)hidrazmcarboml)ciclobutanocarboxilato de frans-metil
[0433]
Figure imgf000099_0002
[0434] Una solucion de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbohidrazida (260 mg, 1,23 mmol, Intermedio 2, paso a), acido trans-3-(metoxicarbonil)ddobutanocarboxflico (395 mg, 2,5 mmol), HATU (950). mg, 2,5 mmol) y t Ea (0,8 ml) en acetonitril (12 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertio en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 1:2) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo.
Ejemplo 5: Paso b
3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutanocarboxilato de metil
[0435]
Figure imgf000099_0003
[0436] Una mezcla de trans-metil 3-(2-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbonil)hidrazincarbonil)ciclobutancarboxilato (185 mg, 0,526 mmol, Ejemplo 5, paso a), TsCl (475 mg, 2,49 mmol) y TEA (0,8 ml) en DCM (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 5: Acido frans-3-(5-(4-(cidobutilmetil)-5-(2,3-dicloro4-(N-(S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)cidobutanocarboxilico
[0437]
Figure imgf000100_0001
[0438] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutanocarboxilato de trans-metil (ejemplo 5, paso b) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,14-3,98 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 4H), 2,75-2,64 (m, 3H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,82­ 1,68 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 639,0 [M+H]+.
Ejemplo 6: Paso a
5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoM)feml)4-(hidroximetM)tiazol-2-carboxilato de (S)-etil [0439]
Figure imgf000100_0002
[0440] Una mezcla de 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxilato de etil (0,94 g, 5,0 mmol, Intermedio 1/7), (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (2,1 g, 5,0 mmol, Intermedio 4/3), Pd(oAc)2 (400 mg, 1,8 mmol), P(Cy^HBF4 (400 mg, 1,1 mmol), PivOH (400 mg, 3,9 mmol) y Na2CO3 (1,1 g, 10 mmol) en d Ma (30 ml) se calentaron a 90°C durante la noche, se enfriaron a temperatura ambiente, se vertieron en agua (150 ml) y se extrajeron con EtOAc (70 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del tftulo como un solido marron.
Ejemplo 6: Paso b
5-(2,3-dicloro-4-(W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoM)feml)4-formiltiazol-2-carboxilato de (S)-etil
[0441]
Figure imgf000100_0003
[0442] Una solucion de (S)-etil 5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxilato (520 mg, 1,0 mmol, Ejemplo 6, paso a) y MnO2 (870 mg, 10,0 mmol) en DCM (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro luego a traves de una capa de Celite®, y el filtrado se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron, que se uso directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 6: Paso c
5-(2,3-didoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoM)feml)4-((3,3-difluoropiperidm-1-N)metM)tiazol-2-carboxilato de(S)-etil
[0443]
Figure imgf000101_0001
[0444] Una solucion de 5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-formiltiazol de (S)-etil en bruto. Se agito carboxilato (477 mg, 0,919 mmol, Ejemplo 6, paso b), 3,3-difluoropiperidina (220 mg, 1,84 mmol) y HOAc (3 gotas) en MeOH (10 ml) a temperature ambiente durante la noche. Se anadio NaBH(OAc)3 (390 mg, 1,84 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo luego con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 3:2) para dar el compuesto del tttulo como un gel marron.
Ejemplo 6: Paso d
(S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1 -N)metM)-2-(hidrazmcarboml)tiazol-5-M)-N-(1,1,1)-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0445]
Figure imgf000101_0002
Una solucion de 5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidina-1-il)metil)tiazol-2-carboxilato de (S)-etil (350 mg, 0,56 mmol, Ejemplo 6, paso c) e hidrato de hidrazina (0,4 ml) en EtOH (10 ml) se agito a 50°C durante 4 h, se concentro a sequedad y se purifico por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido marron.
Ejemplo 6: Paso e
(S)-2,3-Didoro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)hidrazinecarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0446]
Figure imgf000101_0003
[0447] Una solucion de (S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinecarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (130 mg, 0,21 mmol, Ejemplo 6, paso d), acido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (42 mg, 0,40 mmol), HATU (114 mg, 300 pmol) y TEA (0,1 ml) en MeCN (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 6: (S)-2,3-Dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-N)tiazol-5-M)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida
[0448]
Figure imgf000102_0001
[0449] Una solucion de (S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanofto)hidrazincarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (75 mg, 0,11 mmol, Ejemplo 6, paso e), TsCl (42 mg, 0,22 mmol), y TEA (0,05 ml) en DCM (10 ml) se agito a temperature ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua (10 ml) y se extrajo con EtoAc (8 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (EtOAc/PE = 4:1) para dar el compuesto del tftulo como un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 9,02 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 2H), 1,79-1,55 (m, 10H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 678,0 [M+H]+.
Ejemplo 7: Paso a
4-(2-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de (S)-metil
[0450]
Figure imgf000102_0002
[0451] Una solucion de (S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazincarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (130 mg, 0,21 mmol, Ejemplo 6, paso d), acido 4-metoxi-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (64 mg, 0,40 mmol), HATU (150 mg, 0,40 mmol) y TEA (0,1 ml) en MeCN (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 7: Paso b
3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de(S)-metil
[0452]
Figure imgf000103_0001
[0453] Una solucion de 4-(2-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoro-piperidin-1-il)metil)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de (S)-metil (105 mg, 0,140 mmol, Ejemplo 7, paso a), TsCI (42 mg, 0,22 mmol) y TEA (0,05 ml) en DCM (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (8 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (EtOAc/PE = 2:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 7: Acido (S)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0454]
Figure imgf000103_0002
[0455] Una solucion de 3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoro-piperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (63 mg, 96 mmol, Ejemplo) 7, paso b) y L iO H ^O (11 mg, 0,27 mmol) en MeOH (4 ml) y agua (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro luego a sequedad, se diluyo con agua (10 ml), se ajusto a pH 7 con HCl acuoso 0,1 M y se extrajo con EtOAc (8 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (400 m Hz, CDCh): 8 ppm 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,12 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 2,95 (br s, 2H), 1,99-1,80 (m, 5H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,39 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720,0 [M+H]+.
Ejemplo 8: Paso a
3-(5-(4-(hidroximetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil
[0456]
Figure imgf000103_0003
[0457] A una solucion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (790 mg, 2,0 mmol, Intermedio 4/8) y 3-(5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (600 mg, 2,0 mmol, Intermedio 2/5) en DMA (30 ml) se anadio P(Cy^HBF4 (160 mg, 0,44 mmol), PivOH (160 mg, 1,6 mmol), Pd(OAc)2 (160 mg, 0,71 mmol) y K2CO3 (560 mg, 4 mmol) bajo una atmosfera de N2 , y la mezcla se agito a 1 1 0 °C durante la noche. Despues, la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml x 4). Las capas organicas combinadas se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (PE/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido marron.
Ejemplo 8: Paso b
3-(5-(4-formil-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil
[0458]
Figure imgf000104_0001
[0459] A una solucion de 3-(5-(4-(hidroximetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1.3.4- oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (620 mg, 1,0 mmol, Ejemplo 8 , paso a) en DCM (20 ml) se anadio activado MnO2 (440 mg, 5,0 mmol) y la suspension negra se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro luego a traves de una capa de Celite® y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en bruto como un solido marron, que se uso directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 8: Paso c
3-(5-(4-(((R)-3-fluoropiperidm-1-il)metil)-5-(4-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1.3.4- oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0460]
Figure imgf000104_0002
[0461] A una solucion de 3-(5-(4-formil-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (240 mg, 0,39 mmol, Ejemplo 8 , paso b) en THF ( 8 ml) se anadio (R)-3-fluoropiperidina (83 mg, 0,80 mmol) y HOAc (3 gotas) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio NaBH(OAc)3 (170 mg, 0,80 mmol) en porciones y la mezcla se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo luego con hielo y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2/3) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 8: Acido 3-(5-(4-(((R)-3-fluoropiperidm-1-il)metil)-5-(4-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1 -il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0462]
Figure imgf000105_0001
[0463] Una solucion de 3-(5-(4-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-(4-(N-(S)-1,1,1)-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (80 mg, 0,12 mmol, Ejemplo 8, paso c) y L iO H ^O (25 mg, 0,60 mmol) en MeOH (4 ml) y agua (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro luego a sequedad, se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (8 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87-7,69 (m, 4H), 4,31 (d, J = 38,4 Hz, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,13-2,12 (m, 1H), 1,76-1,53 (m, 4H), 1,45-1,37 (m, 7H), 1,25-1,23 (m, 1H), 0,79 (t, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 684,0 [M+H]+.
Ejemplo 8/1: Acido (S)-3-(5-(4-((3,3-Difluoropiperidin-1 -il)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2)-il)sulfamoil)naftalen-1 -il)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0464]
Figure imgf000105_0002
[0465] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 8, utilizando en el paso c 3,3-difluoropropididina en lugar de (R)-3-fluoropiperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 2H), 5,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,34-3,24 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 1,99-1,83 (m, 5H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,99 (t, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 702,1 [M+H]+.
Ejemplo 8/2: Acido 3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)feml)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0466]
Figure imgf000105_0003
[0467] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 8, utilizando en el paso a 2-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 6) en lugar de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida y en el paso c 3,3-difluoropiperidina en lugar de (R)-3-fluoropiperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,85 (br s, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,40-3,27 (m, 4H), 3,11 (br s, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 6H). MS (ESI): m/z 697,1 [M+H]+.
Ejemplo 8/3: Acido (R)-3-(5-(5-(2,3-dicloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)feml)4-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0468]
Figure imgf000106_0001
[0469] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 8, utilizando en el paso a 2-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 6) en lugar de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 7,75 (br s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49-4,35 (m, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,69- 3,57 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,55-2,21 (m, 4H), 1,65-1,59 (m, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,30-1,27 (m, 1H). MS (ESI): m/z 679,1 [M+H]+.
Ejemplo 9: Paso a
3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0470]
Figure imgf000106_0002
[0471] Una mezcla de 4-(2-(4-(ciclobutilmetil) il)tiazol-2-carbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metil (220 mg, 0,63 mmol, Intermedio 2, paso b) y el reactivo de Lawesson (283 mg, 0,700 mmol) en tolueno (2,5 ml) se agito a 110°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del tttulo como un solido amarillo.
Ejemplo 9: Acido (S)-3-(5-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0472]
Figure imgf000106_0003
[0473] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (ejemplo 9, paso a) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il de metil))-2,2-dimetilpropanoato y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,66-2,62 (m, 3H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 657,0 [M+H]+.
Ejemplo 10: Paso a
5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxamida
[0474]
Figure imgf000107_0001
[0475] Se paso una corriente de gas NH3 a traves de EtOH anhidro (70 ml) a -20°C durante 7 min. Luego se anadio una solucion de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (1,00 g, 3,00 mmol, preparada como se describe en el documento WO2013/178362, Ejemplo 6 , paso 3) en EtOH (5 ml), y La solucion se agito a 80°C durante la noche. La solucion resultante se concentro a sequedad para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo palido.
Ejemplo 10: Paso b
5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carbonitril
[0476]
Figure imgf000107_0002
[0477] A una solucion de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxamida (660 mg, 2,17 mmol, Ejemplo 10, paso a) y TEA (1,01 g, 10,9 mmol) en DCM anhidro (5 ml) a 0°C, bajo N2 , se agrego TFAA (1,37 g, 6,51 mmol) y la solucion se agito a 0°C durante 2 h. La solucion resultante se inactivo con agua y se extrajo con DCM dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
Ejemplo 10: Paso c
5-Bromo-4-(ciclohexilmetil)-N'-hidroxitiazol-2-carboximidamida
[0478]
Figure imgf000107_0003
[0479] A una solucion de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carbonitril (600 mg, 2,10 mmol, Ejemplo 10, paso b) y TEA (636 mg, 6,30 mmol) en EtOH anhidro (5 ml) se anadio hidrocloruro de hidroxilamina (438 mg, 6,30 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante la noche. Despues de dejar enfriar a temperatura ambiente, la solucion resultante se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 10: Paso d
W’-Acetoxi-5-bromo-4-(ciclohexMmetM)tiazol-2-carboximidamida
[0480]
Figure imgf000108_0001
[0481] A una solucion agitada de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)-N'-hidroxitiazol-2-carboximidamida (460 mg, 1,44 mmol, Ejemplo 10, paso c) en piridina (5 ml) se le anadio AC2O (300 mg, 2,89 mmol) y la solucion se calento a 50°C durante la noche. Despues de dejar enfriar a temperatura ambiente, la solucion resultante se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtoAc = 6/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanquecino.
Ejemplo 10: Paso e
3-(5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
[0482]
Figure imgf000108_0002
[0483] A una solucion de W-acetoxi-5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboximidamida (472 mg, 1,31 mmol, Ejemplo 10, paso d) en una mezcla de DMF (5 ml) y agua (1 ml) se anadio NaOAc (108 mg, 1,31 mmol) y la solucion se calento a temperatura de reflujo durante 5 h. Una vez que se dejo enfriar a temperatura ambiente, la solucion se inactivo con agua y se extrajo con DCM dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 8/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 10: N-(ferc-butN)-4-(4-(ciclohexNmetM)-2-(5-metiM,2,4-oxadiazol-3-N)tiazol-5-N)naftaleno-1-sulfonamida
[0484]
Figure imgf000108_0003
[0485] Una solucion de 3-(5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,29 mmol, Ejemplo 10, paso e), A/-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (142 mg, 0,365 mmol, Intermedio 18), Na2CO3 acuoso 2M (2,4 ml) y Pd(dppf)Ch (24 mg, 30 mmol) en DME (5 ml) se calentaron a temperature de reflujo durante una noche bajo nitrogeno. La solucion resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 2/1) para dar el compuesto del tftulo como solido incoloro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 8 ppm 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,38 (br s, 2H), 1,60-1,57 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 5H), 1,05 (s, 9H), 1,00-0,87 (m, 3H), 0,61-0,53 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 11: Paso a
3-(3-(4-(dclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0486]
Figure imgf000109_0001
[0487] Una solucion de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (145 mg, 0,432 mmol). Intermedio 3), (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (170 mg, 0,43 mmol, Intermedio 4/2), K2CO3 (1 2 0 ) mg, 0 , 86 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0 , 10 mmol), P(Cy^HBF4 (20 mg, 58 mmol) y PivOH (10 mg, 86 mmol) en DMA (2 ml) se calento bajo argon a 95°C durante la noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar luego a temperatura ambiente, se repartio entre EtOAc y agua, y las capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo claro.
Ejemplo 11: Acido (S)-3-(3-(4-(dclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0488]
Figure imgf000109_0002
[0489] Una mezcla de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (126 mg, 0,192 mmol, Ejemplo 11, paso a) y L iO H ^O (43) mg, 1,0 mmol) en MeOH (2 ml) y agua (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y se anadio HCl acuoso (1 M, 10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,76-2,67 (m, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 11H). MS (ESI): m/z 641,2 [M+H]+.
117
Ejemplo 11/1: Acido (S)-3-(3-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(2-(trifluorometoxi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0490]
Figure imgf000110_0001
[0491] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-(trifluorometoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/14) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,03-7,99 (m, 2H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 1,99­ 1,95 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (d, J = 5,6 H z, 3H). MS (ESI): m/z 656,7 [M+H]+.
Ejemplo 11/2: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclohexilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-5-il)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0492]
Figure imgf000110_0002
[0493] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a 3-(3-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 3/1) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/16) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 10,11 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,64-1,62 (m, 1H), 1,51-1,45 (m, 5H), 1,30 (s, 6H), 1,10-0,90 (m, 6H), 0,61-0,58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 652,2 [M+H]+.
Ejemplo 11/3: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclohexilmetil)-5-(5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-8-il)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0494]
Figure imgf000110_0003
[0495] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, usando en el paso a 3-(3-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 3/1) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-8-cloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-5-sulfonamida (Intermedio 4/17) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MH z, CD3OD): 8 ppm 9,31 (s, 1H), 8,83-8,78 (m, 2H), 8,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 5H), 1,42 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-0,99 (m, 3H), 0,70-0, 64 (m, 2H). MS (ESI): m/z 652,2 [M+H]+.
Ejemplo 11/4: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclohexilmetil)-5-(2-(trifluorometoxi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0496]
Figure imgf000111_0001
[0497] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, usando en el paso a 3-(3-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 3/1) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadia zol-5-ilo)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-3-(trifluorometoxi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/14) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3 ): 8 ppm 7,92-7,90 (m, 2H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 5H), 1,46-1,44 (m, 9H), 1,21-1,04 (m, 3H), 0,79-0,72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 685,1 [M+H]+.
Ejemplo 11/5: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclobutilmetil)-5-(1-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoqumolm-4-il)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0498]
Figure imgf000111_0002
[0499] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-1-sulfonamida (Intermedio 4/19) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 9,02-9,00 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 5,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,62-1,58 (m, 4H), 1,45-1,42 (m, 8H). MS (ESI): m/z 624,2 [M+H]+.
Ejemplo 11/6: Acido (S)-3-(3-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1 -trifluorobutan-2)-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0500]
Figure imgf000111_0003
[0501] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 52 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,73-2,67 (m, 3H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,88-1,57 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655,1 [M+H]+.
Ejemplo 11/7: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclobutilmetil)-5-(3-fluoro-4-(N-(1,1,1 -trifluorobutan-2-il)sulfamoil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0502]
Figure imgf000112_0001
[0503] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3,-(trifluorometil)bencenosulfonamida (Intermedio 4/9) en lugar de (s)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfuro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,77-2,58 (m, 3H), 2,01-1,51 (m, 8H), 1,38 (s, 6H), 1,07-0,97 (m, 3H). MS (ESI): m/z 673,1 [M+H]+.
Ejemplo 11/8: Acido (S)-3-(3-(5-(2,3-D-cloro-4-(N-(1,1,1 -trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)-4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0504]
Figure imgf000112_0002
[0505] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a 3-(3-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 3/2) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol)-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/3) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,26 (m 2H), 2, 99 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,12-1,06 (m, 9H). MS (ESI): m/z 673,1 [M+H]+.
Ejemplo 11/9: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclohexilmetil)-5-(3-(1-metilciclopropil)-5-((1,1,1 -trifluoropropan-2-il)carbamoil)feml)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0506]
Figure imgf000112_0003
[0507] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, usando en el paso a 3-(3-(4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol de metil). 5-il)-2,2-dimetilpropanoato (Intermedio 3/1) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) de metil -2,2-dimetilpropanoato y (S)-3-bromo-5-(1-metilciclopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (Intermedio 10) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75-1,44 (m, 12H), 1,35 (s, 6H), 1,06­ 1,01 (m, 3H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 4H). MS 619,3 (ESI) m/z [M+H]+.
Ejemplo 11/10: Acido (S)-3-(3-(5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((1-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0508]
Figure imgf000113_0001
[0509] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, usando en el paso a 3-(3-(4-((1-metoxiciclobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Intermedio 3/4) en lugar de 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropatoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/3) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 4H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,11-1,08 (m, 3H). MS (ESI): 685,0 [M+H]+.
Ejemplo 11/11: Acido (S)-3-(3-(5-(3-cloro-2-(difluorometil)-4-(N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0510]
Figure imgf000113_0002
[0511] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 11, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropano-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/20) en lugar de (s)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trftluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 4,06 -4,04 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,69-2,63 (m, 3H), 1,90 (br s, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 657,1 [M+H]+.
Ejemplo 12: Paso a
3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil
[0512]
Figure imgf000113_0003
[0513] A una solucion de 3-(3-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil (122 mg, 0,410 mmol), Intermedio 3/3), (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (169 mg, 0,408 mmol, intermedio 4) y Na2CO3 (87 mg, 0,82 mmol) en DMA (2 ml) se anadio P(Cy^HBF4 (45 mg, 0,12 mmol), PivOH (15 mg, 0,15 mmol) y Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol) bajo Ar. La solucion se agito a 95°C durante la noche y luego se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo luego con EtOAc y agua, y se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 1:4) para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
Ejemplo 12: Paso b
3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-formiltiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0514]
Figure imgf000114_0001
[0515] A una solucion de 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (315 mg, 500 pmol, Ejemplo 12, paso a) en DCM (8 ml) se anadio MnO2 activado (260 mg, 3,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se filtro a traves de una capa de Celite® y se concentro a sequedad para dar el compuesto del tttulo como un solido amarillo.
Ejemplo 12: Paso c
3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)fenil)4-((3,3-difluoro-piperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato
[0516]
Figure imgf000114_0002
[0517] A una solucion de 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoilo)fenil)-4-formiltiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (240 mg, 0,38 mmol, Ejemplo 12, paso b) en THF (5 mL) se anadio 3,3-difluoropiperidina (92 mg, 0,76 mmol) y HOAc (3 gotas) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio NaBH(OAc)3 (180 mg, 0,84 mmol) en porciones y se continuo la agitacion durante 4 h adicionales. La mezcla de reaccion se diluyo luego con hielo y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por TLC preparativa (PE/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto del tftulo como un solido.
Ejemplo 12: Acido (S)-3-(3-(5-(2-(DifluorometM)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoM)fenM)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0518]
Figure imgf000114_0003
[0519] Una solucion de 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoilo)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1 -il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metil (90 mg, 0,12 mmol), Ejemplo 12, paso c) y L iO H ^O (27 mg, 0,64 mmol) en MeOH (8 ml) y agua (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro luego a sequedad, se diluyo con agua (15 ml), se ajusto a pH 7 con HCl acuoso (2 N) y se extrajo con EtOAc (8 ml x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. 1H r Mn (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 52,8 Hz, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,56 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,36 (br s, 2H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,82- 1,56 (m, 5H), 1,38 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720,1 [M+H]+.
Ejemplo 12/1: Acido (S)-3-(3-(5-(2,3-didoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoN)fenM)-4-((3,3-difluoropiperid-in-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0520]
Figure imgf000115_0001
[0521] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida (intermedio 4/3) en lugar de (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720,0 [M+H]+.
Ejemplo 12/2: Acido 3-(3-(5-(2,3-didoro-4-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoN)fenM)-4-(((S)4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazo1-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0522]
Figure imgf000115_0002
[0523] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, utilizando en el paso a (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il). bencenosulfonamida (Intermedio 4/3) en lugar de (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 16, sal convertida en base libre con t Ea antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,93-1,91 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720,1 [M+H]+.
Ejemplo 12/3: Acido 3-(3-(4-(((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluor-4)-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0524]
Figure imgf000115_0003
[0525] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, utilizando en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 16, sal convertida en base libre con TEA antes del acoplamiento)) en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 52,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,95-1,59 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720,2 [M+H]+.
Ejemplo 12/4: Acido 3-(3-(5-(2-(difluorometM)-3-fluoro-4-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-N)sulfamoN)fenM)-4-(((S)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0526]
Figure imgf000116_0001
[0527] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, usando en el paso c (S)-2-metilpirrolidina en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 ppm 8,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,53 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,48-2.44 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,33 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 684,2 [M+H]+.
Ejemplo 12/5: Acido 3-(3-(4-(((S)-3,3-difluoro-2-metMpirroNdm-1-N)metM)-5-(2-(difluorometM)-3-fluor-4)-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0528]
Figure imgf000116_0002
[0529] El compuesto del tftulo se reparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, usando en el paso c (S)-3,3-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 17, sal convertida en base libre con t Ea antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (500 MHz, CDCls): 8 ppm 8,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 -6,62 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,36­ 2,30 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,36 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91-0,86 (m, 3H). MS (ESI): m/z 720,0 [M+H]+.
Ejemplo 12/6: Acido (S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2,2-dimetNpirrolidm-1-N)metM)-5-(2-(difluorometM)-3-fluor-4-(W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0530]
Figure imgf000116_0003
[0531] El compuesto del tftulo se prepare como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, usando en el paso c 4,4-difluoro-2,2-dimetilpirrolidina en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 ppm 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,97 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 2,03-1,90 (m, 3H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,35 (s, 6 H), 1,12 (t, J = 7,5 H z, 3H), 0,90 (s, 6 H). MS (ESI): m/z 734,0 [M+H]+.
Ejemplo 12/7: Acido 3-(3-(5-(2-(difluorometM)-3-fluoro-4-(N-(S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)feml)4-(((R)-2-(fluorometil)pirrolidin-l -il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0532]
Figure imgf000117_0001
[0533] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 12, usando en el paso c (R)-2-(fluorometil)pirrolidina en lugar de 3,3-difluoropiperidina. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 ppm 8,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 52,5 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,19-3,92 (m, 4H), 3,67 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 3H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,39 (d, J = 1,5 Hz, 6 H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 702,2 [M+H]+.
Ejemplo 13: Paso a
5-(5-Bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
[0534]
Figure imgf000117_0002
[0535] En una solucion agitada de 5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (200 mg, 0,602 mmol, preparado como se describe en el documento WO2013/178362, Ejemplo 6 , paso 3) en tolueno (10). Se anadio N-hidroxiacetimidamida (67 mg, 0,90 mmol) y K2CO3 (126 mg, 0,904 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante 24 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion resultante se diluyo con EtOAc y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, se concentro a sequedad y se purifico por FCC en gel de sflice (EtOAc/PE = 1/5) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 13: N-(ferc-butil)-4-(4-(ciclohexilmetM)-2-(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-il)tiazol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida
[0536]
Figure imgf000117_0003
[0537] Una solucion de 5-(5-bromo-4-(ciclohexilmetil)tiazol-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,292 mmol, Ejemplo 13, paso a), N-(ferc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftaleno-1-sulfonamida (142 mg, 0,366 mmol, Intermedio 18), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 29 mmol) y Na2CO3 (2 M en agua, 1,6 ml, 3,2 mmol) en DME (5 ml) se purgaron con nitrogeno durante 15 minutos y luego se calentaron a reflujo durante la noche. Despues de dejarse enfriar a temperatura ambiente, la solucion resultante se diluyo con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por FCC en gel de sflice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el compuesto del tttulo como un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 8,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,71-7,67 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43-2,42 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 5H), 1,09 (s, 9H), 1,04-0,85 (m, 3H), 0,67- 0,59 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 14: Paso a
(4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-il)metanol
[0538]
Figure imgf000118_0001
[0539] A una solucion de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carboxilato de etil (600 mg, 2,7 mmol, Intermedio 1) en MeOH (10 ml) se anadio lentamente NaBH4 (310 mg, 8,1 mmol) a 0°C, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 6 h. Luego se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tttulo en forma de un aceite marron.
Ejemplo 14: Paso b
4-(Ciclobutilmetil)tiazol-2-carbaldehido
[0540]
Figure imgf000118_0002
[0541] Se calento una solucion de (4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)metanol (330 mg, 1,8 mmol, Ejemplo 14, paso a) e IBX (1,0 g, 3,6 mmol) en acetona (10 ml) a reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar, se filtro y el filtrado se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron.
Ejemplo 14: Paso c
4-(CiclobutMmetM)tiazol-2-carbaldehido oxima
[0542]
Figure imgf000118_0003
[0543] Una suspension de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbaldel'ndo (280 mg, 1,6 mmol, Ejemplo 14, paso b), NH2OH^HCl (220 mg, 3,2 mmol), Na2COa (340 mg, 3,2 mmol) en EtOH-agua (20 ml 5:1 v/v) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se concentro a sequedad y el residuo se diluyo con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 14: Paso d
3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0544]
Figure imgf000119_0001
[0545] Una mezcla de 4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-carbaldel'ndo oxima (250 mg, 1,4 mmol, Ejemplo 14, paso c) y 2,2-dimetilpent-4-inoato de metil (190 mg, 1,4 mmol) en DCM (5 ml) se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion de hipoclorito de sodio (5% de cloro, 5 ml, 4 mmol) a la solucion. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y luego se anadio DCM (20 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo secuencialmente con agua, HCl acuoso 1 M, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 8:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 14: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0546]
Figure imgf000119_0002
[0547] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a acido 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)isoxazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico de metil (Ejemplo 14, paso d) en lugar de 3- (5-(4-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,74-2,68 (m, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 3H), 1,37 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,30 (m, 3H). MS (ESI): m/z 640,0 [M+H]+.
Ejemplo 15: Paso a
4- (Ciclobutilmetil)tiazol-2-amina
[0548]
Figure imgf000119_0003
[0549] Se agito la tiourea (71 mg, 0,93 mmol), 1-bromo-3-ciclobutilpropan-2-ona (177 mg, 0,927 mmol, Intermedio 1, paso d) en EtOH (3 ml) a 75°C durante la noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar un residuo, que se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 15: Paso b
2-Bromo-4-(ciclobutilmetil)tiazol
[0550]
Figure imgf000120_0001
[0551] A una solucion de 4-(ciclobutiletil)tiazol-2-amina (122 mg, 0,726 mmol, Ejemplo 15, paso a) y nitrito de isoamil (92 mg, 0,79 mmol) en acetonitril (8 ml) se anadio CuBr (124 mg, 0,864 mmol). La mezcla se agito a 70°C durante 1 h y luego se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron.
Ejemplo 15: Paso c
3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0552]
Figure imgf000120_0002
[0553] A una solucion de isobutirato de metil (129 mg, 1,26 mmol) en THF seco (10 ml) se anadio LDA (0,92 ml, solucion 2,5 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 2,3 mmol) bajo Ar a -78°C, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h. Se anadio lentamente 1-bromo-3-(bromometil)benceno (286 mg, 1,15 mmol) y la solucion se agito a -78°C durante 4 h. La mezcla se inactivo con una solucion acuosa de NH4Cl, se dejo calentar a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
Ejemplo 15: Paso d
2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metil
[0554]
Figure imgf000120_0003
[0555] A una solucion de 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoato de metil (132 mg, 487 mmol, ejemplo 15, paso c), bis(pinacolato)diboron (167 mg, 658 mmol) y KOAc (96 mg, 0,98 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (15 mg) bajo Ar. La mezcla se agito a 80°C durante la noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo amarillo se purifico mediante FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 15: Paso e
3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[0556]
Figure imgf000121_0001
[0557] A una solucion de 2-bromo-4-(ciclobutilmetil)tiazol (56 mg, 0,24 mmol, Ejemplo 15, paso b), 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metil (84 mg, 0,26 mmol, Ejemplo 15, paso d) y NA2CO3 (64 mg, 0,60 mmol) en dioxano/agua (3 ml, 10:1 v/v) se anadio Pd(PPh3)4 ( 6 mg, 0,0052 mmol) bajo Ar. La mezcla se agito a 100°C durante la noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar antes de anadir agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo amarillo se purifico por FCC en gel de sflice (PE/EtOAc = 8:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplo 15: Acido (S)-3-(3-(4-(ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il)feml)-2,2-dimetilpropanoico
[0558]
Figure imgf000121_0002
[0559] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, usando en el paso a 3-(3-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metil (Ejemplo 15, paso e) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,40 (s, 1H), 9,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81-7,45 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,67-2,62 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,12 (s, 6 H). MS (ESI): m/z 649,1 [M+H]+.
Ejemplo 16: Acido (S)-3-(6-(4-(ciclobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoquinolin-5-il)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0560]
Figure imgf000121_0003
[0561] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(6-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (Intermedio 14) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/16) en lugar de 4-bromo-A/-(terc-butil))-2,3-diclorobencenosulfonamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 10,12 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H), 8,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H), 1,15 (s, 6 H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 633,3 [M+H]+.
Ejemplo 17: Acido (S)-3-(6-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)feml)tiazol-2-il) pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0562]
Figure imgf000122_0001
[0563] El compuesto del tttulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(6-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (Intermedio 15) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida (Intermedio 4/2) en lugar de 4-bromo-N-(terc)-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,34 (s, 1H), 9,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H). MS (ESI): m/z 651,1 [M+H]+.
Ejemplo 17/1: Acido (S)-3-(6-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)isoquinolin-5-il)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0564]
Figure imgf000122_0002
[0565] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 3, utilizando en el paso a 3-(6-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de etil (Intermedio 15) en lugar de 3-(5-(4-(ciclobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metil y (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)isoquinolina-8-sulfonamida (Intermedio 4/16) en lugar de 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-diclorobencenosulfonamida.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 10,31 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,08­ 8,03 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,68-2.61 (m, 3H), 1,94­ 1,90 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 9H). MS (ESI): m/z 634,1 [M+H]+.
Ejemplo 18: Acido (S)-3-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(2,3-dicloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-[2,5'-bitiazol]-2'-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0566]
Figure imgf000122_0003
[0567] El compuesto del tftulo se preparo como se describe para la smtesis del Ejemplo 15, utilizando en el paso e 2,2-dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)propanoato de etil (Intermedio 12) en lugar de metil 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato. 1H Rm N (500 MHz, CDCla): 8 ppm 8,10-8,06 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,66-2,60 (m, 3H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI): m/z 656,1 [M+H]+.
[0568] Los compuestos de los Ejemplos 19-24 se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos descritos a continuacion.
Ejemplo 19
(S)-2-(4-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0569]
Figure imgf000123_0001
[0570] El compuesto del tttulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6, usando en el paso a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 11) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-A/-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 16, la sal se puede convertir en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina.
Ejemplo 20: Paso a
(S)-4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro)-2-hidroxi-propan-2-il)fenil)tiazol-2-carbohidrazida
[0571]
Figure imgf000123_0002
[0572] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6, pasos a-d, usando en el paso a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 11) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (el Intermedio 16, la sal se puede convertir en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina.
Ejemplo 20
Acido (S)-3-(5-(4-((4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0573]
Figure imgf000123_0003
[0574] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 7, usando en el paso a (S)-4-((4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-carbohidrazida (ejemplo 20, paso a) en lugar de (S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinecarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida.
Ejemplo 21
Acido (S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2-metMpirroNdm-1-N)metM)-5-(2-(difluorometM)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0575]
Figure imgf000124_0001
[0576] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12, usando en el paso a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermedio 11) en lugar de (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-W-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina hidrocloruro (Intermedio 16, la sal puede convertirse en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina.
Ejemplo 22: Paso a
2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0577]
Figure imgf000124_0002
[0578] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Intermedio 11, usando en el paso b 1-bromo-4-yodo-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-(difluorometil)-4-yodobenceno.
Ejemplo 22
(S)-2-(4-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0579]
Figure imgf000124_0003
[0580] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6, usando en el paso a 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (ejemplo 22, paso a) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c (S)-4,4-Hidrocloruro de difluoro-2-metilpirrolidina (el Intermedio 16, la sal se puede convertir en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina.
Ejemplo 23: Paso a
(S)-4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carbohidrazida
[0581]
Figure imgf000125_0001
[0582] El compuesto del tttulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6, pasos a-d, utilizando en el paso a 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (ejemplo 22, paso a) en lugar de (S)-4-bromo-2,3-dicloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 16, la sal se puede convertir en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3 -difluoropiperidina.
Ejemplo 23
Acido (S)-3-(5-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro)-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0583]
Figure imgf000125_0002
[0584] El compuesto del tttulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 7, usando en el paso a (S)-4-((4,4-difluoro-2-metil-pirrolidin-1-il)metil)-5-(4).-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carbohidrazida (ejemplo 23, paso a) en lugar de (S)-2,3-dicloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinecarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il))bencenosulfonamida.
Ejemplo 24
Acido (S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro)-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[0585]
Figure imgf000125_0003
[0586] El compuesto del tftulo se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12, usando en el paso a 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (ejemplo 22, paso a) en lugar de (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bencenosulfonamida y en el paso c hidrocloruro de (S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina (Intermedio 16, la sal se puede convertir en la base libre con TEA antes del acoplamiento) en lugar de 3,3-difluoropiperidina.
DATOS BIOLOGICOS IN V ITR O
Ensayo ThermoFluor®
[0587] ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de union al ligando midiendo el efecto de un ligando sobre la estabilidad termica de la protema (Pantoliano, MW, Petrella, EC, Kwasnoski, JD, Lobanov, VS, Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, BA, Lane, P. y Salemme, FR (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429 -40, y Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR, y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas y es riguroso en la interpretacion teorica a traves de la cuantificacion de las constantes de enlace de equilibrio (KD).
[0588] En un experimento ThermoFluor® donde se monitoriza la estabilidad de la protema a medida que la temperatura aumenta constantemente, un ligando de union en equilibrio hace que el punto medio de una transicion de despliegue (Tm) se produzca a una temperatura mas alta. El cambio en el punto de fusion descrito como ATm es proporcional a la concentracion y afinidad del ligando. La potencia del compuesto se puede comparar como un orden de rango de valores de ATm en una sola concentracion de compuesto o en terminos de valores de Kd , estimados a partir de curvas de respuesta de concentracion.
Ensayo de ensayo ThermoFluor® de RORvt
[0589] Para la construccion RORyt utilizada en el ensayo ThermoFluor®, la numeracion de las secuencias de nucleotidos se baso en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripcion 2, Adhesion de NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleotidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de union al ligando RORyt humano de tipo salvaje (RORyt ECL) se clonaron en el vector pHISI, un vector de expresion de E. coli pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta de terminal N-terminal y un sitio de escision de proteasa TurboTEV (eNLYFQG, SEQ ID NO: 3) aguas arriba de la secuencia del inserto clonado. La secuencia de aminoacidos para la construccion RORyt usada en el ensayo de Thermofluor se muestra como SEQ ID NO: 4.
[0590] Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Janssen Research and Discovery, LLC a traves de su adquisicion de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) se uso como un colorante fluorescente. Las soluciones de protemas y compuestos se dispensan en microplacas de PCR de polipropileno negro de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 pL, Fluka, tipo DC 200) para evitar la evaporacion.
[0591] Las placas de ensayo con codigo de barras se cargan de forma robotica en un bloque termico de tipo PCR controlado por termostato y luego se calientan a una velocidad de rampa tfpica de 1°C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midio mediante iluminacion continua con luz UV (Hamamatsu LC6) suministrada a traves de fibra optica y filtrada a traves de un filtro de paso de banda (380-400 nm; >6 OD de corte). La emision de fluorescencia de toda la placa de 384 pocillos se detecto midiendo la intensidad de la luz utilizando una camara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 25 nm, lo que dio como resultado lecturas simultaneas e independientes de los 384 pocillos. Las imagenes se recolectaron a cada temperatura y la suma de la intensidad de pixel en un area determinada de la placa de ensayo se registro frente a la temperatura. Los pocillos de referencia conteman RORyt sin compuestos, y las condiciones de ensayo fueron las siguientes:
0,065 mg/ml RORyt
60 pM 1,8-ANS
Hepes 100 mM, pH 7,0
NaCl 10 mM
GSH 2,5 mM
0,002% Tween-20
[0592] Los compuestos del proyecto se dispusieron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-one) en donde los compuestos se diluyen en serie en d Ms O al 100% en 1:2 desde una alta concentracion de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (columna 12 es un pozo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron de forma robotica directamente en placas de ensayo (1x = 46 nL) utilizando un instrumento de manejo de lfquido capilar de colibn (Digilab). Despues de dispensar el compuesto, se agregaron protemas y colorantes en el tampon para lograr el volumen de ensayo final de 3 pL, seguido de 1 pL de aceite de silicona.
[0593] Se estimo la afinidad de union como se describio anteriormente (Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) utilizando los siguientes parametros termodinamicos de despliegue de protemas:
Referencia RORyt Tm: 47,8°C
AH(Tm) = 115 kcal/mol
ACp(Tm) = 3 kcal/mol
DATOS BIOLOGICOS BASADOS EN CELULAS
Ensayo de reportero de RORYt (humano completo):
[0594] Se han usado tres protocolos de ensayo reportero similares, mostrados a continuacion, para ensayar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORYt en la activacion transcripcional conducida por RORYt humano de longitud completa. Los tres proporcionan datos similares y se pueden usar indistintamente.
Condiciones A
[0595] Las celulas utilizadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres identificadores de plasma diferentes, uno de los cuales expresaba el dominio de union a GAL4-ADN protema de fusion (DBD)-RORYt bajo control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD: RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene #211342) y dos plasmidos informadores: el indicador de luciferasa de luciernaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor de CMV (pRL-CMV, Promega E2261). La secuencia de codificacion de longitud completa se uso para RORYt humano, es decir, los nucleotidos 142-1635 de RORYt humano, variante de transcripcion 2, Adhesion a NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las celulas HEK293T se colocaron en placas a 35000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de MEM con FBS al 8,6%. Despues de 18-22 horas de incubacion, la transfeccion se llevo a cabo utilizando una solucion de PEI con 170,5 ng de ADN/pocillo total (50 ng pCMV-BD-ROR mas 20 ng de reportero pFR-Luc y 0,5 ng de reportero pRL-CMV mas 100 ng Carrier DNA (Clontech 630440) para cada pozo). 4-6 horas despues de la transfeccion, las celulas se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentracion final de FBS 1,1% y DMSO 0,1%. Despues de una noche de incubacion (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y se lisaron las celulas con 20 ml de tampon de lisis pasivo 1x (Promega) durante 10-15 minutos. La luminiscencia se midio utilizando un lector de placas BMG LUMIstar OPTIMA, despues de la adicion de 75 pl/pocillo de tampon de luciferasa de luciernaga, seguido de 75 pl/pocillo de tampon de luciferasa de Renilla. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORyt, los valores de la luciernaga se normalizaron contra los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a la concentracion de saturacion, y luego se normalizaron aun mas contra las senales de Renilla. Se generaron CI50 representando graficamente los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentracion del compuesto y se calculo el porcentaje de inhibicion contra el control de DMSO.
Condiciones b
[0596] Las celulas utilizadas en este ensayo se cotransfectaron de forma transitoria con tres plasmidos diferentes, uno de los cuales expresa el dominio de union GAL4-ADN (DBD)-RORYt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD: Ro Rc -COOH en pCMV-BD, Stratagene 211342), y dos plasmidos informadores: el indicador de luciferasa de luciernaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega E2261). La secuencia de codificacion de longitud completa se uso para RORYt humano, es decir, los nucleotidos 142-1635 de RORYt humano, variante de transcripcion 2, Adhesion a nCb I: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las celulas HEK293T se colocaron en placas a 35.000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Despues de 18-22 horas de incubacion, la transfeccion se llevo a cabo utilizando una solucion de PEI con 170,5 ng de ADN/pocillo total (50 ng pCMV-BD-ROR mas 20 ng de reportero pFR-Luc y 0,5 ng de reportero pRL-CMV mas 100 ng ADN portador (Clontech 630440) para cada pozo). 4-6 horas despues de la transfeccion, las celulas se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentracion final de FBS 1,3% y DMSO 0,1%. Despues de una noche de incubacion (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y se lisaron las celulas con 50 pl de tampon de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de una incubacion de 10 minutos con 50 pl de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de luciferasa de luciernaga se midio utilizando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo, se agregaron 50 pl de reactivo Stop y Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midio utilizando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, los valores de la luciernaga se normalizaron contra los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a la concentracion de saturacion, y luego se normalizaron aun mas contra las senales de Renilla. Se generaron CI50 representando graficamente los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentracion del compuesto y se calculo el porcentaje de inhibicion frente al control con DMSO.
Condiciones C
[0597] Las celulas utilizadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plasmidos diferentes, uno de los cuales expresaba el dominio de union a GAL4-ADN proteina de fusion (DBD)-RORYt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene #211342) y dos plasmidos informadores: el indicador de luciferasa de luciernaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor de CMV (pRL-CMV, Promega E2261). La secuencia de codificacion de longitud completa se uso para RORYt humano, es decir, los nucleotidos 142-1635 de RORYt humano, variante de transcripcion 2, Adhesion a NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Se sembraron celulas HEK293T a 8750 celulas por pocillo en una placa de 384 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Despues de 18-22 horas de incubacion, la transfeccion se llevo a cabo utilizando una solucion de PEI con 42,6 ng de ADN/pocillo total (12,5 ng de pCMV-BD-ROR mas 5 ng de reportero pFR-Luc y 0,125 ng de reportero pRL-CMV mas 25 ng ARN portador (Clontech #630440) para cada pozo). 4-6 horas despues de la transfeccion, las celulas se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentracion final de FBS 1,3% y DMSO 0,1%. Despues de una noche de incubacion (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y se lisaron las celulas con 20 j l de tampon de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de una incubacion de 10 minutos con 20 j l de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de luciferasa de luciernaga se midio utilizando un lector de placas de alquitran BMG Pheras. A cada pocillo, se agregaron 20 j l de reactivo Stop y Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midio utilizando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, los valores de las luciernagas se normalizaron contra los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a la concentracion de saturacion, y luego se normalizaron aun mas contra las senales de Renilla. Se generaron CI50 representando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentracion del compuesto y se calculo el porcentaje de inhibicion frente al control con DMSO.
Ensayo de Thl7 humano
[0598] El ensayo Th17 humano ensaya el efecto del compuesto modulador RORyt ds sobre la produccion de IL-17 por celulas T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciacion Th17, se aislaron celulas T CD4+ totales de las celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de donantes sanos utilizando un kit II de aislamiento de celulas T CD4+, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las celulas se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se agregaron a placas de 96 pocillos a 1,5 X 105 por 100 j l por pocillo. Se anadieron 50 j l de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO a cada pocillo a una concentracion final de DMSO al 0,2%. Las celulas se incubaron durante 1 hora, luego se agregaron 50 j l de medio de diferenciacion de celulas Th17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en medio de diferenciacion fueron: 3x106/mL de perlas anti-CD3/CD28 (preparadas con el kit de activacion/expansion de celulas T humanas, Miltenyi Biotec), 10 jg/mL de anti-IL4, 10 jg/mL anti-IFNy, 10 ng/mL IL1p, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFp y 20 U/mL IL2. Las celulas se cultivaron a 37°C y 5% de CO2 durante 3 dfas. Los sobrenadantes se recolectaron y la IL-17 acumulada en el cultivo se midio utilizando la placa de citocina MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones de fabricacion (Meso Scale Discovery). La placa se leyo utilizando Sector Imager 6000, y la concentracion de IL-17 se extrapolo a partir de la curva estandar. CI50 fueron determinados por Graph-Pad.
Tabla 1
Figure imgf000129_0001
(continua)
Figure imgf000130_0001
[0599] Todos los datos mostrados en la Tabla 1 son el valor de un punto de datos o el promedio de mas de un punto de datos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I:
    Figure imgf000136_0001
    en donde
    ® es fenil, piridil, pirimidil, pirazinil o piridazil;
    R1 es H, Cl, OCF 3 , C(i-4)alquil, -CN, F, OC(i-4)alquil, OCHF 2 , Br, I o ciclopropil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor;
    R2 es H,F, Cl, -CN, OC(i-4)alquil, OCHF 2 , OCF 3 , ciclopropil o C(i-4)alquil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor, y dicho ciclopropil esta opcionalmente sustituido con OH, CH 3 , CF 3 , -CN y hasta cinco atomos de fluor; o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A unido para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil; en donde dichos naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil, quinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cromanil, isocromanil y naftiridinil estan opcionalmente sustituidos hasta tres veces con F, C^alquil, o OC^alquil; en el que cada sustituyente se selecciona independientemente; en donde dichos OC^alquil y C^alquil estan opcionalmente sustituidos con hasta cinco atomos de fluor; siempre que R2 pueda no ser H si R1 es H;
    R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, pyridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil; en donde dicho oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil, o furanil esta opcionalmente sustituido con R6, y adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de F, CH 3 y CF 3 ;
    R6 es
    Figure imgf000136_0002
    C(1 -6)alquil, C(O)NH 2 , -CN, C(3-6)cicloalquil, NH 2 , NH(C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil) 2 , NHCO(C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil)CO(C(1 -6)alquil), NHSO 2 (C(1 -6)alquil), N(C(1 -6)alquil)SO 2 (C(1 -6)alquil), O(C(1 -6)alquil), C(O)NH 2 , CONH(C(1 -6)alquil), CON(C(1 -6)alquil) 2 , SO 2 NH 2 , sO 2 NH(C(1 -6)alquil), SO 2 NH(COC(1 -6)alquil), o sO 2 N(C(1 -6)alquil) 2 ; en donde dicho C(1 -6)alquil o C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente sustituido independientemente con hasta seis atomos de fluor, CO 2 H, OH, -CN, C(O)NH 2 , NH 2 , OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 , -(CX 2 )m-, o N(CH3)2;
    en donde m es 2, 3, 4 o 5;
    X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
    R4 es C(3-8)cicloalquil, C(3-8)alquil, OC(1 -8)alquil, fenil, piridil, CH 2 SO 2 C(1 -3)alquil, NA1A2, CH 2 O-C(3-8)alquil, O-C(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolol, o furanil, en donde dichos C(3-8)alquil y O-C(3-8)alquil estan opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 y -CN; y dichos C(3-8)cicloalquil, OC(3-8)cicloalquil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadiazolil, oxadiazolil, isoxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirrolil y furanil estan opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH 3 , CHF 2 , CF 3 , OH, OCHF 2 , OCHF 2 , OCF 3 y -CN;
    A1 es H, o C(1 -4)alquil; en donde dicho C(1 -4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 ;
    A2 es C(1 -6)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil,
    Figure imgf000136_0003
    CH 2 -CaH 4 -C(O)NH 2 , -C 6 H 4 -F o CH 2 -CCH; en donde dicho C(i-6)alquil, y dicho C(o.2)alquil-C(3.6)cidoalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta seis atomos de fluor, Cl, -Cn , OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 ;
    o A 1 y A 2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil; en donde piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil y aziridinil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CH 2 F, C(i-2)alquil, C(3-6)cicloalquil, -CN, OH, CH 2 OH, F, Cl, OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 , -(CX 2 )nO(CX 2 )n-, o - (CX 2 )n- y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH 3 y F;
    donde n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
    X es H, o F; en donde cada ocurrencia de X en una sola molecula se define independientemente;
    R5 es SO 2 NA3A4, CONA3A4, NA3A4, o C(i-6)alquil; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 , NA3A4 o ciclopropil, y hasta seis atomos de fluor;
    A3 es H, o C(i-4)alquil; en donde C(i-4)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 ; y hasta seis atomos de fluor;
    A4 es C(i-6)alquil, C(3-6)cicloalquil o C(3-6)heterocicloalquil; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH 3 , C(O)NH 2 , Cl, -CN, OCHF 2 , OCF 3 y adicionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor; y en donde C(3-6)cicloalquil y C(3-6)heterocicloalquil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CH 3 , -CN, C(O)NH 2 y hasta tres atomos de fluor;
    o A3 y A4 pueden tomarse juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil y aziridinil, en donde dicho azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirrolidinil y talibiridinil, y el piradolidinil, e opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en CF 3 , OH, CH 3 , CH 2 F y CHF 2 ; y ademas opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor;
    R7 es H,F, OH, OCH 3 , CH 3 , CHF 2 , CH 2 F o CF 3 ;
    R8 es H, o F; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
    2. El compuesto de la reivindicacion i, en el que:
    Figure imgf000137_0001
    es
    Figure imgf000137_0002
    Z es N, o CH;
    Ri es H, Cl, OCF 3 , C(i-3)alquil , -CN, F, OC(i-3)alquil, OCHF 2 , Br, I o ciclopropil; en donde dicho C(i-3)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor;
    R2 es H,F, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 , ciclopropil o C(i-4)alquil; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor, y dicho ciclopropil esta opcionalmente sustituido con OH, CH 3 , CF 3 , -CN y hasta cinco atomos de fluor; o Ri y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A unido para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil, en donde dicho naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil estan opcionalmente sustituidos con F, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 o CH 3 ; siempre que R2 pueda no ser H si Ri es H;
    R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, i,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirilazil pirrolil; en donde oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil o pirrolil esta opcionalmente sustituido con R6;
    R6 es
    i 37
    Figure imgf000138_0001
    C(i-4)alquil, C(O)NH 2 , o -CN; en donde dicho C(i-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor, CO 2 H, OH o -CN;
    R4 es C(3-6)cicloalquil, isopropil, C(CH 3 ) 2 OCH 3 , OC(1 -4)alquil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH 2 SO 2 CH 3 , o NA1A2, en donde dicho C(3-6)Cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH 3 , dos grupos fluor o dos grupos metil;
    A1 es H, o C(i-3)alquil ; en donde dicho C(i-3)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 ;
    A2 es C(i-4)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil, CH 2 -C 6 H 4 -C(O)NH 2 , -C 6 H 4 -F, o CH 2 -CCH; en donde dicho C(i-4)alquil y dicho C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil estan opcionalmente sustituidos con hasta tres atomos de fluor, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 ;
    o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000138_0002
    tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil; en donde dicho piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CH 2 F, CH 2 CH 2 F, C(1 -2)alquil, -CN, OH, CH 2 OH, F, Cl, OCH 3 , OCHF 2 o OCF 3 , y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH 3 y F;
    R5 es SO 2 NA3A4, C(1 -6)alquil,
    Figure imgf000138_0003
    en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, Cl, -CN, OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 o NA3A4; y hasta seis atomos de fluor;
    A4 es C(1 -6)alquil, C(3-6)cicloalquil, oxetanil o tetrahidrofuranil; en donde dicho C(1 -6)alquil esta opcionalmente sustituido con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH 3 o C(O)NH 2 , y adicionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor; y en donde dicho C(3-6)cicloalquil, oxetanil y tetrahidrofuranil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CH 3 , -CN, o C(O)NH 2 ;
    o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil y pirrolidinil en donde dicho azetidinil, piperidinil, morfolinil y piperazinil estan opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en CF 3 , OH y CH 3 ; y ademas opcionalmente sustituido con hasta seis atomos de fluor;
    R7 es H,F, OH u OCH 3 ;
    R8 es H;
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
    3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que:
    Figure imgf000139_0001
    es
    Figure imgf000139_0002
    R1 es H, Cl, OCF 3 , C(i-3)alquil , -CN, F, OC(i-3)alquil, OCHF 2 o ciclopropil, en donde dicho C(i-2)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor;
    R2 es CHF 2 , CF 3 , H,F, Cl, -CN,
    Figure imgf000139_0004
    o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil, en donde dicho naftenilenil, isoquinolinil, tetrahidronaftalenil y quinolinil estan opcionalmente sustituidos con F, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 o CH 3 ; siempre que R2 pueda no ser H si R1 es H;
    R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil o pirilazil; en donde dicho oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil o pirazil esta opcionalmente sustituido con R6;
    R6 es
    Figure imgf000139_0003
    Ca-2)alquil, CH 2 C(CH 3 ) 2 CO 2 H, C(0-1)alquilC(CH 3 ) 2 OH, CH 2 C(CH 3 ) 2 CN, C(O)NH 2 , o -CN; en donde dicho C ^ lq u il esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor;
    R4 es C(3-6)cicloalquil, isopropil, C(CH 3 ) 2 OCH 3 , OC(1 -4)alquil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH 2 SO 2 CH 3 , o NA1A2, en donde dicho C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH 3 , dos grupos fluor o dos grupos metil;
    A1 es H, o C(1 -3)alquil ; en donde dicho C(1 -3)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de fluor; A2 es C(1 -4)alquil, C(0-2)alquil-C(3-6)cicloalquil, CH 2 -C 6 H 4 -C(O)NH 2 , -C 6 H 4 -F, CH 2 -CCH o CH 2 CH 2 -CN; en donde dicho C(1 -4)alquil y dicho cicloalquil C (0-2)-C(3-6)estan opcionalmente sustituidos con hasta tres atomos de fluor;
    o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000140_0001
    tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil; en donde dichos piperidinil, pirrolidinil, piperazinil y morfolinil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CH 2 F, CH 2 CH 2 F, C(i-2)alquil, -Cn , OH, CH 2 OH, o F, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH 3 y F;
    R5 es SO 2 NA3A4, C(i-6)alquil,
    Figure imgf000140_0002
    en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con OH, OCH 3 o NA3A4, y hasta seis atomos de fluor; A3 es H, o C(i-4)alquil;
    A4 es C(i-6)alquil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil o tetrahidrofuranil; en donde C^alquil esta opcionalmente sustituido con ciclopropil, morfolinil, OH, OCH 3 o C(O)NH 2 , y adicionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor; y en donde dichos ciclopropil, ciclobutil, oxetanil y tetrahidrofuranil estan opcionalmente sustituidos con CF 3 , CH 3 , -CN o C(O)NH 2 ;
    o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en aztetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil y pirrolidinil en donde dicho aztetidinil, piperidinil, morfolinil y piperazinil estan opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos seleccionados del grupo que consiste en CF 3 , OH y CH 3 ; y ademas opcionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor;
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
    4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que:
    Figure imgf000140_0003
    es
    Figure imgf000140_0004
    R 1 es H, Cl, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , C(i-3)alquil , -CN, F, OC0.3)alquil, o OCHF 2 ;
    R 2 es CHF 2 , CF 3 , H,F, Cl,
    Figure imgf000141_0001
    o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil, isoquinolinil y tetrahidronaftalenil; siempre que R2 pueda no ser H si R1 es H; R3 es oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, o pirimidil, en donde se encuentra el oxadiazolil, tiazolil tiadiazolil, isoxadiazolil, isoxazolil, fenil, oxazolil, triazolil, piridil o pirimidil esta opcionalmente sustituido con
    Ra;
    R6 es
    Figure imgf000141_0002
    CH3 , CH2C(CH3)2CO2 H, C(0-i)alquilC(CH3 )2OH, CH2C(CH3 )2CN, o C(O)NH2 ;
    R4 es C(3-6)cicloalquil, isopropil, C(cH3)2OCH3 , OCH(Ch3)2 , OC(CH3)3 , fluorofenil, difluorofenil o NA1A2, en donde dicho C(3-6)cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH3 , dos grupos fluor o dos grupos metil;
    A1 es H, C(i-3)alquil , o CH2CH2 F;
    A2 es C (2-4)alquil, CH2-ciclopentil, CH2CH2-ciclopropil, C (3-4)cicloalquil,
    Figure imgf000141_0003
    CH2-CaH4-C(O)NH2 , -C6H4-F, CH2-CCH o CH2CH2-CN; en donde dicho C(3-4)cicloalquil esta opcionalmente sustituido con un atomo de fluor y dicho C(2-4)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrogeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000141_0004
    tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil y morfolinil; en donde dicho piperidinil y pirrolidinil estan opcionalmente sustituidos con CF3 , CH2 F, CH2CH2 F, C(1 -2)alquil, -CN, OH o CH2OH, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 y F;
    R5 es SO2 NA3A4, C(CF3)2OH,
    Figure imgf000141_0005
    A3 es H, CH3CH2 o C(CH3)3;
    A4 es C(1 -6)alquil,
    Figure imgf000142_0001
    C(CHa)2CH2OCHa, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2 , o CH2C(CH3)2OH; en donde dicho C(i-6)alquil esta opcionalmente sustituido con hasta tres atomos de fluor; o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrogeno adjunto para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000142_0002
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
    5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que:
    R1 es H, Cl, OCF3, CF3 , CHF2 o F;
    R2 es CHF2 , CF3 , H,F, Cl,
    Figure imgf000142_0003
    o R1 y R2 pueden tomarse juntos con su anillo A adjunto para formar un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en naftalenil e isoquinolinil; siempre que R2 pueda no ser H si R1 es H;
    R3 es
    Figure imgf000142_0004
    o fenil, en donde fenil esta opcionalmente sustituido con R6;
    R6 es
    Figure imgf000142_0005
    CH3 , CH2C(CH3)2CO2 H, o C(CH3)2OH;
    R4 es C(4-6)Cicloalquil, isopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3 )2 , difluoropiperidinil, fluoropiperidinil, fluorofenil o NA1A2, en donde dicho C(4-6)Cicloalquil esta opcionalmente sustituido con OCH3 , dos grupos fluoro o dos grupos metil; y en donde A1 y A2 se toman junto con su nitrogeno unido para formar un anillo pirrolidinil, en donde dicho anillo pirrolidinil esta opcionalmente sustituido con CH3, CH2 F, y hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en CH3 y F;
    R5 es SO2 NA3A4, C(CF3)2OH,
    Figure imgf000143_0001
    A3 es H;
    A4 es
    Figure imgf000143_0002
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
    6. El compuesto de la reivindicacion 5, seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000143_0003
    Figure imgf000144_0001
    Figure imgf000145_0001
    Figure imgf000146_0001
    Figure imgf000147_0001
    Figure imgf000148_0001
    Figure imgf000149_0001
    Figure imgf000150_0001
    Figure imgf000151_0001
    Figure imgf000152_0001
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    7. El compuesto de la reivindicacion 4, seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000153_0001
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
    8. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 y un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
    9. Una composicion farmaceutica hecha al mezclar un compuesto de la reivindicacion 1 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
    10. Se debe realizar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 y un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
    11. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome inflamatorio mediado por RORyt, un trastorno o enfermedad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1.
    12. Una aglutina para la reivindicacion 11, en la cual la enfermedad se selecciono de un grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo cronico, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, casos de pulpa en los que se encuentran los productos de la aduana de la enfermedad de Crohn, asma neutrofflica, asma resistente a esteroides, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico y colitis ulceros.
    13. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es psoriasis.
    14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
    15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es colitis ulcerosa.
    16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es la enfermedad de Crohn.
    17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es esclerosis multiple.
    18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es asma neutrofila. 19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es asma resistente a los esteroides.
    20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es artritis psoriasica.
    21. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es espondilitis anquilosante.
    22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es lupus eritematoso sistemico.
    23. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo cronico.
    24. Un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar o mejorar un smdrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1 o una composicion o medicamento del mismo en una terapia de combinacion con uno o mas agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho smdrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
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