ES2707576T3 - Uso de modulador del receptor S1P - Google Patents
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Abstract
Un modulador del receptor S1P para usar en la prevención, inhibición o el tratamiento del síndrome de Rett en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador del receptor S1P.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de modulador del receptor S1 P.
La presente invención se refiere a un modulador del receptor S1P (esfingosina-1-fosfato) para el uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central periférico, que es el síndrome de Rett. Uno de los factores neurotróficos, un factor neurotrófico derivado del cerebro (en adelante, a menudo denominado BDNF), es una proteína, que se obtiene a partir de células objetivo, neuronas, células gliales y células de Schwann en el organismo vivo, y exhibe actividades para mantener la supervivencia y la diferenciación de las neuronas.
El documento WO 2005/025553 A describe el uso de fingolimod en la modulación de la neurogénesis. Brinkmann Volker y otros, J. Biol. Chem. 277 (24), páginas 21453-21457, 2002, describe fingolimod como un estimulador de linfopenia. El documento WO 2004/103306 A2 describe el ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico y su uso en enfermedades autoinmunitarias. El documento Intermedio WO2008 / 000419 describe inhibidores de S1P para uso en la terapia de enfermedades desmielinizantes.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que los moduladores de los receptores S1P pueden inducir la producción de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro, conforme a sus siglas en inglés).
Se conoce al BDNF como agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica, ELA) o de la neuropatía periférica diabética. También se ha señalado que el BDNF es útil como agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por lo tanto, mediante la inducción de la producción del BDNF (o la estimulación de la expresión del BDNF) pueden emplearse los moduladores de los receptores de S1P para tratar las afecciones afectadas por el BDNF, es decir, afecciones que pueden tratarse, retrasarse o prevenirse a través del aumento de la expresión del BDNF.
Los moduladores de los receptores de S1 P son habitualmente análogos de la esfingosina, como los derivados de 2-amino-propan-1,3-diol o de 2-amino-propanol 2-sustituidos, p. ej., un compuesto que comprende un grupo de la fórmula Y.
La esfingosina-1-fosfato (en adelante, “S1P”) es un lípido sérico natural. En la actualidad, se conocen ocho receptores de la S1P, a saber: de S1P1 a S1P8. Los moduladores de los receptores S1P son habitualmente análogos de la esfingosina, tales como los derivados de 2-amino-propan-1,3-diol o de 2-amino-propanol 2 -sustituidos, p. ej., un compuesto que comprende un grupo de la fórmula Y,
donde Z es H, C1 -6alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, fenilo, fenilo sustituido por OH, C1 -6alquilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C3 -8cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido por OH, o CH2-R 4 z, donde R4z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a),
donde Z1 es una unión directa u O, preferentemente O;
cada uno de Rs z y R6 z, en forma independiente, es H o C1 -4alquilo opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 átomos de halógeno;
R1z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a); y cada uno de R2z y R3 z, en forma independiente, es H, C1 -4alquilo o acilo.
El grupo de la fórmula Y es un grupo funcional unido como grupo terminal a un resto que puede ser hidrofílico
o lipofílico y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos, en la medida en que la molécula resultante, donde por lo menos uno de Z y R1z es o comprende un residuo de la fórmula (a), señalice como agonista en uno o más receptores de la esfingosina-1-fosfato.
Los moduladores de los receptores de S1P son compuestos que señalizan como agonistas en uno o más receptores de la esfingosina-1-fosfato, p. ej., S1P1 a S1P8. La unión de los agonistas a un receptor de S1P puede, p. ej., provocar la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares, a Ga-GTP y GpY-GTP, y/o el aumento de la fosforilación del receptor ocupado por un agonista y la activación de las vías/quinasas de señalización corriente descendente.
La afinidad de unión de los moduladores de los receptores S1P hacia receptores de S1P humanos individuales puede establecerse en el siguiente ensayo:
Se evalúan las actividades de los moduladores de los receptores S1 P de los compuestos en los receptores S1 P humanos S1Pi , S IP 2 , S IP 3 , S IP 4 y S IP 5. Se evalúa la activación de los receptores funcionales mediante la cuantificación del enlace de GTP [y- 35S] inducido por el compuesto, a la proteína de membrana preparada a partir de células de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO) o RH7777 transfectadas que expresan en forma estable el receptor apropiado S1P humano. La tecnología del ensayo usada es SPA (ensayo sobre la base de la proximidad por centelleo, conforme a sus siglas en inglés). Brevemente, los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en forma seriada y se agregan a la proteína de membrana que expresa el receptor de S1P inmovilizada en perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) (10-20 pg/pocillo) en presencia de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, GDP 10 pM, albúmina sérica bovina (bovine serum albumin, BSA) libre de grasa al 0,1% y GTP [y- 35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microvaloración de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 120 min, se separa GTP [y- 35S] no unida mediante un paso de centrifugación. Se cuantifica la luminiscencia de las perlas de SPA desencadenada por GTP [y- 35S] unida a la membrana, con un lector de placas TOPcount (Packard). Se calculan las EC50 usando el software de ajuste de curva estándar. En este ensayo, los moduladores de los receptores S1P preferentemente tienen una afinidad de unión al receptor S1 P <50 nM.
Los moduladores preferidos de los receptores S1P son, p. ej., compuestos que, además de sus propiedades de unión a la S1P, también tienen propiedades de aceleración del direccionamiento de linfocitos, p. ej., compuestos que provocan una linfopenia que surge de una redistribución, preferentemente reversible, de linfocitos desde la circulación hacia el tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Se secuestran las células indiferenciadas; se estimula la migración de las células T CD4 y CD8 y de las células B desde la sangre hacia los ganglios linfáticos (LN, conforme a sus siglas en inglés) y las placas de Peyer (PP). La propiedad de direccionamiento de los linfocitos puede medirse en el siguiente ensayo de reducción drástica de linfocitos en sangre:
Se administra un modulador de los receptores de S1P o el vehículo por vía oral, por sonda, a ratas. Se obtiene sangre de la cola para realizar un monitoreo hematológico el día -1 a fin de obtener los valores individuales iniciales, y al cabo de 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En esta determinación, el agonista o modulador de los receptores de S1P reduce drásticamente los linfocitos de sangre periférica, p. ej., el 50%, cuando se administra a una dosis de, p. ej., <20 mg/kg.
Algunos ejemplos de moduladores de los receptores de S1P adecuados son, por ejemplo:
Compuestos de amino alcohol de la fórmula I
donde X es O, S, SO o SO2;
R1 es halógeno, trihalometilo, OH, C1 -7alquilo, C1 -4alcoxi, trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH, CH2-C H 2-OH, C1-4tioalquilo, C1 -4alquilsulfinilo, C1 -4alquilsulfonilo, benciltio, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenilC1 -4alquilo o fenil-C 1 -4alcoxi, donde cada grupo fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3 , C1 -4alquilo o C1 -4alcoxi;
R2 es H, halógeno, trihalometilo, C1 -4alcoxi, C1 -7alquilo, fenetilo o benciloxi;
R3 es H, halógeno, CF3 , OH, C1 -7alquilo, C1 -4alcoxi, benciloxi, fenilo o C1 -4alcoximetilo;
cada uno de R4 y R5 , en forma independiente, es H o un residuo de la fórmula (a)
donde cada uno de R8 y R9 , en forma independiente, es H o Ci - 4 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; y
n es un número entero del 1 al 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos;
o un compuesto de la fórmula II
R
donde
R i a es halógeno, trihalometilo, C i - 4 alquilo, Ci - 4 alcoxi, C i - 4 alquiltio, Ci - 4 alquilsulifinilo, Ci - 4 alquil-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituidos;
R2a es H, halógeno, trihalometilo, C i - 4 alquilo, Ci - 4 alcoxi, aralquilo o aralquiloxi;
R3a es H, halógeno, CF3 , C i - 4 alquilo, C i - 4 alcoxi, Ci - 4 alquiltio o benciloxi;
R4a es H, Ci - 4 alquilo, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituidos, o Ci - 5 acilo alifático inferior;
R5a es H, monohalometilo, C i - 4 alquilo, C i - 4 alcoxi-metilo, Ci - 4 alquil-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, C2 -4 alquenilo o -alquinilo;
R6a es H o C i - 4 alquilo;
R7a es H, Ci - 4 alquilo o un residuo de la fórmula (a) como se definió anteriormente,
Xa es O, S, SO o SO2 ; y
na es un número entero del i al 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Con respecto a los compuestos de las fórmulas (I) y (II), el término “halógeno” abarca flúor, cloro, bromo y yodo. El término “grupo trihalometilo” abarca trifluorometilo y triclorometilo. “C i - 7 alquilo” abarca alquilo de cadena recta o ramificada, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, f-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. La frase “grupo fenoxi sustituido o no sustituido” abarca los que tienen, en cualquier posición de su anillo de benceno, un átomo de halógeno, como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometilo, C i - 4 alquilo o C i - 4 alcoxi. El término “grupo aralquilo”, como en “grupo aralquilo” o “grupo aralquiloxi” abarca bencilo, difenilmetilo, fenetilo y fenilpropilo. Cualquier resto alquilo, como en “C i - 4 alcoxi”, “Ci - 4 alquiltio”, “C i - 4 alquilsulfinilo” o “C i - 4 alquilsulfonilo" abarca C i - 4 alquilo de cadena recta o ramificada, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. La frase “grupo aralquilo sustituido o no sustituido” abarca aquellos que tienen, en cualquier posición de su anillo de benceno, un átomo de halógeno, como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometilo, alquilo inferior con i - 4 átomos de carbono, o alcoxi inferior con i - 4 átomos de carbono.
Otros compuestos de la fórmula I son los compuestos de la fórmula Ia
donde
R2 , R3 , R4 , R5 y n son según se definieron anteriormente; y
R6 es hidrógeno, halógeno, C i - 7 alquilo, Ci - 4 alcoxi o trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (Ia) son aquellos donde R3 es cloro, p. ej., 2 -am ino-2-[4 -(3 -benciloxifeniltio)-2—clorofenil]—2-etil—propan—1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propan-diol o 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propan-diol o sales farmacológicas o hidratos dichos compuestos y sus derivados de fosfato correspondientes. También se encuentra ejemplificado el éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propílico] de ácido fosfórico. El éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propílico] de ácido fosfórico puede prepararse enantioméricamente puro mediante los procedimientos descritos en WO 2005/021503.
Otros compuestos de la fórmula II son los compuestos de la fórmula (IIa)
donde
Y es O o S; y
R2a, R3a, R5a, R7a y na son según se definieron anteriormente.
Los compuestos preferidos de la fórmula (IIa) son aquéllos donde R3 es cloro, p. ej., 2 -am ino-4-[4 -(3 -benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-1-ol; el éster mono-2-am ino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutílico] de ácido fosfórico correspondiente; 2-am ino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutan-1-ol; y el éster mono-2-amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutílico] de ácido fosfórico correspondiente.
Los compuestos de las fórmulas I y II son conocidos y se divulgan, p. ej., en WO 03/029205, WO 03/029184 y WO 04/026817, respectivamente; los derivados fosforilados se divulgan, p. ej., en WO 04/074297.
Los compuestos de las fórmulas I y II pueden prepararse como se divulga en las referencias anteriormente citadas.
Los derivados fosforilados de los compuestos de la fórmula (I), p. ej., éster m ono-2-am ino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propílico] de ácido fosfórico, pueden prepararse usando los procedimientos para sintetizar los compuestos fosforilados descritos, p. ej., en WO 2005/021503 (consulte, p. ej., las páginas 11 y 12). Los compuestos ópticamente activos de la fórmula estructural (I) y sus derivados fosforilados, en particular de la fórmula (Ia), pueden prepararse en alta pureza usando el procedimiento descrito, p. ej., en Hinterding et ál., Synthesis, Vol. 11, pág. 1667-1670 (2003). Como ejemplo, un compuesto ópticamente activo de la fórmula estructural (Ia), el éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propílico] de ácido fosfórico, puede prepararse según se describe en el esquema que aparece a continuación usando los procedimientos de Hinterding et ál. (2003) anteriormente citado.
También se incluyen los compuestos según se divulgan en EP627406A1, p. ej., un compuesto de la fórmula III
donde Ri es una cadena recta o ramificada (C12-22),
- que puede tener en la cadena una unión o un heteroátomo seleccionado de una unión doble, una unión triple, O, S, NRs, donde R6 es H, Ci-4alquilo, aril-Ci-4alquilo, acilo o (Ci-4alcoxi)carbonilo y carbonilo, y/o - que puede tener como sustituyente Ci-4alcoxi, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilCi-4alquil-oxi, acilo, Ci-4alquilamino, Ci-4tioalquilo, acilamino, (Ci-4alcoxi)carbonilo, (Ci-4alcoxi)-carbonilamino, aciloxi, (Ci-4alquil)carbamoílo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
Ri es
- un fenilalquilo donde el alquilo es una cadena recta o ramificada de (C6-2o)carbono; o
- un fenilalquilo donde el alquilo es una cadena recta o ramificada de (Ci-3o)carbono, donde dicho fenilalquilo está sustituido por
- una cadena recta o ramificada de (C6-2o)carbono opcionalmente sustituida por halógeno,
- una cadena recta o ramificada de (C6-2o)alcoxi opcionalmente sustituida por halógeno,
- un (C6-2o)alqueniloxi recto o ramificado,
- fenil-Ci-i4alcoxi, halofenil-Ci-4alcoxi, fenil-Ci-i4alcoxi-Ci-i4alquilo, fenoxi-Ci-4alcoxi o fenoxi-C i-4alquilo,
- cicloalquilalquilo sustituido por C6-2oalquilo,
- heteroarilalquilo sustituido por C6-2oalquilo,
- C6-2oalquilo heterocíclico o
- alquilo heterocíclico sustituido por C2-2oalquilo,
y donde
el resto alquilo puede tener
- en la cadena de carbono, una unión o un heteroátomo seleccionado de una unión doble, una unión triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo o NR6, donde R6 es según se definió anteriormente, y
- como sustituyente Ci-4alcoxi, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilCi-4alquiloxi, acilo, Ci-4alquil-amino, Ci-4alquiltio, acilamino, (Ci-4alcoxi)carbonilo, (Ci-4alcoxi)carbonilamino, aciloxi, (Ci-4alquil)carbamoílo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y
cada uno de R2 , R3 , R4 y R5 , en forma independiente, es H, Ci-4 alquilo o acilo
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos;
- compuestos según se divulgan en EP i oo2792Ai, p. ej., un compuesto de la fórmula IV
donde m es de i a 9, y cada uno de R’2 , R’3 , R’ 4 y R’5 , en forma independiente, es H, Ci-6alquilo o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos;
- Compuestos según se divulgan en EP0778263 A1, p. ej., un compuesto de la fórmula V
donde W es H; C i - 6 alquilo, C2 -6 alquenilo o C2 -6 alquinilo; fenilo no sustituido o sustituido por OH; R’’4O(CH2)n ; o C i - 6 alquilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C3 -8 cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido por OH;
X es H o alquilo de cadena recta no sustituida o sustituida que tiene una cantidad p de átomos de carbono, o alcoxi de cadena recta no sustituida o sustituida que tiene una cantidad (p-1) de átomos de carbono, p. ej., sustituida por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1 -6alquilo, OH, C1 -6alcoxi, aciloxi, amino, C1 -6alquilamino, acilamino, oxo, haloC1 -6alquilo, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1 -6alquilo, OH, C1 -6alcoxi, acilo, aciloxi, amino, C1 -6alquilamino, acilamino, haloC1 -6alquilo y halógeno; Y es H, C1 -6alquilo, OH, C1 -6alcoxi, acilo, aciloxi, amino, C1 -6alquilamino, acilamino, haloC1 -6alquilo o halógeno, Z2 es una unión simple o un alquileno de cadena recta que tiene una cantidad de átomos de carbono igual a q,
cada uno de p y q, en forma independiente, es un número entero del 1 al 20, con la condición de que 6<p+q<23, m’ es 1,2 o 3, n es 2 o 3,
cada uno de R’’1, R’’2 , R’’3 y R’’4 , en forma independiente, es H, C1 -4alquilo o acilo,
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos;
- compuestos según se divulgan en WO 02/18395, p. ej., un compuesto de la fórmula Via o VIb
donde Xa es O, S, NR1s o un grupo -(CH 2)na- , cuyo grupo no está sustituido o está sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1 o 2, R1s es H o (C1 - 4 )alquilo, cuyo alquilo no está sustituido o está sustituido por halógeno; R1a es H, OH, (C1 -4 )alquilo u O(C1 -4)alquilo donde el alquilo no está sustituido o está sustituido por 1 a 3 halógenos; R1b es H, OH o (C1 -4)alquilo, donde el alquilo no está sustituido o está sustituido por halógeno; cada R2a es, en forma independiente, seleccionado de H o (C1 -4 )alquilo, cuyo alquilo no está sustituido o está sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno u O(C1 -4)alquilo, donde el alquilo no está sustituido o está sustituido por halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, (C1 -4)alquilo, donde el alquilo no está sustituido o está sustituido por hidroxi, u O(C1 -4)alquilo, donde el alquilo no está sustituido o está sustituido por halógeno; Ya es -C H 2- , -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o S, y R4a es (C4 -14 )alquilo o (C4 -14 )alquenilo;
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos;
- compuestos según se divulgan en WO 02/06268AI, p. ej., un compuesto de la fórmula VII
donde cada uno de Rid y R2d, en forma independiente, es H o un grupo protector de amino;
R3d es hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o un residuo de la fórmula
R4d es Ci-4alquilo;
nd es un número entero del 1 al 6;
Xd es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula -D -C H 2- (donde D es carbonilo, -CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a según se define de aquí en adelante;
Yd es una unión simple, Ci-ioalquileno, Ci-ioalquileno que está sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, Ci-ioalquileno que tiene O o S en la mitad o el final de la cadena de carbono, o Ci-ioalquileno que tiene O o S en la mitad o el final de la cadena de carbono que está sustituida por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b;
Rsd es hidrógeno, C3-6cicloalquilo, arilo, grupo heterocíclico, C3-6cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, o grupo heterocíclico sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b;
cada uno de R6d y R7d, en forma independiente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a;
cada uno de R8d y R9d, en forma independiente, es H o Ci-4alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; < grupo a > es halógeno, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, hidroxi, acilo alifático inferior, amino, mono-alquilo inferior-amino, d i-C i-4alquilamino, acilamino, ciano o nitro; y
< grupo b > es C3-6cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a;
con la condición de que cuando Rsd es hidrógeno, Yd es un Ci-io alquileno lineal o unión simple, o una sal, un éster o hidrato farmacológicamente aceptable de dichos compuestos;
-compuestos según se divulgan en J P -i 43i 6985 (JP2oo23i 6985), p. ej., un compuesto de la fórmula VII
donde Ri e , R2 e , R3 e , R4 e , Rs e , R6 e , R7 e , ne , Xe e Ye son según se divulgan en JP -i43 i6985;
o una sal, éster o hidrato farmacológicamente aceptable de dichos compuestos;
-compuestos según se divulgan en WO o3/o62252Ai, p. ej., un compuesto de la fórmula IX
donde
Ar es fenilo o naftilo; cada uno de mg y ng , en forma independiente, es 0 o 1; A se selecciona de COOH, PO3 H2 , PO2 H, SO3 H, PO(C1 -3alquil)OH y 1 H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R1g y R2 g , en forma independiente, es H, halógeno, OH, COOH o C1 -4alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; R3g es H o C1 -4alquilo opcionalmente sustituido por halógeno u OH; cada R4 g , en forma independiente, es halógeno, o C1 -4alquilo o C1 -3alcoxi opcionalmente sustituidos por halógeno; y cada uno de Rg y M tiene una de las significancias según se indica para B y C, respectivamente, en WO 03/062252A1;
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de dichos compuestos;
- compuestos según se divulgan en WO 03/062248A2, p. ej., un compuesto de la fórmula X
donde Ar es fenilo o naftilo; n es 2, 3 o 4; A es COOH, 1 H-tetrazol-5-ilo, PO3 H2 , PO2 H2 , -SO 3 H o PO(Rs h )OH donde Rsh se selecciona de C1 -4alquilo, hidroxiC1 -4alquilo, fenilo, -C O -C 1 -3alcoxi y -CH(OH)-fenilo donde dicho fenilo o resto enilo está opcionalmente sustituido; cada uno de R1h y R2 h , en forma independiente, es H, halógeno, OH, COOH, o C1 -6alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o fenilo; R3h es H o C1 -4alquilo opcionalmente sustituido por halógeno y/u OH; R4 h , en forma independiente, es halógeno, OH, COOH, C1 -4alquilo, S(O)0,1 o 2C1 -3alquilo, C1 -3alcoxi, C3 -6cicloalcoxi, arilo o aralcoxi, donde las partes de alquilo pueden opcionalmente estar sustituidas por 1-3 halógenos; y cada uno de Rh y M tiene una de las significancias según se indica para B y C, respectivamente, en WO 03/062248A2,
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de dichos compuestos.
- Compuestos según se divulgan en WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/113330, p. ej., compuestos de la fórmula Xla u Xlb
donde
Ak es COORs k , OPO(OR5k)2 , PO(OR5k)2, SO2ORs k , PORskORsk o 1 H-tetrazol-5-ilo, siendo Rsk H o C1 -6alquilo; Wk es una unión, C1 -3alquileno o C2 -3 alquenileno;
Y k es C6 -10arilo o C3 -9 heteroarilo, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, NO2 , C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi; C1 -6alquilo sustituido por halo y C1 -6alcoxi sustituido por halo;
Zk es un grupo heterocíclico según se indica en WO 04/103306A, p. ej., azetidina;
R1k es C6 -10arilo o C3 -9 heteroarilo, opcionalmente sustituidos por C1 -6alquilo, C6 -10arilo, C6 -10arilC1 -4alquilo, C3 -
g heteroarilo, C3 - g heteroarilCi - 4 alqu¡lo, C3 -8C¡cloalqu¡lo, C3 -8CÍcloalquilCi - 4 alquilo, C3 -8 heterocicloalquilo o C3 -8 heterocicloalquilCi - 4 alquilo; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rik puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, Ci - 6 alquilo, C i - 6 alcoxi y C i - 6 alquilo o C1 -6alcoxi sustituido por halo;
R2k es H, C i - 6 alquilo, C i - 6 alquilo sustituido por halo, C2 -6 alquenilo o C2 -6 alqu¡n¡lo; y
cada uno de R3k o R4k, en forma independiente, es H, halógeno, OH, Ci - 6 alquilo, C i - 6 alcoxi o C i - 6 alquilo o C i -6alcoxi sustituidos por halo;
y los derivados de N-óxido de dichos compuestos o sus profármacos,
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de dichos compuestos.
Los compuestos de las fórmulas III a Xlb pueden existir en forma libre o de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas III a VIII incluyen sales con ácidos inorgánicos, como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metansulfonato y bencensulfonato, o, cuando corresponde, sales con metales, como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, como lisina. Los compuestos y las sales de la combinación de la presente invención abarcan las formas de hidrato y solvato.
El acilo como se indicó anteriormente puede ser un residuo Ry-C O - donde Ry es C i - 6 alquilo, C3 -6cicloalquilo, fenilo o fenil-C i - 4 alquilo. A menos que se indique lo contrario, el alquilo, el alcoxi, el alquenilo o el alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada.
El arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo.
Cuando en los compuestos de la fórmula I la cadena de carbono como Ri está sustituida, está preferentemente sustituida por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbono es interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono preferentemente no está sustituida. Cuando el resto fenileno está sustituido, está preferentemente sustituido por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi. Los compuestos preferidos de la fórmula III son aquéllos en que Ri es Ci3 -2 o alquilo, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y más preferentemente aquéllos en que Ri es fenilalquilo sustituido por la cadena de C6 - i4 -alquilo opcionalmente sustituida por halógeno, y el resto alquilo es un Ci - 6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi. Más preferentemente, Ri es fenil-C i - 6 alquilo sustituido en el fenilo por una cadena de C6 - i 4 alquilo recta o ramificada, preferentemente recta. La cadena de C6 - i 4 alquilo puede estar en posición orto, meta o para, preferentemente en posición para.
Preferentemente, cada uno de R2 a R5 es H.
En la fórmula anterior VII, “grupo heterocíclico” representa un grupo heterocíclico con 5 a 7 miembros y i a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N. Ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen los grupos heteroarilo indicados anteriormente y compuestos heterocíclicos que corresponden a grupos heteroarilo parcial o totalmente hidrogenados, p. ej., furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, i ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o pirazolidinilo. Los grupos heterocíclicos preferidos son grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, y el grupo heterocíclico más preferido es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo o piperidinilo.
Un compuesto preferido de la fórmula III es 2-am¡no-2-tetradec¡l-1,3-propand¡ol. Un agonista de los receptores S iP particularmente preferido de la fórmula I es FTY720, es decir, 2-am¡no-2-[2-(4-oct¡lfen¡l) etil]propan-i ,3-diol en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado en adelante Compuesto A), p. ej., el clorhidrato, como se indica:
Un compuesto preferido de la fórmula IV es aquel en que cada uno de R’2 a R’5 es H y m es 4, es decir, 2 -a m in o ^ -^-^ -O -o xo^-fen ilpen tiO fen i^e tiljp rop an -i^ -d io l, en forma libre o en forma de sal
farmacéuticamente aceptable (denominado en adelante Compuesto B), p. ej., el clorhidrato.
Un compuesto preferido de la fórmula V es aquel en que W es CH3 , cada uno de R’’1 a R’’3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi e Y es H, es decir, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado en adelante Compuesto C), p. ej., el clorhidrato. Se prefiere particularmente el enantiómero R.
Un compuesto preferido de la fórmula Via es el FTY720-fosfato (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, Rí a y Rib son OH). Un compuesto preferido de la fórmula IVb es el Compuesto C-fosfato (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, Rí a y Rib son OH, Ya es O y R4a es heptilo). Un compuesto preferido de la fórmula V es el Compuesto B-fosfato. Un compuesto preferido de la fórmula VIII es (2R)-2-am ino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Un compuesto preferido de la fórmula XIa es, p. ej., el ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o un profármaco de éste.
Se apreciará que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser las sustancias activas directas o, como se divulga con propósitos de referencia, pueden ser profármacos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formas fosforiladas.
Ahora se sabe que los moduladores de los receptores Sí P tienen un efecto de inhibición, prevención o retraso sobre las afecciones asociadas con los niveles de BDNF, o afecciones dependientes de dichos niveles, o afectadas por dichos niveles.
En un aspecto particular de la presente invención, los compuestos descritos en el presente documento, que representan el género de moduladores de los receptores Sí P, aumentan los niveles de BDNF; por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento estimulan la producción del BDNF.
Puede usarse un compuesto que induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como agente terapéutico para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso, o para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Más particularmente, es útil para las lesiones del sistema nervioso a causa de una herida, cirugía, isquemia, infección, enfermedades metabólicas, desnutrición, tumor maligno o fármaco tóxico, etc. En especial, puede usarse en el tratamiento de afecciones en las que estén lesionadas las neuronas sensitivas o las células ganglionares retinianas.
Más especialmente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de afecciones congénitas o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson (los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden ser causados por la degeneración de la neurona dopaminérgica), síndromes de Parkinson-Plus (p. ej., parálisis supranuclear progresiva [síndromes de Steele-Richardson-Olszewski], atrofia olivopontocerebelosa (OPCA, conforme a sus siglas en inglés), síndromes de Shy-Drager [atrofia multisistémica] y complejo de Parkinson-demencia de Guam), enfermedad de Huntington (corea de Huntington) y síndrome de Rett.
Asimismo, como divulgación con propósitos de referencia, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de la disfunción nerviosa sensorial y de enfermedades congénitas o enfermedades neurodegenerativas asociadas con la degeneración de la retina.
Además, como divulgación con propósitos de referencia, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de la paraplejia convulsiva hereditaria asociada con degeneración de la retina (síndromes de Kjellin y Barnard-Scholz), retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt, síndromes de Usher (retinitis pigmentosa acompañada por hipoacusia congénita) y síndrome de Refsum (retinitis pigmentosa, hipoacusia congénita y polineuropatía). Asimismo, los compuestos pueden usarse para tratar la obesidad.
Para propósitos de referencia, los compuestos también pueden usarse para tratar el deterioro cognitivo y/o el trastorno por déficit de atención, por ejemplo, déficits y anomalías en la atención y el estado de alerta, las funciones ejecutivas y la memoria (por ejemplo, la memoria de trabajo y la memoria episódica). Otros trastornos relacionados con la disfunción cognitiva incluyen los trastornos respiratorios relacionados con el sueño (sleep related breathing disorders, SRBD), los deterioros en el comportamiento, los déficits para procesar información y los trastornos relacionados con la edad, el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), el trastorno de hiperactividad y déficit de atención infantil, el trastorno de hiperactividad y déficit de atención en adultos, la somnolencia diurna excesiva, la apnea del sueño, la lesión
cerebral traumática, los trastornos neurodegenerativos asociados con problemas cognitivos y de memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia senil, demencia vascular, enfermedad de Parkinson), el síndrome de fatiga crónica, la fatiga asociada con la falta de sueño o la vigilia prolongada, la disminución de la memoria y de la función cognitiva asociada con la edad (por ejemplo, deterioro cognitivo leve), el deterioro cognitivo asociado con trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión) y la ansiedad, esquizofrenia, la somnolencia diurna asociada con la narcolepsia.
Asimismo, con propósitos de referencia, los compuestos pueden usarse para tratar trastornos del sueño, p. ej., narcolepsia, insomnio primario, trastornos del ritmo sueño-vigilia (p. ej., síndrome del trabajo por turnos, síndrome de los husos horarios [desfase de horario (jet-lag)]).
Además, los compuestos pueden usarse para tratar trastornos depresivos, p. ej., psicosis maníaco-depresiva. En un uso adicional para propósitos de referencia, los compuestos pueden ser útiles para el bienestar de los pacientes.
En una serie de realizaciones específicas o alternativas adicionales, la presente invención proporciona, para propósitos de referencia:
1.1 Un método para prevenir, inhibir o tratar una afección causada por la producción del BDNF en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores S1 P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a Xlb.
1.2 Un método para aliviar o retrasar la progresión de los síntomas de la obesidad, un trastorno del sueño o un trastorno depresivo en un sujeto que lo necesita, en cuyo método se evita o inhibe el factor dependiente del BDNF asociado con dicha enfermedad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a Xlb.
1.3 Un método para inducir la producción del BDNF en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a XIb.
1.4 Un método para enlentecer la progresión de la obesidad, un trastorno del sueño o un trastorno depresivo en un sujeto, en cuyo método se evita o inhibe el factor dependiente del BDNF asociado con dicha enfermedad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a Xlb.
1.5 Un método como el indicado anteriormente, donde el modulador de los receptores S1P se administra en forma intermitente.
Por ejemplo, el modulador de los receptores S1P puede administrarse al sujeto cada 2 o 3 días, o una vez por semana.
2. Una composición farmacéutica para su uso en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5, que comprende un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a Xlb según se definió anteriormente en el presente documento, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para dicho compuesto.
3. Un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a XIb según se definió anteriormente en el presente documento, para su uso en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5.
4. Un modulador de los receptores S1P, p. ej., un compuesto de las fórmulas I a XIb según se definió anteriormente en el presente documento, para su uso en la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5.
De acuerdo con la invención, el modulador del receptor S1P es para el uso en la prevención, la inhibición o el tratamiento del síndrome de Rett.
Puede demostrarse la utilidad de los moduladores de los receptores S1P, p. ej., los moduladores de los receptores S1 P que comprenden un grupo de la fórmula Y, para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el BDNF según se especificó anteriormente en el presente documento, en métodos de prueba en animales así como en la clínica, por ejemplo, de conformidad con los métodos descritos en adelante en el presente documento.
Ejemplo 1: In vivo: Producción del BDNF inducida por moduladores de los receptores de S1P.
Ratas DA hembras recibieron tratamiento durante 9 días (5 días, pausa de 2 días, 4 días) con FTY720 por vía oral.
Expt. 1: 0,3 mg/kg/d en comparación con el vehículo.
N=3 ratas/grupo.
Un día después del último tratamiento, se administró solución salina regulada con fosfato helada mediante perfusión, y se aislaron diferentes regiones del SNC.
Los resultados se presentan en la Figura 1.
Ejemplo 2: In vivo: Producción del BDNF inducida por moduladores de los receptores de S1P.
Ratas DA hembras recibieron tratamiento durante 9 días (5 días, pausa de 2 días, 4 días) con FTY720 por vía oral.
0,1; 0,3 o 1 mg/kg/d en comparación con el vehículo.
N=3 ratas/grupo.
Un día después del último tratamiento, se administró solución salina regulada con fosfato helada mediante perfusión, y se aislaron diferentes regiones del SNC.
Los resultados se presentan en la Figura 2.
Ejemplo 3: In vitro: Producción del BDNF inducida por moduladores de los receptores de S1 P.
Se investigó el efecto del FTY720 sobre la expresión del BDNF en neuronas de la corteza (cortex, CTX), del cuerpo estriado (striatum, STR) y del hipocampo (HIP) cultivadas.
Se trataron las neuronas con FTY720 fosforilado (FTY-p) (1 y 10 nM) los últimos 6 días.
Los lisados de células se recolectaron a los 21 días in vitro.
El eje Y indica los niveles de BDNF normalizado respecto del control.
* P<0,05 en comparación con el DMSO.
Los resultados se presentan en las Figuras 3A, B y C.
Ejemplo 4: In vitro: Producción del BDNF inducida por moduladores de los receptores de S1 P.
Se investigó el efecto del FTY720 sobre la expresión del BDNF en neuronas CTX y HIP cultivadas.
Se trataron las neuronas con FTY720 (FTY-p) (0,01,0,1, 1 y 10 nM) los últimos 6 días.
Los lisados de células se recolectaron a los 21 días in vitro.
El eje Y indica los niveles de BDNF normalizado respecto del control.
Los resultados se presentan en la Figura 4.
Ejemplo 5: Ensayo clínico: El modulador de los receptores de S1P produjo mayor bienestar en las personas. En un ensayo de 6 meses, controlado con placebo, de fase II, realizado en 281 pacientes con esclerosis múltiple recurrente, el FTY720 redujo las lesiones evidenciadas en la toma de imágenes de resonancia magnética (IRM) potenciada con gadolinio en hasta el 80%, y la tasa de recurrencia anualizada, en más del 50%, en comparación con el placebo, en dosis de 1,25 y 5 mg una vez por día.3 Se mantuvo la baja actividad de la enfermedad resultante, tanto en la resonancia magnética como en las recurrencias en los pacientes tratados con FTY720 durante un máximo de 24 meses durante una fase de extensión a ciega de la dosis. Los pacientes que recibieron placebo también presentaron mejoras marcadas después de cambiar al FTY720 en la extensión.
En este estudio, se evaluaron los síntomas depresivos mediante el Inventario de Depresión de Beck, segunda
edición (BDI-II). Estos resultados se presentan en este documento.
Método.
Se seleccionaron aleatoriamente los pacientes con esclerosis múltiple recurrente (recurrente-remitente o progresiva secundaria) para recibir placebo o FTY720 a 1,25 o 5 mg/día, durante 6 meses (el estudio central). Al final de este período, se seleccionaron nuevamente de manera aleatoria los pacientes tratados con placebo para que recibieran una de las dos dosis de FTY720, mientras que aquellos originalmente seleccionados de manera aleatoria para recibir FTY720 continuaron el tratamiento con las mismas dosis. Después de aproximadamente 18 a 24 meses, los pacientes que recibían FTY720 a 5 mg pasaron a recibir 1,25 mg dada la evidencia de que la dosis más alta no implicaba un beneficio en términos de eficacia respecto de la dosis más baja.
Se administró el BDI-II en el inicio, y a los 3 y 6 meses durante el estudio central, y a los 12 y 24 meses, durante la fase de extensión (es decir, 6 y 18 meses después del inicio de la fase de extensión). Se trata de una escala de 21 puntos que completa el propio paciente y que mide diversos síntomas y actitudes asociados con la depresión. Las personas calificaban los síntomas depresivos experimentados durante las últimas dos semanas en una escala de 4 puntos, de 0 a 3, por orden ascendente de severidad. Se puede generar un puntaje total con los 21 puntos; los puntajes totales más bajos indicaban una severidad general menor de los síntomas depresivos. En el BDI-II, los puntajes totales de 14 o más eran indicativos de depresión clínica. Cualquier reducción en el puntaje del BDI-II indicaba una mejora en la depresión.
Resultados.
Pacientes.
De los 281 pacientes originalmente seleccionados de manera aleatoria para recibir tratamiento, 255 completaron el estudio central. Se dispuso de los puntajes del BDI-II de 239 pacientes en el inicio y a los 6 meses.
Cambios en los puntajes del BDI-II durante el estudio central.
Los puntajes medios del BDI-II durante el estudio central se presentan en la Figura 5, y los cambios en estos puntajes con respecto al inicio durante el estudio central se presentan en la Figura 6. Los puntajes del BDI-II disminuyeron con respecto al inicio en los pacientes que recibían 1,25 mg/día de FTY720, permanecieron constantes en los pacientes que recibían 5,0 mg/día de FTY720 y aumentaron en los pacientes que recibían placebo. A los 6 meses, el cambio en los puntajes del BDI-II con respecto al inicio en los pacientes tratados con 1,25 mg/día de FTY720 fue significativamente mayor que en los pacientes tratados con placebo. La diferencia en los cambios en los puntajes del BDI-II entre las dos dosis de FTY720 no fue significativa en el nivel del 5%.
Claims (3)
1. Un modulador del receptor S1P para usar en la prevención, inhibición o el tratamiento del síndrome de Rett en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador del receptor S1P.
2. El modulador del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en la prevención, inhibición o tratamiento del síndrome de Rett de acuerdo con la reivindicación 1, donde el modulador del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil] propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
3. El modulador del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en la prevención, inhibición o el tratamiento del síndrome de Rett de acuerdo con la reivindicación 1, donde el modulador del receptor S1 P es ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloximino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico y sus derivados de N-óxido, o una sal, solvato o un hidrato farmacológicamente aceptable de dicho compuesto.
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