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ES2706475T3 - Nuevos derivados de bencimidazol como agentes antihistamínicos - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol como agentes antihistamínicos Download PDF

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ES2706475T3
ES2706475T3 ES15817402T ES15817402T ES2706475T3 ES 2706475 T3 ES2706475 T3 ES 2706475T3 ES 15817402 T ES15817402 T ES 15817402T ES 15817402 T ES15817402 T ES 15817402T ES 2706475 T3 ES2706475 T3 ES 2706475T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
optionally substituted
compound
cycloalkyl
Prior art date
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ES15817402T
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English (en)
Inventor
Solanes Rosa Rodes
Tizne Roberto Olivera
Herrero Gonzalo Hernandez
Royo Víctor Rubio
Gomez Francisco Ledo
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Faes Farma SA
Original Assignee
Faes Farma SA
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros; n es 1, 2 ó 3; X es CH o N; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de bencimidazol como agentes antihistamínicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol, a un método de síntesis, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos ya su uso como agentes antihistamínicos y antialérgicos.
Antecedentes
Se ha conocido durante mucho tiempo que la histamina desempeña un papel muy importante en enfermedades de tipo alérgico, tales como rinitis alérgica, conjuntivitis, rinoconjuntivitis, dermatitis, urticaria y asma. Los compuestos antihistamínicos que actúan al nivel del receptor H1 histamínico son útiles para tratar tales estados.
Los antihistamínicos H1 de primera generación presentaron varios efectos adversos que resultaron de su acción sobre el sistema nervioso central y receptores colinérgicos.
La búsqueda de moléculas que no atraviesen la barrera hematoencefálica provocó el reemplazo de los antihistamínicos iniciales por otros antihistamínicos de segunda generación que superaron los efectos secundarios asociados con su acción sobre el sistema nervioso central. Esta nueva generación de antihistamínicos han presentado recientemente un aspecto negativo en forma de efectos cardiovasculares peligrosos, extensión del espacio QT y arritmia ventricular, lo que ha requerido que se evite su uso en aquellos casos en los que el paciente es propenso a padecer tales alteraciones o cuando se le está tratando con sustancias que pueden interferir con su metabolismo.
En los últimos años, se han multiplicado los intentos para obtener antihistamínicos H1 seguros y eficaces y esta investigación ha dado como resultado varias solicitudes de patente recientes que reivindican composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades alérgicas que contienen antihistamínicos desprovistos de efectos arritmogénicos.
Los documentos EP 0818454 A1 y EP 0580541 A1 dan a conocer compuestos de bencimidazol con actividad antihistamínica H1 selectiva.
Los documentos CN 103896915 y WO 92/01697 también describen compuestos de bencimidazol con actividad antihistamínica.
El documento WO 00/75130 describe compuestos de indol-piperidina con actividad antihistamínica.
Sin embargo, todavía existe la necesidad de encontrar compuestos nuevos y alternativos para tratar enfermedades o trastornos alérgicos para complementar la variedad ya existente de principios activos. La presente invención se refiere a un grupo de compuestos nuevos con estructura bencimidazólica que tienen actividad antihistamínica H1 selectiva potente, que carecen de actividad sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Breve descripción de la invención
Los autores de la presente invención han encontrado que compuestos de fórmula (I) muestran actividad como antagonistas del receptor H1 histamínico y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos alérgicos.
Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la que:
R1 es un grupo alquilo C-i-Ca opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, halo(alquilo C-rCa), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros;
n es 1, 2 ó 3;
X es CH o N;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la invención son los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor histamínico H1.
Un aspecto adicional de la invención son los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno alérgico.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor histamínico H1.
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno alérgico.
Descripción detallada de la invención
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación:
El término “alquilo CW se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 3 (“alquilo C1-3”), átomos de carbono y que se une a la parte restante de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente, “alquilo” se refiere a metilo o etilo.
El término “cicloalquilo C3-7” se refiere a un grupo alifático, mono o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene entre 3 y 7, preferiblemente entre 3 y 6 átomos de carbono que se une a la parte restante de la molécula por medio de un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etc.
El término “arilo C6-12” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 12, preferiblemente entre 6 y 10 (“arilo C6-10”), más preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1 ó 2 núcleos aromáticos, unidos por medio de un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, fenilo, naftilo, etc. Preferiblemente, “arilo” se refiere a fenilo.
“Heterociclilo de 3 a 10 miembros” se refiere a un radical de anillo de 3 a 10 miembros estable, preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar parcial o completamente saturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monociclilo o biciclilo. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano.
“Heteroarilo de 3 a 10 miembros” se refiere a un radical de anillo aromático de 3 a 10 miembros estable, preferiblemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heteroarilo puede ser un sistema de anillos monociclilo o biciclilo, que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los ejemplos de tal heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, benzotiazol, benzofurano, furano, pirrol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, isotiazol, imidazol, indol, purina, quinolina, tiadiazol. Preferiblemente, “heteroarilo” se refiere a piridina.
El término “aril (C6-C12)alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo arilo tal como se definió anteriormente que se une a la parte restante de la molécula a través de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente.
El término “halo(alquilo Ci-Ca)” se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno tal como, por ejemplo, CF3 , CCl3 ,
CHF2 , CF2CF3, etc. Preferiblemente, “halo(alquilo Ci-Ca)” se refiere a CF3.
El término “halógeno” o “halo” o “Hal” se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
Tal como se entiende en esta área técnica, puede existir un determinado grado de sustitución en los radicales anteriormente definidos. Por tanto, puede existir sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención.
Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes.
Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo, y en un sentido no limitativo, alquilo Ci-a, halo(alquilo Ci-Ca), cicloalquilo, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) o heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, CN, NO2, -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -o Co Rí, -SRj, -NRkRi; en los que cada Rd, Re, Rf,
Rg, Rh, Ri, Rj, Rky Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, halo(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca), heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
Compuestos de fórmula (I)
Una realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según una realización particular, n es 1 ó 2. Según otra realización particular, n es 2 ó 3. Preferiblemente, n es 2.
Según una realización particular, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2 , heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, CN,
NO2 , NH2, NH(alquilo Ci-Ca), N(alquilo Ci-Ca)2 u -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, halo(alquilo Ci-Ca), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
Preferiblemente, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con arilo Ca-Ci2, heteroarilo de 3 a 10 miembros u -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) y heteroarilo de 3 a 10 miembros. Más preferiblemente, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con
arilo Ca-Ci2 , heteroarilo de 5 a a miembros u -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-C12, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) y heteroarilo de 3 a 10 miembros. Incluso más preferiblemente, R1 es un grupo alquilo
Ci-Ca opcionalmente sustituido con -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Ci2, aril
(Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) y heteroarilo de 3 a 10 miembros. Incluso más preferiblemente, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 a a miembros (tal como piridinilo) u -ORa, en el que Ra se selecciona
de alquilo Ci-Ca, fenilo y heteroarilo de 5 a a miembros. Todavía más preferiblemente, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con -ORa, en el que Ra se selecciona de alquilo Ci-Ca, fenilo y heteroarilo de 5 a a miembros.
Según otra realización preferida, R1 es un grupo alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con -O-alquilo Ci-a.
Preferiblemente, Ri es un grupo alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con -O-alquilo Ci-3. En una realización particular, Ri es -CH2CH2OCH2CH3.
Según una realización particular, R2 se selecciona de hidrógeno; -CORb; -COORc; alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRi, halógeno, CN, NO2 , alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a
10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; en el que cada Rb, Rc, Rd,
Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rky Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, halo( Ca-Ci2 , aril (Ca-Ci2)alquilo (Ci-Ca) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
Preferiblemente, R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc y alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2 , alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo
de 3 a 10 miembros, arilo Ca-Ci2, aril (C6-Ci2)alquilo (Ci-Ca) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; en el que cada Rb, Rc,
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros. Más preferiblemente, R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -ORd o -COORe, en el que Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6. Incluso más preferiblemente, R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -ORd o -COORe, en el que Rb, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
Según otra realización preferida, R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con
-O-alquilo C1-3, -COOH o -COO-alquilo C1-3. En una realización particular, R2 se selecciona de hidrógeno, COCH3 , -CH2COOH, -CH2COOCH3 , CH2COOCH2CH3 y -CH2CH2OCH2CH3.
Según una realización preferida, X es CH. En una realización alternativa, X es N.
Según otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de sales o solvatos, preferiblemente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona “sales” de los compuestos descritos en el presente documento. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales de metales, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto básico o ácido por medio de procedimientos químicos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Se prefieren en general medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, W,A/-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de metales incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida a éste mediante enlaces no covalentes. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos. En el estado de la técnica se conocen en general métodos de solvatación.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y que no provocan normalmente una reacción alérgica o una reacción adversa similar, tal como molestias gástricas, mareo y similares, cuando se administran a un ser humano. Preferiblemente, tal como se usa en esta descripción, el término “farmacéuticamente aceptable” significa autorizado por una agencia reguladora gubernamental o indicado en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque todas las formas de este tipo.
También se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C o un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.
Usos de compuestos de fórmula (I)
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) son antagonistas del receptor Hi histamínico y, por tanto, serán útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se conoce que son susceptibles de mejoría mediante antagonismo del receptor Hi histamínico.
Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor histamínico Hi. Tales enfermedades son, por ejemplo, enfermedades o trastornos alérgicos.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno alérgico. Preferiblemente, una enfermedad o un trastorno alérgico seleccionado de rinitis, conjuntivitis, rinoconjuntivitis, dermatitis, urticaria y asma.
El término “tratamiento” o “tratar” en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o una formulación según la invención para mejorar o eliminar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad. “Tratamiento” también abarca mejorar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad.
Se entiende que el término “mejora” en el contexto de esta invención significa cualquier mejoría en el estado del paciente tratado.
El término “prevención” o “prevenir” en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o una formulación según la invención para reducir el riesgo de adquirir o desarrollar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad.
Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Se usan preferiblemente como vehículos agua o soluciones salinas acuosas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” de E. W. Martin, 21a edición, 2005.
Las sustancias auxiliares y los excipientes necesarios para fabricar la forma farmacéutica de administración deseada de la composición farmacéutica de la invención dependerán, entre otros factores, de la forma farmacéutica de administración elegida. Dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica se fabricarán según métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Puede encontrarse una revisión de diferentes métodos de administración de principios activos, excipientes que van a usarse y procedimientos para producirlos en “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral. Las formas de dosis adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, almíbar, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de combinación, llenado o preparación de comprimidos. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, mediante granulación en húmedo o en seco y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en forma de dosificación unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes de tamponamiento o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos convencionales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y de los EE.UU. y en textos de referencia similares.
Los compuestos o las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier método adecuado, tal como administración oral, sublingual, intranasal, intraocular, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa o transdérmica. Se prefiere la administración oral.
En general, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que está tratándose y/o previniéndose y el peso del paciente que lo padece. Sin embargo, se administrarán normalmente compuesto activos una vez o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,01 hasta 1000 mg/kg/día.
Síntesis de compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden sintetizarse en una secuencia de múltiples etapas mediante procedimientos de síntesis disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse mediante el procedimiento resumido en el esquema 1 general mostrado a continuación.
Figure imgf000008_0001
Esquema 1
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante N-alquilación de un compuesto de fórmula (IV) con un agente alquilante de fórmula (III), en el que Hal se selecciona de Cl y Br, y n y R2 son tal como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I), para dar un compuesto de fórmula (II). Esta alquilación se lleva a cabo en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como calentamiento en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina y similares, preferiblemente carbonato de sodio, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (AcCN), tetrahidrofurano (THF) y similares, preferiblemente DMF. El compuesto de fórmula (II) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante procedimientos comunes conocidos por el experto, tales como mediante extracción. Este compuesto de fórmula (II) puede purificarse mediante procedimientos de purificación comunes conocidos por el experto tales como cromatografía en columna, trituración y cristalización. Luego se somete dicho compuesto de fórmula (II) a una N-alquilación en el anillo de imidazol con un agente alquilante de fórmula (V), en el que R1 es tal como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y Z es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno (tal como bromo o cloro) o un grupo tosilo, preferiblemente un grupo tosilo. Esta alquilación también se lleva a cabo en condiciones de reacción conocidas en la técnica, tales como calentamiento en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina y similares, preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (AcCN), tetrahidrofurano (THF) y similares, preferiblemente DMF. El compuesto de fórmula (I) puede aislarse de la mezcla de reacción mediante procedimientos comunes conocidos por el experto, tales como mediante extracción. Este compuesto de fórmula (I) puede purificarse mediante procedimientos de purificación comunes conocidos por el experto tales como cromatografía en columna, trituración y cristalización. Adicionalmente, cuando R2 es un alquilo C1-C6 sustituido con un grupo COOH (Re es H) en el compuesto de fórmula (I), la esterificación del mismo con un alcohol (alquil C1-C6-OH) da el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R2 es un alquilo C1-C6 sustituido con un grupo COO-alquilo C1-C6 (Re es alquilo C1-C6). Esta esterificación puede llevarse a cabo en condiciones de reacción comunes tales como mediante agitación a temperatura ambiente y en presencia de un catalizador adecuado tal como cloruro de acetilo.
La presente invención se explica adicionalmente a continuación por medio de ejemplos. Esta explicación no debe interpretarse de ninguna manera como una limitación del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
Ejemplos
Se prepararon compuestos de fórmula (I) según la presente invención siguiendo la estrategia de preparación general detallada a continuación. A continuación en el presente documento se describe la preparación detallada de algunos de los compuestos. Todos los reactivos usados están disponibles comercialmente. Se midió la 1H-RMN con un dispositivo Avance 300 MHz de BRUKER en cloroformo deuterado con tetrametilsilano (TMS) como patrón de referencia o dimetilsulfóxido deuterado.
Etapa 1: Síntesis de los productos intermedios A-F
Producto intermedio A. Síntesis de 2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol
Figure imgf000008_0002
Se añadieron Na2CO3 (3,8 g, 35,8 mmol) y 2-bromoetanol (2,54 ml, 35,8 mmol) a una disolución de 2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (6 g, 30 mmol) en 20 ml de DMF. Se calentó la reacción hasta 100°C con agitación durante 20­ 24 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo sólido en dietil éter dando, tras la filtración, 3,5 g (rendimiento del 48%) de 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO): 12,1 (s, 1H), 7,5-7,4 (2d, 2H), 7,1 (m, 2H), 4,4 (m, 0,7H), 3,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 2,1-1,8 (m, 6H) ppm.
Se obtuvieron los siguientes productos intermedios B-D y F siguiendo el procedimiento de síntesis general descrito anteriormente, en particular mediante la reacción de 2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (productos intermedios B-D) o 2-piperidin-4-il-3H-imidazol[4,5-c]piridina (producto intermedio F) con los compuestos halogenados (III) correspondientes. Pueden purificarse los productos intermedios B-E obtenidos mediante cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano (DCM)/metanol 9:1).
Producto intermedio B. 3-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)propan-1-ol.
Figure imgf000009_0001
1H-RMN (DMSO): 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 3,4 (m, 8H), 2,9 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H) ppm.
Producto intermedio C.2-(1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000009_0002
1H-RMN (DMSO): 12,1 (s, 1NH), 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 3H), 2,1-1,8 (m, 6H) ppm.
Producto intermedio D. Ácido 2-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acético
Figure imgf000009_0003
1H-RMN (DMSO): 12,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 3,9 (d, 1H), 3,2 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,4 (m, 6H), 1,8 (m, 2H) ppm.
Producto intermedio E. 2-(2-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acetato de metilo.
Figure imgf000009_0004
Se añadió cloruro de acetilo (0,1 ml, 1,44 mmol) a una disolución de ácido 2-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acético (producto intermedio D, 2 g, 7 mmol) en 15 ml de metanol. Se agitó la mezcla de reacción durante 18-20 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con CHCl3 (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo con cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH). Se obtuvieron 1,2 g (rendimiento del 60%) de un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCla): 7,6 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,8 (s+t, 5H), 3,2 (m, 2H), 3 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,4-1,8 (m, 6H) ppm.
Producto intermedio F. 2-[4-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-1-il]-etanol.
Figure imgf000010_0001
Se obtuvo este producto intermedio siguiendo el procedimiento de síntesis general descrito anteriormente, en particular, mediante la reacción de 2-piperidin-4-il-3H-imidazol[4,5-c]piridina con 2-bromoetanol. 1H-RMN (DMSO): 12,1 (s, 1NH), 8,5 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,1-1,8 (m, 4H) ppm.
Etapa 2: Síntesis de los ejemplos 1-11
Ejemplo 1. Síntesis de 2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol
Figure imgf000010_0002
Se añadieron 4-metilbencenosulfonato de 2-etoxietilo (2,4 g, 9,7 mmol) y KOH (0,71 g, 13 mmol) a una disolución de 2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (producto intermedio A, 1,6 g, 5,1 mmol) en 10 ml de DMF. Se calentó la reacción hasta 40-45°C con agitación durante 5-6 h. Se añadió agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3x10 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente a vacío dando un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/CH3OH 95:5) dando 1 g (rendimiento del 61,9%) de 2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCl3): 7,7 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,4 (c, 2H), 3,3-3,1 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 2. 2-(1-(2-(2-Etoxietoxi)etil)piperidin-4-il)-1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol
En el mismo experimento que el descrito anteriormente como ejemplo 1, también se obtuvieron 0,3 g (rendimiento del 15%) del compuesto del ejemplo 2 como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCh): 7,7 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,4 (c, 2H), 3,3-3,1 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de los ejemplos 3-4, 6-7 y 11 siguiendo el procedimiento de síntesis descrito anteriormente para el ejemplo 1, concretamente mediante la reacción de 4-metilbencenosulfonato de 2-etoxietilo (ejemplos 3, 4, 6 y 11) o 2-clorometilpiridina (ejemplo 7), con el producto intermedio A-D o F correspondiente.
Ejemplo 3. 3-(4-(1-(2-Etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)propan-1-ol. A partir del producto intermedio B y 4-metilbencenosulfonato de 2-etoxietilo
Figure imgf000010_0003
1H-RMN (CDCla): 7,7 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 4,3 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 1H), 3,4 (q, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 4. 1-(2-Etoxietil)-2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol. A partir del producto intermedio C y 4-metilbencenosulfonato de 2-etoxietilo
Figure imgf000011_0001
1H-RMN (CDCI3): 7,7 (m, 1H), 7,3-7,2 (2m, 3H), 4,3 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (s+m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 5. Acetato de 2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etilo a partir del compuesto del ejemplo 1
Figure imgf000011_0002
Se disolvió 2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (ejemplo 1, 0,5 g, 1,6 mmol) en THF (4 ml) y, mientras se mantenía el recipiente de reacción en un baño de hielo, se añadieron trietilamina (TEA) (0,2 ml) y cloruro de acetilo (0,112 ml, 1,6 mmol). Luego se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 20 h. Luego, se añadió agua y se extrajo la mezcla con dietil éter (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró dando 0,4 g de un aceite amarillento que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (DCM/CH3OH 9:1) dando 0,28 g de un aceite que se solidifica sobre dietil éter/heptano. Se filtró el sólido y se lavó con heptano dando 0,16 g (rendimiento del 25%) del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCls): 7,7 (m, 1H), 7,3-7,12 (m, 3H), 4,3 (m, 4H), 3,7 (t, 2H), 3,4 (c, 2H), 3,3-4 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,4-1,9 (m+s, 10H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 6. Ácido 2-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acético. A partir del producto intermedio D y 4-metilbencenosulfonato de 2-etoxietilo.
Figure imgf000011_0003
1H-RMN (CDCla): 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 4,7 (d, 1,2H), 4,4-4,2 (t+q, 5H), 4,0 (d, 1,4H), 3,7 (m, 7H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (t, 1H), 2,8 (m, 1,5H), 2,0 (m, 3H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 7. 2-(4-(1-(Piridin-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. A partir del producto intermedio A y 2-(clorometil)piridina.
Figure imgf000011_0004
1H-RMN (CDCls): 8,5 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,5-3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,2 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 8. 2-(2-(4-(1-(2-Etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acetato de etilo
Figure imgf000012_0001
Se obtuvo este compuesto siguiendo el procedimiento de síntesis descrito anteriormente para el producto intermedio E pero mediante la esterificación del compuesto obtenido en el ejemplo 6 con etanol y cloruro de acetilo como catalizador. 1H-RMN (CDCls): 7,5(m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,3 (m, 6H), 3,7 (m, 4H), 3,4 (q, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 9.2-(2-(4-(1-(2-Fenoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acetato de metilo.
Figure imgf000012_0002
Se añadieron 2-(bromoetoxi)benceno (0,8 g, 0,6 ml, 3,9 mmol) y KOH (0,21 g, 3,9 mmol) a una disolución de 2-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acetato de metilo (producto intermedio E, 1,1 g, 2,6 mmol) en 15 ml de DMF. Se calentó la reacción hasta 40-45°C con agitación durante 5-6 h. Se añadió agua (5 ml) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente a vacío dando un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/CH3OH 90:10) dando 0,6 g (rendimiento del 48,5%) de 2-(2-(4-(1-(2-fenoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acetato de metilo como un sólido. 1H-RMN (CDCls): 7,7 (m, 1H), 7,4-7,1 (m, 6H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,8-3,7 (s+t, 5H), 3,3-3,0 (m, 3-4H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 10: Ácido 2-(2-(4-(1-(2-fenoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etoxi)acético
Figure imgf000012_0003
Se preparó el siguiente compuesto de manera análoga a la descrita anteriormente para el ejemplo 9, pero partiendo del producto intermedio D. 1H-RMN (CDCla): 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,9 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 5H), 3,9 (d, 1H), 3,7 (d, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (t, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 11: 2-{4-[3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-piperidin-1-il}-etanol. Este compuesto se ha sintetizado a partir del producto intermedio F y 4-metilbencenosulfonato de etoxietilo.
Figure imgf000012_0004
1H-NMR (CDCls): 8,84 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,45-3,31 (m, 5H), 2,85 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,25-2,05 (m, 4H), 1,05 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 12: 2-(4-(3-(2-fenoxietil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. Este compuesto se ha sintetizado a partir del producto intermedio F y bromuro de 2-fenoxietilo.
Figure imgf000013_0002
1H-NMR (CDCI3): 8,85 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,20 (t, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 4,74 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,14-3,31 (m, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,34 (dt, 2H), 2,20-1,97 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 13: 2-(4-(3-(piridin-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. Este compuesto se ha sintetizado a partir del producto intermedio F y 2-clorometilpiridina.
Figure imgf000013_0001
1H-NMR (CD3OD): 8,73 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H) , 3.34-3.08 (m, 3H), 2.59 (t, 2H),2.29-2.20 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H) ppm. Ensayos biológicos
Se determinó la afinidad por el receptor H1 histamínico mediante estudios de unión a receptores H1. La muestra usada es una suspensión de membranas de células CHO transfectadas con el receptor H1 humano (5 mg/ml, PerkinElmer), almacenada a -80°C hasta su uso. Tras el descongelamiento, se homogeneizaron las membranas en tampón de ensayo (fosfato de Na/K 50 mM) preparado en agua purificada y mantenido a temperatura ambiente (pH 7,4). Se realizó el ensayo en microplacas de 96 pocillos. En cada pocillo, se añadieron 25 nl de tampón y 25 nl de vehículo (unión total) o pirilamina 10 HM (unión no específica) o los productos que iban a someterse a prueba. Posteriormente, se añadieron 200 nl de la suspensión de membranas a todos los pocillos y se preincubó la placa de microtitulación a 25°C durante 15 min. Tras este tiempo, se añadieron 25 nl de 3H-pirilamina (1,5 nM) y se permitió que la reacción incubase durante 60 min a 25°C. Luego, se separó rápidamente el radioligando libre del radioligando unido mediante filtración a vacío (tamizador de microplacas Multiscreen), realizando 10 lavados con tampón de ensayo (4°C). Posteriormente, se añadieron 45 nl de líquido de centelleo a cada pocillo y tras el sellado de la microplaca, se cuantificó la radiactividad en un contador de centelleo líquido (TopCount). Se generaron los gráficos de las curvas de inhibición y el cálculo del valor de CI50 con el programa GraphPad Prism. En la tabla 1 se proporcionan los valores de CI50.
Tabla 1. Afinidad por el receptor Hi histamínico humano
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
La afinidad de cuatro compuestos del estado de la técnica para el receptor Hi histamínico fue determinada por estudios de unión a receptores H1 empleando el mismo protocolo descrito arriba. Los gráficos de las curvas de inhibición y el cálculo del valor de CI50 también se generaron con el programa GraphPad Prism. En la tabla 2 se proporcionan los valores de CI50.
Tabla 2. Afinidad por el receptor Hi histamínico humano para compuestos comparativos
Figure imgf000015_0001
Como se enseña arriba, los compuestos de formula (I) de la invención proporcionan una afinidad mejorada para el receptor H1 histamínico humano respecto de los compuestos del estado de la técnica que no poseen un átomo de oxígeno en la cadena alquílica (Ejemplos 1-5 y 8 de la invención frente al Ejemplo 5 en EP 0580541) y respecto de los compuestos que poseen un grupo ariloxilo en la cadena alquílica (Ejemplos 1-5 y 8 de la invención frente al compuesto I-8 en CN 103896915 y Ejemplo 9 de la invención frente a los compuestos I-3 y I-11 en CN 103896915).
Actividad antihistamínica: pápulas de histamina [Mota I., Life Sci., 1963, 12, 917-927; Lefebvre P. et al., C. R. Soc. Biol., 1962, 156, 183-186; y Udaka K. et al., Proc Soc Exp Biol Med, 1970, 133, 1384-1387]
Se usaron ratas, macho y/o hembra (110-160 g), mantenidas a las condiciones de temperatura y humedad habituales. El día anterior, se afeitaron los lomos de los animales y desde ese momento (16-24 h) se sometieron los animales a ayuno de sólidos, pero se les suministró a voluntad una disolución acuosa de sacarosa (8%) y cloruro de sodio (0,2%). Se disolvieron los compuestos que iban a someterse a prueba en ácido tartárico (Probus 015420) 0,1 M a una concentración de 5 mg/ml y luego se diluyeron con agua hasta la concentración que iba a someterse a prueba. Se administró esta suspensión o disolución del compuesto que iba a someterse a prueba mediante sonda oral rígida a 10 ml/kg. El grupo control recibió mediante el mismo modo de administración una disolución de ácido tartárico (Probus 015420) 0,1 M en agua. Una hora tras la administración oral (productos, patrones o vehículo), y con anestesia por éter ligera, se prepararon dos protuberancias en el lomo rasurado mediante inyección intradérmica de clorhidrato de histamina (Sigma H-7250) disuelto en solución salina estéril (10 mg/0,1 ml/pápula). Inmediatamente después, se administró por vía intravenosa una inyección de colorante de azul de Evans (Merck n.° 3169) disuelto en solución salina estéril (25 mg/kg/4 ml). Treinta minutos tras la inyección de colorante intravenosa, se sacrificaron los animales bajo una atmósfera de CO2, se extrajo la piel dorsal y se congeló para facilitar el corte; posteriormente, se cortaron puntos, se realizó la punción con colorante azul de Evans y se extrajeron (48 h; 50°C) con 5 ml de formamida (Merck n.° 9684). Se determinó la concentración del azul de Evans extraído mediante un lector de microplacas.
Tabla 3:
Figure imgf000016_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
en la que:
R1 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros;
n es 1, 2 ó 3;
X es CH o N;
o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, CN, NO2, NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 u -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 3 a 10 miembros u -ORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 , arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 a 6 miembros u -ORa, en el que Ra se selecciona de alquilo C1-C6 , fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con -O-alquilo C1-C6.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 se selecciona de hidrógeno; -CORb; -COORc; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (Ce-C12)alquilo (C1-C6) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; en el que cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) o heteroarilo de 3 a 10 miembros; en el que cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , halo(alquilo C1-C6), arilo C6-C12, aril (C6-C12)alquilo (C1-C6) y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, -CORb, -COORc y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -ORd o -COORe, en el que Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que se selecciona de los siguientes compuestos:
Figure imgf000018_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
13. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor histamínico H1.
14. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno alérgico.
15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad o el trastorno alérgico se selecciona de rinitis, conjuntivitis, rinoconjuntivitis, dermatitis, urticaria y asma.
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