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ES2704024T3 - Moduladores P2X7 - Google Patents

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ES2704024T3
ES2704024T3 ES17172541T ES17172541T ES2704024T3 ES 2704024 T3 ES2704024 T3 ES 2704024T3 ES 17172541 T ES17172541 T ES 17172541T ES 17172541 T ES17172541 T ES 17172541T ES 2704024 T3 ES2704024 T3 ES 2704024T3
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ES
Spain
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pyridine
trifluoromethyl
methyl
phenyl
triazolo
Prior art date
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Active
Application number
ES17172541T
Other languages
English (en)
Inventor
Vaca Manuel Jesus Alcazar
Brett Allison
Gil Jose Ignacio Andres
Christa Chrovian
Heather Coate
Angelis Meri De
Xiaohu Deng
Curt Dvorak
Christine Gelin
Michael LETAVIC
Jimmy Liang
Neelakandha Mani
Jason Rech
Brad Savall
Akinola Soyode-Johnson
Brice Stenne
Devin Swanson
Jessica Wall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)metanona; 5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (6S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; y (6R*)-5-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está formulada para administración oral.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores P2X7
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioriad de la Solicitud de Estados Unidos N° 61/786.260 presentada el 14 de marzo del 2013.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos que tienen propiedades de modulación P2X7, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, los procesos químicos para la preparación de estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor P2X7 en los animales, en particular seres humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor P2X7 es un canal iónico activado por ligando y está presente en una variedad de tipos de células, en gran parte los conocidos por estar implicados en el proceso inflamatorio y/o inmune, específicamente, macrófagos y monocitos en la periferia y predominantemente en glial (Microglia y astrocitos) del SNC. (Duan y Neary, Glia 2006, 54, 738-746, Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345, Surprenant y North, Annu Rev. Physiol., 2009, 71, 333-359). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias ILO-1 beta y ILO-18 (Muller, et. Al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464), formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y desprendimiento de L-selectina (linfocitos) (Ferrari et al., J. Immunol., 2006, 176, 3877-3883, Surprenant Y North, Annu Rev. Physiol., 2009, 71, 333-359). Los receptores P2X7 también están localizados en células presentadoras de antígenos (queratinocitos, células acinares salivares (células parótidas)), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de médula ósea, neuronas y células mesangiales renales.
La importancia de P2X7 en el sistema nervioso surge principalmente a partir de experimentos utilizando Ratones knock out P2X7. Estos ratones demuestran el papel de P2X7 en el desarrollo y mantenimiento del dolor, ya que estos ratones estaban protegidos contra el desarrollo del dolor inflamatorio inducido por el adyuvante y el dolor neuropático inducido por ligación parcial del nervio (Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Además, los ratones knock out P2X7 también exhiben un fenotipo antidepresivo basado en la inmovilidad reducida en las pruebas de suspensión de natación forzada y cola (Basso et al., Behav. Brain Res., 2009, 198, 83-90). Por otra parte, la vía de P2X7 está ligada a la liberación de la citoquina pro-inflamatoria, ILO-1 p, que se ha vinculado a la precipitación de los trastornos del estado de ánimo en seres humanos (Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247- 264, Capuron y Miller, Pharmacol Ther. 2011, 130, 226-238). Además, en los modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, P2X7 se reguló hacia arriba alrededor de placas de amiloide indicando un papel de este objetivo en dicha patología también (Parvathenani et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 13309-13177). El documento WO2009/023623 divulga derivados de heteroarilamida que tienen actividad como moduladores de P2X7.
En vista de la importancia clínica de P2X7, la identificación de compuestos que modulan la función del receptor P2X7 representa una vía atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Tales compuestos se proporcionan en la presente memoria.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. También se divulgan compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
donde
R1 es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en Halo, C1-C4 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
(b) heteroarilo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
en la que Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Halo, C1-C3 alquilo, hidroxilo, perhaloalquilo y alcoxi; Rj se selecciona independientemente entre H o C1-C3 alquilo en el que alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes Halo, un sustituyente OH o un sustituyente alcoxi; y n es un número entero de 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3 alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, alquilo C1-C4 , alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por Halo, C alquilo C1-C3, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi;
Ri es OH, NC3H6, N (C -C 3 alquilo)2 o halo;
Re es OH, O C -C 3 alquilo, N (C -C 3 alquilo)2, o NC3H6;
R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C3;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3 alquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I).
También se divulgan compuestos de Fórmula (Ia):
Figure imgf000004_0001
donde:
R1 es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de: halo, C1-C4 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
(b) heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
en la que Rk se selecciona de: H, halo, C1-C3 alquilo o alcoxi;
Rj se selecciona entre H, C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con halo, OH o alcoxi;
n es un número entero de 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3 alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, opcionalmente sustituido con de cero a dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; Ri es OH, OC alquilo C1-C3, NC3H6, N (C1-C3 alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N (C1-C3 alquilo)2, NC3H6; son independientemente H o alquilo C1-C3;
R4 y R5 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en la que Rm se selecciona entre el grupo constituido por: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
R8 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0003
y sales farmaceúticamente aceptables de compuestos de Fórmula (Ia).
También se divulgan compuestos de Fórmula (IIa y IIb):
Figure imgf000005_0001
donde:
R3, R4 y R6 son independientemente H o alquilo C1-C3;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a tres sustituyentes Rm en la que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, C1-C3 alquilo y perhaloalquilo;
R 7 es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo y C1-C3 alquilo; o
(b) heteroarilo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
en la que Rk es halo o alquilo C1-C3;
Rj es H o alquilo C1-C3;
en donde C1-C3 alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halo o un sustituyente alcoxi; y n es un número entero de 0-3; y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IIa y IIb).
Realizaciones adicionales se proporcionan por las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb).
En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb) son compuestos seleccionados de entre las especies descritas o ilustradas en la descripción detallada a continuación.
También se divulgan composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad del receptor P2X7, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb)
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, las formas de realización químicas de la presente invención son útiles como moduladores de los receptores P2X7. También se describe un método para modular la actividad del receptor P2X7, incluyendo cuando dicho receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor P2X7 a una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas (I, la, IIa y IIb), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb) También se describe un método para tratar a un sujeto que sufre o se diagnostica con una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor P2X7, que comprende administrar al sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa y IIb). Realizaciones adicionales de los métodos de tratamiento se exponen en la descripción detallada.
En otro aspecto, el método de estudio de compuestos marcados isotópicamente en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), reacción en estudios cinéticos (con, por ejemplo 2H o 3H), detección o de formación de imágenes técnicas [tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones únicos (SPECT)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o de sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Por ejemplo, un compuesto marcado de 18F o 11C pueden ser particularmente preferidos por estudios PET o SPECT.
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de las metodologías convencionales y/o de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil a la misma.
Formas de realización adicionales, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
También se describen métodos para elaborar compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmulas (I, Ia, IIa y IIb)
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Patrón de difracción de rayos X en polvo para (R)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (Ejemplos 158 y 344)
Figura 2. Patrón de difracción de rayos X en polvo para (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (Ejemplo 228) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en la que
R1 es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C4 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
(b) heteroarilo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
en la que Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, C1-C3 alquilo, hidroxilo, perhaloalquilo y alcoxi; Rj se selecciona independientemente entre H o C1-C3 alquilo en el que alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halo, un sustituyente OH o un sustituyente alcoxi; y bn es un número entero de 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3 alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, C1-C4 alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi;
Ri es OH, NC3H6, N (C1-C3 alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N (C -C 3 alquilo)2, o NC3Ha ;
R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C3;
R8 es fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, C1-C4 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000007_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I).
También se divulgan compuestos de Fórmula (Ia):
Figure imgf000008_0001
donde:
R1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, C1-C4 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y
(b) heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
en la que Rk se selecciona de: H, halo, C1-C3 alquilo o alcoxi; Rj se selecciona entre H, C1-C3 alquilo; en donde C1-C3 alquilo está opcionalmente sustituido con halo, OH o alcoxi; Y n es un número entero de 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3 alquilo inferior; H, perhaloalquilo, C1-C4 alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados del grupo que consiste en: halo, C -C 3 alquilo alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi;
Ri es OH, OC alquilo C -C 3, NC3H6, N (C -C 3 alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N(C1-C3 alquilo)2 , NC3Ha ; R4 y R5 son independientemente H o C1-C3 alquilo; y
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo que consiste en: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
R8 es seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0003
y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (la).
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo o perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo o perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados de: halo o perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0003
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es:
Figure imgf000009_0004
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es
Figure imgf000009_0005
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0001
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0002
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0003
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0004
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0005
Una realización adicional de la
Figure imgf000010_0006
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, X es N Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, X es CR2
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es CR2 y R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3 alquilo inferiores.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es CR2 y R2 es H o C1-C3 alquilo inferior:
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es CR2 y R2 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo o perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo, C1-C3 alquilo, alcoxi o perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R3 es H, perhaloalquilo o C1-C4 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R3 es H o
C1-C4 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es H. Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es C1-C4 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es C1-C3 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es C1-C2 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R3 es CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R4 y R5 son H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que R4 y R5 son C1-C3 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es H y R5 es C1-C3 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es C1-C3 alquilo y R5 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 y R5 son CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es H y R5 es CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es CH3 y R5 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo constituido por: halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, R8 es fenilo opcionalmente sustituido con dos a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo constituido por: halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo y Rm se selecciona entre el grupo constituido por: halo, C1-C3 alquilo y perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo y Rm es halo en la posición orto y Rm es perhaloalquilo en la posición meta.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo y Rm es Cl en la posición orto y Rm es CF3 en la posición meta.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000012_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000012_0002
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000012_0003
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000012_0004
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, X es CR2, R3 es CH3, R2, R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000013_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 y R4 son H, R5 es CH3, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000013_0002
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 y R4 son H, R5 es CH3 , R8 es 4-piridilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000013_0003
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es heteroarilo, seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0004
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es heteroarilo, independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, R1 es heteroarilo, seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
y
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es
Figure imgf000014_0003
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R1 es
Figure imgf000014_0004
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, y Rm es CF3 en la posición meta.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3 alquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, C1-C3 alquilo, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R8 es 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en : halo, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es CR2 y R2 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en donde, R3 es CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 y R5 son CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es H y R5 es CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, R4 es CH3 y R5 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000015_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000015_0002
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000015_0003
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000015_0004
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es CR2 , R3 es CH3 , R4 y R5 son H, R8 es fenilo, Rm es Cl en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000015_0005
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) en la que, X es N, R3 y R5 son H, R4 es CH3, R8 es fenilo, Rm es F en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000016_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) en la que, X es N, R3 y R5 son H, R4 es CH3 , R8 es 4-piridilo, Rm es F en la posición orto, Rm es CF3 en la posición meta y R1 es:
Figure imgf000016_0002
También se describen compuestos de Fórmula IIa o IIb:
Figure imgf000016_0003
donde:
R3, R4 y R6 son independientemente H o alquilo C1-C3’
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con de cero a tres sustituyentes Rm en los que Rm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: halo, C1-C3alquilo y perhaloalquilo;
R7 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halo y alquilo C1-C3; o
(b) heteroarilo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0004
en la que Rk es halo o alquilo Ci -C3; Rj es H o alquilo Ci -C3; en donde
Figure imgf000017_0001
C1-C3 alquilo está opcion sustituido con un sustituyente halo o un sustituyente alcoxi; Y n es un número entero de 0-3; y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IIa y IIb).
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo opcionalmente sustituido con dos a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo constituido por:
halo, C1-C3 alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo y Rm se selecciona entre el grupo constituido por: halo, C1-C3 alquilo y perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo, Rm es halo en la posición orto y Rm es perhaloalquilo en la posición meta.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo, Rm es
Cl en la posición orto y Rm es CF3 en la posición meta.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R3 es H y R4 es
CH3.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R3 es CH3 y R4 es
H.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R7 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados de: halo o alquilo C1-C3,
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R7 es heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en el que:
R3 , R4 y R6 son independientemente H o C1-C3 alquilo;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con de cero a tres sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, C1-C3 alquilo y perhaloalquilo;
R7 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de
entre el que consiste grupo de halo y alquilo C1-C3; o
(b) heteroarilo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0002
en la que Rk es halo o alquilo Ci -C3;
Rj es H o alquilo Ci -C3; en donde C1-C3 alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halo o un sustituyente alcoxi; y
n es un número entero de 0-3; y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IIa y IIb).
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo opcionalmente sustituido con de dos a tres sustituyentes Rm seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3 alquilo y perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo opcionalmente sustituido con de dos a tres sustituyentes Rm seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y perhaloalquilo.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo, sustituido con grupos dos Rm, en donde Rm es halo en la posición orto y Rm es perhaloalquilo en la posición meta.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R8 es fenilo, sustituido con grupos dos Rm, en donde Rm es Cl en la posición orto y Rm es CF3 en la posición meta.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R3 es H y R4 es CH3.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R3 es CH3 y R4 es H.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo y C1-C3alquilo.
Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula IIa y IIb en donde, R7 es heteroarilo, seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0001
Una realización adicional de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los que se presentan en la Tabla 1:
Tabla 1. Compuestos de Fórmulas (I, Ia, IIa o IIb)
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-difluorofenilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(3-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-etil-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-isopropilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; Etilo 5-(2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo)-1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato;
Etilo 5-(2,3-diclorobenzoílo)-1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato;
Etilo 5-(2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo)-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato; Etilo 5-(2,3-diclorobenzoílo)-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo;
Etilo 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato;
Etilo 5-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato; (5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ilo)metanol; 1-(5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ilo)-W,W-dimetilometanamina;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-(fluorometilo)-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ácido carboxílico;
5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-W,W-dimetilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxamida;
4- (azetidina-1-ilcarbonilo)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ilo)metilo-3-2-cloro (trifluorometilo)benzoato;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-fenilo-2- (trifluorometilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
5- {[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4S*)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(4R*)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(4s*)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(4s*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-doro-3-(trifluoroiTietNo)femlo]carbomlo}-1-(4-fluorofemlo)-4-iTietNo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo)carbonilo]-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina;
5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilcarbomlo)-1-femlo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-iiriidazo[4,5-cjpindina;
5-[(2,2-dimetilo-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo)carbonilo]-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,4-dimetilo-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-Etilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-2-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-fenilo-2-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didorofemlo)carbomlo]-1-femlo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridma;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; {[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(4S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-fenilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-fenilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)feniloícarbonilo}-1-(3-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-4,5-dihidro-1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridin-2-ilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(4s*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H
[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5- {[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6- {[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-2-metilo-3-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal TFA; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)feniloÍcarbonilo}-3-(5-fluoropiridin-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(5-fluoropiridin-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-3-p¡nm¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razoio[3,4-c]p¡nd¡na;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina-6-(7H)-ilo)metanona;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj -3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-1-met¡lo-3-fernlo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na y 6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-2-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina (1:1);
6-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-2-met¡lo-3-fernlo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na;
6-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-1-met¡lo-3-fernlo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na;
6-[(2,3-didoropiridin-4-ilo)carboniloj-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolilo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolilo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-1-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-2-met¡lo-3-p¡nd¡na-3-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-2-metilo-3-pirimidina-5-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-piridina-4-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-6-met¡lo-1-p¡rid¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina;
(2-doro-4-fluorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)metanona;
5-{[2-doro-3-(trifluoroTet¡lo)femlo]carbomlo}-(S*)-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina;
5-{[2-doro-3-(trifluoroTet¡lo)femlo]carbomlo}-(R*)-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina;
5-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-[(2,3-d¡doro-4-fluorofemlo)carbomlo]-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na; 5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-1-(3-fluorop¡nd¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5 ( 4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(2-metoxifenilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(2-metoxifenilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(l-(2-(2-fluoroetoxi)fenilo)-6,7-dihidro-lH-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridin-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(3,4-difluoro-2-metilofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3jtriazolo[4,5-cjpiridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(tnfluoromet¡lo)femlo)(4-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-lH-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡nd¡na-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo)(4-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pmd¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H) ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(-2-ilo-4-metoxipiridina)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona);
(s*)-(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*H2-doro-3-(trifluorometNo)femlo)(4-metNo-1-(1-metNo-1H-pirazol-3-No)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(2-doro-3-(tnfluorometNo)femlo)(1-(1-(2-fluoroetNo)-1H-pirazol-3-No)-4-iTietNo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2,3-didorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirazin-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(tnfluorometNo)femlo)(1-(4,6-dimetNopmmidina-2-No)-4-metNo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-Etilo-4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-metilo-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(R*)-(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)Tetanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(S*)-(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometNo)femlo]carbomlo}-1-(4-fluoropmdina-2-No)-6-metNo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometNo)femlo]carbomlo}-1-(5-fluoropirimidina-2-No)-6-metNo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometNo)femlo]carbomlo}-1-(5-fluoropinmidina-2-No)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridina;
1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-[[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-1H-{[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-[[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4,6-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R)-4-metilo-1-(6-metilo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4R)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4,7-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4,6-dimetilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4,7-dimetilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(l-(4-fluorofenilo)-7-metilo-6,7-dihidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4-fluorofenilo)-7-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluoroiTietNo)femlo)(4-iTietilo-1-(oxazol-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pmdina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirazin-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etilpiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-4-fluorofenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2,4-didorofenilo)(1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(2-fluorofenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-(terc-butilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1,5-dimetilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(5-metilo-3-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,4-didorofenilo)((1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo-3-5-metilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (4-doro-2-fluorofemlo)(1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-doro-2-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (4-doro-2-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2,4-didorofenilo)(1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo )fenilo)metanona;
(2,4-didorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (4-doro-2-fluorofemlo)(1-(pir i ir iidina-2-No)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-No)iT ietanona;
(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(2,4-didorofenilo)((pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H-1-4-metilo)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6S)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4s, 6R)-1-(4-fluorofernlo)-4,6-diirietNo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R, 6S)-1-(4-fluorofernlo)-4,6-diirietNo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-3-fenilo-6,7-dihidro-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-propoxipiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-etilpirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(3-etilpiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-2-((2-(trimetilosililo) etoxi)metilo)- 4,5-dihidro-2H pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(trifluorometilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6 (7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6S)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2,4-didorofenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6s)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona;
(2-doro-4-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2,6-diclorofemlo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-6-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-Etilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-doro-5-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (R*)-(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(s*)-(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(R*)-((4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H-1-4-metilo)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(s*)-((4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H-1-4-metilo)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1H-imidazol-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2,3-didorofenilo)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-metilofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
2-doro-3-(trifluorometilo-fenilo)(1-(1H-imidazol-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-5-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-5-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(l-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluoroiTietNo)femlo)(6-iTietilo-1-(tiofen-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(tiofen-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo) (6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropiriiTiidina-2-ilo)-6-iTietilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-iloX2-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-hidroxipirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-hidroxipirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropiridina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(piridina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona.
Una realización adicional de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que se presenta en la Tabla 1A.
Tabla 1A. Los compuestos de fórmulas (I, Ia, IIa o IIb)
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-difluorofenilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-diclorofenilo)(3-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-Etilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-isopropilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
Etilo 5-(2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo)-1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato; 5-(2,3-diclorobenzoílo)-1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo;
5-(3--2-cloro (trifluorometilo)benzoílo)-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-(2,3-diclorobenzoílo)-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo;
Etilo 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato;
Etilo 5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; (5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ilo)metanol; 1-(5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-1-p¡ndina-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na-4-¡lo)-W,A/-dimetilometanamina;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-(fluoromet¡lo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-p¡r¡dina-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-ác¡do carboxílico;
5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-W,W-d¡met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡midazo[4,5-c]pmd¡na-4-carboxamida;
4- (azet¡d¡na-1-¡lcarbon¡lo)-5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-fenilo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-¡lo)met¡lo-3-2-cloro (trifluorometilo)benzoato;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(2-met¡lo-1-fenilo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((tr¡fluoromet¡lo)-6,7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo-2-1-fen¡lo)metanona; 5- {[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-(tr¡fluoromet¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(R*)-(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-ilo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(4S*)-5-{[2-fluoro-3-(tnfluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-4-metilo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4R*)-5-{[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4s*)-5-{[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4s*)-5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)femlo]carbomlo}-1-(4-fluorofemlo)-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4s*)-5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-(4-fluorofen¡lo)-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo]carbon¡lo}-4,5,6,7-tetrah¡dro-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-1-fen¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-[(2,2-difluoro-1,3-benzod¡oxol-4-¡lo)carbomlo]-1-femlo-4,5,6,7-tetrah¡dro-lH-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-¡lcarbomlo)-1-femlo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-im¡dazo[4,5-cjp¡nd¡na;
5-[(2,2-d¡met¡lo-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-ilo)carbon¡lo]-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4,4-dimet¡lo-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-p¡razina-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-4-Et¡lo-1-p¡razina-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡razina-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-fenilo-2-(tr¡fluoromet¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na; 5-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-1-femlo-2-(tnfluorometilo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-{[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-[(2,3-didorofemlo)carbomlo]-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-[(2,3-didorofen¡lo)carbon¡lo]-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-pir¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-lH-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]carbon¡lo}-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)femlo]carbomlo}-1-p¡nm¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡nd¡na; {[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-p¡rim¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-[(2,3-d¡dorofen¡lo)carbon¡lo]-1-p¡rim¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]carbon¡lo}-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na; 5-{[2-fluoro-3-(tnfluorometilo)femlo]carbomlo}-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na; 5-[(2,3-d¡dorofen¡lo)carbonilo]-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pir¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-piraz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)femlo]carbomlo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(4s*)-5-{[2-doro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-fen¡lo-1-piraz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-fenilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-4-met¡lo-1-p¡nm¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(4R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-piridina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5- {[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6- {[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-2-metilo-3-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(tnfluoroirietNo)femlojcarbomlo}-3-pindina-2-No-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]pindina-sal TFA; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(5-fluoropiridina-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-3-p¡nm¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina-6-(7H)-ilo)metanona;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-1-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-2-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina(1:1);
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-2-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-1-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didoropiridina-4-ilo)carboniloj-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-1-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6--2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina[(2,3-didorofenilo)carboniloj;
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilojcarbonilo}-2-metilo-3-pirimidina-5-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina; 6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
6-[(2,3-didorofenilo)carboniloj-3-piridina-4-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina;
5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-6-metilo-1-p¡rid¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina; (2-doro-4-fluorofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; 5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-(S*)-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-{[2-doro-3-(trifluoromet¡lo)femlo]carbomlo}-(R*)-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
5-[(2,3-d¡dorofemlo)carbomlo]-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na;
5-[(2,3-d¡doro-4-fluorofemlo)carbomlo]-6-met¡lo-1-p¡nd¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na; 5-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na;
(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-metox¡fen¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-metox¡fen¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(l-(2-(2-fluoroetox¡)fen¡lo)-6,7-d¡h¡dro-lH-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3,4-difluoro-2-metilofenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didoro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-(fenilo-2-metilo-3-(trifluorometilo-)6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo); (s*)-(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5 c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*H2-doro-3-(trifluoroiTietNo)femlo)(1-(1-(2-fluoroetNo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-iTietilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2,3-didorofenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirazin-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-Etilo-4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-metilo-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(R*)-(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(S*)-(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H
[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-[(2,3-didorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-[[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-1H-{[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-5-[[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,3-didoro-4-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S*)-5-[(2,4-didoro-3-fluorofenilo)carbonilo]-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina;
(6R*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(6s*)-5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(1-(4,6-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (4R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R)-4-metilo-1-(6-metilo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4R)-(2-doro-3-(tnfluoromet¡lo)femlo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡nm¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡nd¡na-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2,3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4,7-d¡met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4,6-d¡met¡lo-1-fen¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4,7-d¡met¡lo-1-fen¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2,3-d¡clorofen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4,6-d¡met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4,6-d¡met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2,3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-1-fen¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-1-fen¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(l-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-lH-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2,3-d¡clorofen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(oxazol-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡raz¡n-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4,6-d¡met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-et¡lp¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2,4-d¡clorofen¡lo)(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-etox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(3-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2,3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo) (2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo) fen¡lo-)metanona;
(2-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(4-(terc-but¡lo)femlo)(1-(5-fluorop¡nd¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1,5-d¡met¡lo-3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona;
(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(5-met¡lo-3-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona;
(2,4-d¡clorofen¡lo)((1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo-3- 5-met¡lo)metanona;
(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona;
(4-cloro-2-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (4-doro-2-fluorofemlo)(4-met¡lo-1-(pmm¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-lH-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡nd¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (2,4-d¡dorofemlo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡nd¡na-5(4H)-¡lo)metanona; (4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-metilo-3-(trifluorometilo) fenilo-)metanona;
(2,4-didorofenilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-doro-2-fluorofenilo)(1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluorometilo) fenilo-)metanona;
(2,4-diclorofenilo)((pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H-1- 4-metilo)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6S)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6R)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6S)-1-(4-fluorofenilo)-4,6-dimetilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-3-fenilo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(3-propoxipiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4-etilpirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(3-etilpiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-2-((2-(trimetilosililo) etoxi)metilo)-4,5-di- hidro -2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(S)-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(trifluorometilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6S)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(2,4-diclorofenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(l-(5-fluoropiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-etoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4S,6S)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R,6R)-4,6-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo) (2-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona;
(2-doro-4-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2,6-didorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-6-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-Etilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona; (R*)-(3-doro-4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-doro-5-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-doro-5-(tnfluorometilo)piridina-3-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(tnfluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(pirazina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona; y
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Una realización adicional de la invención es un compuesto seleccionado de entre el grupo presentado en la Tabla 1 B.
Tabla 1 B. Compuestos seleccionados de fórmulas (I, Ia, IIa o IIb)
(R*)-(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)
(2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona; (S*)-(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2-metilo-3-(trifluorometilo-)fenilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(tnfluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(4-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(R*)-(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(s*)-(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometoxi)fenilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1H-imidazol-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (2,3-diclorofenilo)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-metilofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H) ilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(1-(1H-imidazol-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(R*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(2,3-didorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(2-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(6-metilopirimidina-4-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-5-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-5-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(1-(1-EtNo-lH-pirazol-3-No)-6-irietNo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pindina-5(4H)-No) (3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(s)-(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo) (3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona;
(s)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-Etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(s)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(tiofen-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(tiofen-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo) (6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-doro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*H3-fluoro-2-(trifluoroiTietilo)pindina-4-ilo) (6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)(2-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo)metanona;
(s)-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-hidroxipirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-hidroxipirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropiridina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(piridina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-ilo)metanona; y
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona.
Una realización adicional de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que se presenta en la Tabla 1C.
Tabla 1C. Los compuestos seleccionados de fórmulas (IIa o IIb)
6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-2-metilo-3-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal TFA; 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(5-fluoropiridina-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-1-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina:
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-2-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1);
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-2-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-1-metilo-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-dicloropiridina-4-ilo)carbonilo]-3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-1-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-2-metilo-3-piridina-3-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-2-metilo-3-pirimidina-5-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-3-(4-fluorofenilo)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
6-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-3-piridina-4-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1,5-dimetilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(5-metilo-3-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,4-didorofenilo)((1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo-3- 5-metilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-2-((2-(trimetilosililo)etoxi)metilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(trifluorometilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-4-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,6-didorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-cloro-6-fluorofenilo)(3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-2-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(2-metilo-3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(pirimidina-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropiridina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirimidina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(piridina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(3-(4-fluorofenilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona;
(2,3-didorofenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona; (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-ilo)metanona; y
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(7-metilo-3-(pirazina-2-ilo)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica, que comprende:
(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000042_0001
en la que
R1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C4alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
(b) heteroarilo, selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000043_0003
en la que Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, Ci-C3alquilo, hidroxilo, perhaloalquilo y alcoxi;
Rj se selecciona independientemente de H o C1-C3alquilo en el que C1-C3alquilo opcionalmente está sustituido con uno a tres sustituyentes halo, un sustituyente OH o un sustituyente alcoxi; y
n es un número entero 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, C1-C4alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi;
Ri es OH, NC3H6, N(C1-C3alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N(C1-C3alquilo)2, o NC3H6;
R8 es R4y R5 son independientemente H o C1-C3alquilo; fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3alquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000043_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica, que comprende:
(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula Ia:
Figure imgf000043_0002
donde;
R1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, C1-C4alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y
(b) heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000044_0001
en la que Rk se selecciona entre el grupo constituido por: H, halo, Ci-C3alquiloy alcoxi;
Rj se selecciona entre el grupo constituido por: H, C1-C3alquilo opcionalmente sustituido con halo, OH y alcoxi; y n es un número entero 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, C1-C4alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, opcionalmente sustituido con de cero a dos grupos seleccionados de: halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; Ri es OH, OC1-C3alquilo, NC3H6, N(C1-C3alquilo)2 o halo;
R3 es OH, OC1-C3alquilo, N(C1-C3alquilo)2, NC3H6;
R4 y R5 son independientemente H o C1-C3alquilo; y
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo que consiste en: halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o R8 está seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000044_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Ia); y
(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica, que comprende:
(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de fórmula (IIa y IIb):
Figure imgf000044_0003
en donde:
R3, R4 y R6 son independientemente H o Ci-C3alquilo;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con de cero a tres sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en: halo, C1-C3alquiloy perhaloalquilo; R7 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo y C1-C3alquilo; o
(b) heteroarilo, selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000045_0001
en la que Rk es halo o C1-C3alquilo;
Rj es H o C1-C3alquilo; en la que C1-C3alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halo o un sustituyente alcoxi; y
n es un número entero 0-3; y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IIa y IIb); y
(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende y la cantidad eficaz de al menos un compuesto en las Tablas 1, 1 A y 1 B y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. También se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor P2X7, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000045_0002
en la que
R1 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C4alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o (b) heteroarilo, selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000046_0003
en la que Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, Ci-C3alquilo, hidroxilo, perhaloalquilo y alcoxi; Rj se selecciona independientemente de H o C1-C3alquilo en el que C1-C3alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halo, un sustituyente OH o un sustituyente alcoxi; y n es un número entero 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, C1-C4alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi;
Ri es OH, NC3H6, N(C1-C3alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N(C1-C3alquilo)2, o NC3H6;
R4 y R5 son independientemente H o C1-C3alquilo;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, C1-C3alquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000046_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I).
Una realización adicional de la invención es un método de tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por actividad del receptor P2X7, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de fórmula (Ia):
Figure imgf000046_0002
en la que:
R1 es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, Ci-C4alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y
(b) heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000047_0001
en la que Rk se selecciona entre el grupo constituido por: H, halo, CrCaalquiloy alcoxi;
Rj se selecciona entre el grupo constituido por: H, C1-C3alquilo opcionalmente sustituido con halo, OH y alcoxi; y n es 0-3;
X es N o CR2;
R2 es H, perhaloalquilo o C1-C3alquilo inferior;
R3 es H, perhaloalquilo, C1-C4alquilo, alcalcoxi, CH2Ri, -C(O)Re o fenilo, opcionalmente sustituido con de cero a dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en: halo, C1- C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; Ri es OH, OC1-C3alquilo, NC3H6, N(C1-C3alquilo)2 o halo;
Re es OH, OC1-C3alquilo, N(C1-C3alquilo)2, o NC3H6;
R4 y R5 son independientemente H o C1-C3alquilo; y
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona del grupo constituido por: halo, C1-C3alquilo, alcoxi, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; o
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000047_0003
y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (Ia)
También se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor P2X7, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de fórmula (IIa y IIb):
Figure imgf000047_0002
donde:
R3, R4 y R6 son independientemente H o C1-C3 alquilo;
R8 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con de cero a tres sustituyentes Rm en los que Rm se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, C1-C3alquilo y perhaloalquilo;
R7 es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente de entre el que consiste grupo de halo y C1-C3alquilo; o
(b) heteroarilo, selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000048_0001
en la que Rk es halo o C1-C3alquilo;
Rj es H o C1-C3alquilo; en la que C1-C3alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente halo o un sustituyente alcoxi; y
n es un número entero 0-3; y
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IIa y IIb).
En realizaciones preferidas, la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona de: enfermedades del sistema autoinmune e inflamatorio tales como: artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, choque séptico, dermatitis alérgica, asma, asma alérgica, asma leve a severa, asma resistente a esteroides, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de las vías respiratorias siveness hiperreceptividad; enfermedades del sistema nervioso y neuro-inmune tales como los estados agudos y crónicos de dolor de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor espontáneo (inducido por opiáceos dolor, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda baja, dolor neuropático inducido por la quimioterapia, fibromialgia) (Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12 (5), 647-661), y las enfermedades implicadas con y sin la neuroinflamación del CNS tales como trastornos del estado de ánimo (depresión grave, trastorno depresión severa, depresión resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresión ansiosa, ansiedad) (Friedle, SA, et. al., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther Targets, 2008, 12 (5), 647­ 661), cognición, trastornos del sueño, esclerosis múltiple (Sharp AJ, et al, J Neuroinflammation. 2008 Aug 8; 5: 33, Oyanguren-Desez O, et. al, Cell Calcium 2011 Nov; 50 (5): 468-72, Grygorowicz T, et al, Neurochem Int 2010 Dec; 57 (7):. 823-9), convulsiones epilépticas (Engel T, et. al., FASEB J. 2012 Apr; 26 (4): 1616-1628, Kim JE, et. Alabama. Neurol Res. 2009 Nov; 31 (9): 982-8, Aviñón E, et al, J Neurosci. 2008 Sep 10; 28 (37): 9133-44), enfermedad de Parkinson (Marcellino D, et al, J Neural Transm 2010 Jun; 117 (6): 681-7), la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer (Diaz -Hernandez JI, et al, Neurobiol Aging 2012 Aug; 33 (8): 1816-1828, Delarasse C, J Biol Chem 2011 28 enero; 286 (4): 2596-606, Sanz JM, et al., J Immunol 2009 abr 1; 182 (7): 4378-85), la enfermedad de Huntington (Díaz-Hernández M, et al, FASEB J. 2009 Jun; 23 (6): 1893-906), autismo, lesión de la médula espinal y la isquemia cerebral/lesión cerebral traumática (Chu K, et al, J Neuroinflammation 2012 abr 18; 9:.
69, Arbeloa J, et. al., Neurobiol Dis 2012 Mar; 45 (3): 954-61).
Antagonismo P2X7 también puede ser beneficioso en varios trastornos relacionados con el estrés. Además, la intervención P2X7 puede ser beneficiosa en enfermedades de los sistemas cardiovasculares, metabólicos, gastrointestinales y urogenitales tales como la diabetes (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 Jul; 24 (7): 1240-5, J Cell Physiol 2013 Ene; 228 (1): 120-9), trombosis (Furlan-Freguia C, et al, J Clin Invest 2011 Jul; 121 (7): 2932-44), síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad cardiaca isquémica, hipertensión (Ji X, et al, Am J Renal Physiol Physiol 2012 Oct; 303 (8): F1207-15), infarto de miocardio y disfunción del tracto urinario inferior, como la incontinencia. Antagonismo P2X7 también puede presentar una nueva estrategia terapéutica para trastornos del esqueleto, a saber, osteoporosis/osteopetrosis y también puede modular la función secretora de las glándulas exocrinas. También se planteó la hipótesis de que el bloqueo de P2X7 también puede ser beneficioso en el glaucoma, la cistitis intersticial (Martins JP, et al, Br J Pharmacol 2012 Ene; 165 (1): 183-96) y el síndrome del tracto urinario inferior (BRj Pharmacol. 2012 ene; 165 (1): 183-96), IBD/IBS (J Immunol 2011 Aug 1; 187 (3).: 1467­ 1474 Epub 2011 Jun 22), Sleep, RA/OA, Tos/EPOC/asma, enfermedad cardiovascular, GN, obstrucción ureteral, diabetes mellitus, hipertensión, sepsis, isquemia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Chaga, Chlamydia, Neuroblastoma, Tuberculosis, enfermedad renal poliquística, y la migraña.
También se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor P2X7, en el que la enfermedad, trastorno, o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, choque séptico, dermatitis alérgica, asma, asma alérgica, asma leve a severa, asma resistente a esteroides, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedades del sistema nervioso y neuro-inmune, tales como estados de dolor agudos y crónicos de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor espontáneo (inducido por dolor opiáceo, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda baja, dolor neuropático inducido por la quimioterapia, fibromialgia); enfermedades implicadas con y sin la neuroinflamación del sistema nervioso central tales como trastornos del estado de ánimo (depresión mayor, trastorno depresión severa, depresión resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresión ansiosa, ansiedad), la cognición, trastornos del sueño, esclerosis múltiple, crisis epilépticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, autismo, lesión de la médula espinal y la isquemia cerebral/lesión cerebral traumática, trastornos relacionados con el estrés; enfermedades de los sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal y urogenital tales como la diabetes, la diabetes mellitus, la trombosis, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad cardiaca isquémica, isquemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio, y disfunción del tracto urinario inferior como la incontinencia, síndrome del tracto urinario inferior, enfermedad renal poliquística, glomerulonefritis, trastornos del esqueleto, es decir, osteoporosis/osteopetrosis: y glaucoma, cistitis intersticial, tos, obstrucción ureteral, sepsis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis y la migraña.
También se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por la actividad del receptor P2X7 en el que la enfermedad, trastorno o condición médica es depresión resistente al tratamiento.
Formas de realización adicionales, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
La invención puede ser más completamente apreciada por referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "incluyendo", "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitante.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también puede ser estructuralmente representado por el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento se consideran equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores. El término C1-C3 alquilo tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo lineal o alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena. El término C1-C4 alquilo tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo lineal o alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula. alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y así sucesivamente.
El término "alcalcoxi" se refiere al grupo alquilo-O-Alquilo, donde alquilo se define anteriormente. Tales grupos incluyen metiloenmetoxi (-CH2OCH3)y etilenometoxi (-CH2CH2OCH3).
Los términos "hidroxilo" y "hidroxi" se refieren a un grupo -OH.
El término “cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo por carbociclo. Ejemplos Ilustrativos de grupos de cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos adecuadamente unidos:
Figure imgf000049_0001
El término "C3-C4 cicloalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un carbociclo saturado que tiene de 3 a 4 átomos de anillo.
Un "heteroCicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico que está saturada y tiene de 4 a 6 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionados de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Entidades ilustrativas, en forma de restos adecuadamente unidos, incluyen:
Figure imgf000050_0001
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico, carbociclo aromático (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos de carbono) que tienen 6 átomos por anillo. (átomos de carbono en los grupos arilo son sp2 hibridado.)
El término "fenilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000050_0002
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo heterociclo monocíclico o bicíclico fusionado (estructura de anillo que tienen átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre) que tienen de 3 a 9 átomos en el anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos de heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos adecuadamente unidos:
Figure imgf000050_0003
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de los grupos heteroarilo, cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que las especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos también se pueden seleccionar.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena sustituyendo opcionalmente hidrógenos con halógenos. Ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CF2H), monofluorometilo (CH2F), pentafluoroetilo (CF2CF3), tetrafluoroetilo (CHFCF3), monofluoroetilo (CH2CH2F), trifluoroetilo (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiloetilo (-CF(CF3)2), y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento serían consideradas equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo de alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena sustituyendo opcionalmente hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos perhaloalcoxi incluyen trifluorometoxi (OCF3), difluorometoxi (OCF2H), monofluorometoxi (OCH2F), momofluoroetoxi (OCH2CH2F), pentafluoroetoxi (OCF2CF3), tetrafluoroetoxi (OCHFCF3), trifluoroetoxi (OCH2CF3), tetrafluorotrifluorometiloetoxi (-OCF(CF3)2), y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento se considera equivalente a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitución está destinada a ocurrir en cualquier posición de valencia en el sistema. En los casos en que un resto o grupo especificado no se hacen constar expresamente como opcionalmente sustituidos o sustituidos con cualquier sustituyente especificado, se entiende que un resto o grupo tal se destina a estar no sustituido.
Los términos "para", "meta", y "orto" tienen los significados como se entienden en la técnica. Así, por ejemplo, un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones adyacentes ("orto"(o) al punto de unión del anillo de fenilo, las dos posiciones "meta" (m), y la una posición "para" (p) a través del punto de unión. Para aclarar aún más la posición de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones orto diferentes serán designadas como orto y orto' y las 2 posiciones meta diferentes como meta y meta' como se ilustra a continuación.
Figure imgf000051_0001
Cuando se hace referencia a los sustituyentes en un grupo piridilo, los términos "para", "meta", y "orto" se refieren a la colocación de un sustituyente con respecto al punto de unión del anillo de piridilo. Por ejemplo, la siguiente estructura se describe como 4-piridilo con el sustituyente X en la posición orto y el sustituyente Y en la posición meta:
Figure imgf000051_0002
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor real dado, y también se pretende referir a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se infiere en base a la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición de las para tal valor dado. Siempre que un rendimiento se da como un porcentaje, tal rendimiento hace referencia a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones que se dan como porcentajes hacen referencia a razones de masa, a menos que se indique de otra manera.
La solución términos solución "tamponada" o "tampón" se usan aquí de forma intercambiable de acuerdo con su significado estándar. Soluciones tamponadas se usan para controlar el pH de un medio, y su elección, uso y función se conoce por los expertos ordinarios en la técnica. Véase, por ejemplo, GD Considine, ed., Van Nostrand's Enciclopedia of Chemistry, p. 261, quinta ed. (2005), que describen, entre otras cosas, soluciones de tampón y cómo las concentraciones de los constituyentes del tampón se relacionan con el pH del tampón. Por ejemplo, una solución tamponada se obtiene mediante la adición de MgSO4 y NaHCO3 a una solución en una proporción 10:1 en peso para mantener el pH de la solución a aproximadamente 7,5.
Cualquier fórmula dada en el presente documento está destinado a representar compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento está destinada a representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y sus mezclas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan es "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares superponibles no el uno del otro se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, y un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama "mezcla racémica".
"Tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto en particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones pi y un átomo (por lo general H). Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros debido a que se interconvierten rápidamente por tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomería es la forma aci y nitro y nitrometano de fenilo, que están igualmente formados por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la consecución de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.
Los compuestos de la invención pueden existir también como "rotámeros", es decir, isómeros conformacionales que se producen cuando se ve obstaculizada la rotación conduce a diferentes conformaciones, lo que resulta en una barrera de energía rotacional que hay que superar para convertir de un isómero conformacional a otro.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos pueden ser producidos como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir ambos enantiómeros y mezclas individuales, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como un enantiómero absoluto pero pretenden indicar material enantiopuro que es de configuración desconocida. En estos casos (R*) o (S *) se utiliza en el nombre para indicar que la estereoquímica absoluta del estereocentro correspondiente es desconocido. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto enantioméricamente puro con una configuración absoluta de cualquiera de (R) o (S). En los casos en que la estereoquímica absoluta se haya confirmado, las estructuras se denominan utilizando (R) y (S).
Los símbolos y —■■■■se utilizan en el sentido de la misma disposición espacial de las estructuras químicas mostradas en la presente memoria. Análogamente, los símbolos iiillilitlli y .... «mi! se utilizan en el sentido de la misma disposición espacial de las estructuras químicas mostradas en la presente memoria.
Además, cualquier fórmula dada en la presente memoria pretende referirse también a los hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran de forma explícita. Ciertos compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se pueden obtener como solvatos. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o complejación de los compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y luego los solvatos son hidratos. Además, ciertas formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I, Ia, IIa y IIb) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se pueden obtener como co-cristales. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se obtuvieron en una forma cristalina. En otras realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) eran cúbicas en la naturaleza. En otras realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se obtuvieron en una forma cristalina. En todavía otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica, o como una forma amorfa. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) se convierten en una solución de entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
La referencia a un compuesto en el presente documento significa una referencia a uno cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal compuesto, y (b) cualquiera de las formas de tal compuesto en el medio en el que se está considerando el compuesto cuando llamado. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a uno cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(S), R-COOH(sol), y R-COO(sol). En este ejemplo, R-COOH(S), se refiere al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en una tableta o alguna otra composición farmacéutica sólida o preparación; R-COOH(sol) hace referencia a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) hace referencia a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, si tal disociado forma se deriva de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO- tras la disociación en el medio que se considera. En otro ejemplo, una expresión tal como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de tal entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en que tal exposición se lleva a cabo. En todavía otro ejemplo, una expresión tal como "reacción de una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en forma químicamente relevantes, o formas, de tal entidad que existe, o existe, en el medio en el que tales reaccionar tiene lugar, con (b) la forma químicamente relevantes, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tales reaccionar tiene lugar. A este respecto, si tal entidad está por ejemplo en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en tal mismo medio, y por lo tanto la entidad está siendo expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac) donde el subíndice "(ac)" representa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. Un grupo funcional de ácido carboxílico ha sido elegido en estos ejemplos de nomenclatura; esta elección no pretende, sin embargo, como una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que los ejemplos análogos se pueden proporcionar en términos de otros grupos funcionales, incluyendo pero no limitado a hidroxilo, miembros nitrogenados básicos, tales como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúa o se transforma de acuerdo con formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomería, solvólisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación, y desprotonación. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en el presente documento debido a que estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquiera de habilidad ordinaria en la técnica.
En otro ejemplo, un compuesto iónico dipolar está comprendido en el presente documento haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no es nombrado explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos tales como zwitterión, zwitteriones, y sus sinónimos compuestos de iones híbridos son nombres apoyados por la IUPAC estándar que son bien conocidos y parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, al nombre zwitterión se le asigna la identificación del nombre CHEBI:27369 por el diccionario Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI). Como es generalmente conocido, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces estos compuestos son referidos con el término "sales internas". Otras fuentes hacen referencia a estos compuestos como "iones dipolares", aunque el último término es considerado por aún otras fuentes como un término equivocado. Como un ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido de glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma del zwitterión H3NCH2COO'. Zwitteriones, compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos se encuentran dentro del alcance de esta invención, como se apreciaría en cualquier caso por los expertos normales en la técnica. Debido a que no hay necesidad para nombrar todas y cada una forma de realización que se reconocerían por los expertos ordinarios en la técnica, no hay estructuras de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención se dan explícitamente en este documento. Son, sin embargo, parte de las realizaciones de esta invención. Ningún ejemplo adicional a este respecto se proporciona en este documento porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidos por cualquiera con experiencia ordinaria en la técnica.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas formas de los compuestos, así como las etiquetadas como isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente memoria, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), reacción en estudios cinéticos (con, por ejemplo 2H o 3H), detección o de formación de imágenes técnicas [tales como tomografía de emisión de positrones (Pe t ) o tomografía computada única de emisión de fotón (SPECT)] incluyendo ensayos de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C pueden ser particularmente preferidos por estudios PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media in v ivo o reducción de los requerimientos de dosificación. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas más abajo sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en el presente documento, la selección de un resto particular entre una lista de posibles especies para una variable especificada no se pretendefinir la misma elección de las especies para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie a partir de una lista especificada es independiente de la elección de las especies para la misma variable en la fórmula a otra parte, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en el presente documento a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativa y a no ser que indique otra cosa, referencia independiente a realizaciones de tal conjunto, y referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto a que se refiere explícitamente.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb), preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en este documento y métodos de tratamiento que usan tales sales.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que aparece en la U.S. Pharmcopoeia u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente, en seres humanos.
Se pretende que "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de los compuestos representados por la Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) que es no tóxica, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Debe poseer la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Véase, en general, G.S. Paulekuhn, et al., " Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50: 6665-72, SM Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 1977, 66: 1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, selección y uso, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, o respuesta alérgica. Un compuesto de Fórmula (I, IIa o IIb) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y reaccionar en consecuencia con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmaceúticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenado-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilobenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, feniloacetatos, fenilopropionatos, fenilobutiratos, citratos, lactatos, yhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.
Cuando los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) contienen un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido feniloacético, ácido propiónico, ácido esteárico, láctico ácido, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, naftoico ácido, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como las dadas como ejemplos del presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideran equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario destreza en esta tecnología.
La invención puede ser más completamente apreciada por referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
Por el bien de la claridad, las divulgaciones de las publicaciones, incluyendo las patentes, citadas en esta especificación también se incorporan en el presente documento por referencia.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "incluyendo", "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitante.
Es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como las dadas como ejemplos del presente documento, y cualquier otra base y mezcla de los mismos que se consideran como equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario destreza en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como N-metilo-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, los carbonatos, bicarbonatos, aminas primaria, secundaria, y terciarias, y aminas cíclicas, tales como trometamina, benciloaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
También se describen profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb), y métodos de tratamiento que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in v ivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I, IIa o IIb)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la selección y preparación derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo, o grupo de ácido carboxílico de un compuesto de Fórmula (I, IIa o IIb). Ejemplos de residuos de aminoácido incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, designados comúnmente por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilohistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Los tipos adicionales de profármacos se pueden producir, por ejemplo, por derivatización de grupos carboxilo libres de las estructuras de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) en forma de amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amoníaco, aminas C1-6alquilo primarias y aminas di(C1-6alquilo) secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las que se derivan de amoniaco, aminas C1-3alquilo primarias y aminas di (C-^alquilo). Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen C^alquilo, C5-7cicloalquilo, fenilo, y ésteres de fenilo(C1-6alquilo). Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también se pueden preparar mediante derivatización de grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetiloaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi pueden proporcionar también profármacos. La derivatización de grupos hidroxi como metilo (aciloxi) y éteres de etilo (aciloxi), en el que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más éter, amina, o funcionalidades de ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo se pueden preparar como se describe en Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen éter, amina, y ácido carboxílico.
También se describen metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb), que también pueden ser utilizados en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I, IIa o IIb) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011­ 2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Fórmula (I, Ia, IIa y IIb) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamnte aceptables, y metabolitos farmacéuticamente aceptables son útiles como moduladores del receptor P2X7 en los métodos de la invención. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas, o agonistas inversos. El término "moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" hacen referencia a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o disminuyen la expresión del receptor P2X7 o actividad, y "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan, o regulan hacia arriba la expresión del receptor P2X7 o actividad.
El término "tratamiento" o "tratar" como se usa en este documento pretende referirse a la administración de un agente activo o composición de la invención a un sujeto para el propósito de afectar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la la actividad del receptor P2X7. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno, o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección mediada a través de la modulación de la actividad del receptor P2X7. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, tal como un humano.
También se describen métodos de uso de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de sujetos diagnosticados con o que sufren de una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor P2X7, tales como: artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, choque séptico, dermatitis alérgica, asma, asma alérgica, asma leve a severa, asma resistente a esteroides, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y hiper-receptividad de las vías respiratorias; enfermedades del sistema nervioso y neuro-inmune, tales como estados de dolor agudos y crónicos de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor espontáneo (dolor inducido por opiáceos, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda baja, dolor neuropático inducido por la quimioterapia, fibromialgia); enfermedades implicadas con y sin neuroinflamación del CNS tales como trastornos del estado de ánimo (depresión mayor, trastorno depresión severa, depresión resistente al tratamiento, trastorno bipolar, depresión ansiosa, ansiedad), la cognición, trastornos del sueño, esclerosis múltiple, convulsiones epilépticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, autismo, lesión de la médula espinal e isquemia cerebral/lesión cerebral traumática, trastornos relacionados con el estrés; enfermedades de los sistemas cardiovasculares, metabólicos, gastrointestinales y sistemas urogenitales, tales como la diabetes, la diabetes mellitus, la trombosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad isquémica del corazón IBD, enfermedad de Crohn, isquemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio y la disfunción del tracto urinario inferior como la incontinencia, síndrome del tracto urinario inferior, enfermedad renal poliquística, glomerulonefritis, (GN); trastornos del esqueleto, a saber, osteoporosis/osteopetrosis: y glaucoma, cistitis intersticial, tos, obstrucción ureteral, sepsis, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Chaga, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, y la migraña.
En métodos de tratamiento, una cantidad eficaz de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención se administró a un sujeto que padece o está diagnosticado de una enfermedad, trastorno o condición. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente aproximadamente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes en necesidad de tal tratamiento para la enfermedad, trastorno, o condición designada. Cantidades o dosis de los compuestos de la presente invención eficaz se pueden determinar por métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de la dosis o pruebas clínicas, y tomando en consideración factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o el medicamento, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno, o afección, la terapia del sujeto anterior o en curso, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación sencillas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un humano de 70-kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
Una vez que la mejora del paciente de la enfermedad, trastorno, o afección se ha producido, la dosis se puede ajustar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado hasta un nivel adecuado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas.
Además, los agentes activos de la invención pueden usarse en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales se pueden coadministrar por separado con un activo agente de compuestos de las Tablas 1, 1A o 1 B o incluidos con un agente tal en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que es eficaz en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediados por la actividad P2X7, tal como otro modulador P2X7 o un compuesto activo contra otra diana asociada a la afección particular, trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que aumenta la potencia o la eficacia de un agente activo de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuerdo con la invención.
Se utilizan los agentes activos de la invención, solo o en combinación con uno o más ingredientes activos, para formular las composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un agente activo de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, portador, o diluyente para facilitar la administración de un agente y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, y polietiloenglicoles.
Formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos adecuados y composición técnicas conocidas o que se vuelven disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención por una vía adecuada de administración, por ejemplo, oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o mediante inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para su reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intra-venosa, administración tópica, o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en la forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Por ejemplo, una dosis diaria total de alrededor de 5 mg a 5 g al día puede lograrse mediante la dosificación una vez, dos, tres, o cuatro veces por día.
Las tabletas orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilocelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. El almidón, polivinil-pirrolidona (PVP), almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina, y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Cápsulas de gelatina blandas se pueden preparar mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietiloenglicol 400, o propilenglicol .
Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilocelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilocelulosa, carboximetilocelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, metilo o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); agentes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar mediante rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en soluciones acuosas o suspensiones estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiada o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los que la dosis apropiada puede ser retirada, o en una forma sólida o pre-concentrada que puede ser utilizada para preparar una formulación inyectable. Dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 m g/kg/minuto del compuesto, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que oscila de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los compuestos se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar a la administración transdérmica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar alternativamente en los métodos de esta invención mediante inhalación, a través de la administración nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
EJEMPLOS
Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más abajo y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diferentes compuestos en el presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes en última instancia deseados se realizarán a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en el lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I, IIa y IIb). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden ser calentadas empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden llevarse a cabo en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Esquema 1
Figure imgf000058_0001
El grupo PG representa un grupo protector. Un experto en la técnica seleccionará el grupo protector apropiado compatible con las reacciones deseadas. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en el lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Tales compuestos, precursores, o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de grupos protectores preferidos incluyen; carbamatos, bencilo y grupos bencilo sustituidos. Los grupos protectores especialmente preferidos son; terc-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, alfa-cloroetoxicarbonilo, bencilo, 4-nitrobencilo y difenilometilo.
Heterociclo IA se convierte en el compuesto IIIA a través de acoplamiento con haluro de arilo IIA usando óxido de cobre, 8-hidroxiquinolona o [1,10] fenantrolina 4,7dimeththoxi, CSCO3 en un disolvente tal como DMSO o butrionitrilo. Esta reacción se calienta durante la noche a 110°C o se calienta en un reactor de microondas durante 1 hora a 140°C.
El compuesto IIIA se convierte en la amina IVA donde PG = H mediante el tratamiento inicial con un agente de alquilación tal como bromuro de bencilo en un disolvente tal como DCM o DMF, seguido de reducción con un agente reductor tal como NaBH4 en un disolvente tal como MeOH, EtOH o isopropanol. El tratamiento final con cloroformiato de cloroetilo proporciona amina IVA donde PG = H.
El compuesto IIIA también se convierte en el compuesto VA mediante tratamiento inicial con cloruro de ácido VIA, donde Q = Cl en un disolvente tal como DCM o DMF. El tratamiento subsiguiente con un reactivo de Grignard tal como R3 MgBr o R4 MgBr seguido de reducción con gas hidrógeno y un catalizador metálico tal como Pd/C o Pt/C proporciona VA. Sin embargo, si no se realiza esta reducción final, el compuesto parcialmente reducido, el 4,5-dihidro-[4,5,-c]piridina (compuesto no se muestra) se obtiene.
El compuesto IIIA también se convierte en el compuesto IVA haciendo pasar una solución de IIIA a través de un cartucho de catalizador PtO2en un aparato de hidrogenación H-Cube a 70 bar y a 1 ml/min.
El compuesto IVA, donde PG = H se convierte en el compuesto VA por tratamiento con el compuesto VIA, donde Q = OH utilizando condiciones de acoplamiento de amida tal como hAt U, DIPEA en un disolvente tal como DCM o DMF.
Un experto en la técnica también se dará cuenta de que cuando R1 es uN3-pirazolo o un grupo 5-pirazolo, el nitrógeno N1 puede estar no sustituido, sustituido o puede estar protegido con un grupo protector. Este nitrógeno se puede someter a condiciones estándar para convertirlo de uno de los estados mencionados anteriormente a otro.
Esquema 2
Figure imgf000059_0001
Alternativamente IIIA, por ejemplo IIIA-1 como se muestra en el Esquema 2, se prepara a través de una serie de pasos que comienzan con la adición de Pd(OAc)2 a BINAP en tolueno, seguido de la adición de los siguientes reactivos: a cloro-nitropiridina (VIIA), un compuesto amino tal como una aminopiridina (R1-NH2) y una base tal como K2CO3, NaH o NaOtBu en un disolvente tal como tolueno, THF o DMSO. Calefacción durante aproximadamente 2 horas a 110°C en un recipiente sellado proporciona VIIIA compuesto.
La reducción de VIIIA usando condiciones de hidrogenación catalítica de gas de hidrógeno y un catalizador metálico tal como 10% de Pd/C en un disolvente tal como MeOH o EtOH proporciona compuesto de diamina IXA. Alternativamente, esta reducción se lleva a cabo utilizando Zn en HOAC o utilizando una combinación de Pd/C en un disolvente tal como NH3en MeOH. Triazol IIIA-1 se forma a continuación por tratamiento de diamina IXA en THF y HOAc con t-butilnitrito o nitrito de isoamilo a 100°C durante 90 minutos.
Esquema 3
Figure imgf000059_0002
A través de una serie de etapas análogas a las que se muestran en el Esquema I, el compuesto XA se convierte a análogo XIA.
Esquema 4
Figure imgf000060_0001
El compuesto XIIIA se prepara por tratamiento de una mezcla de compuesto XIIA, histamina, y benzaldehído en un disolvente tal como MeOH o EtOH, con un agente reductor tal como NaBH para proporcionar A/-bencilo-2-(1H-imidazol-5-ilo)etanamina (compuesto no mostrado). A este compuesto en agua a 0°C, se añade KOH seguido de acetaldehído. Después de aproximadamente seis horas a 80°C seguido de tratamiento con ácido, compuesto XIIIA, PG = Bn, se aísla. Trifluorometilo XIVA derivado también se prepara a partir compuesto XIIA. A una solución del compuesto XIIA en un disolvente tal como agua a una temperatura de aproximadamente 0°C, se añade una base tal como KOH junto con trifluoracetaldehido. Después de calentarse a una temperatura de aproximadamente 80°C durante aproximadamente 6 horas y la acidificación, se aísla el compuesto XIVA.
Esquema 5
Figure imgf000060_0002
El compuesto XVA se prepara a partir de 1-terc-butilo 4-etilo 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato tras la adición de hidrazina de metilo en EtOH. El calentamiento a aproximadamente 80°C durante la noche seguido por tratamiento con y diisopropiletiloamina y N-pheniltrifluorometanosulfonato en DCM proporciona compuesto XVA en el que PG = Boc. Este compuesto se convierte después en el compuesto XVIA mediante la adición del éster apropiado de ácido borónico pinacol, carbonato de cesio, cloruro de cobre, acetato de paladio y 1,1' ferroceno bis(difenilofosfino) en DMF. El compuesto XVIA se convierte después al compuesto pirazol XVIIA a través de la eliminación estándar del grupo protector de nitrógeno (PG) y el acoplamiento al compuesto VIA tal como se describe en el Esquema 1.
Esquema 6
Figure imgf000061_0002
El compuesto XVIIIA se prepara a partir del producto comercial 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y el compuesto VIA tal como se describe en el Esquema 1. Este compuesto se convierte después en compuesto de yodo XIXA tras el tratamiento con A/-yodo-succinimida en DMF. Este pirazol se protege como su éter THP por tratamiento coN3,4-dihidropirano y ácido para-toluenosulfónico. Los éteres de THP, se representan aquí como un compuesto XXA, una mezcla de regioisómeros y se transforman en compuesto XXIA utilizando las mismas condiciones descritas en el Esquema 5 para la conversión de XVA a XVIA, seguido desprotección THP usando TFA en DCM.
Esquema 7
Figure imgf000061_0001
El Compuesto XXIIA, donde T = Br se prepara mediante la reacción de 2-bromofenol y una base tal como NaH en un disolvente tal como THF, seguido de tratamiento con 1-bromo-2-fluoroetano. Este compuesto se convierte a continuación a 2-(2-fluoroetoxi)anilina, el compuesto XXIIA, donde T = NH2, por tratamiento del compuesto de bromo, XXIIA, T = Br, con imina benzofenona, NaOtBu, BINAP, Pd2(dba)3, en un disolvente tal como tolueno a 120 C durante aproximadamente 3 horas. Este compuesto se convierte después en el compuesto XXIIIa, donde U = NO2, usando condiciones análogas a las descritas en el Esquema 2 para la conversión de VIIA a VIIIA. Posteriormente XXIIIa, donde U = NO2se convierte en XXIIIa, donde U = NH2 como se describe en el Esquema 2 para la conversión de VIIIA a IXA.
Esquema 8
Figure imgf000062_0001
El compuesto XXIVA se prepara a partir de la reacción de but-2-in-2-amina y del compuesto VIA en donde Q es Cl en presencia de una base tal como TEA, y en un disolvente tal como THF. Alternativamente el compuesto VIA, donde Q es OH se utiliza empleando las condiciones descritas en el Esquema I para la conversión de compuesto IVA, donde PG es H, en el compuesto VA.
El compuesto XXVa se prepara por la reacción de compuesto XXIVA, una fuente de azida tal como 2-azido-5-fluoro-pirimidina, tetrazolo[1,5-a]pirimidina, feniloazida, una azida de alquilo, una azida aromática, una azida heteroaromática, un agente alquilante (XXIVaa, donde P representa la sustitución de la olefina) con ejemplos específicos, como tales bromuro de alilo, yoduro de alilo, (E)-1-bromobut-2-eno, 3-bromo-2-metiloprop-1-eno, 1-bromo-3-metilobut-2-eno, (E)-(3-bromoprop-1-en-1- ilo) benceno, acetato de 2-(bromometilo) acrilato, o 3-bromociclohex-1-eno, una base tal como Cs2CO3, TEA o base de Hunig, una sal de cobre (I), tal como (CuOTf)2, CuI o CuBr, utilizado ya sea en cantidades estoquiométricas o cantidades sub-estequiométricas, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente, en un disolvente tal como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc o Dm F.
El compuesto XXVIA se prepara a través de una ozonolisis de compuesto XXVa en un disolvente tal como MeOH, CH2Cl2, o THF a una temperatura de aproximadamente -78°C, seguido por reducción con un agente reductor tal como NaBH4, Pd/C y H2, Zn/H2O, borano-THF y borano-piridina.
El compuesto XXVIIA se prepara mediante conversión del grupo hidroxilo de compuesto XXVIA a un grupo saliente (designado LG), mediante tratamiento con un agente tal como un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, en un disolvente orgánico, tal como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc o DMF, en presencia de una base tal como TEA, base de Hunig o piridina, con un catalizador de acilación tal como diemetiloaminopiridina.
El compuesto XXVIIA se convierte en el compuesto VA tras el tratamiento con una base tal como NaH en un disolvente tal como THF, con calentamiento a una temperatura de aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas.
En la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos a continuación y los datos analíticos correspondientes, los siguientes protocolos experimentales y analíticos fueron seguidos a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secaron", se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos se "concentraron", se concentraron típicamente en un evaporador rotatorio a presión reducida. Reacciones bajo condiciones de irradiación de microondas se realizaron en un iniciador Biotage o instrumento CEM Discover. Las hidrogenaciones en H-cube se llevaron a cabo mediante el paso de disolvente que contiene reactivo a través de un cartucho de catalizador en un aparato de hidrogenación H-Cube a una presión de 15 a 100 bar y una velocidad de flujo de 1 a 30 ml/min.
Cromatografía en columna de gel de sílice de fase normal (sgc) se realizó sobre gel de sílice (SO2) utilizando cartuchos preenvasados, eluyendo con 2 M NHVMeOH en CH2Cha menos que se indique lo contrario.
Cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento (HPLC) se realizó en una Agilent HPLC con un Xterra Prep RP18 (5 |jm, 30 x 100 mm, o 50 mm X 150) de columna, y un gradiente de 10 a 99% de acetonitrilo/agua (20 mM NH4OH) durante 12 a 18 min, y una velocidad de flujo de 30 o 80 ml/min, a menos que se indique lo contrario.
Cromatografía líquida de alto rendimiento de fluidos supercríticos preparativa (SFC) se llevó a cabo ya sea en un sistema SFC preparativo JASCO, un sistema APS 1010 de instrumentos Berger, o una SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, Francia). Las separaciones se llevaron a cabo entre al 100-150 bar con un caudal que varía 40-60 ml/min. Las columnas utilizadas se calentaron a 35-40°C.
Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en una serie Agilent 1100 MSD usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. Masa calculada (calc.) corresponde a la masa exacta.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros de modelo Bruker DRX. El formato de los datos 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilosilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Nombre versión 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Abreviaturas y acrónimos utilizados en este documento incluyen los siguientes:
Figure imgf000063_0001
Intermedio 1: 1-(5-Fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000064_0001
Una soluc¡ón de 5-azabenc¡m¡dazol (1.00 g. 8.40 mmol). 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (1.48 g. 8.40 mmol). cobre (I) óx¡do (0.13 g. 0.84 mmol). 8-h¡drox¡qu¡nol¡na (0.24 g. 1.68 mmol). y CS2CO3 (5.47 g. 16.8 mmol) en DMSO (4ml) se ¡rrad¡ó en un aparato de m¡croondas durante 1 hora a 140°C. La reacc¡ón se d¡luyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (N H 5: DCM) d¡o el compuesto del título (0.45 g. 25%). MS (ESI): masa calculada para C11H7FN4. 214.07; m/z encontrado 215.1 [M+H]+.
Intermed¡o 2: 1-fen¡lo-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000064_0002
El Intermed¡o 2 se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o 1. sust¡tuyendo 2-bromobenceno para 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C12H9N3. 197.07; m/z encontrado 198.1 [M+H]+.
Intermed¡o 3: 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000064_0003
Intermed¡o 3 se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o 1. sust¡tuyendo 2-bromop¡r¡d¡na por 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C11H8N4. 196.07; m/z encontrado 197.1 [M+H]+.
Intermed¡o 4: 1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000064_0004
El Intermedio 4 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 2-bromopirazina para 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (Es i): masa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrado 199,1 [M+H]+.
Intermedio 5: 1-(pirimidina-2-ilo)-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
Figure imgf000065_0001
Intermedio 5 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 2-bromopirimidina de 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrado 199,1 [M+H]+.
Intermedio 6: 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000065_0002
Intermedio 6 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 2-bromo-5-fluoropirimidina para 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C10H6FN5, 215,06; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. Intermedio 7: 1-(4-fluorofen¡lo)-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000065_0003
El Intermedio 7 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 1-bromo-4-fluorobenceno para 2-bromo-5-fluoropiridina. Ms (ESI): masa calculada para C12H8FN3, 213,07; m/z encontrado 214,1 [M+H]+. Intermedio 8: 1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000065_0004
Intermedio 8 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 2-bromo-3-fluoropiridina por 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C11H7FN4, 214.07; m/z encontrado 215,1 [M+H]+.
Intermedio 9: 1-(3.5-D¡fluoronhenil)-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000066_0001
Intermedio 9 se preparó de una manera análoga al intermedio 1. sustituyendo bromo-3.5-difluorobenceno por 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C11H7FN3, 231.06; m/z encontrado 232.1 [M+H]+.
Intermedio 10: 3-(p¡r¡dina-2-¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000066_0002
Intermedio 10 se preparó de una manera análoga al intermedio 1. sustituyendo 2-bromopiridina para 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C11H8N4. 196.07; m/z encontrado 197.1 [M+H]+.
Intermedio 11: 5-benc¡lo-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000066_0003
Paso A. A/-benc¡lo-2-í1H-¡m¡dazol-5-ilo)etanam¡na. Una solución de histamina (base libre) (1.00 g. 9.0 mmol) y benzaldehído (0.91 ml. 9.0 mmol) en MeOH (25 ml) se agitó a ta durante 30 min. A esta solución se añadió lentamente NaBH4 (0.21 g. 5.4 mmol). La reacción se dejó agitar durante 3 h. se inactivó con una cantidad mínima de H2O y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH y se filtró a través de Celite©. El disolvente se concentró para dar el producto del título (1.50 g. 83%). MS (ESI): masa calculada para C12H15N3. 201.1; m/z encontrado 202.2 [M+H1+.
Paso B. 5-benc¡lo-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na. Una suspensión de A/-bencilo-2-(1H-imidazol 5-ilo)etanamina (0.20 g. 1.0 mmol) en H2O (5 ml) se enfrió en un baño de hielo. A esta suspensión de KOH se añadió sólido (85%) (0.112 g. 2.0 mmol). seguido de acetaldehído (0.11 ml. 2.0 mmol). La reacción se dejó calentar a ta y se calentó a 80°C. Después de 6 h. la reacción se enfrió a ta. se acidificó usando 6 N HCl. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH caliente y se filtró a través de Celite©. El disolvente se evaporó para dar el producto del título como la sal de HCl. La sal se trató con NaOHaN y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (0.09 g. 40%). 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 87.47 (s. 1H). 7.37 (t. J = 9.2 Hz. 2H). 7.32 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 7.28-7.23 (m. 1H). 3.94 (d. J = 13.6 Hz.
1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,59 (t, J = 19,1 Hz, 1H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,74-2,47 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI): masa calculada para C14H17N3, 227,1; m/z encontrado 228,2 [M+H]+.
Intermedio 12: 2-Cloro-3-(trifluoromet¡lo)benzoílo.
Figure imgf000067_0001
Cloruro de oxalilo se añadió a una suspensión de 2-cloro-3-(tr¡fluorometilo)ác¡do benzoico (15 g, 67 mmol) y DMF catalítica (0,06 ml, 0,67 mmol) en DCM (150 ml) (6,8 ml, 80 mmol) gota a gota. La reacción se dejó en agitación (burbujeo vigoroso) durante 4 h y se concentró hasta un sólido oleoso que se convirtió en sólido después del secado durante la noche en alto vacío.
Intermedio 13: 2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzoílo.
Figure imgf000067_0002
Intermedio 13 se preparó de una manera similar que el Intermedio 12 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico por 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Intermedio 14: 2,3-cloruro de diclorobenzoílo.
Figure imgf000067_0003
Intermedio 14 se preparó de una manera similar que el Intermedio 12 sustituyendo el 2,3-ácido diclorobenzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Ejemplo______ 1______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000067_0004
Paso A. 5-benc¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
A una solución del Intermedio 3 (0,20 g, 1,02 mmol) en DCM (25 ml) se añadió bromuro de bencilo (0,12 g, 1,02 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 4 h y después se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH (10 ml) y NaBH4 (0,05 g, 1,4 mmol) se añadió lentamente. Después de 5 h, la reacción se inactivó con una pequeña cantidad de agua y se concentró. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (0,20 mg, 68%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,76-8,66 (m, 1H), 8,55-8,39 (m, 2H), 8,14-8,3 (m, 1H), 7,32 (ddt, J = 22,0, 11,6, 7,5 Hz, 6H), 3,89 (s, 1H), 3,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,83 (tt, J = 26,6, 5,6 Hz, 3H). MS (ESI): masa calculada para C18H18N4, 290,2; m/z encontrado 291,2 [M+H]+.
Paso B. 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
A una solución de 5-benc¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (0,13 g, 0,45 mmol) en DCE (5 ml) se añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (0,10 ml, 0,90 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 15 min y después se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar, se concentró, se disolvió en MeOH y se calienta de nuevo a 60°C durante 1 h. La reacción se concentró y el producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,075 g, 83%). MS (ESI): masa calculada para C11H12N4, 200,1; m/z encontrado 201,2 [M+H]+. Etapa C (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Una solución de 1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,050 g, 0,25 mmol), 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico (0,056 g, 0,25 mmol), HATU (0,10 g, 0,26 mmol, y DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante 30 min, la reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con H2O (3 x 10 ml) se combinaron las capas orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentró la cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (22 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,52 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 7,92-7,71 (m, 2H), 7,58-7,40 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 2H), 5,12-4,78 (m, 1H), 4,51-4,19 (m, 2H), 3,97 (ddd, J = 13,4,. 12,7, 9,9 Hz, 1H), 3,61-3,45 (m, 1H), 3,27-2,82 (m, 2H) MS (ESI): masa calculada para C19H14CF3N4O, 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 2. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 2 se hizo de una manera análoga con el Ejemplo 1 sustituyendo el Intermedio 2 para el Intermedio 3 en la Etapa A. MS (ESI): masa calc. para C20H15CF3 N3O, 405,1; m/z encontrado, 406,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,79-7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,56-7,39 (m, 5H), 7,34-7,28 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,45-4,27 (m, 2H), 3,93 (ddd, J = 12,8, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,76-2,55 (m, 1H).
Ejemplo 3. (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 3 se realizó de una manera análoga con el Ejemplo 1 sustituyendo el ácido 2,3-ácido diclorobenzoico para 2-cloro-3-trifluorometilo en el Paso C y sustituyendo el Intermedio 2 para el Intermedio 3 en la Etapa A. MS (ESI): masa calc. para C ^H ^C h ^O , 371,1; m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,67 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,56-7,39 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 4H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,46-4,20 (m, 2H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 20,9, 15,5, 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo 4. (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡midazor4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 4 se h¡zo de una manera análoga con el Ejemplo 1 sust¡tuyendo el 2,3-ác¡do d¡clorobenzo¡co para 2-cloro-3-tr¡fluoromet¡lo ác¡do benzo¡co en el Paso C. MS (ESI): masa calculada para C^H-mC ^ ^O , 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+.
Ejemplo____________ 5 _____________(1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona.
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 5 se h¡zo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sust¡tuyendo 1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na para el Intermed¡o 3 en el Ejemplo 1 Etapa A.
MS (ESI): masa calc. para C17H13CF3N5O, 395,0; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 11,98-11,66 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,8, 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 6,28 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 5,09-4,78 (m, 1H), 4,46-4,24 (m, 2H), 4,03 (ddd, J = 12,7, 6,9, 5,3 Hz, 1H), 3,62­ 3,50 (m, 1H), 3.17 a 3.2 (m, 2H), 2,98-2,76 (m, 1H).
Ejemplo______6.______(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000069_0003
Ejemplo 6 se h¡zo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sust¡tuyendo el ¡ntermed¡ar¡o 4 para el Intermed¡o 3 en la Etapa A. MS (ESI): masa calc. para C18H13CF3N5O, 407,1; m/z encontrado, 408,2 [M+H]+.
Ejemplo 7. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3.5-d¡fluorofen¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 7 se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el intermediario 9 para el Intermedio 3 en la Etapa A. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 7,83-7,75 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 4H), 6,96-6,90 (m, 2H), 4,885,07-4,71 (m, 3H), 3,58 3,59-3,57 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H13CF5N3O, 441,07; m/z encontrado 442,2 [M+H]+.
Ejemplo______ 8 ______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-3H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 8 se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el intermediario 10 para el Intermedio 3 en la Etapa A. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,54 (dd, J = 4,8, 1,0 Hz, 1H), 8,04-7,74 (m, 3H), 7,53-7,26 (m, 4H), 5,53-5,01 (m, 2H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,00-2,61 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C19H14CF3N4O, 406,08; m/z encontrado 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 9. (2.3-d¡clorofen¡lo)(3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000070_0003
El Ejemplo 9 se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el 2,3-ácido diclorobenzoico para 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico en el Paso C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,59-8,49 (m, 1H), 8,05-7,84 (m, 2H), 7,57-7,18 (m, 5H), 5,41-5,05 (m, 2H), 3,67-3,53 (m, 2H), 2,99-2,64 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C1sH14Cl2N4O, 372,05; m/z encontrado 373,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 10._____ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(3-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 10 se hizo de una manera análoga a la del Ejemplo 1 sustituyendo el intermediario 10 para el Intermedio 3 en la Etapa A. MS (ESI): masa calc. para C18H13CF3N5O, 407,1; m/z encontrado, 408,2 [M+H]+.
Ejemplo 11. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H) ilo)metanona.
Figure imgf000071_0002
Paso_____ A._____ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-metilo-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
A una solución de Intermedio 1 (0,70 g, 3,27 mmol) en THF (20 ml) se añadió el Intermedio 12 (0,87 g, 3,60 mmol) gota a gota. La reacción se dejó en agitación durante 1H después se enfrió a-78°C. A la solución enfriada se añadió 3M MeMgBr en Et2O (1,31 ml, 3,92 mmol) y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se inactivó con 1 N NaOH (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (770 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,43-8,34 (m, 1H), 7,92-7,73 (m, 2H), 7,70-7,33 (m, 4H), 6,08 (dtd, J = 19,7, 11,7, 8,0 Hz, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H13CF4N4O, 436,07; m/z encontrado 437,1 [M+H]+.
Paso B. (2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
A una solución de (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (0,80 g, 1,83 mmol) en EtOH desgasificado (25 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbono (0,20 g, 0,19 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se dejó agitar durante 48 h. La reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite©. El disolvente se concentró y la cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (500 mg, 62%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,45-8,30 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67-7,43 (m, 3H), 7,43-7,30 (m, 1H), 5,81 (dd, J = 13,3,6,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,61-3,31 (m, 1H), 3,08-2,69 (m, 1H), 1,63-145 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H15CF4N4O, 438,08; m/z encontrado 439,1 [M+H]+.
Ejemplo______12______(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-67-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 12 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 2 por el Intermedio 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,76 (dd, J = 5,1,2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,1Hz, 1H), 7,59­ 7,39 (m, 5H), 7,35-7,28 (m, 2H), 5,83 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 12,3, 10,6 Hz, 1H), 4,19-3,99 (m, 1H), 3,61-2,93 (m, 1H), 2,75-2,35 (m, 1H), 1,99 -1,90 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C21H17CF3N3O, 419,08; m/z encontrado 420,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 13._____ (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona .
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 13 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 4 para el Intermedio 1 en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C49H15CF3N5O, 421,1; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.
Ejemplo 14. (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000072_0003
Ejemplo 14 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 13 para el Intermedio 12 en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H15F4N5O, 405,12; m/z encontrado 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 15. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-Et¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000072_0004
Ejemplo 15 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo EtMgBr para MeMgBr y sustituyendo el intermediario 4 para el Intermedio 1 en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H17CF3N5O.
435,11; m/z encontrado 436,1 [M+H]+.
Ejemplo 16. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-¡soprop¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 16 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo /PrMgBr para MeMgBr y el Intermedio 14 para el Intermedio 1 en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C21H19CIF3N5O. 449.11; m/z encontrado 450.1 [M+H]+.
Ejemplo 17. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 17 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 3 para el Intermedio 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.58-8.44 (m. 1H). 7.99 (dt. J = 10.8. 8.7 Hz. 1H). 7.93-7.80 (m. 1H). 7.80-7.72 (m. 1H). 7.59-7.43 (m. 2H). 7.41-7.24 (m. 2H). 5.91-5.72 (m. 1H). 5.20-4.58 (m. 1H). 3.63-3.29 (m.
1H). 3.29-2.76 (m. 2H). 1.74-1.60 (m. 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H16CF3N4O. 420.1; m/z encontrado 421.1 [M+H1+.
Ejemplo 18. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000073_0003
Ejemplo 18 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 7 para el Intermedio 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 87,79-7,73 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, (M, 2H), 5,94-5,47 (m, 1H), 5,07-4,59 (m, 1H), 4,10-3,73 (m, 1H), 3,59-2,81 (m, 1H), 2,74-2,23 (m, 1H), 1,69 -1,50 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C21H16CF4N3O, 437,1; m/z encontrado 438,1 [M+H]+.
Ejemplo 19 (2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 19 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 3 para el Intermedio 1 e Intermedio 13 para el Intermedio 12 en el Paso A. 1H r Mn (500 MH, CDCla) 88,53 (dd, J = 12,7, 11,7 (M, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,10-4,56 (m, 1H), 3,75-3,31 (m, 1H), 3,31-2,76 (m, 2H), 1,83 -1,38 (m, 3H). MS (e S i): masa calculada para C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrado 405,2 [M+H]+.
Ejemplo 20 (2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 20 se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 7 para el Intermedio 1 e Intermedio 13 para el Intermedio 12 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,70-7,66 (m, 1H (M, 2H), 5,73 (s a, 1H), 5,16-4,53 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,25-7,14 J = 7,7 Hz, 1H), 2,99- 2,89 (m, 1H), 2,67-2,09 (m, 1H), 1,65 -1,50 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C21H16F5N3O, 421,12; m/z encontrado 422,2 [M+H]+.
Ejemplo 21. (2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 21 se preparó de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 8 para el Intermedio 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,43-8,28 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,81-7,61 (m, 2H), 7,59-7,29 (m, 3H), 5,82 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,5,6,7 Hz, 1H), 4,76-4,37 (m, 1H), 3,63-2,62 (m, 2H), 1,86 -1,55 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,09; m/z encontrado 439,2 [M+H]+.
Ejemplo 22 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 22 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 11 sust¡tuyendo el ¡ntermed¡ar¡o 6 para el Intermed¡o 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,61-8,38 (m, 3H), 7,82-7,70 (M, 1H), 7,58-7,32 (m, 2H), 5,90-5,60 (m, 1H), 5,19-4,54 (m, 1H), 3,66-2,82 (m, 3H), 1,81-1,29 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C19H14CF4N5O, 439,12; m/z encontrado 440,2 [M+H]+.
Ejemplo 23 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 23 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 11 sust¡tuyendo el ¡ntermed¡ar¡o 5 para el Intermed¡o 1 en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,75-8,49 (m, 3H), 7,76 (dt, 7,59 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 17,7, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 5,91-5,67 (m, 1H), 5,16-4,55 (m, 1H), 3,60-2,87 (m, 3H), 1,72 -1,56 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C-igH-iaClFaNaO, 421,09; m/z encontrado 422,2 [M+H]+.
Ejemplo 24 5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000075_0003
Paso A. 5-terc-but¡lo 4-et¡lo 6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4.5(4H)-d¡carbox¡lato. A una soluc¡ón de d¡h¡drocloruro de 4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-d¡h¡drocloruro de carbox¡lato. (1,00 g, 3,73 mmol) y EtaN (1,04 ml, 7,46 mmol) en DCM (100 ml) se añad¡ó d¡-ferc-but¡lo (0,90 g, 4,11 mmol). La reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 4 h y se concentró. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) d¡o el compuesto del título (0,80 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para C14H21N3O4, 295,2; m/z encontrado 296,2 [M+H]+.
Paso B. 5-terc-butilo 4-etilo 1-Íp¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na-4.5í4H)-d¡carbox¡lato. Se añadió gota a gota una soluc¡ón de 4-Et¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4.5(4H)-d¡carbox¡lato de 5-tercbut¡lo (0.50 g. 1.69 mmol) (0.27 g. 1.69 mmol). cobre (I) óxido (0.03 g. 0.17 mmol). 8-hidroxiquinolina (0.05 g.
0.34 mmol). y CS2CO3 (1.10 g. 3.39 mmol) en DMSO (2 ml) se irradió en un aparato de microondas durante 1 hora a 140°C. La reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NHa): DCM) dio el compuesto del título (0.25 g. 40%). MS (ESI): masa calculada para C19H24N4O4. 372.2; m/z encontrado 273.2 [M+H-BOC]+.
Paso C. 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-im¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato. A una solución de 5-terc-butilo 4-etilo 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na-4.5(4H)-d¡carbox¡lato (0.20 G. 0.54 mmol) en DCM (25 ml) se añadió 1 N HCl en éter (1.08 ml. 1.08 mmol). La reacción se dejó agitar durante 14 h y se concentró para dar el producto deseado como la sal de HCl (0.12 g. 72%). MS (ESI): masa calculada para C14H16N4O2.
272.1; m/z encontrado 273.2 [M+H]+.
Paso D. 5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na de etilo-4-carboxilato. Una mezcla de hidrocloruro de 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na-4-carboxilato (0.050 g. 0.18 mmol) (0.045 g. 0.20 mmol). HATU (0.077 g. 0.20 mmol). y DIPEA (0.035 ml. 0.20 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante 30 minutos a reflujo de 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (26 mg. 30%). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.58-8.45 (m. 1H). 8.10-7.98 (m. 1H). 7.94-7.82 (m. 1H). 7.82-7.72 (m. 1H). 7.63 (dd (M. 3H). 6.23 (dd. J = 12.3.6.3 Hz. 1H). 5.25-5.00 (m. 1H). 4.48-4.06 (m. 2H).
7.55-7.28). 4.01-3.60 (m. 3H). 3.50-2.85 (m. 3H). MS (ESI): masa calculada para C22H18CF3N4O 3. 478.1; m/z encontrado 479.2 [M+H]+.
Ejemplo 25. 5-(2.3-d¡clorobenzo¡l)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 25 se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 sustituyendo el 2.3-ácido diclorobenzoico para el 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico en el Paso D. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.58-8.46 (m. 3H). 6.24-6.12 (m. 1H). 5.23-4.99 (m. 1H). 7.61-7.13 (m. 1H). 7.43-7.18). 4.44-4.03 (m. 1H). 4.00-3.67 (m. 2H).
3.51-3.00 (m. 2H) 1.35-1.25 (m. 3H). MS (e S i): masa calculada para C21H1sCl2N4O. 444.1; m/z encontrado 445.2 [M+H]+.
Ejemplo 26. 5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 26 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 24 sust¡tuyendo el bromobenceno por 2-bromo-piridina en la Etapa B. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 87.77 (t. J = 7.4 Hz. 1H). 7.70 (s. 1H). 7.62 (dd. J = 11.1.
3,1 Hz, 1H), 7,57-7,38 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,26-4,97 (M, 1H), 4,50-3,38 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,77-2,42 (m, 2H), 1,38 (ddd, J = 18,6, 13,6, 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): masa calculada para C23H19CIF3N3O3, 477,1; m/z encontrado 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 27. 5-(2.3-d¡clorobenzoílo)-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 27 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 24 sust¡tuyendo el bromobenceno por 2-bromo-p¡r¡d¡na en la Etapa B y 2,3-ác¡do d¡clorobenzo¡co para el ác¡do 2-cloro-3-tr¡fluoromet¡lobenzo¡co en el Paso D. 1H RMN (500 MHz, CDCl3 87,68-7,63 (m, 1H), 7,56-7,38 (m, 4H), 7,38-7,24 (m, 4H), 5,37-4,99 (m, 1H), 4,47-3,60 (m, 3H), 3,07-2,41 (m, 2H), 2,11 -1,13 (m, 4H).MS (ESI): masa calculada para C22H19Cl2 N3O3, 443,1; M/z encontrado 444,1 [M+H]+.
Ejemplo 28 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 28 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 24 sust¡tuyendo 2-bromop¡raz¡na para 2-bromo-p¡r¡d¡na en la Etapa B. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,83-8,42 (m, 2H), 8,44-8,00 (m, 1H), 7,84-7,36 (m, 3H), 6,49-6,17 (m, 1H), 4,48-3,47 (m, 4H), 3,52-2,66 (m, 2H), 4H). MS (ESI): masa calculada para C21H17CF3N5O3, 479,1; m/z encontrado 480,1 [M+H]+.
Ejemplo 295-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato.
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 29 se preparó de manera análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 24 sust¡tuyendo 2-bromop¡raz¡na para 2-bromo-p¡r¡d¡na en la Etapa B y 2,3-ác¡do d¡clorobenzo¡co para el ác¡do 2-cloro-3-tr¡fluoromet¡lobenzo¡co en el Paso D. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,84-8,42 (m, 2H), 8.18 a 8.2 (m, 1H), 7,84-7,39 (m, 3H), 6,44-6,16 (m, 1H), 4,51-3,60 (M, 4H), 3,55-2,69 (m, 2H), 1,89 -1,18 (m, 4H). MS (ESI): masa calculada para C20H17CI2 N5O3, 445,1; m/z encontrado 446,1 [M+H]+.
Ejemplo 30 (5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-4-ilo)metanol.
Figure imgf000078_0001
A una soluc¡ón del Ejemplo 26 (0,10 g, 0,21 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o (0,02 g, 1,08 mmol). Después de 14 h, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con 1 N NaOH y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (NHa): DCM) d¡o el compuesto del título (0,07 g, 76%). MS (ESI): masa calculada para C21H17CF3N3O2, 435,1; m/z encontrado 436,1 [M+H]+.
Ejemplo 31 1-(5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-4-¡lo)-N,N-d¡met¡lometanam¡na.
Figure imgf000078_0002
Etapa A. (5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-¡lo)sulfoclor¡dato de met¡lo. Una soluc¡ón de (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-(h¡drox¡met¡lo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona- 0,10 g, 0,23 mmol), cloruro de metano sulfon¡lo (0,27 mg, 0,23 mmol), y Et3N (0,32 ml, 0,23 mmol) en DCM (10 ml) se ag¡tó durante 1H. La reacc¡ón se d¡luyó con H2O y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. Cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) d¡o el compuesto del título (0,04 g, 30%). MS (ESI): masa calculada para C21H18CF3N4O4S, 514,1; m/z encontrado 515,1 [M+H]+.
Etapa B. 1-(5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-4-¡lo)-N,N-d¡met¡lometanam¡na. Una soluc¡ón de (5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-4-¡lo) sulfoclor¡dato de met¡lo (0,05 g, 0,097 mmol), clorh¡drato de d¡met¡loam¡na (0,016 g, 0,19 mmol), y Na2CO3 (0,021 g, 0,19 mmol) en CH3CN se ¡rrad¡ó en un m¡croondas a 100°C durante 1H. Se dejó enfr¡ar la reacc¡ón y se concentró. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) d¡o el compuesto del título (0,02 g, 44%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,54-8,51 (m, 1H), 8,10-7,62 (m, 4H), 7,58-7,28 (m, 3H), 5,30 (s, 1H), 4,00-3,42 (m, 2H), 3,35-2,77 (m, 2H), 2,77-2,40 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 6H). MS (ESI): masa calculada para C22H21CF3N5O, 463,1; m/z encontrado, m/z 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 32. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-(fluoromet¡lo)-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000079_0001
MS (ESI): masa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,09; m/z encontrado 439,1 [M+H]+.
Ejemplo 33 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carboxílico.
Figure imgf000079_0002
Una soluc¡ón del Ejemplo 24 (0.10 g. 0.21 mmol) y KOH (0.012 g. 0.21 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 80°C. Después de 4 h. la reacc¡ón se concentró para dar el producto del título como la sal de potas¡o (0.07 g. 70%). MS (ESI): masa calculada para C20H14ClF3N4O3. 450.07; m/z encontrado. 451.1 [M+H]+.
Ejemplo_____34_____5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-N.N-d¡met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carboxam¡da.
Figure imgf000079_0003
Una soluc¡ón de 5-{[2- cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡na-4-ác¡do carboxíl¡co (0.05 g. 0.10 mmol). h¡drocloruro de d¡met¡loam¡na (0.01 g. 0.10 mmol). HATU (0.04 g. 0.11 mmol) y DIPEA (0.05 ml. 0.26 mmol) en DMF (2 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) d¡o el compuesto del título (26 mg. 53%). 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 8 8.60­ 8.35 (m. 1H). 8.09-7.69 (m. 3H). 7.65-7.27 (m. 4H). 6.64-6.46 (m. 1H). 4.17 (tt. J = 19.0. 5.6 Hz. 1H). 3.72-3.53 (m.
3H). 3.33-2.85 (m. 6H). MS (ESI): masa calculada para C22H19CF3N5O2. 477.12; m/z encontrado. 478.1 [M+H1+. Ejemplo 35 4-(Azet¡d¡na-1-¡lcarbon¡lo)-5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H Im¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 35 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 34 sustituyendo el clorhidrato de azetidina por dimetilamina. MS (ESI): masa calculada para C23H-igClF3N5O2, 489,118; m/z encontrado, 490. 2 [M+H]+.
Intermedio 233. (1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡midazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-¡lo)metanol.
Figure imgf000080_0002
Paso A. 5-terc-butilo 4-etilo 1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na-4.5(4H)-d¡carbox¡lato. Se añadió gota a gota una solución de 0.65 g (2.20 mmol) de 4-Etilo-6.7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c1piridina-4.5(4H)-dicarboxilato (0.45 g. 2.20 mmol). cobre (I) óxido (0.03 g. 0.22 mmol). 8-hidroxiquinolina (0.06 g. 0.44 mmol). y Cs2CO3 (1.40 g.
4.40 mmol) en DMSO (2 ml) se irradió en una aparato de microondas durante 1 hora a 140°C. La reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (0.41 g. 50%). MS (ESI): masa calculada para C20H25 N3O4. 371.2; m/z encontrado 272.2 [M+H-b Oc ]+. Paso B. etilo 1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-im¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-carbox¡lato. A una solución de 5-terc-butilo 4-etilo 1-fenilo-6.7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-4.5(4H)-dicarboxilato (0.40 g. 1.07 mmol) en DCM (25 ml) se añadió 1 N HCl en éter (1.2 ml. 1.20 mmol). La reacción se dejó agitar durante 14 h y se concentró para dar el producto deseado como la sal de HCl (0.320 g. 96%). MS (ESI): masa calculada para C15H17N3O2. 271.13; m/z encontrado 272.2 [M+H1+.
Paso C (1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡midazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-4-¡lo)metanol. A una solución de 1-fenilo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-4-carboxilato (0.10 g. 0.37 mmol) en THF (10 ml) a -78°C se añadió L¡AlH4 (1 M en THF) (1.1 ml. 1.10 mmol). Después de 14 h. la reacción se inactivó con 1 N NaOH. sal de Rochelle. y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (0.06 g. 71%). MS (ESI): masa calculada para C13H15N3O. 229.12; m/z encontrado 230.1 [M+H]+.
Intermedio 504. 1-(piridina-2-ilo)-6.7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-4.5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo.
Figure imgf000080_0003
Intermedio 504 se preparó de una manera similar que el Intermedio 233 sustituyendo 2-bromopiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H24N4O4, 372.18; m/z encontrado 373,2 [M+H]+.
Ejemplo 36 (5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-fenilo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c1piridina-4-Ilo)metilo 2-cloro-3-(trifluoromet¡lo)benzoato.
Figure imgf000081_0001
Una solución del Intermedio 233. (0.050 g. 0.22 mmol). 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico (0.054 g.
0.24 mmol). HATU (0.091 g. 0.24 mmol). y DIPEA (0.04 ml. 0.24 Mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4). y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (30 mg. 21%). MS (ESI): masa calculada para C29H19O2F6N3O3641.07; m/z encontrado. 642.1 [M+H]+.
Ejemplo______37______(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(2-metilo-1-fenilo-6.7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000081_0002
Paso 12-metilo-1-fenilo-1H-imidazo[4.5-c]piridina
Figure imgf000081_0003
A una solución de W4-fenilpiridina-3.4-diamina (8.08 g. 43.7 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.379 g. 2.2 mmol) se añadió ortoformiato de trimetilo (83 ml. 655 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 4 h. después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía rápida (éter de petróleo 1: 1: acetato de etilo) proporcionó el producto como un sólido amarillo pálido (4.7 g. 75%).
Paso 2: 2-metilo-1-fenilo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina
Figure imgf000082_0001
A una solución de 2-metilo-1-fenilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1,05 g, 5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añadió bromuro de bencilo (3,0 ml, 25 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió 20% de Pd(OH)2/C (0,24 g). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3h a ta. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un sólido blanco (0,60 g, 56% en 2 pasos).
Paso 3 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(2-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-im¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000082_0002
A una solución de 2-met¡lo-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (114 mg, 0,51 mmol), 2-cloro-3-ácido trifluorometilocarboxílico (90 mg, 0,42 mmol) y HATU (319 mg, 0,84 mmol) en DCM (15 ml) se añadió NEt3 (0,16 ml, 1,26 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, después de lo cual la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC básica para proporcionar el producto como un sólido blanco (100 mg, 55%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,03-7,89 (m, 1H), 7,80-7,54 (m, 7H), 5,06-4,27 (m, 2H), 4,14-3,38 (m, 2H), 2,63­ 2,32 (m, 5h ). MS (ESI): masa calculada para C21H17CF3N3O, 419,10; m/z encontrado, 420,0 [M+H]+.
Ejemplo 38 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-fen¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H))metanona.
Figure imgf000082_0003
Paso A 1-fen¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1-fen¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 paso 2 sustituyendo 1-fenilo-2-(trifluorometilo)-1H-imidazo[4,5-c]piridina por 1-fenilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Paso B (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-fen¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona se preparó de manera análoga al Ejemplo 65 usando 1-fenilo-2-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina MS (ESI): masa calc. para C21H14CF6N3O, 473,1; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,59-7,40 (ddd, J = 3,8, 2,6, 1,1Hz, 3H), 7,32-7,27 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 4,02-3,90 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,18-3,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,46-2,30 (ddt, J = 7,0, 5,6, 1,3 Hz, 2H).
Ejemplo 39 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
Figure imgf000083_0001
Paso A. Hidrocloruro de 4-(tr¡fluoromet¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡rid¡na. Una suspensión de dihidrocloruro de h¡stam¡na (1.0 g. 5.3 mmol) en H2O (20 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo. A esta suspens¡ón se añad¡ó KOH sólido (85%) (0.9 g. 16 mmol) seguido de hidrato de trifluoroacetaldehído (0.5 g. 5.3 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 80°C. Después de 6 h. la reacción se enfrió a temperatura ambiente. se acidificó usando 6 N HCl y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH caliente y se filtró a través de Celite©. El disolvente se evaporó para dar el producto como sal de HCl. Ésta se purificó por disolución en un mínimo de agua y la carga sobre sílice (SO2; MeOH (NH3): DCM) para dar el compuesto del título (0.6 g. 45%). Paso B. (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-(tr¡fluoromet¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona. Una solución de 4-(trifluoromet¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡dina hidrocloruro (0.10 g. 0.44 mmol). 2-cloro-3-trifluorometilo ácido benzoico (0.10 g. 0.44 mmol). HATU (0.18 g. 0.48 mmol. y DIPeA (0.19 ml. 1.1 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron (Na2SO4) y se concentró cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3) DCM) dio el compuesto del título (0.06. g. 34%) 1H RMN (500 MHz. CDCh) 88.02-7.94 (m. 1H). 7.80­ 7.58 (m. 1H). 7.51-7.39 (m. 1H). 6.60-6.50 (m.. 1H). 4.42 (q. J = 7.6 Hz. 1H). 2.95 (s. 4H) MS (ESI): masa calculada para C15H10CF6N3O. 397.042; m/z 398.1 [M+H]+.
Ejemplo 40 (1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡midazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título. configuración absoluta desconocida. se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 11 realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2. Et0H30%. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) y una fase móvil de 70% de CO2. 30% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero único. 2.29 min de tiempo de retención). MS (ESI): masa calculada para C20H15ClF4N4O. 438.1; m/z encontrado. 439.3 [M+Hl+.
Ejemplo 41. (4S*)-5-([2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡loM-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡rid¡na.
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 11 realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % de EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero sencillo, 2,81 min de tiempo de retención). MS (ESI): masa calculada para C20H15CF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+.
Ejemplo 42 (4R*)-5-([2-Fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 42 se preparó de una manera análoga al ejemplo 40 usando el Ejemplo 19 como material de partida. La purificación por sistema de preparación LC Gilson-fase estacionaria Lux 5um z-2,30 mm x 250 mm; Fase móvil 20% de EtOH 0,2% de TEA, 80% de hexanos. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,60-8,45 (m, 1H), 7,99 (t, J = 17,2 Hz, 1H), 7,91-7,79 (m, 1H), 7,75-7,46 (m, 2H), 1H), 3,73-3,37 (m, 1H), 3,37-2,84 (m, 2H), 1,85 -1,44 (m, 3H), 5,09-4,59 (m, 1H)). MS (Es I): masa calculada para C20H16F4N4O, 404,1; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+.
Ejemplo 43 (4S*)-5-([2-Fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 43 se preparó de una manera análoga al ejemplo 40 usando el Ejemplo 19 como material de partida. Purificación por Lc Gilson sistema de preparación-fase estacionaria Lux 5um Amilosa-2,30 mm x 250 mm; Fase móvil 20% de EtOH 0,2% de TEA, 80% de hexanos. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,59-8,46 (m, 1H), 8,03­ 7,99 (m, 1H), 7,93-7,81 (m, 1H), 7,74-7,48 (m, 2H), 7,42-7,28 (M, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,14-4,53 (m, 1H), 3,76-3,34 (m, 1H), 3,31-2,82 (m, 2H), 1,68 -1,33 (m, 3H). MS (ESI): masa calculada para C20H16F4N4O, 404,126; m/z encontrado, 405,2 [M+H1+.
Ejemplo 44 (4R*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000084_0003
El Ejemplo 44 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando el Ejemplo 17 como material de partida. La purificación por sistema de preparación SFC JASCO-fase estacionaria Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; fase móvil 10% de IPA 0,2% IPamine, 90% de CO2. 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,59-8,45 (m, 1H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,58-7,28 (m, 4H), 5,86-5,79 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,12­ 3,92 (m, 1H), 3,34-2,80 (m, 2H) 1,69 -1,44 (m, 3H). (ESI): masa calculada para C20H16CF3N4O, 420,10; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 45 (4S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-metilo-1-piridina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 45 se preparó de una manera análoga al ejemplo 40 usando el Ejemplo 17 como material de partida. La purificación por sistema de preparación SFC JASCO-fase estacionaria Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; fase móvil 10% de IPA 0,2% IPamine, 90% de CO2. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,59-8,45 (m, 1H), 8,03­ 7,98 (m 1H), 7,91-7,81 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,59-7,28 (1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 4,78-4,45 (m, 1H), 4,03 (dt, J = 12,2, 6,1Hz, 1H), 3,62-2,79 (m, 4H).MS (ESI): masa calculada para C20H16CF3N4O, 420,10; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 46 (4R*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro -¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 46 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 40 usando el Ejemplo 18 como material de partida. La purificación por sistema de preparación LC Gilson-fase estacionaria Chiralpak AD-H 5um, 21 mm x 250 mm; Fase móvil EtOH al 10% 0,2% de TEA, 90% de hexanos. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,76 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58-7,36 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), (M, 1H), 5,07 (dt, J = 12,3,6,0 Hz, 1H), 4,77-4,39 (m, 1H), 3,62-2,86 (m, 1H)2,77-2,28 (m, 1H), 1,80 -1,10 (m, 3H). MS (ISP): masa calculada para C21H16CF4N3O, 437,10; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+.
Ejemplo 47 (4S)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(4-fluorofenilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000085_0003
Ejemplo 47 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 40 usando el Ejemplo 18 como material de partida. La purificación por Sistema de preparación LC Gilson-fase estacionaria Chiralpak AD-H 5um, 21 mm x 250 mm; Fase móvil 10% de EtOH 0,2% de TEA, 90% de hexanos. MS (ESI): masa calculada para C21H16CF4N3O, 437,10; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+.
Ejemplo 485-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4.5.6.7-tetrahidro-3h-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C sustituyendo 4,5,6,7-tetrahidro- 3H-imidazo[4,5-c]pyrd¡ne para 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]pir¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C14H11CF3N3O, 329,0; m/z encontrado, 330,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,79-7,73 (m, 1H), 7,57 (s, 0,5H), 7,53-7,39 (m, 2,5H), 5,02-4,71 (m, 1H), 4,39-4,19 (M, 1,5H), 3,99 (dt, J = 12,6, 6,0 Hz, 0,5H), 3,60-3,47 (m, 1H), 2,84 (td, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 1H).
Ejemplo 495-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-fenilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina.
Paso A: 1-fen¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000086_0002
Una solución del Intermedio 2 (196 mg, 1,00 mmol) en AcOH (25 ml) se hizo pasar a través de un cartucho catalizador de Pt2O sobre un aparato de hidrogenación H-Cube a una presión de 80 bar y un caudal de 1 ml/Min a 100°C. La reacción se hizo pasar en bucle a través del aparato durante 5 h. La mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó sobre 16 g columna de SO2 con 0-10% de NH3/MeOH CH2Ch para dar el compuesto deseado (35 mg, 17%). MS (ESI): masa calc. para C12H11N3, 197,1; m/z encontrado, 198,2 [M+H]+.
Paso B 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-fen¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000086_0003
A una solución del producto del Ejemplo 49, Paso A (5,5 mg, 0,028 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TEA (11 |j L, 0,084 mmol), 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (7 mg, 0,031 mmol) y HATU (13 mg, 0,033 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó en columna de 4 g de SO2 con 0-3% de NH3/MeOH CH2O2 para dar el compuesto deseado (9,9 mg, 87%). MS (ESI): masa calc. para C20H13CF3N3O, 403,1; m/z encontrado, 404,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,06 (s, 1H), 8,09 (m 1H), 7,94-7,84 (m, 1H), 7,76-7,53 (m, 2H), 7,53-7,39 (m, 2H), 7,39-7,22 (m, 4H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,95 (q, J = 7,0 Hz, 1H) = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 505-[(2.2-D¡fluoro -1.3-benzod¡oxol-4-¡lo)carbon¡lo1-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na Paso: 1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000087_0001
Una soluc¡ón del Intermed¡o 2 (111 mg. 0.569 mmol) en AcOH (15 ml) se h¡zo pasar a través de un cartucho de catal¡zador de Rh/C en un aparato de h¡drogenac¡ón H-Cube a una pres¡ón de 80 bar y un caudal de 1 ml/M¡n a 100°C. La reacc¡ón se h¡zo pasar en bucle a través del aparato durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se concentró y se pur¡f¡có en columna de 12 g de SO2 con 0-10% de NH3/MeOH CH2O2 para dar el compuesto deseado (90 mg. 80%). MS (ESI): masa calc. para C12H13N3. 199.3; m/z encontrado. 200.2 [M+H]+.
Paso B 5-[(2.2-D¡fluoro-1.3-benzod¡oxol-4-¡lo)carbon¡lo1-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000087_0002
A una soluc¡ón del producto del Ejemplo 50. Paso A (28 mg. 0.141 mmol) y TEA (23 pL. 0.169 mmol) en CHCl3 (1 ml) se enfr¡ó a 0°C se añad¡ó 2.2-d¡fluoro-1.3-benzod¡oxol-4-carbon¡lo (34 mg. 0.155 mmol). La reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có sobre 12 g de columna de SO2 con 0-4% de NH3/MeOH CH2Cl2 para dar el compuesto deseado (43 mg. 80%). MS (ESI): masa calc. para C20H15F2N3O3. 383.1; m/z encontrado. 384.0 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 87.71-7.39 (m. 4H). 7.36­ 7.09 (m. 5H). 4.88 (s. 1H). 4.58 (t. J = 1.6 Hz. 2H). 4.08 (t. J = 5.9 Hz. 2H). 3.66 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 2.86-2.74 (m. 3H). Ejemplo 51: 5-(2.3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-¡lcarbon¡lo)-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 50 sust¡tuyendo el 2.3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-cloruro de carbon¡lo para el cloruro de 2.2-d¡fluoro-1.3-benzod¡oxol-4-carbon¡lo. MS (ESI): masa calc. para C21H19N3O2. 345.1; m/z encontrado. 346.3 [M+H1+.
Ejemplo 52: 5-[(2.2-d¡met¡lo-2.3-d¡h¡dro-1-benzofuran-7-¡lo)carbon¡lo1-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 50 sustituyendo el 2.2-dimetilo-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-cloruro de carbonilo para 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-cloruro de carbonilo. MS (ESI): masa calc. para C23H23N3O2, 373,2; m/z encontrado, 374,3 [M+H]+.
Ejemplos 53: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-4.4-d¡met¡lo-1-fenilo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clpiridina.
Paso A: 4.4-d¡met¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000088_0002
Una solución de histamina (500 mg. 4.5 mmol) y acetona (3.3 ml. 45 mmol) en AcOH (3 ml) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó sobre 16 g de columna de SiO2 con 0-80% NH37MeOH CH2Cl2 para dar el compuesto deseado (543 mg. 80%). MS (ESI): masa calc. para CaH-^^.
151.1; m/z encontrado. 152.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 87.44 (s. 1H). 3.16 (t. J = 5.7 Hz. 2H). 2.61 (t. J = 5.7 Hz. 2H). 1.43 (s. 6H).
Paso B: 4.4-d¡met¡lo-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 15. Paso 1 sustituyendo el producto del Ejemplo 53. Paso A para 1H-[1,2,3]-tr¡azolo-[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C H ^ ^ . 227.1; m/z encontrado. 228.1 [M+H]+.
Paso C: 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1 de carbono)-4.4-d¡met¡lo-1-fenilo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clpiridina.
Figure imgf000089_0001
A una solución del producto del Ejemplo 53, Paso B (59 mg, 0,26 mmol) en DCM (2 ml) se añadió el Intermedio 12 (63 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (89 mg, 0,65 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró y se concentró y después se purificó sobre 12 g de SiO2 columna con 0-4% de N^'M eOH CH2O2 para dar el compuesto deseado (55 mg, 48%). MS (ESI): masa calc. para C22H19CF3N3O, 433,1; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,72 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 5,3, 3,3 Hz, 2H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,72-2,54 (m, 2H), 2,01 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Ejemplo 54: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 4 para 1-p¡raz¡na-2-ilo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C18H11CF3N5O, 405,1; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 55: 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-Etilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina.
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 4 para 1-piraz¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y EtMgBr para MeMgBr. MS (ESI): masa calculada para C20H15CF3N5O, 433,1; m/z encontrado, 434,2 [M+H]+.
Ejemplos 56: 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carboniloM-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermediario 4 para 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa calc. para C-igH-iaClFaNsO, 419,1; m/z encontrado, 420,0 [M+H]+.
Ejemplo_____ 57:_____ 5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-fenilo-2-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000090_0002
MS (ESI): masa calc. para C21H14F7N3O, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+.
Ejemplo 58: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonilo-1-fenilo-2-(trifluorometilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina
Figure imgf000090_0003
MS (ESI): masa calc. para C20H14CI2F3N3O, 439,0; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,62-7,44 (m, 3H), 7,37-7,17 (m, 3H), 5,04-4,83 (m, 1H), 4,49-4,26 (m, 1H), 4,22 (dt, J = 13,1, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 3,61-3,44 (m, 1H), 2,59 (td, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H) Ejemplo 59: 5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-clpiridina.
Figure imgf000090_0004
Ejemplo 59 se preparó en analogía al Ejemplo 5. MS (ESI): masa calc. para C17H13F4N5O, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 11,74 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,56 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 10,9, 7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,20 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 60: 5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 60 se preparó en analogía al Ejemplo 5. MS (ESI): masa calc. para C16H13Q 2N5O, 361,0; m/z encontrado, 362,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 12,18-11,79 (m, 1H), 7,98-7,85 (s, 0,4H), 7,88-7,76 (s, 0,6H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,54-7,47 (ddd, J = 7,9, 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,17 (m, 3H), 6,32-6,23 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1H), 5,05-4,78 (ddt, J = 68,4, 16,2, 1,7 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,13-4,02 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 1H), 3,60-3,49 (td, J = 6,2, 5,6, 3,8 Hz, 1H), 3,15-2,99 (dt, J = 7,5, 4,1Hz, 1H), 2,97-2,73 (m, 1H).
Ejemplos 61: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na.
Paso 1 Intermed¡o 15: 1-fen¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000091_0002
Una soluc¡ón de 1 H-[1,2,3]-tr¡azolo-[4,5-c1p¡r¡d¡na (200 mg, 1,7 mmol), yodobenceno (407 mg, 2,0 mmol), Cs2CO3, (1,08 g, 3,3 mmol), óx¡do de cobre (I) (17 mg, 0,12 mmol), 4,7-d¡metox¡-[1,10]-fenantrol¡na (84 mg, 0,35 mmol), PEG 400 (0,3 ml) se comb¡naron en but¡ron¡tr¡lo (3 ml) y se calentaron a 110°C durante la noche. La reacc¡ón se d¡luyó con CHCl 3, se f¡ltró a través de Cel¡te© y luego se concentró y se pur¡f¡có sobre 16 g de S¡O2 con 0-3,5% NH3/MeOH en CH2Cl2 para dar 52 mg (16%) de 1-fen¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C11 H8N4, 196,1; m/z encontrado, 197,1 [M+H]+. 1H RMN 8 (400 MHz, CDCh) 8 9,58 (s, 1H), 8 ,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 3H), 7,62-7,52 (m, 1H).
Paso 2 Intermed¡o 16: 1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000091_0003
Una soluc¡ón de 1-fen¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (61 mg, 0,31 mmol) en MeOH (15 ml) se pasó a través un cartucho de catal¡zador PtO2 en un aparato de h¡drogenac¡ón H-Cube a una pres¡ón de 70 bar y una veloc¡dad de flujo de 1 ml/m¡n. La reacc¡ón se concentró y la mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có sobre 12 g de columna SO 2 con 0-8% de NH3/MeOH CH2Cl2 para dar 35 mg (56%) de 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C11 H12N4, 200,2; m/z encontrado, 201,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,99 (dt, J = 8,0, 1,1Hz, 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1 H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
Paso 3 Ejemplo 61: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo} fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-clpiridina.
Figure imgf000092_0001
Una solución de 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (17 mg, 0,085 mmol) y 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (21 mg, 0,093 mmol) en DCM (8 ml) se trató con Et3N (35 pL, 0,25 mmol) seguido de HATU (38 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó durante una noche, después se concentró a un volumen mínimo y se purificó sobre 16 g de SO2 con 0-3,5% NH3 en MeOH/CH2Cl2 para dar 32 mg (91%) de 5-{[2-cloro-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1 -fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H14CF3N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,84-7,75 (m, 1H), 7,62-7,43 (m, 7H), 5,11 (q, J = 16,5 Hz, 1H), 4,64-4,45 (m, 1H), 4,32 (dt, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,5H), 4,05-3,95 (m, 0,5H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,01-2,76 (m, 1H).
Ejemplo 62: 5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000092_0002
Una solución de 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (17 mg, 0,085 mmol) y 2,3-ácido diclorobenzoico (18 mg, 0,093 mmol) en DCM (8 ml) se trató con Et3N (35 pL, 0,25 mmol) seguido de hATu (38 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó durante una noche, después se concentró a un volumen mínimo y se purificó sobre 16 g de SO2 con 0-3,5% de NH3en MeOH/CH2Cl2 para dar 24 mg (75%) de 5-[(2,3-diclorofen¡lo)carbon¡lo]-1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C isH ^C h^O , 372,0; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. RMN (400 MHz, CDCla) 87,63-7,42 (m, 5H), 7,38-7,17 (m, 2H), 5,23-4,88 (m, 1H), 4,54 (q, J = 15,7 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 13,2, 5,5 Hz, 1,0H), 4,10-4,00 (m, 1,0H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,00-2,74 (m, 1H).
Ejemplo 63: 5-{r2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo)-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-ri.2.3ltr¡azolor4.5-c]p¡r¡dina.
Paso 1 Intermedio 17: N-(3-N¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-amina.
Figure imgf000092_0003
Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,042 mmol) y BINAP (26 mg, 0,042 mmol) se combinaron en tolueno (1 ml) y se agitaron a ta durante 10 minutos. A continuación, esta mezcla se añadió a un recipiente sellado que contenía 4-cloro-3-nitropiridina (172 mg 1,0 mmol), 2-aminopiridina (100 mg, 1,0 mmol), y K2CO3 (160 mg, 1,2 mmol) en tolueno (2 ml). La reacción se calentó a 110°C durante 2 h. La reacción se filtró mientras estaba caliente y la torta del filtro se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron sobre 16 g de SO2 con EtOAc al 0-40%/hexanos. MS (ESI): masa calc. para C10H8N4O2, 216,0; m/z encontrado, 217,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 10,39 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Paso 2 Intermedio 18: N-4-p¡r¡d¡na-2-¡lp¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na.
Figure imgf000093_0001
Una solución de N-(3-Nitropiridina-4-ilo)piridina-2-amina se trató con (195 mg, 0,9 mmol) en EtOH (15 ml) 10% Pd/C (10 mg) y a continuación, poner bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante 4 h. La reacción se filtró a través de Celite© y se concentró a sólido amarillo pálido. MS (ESI): masa calc. para C10H10N4, 186,1; m/z encontrado, 187,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,28 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90-6,81 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,52 (s, 2H).
Paso 3 Intermedio 19: 1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000093_0002
W-4-piridina-2-ilpiridina-3,4-diamina (100 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) y HOAc (0,034 ml, 0,59 mmol) se trató con nitrito de f-butilo (0,11 ml, 0,81 mmol) y se calentó a 100°C durante 90 min. La reacción se enfrió a 23°C y se precipitó un sólido. La mezcla de reacción se calentó para disolver el sólido, se filtró y el filtrado se concentró parcialmente. Se aisló un sólido (55 mg, 52%) y luego el filtrado se concentró para proporcionar un cultivo adicional de producto (57 mg, 54%). MS (ESI): masa calc. para C10H7N5, 197,1; m/z encontrado, 198,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H).
Paso 4 Intermedio 20: 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000093_0003
1-piridina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c1piridina (23 mg, 0,12 mmol) en HOAc (14 ml) se hidrogenó a 50 bar utilizando Rh/C como catalizador en el aparato de H-cubo con un caudal de 1 ml/min y en bucle con el reciclaje de producto durante 2 horas. La reacción se concentró y después se purificó parcialmente sobre 12 g de SO2 con 0-10% de NH3 MeOH/CH2Cl2 utilizado sin purificación adicional en la siguiente reacción. MS (ESI): masa calculada para C10H11N5, 201,2; m/z encontrado, 202,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,49 (ddd, J = 4,9, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,18-8.10 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 4,12 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,31-3,12 (m, 4H).
Paso 5 Ejemplo 63: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000094_0001
Una soluc¡ón de 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (13 mg, 0,065 mmol) en THF (1 ml) se trató con cloruro de 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzoílo (19 mg, 0,078 mmol) segu¡do de Et3N (0,013 ml, 0,097 mmol). Después de 5 m¡n la reacc¡ón se d¡luyó con CH2Cl2 y la porc¡ón orgán¡ca se lavó con NaHCO3. La porc¡ón orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se concentró y se pur¡f¡có sobre 4 g de SO2 para dar 20 mg (75%) de: 5-{[2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C18H13CF3N5O, 407,1; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,49 (dddd, J = 32,1, 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (ddt, J = 17,3, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (ddt, J = 8,4, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 6,6, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,35 (dddd, J = 12,3, 7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 5,25-4,96 (m, 1H), 4,35 (dt, J = 13,3, 5,4 Hz, 1H), 4,11-3,95 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 1H).
Los compuestos ¡ntermed¡os 21-30 se h¡c¡eron de manera análoga al Intermed¡o 17 sust¡tuyendo el ar¡lo aprop¡ado o am¡na de heteroar¡lo de N-(3-N¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-am¡na y la p¡r¡d¡na de halo-n¡tro aprop¡ada para p¡r¡d¡na de 4-cloro-3-n¡tro- en la síntes¡s del Intermed¡o 17.
Intermed¡o 21: N-(3-N¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡raz¡na-2-am¡na.
Figure imgf000094_0002
MS (ESI): masa calc. para C9H7N5O2, 217,1; m/z encontrado, 218,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 10,57 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,38-8,30 (m, 2H).
Intermed¡o 22: N-(4-fluorofen¡lo)-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na.
Figure imgf000095_0001
MS (ESI): masa calc. para C11H8FN3O2, 233,0; m/z encontrado, m/z = 234,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 9,79 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,50-7,23 (m, 4H), 6,77 (d, J = 6,1Hz, 1H).
Intermedio 23: 3-nitro-N-fen¡lop¡r¡d¡na-4-am¡na.
Figure imgf000095_0002
MS (ESI): masa calc. para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrado, m/z = 216,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 89,66 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Intermed¡o 24: N-(3-N¡trop¡r¡d¡na-4-¡Io)p¡r¡d¡na-3-am¡na.
Figure imgf000095_0003
MS (ESI): masa calc. para C10H8N4O2, 216,1; m/z encontrado, m/z = 217,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,87 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1,4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,1Hz, 1H)
Intermed¡o 25: 3-fluoro-N-(3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-am¡na.
Figure imgf000096_0001
MS (ESI): masa calc. para C10H7FN4O2, 234,1; m/z encontrado, m/z = 235,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 810,78 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,09 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H).
Intermedio 26: 3-nitro-N-1H-p¡razol-5-¡lp¡r¡d¡na-4-am¡na.
Figure imgf000096_0002
MS (ESI): masa calc. para C8H7N5O2, 205,1; m/z encontrado, m/z = 206,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,74 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H).
Intermed¡o 27: N-(3-N¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo) p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na.
Figure imgf000096_0003
MS (ESI): masa calc. para C9H7N5O2, 217,1; m/z encontrado, m/z = 218,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 89,65-9,62 (m, 2H), 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,73-8,67 (m, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermed¡o 28: N-(2-cloro-6-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-am¡na.
Figure imgf000096_0004
MS (ESI): masa calculada para C10H7CIFN5O2 , 283,1; m/z encontrado, m/z = 284,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 10,47 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
Intermedio 29: 5-fluoro-N-(3-nitrop¡r¡d¡na-4-¡lo) pirimidina-2-amina.
Figure imgf000097_0001
MS (ESI): masa calculada para C9H6 FN5O2 235,1; m/z encontrado, 236,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 10,84-10,79 (s, 1H), 9,44-9,35 (s, 1H), 9,00-8,92 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,65-8,58 (dd, J = 6,1, 0,7 Hz, 1H), 8,55-8,47 (s, 2H).
Intermedio 30: 5-Fluoro-N-(2-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-am¡na.
Figure imgf000097_0002
MS (ESI): masa calculada para C11H9FN4O2, 248,071; m/z encontrado, 249,1 [M+H]+.
Intemedios 32-39 se hicieron de una manera análoga al Intermedio 18 sustituyendo intermedios 21-30 para N-^-nitropirid ina^-ilo^iridina^-amma en la síntesis del Intermedio 18.
Intermedio 32: N^-pirazina^-ilp irid ina^^-diam ina.
Figure imgf000097_0003
MS (ESI): masa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrado, 188,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 2,1Hz, 2H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H).
Intermedio 33: N-4-p¡rid¡na-3-¡lp¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na.
Figure imgf000098_0001
MS (ESI): masa calculada para C10H10N4, 186.1; m/z encontrado. m/z = 187.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da): 88.34 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 8.11 (dd. J = 4.6. 1.2 Hz. 1H). 7.92 (s. 1H). 7.71 (s. 1H). 7.65 (d. J = 5.3 Hz.
1H). 7.45-7.41 (m. 1H). 7.27 (dd. J = 8.2. 4.6 Hz. 1H). 6.90 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 4.94 (s. 2H).
Intermed¡o 34: N-4-(4-fluorofen¡lo)p¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na.
Figure imgf000098_0002
MS (ESI): masa calculada para C11H10FN3. 203.1; m/z encontrado. m/z = 204.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 87.85 (s. 1H). 7.60 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 7.44 (s. 1H). 7.19-7.05 (m. 4H). 6.78 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 4.83 (s.
2H).
Intermed¡o 35: N-4-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na.
Figure imgf000098_0003
MS (ESI): masa calculada para C10H9FN4. 204.1; m/z encontrado. m/z = 205.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CD3OD): 88.08-7.96 (m. 2H). 7.83 (q. J = 5.5 Hz. 2H). 7.49 (ddd. J = 11.2. 8.0. 1.4 Hz. 1H). 6.89 (ddd. J = 8.3. 4.9.
3.6 Hz. 1H).
Intermed¡o 36: N-4-1H-p¡razol-5-¡lp¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na.
Figure imgf000098_0004
MS (ESI): masa calculada para C8 H9 N5 , 175,1; m/z encontrado, m/z = 176,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 12,41 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81-7,63 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 5,45 (s, 2H).
Intermedio 37: N-4-p¡rim¡d¡na-2-¡lp¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na.
Figure imgf000099_0001
MS (ESI): masa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrado, m/z = 188,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H).
Intermed¡o 38: N-4-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na.
Figure imgf000099_0002
MS (ESI): masa calculada para C9H8FN5, 205,1; m/z encontrado, 206,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8.21 a 8.12 (m, 2H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,43-3,38 (s, 2H).
Intermed¡o 39: N-4-(5-Fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-2-met¡lop¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na.
Figure imgf000099_0003
MS (ESI): masa calculada para C11H11FN4, 218,1; m/z encontrado, 219,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Los ¡ntermed¡os 40-47 se h¡c¡eron de una manera análoga al Intermed¡o 19 sust¡tuyendo Intermed¡os 32-39 de W-4-p¡r¡d¡na-2-¡lp¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na en la síntes¡s del Intermed¡o 19.
Intermedio 40: 1-p¡raz¡na-2-¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000100_0001
MS (ESI): masa calculada para CgHaNa. 198.1; m/z encontrado. 199.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCI3) 8 9.70 (d. J = 1.2 Hz. 1H). 9.59 (d. J = 1.1Hz. 1H). 8.75 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 8.71 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 8.62 (dd. J = 2.6.
1.5 Hz. 1H). 8.45 (dd. J = 5.8. 1.2 Hz. 1H).
Intermed¡o 41: 1-p¡r¡d¡na-3-¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000100_0002
MS (ESI): masa calculada para C10H7N5. 197.1; m/z encontrado. m/z = 198.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da): 89.61 (s. 1H). 9.14 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 8.80 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 8.68 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 8.43-8.31 (m.
1H). 8.06 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 7.75 (dd. J = 8.2. 4.8 Hz. 1H).
Intermed¡o 42: 1-(4-fluorofen¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000100_0003
MS (ESI): masa calculada para C11H7FN4. 214.1; m/z encontrado. m/z = 215.1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 9.60 (s. 1H). 8.66 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 7.98 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.95 (d. J = 4.9 Hz. 2H). 7.56 (t. J = 8.8 Hz.
2H).
Intermed¡o 43: 1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000100_0004
MS (ESI): masa calculada para C10H6 FN5, 215,1; m/z encontrado, m/z = 216,1 [M+H]+ , 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 9,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 3,6, 1,1Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 1H), 8,10-7,99 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H).
Intermedio 44: 1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000101_0001
MS (ESI): masa calculada para C9H6N6, 198,1; m/z encontrado, m/z = 199,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 810,10 (s, 1H), 9,17-9,07 (m, 3H), 8,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermed¡o 45: 1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000101_0002
MS (ESI): masa calculada para CnHsFNs, 229,1; m/z encontrado, m/z = 230,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,48 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,29-8,17 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H). Intermed¡o 46: 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000101_0003
MS (ESI): masa calculada para CgH 5 FN6, 216,1; m/z encontrado, 217,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 9,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H).
Intermed¡o 47: 1-(5-Fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000102_0001
MS (ESI): masa calculada para C11H8FN5, 229,1; m/z encontrado, 230,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,34 (ddd, J = 9,1, 3,8, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 9,0, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H).
Intermedio 48: 1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000102_0002
MS (ESI): masa calculada para CaHaNa, 186,1; m/z encontrado, m/z = 187,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO): 813,42 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Intermed¡o 49: 3-(1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1-¡lo)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato.
Figure imgf000102_0003
Una soluc¡ón de 1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (1,3 g, 7,0 mmol) en DCM (40 ml) se trató con d¡-terc-but¡lo-d¡carbonato (1,7 g, 7,7 mmol) y se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có sobre 40 g de SO2 con EtOAc al 0-70%/hexanos. MS (ESI): masa calculada para C13H14N6O2, 286,2; m/z encontrado, 287,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,72 (s, 9H).
Intermed¡o 50: 1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 20 sustituyendo el intermedio 44 por 1-piridina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y P a p a ra Rh/C. MS (ESI): masa calculada para C9H10N6, 202,2; m/z encontrado, 203,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 89,17 (s, 2H), 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H).
Intermedio 51: 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. -
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 20 sustituyendo el Intermedio 46 para 1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y PtO2 para Rh/C. MS (ESI): masa calculada para C9H9N6, 220,2; m/z encontrado, 221,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,73 (s, 2H), 4,13 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H).
Intermedio 52: 1-(5-Fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 20 sustituyendo el Intermedio 47 por 1-piridina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c1piridina. MS (ESI): masa calculada para C11H12FN5, 233,2; m/z encontrado, 234,1 [M+H]+.
Ejemplo 64: 5-{2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1-(5-fluoropir¡m¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡na.
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63, Paso 5 sustituyendo el intermedio 51 por 1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa calculada para C17H11CF4N6O, 426,1; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,74 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,84­ 7,75 (m, 1H), 7,57-7,43 (m, 2H), 5,20-5,02 (m, 1H), 4,64-4,42 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 0,5H), 4,14-4,02 (m, 0,5H), 3,67-3,13 (m, 3H).
Ejemplo 65: 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-clpiridina.
Figure imgf000104_0002
Una solución de 1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina (97 mg, 0,48 mmol), 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (118 mg, 0,53 mmol) y EtaN (0,1 ml, 0,72 mmol) en DMF (2,5 ml), se trató con HATU (219 mg, 0,58 mmol) y se agitó durante 3h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice con 0-4% de NH3 MeOH/CH2Cl2, seguido de 50-100% de EA/hexanos. MS (ESI): masa calculada para C1yH12ClF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,94-8,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,88-8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,47-7,39 (dt, J = 11,5, 4,8 Hz, 1H), 5,24-5,01 (m, 1H), 4,65-4,46 (m, 1H), 4,38-4,26 (dt, J = 13,4, 5,5 Hz, 0,5H), 4,13-4,00 (ddd, J = 13,4, 6,9, 5,4 Hz, 0,5H), 3,68-3,50 (m, 1H), 3,50-3,43 (dt, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H), 3,43-3,16 (m, 1H).
Ejemplos 66: 5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-clpiridina.
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 65 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometilo)-ácido benzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI): masa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrado, 393,1 [M+H1+.
Ejemplo 67: 5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lol-1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 65 sust¡tuyendO2. ác¡dO3 d¡clorobenzo¡co para 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C h ^O . 374.0; m/z encontrado. 375.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCls) 88.88 (dd. J = 15.2. 4.8 Hz. 1H). 7.54 (ddd. J = 8.0. 5.7.
1.6 Hz. 1H). 7.42 (dt. J = 10.9. 4.8 Hz. 1H). 7.36-7.17 (m. 3h). 5.20 a 5.1 (m. 1H). 4.63-4.44 (m. 1H). 4.27-4.3 (m.
1H). 3.68-3.51 (m. 1H). 3.50-3.12 (m. 1H). 3.42-3.16 (m. 1H).
Ejemplo 68: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo}-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo [p¡r¡d¡na 4.5-cl.
Paso A: 1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 20 sust¡tuyendo el Intermed¡o 48 para 1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na y PtO2 para Rh/C. MS (ESI): masa calculada para C8H10N6.
190.1; m/z encontrado. 191.1 [M+Hr. 1H RMN (400 MHz. MeOD) 87.79 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 6.67 (d. J = 2.5 Hz. 1H).
3.98 (t. J = 1.2 Hz. 2H). 3.15-2.96 (m. 4H).
Paso B: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbono)-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 65 sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 68. Paso A para 1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C16H12CF3N6O. 396.1; m/z encontrado. 397.1 [M+H^.
Ejemplo 69: 5-([2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo)-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Paso A: 1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 20 sustituyendo el intermedio 40 por 1-piridina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y P a p a ra Rh/C. MS (ESI): masa calculada para C9H10N6, 202,1; m/z encontrado, 203,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,24-3,13 (m, 4H).
Paso B: 5-([2-fluoro-3-(tr¡fluoromethl)fen¡lo1carbon¡lo)-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-clpiridina.
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 65 sustituyendo el producto del Ejemplo 69, Paso A para 1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na, 2-fluoro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico por 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico y DCM para d Mf . MS (ESI): masa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,52 (dd, J = 15,7, 1,4 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 8,52-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 7,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 1,88 -1,71 (s, 1H)..
Ejemplo 70: 5-[(2,3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo]-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na.
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 65 sustituyendo el 2,3-ácido diclorobenzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico y DCM para DMF. Ms (ESI): masa calculada para C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,52 (ddd, J = 11,3, 1,4, 0,5 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 10,9, 2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,52-8,41 (m, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,0, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,17 (m, 2H), 5,19-5,01 (m, 1H), 4,64-4,40 (m, 1H), 4,28-4,00 (m, 1H), 3,69-3,50 (m, 1H), 3,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 71: 5-(r2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo)-1-í5-fluoropvr¡d¡n-2-¡lo)-4-metilo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63, Paso 5 sustituyendo el intermedio 52 por 1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y DCM para THF. MS (ESI): masa calculada para C19H14C1F4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 72: 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Figure imgf000107_0002
Una suspensión de 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,5 mmol) en THF (2,5 ml) se trató con 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo (135 mg, 0,56 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min a 23°C. La reacción se enfrió a -50°C y se trató con MeMgBr (solución 3,0 M en Et2O 0,18 ml, 0,56 mmol), y la reacción se calentó lentamente a 23°C durante 30 minutos. La solución saturada de NaHCO3 se añadió a la mezcla de reacción, que después se extrajo con EtOAc y se purificó sobre 16 g de SO2 con acetato de etilo al 0-50%/hexanos para proporcionar 174 mg (82%) de 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo{-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. SRA (ESI): masa calculada para C18H12CF3N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,64-9,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75-8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51-8,38 (ddd, J = 6,8, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,95-7,78 (dt, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,38 (m, 2H), 6,69-6,54 (m, 1H), 6,44-6,22 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H).
Ejemplo______ 73______ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000107_0003
Una suspensión de 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbonilo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (150 mg, 0,36 mmol) en MeOH (3,0 ml) y THF (1,0 ml) se trató con 10% Pd/C (30 mg), se puso bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite© y se purificó sobre 12 g de SO2 con 0-70% eA/DCM. MS (ESI): masa calculada para C18H14CF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
Ejemplo 74: (4R*)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H í1.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡r¡dina
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título. configuración absoluta desconocida. se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 73 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2. 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak AD-H (250x4.6mm) y una fase móvil de 70% de CO2. 30% de EtOH que contenía 0.3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual. 2.57 min tiempo de retención). MS (ESI): masa calculada para C^H^ClFaNaO. 422.1; m/z encontrado. 423.1 [M+H]+.
Ejemplo 75: (4S*)-5-(^2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-H ^^ltriazo lo^^-c lp irid ina .
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título. configuración absoluta desconocida. se obtuvo como un enantiómero individual por purificación de SFC quiral del Ejemplo 73 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2. 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralpak AD-H (250x4.6mm) y una fase móvil de 70% de CO2. 30% de EtOH que contenía 0.3% iPrN^durante 7 minutos. (100% enantiómero individual. 3.30 min). MS (ESI): masa calculada para C18H14CF3N6O. 422.1; m/z encontrado. 423.1 [M+H1+.
Los ejemplos 76-88 se hicieron de una manera análoga a la del Ejemplo 72 y 73 sustituyendo el reactivo de Grignard apropiado para MeMgBr.
Ejemplo 76: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-4-fen¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-clpiridina.
Figure imgf000108_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 72, sustituyendo la PhMgBr para MeMgBr. MS (ESI): masa calculada para C23H14CF3N6O, 482,1; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+.
Ejemplo______ 77:______ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-fen¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el Ejemplo 76 por 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C23H16CF3N6O, 484,1; m/z encontrado, 485,2 [M+H]+.
Ejemplo 78: 5-{1 [2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-fen¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto de la reacción llevada a cabo para generar el ejemplo 77. MS (ESI): masa calculada para C-igH14CF3N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 79: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡r¡m¡d¡na-2-ilo-4.5-d¡h¡dro-1H-1H-[1.2.31tr¡azolo-[4,5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el intermedio 44 por 1-p¡raz¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C18H12CF3N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 80_____ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el Ejemplo 79 por 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa calculada para C18H14CF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
Ejemplo 81: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-(4-fluorofen¡lo)-4-metilo-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-clpiridina.
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el intermedio 42 por 1-p¡raz¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C20H13CF4N4O, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,83 (ddd, J = 7,3, 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69-7,41 (m, 3h), 7,32­ 7,19 (m, 3h), 6,39-6,20 (m, 2H), 5,79-5,70 (m, 1H), 1,67 -1,54 (m, 3h).
Ejemplos_____82:_____ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-H ^^ltriazo lo^^-c lp irid ina.
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el intermedio 43 por 1-p¡raz¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C-igH12CF4N5O, 437,1; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 83_____ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-(4-fluorofen¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el Ejemplo 81 por 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa calculada para C20H15CF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+.
Ejemplo 84: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-(3-fluorop¡rid¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el Ejemplo 82 por 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo{-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C-i9H14ClF4N5O. 439.0; m/z encontrado. 440.1 [M+H]+.
Ejemplo_____85_____ 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-ilo)-4.5.6.7-tetr¡h¡dro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000111_0003
Una solución del Intermedio 232 (480 mg. 0.94 mmol) en ácido fórmico 4.0 ml) se trató con 6.0 N HCl (0.31 ml. 1.9 mmol) y se agitó durante 16 h. El siguiente se realizó tres veces: se añadió MeOH y se concentró en un rotavapor a la mezcla de reacción en bruto para dar el producto deseado. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral en (CHIRALPAK AD-H 5 |jm 250x20mm). Fase móvil (70% de CO2. 30% de EtOH) para dar los ejemplos 133 y 134. m S (ESI) masa calc. C22H22ClF3N6O3. 410.09; m/z encontrado. 411.1 [M+H1+. MS (ESI): masa calculada para C17H14ClF3N6O. 410.1; m/z encontrado. 411.1 [M+H1+.
Ejemplo_______ 8 6 _______ 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-4-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-4.5-dihidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 paso 3. MS (ESI): masa calculada para C17H12CF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 87: (4S*)-5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-4-met¡lo-1-p¡rim¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na.
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 80 real¡zó usando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% EtOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una CHIRALPAK AD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 2.85 m¡n t¡empo de retenc¡ón MS (ESI): masa calculada para C^H-mCIFs^ O . 422.1; m/z encontrado. 422.8 [M+H]+.
Ejemplo 88: (4R*)-5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-4-met¡lo-1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 80 real¡zada usando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% EtOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una CHIRALPAK AD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 3.57 m¡n t¡empo de retenc¡ón MS (ESI): masa calculada para C18H14CIF3N6O. 422.1; m/z encontrado. 422.8 [M+H1+.
Ejemplo 89: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000113_0001
Una solución de 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (Intermedio 40) (50 mg, 0,25 mmol) en THF (2,0 ml) se se trató con 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro benzoílo (67 mg, 0,28 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La reacción se trató con Hantzsch Ester (269 mg, 1,0 mmol) y se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 90 min. La reacción se concentró y se purificó sobre 16 g de SiO2 con EtOAc al 0-50%/hexanos para producir 87 mg (85% de rendimiento) MS (ESI): masa calculada para C17H10CF3N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 90: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 89 sustituyendo el intermedio 19 para el Intermedio 40. MS (ESI): masa calculada para C18H11CF3N5O, 405,1; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. Ejemplo 91: 5-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-H,2,31triazolo[4,5-clpiridina.
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el Ejemplo 89 por 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-4-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C17H12CF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 92: 6-{[2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-2-met¡lo-3-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3.4-c]piridina.
Figure imgf000114_0001
Intermedio 53: terc-Butilo 2-met¡lo-3-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-carboxilato
Figure imgf000114_0002
Paso A: terc-Butilo 2-met¡lo-3-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-carboxilato. A una solución de 1-terc-butilo 4-etilo 3-oxopiperid¡na-1.4-d¡carbox¡lato de dimetilo (5.0 g. 18.4 mmol) en etanol (10 ml) se añadió metilohidrazina (1.07 ml. 20.3 mmol). La solución se dejó en agitación durante la noche a 80°C bajo una atmosfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a ta y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 40 ml de CH2Cl2 y diisopropiletiloamina (3.5 ml. 20.3 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonato (7.32 g. 20.3 mmol) se añadieron. La solución se dejó en agitación durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (4.67 g. 79%). MS (ESI) masa calc. C13H18F3N3O5S. 385.1; m/z encontrado. 386.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 84.53-4.45 (m. 2H). 3.77 (s. 2H). 3.69 (s. 1H). 3.66-3.57 (m. 2H). 2.60-2.54 (m. 2H). 1.49 (s.
3h). 1.48 (s. 6H).
Intermedio 54: terc-Butilo 2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-carbox¡lato.
Figure imgf000114_0003
Paso B: tec-Butilo 2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-carbox¡lato. A una solución de terc-butilo 2-met¡lo-3-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-carboxilato (1.0 g. 2.60 mmol) en DMF (25 ml) se añadió éster de piridina-2-ácido borónico éster de pinacol (1.33 g.
6.49 mmol). carbonato de cesio (3.42 g. 10.38 mmol). cloruro de cobre (257 mg. 0.259 mmol). acetato de paladio (29 mg. 0.130 mmol) y 1.1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno (145 mg. 0.259 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Chtres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (145 mg. 17%). MS (ESI) masa calc. C17H22N4O2. 314.2; m/z encontrado. 315.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 88.73-8.70 (m. 0.5H). 7.80-7.76 (m. 0.5H). 7.40-7.35 (m. 2H). 7.31-7.24 (m. 1H). 4.66-4.44 (m. 2H). 4.07 (s. 2H). 3.84 (s. 1H). 3.70-3.56 (m. 2H).
2.73-2.55 (m. 2H). 1.54 -1.42 (m. 9H).
Figure imgf000115_0001
Paso C: 6-(r2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-2-met¡lo-3-p¡rid¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolor3.4-clpiridina. A una soluc¡ón de tere-butilo 2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-carbox¡lato de (135 mg, 0,429 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió 4 M HCl en dioxano (0,43 ml. 1.72 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante 1h, después se añadió 1 ml de MeOH y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró para dar una goma amarilla. Se combinó con 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (155 mg. 0,690 mmol). BOP (305 mg. 0,690 mmol) y trietiloamina (0,37 ml. 2,65 mmol). Después de agitarse durante la noche a ta. la reacción se filtró y se purificó por HPLC (sistema de prep de Agilent, Waters XBridge C18 5 pm 50x100 mm columna. 5-99% MeOH/20 nM NH4OH sobre 18 min a 80 mL/min). El producto deseado se aisló como un sólido blanco (56 mg. 31%). MS (ESI) masa calc. C20H16CF3N4O. 420,1; m/z encontrado.
421,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,75-8,69 (m. 1H). 7,85-7,72 (m. 2H). 7,54-7,34 (m. 3h), 7,31-7,25 (m.
1H). 5,09 (d. J = 16,6 Hz. 0.5H), 4,90 (d. J = 16,6 Hz. 0.5H), 4,46 (d. J = 15,8 Hz. 0.5H), 4,36 (d. J = 15,8 Hz. 0.5H), 4,24 (dt. J = 12,8, 5.4 Hz. 0.5H), 4,10 (s. 1H). 4,04 (s. 2H). 3,92-3,87 (m. 0.5H), 3,52-3,41 (m. 1H). 2,94-2,82 (m. 1H).
2,80-2,61 (m. 1H).
Ejemplo_____ 93_____ 6-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-3-p¡r¡dina-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1piridinae-sal TFA
Figure imgf000115_0002
A un vial que contiene 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-2-met¡lo-3-p¡rid¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[3,4-c]p¡r¡d¡na (17 mg. 0,040 mmol) se añadió cloruro de piridinaio (215 mg. 1,86 mmol). El vial se purgó con N2y se calentó a 170°C durante 30 min. A la reacción se añadió EtOAc y 1 M NaOH. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó por HPLC ácido. El producto se aisló en forma de aceite de color naranja (8 mg. 38%). MS (ESI) masa calc. C19H14CF3N4O. 406,1; m/z encontrado. 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. MeOD) 88,70-8,66 (m. 1H). 8,41-8,34 (m. 1H). 8,05 (dd. J = 13,1, 8.2 Hz. 1H). 7,93 (td. J = 7.7. 1.8 Hz. 1H). 7,79-7,61 (m. 3h), 5,10-5,06 (m. 0.7H), 4,97-4,93 (m. 0.7H), 4,48 (s. 0.7H), 4,32-2,27 (m. 0.3 H). 4,04-3,97 (m. 0.3H), 3,66-3,54 (m. 1.3H), 3.14 a 3.9 (m. 0.7H), 3,04-2,88 (m. 1.3H).
Ejemplo 94: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3.4-c]p¡r¡dina.
Figure imgf000116_0001
Intermedio 55: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3.4-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000116_0002
Paso A: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na (1.01 g. 5.15 mmol) en DMF (17 ml) se añad¡ó 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co (2.31 g. 10.30 mmol). base de Hun¡g (3.55 ml. 20.60 mmol) y HATU (2.31 g. 10.30 mmol). La soluc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 30 m¡n a ta y después se vert¡ó en agua con h¡elo (300 ml). El sól¡do resultante se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón y se dejó secar al a¡re. El sól¡do se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-100% de acetato de et¡lo/hexanos). Las fracc¡ones del producto se concentraron hasta un sól¡do blanco que se d¡solv¡ó en etanol (20 ml) y 1 M NaOH (20 ml) y se ag¡tó a 80°C durante 1h. Agua (50 ml) y CH2Cl2 se añad¡eron (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron hasta un ace¡te (1.37 g.
81%). MS (ESI) masa calc. C14H11CF3N3O. 329.1; m/z encontrado. 330.1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 87.79­ 7.73 (m. 1H). 7.52-7.41 (m. 2H). 7.37 (br s. 1H). 5.11 (d. J = 16.6 Hz. 0.5H). 4.85 (d. J = 16.6 Hz. 0.5H). 4.46 (d. J = 15.9 Hz. 0.5H). 4.36 (d. J = 15.9 Hz. 0.5H). 04/22 a 04/18 (m. 0.5H). 3.94-3.88 (m. 0.5H). 3.49-3.44 (m. 1H). 2.85­ 2.80 (m. 1H). 2.75-2.65 (m. 1H). 2.62-2.54 (m. 1H).
Intermed¡o 56: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-yodo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000116_0003
Paso B: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-yodo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na (63 mg.
0.191 mmol) en DMF (1 ml) se añad¡ó N -yodosucc¡n¡m¡da (47 mg. 0.210 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 2h a ta y después se vert¡ó en agua con h¡elo (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-50% de acetato de acetato/hexanos)proporc¡onó el producto deseado (48 mg. 55%). MS (ESI) masa calc. C14H10CF3 l^ O . 454.95; m/z encontrado. 455.9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 8 8.27 (br s. 1H).
7.81-7.74 (m. 1H). 7.52-7.43 (m. 2H). 5.13 (d. J = 16.7 Hz. 0.6H). 4.82 (d. J = 16.7 Hz. 0.6H). 4.47 (d. J = 16.0 Hz.
0.4H). 4.37 (d. J = 16.0 Hz. 0.4H). 4.27 a 4.19 (m. 0.4H). 3.95-3.85 (m. 0.4H). 3.45-3.50 (m. 1.2H). 2.62-2.66 (m.
0.8H). 2.51 (m. 0.6H). 2.46-2.37 (m. 0.6H).
Intermed¡o 57: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-vodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro -1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000117_0001
Paso C: 6-(r2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-3-vodo-1-ítetrahidro-2H-p¡ran-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na/6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-yodo-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
A una soluc¡ón de 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-yodo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c]p¡r¡d¡na (40 mg. 0.09 mmol) en d¡cloroetano (1 ml) se añad¡ó 3.4-d¡h¡drop¡rano (24 ml. 0.26 mmol) y para-tolueno ác¡do sulfón¡co (2 mg. 0.009 mmol). Después de ag¡tarse durante 4 ha ta. la reacc¡ón se d¡luyó con CH2O2 v se lavó con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró. Cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-50% de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el producto deseado como una mezcla de reg¡o¡sómeros (45 mg. 95%). MS (ESI) masa calc. C19H18CF3 EN3O2. 539.0; m/z encontrado. 540.0 [M+H1+.
Ejemplo 94: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000117_0002
A una soluc¡ón de 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na (una mezcla de reg¡o¡sómeros) (81 mg. 0.15 mmol) en DMF (1 ml) se añad¡ó 5-fluorop¡r¡d¡na-2-ác¡do borón¡co éster p¡nacol (84 mg. 0.38-mmol). carbonato de ces¡o (198 mg. 0.600 mmol). cloruro de cobre (15 mg. 0.15 mmol). acetato de palad¡o (2 mg. 0.008 mmol) y 1.1'-b¡s(d¡fen¡lofosf¡no)ferroceno (8 mg. 0.150 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 85°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La reacc¡ón se d¡luyó con agua y carbonato sód¡co acuoso (5%) y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC (s¡stema de prep de Ag¡lent. Waters XBr¡dge. C18. 5 pm. columna de 30x100 mm. 5-99% MeOH/20 nM NH4OH de más de 18 m¡n a 30 mL/mín). Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío y después se d¡solv¡eron en CH2Ch (1 ml). Se añad¡eron (desprotecc¡ón THP) A la soluc¡ón. tr¡et¡los¡lano (0.011 ml. 0.0737 mmol) y TFA (0.236 ml. 0.059 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 1h y después se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-100% de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el producto deseado como un ace¡te ¡ncoloro (4mg. 6%). MS (ESI) masa calc. C19H13ClF4N4O. 424.1; m/z encontrado. 425.1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.50-8.47 (m. 1H). 7.81-7.74 (m.
1H). 7.56-7.42 (m. 4H). 5.13 (d. J = 16.5 Hz. 0.5H). 4.93 (d. J = 16.5 Hz. 0.5H). 4.51 (d. J = 15.8 Hz. 0.5H). 4.40 (d. J = 15.9 Hz. 0.5H). 4.34-4.25 (m. 0.5H). 4.07-3.98 (m. 0.5H). 3.61-3.49 (m. 1H). 3.8-3.3 (m. 1H). 3.01-2.94 (m. 0.5H).
2.88-2.78 (m. 0.5H).
Ejemplo 95: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(5-fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000118_0001
A una solución de 6-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (90 mg, 0,167 mmol) en 1,4-dioxano ( i ml) se añadió 5-fluoropiridina-3-ácido borónico (70 mg, 0,50 mmol), fosfato de potasio (106 mg, 0,50 mmol), [1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (18 mg, 0,025 mmol) y 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno (6 mg, 0,010 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La reacción se filtró a través de Celite© y el Celite© se lavó con EtOAc. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC (sistema de prep de Agilent, Waters XBridge, C18, 5 pm, columna de 30x100 mm, 5-99% MeOH/20 mM NH4OH de más de 18 min a 30 mL/min) seguido por desprotección THP como se describe en el Ejemplo 94 para proporcionar el producto deseado (30 mg, 42%). MS (ESI) masa calc. C19H13CF4N4O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,73-8,64 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,48-8,39 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H), 4,88 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H), 4,50 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H), 4,39 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H), 4,25 (dt, J = 12,8, 5,5 Hz, 0,3H), 4,04-3,95 (m, 0,3H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,4H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 2,92-2,73 (m, 1,3H).
Ejemplo 96: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000118_0002
Este compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 95. MS (ESI) masa calc. C19H14CF3N4O, 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,87-8,83 (m, 1H), 8,64-8,57 (m, 1H), 7,94-7,84 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,56-7,34 (m, 3h), 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,6H), 4,89 (d, J = 16,6 Hz, 0,6H), 4,51 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,40 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,27 (dt, J = 13,0, 5,4 Hz, 0,4H), 4,01-3,91 (m, 0,4H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 2,98 (t, J = 5,8 Hz, 0,8H), 2,91-2,71 (m, 1,2H).
Ejemplo 97: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000118_0003
A una solución de 6-{[2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo]carbonilo}-3-yodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermedio 57) (47 mg, 0,103 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió 2-tributilstannilpirazina (0,041 ml, 0,124 mmol), cloruro de litio (4mg, 0,103 mmol) y tetraquis (trifenilofosfina)paladio (0) (119 mg, 0,103 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a 110°C y 3h más en un reactor de microondas a 170°C. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y 50% de fluoruro de potasio sobre Celite© (1 g) se añadió. Después de agitarse durante 1h, la solución se filtró y se separaron las capas en el filtrado. La capa orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC (sistema de prep de Agilent, Waters XBridge, C18, 5 pm, columna de 30x100 mm, 5-99% MeOH/20 mM NH4OH durante 18 min a 30 mL/min) para dar el producto deseado. (3 mg, 8%). MS (ESI) masa calc. C18H13CF3N5O, 407,1; m/z encontrado 408,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,88 (br s, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,57-7,41 (m, 3h), 5,20-5,13 (m, 0,5H), 4,95-4,87 (m, 0,5H), 4,52 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,34-4,27 (m, 0,5H), 4,10-3,97 (m, 0,5H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H).
Ejemplo 98: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clpiridina
Figure imgf000119_0001
Este compuesto se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 97 sustituyendo el yoduro de cobre en lugar de cloruro de litio. MS (ESI) masa calc. C18H13CF3N5O, 407,08; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 11,13 (br s, 1H), 8,76 (dd, J = 14,9, 4,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 11,3, 8,1Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 5,19 (d, J = 16,4 Hz, 0,5H), 4,90 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,32-4,22 (m, 0,5H), 4,01-3,94 (m, 0,5H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,32-3,09 (m, 1,5H), 3,04-2,92 (m, 0,5H).
Intermedio 58: 3-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Figure imgf000119_0002
Paso A: terc-Butilo 3-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-carbox¡lato.
A una solución de 1-terc-butilo 4-etilo 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de dimetilo (5,0 g, 18,43 mmol) en etanol (10 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (1,04 g, 20,27 mmol) mediante una jeringa. La solución resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. Se formó un precipitado blanco después de agitarse durante la noche. La reacción se enfrió a ta y el disolvente se decantó de la mezcla de reacción, los sólidos se secaron a vacío para proporcionar el producto deseado (3,8 g, 86%). MS (ESI) masa calc. C11H17N3O3, 239,2; m/z encontrado, 240,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 84,40 (s, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 2,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Paso B: terc-Butilo 3-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-carbox¡lato.
ferc-Butilo 3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-carboxilato de (3,8 g, 15,88 mmol) se disolvieron en 60 ml de CH2O2 y se añadieron diisopropiletiloamina (6,0 ml, 34,93 mmol) y N feniltrifluorometanosulfonato (6,3 g, 17,46 mmol). La solución se dejó en agitación a ta durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (2,38 g, 40%). MS (ESI) masa calc. C12H16F3N3O5S, 371,3; m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 84,56 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 10,8 Hz, 9H).
Paso C: ferc-Butilo 3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-1-((2-(trimetilosililo)etoxi)metilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-6-(7H)-carboxilato.
ferc-Butilo 3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-carboxilato (2,09 g, 5,63 mmol) se disolvió en THF (30 ml) y se añadió NaH (60%) (292,64 mg, 7,32 mmol). La solución resultante se dejó en agitación durante 1 hora. Después, se añadió 2-(trimetilosililo)cloruro de etoximetilo (1,32 ml, 7,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La reacción se enfrió después a 0°C y se inactivó con NH4CL Tras enfriamiento formó un precipitado blanco y se volvió a disolver con la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (590 mg, 21%). El producto no era activo por UV, pero se tiñó de KMnO4. MS (ESl) masa calc. C1sH30F3N3O6SSi, 501,6; m/z encontrado, 502,2 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, CDCl3) 85,30 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,94-0,87 (m, 11H).
Paso D: ferc-Butilo 3-fen¡lo-1-((2-(tr¡met¡los¡l¡lo)etox¡)met¡lo)-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)carbox¡lato.
A una solución de te rc -b u tilo 3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-1-((2-(trimetilosililo)etoxi)metilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-carboxilato (440 mg, 0,88 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se añadió ácido feniloborónico (331 mg, 2,63 mmol), fosfato de potasio (559 mg, 2,63 mmol), 1,1'-bis(difenilofosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (32 mg, 0,05 mmol) y 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno (10 mg, 0,02 mmol). La reacción se agitó a 160°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de Celite© y se aclaró con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (0-25% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (298 mg, 79%). MS (ESI) masa calc. C23H35N3O3Si 429,7; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+.
Paso E: 3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
ferc-Butilo 3-fenilo-1-((2-(trimetilosililo)etoxi)metilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)carboxilato (298 mg, 0,69 mmol) se disolvió en DCM (8 ml) con TFA (0,5 ml, 6,98 mmol) y se dejó agitar bajo presión de N2 a ta durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre 2 M Na2CO3 y DCM, después se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto resultante se utilizó de este modo en la siguiente etapa.
Intermedio 59: 3-(4-fluorofen¡lo)-2-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl y 3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl.
Figure imgf000120_0001
A una mezcla 1:1 de terc-butilo 2-metilo-3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-carboxilato y terc-butilo 3-metilo-3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-carboxilato (1,0 g, 2,60 mmol) en 1, 4-dioxano (9 ml) se añadió ácido 4-fluorofeniloborónico (1,09 g, 7,79 mmol), fosfato de potasio (1,65 g, 7,79 mmol), 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (287 mg, 0,4 mmol) y 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno (87 mg, 0,15 mmol). La reacción se agitó a 160°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de Celite© y se aclaró con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de regioisómeros (520 mg, 60%). A continuación, el producto se convirtió en la sal de HCl análoga con 4 M HCl en dioxano. MS (ESI) masa calc. C18H22FN3O2331,4; m/z encontrado, 332,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,35-7,25 (m, 2H), 7.23-7,12 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3h), 3,64 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,50 (d, J = 9,9 Hz, 9H).
Intermedio 60: 2-Met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-3-¡lo)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl y 1-metilo-3-(p¡r¡d¡na-3-ilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl.
Figure imgf000121_0001
Se preparó de manera análoga a la descrita para el Intermedio 59 usando piridina-3-ácido borónico para proporcionar el producto deseado como una mezcla de regioisómeros (417 mg. 98%) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos). A continuación. el producto se convirtió en la sal de HCl análoga con 4 M HCl en dioxano. MS (ESI) masa calc. C17H22N4O2314.4; m/z encontrado. 315.2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz. CDCls) 88.66 (dd. J = 4.8. 1.7 Hz. 1H). 8.63 (dd. J = 2.2. 0.7 Hz. 1H). 7.70-7.62 (m. 1H). 7.47­ 7.39 (m. 1H). 4.63-4.53 (m. 2H). 3.85-3.80 (m. 3h). 3.70-3.65 (m. 2H). 2.71-2.65 (m. 2H). 1.52 -1.48 (m. 9H).
Intermedio 61: 2-met¡lo-3-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl y 1-metilo-3-(p¡rim¡d¡na-5-¡lo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na HCl.
Figure imgf000121_0002
Se preparó de manera análoga a la descrita para el Intermedio 59 usando pirimidina-5-ácido borónico para proporcionar el producto deseado como una mezcla de regioisómeros (407 mg. 99%) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0- 30% 2M NH3/Metanol en DCM). A continuación. el producto se convirtió en la sal de HCl análoga con 4 M HCl en dioxano. MS (ESI) masa calc. C16H21N5O2315.4; m/z encontrado. 316.2 [M+H]+.
Ejemplo 99: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(3-fen¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000121_0003
A una solución de Intermedio 58 (433 mg. 1.38 mmol) en DCM (5 ml) se añadió 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (310.3 mg. 1.38 mmol). trietiloamina (1.15 ml. 8.29 mmol) y BOP (611.03 mg. 1.38 mmol). La solución se dejó en agitación durante la noche. Después de la dilución con agua. la mezcla se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y HCl conc. El residuo resultante se purificó por HPLC básico (0-99% de acetonitrilo). (356 mg. 56%). MS (ESI): masa calculada para C20H15ClF3N3O.
405.81; m/z encontrado. 406.2 [M+H1+. 1H RMN (CDCla): 7.76 (ddd. J = 12.1. 7.8. 1.4 Hz. 1H). 7.56-7.33 (m. 7H).
5.17-4.97 (m. 1H). 4.52-4.33 (m. 1H). 4.28 (dt. J = 12.9. 5.4 Hz. 1H). 3.99-3.83 (m. 1H). 3.54-3.41 (m. 1H). 2.97 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 2.79-2.68 (m. 1H).
Ejemplo 100: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000122_0001
Se preparó de manera análoga a la descr¡ta para el Ejemplo 99 usando 2.3-ác¡do d¡clorobenzo¡co en lugar de 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co para proporc¡onar el producto deseado. MS (ESI): masa calculada para CigHi5Cl2N3O. 372.26; m/z encontrado. 373.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7.59-7.55-7.20 (m. 8H). 5.17-4.86 (m. 1H).
4.55-4.34 (m. 1H). 4.26-3.89 (m. 1H). 3.56-3.45 (m. 1H). 3.03-2.93 (m. 1H). 2.91-2.68 (m. 2H).
Ejemplo 101: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-met¡lo-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-2-met¡lo-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na (1:1).
Figure imgf000122_0002
A una soluc¡ón de 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na (35 mg. 0.09 mmol) en DMF (0.5 ml) se añad¡ó NaH (60%) (5 mg. 0.1 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a ta durante 1h. después se añad¡ó yodometano (0.005 ml. 0.09 mmol) se añad¡ó. La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 2 horas. Después de tratam¡ento acuoso. la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron y se concentraron en un res¡duo amar¡llo que se pur¡f¡có por med¡o de HPLC bás¡ca (0-99% de aceton¡tr¡lo/agua (NH4 OH)) para proporc¡onar el producto deseado 924 mg. 33%). MS (ESI): masa calculada para C20H17C12N3O. 386.28; m/z encontrado. 387.2 [M+H1+.
Ejemplo 102: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-2-met¡lo-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000122_0003
El producto deseado se obtuvo por la separac¡ón SFC del Ejemplo 101. MS (ESI): masa calculada para C20H17Cl2NaO. 386.28; m/z encontrado. 387.2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 87.52-7.20 (m. 8H). 5.14-4.76 (m.
1H). 4.57-4.19 (m. 1H). 4.19-3.86 (m. 1H). 3.84-2.78 (m. 3h). 3.46-3.40 (m. 1H). 2.72 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 2.65-2.46 (m. 1H).
Ejemplo 103: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-met¡lo-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000123_0001
El producto deseado se obtuvo por separación de SFC del Ejemplo 101. MS (ESI): masa calculada para C20H17CI2N3O, 386,28; m/z encontrado, 387,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,70-7,62 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7.27 a 7.21 (m, 1H), 5,03 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3h), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H).
Ejemplo 104: 6-[(2.3-d¡clorop¡r¡d¡na-4-¡lo)carbon¡lo1-3-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000123_0002
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 99 usando 2,3-ác¡do d¡clorop¡r¡d¡na-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el producto deseado MS (ESI): masa calculada para C18H14O2N4O, 373,24; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,38 (dd, J = 18,2, 4,8 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,23-3,90 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 1H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 1H).
Ejemplo 105: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-3-(4-fluorofen¡lo)-2-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000123_0003
A una soluc¡ón de Intermed¡o 59 (200 mg, 0,74 mmol) en DCM (5 ml) se añad¡ó 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co (167 mg, 0,74 mmol), tr¡et¡loam¡na (0,62 ml, 4,48 mmol) y BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). La soluc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante la noche. Después, a la reacc¡ón se le d¡o un tratam¡ento acuoso y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla resultante de reg¡o¡sómeros se pur¡f¡có por HPLC bás¡co (0-99% de aceton¡tr¡lo) y después por SFC para obtener el producto deseado (31 mg, 9%) MS (ESI): masa calculada para C21H16CF4N3O, 437,83; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,27-3,84 (m, 1H), 3,78 (m, 3h), 3,50-3,37 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,62-2,43 (m, 1H).
Ejemplo_____ 106:_____ 6-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(4-fluorofen¡lo)-1-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na.
Figure imgf000124_0001
El producto deseado (2,6 mg, 1%) se obtuvo a través de la separac¡ón de SFC del Ejemplo 105. MS (ESI): masa calculada para C21H16CF4N3O, 437,83; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,80 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7.13-7,4 (m, 2H), 5,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3h), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H).
Ejemplo______ 107:______ 6-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-2-met¡lo-3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razol¡lo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000124_0002
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 105 usando el ¡ntermed¡o 60. La mezcla resultante de reg¡o¡sómeros se pur¡f¡có por HPLC bás¡co (0-99% de aceton¡tr¡lo), y después por SFC para obtener el producto deseado (60,4 mg, 24%) Ms (ESI): masa calculada para C20H16CF3N4O, 420,82; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,78-8,54 (m, 2H), 7,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 14,6,7,4 Hz, 2H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,26-3,88 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 3h), 3,49-3,41 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,66-2,46 (m, 1H).
Ejemplo______ 108:______ 6-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-1-met¡lo-3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razol¡lo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000124_0003
El producto deseado (33,6 mg, 13%) se obtuvo a través de la separación de SFC del Ejemplo 107. MS (ESI): masa calculada para C20H16CF3N4O, 420,82; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,93-8,87 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,56­ 7,48 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 5,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3h), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,03-2,67 (m, 2H).
Ejemplo 109: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-3-(4-fluorofen¡lo)-1-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000125_0001
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 99 usando 2,3-ác¡do d¡clorobenzo¡co en lugar de ác¡do 3-2-cloro-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co y el Intermed¡o 59 en lugar del Intermed¡o 58 para dar el producto deseado. MS (ESI): masa calculada para C20H16Cl2FN3O, 404,27; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,68-7,59 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,13-7,5 (m, 2H), 5,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3h), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,96-2,66 (m, 2H).
Ejemplo 110: 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-3-(4-fluorofen¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000125_0002
A un v¡al que cont¡ene 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-3-(4-fluorofen¡lo)-2-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H cloruro de p¡r¡d¡na¡o p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na (50 mg, 0,11 mmol) se añad¡ó (270 mg, 2,30 mmol). El v¡al se purgó con N2y se calentó a 170°C durante 30 m¡n en un reactor de m¡croondas. A la reacc¡ón se añad¡ó EtOAc y 1M NaOH. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron a vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HpLC (s¡stema prep G¡lson, ¡nerts¡lo ODS-3, C18, 3 |jm 30x100mm columna a 45°C, grad¡ente de 5-70% de MeCN/agua con TFA al 0,05% durante 7 m¡n, veloc¡dad de 80 ml/m¡n de flujo). El producto se a¡sló en forma de ace¡te de color naranja (9 mg, 19%) MS (ESI): masa calculada para C20H14CF4N3O, 423,8; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,82-7,69 (m, 1H), 7,58­ 7,38 (m, 4H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,30-3,87 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,86-2,65 (m, 1H).
Ejemplo 111: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-2-met¡lo-3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000125_0003
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 107 usando 2,3-ácido diclorobenzoico para proporcionar el producto deseado (52,6 mg 22%) MS (ESI): masa calculada para C1gH16Cl2N4O, 387,27; m/z encontrado, 388,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,67 (ddd, J = 11,6, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (ddt, J = 9,6, 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 12,8, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14-4,82 (m, 1H), 4,58-4,20 (m, 1H), 4,17-3,90 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 3h), 3,52-3,39 (m, 1H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,66-2,46 (m, 1H).
Ejemplo 112: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-2-met¡lo-3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000126_0001
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 107 usando 2,3-ácído diclorobenzoico para proporcionar el producto deseado (31,2 mg 13%) a través de la separación de SFC. MS (ESI): masa calculada para C19H16Cl2N4O, 387,27; m/z encontrado, 388,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3h), 30,55-3,49 (m, 3h), 2,99-2,70 (m, 2H).
Ejemplo_____ 113:_____ 6-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-2-metilo-3-pirimidina-5-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razol¡lo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000126_0002
Paso A: 6-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-2-metilo-3-pirimidina-5-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na. Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 105 usando el intermedio 61. El residuo resultante se purificó por HPLC básico (0-99% de acetonitrilo) y después a través de SFC para obtener el producto deseado. MS (ESI): masa calculada para C1gH15ClFaN5O, 421,81; m/z encontrado, 422,2 [M+H]+.
Ejemplo 114: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-3-(4-fluorofen¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000126_0003
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 110 usando 6-[(2,3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo]-3-(4-fluorofenilo)-1-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina para proporcionar el producto deseado (22,1 mg 10%) MS (ESI): masa calculada para C-gH^ChFNaO, 390,25; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,59-7,42 (m, 3h), 7,33-7,21 (m, 2H), 7.18-7,8 (m, 2H), 5,15-4,77 (m, 1H), 4,58-4,33 (m 1H), 4,27-3,88 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,86-2,64 (m, 1H).
Ejemplo 115: 6-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-3-p¡r¡d¡na-4-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000127_0001
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 110 usando 6-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-1- met¡lo-3-p¡r¡d¡na-3-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na para proporc¡onar el producto deseado (52,6 mg 22%) MS (ESI): masa calculada para C isH ^C h^O , 373,24; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. -H RMN (500 MHz, CDCls) 88,67 (dd, J = 21,7, 5,3 Hz, 2H), 7,59-7,45 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 3h), 5,18-4,80 (m, 1H), 4,62-4,27 (m 1H), 4,23-3,96 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 1H).
Ejemplo 116: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000127_0002
Intermed¡o 62: N-(2-cloro-6-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-am¡na
Figure imgf000127_0003
Paso A: W-(2-cloro-6-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-am¡na. A una soluc¡ón de 2-am¡nop¡r¡d¡na (361 mg, 3,72 mmol) en THF (30 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60% (164 mg, 4,09 mmol). Después de ag¡tarse durante 2h a ta, se añad¡ó 2,4-d¡cloro-6-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na (864 mg, 4,09 mmol). Después de ag¡tarse durante 3,5 h ad¡c¡onales a temperatura amb¡ente, se añad¡ó soluc¡ón de NH4Cl sat. (30 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (366 mg, 37%). MS (ESI) masa calc. C-nHgClN^, 264,04; m/z encontrado, 265,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,51 (br s, 1H), 8,39 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,7, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9, 1H), 7,07 (ddd, J = 7,4,5,0, 0,9, 1H), 6,93 (dt, J = 8,2, 0,8, 1H), 2,53 (s, 3h).
Intermedio 62b: 6-Met¡lo-N4-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na.
Figure imgf000128_0001
Paso B: 6-Metilo-N4-(piridina-2-ilo)piridina-3,4-diamina. A una solución de W-(2-cloro-6-metilo-3-nitropiridina-4-ilo)piridina-2-amina (860 mg, 3,25 mmol) en metanol (30 ml) se añadió polvo de cinc (2,12 g, 32,49 mmol) y ácido acético (0,93 ml, 16,25 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2h después de lo cual se añadió 4M HCl en dioxano (4,0 ml, 16,0 mmol). Después de agitarse a reflujo durante la noche, el zinc se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) e IPA (10 ml) y 5% de Na2CO3 (aq) se añadió hasta que se obtuvo pH 11. La capa orgánica se separó. NaCl sólido se añadió a la capa acuosa para saturarlo y luego se extrajo con 20% de IPA/CH2Cl2 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un aceite (550 mg, 85%). MS (ESI) masa calc. C11H12N4, 200.11; m/z encontrado, 201,1 [M+H]+.
Intermedio 63: 6-metilo-1-(ilo p¡r¡d¡na-2-)-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000128_0002
Paso C: 6-Metilo-1-(ilo p¡r¡d¡na-2-)-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. A una solución de 6-metilo-N4-(piridina-2-ilo) piridina-3,4-diamina (550 mg, 2,7 mmol) en THF (30 ml) se añadió ácido acético (0,17 ml, 6,49 mmol) y te rc -nitrito de butilo (0,54 ml, 4,12 mmol). Se calentó entonces la reacción a reflujo y se agitó durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% [2M NH3 en MeOH]/CH2Cl2) para dar el producto deseado como una goma amarilla (408 mg, 70%). MS (ESI) masa calc. C11H9N5, 211,09; m/z encontrado, 212,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 9,44 (d, J = 0,9, 1H), 8,67-8,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,23 m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3h).
Intermedio 64: 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000128_0003
Paso D: 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. Una solución de 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (530 mg, 1,932 mmol) en ácido acético (100 ml) se pasó por un cartucho de Rh/C usando un aparato de hidrogenación HCube® a 90 bar, 90°C y 1 ml/min. El ácido acético se concentró y al residuo se añadió 1n NaOH hasta que se obtuvo pH 12. La capa de agua se extrajo con 20% de IPA/CH2Cl2 tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron a un sólido marrón claro (243 mg, 58%). MS (ESI) masa calc. C11H13N5, 215,12; m/z encontrado, 216,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, MeOD) 88,57 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8.11 a 8.3 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 7,2, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 4,13-3,97 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,9-3,2 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3h). Paso E: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-clpiridina
Paso E se llevó a cabo a partir de 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pirid¡na utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 65. MS (ESI) masa calc. C-igH-isClFaNsO, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.
Ejemplo 117: (2-cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el intermedio 20 por 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y 2-cloro-4-ácido fluorobenzoico para el 2,3-ácido diclorobenzoico. MS (ESI) masa calc. C17H13CFN5O, 357,1; m/z encontrado, 358,0 [M+H]+.
Ejemplo 118: 5-(r2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo}-ÍS*)-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000129_0002
Ejemplo 118 y el Ejemplo 119 se prepararon por separación de los enantiómeros del Ejemplo 116 usando una (columna Chiralcel OD-H). Ms (ESI) masa calc. C^H-iaC^NaO, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.
Ejemplo 119: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-(ft*)-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000129_0003
Ejemplo 118 y Ejemplo 119 se prepararon por separación de los enantiómeros del Ejemplo 117 usando una (columna Chiralcel OD-h ). MS (ESI) masa calc. C-I9H15C F3N5O, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+
Ejemplo 120: 5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lol-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000130_0001
Ejemplo 120 se preparó a part¡r de 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na y 2.3 ác¡do d¡clorobenzo¡co ut¡l¡zando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 65. MS (ESI) masa calc. C^H-isChNsO. 387.07; m/z encontrado. 388.1 [M+Hl+.
Ejemplo 121: 5-[(2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)carbon¡lol-6-met¡lo-1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000130_0002
Ejemplo 121 se preparó a part¡r de 6-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na y el 2.3-d¡cloro-4-ác¡do fluorobenzo¡co usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 65. MS (ESI) masa calc. C-^H-MChFNsO. 405.06; m/z encontrado. 406.1 [M+Hl+.
Ejemplo 122: 5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo)-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000130_0003
Ejemplo 122 se preparó a través de la ruta descr¡ta para el Ejemplo 116 a part¡r de 2-am¡no-3-fluorop¡r¡d¡na en lugar de 2-am¡nop¡r¡d¡na (en el Paso A). Las pasos poster¡ores se llevaron a cabo de forma análoga a los descr¡tos en los pasos de BD. MS (ESI) masa calc. C1gH14ClF4N5O. 439.08; m/z encontrado. 440.1 [M+H^.
Ejemplo 123: (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el intermedio 20 por 1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c1piridina y 2-fluoro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico por 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI) masa calc. C18H13F4N5O, 391,1; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. Ejemplo 124: (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-metox¡fen¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó de una análoga manera a la del Ejemplo 61 sustituyendo 2-fluoro-3-ácido benzoico (trifluorometilo) para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico. Se obtuvo el material de partida siguiendo el procedimiento usado para obtener el Intermedio 20 en donde en el Paso 1, el Intermedio 17 o-anisidina se sustituyó por 2-aminopiridina. MS (ESI) masa calc. C20H16F4N4O2, 420,1; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+.
Ejemplo 125: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-metox¡fen¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000131_0003
El compuesto del título se preparó de una análoga manera a la del Ejemplo 61. El material de partida se obtuvo siguiendo el procedimiento utilizado para obtener el Intermedio 20 en donde en el Paso 1, el Intermedio 17 oanisidina se sustituyó por 2-aminopiridina. MS (ESI) masa calc. C20H16C F3N4O2, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H1+.
Ejemplo 126: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-(2-fluoroetox¡)fen¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Paso 1: 1-bromo-2-(2-fluoroetox¡) benceno.
Figure imgf000131_0004
A una solución de 2-bromofenol (1,0 g, 5,8 mmol) en THF (20 ml) se añade NaH (60%) (462 mg, 11,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (1,5 g, 11,6 mmol) y la mezcla se irradió en un reactor de microondas a 130°C durante 40 min. La mezcla en bruto se inactivó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-20% de DCM en heptano) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro (800 mg, 63%).
Paso 2: 2-(2-fluoroetoxi)an¡l¡na
Figure imgf000132_0001
A una solución del producto del Ejemplo 126, Paso 1 (800 mg, 3,65, mmol) en tolueno desoxigenado (15 ml) se añadió NaOtBu (498 mg, 5,2 mmol), BlNAP (364 mg, 0,58 mmol) Pd2(dba)3 (217 mg, 0,24 mmol) y imina de benzofenona (0,8 ml, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3h. A continuación, la mezcla en bruto se lavó con DCM y la capa acuosa se hizo básica con solución sat. NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-5% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (566 mg, 90%). MS (ESI) masa calc. C8H10FNO, 155,1; m/z encontrado, 156,1 [M+H]+.
Paso 3: N-(2-(2-fluoroetoxi)fenilo)-3-nitropiridina-4-amina
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 17, Paso 1, sustituyendo el por el producto del Ejemplo 126, Paso 2 para 2-aminopiridina. MS (ESI) masa calc. C13H12FN3O3, 277,1; m/z encontrado, 278,2 [M+H]+.
Paso 4: N4-(2-(2-fluoroetoxi)fenilo)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 2 sustituyendo el producto del Ejemplo 126, Paso 3 para N-(3-Nitropiridina-4-ilo)piridina-2-amina. MS (ESI) masa calc. C13H14FN3O, 247,1; m/z encontrado, 248,1 [M+H]+.
Paso 5: 1-(2-(2-fluoroetox¡)fen¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000133_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 19, sustituyendo Paso 3 el producto del Ejemplo 126, Paso 4 para W-4-p¡r¡d¡na-2-¡lp¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na. MS (ESI) masa calc. C13H11FN4O, 258,1; m/z encontrado, 259,2 [M+H]+.
Paso 6: 1-(2-(2-Fluoroetox¡)fen¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 20, sust¡tuyendo Paso 4 el producto del Ejemplo 126, Paso 5 para 1-p¡r¡d¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C13H15FN4O, 262,1; m/z encontrado, 263,2 [M+H]+.
Paso 7 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(2-metox¡fen¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000133_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 126, Paso 6 para 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C21H17C F4N4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 127: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000133_0004
Paso 1 N-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-am¡na
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 17, Paso 1 sustituyendo 1-metilo-1H-pirazol-3-amina para 2-aminopiridina. MS (ESI) masa calc. C9H9N5O2, 219,1; m/z encontrado, 220,2 [M+H]+.
Paso 2: N4-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-ilo)p¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 2 sustituyendo el producto del Ejemplo 127, Paso 1 para N-(3-nitropiridina-4-ilo)piridina-2-amina. MS (ESI) masa calc. C9H11N5, 189,1; m/z encontrado, 19o,2 [M+H]+.
Paso 31-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000134_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 19, Paso 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 127, Paso 2 para A/-4-piridina-2-ilpiridina-3,4-diamina. MS (ESI) masa calc. C9H8N6, 20o,1; m/z encontrado, 201,2 [M+H]+.
Paso 41-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 20, Paso 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 127, Paso 3 para 1-piridina-2-ilo-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) masa calc. C9H12N6, 204.1.1; m/z encontrado, 205,2 [M+H]+.
Paso 5(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el producto del Ejemplo 126, Paso 4 para 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C17H14C F3N6O, 410,1; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+.
Ejemplo 128: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000135_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 127 sustituyendo el 1-metilo-1H-pirazol-5-ilamina para 1-metilo-1H-pirazol-3-amina en el Ejemplo 127, Paso 1. MS (ESI) Masa calc. C17H14C F3N6O, 410,1; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+.
Ejemplo 129 (4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el intermedio 20 por 1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y 4-cloro-2-ácido fluorobenzoico para el 2,3-ácido diclorobenzoico. MS (ESI) masa calc. C17H13CFN5O, 357,1; m/z encontrado, 358,2 [M+H]+.
Ejemplo 130 (2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c15(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el intermedio 20 por 1-fen¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y 2.3-dicloro-4-ácido fluorobenzoico para 2.3-ácido diclorobenzoico. MS (ESI) masa calc. C-^H-^ChFNsO. 391.0; m/z encontrado. 392.2 [M+H]+.
Ejemplo 131 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 127 sustituyendo 4-fluoropiridina-2-amina por 1-metilo-1H-pirazol-3-amina en el Ejemplo 127. Paso 1. MS (ESI) masa calc. C1sH12ClF4N5O. 425.1; m/z encontrado. 426.2 [M+H]+.
Ejemplo 132 (3.4-D¡fluoro-2-met¡lofen¡lo)(1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo-[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 61 sustituyendo el intermedio 20 por 1-fenilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y 3,4-Difluoro-2-ácido metilobenzoico para 2,3-ácido diclorobenzoico. MS (ESI) masa calc. C18H15F2N5O, 355,1; m/z encontrado, 356,2 [M+H]+.
Ejemplo 133: ffi*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000137_0002
Ejemplo 85 se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 70% de CO2 y 30% de EtoH para obtener el compuesto del título como un enantiómero único, configuración absoluta desconocida. MS (ESI) masa calc. C17H14C F3N6O, 410,09; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+.
Ejemplo 134: ÍS*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000137_0003
Ejemplo 85 se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 70% de CO2 y 30% de EtoH para obtener el compuesto del título como un enantiómero único, configuración absoluta desconocida. La pureza enantiómerica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 1,99 min de tiempo de retención). Ms (ESI) masa calc. C17H14C F3N6O, 410,09; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+.
Ejemplo 135: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 127 sustituyendo 6-fluoropiridina-2-amina por 1-metilo-1H-pirazol-3-amina en el Ejemplo 127, Paso 1. MS (ESI) masa calc. C18H12C F4N5O, 425,1; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+.
Ejemplo 136 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000138_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 127 sustituyendo 2-amino-4-metoxipiridina para 1-metilo-1H-pirazol-3-amina en el Ejemplo 127, Paso 1.
Ejemplo 137: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Paso 11-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 19 (Intermedio 17, Paso 1-Intermedio 19, Paso 3) sustituyendo 6-fluoropiridina-2-amina para 2-aminopiridina en la síntesis del Intermedio 17. El producto en bruto en el Paso 2 siguiente.
Paso 2 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el producto del Ejemplo 126, Paso 5para 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) masa calc. C-igH12ClF4N5O, 437,1; m/z encontrado, 438,0 [M+H]+.
Paso 3 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 11, Paso A sustituyendo el producto del Ejemplo 137 Paso 2, Paso 6 para Intermedio 2. MS (ESI) masa calc. C1gH-MClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 138: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000139_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 137 sustituyendo 4-fluoropiridina-2-amina para 6-fluoropiridina-2-amina en el Paso 1. MS (ESI) masa calc. C1gH-MClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 139: (2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Paso 1 Cloruro de 2,3-d¡cloro-4-fluorobenzoílo.
Figure imgf000139_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12 sustituyendo 2,3-dicloro-4-ácido fluorobenzoico para 2-doro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Paso 2 (2.3-dicloro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000140_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el producto del Ejemplo 139. Paso 1 para 2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo y el Intermedio 19 para 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C18H12Ó 2FN5O. 403.0; m/z encontrado. 403.9 [M+H]+.
Paso 3 (2.3-dicloro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6.7-dihidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 11. Paso A sustituyendo el producto del Ejemplo 139 Paso 2. Paso 6para masa calculada Intermedio 2. MS (ESI). C-^H-mC^FNsO 405.1; m/z encontrado.
406.0 [M+H1+.
Ejemplo 140: (2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Paso 1 (2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000140_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el producto del Ejemplo 139. Paso 1 para el cloruro de 3--2-cloro (trifluorometilo) benzoílo. MS (ESI) masa calc. C^H-nC^F^O.
404.0; m/z encontrado. 405.0 [M+H1+.
Paso 2 2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000141_0001
A una solución del producto del Ejemplo 140, Paso 1 (350 mg, 0,864 mmol) en TFA (2 ml) se añadió trietilosilano (0,35 ml, 2,16 mmol). La reacción se selló y se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y la porción orgánica se lavó con NaHCO3. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc para proporcionar la masa MS (ESI) del compuesto del título (140 mg, 40%) calculada. C-^H-^ChF^O 406,1; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+.
Ejemplo 141 (R*)-(2,3-dicloro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 139 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contiene 0,3% ¡PrNH2. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (Enantiómero individual al 100%, tiempo de retención de 3,13 min). MS (ESI): masa calculada para C18H14O 2FN5O, 405,1; m/z encontrado, 405,8 [M+H]+.
Ejemplo 142 ((S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenilo)(4-metilo-1-(piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 139 a cabo utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contiene 0,3% ¡PrNH2. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALpAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, tiempo de retención de 4,18 min). MS (ESI): masa calculada para C-^H-mC^FNsO, 405,1; m/z encontrado, 405,6 [M+H]+.
Ejemplo 143 (R*)-(2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual por pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 140 a cabo ut¡l¡zando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2.40% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2- La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALpA k AD-H (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2.40% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% de enant¡ómero senc¡llo. 3.21 m¡n de t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI): masa calculada para C17H13Q 2FN6O. 406.1; m/z encontrado. 406.8 [M+H]+.
Ejemplo 144 ((S*)-(2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 140 a cabo ut¡l¡zando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2. 40% de EtOH que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALpAK AD-H (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2.40% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% de enant¡ómero ún¡co. 4.53 m¡n de t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI): masa calculada para C-^H-isC^F^O. 406.1; m/z encontrado. 406.6 [M+H]+.
Ejemplo 145: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azo¡l[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000142_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 140. Se preparó el material de partida siguiendo la ruta descrita para sintetizar Intermedio 19 sustituyendo el 5-metoxi-piridina-2-ilamina de 2-aminopiridina en el Paso 1, el Intermedio 17. MS (ESI): masa calculada para C20H17C F3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 146 (1-(6-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.21-(2-cloro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo)-31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000143_0001
Ejemplo 137 se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 para obtener el compuesto del título como un enantiómero individual de configuración desconocida. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 3,42 min de tiempo de retención). [a] = 21,2 °(c 0,52 p/v%, DMF,). MS (ESI): masa calculada para C1gH-i4ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+.
Ejemplo 147 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(6-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000143_0002
Ejemplo 137 se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 para obtener el compuesto del título como un enantiómero individual de configuración desconocida. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (Enantiómero individual al 100%, tiempo de retención de 4,06 min). [a] = -22,4 (0,58 p/v%, DMF). MS (ESI): masa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+.
Ejemplo 148 (1-(4-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.21-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000143_0003
Ejemplo 138 se purificó por SFC quiral en (Chiralcel OD-H 5 |jm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 para obtener el compuesto del título como un enantiómero individual de configuración desconocida. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 3,43 min de tiempo de retención). [a] = -23,2 (0,56 p/v%, DMF).. MS (ESI): masa calculada para C-igH14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+.
Ejemplo 149 (1-(4-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.21-(2-cloro-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lo)-31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 138 se purificó por SFC quiral en (Chiralcel OD-H 5 jm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 para obtener el compuesto del título como un enantiómero individual de configuración desconocida. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 4,48 min de tiempo de retención). [a] = 23,1 (0,53 p/v%, DMF). MS (ESI): masa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+.
Ejemplo 150: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azol[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 137 sustituyendo 2-amino-4-metoxipiridina para 2-aminopiridina en la síntesis del Intermedio 17. EM (ESI): masa calculada para C20H17C F 3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 452,0 [M+H]+.
Ejemplo 151 (1-(4-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.21-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000144_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 150 a cabo utilizando CHIRALCEL OD-H (5 jm , 250x20mm) y una fase móvil de 85% de CO2, 15% de EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, tiempo de retención de 4,40 min). MS (ESI): masa calculada para C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 451,8 [M+H]+.
Ejemplo 152 í1-í4-metox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 150 a cabo ut¡l¡zando CHIRALCEL OD-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 85% de CO2, 15% de EtoH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% de enant¡ómero ún¡co, 5,46 m¡n de t¡empo de retenc¡ón). [a] = 31,6 (0,51 p/v%, DMF). MS (ESI): masa calculada para C20H17C F3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 451,9 [M+H]+.
Ejemplo 153 (1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azol-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000145_0002
Paso A: 5-fluoro-N-(2-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na. Una soluc¡ón de Pd(OAc)2 (0,15 g, 0,68 mmol) y BINAP (0,42 g, 0,68 mmol) se ag¡taron en tolueno (2 ml) a ta durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó entonces esta mezcla a un v¡al de m¡croondas que contenía 4-cloro-2-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na (3,00 g, 16,8 mmol), 2-am¡no-4-fluorop¡r¡m¡d¡na (2,20 g, 18,5 mmol), y K2CO3 (2,6 g, 18,6 mmol) en tolueno (10 ml). La reacc¡ón se ¡rrad¡ó en un aparato de m¡croondas a 110°C durante 1h. La reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se f¡ltró a través de Cel¡te©, se lavó y se concentró. La cromatografía del res¡duo resultante (SO 2; EtOAc: Hex) d¡o el compuesto deseado (1,60 g, 38%). MS (ESI): masa calculada para C10H8CFN5O2, 249,07; m/z encontrado 250,0 [M+H]+.
Paso B: A/-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-2-met¡lop¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na. A una soluc¡ón de 5-fluoro-A/-(2-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na (4,0 g, 16,0 mmol) en EtOH desgas¡f¡cado (100 ml) y AcOH (2 ml) se añad¡ó 10% de Pd/C (1,70 g, 1,61 mmol) en EtOH (10 ml). La reacc¡ón se colocó bajo un balón de h¡drógeno a pres¡ón atmosfér¡ca y se dejó ag¡tar durante 12 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te© y se lavó con DCM. El d¡solvente orgán¡co se concentró para dar el compuesto del título (3,10 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C10H10CFN5, 219,09; m/z encontrado 220,1 [M+H]+.
Paso C 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. Una soluc¡ón de W-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-2-met¡lop¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na (0,50 g, 2,28 mmol) en THF (15 ml) y HOAc (0,14 ml, 2,51 mmol) se trató con f-but¡lo (0,45 ml, 3,42 mmol) y se calentó a 100°C durante 90 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con 1N NaHCO3, y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía del res¡duo resultante (SO2; EtOAc: Hex) d¡o el compuesto del título (0,40 g, 77%). MS (ESI): masa calculada para C10H7FN6, 230,07; M/z encontrado, 231,1 [M+H]+.
Paso D 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. Una soluc¡ón de 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (0,90 g, 3,91 mmol) en AcOH (50 ml) se h¡zo pasar a través de 10% de Pt/C en un aparato de h¡drogenac¡ón H-Cube © a una pres¡ón de 60 bar, a una temperatura de 60°C, y un caudal de 1 ml/m¡n. La reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con 1 N NaOH y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4> y se concentraron. La cromatografía del res¡duo resultante (S¡O2; MeOH (NH3): DCM) d¡o el compuesto del título (0,47 g, 51%). MS (ESI): masa calculada para C10H11FN6, 234,10; m/z encontrado, 235,0 [M+H]+.
Paso E (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5clp¡r¡d¡na-5í4H)-ilo)metanona. Una solución de 1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,30 g 1,28 mmol), 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico (0,34 g, 1,54 mmol), HATU (0,38 g, 1,28 mmol), y Et3N (0,18 ml, 1,28 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía del residuo resultante (SO2; MeOH (NH3): DCM) dio el compuesto del título (0,51 g, 90%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,80-8,43 (m, 2H), 7,82-7,44 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,66-6,60 (m, 1H), 5,95-4,92 (m, 1H), 3,77-2,54 (m, 3h), 1,74 -1,53 (m, 3h). MS (ESI): masa calculada para C18H13C F4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+.
Ejemplo_____ 154_____ (6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-met¡lo-3-(trifluorometiloWenilo^etanona
Figure imgf000146_0001
Intermedio A. 1-(1-benc¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000146_0002
Intermedio A se preparó usando la ruta descrita en el Ejemplo 209 a partir de 1-bencilo-1H-pirazol 5-amina en lugar de 2-aminopirazina en el paso A. Los pasos subsiguientes se llevaron a cabo de forma análoga a los descritos en los pasos de BD. MS (ESI) masa calc C16H18N6, 294,2 m/z encontrado, 295,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,66-7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 3h), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,37-6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38-5,26 (m, 2H), 4,16-3,90 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,40 -1,04 (m, 3h).
Intermedio B. 6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5,6,7-tetral^¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na)
Figure imgf000146_0003
A una solución de 1-(1-benc¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetral^¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na en metanol (800 mg, 2,72 mmol) se añadió cloruro de paladio (II) (241 mg, 1,34 mmol) y HCl al 10% (1 ml). El matraz se evacuó y, posteriormente, se colocó bajo una atmósfera de H2. Después de agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió cloruro de paladio adicional (II) (250 mg). La reacción se agitó durante 72 h, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a vac ío para dar el intermedio del título como un sólido. MS (ESI) masa calculada C9H12N6, 204,1 m/z encontrado, 205,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 813,56-13,26 (br s, 1H), 9,98-9,64 (m, 1H), 8,03-7,98 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,51-4,30 (m, 2H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,51 -1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3h).
Ejemplo_____ 154_____ (6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 154 se preparó a part¡r del Intermed¡o B usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 65. MS (ESI) masa calc C18H17F3N6O, 390.1 m/z encontrado. 391.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 11.36-11.01 (s. 0.6H). 10.55­ 10.26 (s. 0.4H). 7.75-7.61 (m. 2H). 7.46-7.24 (m. 2H). 6.87-6.80 (m. 1H). 5.93-5.69 (m. 1H). 4.61-4.26 (m. 1.7H).
4.19-4.07 (m. 0.3H). 3.58-2.91 (m. 2H). 2.57-2.18 (M. 3h). 1.45 -1.15 (m. 3h).
Ejemplo 155 (S*)-(4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000147_0002
MS (ESI) masa calc C17H13ClF2N6O. 390.1 m/z encontrado. 391.1 [M+H]+.
Ejemplo 156 (S)-(4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000147_0003
MS (ESI) masa calc C17H13ClF2N6O. 390.1 m/z encontrado. 391.1 [M+H]+.
Ejemplo_______ 157:_______S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 153 a cabo utilizando CHIRALPAK AD-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% de EtoH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero sencillo, 4,07 min de tiempo de retención). MS (ESI): masa calculada para C18H13C F4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+.
Ejemplo________158:_______ íffl-í2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31triazol[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona (En el Ejemplo 344 se muestran síntesis alternativas de este compuesto)
Figure imgf000148_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 153 realizado usando CHIRALPAK AD-H (5 jm , 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% de EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 4,77 min de tiempo de retención). MS (ESI): masa calculada para C18H13C F4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+.
Intermedio C: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3.5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000148_0003
Paso B: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3.5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona. Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3,0 M MeMgBR en THF (0,89 ml, 2,66 mmol) a una mezcla de 1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡dina-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (300 mg, 1,33 mmol) en THF (33 ml) a -78°C. Después de 5 min, se añadió gota a gota lentamente a la mezcla de reacción una mezcla del Intermedio 12 en THF (3 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 1H, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (ac) saturado (20 ml). Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo utilizando EtOAc (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. C21H17C F3N5O, 447,11; m/z encontrado 448,10 [M+H]+.
Ejemplo 159 (2-cloro-3-(trifluorometilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000149_0001
Se dejó un mezcla del Intermedio C y platino (IV) óxido en THF en agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm, globo). Después de 16 horas, se observó una conversión del 60% y la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla de acrodisco. El filtro se lavó con DMSO. El filtrado se concentró, se disolvió en un mínimo de una mezcla MeOH: DMSO (1:1) y se purificó por cromatografía en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluyendo coN5a 99% (0,05% de NH4OH en H2O)/ACN más de 17 min para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. C21H19C F3N5O, 449,12; m/z encontrado 450,20 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDClg) 8 8,25-8,06 (m, 1H), 7,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61-7,31 (m, 3h), 6,05 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 0,6H), 5,06 (tt, J = 9,9, 5,4 Hz, 0,4H), 4,92-4,72 (m, 0,4H), 3,61-2,70 (m, 3,6H), 2,46-2,26 (m, 6H), 1,84 -1,44 (m, 3h).
Intermedio_____D_____(2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(3.5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo el intermedio 14 para el Intermedio 12. MS (ESI) masa calc. C20H17O 2N5O, 413,08 m/z encontrado, 414,10 [M+H]+.
Ejemplo 160 (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(3.5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000149_0003
MS (ESI) masa calc C20H19Cl2N5O, 415,1 m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,33­ 8,08 (m, 1H), 7,71-7,46 (m, 2H), 7,40-6,98 (m, 2H), 6,22-5,92 (m, 0,6H), 5,13-5.02 (m, 0.4H), 5,00-4,74 (m, 0.4H), 3,69-2,70 (m, 3.6H), 2,51-2,27 (m, 6H), 1,86-1,43 (m, 3h).
Ejemplo 161: (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 161 se preparó a part¡r de 6-met¡lo-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na ut¡l¡zando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 63 Paso 5 sust¡tuyendo el 2,3-cloruro de d¡clorobenzoílo para 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo. 6-Met¡lo-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na se h¡zo ut¡l¡zando la ruta descr¡ta en el Ejemplo 116 a part¡r de 2-am¡no-3-fluorop¡r¡d¡na en lugar de 2-am¡nop¡r¡d¡na en el Paso A. Los pasos subs¡gu¡entes se llevaron a cabo de forma análoga a los descr¡tos en el Ejemplo 116 pasos BD. MS (ESI) masa calc. C18H14O 2FN5O, 405,06; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 162:_____ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-fluoroet¡lo)-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000150_0002
Intermed¡o 48
Paso 1: 1-(1-(2-fluoroet¡lo)-1H-p¡razol-3-¡lo)-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000150_0003
Se añad¡ó a una soluc¡ón del Intermed¡o 48 (50 mg, 0,269 mmol) en DMF (1 ml) de 1-bromo-2-fluoroetano (41 mg, 0,322 mmol) y Cs2CO3 (263 mg, 0,806 mmol). La reacc¡ón se ¡rrad¡ó en un aparato de m¡croondas durante 10 m¡n a 120 Á°C. La mezcla resultante se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce eluído con EtOAc al 100% para obtener el compuesto del título (62 mg, 88%). Ms (ESI) masa calc. C10H9FN6, 232,1; m/z encontrado, 233,0 [M+H]+.
Paso 2: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-fluoroet¡lo)-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d- 5 en-(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sustituyendo el producto del Ejemplo 162, Paso 1 para 1-pirazina-2-ilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) masa calc. C-igH15ClF4N6O, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+.
Paso________3 ________(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-fluoroet¡lo)-1H-p¡razol-3-ilo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el producto del Ejemplo 162 Paso 2, para 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESl) masa calc. C-igH17ClF4N6O 456,1; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+.
Ejemplo 163: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000151_0003
Se obtuvo el compuesto del título de una manera análoga a la del Ejemplo 162, Paso 2 y 3. Se obtuvo el material de partida mediante la ruta descrita para el Intermedio 19 sustituyendo 1-metilo-1H-pirazol-3-amina para 2-aminopiridina en la síntesis del Intermedio 17, Paso 1. MS (ESl) masa calc. C18H16C F3N6O 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 164 (S*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000151_0004
MS (ESI) masa calc C17H12CIF4N7O, 441,1 m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.
Ejemplo______165:______(6R*)-5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(3-fluorop¡rid¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 161 real¡za ut¡l¡zando CHIRALPAK IA (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 65% de CO2. 35% ¡PrOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una CHIRALPAK AD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% ¡PrOH que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 4.72 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C-^H-mC^FNsO. 405.1; m/z encontrado. 405.8 [M+H]+.
Ejemplo______166:______(6S*)-5-[(2.3-d¡clorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000152_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 161 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALPAK IA (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 65% de CO2. 35% ¡PrOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una CHIRALPAK AD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% ¡PrOH que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (T¡empo de retenc¡ón 98% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 5.55 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C i8H i4Cl2FNsO. 405.1; m/z encontrado. 405.8 [M+H1+.
Ejemplo 167: (6R*)-5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo)-1-(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H [1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000152_0003
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 122 real¡za ut¡l¡zando CHIRALPAK IA (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 72% de CO2.28% ¡PrOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALPAK IA (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% ¡PrOH que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,76 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H14CIF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+.
Ejemplo 168: (6S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(3-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na
Figure imgf000153_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 122 realizado utilizando CHIRALPAK IA (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 72% de CO2, 28% ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK IA (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (Tiempo de retención del 99% enantiómero individual, 3,18 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H14C F4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+.
Ejemplo______ 169:______ (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 163 a cabo utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,80 min tiempo de retención). [a1 = 13,7° (0,58 p/v%, DMF). MS (ESI) masa calc. C18H16C F3N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H1+.
Ejemplo 170: (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(- metilo-1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000153_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 163 a cabo utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% iPrOH que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,02 min). [a] = -14,0° (0,59 p/v%, DMF). MS (ESI) masa calc. C^H-iaClFaNaO, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+.
Ejemplo 171: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 162 a cabo utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,64 min tiempo de retención). [a] = 11,7° (0,55 p/v%, DMF). MS (ESI) masa calc. C-igH17ClF4N6O, 456,1; m/z encontrado, 456,8 [M+H]+.
Ejemplo 172: (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-fluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000154_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 162 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,72 min tiempo de retención). [a] = -12,8° (0,58 p/v%, DMF). MS (ESI) masa calc. C-igH17ClF4N6O, 456,1; m/z encontrado, 456,8 [M+H]+. Ejemplo 173: 5-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo]-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Figure imgf000154_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 116. En Intermedio 62, Paso A, 4-fluoro-2-aminopirazina fue sustituido por 2-aminopiridina, NaOtBu sustituido por NaH y DMSO fue sustituido por THF. En Intermedio 62b, Paso B Pd/C en NH3/MeOH se utilizó en lugar de polvo de zinc en ácido acético. En el Intermedio 63, Paso C, nitrito de isoamilo sustituido por ferc-nitrito de butilo. Paso E se llevó a cabo usando las condiciones descritas para el Ejemplo 63, Paso 5 sustituyendo el intermedio 14 para el 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo. MS (ESI) masa calc. C-^H-mC^FNsO, 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,52-8,37 (m, 1H), 7,99-7,89 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,37-7,04 (m, 3h), 5,88-5,57 (m, 1H), 4,63-4,06 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 2H), 1,38 -1,17 (m, 3h).
Ejemplo 174: (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000155_0001
Ejemplo 174 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 153 sustituyendo el 2,3-ácido diclorobenzoico. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,81-8,68 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,38-7,19 (m, 2H), 6,16-5,91, 5,18-4,73 (m, 1H), 3,78-2,99 (m, 3h), 1,78 -1,62 (m, 3h). [M+H]+. MS (ESI): masa calculada para C47Hr3Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 407,1
Ejemplo 175: (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000155_0002
Ejemplo 175 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 153 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,91-8,61 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88-7,31 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,21-4,85 (m, 1H), 3,82-3,09 (m, 3h), 1,87 -1,47 (m, 3h). MS (ESI): masa calculada para C ^ H ^ s ^ O , 424,11; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 176: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1piridina-5(4H) ilo)metanona
Figure imgf000155_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 173 sustituyendo 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo para masa calculada Intermedio 14. MS (ESI). C-igH14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8 ,53 -8 ,38 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,57-7,40 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 1H), 5,90-5,59 (m, 1H), 4,68-4,02 (m, 2H), 3,57-3,19 (m, 2H), 1,41 -1,16 (m, 3h).
Ejemplo 177: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000156_0001
Una soluc¡ón de (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona (237 mg, 0,56 mmol) en MeOH (12 ml) se trató con form¡ato de amon¡o (147 mg, 2,3 mmol) y Pd/carbono (10% en peso, 20 mg) y la reacc¡ón se calentó a reflujo durante 90 m¡n. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y la torta de f¡ltro se lavó con MeOH y se concentró hasta un sól¡do bruto que se re-suspend¡ó con CHCh y se f¡ltró para el¡m¡nar las sales orgán¡cas y después se pur¡f¡caron en 40 g de SO 2 con 0-60% EtOAc / hexanos para proporc¡onar 243 mg (22%) del producto deseado. Ms (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,09; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Los enant¡ómeros se separaron por SFC qu¡ral en (Ch¡ralpak AD-H 5 pm 250x20mm). Fase móv¡l (70% de CO2, 30% EtOH).
Intermed¡o 236: 2-Et¡lo-1-fen¡lo-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000156_0002
Paso 1: 3-n¡tro- N - fen¡lop¡r¡d¡na-4-am¡na. A una mezcla de 2-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (15,8 g, 100 mmol) y an¡l¡na (11,1 g, 120 mmol) en d¡oxano (150 ml) se añad¡ó K2CO3 (39 g, 120 mmol). La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 10 h y después se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando éter de petróleo/acetato de et¡lo para proporc¡onar el producto como un sól¡do amar¡llo (20 g, 93%).
Paso 2: N4-fen¡lp¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na. A una soluc¡ón de 3-n¡tro- N - fen¡lop¡r¡d¡na-4-am¡na (20 g, 93 mmol) en MeOH (500 ml) se añad¡ó 10% de Pd/C. La reacc¡ón se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 10 h. La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para proporc¡onar el producto (17,2 g, 100%).
Paso 3: 2-et¡lo-1-fen¡lo-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na. Una mezcla de N4-fen¡lp¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na (8,0 g, 37,2 mmol), ác¡do prop¡ón¡co (2,7 g, 37,2 mmol) y ox¡cloruro de fósforo (50 ml) se ag¡tó a reflujo durante 10 h. La reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce usando acetato de et¡lo para proporc¡onar el producto como un sól¡do (1,6 g, 19%). MS (ESI) masa calc. C14H13N3, 223,1; m/z encontrado, 224,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,12 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H), 7,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3h).
Ejemplo_______ 178_______ (S*)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000157_0001
MS (ESI) masa calc C18H13F5N6O, 424,1 m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Intermedio E (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-metilo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000157_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o C sust¡tuyendo 1-(4.6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na para 1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y el Intermed¡o 14 para el Intermed¡o 12. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C ^H ^C h ^O . 414.08 m/z encontrado. 415.10 [M+H]+.
Ejemplo 179 (2.3-d¡clorofen¡lo) (1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4l~0-¡lo)metanona
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sust¡tuyendo (2.3-d¡clorofen¡lo) (1-(4,6-d¡met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona. MS (ESI) Masa calculada C1gH18Cl2N6O. 416.1 m/z. 417.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 87.58­ 7.48 (m. 1H). 7.36-7.18 (m. 2H). 7.14-6.97 (m. 1H). 6.15-5.95 (m. 0.5H). 5.20-5.06 (m. 0.5H). 5.02-4.72 (m. 0.5H).
3.78-2.92 (m. 3.5H). 2.71-2.48 (m. 6H). 1.81 -1.32 (m. 3h).
Intermed¡o F (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo1-1-(6-met¡lop¡raz¡n-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000157_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1-(6-metilopirazina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(3,5dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y el Intermedio 14 para el Intermedio 12. La mezcla de reacción se enfría también a -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C18H14Cl2NaO, 400,06 m/z encontrado, 401,10 [M+H]+.
Ejemplo 180 (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2.3-d¡clorofen¡loX4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡raz¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo-)fen¡loX1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo metanona) y EtOAc para THF. MS (ESI) masa calc. C ^H ^C h ^O . 402.08 m/z encontrado. 403.10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 89.33-9.24 (m. 1H). 8.55-8.45 (m. 1H). 7.59-7.48 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.38-6.98 (m. 2H). 6.13-5.86 (m. 0.6H).
5.17-5.04 (m. 0.4H). 5.03-4.75 (m. 0.4H). 3.73-2.92 (m. 3.6H). 2.69-2.45 (m. 3h). 1.85 -1.40 (m. 3h). También se obtuvieron los siguientes datos para el compuesto del título: MS (ESI) masa calc C-iaH^C^^O. 402.1 m/z encontrado. 403.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 8 9.60-9.11 (m. 1H). 8.88-8.37 (m. 1H). 7.82-6.86 (m. 3h).
6.34-5.86 (m. 0.6H). 5.39-5.04 (m. 0.4H). 5.03-4.60 (m. 0.4H). 3.92-2.92 (m. 3.6H). 2.78-2.45 (m. 3h). 1.85 -1.40 (m.
3h).
Ejemplo______181______ (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡mid¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título. configuración absoluta desconocida. se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 179 realizado utilizando un WHELK O1 (S. S) (5 pm 250x21.1mm) de columna y una fase móvil de 50% cO 2. 50% MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S. S) (250x4.6mm) columna y una fase móvil de 50% de CO2. 50% de MeOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual. 3.94 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H1sClF3N6O. 450.12 m/z encontrado.
451.10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 87.81-7.75 (m. 1H). 7.57-7.27 (m. 2H). 7.14-7.06 (m. 1H). 6.13-6.02 (m.
0.5H). 5.17-5.07 (m. 0.4H). 4.92-4.72 (m. 0.4H). 3.75-2.92 (m. 3.7H). 2.68-2.50 (m. 6H). 1.77 -1.41 (m. 3h). También se obtuvieron los siguientes datos para el compuesto del título: MS (ESI) masa calc C20H18ClF3N6O. 450.1 m/z encontrado. 451.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 7.83-7.73 (m. 1H). 7.59-7.25 (m. 2H). 7.17-7.03 (m. 1H).
6.16-5.98 (m. 0.6H). 5.21-5.05 (m. 0.4H). 4.96-4.70 (m. 0.4H). 3.73-2.89 (m. 3.6H). 2.73-2.46 (m. 6H). 1.79 -1.44 (m.
3h).
Ejemplo______182______(S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡mid¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 179 a cabo utilizando un WHELK O1 (S, S) (5 |jm 250x21,1mm) de columna y una fase móvil de 50% CO2, 50% MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S, S) (250x4,6mm) de columna y una fase móvil de 50% de CO2, 50% de MeOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 6,16 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H18C F3N6O, 450,12 m/z encontrado, 451,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 87,81-7,75 (m, 1H), 7,57-7,27 (m, 2H), 7,14-7,6 (m, 1H), 6,13-6,02 (m, 0,5H), 5,17-5,07 (m, 0,4H), 4,92-4,72 (m, 0,4H), 3,75-2,92 (m, 3.7H), 2,68-2,50 (m, 6H), 1,77 -1,41 (m, 3h). También se obtuvieron los siguientes datos para el compuesto del título: MS (ESI) masa calc C20H18C F3N6O, 450,1 m/z encontrado, 451,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,83­ 7,73 (m, 1H), 7,59-7,25 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 1H), 6,16-5,98 (m, 0,6H), 5,21-5,05 (m, 0,4H), 4,96-4,70 (m, 0,4H), 3,73-2,89 (m, 3,6H), 2,73-2,46 (m, 6H), 1,79 -1,44 (m, 3h).
Ejemplo 183 (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 220, Método II, pasos 1-2, seguido de una reacción de acoplamiento análoga a la descrita en el Ejemplo 65, sustituyendo 3-fluoro-2-(trifluorometilo) ácido isonicotínico para 2 cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico y la base de Hunig para Et3N. MS (ESI) masa calc C17H12C F4N7O, 441,1 m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,81-8,70 (m, 2H), 8,68-8,58 (m, 1H), 7,70-7,51 (m, 1H), 5,90-5,70 (m, 0,5H), 5,65-5,55 (m, 0,5H), 4,75-4,48 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 0,5H), 4,19-4,09 (m, 0,5H), 3,78-3,16 (m, 2H), 1,43 -1,23 (m, 3h).
Ejemplo 184: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(2-Et¡lo-4-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000159_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermedio 236 para el Intermedio 1. 1H RMN (500 MHz, CDC-,3) 8 7,77-7,67 (m, 1H), 7,57-7,35 (m, 5H), 7,27-7,17 (m, 2H), 5,91-5,71 (m, 1H), 5,32-5,28 (s, 1H), 5,11-4,78 (m, 1H), 4,74-4,39 (m, 1H), 3,61-3,27 (m, 1H), 3,27-3,5 (m, 1H), 2,93­ 2,04 (m, 5H), 1,30-1,8 (m, 3h). MS (ESI) masa calc. C23H21CF3N3O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 185 (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 299 real¡zado ut¡l¡zando un WHELK O1 (S. S) (5 pm 250x21.1mm) de columna y una fase móv¡l de 50% CO2. 50% MeOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando un WHELK O1 (S. S) (250x4.6mm) y una fase móv¡l 50% de CO2.50% de MeOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 2.86 m¡n). MS (ESI) masa calculada C20H17ClF3N5O. 435.1 m/z encontrado. 436.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 8.41-8.24 (m. 1H). 8.03-7.91 (m. 1H). 7.82-7.72 (m. 1H).
7.61-7.29 (m. 2H). 7.21-7.11 (m. 1H). 6.18-5.90 (m. 0.6H). 5.18-5.2 (m. 0.4H). 4.96-4.66 (m. 0.4H). 3.72-2.92 (m.
3.6H). 2.50 (s. 3h). 1.87 -1.40 (m. 3h).
Ejemplo 186 (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000160_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 299 real¡zado ut¡l¡zando un WHELK O1 (S. S) (5 pm 250x21.1mm) de columna y una fase móv¡l de 50% CO250% MeOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando un WHELK O1 (S. S) (250x4.6mm) y una fase móv¡l 50% de CO2.50% de MeOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. MS (ESI) masa calculada C20H17ClF3N5O. 435.1 m/z encontrado. 436.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.41-8.24 (m. 1H). 8.03-7.91 (m. 1H). 7.82-7.72 (m. 1H). 7.61-7.29 (m. 2H). 7.21-7.11 (m. 1H). 6.18­ 5.90 (m. 0.6H). 5.18-5.2 (m. 0.4H). 4.96-4.66 (m. 0.4H). 3.72-2.92 (m. 3.6H). 2.50 (s. 3h). 1.87 -1.40 (m. 3h).
Ejemplo 187 (S*)-(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo) (3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)metanona
Figure imgf000160_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 220. Método II. pasos 1-2. segu¡do de una reacc¡ón de acoplam¡ento análoga a la descr¡ta en el Ejemplo 65. sust¡tuyendo 3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do ¡son¡cotín¡co por 2 cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co y la base de Hun¡g para Et3N. MS (ESI) masa calc C19H15F4N7O. 421.1 m/z encontrado. 422.1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.81-8.71 (m. 2H).
8.68-8.55 (m. 1H). 7.40-7.19 (m. 1H). 5.91-5.77 (m. 0.5H). 5.71-5.60 (m. 0.5H). 4.52-4.32 (m. 1.5H). 4.11-3.99 (m.
0.5H). 3.54-3.09 (m. 2H). 2.57-2.20 (m. 3h). 1.40-1.22 (m. 3h).
Ejemplo 188 (R*)-(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo) (2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000161_0001
MS (ESI) masa calc C19H17F3N6O. 402.1 m/z encontrado. 403.2 [M+H]+.
Ejemplo 189 (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000161_0002
Ejemplo 189 se preparó a part¡r del Intermed¡o B (descr¡to en el Ejemplo 154) usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 65.MS (ESI) masa calc C17H14F4N6O. 394.1 m/z. 395.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 10.70-10.39 (s. 0.6H). 10.29-9.98 (s. 0.4H). 7.78-7.31 (m. 4H). 6.90-6.80 (m. 1H). 5.93-5.58 (m. 1H). 4.73-4.16 (m.
2H). 3.49-2.96 (m. 2H). 1.44 -1.10 (m. 3h).
Ejemplo_______ 190_______ (R*)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000161_0003
MS (ESI) masa calc C18H13F5N6O. 424.1 m/z encontrado. 425.1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 191:_____ (S*)-(2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000161_0004
Paso 1: (S *)-5-benc¡lo-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0001
(S*)-5-benc¡lo-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na se obtuvo, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 11 real¡zado usando CHIRALPAK IC (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2. 30% de ¡sopropanol (0.3% de NEt3). Paso 2: (S*)-5-benc¡lo-4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2 ¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 24. Paso B sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 191. Paso 1 para 5-terc-but¡lo 4-et¡lo 6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5 clp¡r¡d¡na-4.5(4H)-d¡carbox¡lato. MS (ESI) masa calc. C19H2N4.304.2; m/z encontrado. 305.2 [M+H]+.
Paso 3: (S*)-4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 153. Paso D sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 191. Paso 2 para 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na. Pd/C para Pt/C y MeOH para AcOH. MS (ESI) masa calc. C12H14N4.214.1; m/z encontrado. 215.1 [M+H]+.
Paso 4: (S*)-(2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000162_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1. Paso C sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 191. Paso 3 para 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na y 2.3 d¡clorobenzo¡co para 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co. MS (ESI) masa calc. C-igH-^C^NaO. 386.1; m/z encontrado. 387.1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.62-8.40 (m. 1H). 8.13-7.96 (m. 1H). 7.96-7.77 (m. 1H). 7.57-7.42 (m. 2H). 7.41-7.27 (m. 2H). 5.80 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 5.12-4.49 (m. 1H). 3.69-2.85 (m. 4H). 1.68 -1.28 (m. 3h).
Ejemplo_____ 192:_____ ÍR*W2.3-d¡clorofen¡lo)í4-met¡lo-1-Íp¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazor4.5-clp¡rid¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000163_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 191 sust¡tuyendo (R*)-5-benc¡lo-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na para (S*)-5-benc¡lo-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na en el Paso 1. 1H RMN (400 MHz, CDCh) i ' 8,62-8,40 (m, 1H), 8,13-7,96 (m, 1H), 7,96-7,77 (m, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 5,90-5,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12-4,49 (m, 1H), 3,69-2,85 (m, 4H), 1,68 -1,28 (m, 3h). MS (ESI) masa calc. C-igH-^C^NaO, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 193: (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000163_0002
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 22 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALCEL OD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 72% de CO2, 28% 1 : 1 EtOH: ¡PrOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando Whelk-ol (S, S) (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2, 40% MeOH durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual, 2,98 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+.
Ejemplo 194: (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 22 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALCEL OD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 72% de CO2, 28% 1 : 1 EtOH: ¡PrOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando Whelk-ol (S, S) (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2, 40% MeOH durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual t¡empo de retenc¡ón, 4,03 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+.
Ejemplo 195: (6R*)-5-[2,3-diclorofenilo)carbonilo1-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 173 realizado utilizando CHIRALCEL OJ-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% iPrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando Chiralcel (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, iPrOH al 20% que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,17 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C-^H-mC^FNsO, 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+.
Ejemplo______ 196:______ (6S*)-5-[2,3-diclorofenilo)carbonilo1-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na
Figure imgf000164_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual por purificación SFC quiral del Ejemplo 173 realizado utilizando CHIRALCEL OJ-H (5 jm , 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando Chiralcel (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, ¡PrOH al 20% que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 5,35 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. CisHi4Cl2FN5O, 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H1+.
Ejemplo 197 (S*)-(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H-1-)-¡lo)(2-met¡lo-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000164_0003
MS (ESI) masa calc C19H17F3N6O, 402,1 m/z encontrado, 403,2 [M+H1+.
Ejemplo 198: (6R*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 176 realiza utilizando CHIRALPAK IA (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 85% de CO2, 15% iPrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK IA (250x4,6mm) y una fase móvil de 85% de CO2, 15% iPrOH que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 7,86 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C-igH14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88.53-8,38 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,57-7,40 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 1H), 5,90-5,59 (m, 1H), 4,68-4,02 (m, 2H), 3,57-3,19 (m, 2H), 1,41 -1,16 (m, 3h).
Ejemplo 199: (6S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)carbonilo}-1-(4-fluoropiridina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 176 realiza utilizando CHIRALPAK IA (5 jm , 250x20mm) y una fase móvil de 85% de CO2, 15% ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK IA (250x4,6mm) y una fase móvil de 85% de CO2, 15% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 8,55 min tiempo de retención).
MS (ESI) masa calc. C19H14C F4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,53-8,38 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,57-7,40 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 1H), 5,90-5,59 (m, 1H), 4,68-4,02 (m, 2H), 3,57-3,19 (m, 2H), 1,41 -1,16 (m, 3h).
Ejemplo 200: 5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo} carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0003
Paso 1: A/-í2-cloro-6-metilo-3-nitropiridina-4-ilo)-5-fluoropirimidina-2-amina
Figure imgf000166_0001
A una mezcla de 5-fluoropirimidina-2-amina (8,2 g, 72,1 mmol) e hidruro de sodio (5,8 g, 144 mmol) en THF (100 ml) se añadió 2,4-dicloro-6-metilo-3-nitropiridina (15 g, 72,1 mmol). Después de agitarse durante 10 h, se añadió etanol. Cromatografía en gel de sílice (5: 1 de hexano: EtOAc) proporcionó el producto como un sólido amarillo (12,8 g, 63%).
Paso 2: 1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina
Figure imgf000166_0002
A una suspensión de W-(2-cloro-6-metilo-3-nitropiridina-4-ilo) se añadió -5-fluoropirimidina-2-amina (13 g, 45,8 mmol) en etanol (300 ml) 10 % de Pd/C (100 mg). La reacción se agitó durante 10 h bajo una atmósfera de hidrógeno después de lo cual la reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con etanol (200 ml) y se enfrió a 0°C. Nitrito de isoamilo (4,0 g, 34,0 mmol) y HBF4 (5,5 g, 34,0 mmol) se añadieron y la reacción se agitó durante 30 min a 0°C seguido por temperatura ambiente durante 10 h. La evaporación de los disolventes seguido de recristalización proporcionó el producto como un sólido blanco (3,2 g, 48%). MS (ESI) masa calc. C10H7FN6, 230,07; m/z encontrado, 231,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,44 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 2,70 (s, 3h).
Paso 3: 1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetral'iidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina
Figure imgf000166_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 50, Paso A sustituyendo el producto del Ejemplo 200, Paso 1 para masa calculada Intermedio 2. MS (ESI). C10H11FN6, 234,1; m/z encontrado, 235,1 [M+H1+.
Paso 4: (- ([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetral'iidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina
Figure imgf000167_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63, Paso 5 sustituyendo el producto del Ejemplo 200, Paso 2 para 1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y DCM para THF. MS (ESI) masa calc. C18H13C F4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+.
Ejemplo 201: (6R*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡dina
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 200 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% 1 : 1 EtOH: ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 15% ¡PrOH, 15% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,93 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H13C F4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.80-8,68 (m, 2H), 7,86-7,73 (m, 1H), 7,61-7,38 (m, 2H), 5,92-5,60 (m, 1H), 4,69-4,04 (m, 2H), 3,56-3,06 (m, 2H), 1,43 -1,16 (m, 3h).
Ejemplo 202: (6S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000167_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 200 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% 1 : 1 EtOH: ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 15% ¡PrOH, 15% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,37 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H13C F4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,0 [M+H1+.
Ejemplo_______ 203:_______ 5-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo1-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 200 sustituyendo el intermedio 14 para masa calculada Intermedio 12. MS (ESI). C17H13O 2FN6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88.78-8,70 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,41-7,10 (m, 2H), 5,89-5,58 (m, 1H), 4,63-4,07 (m, 2H), 3,56-3,05 (m, 2H), 1,39 -1,16 (m, 3h).
Ejemplo 204: (6R*)-5-[(2,3-diclorofenilo)carbonilo1-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000168_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 203 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% 1: 1 MeOH: ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, ¡PrOH al 20%, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,49 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 406,9 [M+H]+.
Ejemplo_____205:_____ (6S*)-5-[2,3-diclorofenilo)carbonilo1-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000168_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 203 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% 1 : 1 MeOH: ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, ¡PrOH al 20%, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,04 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 407,0 [M+H1+.
Ejemplo 206: 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-5-([2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡loM.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Paso 1: 2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo
Figure imgf000169_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 12 sust¡tuyendo 2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co para 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co.
Paso 2: 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-5-([2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡loM.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000169_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 200 sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 206. Paso 1 para masa calculada Intermed¡o 12. MS (ESI). C19H16F4N6O. 420.1; m/z encontrado. 421.1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 8.82-8.67 (m. 2H). 7.77-7.64 (m. 1H). 7.50-7.21 (m. 2H). 5.94-5.62 (m. 1H).
4.58-4.07 (m. 2H). 3.55-3.03 (m. 2H). 2.60-2.17 (m. 3h). 1.43 -1.16 (m. 3h).
Ejemplo 207: (6R*)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-5-([2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡loM.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000169_0003
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 206 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALPAK AD-H (5 pm. 250x20mm) y una fase móv¡l de 75% de CO2.25% EtoH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 75% de CO2.25% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 2.91 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C19H16F4N6O.
420.1; m/z encontrado. 421.1 [M+H1+.
Ejemplo 208: (6S*)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-5-([2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡loM.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000170_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 206 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% EtoH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,30 min). C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
Ejemplo______209:______5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na
Figure imgf000170_0002
Intermedio 65: N-(2-cloro-6-metilo-3-nitropiridina-4-ilo)pirazina-2-amina
Figure imgf000170_0003
Paso A: N-í2-cloro-6-metilo-3-nitropiridina-4-ilo)pirazina-2-amina. A una solución de 2-aminopirazina (0,900 g, 9,47 mmol) en DMSO (40 ml) se añadió potasio ferc-butóxido (2,13 g, 18,9 mmol) seguido de 2,4-dicloro-6-metilo-3-nitropiridina (2,00 g, 9,47 mmol). Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió solución sat. de NH4CL La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Chtres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-70% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (567 mg, 23%). MS (ESI) masa calc. C10HsClN5O2, 265,04; m/z encontrado, 266,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,69-8,62 (br s, 1H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,34-8,29 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 3h).
Intermedio 66: 6-Met¡lo-N4-(p¡raz¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3,4-d¡am¡na.
Figure imgf000171_0001
Paso B: 6-Met¡lo-N4-(p¡raz¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na. Una solución de W-(2-cloro-6-met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na-4-ilo) pryaz¡n-2-am¡na (903 mg. 3.40 mmol) en amon¡aco 2M en metanol: THF (7: 5. 120 ml) se pasado a través de un catal¡zador de Pd al 20% (OH)2 cartucho usando un aparato de h¡drogenac¡ón HCubeÁ® en un bucle cont¡nuo durante la noche a 1 bar. 90 °C y 1 ml/m¡n. Los d¡solventes se evaporaron y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-10% [2M NH3 en MeOHyC^Ch* para proporc¡onar el producto deseado (285 mg. 42%). MS (ESI) masa calc. C10H11N5.201.10; m/z encontrado. 202.1 [M+H]+.
Intermed¡o 67: 6-met¡lo-1-(¡lo p¡raz¡na-2-)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000171_0002
Paso C: 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 6-met¡lo-N4-(p¡raz¡na-2-¡lo)p¡r¡d¡na-3.4-d¡am¡na (520 mg. 2.58 mmol) en THF (30 ml) se añad¡ó ác¡do acét¡co (0.44 ml. 7.75 mmol) y te rc -n¡tr¡to de but¡lo (0.51 ml. 3.88 mmol). La reacc¡ón se calentó a reflujo. Después de 30 m¡n la reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-7% [2M NH3 en MeOH]/CH2Cl2) para dar el producto deseado (127 mg. 25%). MS (ESI) masa calc. C11H9N5.212.08; m/z encontrado.
213.1 [M+H]+.
Intermed¡o 68: 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000171_0003
Paso D: 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-1H[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na (245 mg. 1.15 mmol) en ác¡do fórm¡co (0.70 ml. 18.5 mmol) se añad¡ó gota a gota tr¡et¡loam¡na (1.28 ml. 9.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 24 h. La reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó 1 M NaOH hasta que el pH fue de 7-9. La capa de agua se extrajo con CH2Chtres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en 3:1 de ¡sopropanol/HCl concentrado (4ml) y se ag¡tó a 50 °C durante 16 h. La reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó 1 M NaOH hasta que se alcanzó pH 12. La capa de agua se extrajo con 1: 4 de ¡sopropanol/CH2Cl2 tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró hasta un sól¡do amar¡llo (230 mg. 92%). MS (ESI) masa calc. C10H12N6.216.11; m/z encontrado. 217.0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 89.51-9.47 (m. 1H). 8.64-8.60 (m. 1H). 8.49-8.46 (m. 1H). 4.26-4.08 (m. 2H). 3.37-3.28 (m. 1H). 3.14­ 3.04 (m. 1H). 2.85-2.74 (m. 1H). 2.23 - 2.02 (br s. 1H). 1.36 (d. J = 6.3 Hz. 3h).
Ejemplo______209:______5-([2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1carbon¡lo}-6-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000172_0001
Paso E: 5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-6-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A una soluc¡ón de 6-met¡lo-1-(pyr¡z¡n-2-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (207 mg, 0,96 mmol) en CH2Ch (8 ml) se añad¡ó tr¡et¡loam¡na (0,40 ml, 2,88 mmol) segu¡do de 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co (279 mg, 1,15 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 10 m¡n a ta y 5% de Na2CO3 se añad¡ó. La capa de agua se extrajo con CH2O 2 tres veces. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre MgSO4 anh¡dro se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de base para dar el producto como un sól¡do blanco (200 mg, 57%) MS (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,09; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+.
Intermed¡o G: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000172_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o C sust¡tuyendo 1 -(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na para 1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y enfr¡ando la mezcla de reacc¡ón hasta -40°C en lugar de -78°C. m S (ESI) masa calc. C20H15F3N5O, 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+.
Ejemplo 210 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000172_0003
Ejemplo 210 se preparó a part¡r del Intermed¡o B (descr¡to en el Ejemplo 154) usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 65. MS (ESI) masa calc C17H14C F3N6O, 410,1 m/z, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 10,99-10,68 (s, 0,6H), 10,39-10,11 (s, 0,4H), 7,83-7,39 (m, 4H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,94-5,65 (m, 1H), 4,69-4,30 (m, 1,7H), 4,15-4,03 (m, 0,3H), 3,54-2,94 (m, 2H), 1,44 -1,15 (m, 3h).
Ejemplo 211: (6R*)-5-{[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]carbon¡lo}-6-met¡lo-1-p¡raz¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetral'i¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000173_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 209 realiza utilizando CHIRALPAK IA (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% iPrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK IA (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% iPrOH que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,33 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
Ejemplo 212: (6S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡rid¡na
Figure imgf000173_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 209 realiza utilizando CHIRALPAK IA (5 jm , 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK IA (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% ¡ProH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,92 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
Ejemplo 213: 5-[(2.3-d¡cloro-4-fluorophenl)carbon¡lo1-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Paso 1: cloruro de 2,3-d¡cloro-4-fluorobenzoílo
Figure imgf000173_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12 sustituyendo el ácido obenzoic 2,3-dicloro-4-fluor- para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Paso_____________ 2:-[(2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000174_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 200 sustituyendo el producto del Ejemplo 213, Paso 1 para masa calculada Intermedio 12. MS (ESI). C17H-i2Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88.81-8,68 (m, 2H), 7,35-7,10 (m, 2H), 5,91-5,55 (m, 1H), 4,69-4,05 (m, 2H), 3,58-3,04 (m, 2H), 1,41 -1,14 (m, 3h).
Ejemplo 214: (6R*)-5-[(2,3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000174_0002
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 213 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2, 40% de MeOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2, 40% de MeOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual, 3,36 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,78-8,69 (m, 2H), 7.28-7,12 (m, 2H), 5,87-5,56 (m, 1H), 4,65-4,07 (m, 2H), 3,54-3,06 (m, 2H), 1,42 -1,12 (m, 3h).
Ejemplo 215: (6S*)-5-[(2,3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000174_0003
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 213 real¡zado ut¡l¡zando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,45 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C ^ H ^ C ^ N a O , 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,78-8,69 (m, 2H), 7,28-7,12 (m, 2H), 5,87-5,56 (m, 1H), 4,65-4,07 (m, 2H), 3,54-3,06 (m, 2H), 1,42 -1,12 (m, 3h).
Ejemplo 216: 5-[(2.4-d¡cloro-3-fluorofen¡lo)carbon¡lo1-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000175_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 213 sustituyendo el 2,3-dicloro-4-ácido fluorobenzoico para el 2,3-dicloro-4-ácido fluorobenzoico. MS (ESl) masa calc. C17H12ChF2N6O, 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8.82-8,69 (m, 2H), 7,53-7,34 (m, 1H), 7,18-6,96 (m, 1H), 5,89-5,55 (m, 1H), 4,68-4,07 (m, 2H), 3,58-3,05 (m, 2H), 1,43 -1,15 (m, 3h).
Ejemplo 217: (6R*)-5-[(2,4-dicloro-3-fluorofenilo)carbonilo1-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000175_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 216 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,63 min tiempo de retención). MS (ESl) masa calc. C1yH12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88.79-8,69 (m, 2H), 7,52-7,33 (m, 1H), 7,17-6,97 (m, 1H), 5,91-5,56 (m, 1H), 4,68-4,07 (m, 2H), 3,57-3,05 (m, 2H), 1,42 -1,14 (m, 3h).
Ejemplo 218: (6S*)-5-[(2,4-dicloro-3-fluorofenilo)carbonilo1-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000175_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 216 realizado utilizando CHIRALPAK AD-H (5 |jm, 250x20mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de MeOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 5,34 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C ^ H ^ C ^ N a O , 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,79-8,69 (m, 2H), 7,52-7,33 (m, 1H), 7,17-6,97 (m, 1H), 5,91-5,56 (m, 1H), 4,68-4,07 (m, 2H), 3,57-3,05 (m, 2H), 1,42 -1,14 (m, 3h).
Ejemplo 219: (6R)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000176_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 213 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico por el 2,3-ácido dicloro-4-fluorobenzoico. El racemato se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD 5 jm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH para obtener el compuesto del título. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,49 min tiempo de retención). La configuración absoluta se determinó por co-inyección de Ejemplo 219 con el producto de la síntesis Método II del Ejemplo 220 en el método analítico SFC para obtener picos diferenciados. MS (ESI) masa calc. C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,79-8,68 (m, 2H), 7,79-7,54 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 1H), 5,97-5,55 (m, 1H), 4,77-4,19 (m, 2H), 3,58-3,11 (m, 2H), 1,43 -1,14 (m, 3h).
Ejemplo 220: (6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na
Figure imgf000176_0002
Método I:
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 213 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometilo-)ácido benzoico por el 2,3-dicloro-4-ácido fluorobenzoico. El racemato se purificó por SFC quiral en (Chiralpak AD 5 jm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH para obtener el compuesto del título. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 5,43 min). La configuración absoluta se determinó por co-inyección de los productos de síntesis Método I y síntesis Método II del Ejemplo 220 en el método analítico SFC para obtener un solo pico. MS (ESI) masa calc. C1bH13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,79-8,68 (m, 2H), 7,79-7,54 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 1H), 5,97-5,55 (m, 1H), 4,77-4,19 (m, 2H), 3,58-3,11 (m, 2H), 1,43 -1,14 (m, 3h).
Método II:
Paso 1: (S)-terc-but¡lo 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-carboxilato
Figure imgf000177_0001
(S)-terc-but¡lo______________1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)carbox¡lato. A una soluc¡ón de (S)-terc-but¡lo 2-met¡lo-4-oxop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (2.76 g. 12.9 mmol) en tolueno (100 ml) a 100 °C se le añad¡ó 2-az¡do-5-fluorop¡r¡m¡d¡na (2.34 g. 16.8 mmol) como una soluc¡ón en tolueno (15 ml) segu¡do de p¡rrol¡d¡na (1.06 ml. 12.9 mmol). Después de ag¡tarse durante 3h a ta. la reacc¡ón se enfr¡ó a 0°C y CH2Cl2(100 ml) se añad¡ó segu¡do de NaHCO3 (2.17 g. 25.9 mmol) y mCPBA (4.47 g. 25.9 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a ta durante 30 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de 1 N NaOH (100 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2O 2 dos veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. Cromatografía de sobre gel de síl¡ce (0-100% acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el producto deseado como una mezcla 9: 1 de reg¡o¡sómeros (9: 1 = (S)-terc-but¡lo 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7- d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato de: (S)-terc-but¡lo 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7- d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato (2.85 g. 66%). El reg¡o¡sómero menor se separó por SFC (Ch¡ralpak IC 5 pm 250 * 21 mm. fase móv¡l 70% de CO2.30% ¡PrOH) para proporc¡onar el producto como un. MS (ESI) calc masa sól¡da de color blanco. C15H19FN6O2.334.16; m/z encontrado. 335.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.73 (s. 2H). 5.16 (d. J = 16.1Hz. 1H). 4.96 (br s. 1H). 4.25 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 3.38-3.28 (m. 1H). 3.19­ 3.10 (m. 1H). 1.50 (s. 9H). 1.16 (d. J = 7.0 Hz. 3h).
Paso 2: (S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-sal de clorh¡drato
Figure imgf000177_0002
(S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-clorh¡drato de la sal. A una soluc¡ón de (S)-terc-but¡lo 1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato (0.711g. 2.13 mmol) en CH2Cl2 se añad¡ó (10 ml) 4 M HCl en d¡oxano (2.66 ml. 10.6 mmol). Después de ag¡tarse durante la noche a ta. la reacc¡ón se concentró a vacío para dar el producto deseado como un sól¡do amar¡llo claro (0.580 mg. 100%). MS (ESI) masa calc. C10H11FN6. 234.23; m/z encontrado. 235.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO) 89.97-9.69 (m. 1H). 9.15 (s. 2H). 4.58-4.35 (m. 2H). 3.80-3.47 (m. 2H). 3.21-3.3 (m. 1H).
1.46 (d. J = 6.5 Hz. 3h).
Paso 3: (6S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-5-([2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lolcarbon¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000177_0003
A una solución de (S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinaio (0,575 g, 2,12 mmol) en CH2Ch(10 ml) se añadió trietiloamina (1,18 ml, 8,50 mmol) seguido de 2-fluoro-cloruro de 3-(trifluorometilo)benzoílo (0,625 g, 2,76 mmol). Después de agitarse durante 30 min a ta, se añadió NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-100% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (0,837 g, 93%). MS (ESI) masa calc. C18H13F5N6O, 424,11; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,75 (s, 2H), 7,81-7,49 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 1H), 5,92-5,66 (m, 0,5H), 5,68-5,55 (m, 0,5H), 4,81-4,54 (m, 1H), 4,37 (d, J = 16,9 Hz, 0,5H), 4,30-4,18 (m, 0,5H), 3,58-3,40 (m, 0,8H), 3,34-3,12 (m, 1,2H), 1,43 -1,12 (m, 3h).
Método III:
(S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)benzoílo)-2-metilopiperidina-4-ona: (S)-2-metilopiperidina-4-ona, sal TFA (45 g, 198 mmol, 1,0 equiv.) se suspendió en THF (800 ml). Et3N (82 ml, 594 mmol, 3,0 equiv.) y 2-fluoro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo (44,9 g, 198 mmol, 1,0 equiv.) se añadieron secuencialmente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El sólido precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. La solución de filtrado se concentró y el residuo se re-disolvió en EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada NaHCO3, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró para proporcionaR1 (58 g, 190 mmol, 96%), que se usó como estaba. MS = 304,1 (modo positivo).
6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na: En un matraz de fondo redondo 3 L, de tres bocas, equipado con una agitación mecánica, trampa Dean-Stark, condensador de reflujo y una termómetro interno, a la solución de (S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)benzoílo)-2-metilpiperidina-4-ona (53 g, 174 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (800 ml), piperidina (20,7 ml, 210 mmol, 1,2 equiv.) y 2-azido-5-fluoropirimidina (29,2 g, 210 mmol, 1,2 equiv.) se añadieron secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. NaHCO3 (29,4 g, 350 mmol, 2,0 equiv.) y solución mCPBA (86 g, 349 mmol, 2,0 equiv.) en EtoAc (-250 ml) se añadieron secuencialmente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, el agua y EtOAc se añadieron. La capa orgánica se lavó con 1 M de Na2SO3, solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar una mezcla de-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona y 2 en relación 10: 1.
La mezcla en bruto se recristalizó en EtOAc caliente (-150 ml) para proporcionar (6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo }-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina (38,5 g). El licor madre se concentró y el proceso de recristalización se repitió para proporcionar otra cosecha de puros (6S)-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-([2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina (6,0 g).
Ejemplo 221: (6R*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina
Figure imgf000178_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 209 Pasos AE empezando a partir de 2-aminopirimidina en lugar de 2-aminopirazina en paso A Intermedio 65. Separación quiral del producto del Paso E por Sf C (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm, fase móvil 80% de CO2/20% EtOH) proporcionó el compuesto del título. La pureza enantiómerica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 5,98 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,09; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+.
Ejemplo 222: (6S*)-5-([2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-6-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina
Figure imgf000179_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 209 Pasos A-E empezando a partir de 2-aminopirimidina en lugar de 2-aminopirazina en Paso A Intermedio 65. Separación quiral del producto del Paso E por SFC (Chiralpak AD-H 5 |jm 250x20mm, fase móvil 80% de CC>2/20% EtOH) proporcionó el compuesto del título. La pureza enantiómerica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 6,74 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C18H14C F3N6O, 422,09; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+.
Intermedio 69: 3-(p¡r¡dina-2-¡lo)-3H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000179_0002
Intermedio 69 se preparó de una manera análoga al intermedio 1, sustituyendo 2-bromopirimidina de 2-bromo-fluoropiridina. MS (ESI): masa calculada para C11H8N4, 196,07; m/z encontrado 197,1 [M+H]+.
Ejemplo 223 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dil'iidro-2H-pirazolo[3,4-c1pir¡d¡na-6-(7H)-ilo)metanona
Figure imgf000179_0003
Ejemplo 224 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(3-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-7-metilo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-(7H)-ilo)metanona
Figure imgf000179_0004
Intermedio H (2,3 diclorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-1H-H,2,31triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000180_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1 -(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y el Intermedio 12 para el Intermedio 14. también se enfrió la mezcla de reacción hasta -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C^H-mC ^^O , 400,06 m/z encontrado, 401,10 [M+H]+.
Ejemplo 225 (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000180_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2,3-diclorofenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona para (2-cloro-3-(trifluorometilo-)fenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona. MS (ESI) masa calc. C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z encontrado, 403,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,74-8,63 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 7,39-6,97 (m, 3h), 6,16-5,98 (m, 0,6H), 5,20-5,05 (m, 0,4H), 5,02-4,74 (m, 0,4H), 3,79-2,93 (m, 3,6H), 2,75-2,57 (m, 3h), 1,77 -1,44 (m, 3h). También se obtuvieron los siguientes datos para el compuesto del título: MS (ESI) masa calc C1sH16Cl2N6O, 402,1 m/z encontrado, 403,1 [M+H. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,82-8,57 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 7,39-6,97 (m, 3h), 6,16-5,98 (m, 0,6H), 5,20-5,05 (m, 0,4H), 5,02-4,74 (m, 0,4H), 3,79­ 2,93 (m, 3,6H), 2,75-2,57 (m, 3h), 1,77 -1,44 (m, 3h).
Ejemplo 226 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000180_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 302 realiza usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrNH2. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,73 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C2oH17ClFaN5O, 435,11 m/z encontrado, 436,10 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,97-7,88 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,58-7,29 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,12-5,99 (m, 0,6H), 5,17-5,7 (m, 0,4H), 4,90-4,72 (m, 0,4H), 3,68-2,95 (m, 3,6H), 2,63-2,46 (m, 3h), 1,77-1,44 (m, 3h).
Ejemplo 227 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5 clp¡r¡d¡na-5í4H)-ilo)metanona
Figure imgf000181_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 302 realiza usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% iP rN ^ La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,36 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H17C F3N5O, 435,11 m/z encontrado, 436,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,97-7,88 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,58-7,29 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,12-5,99 (m, 0,6H), 5,17-5,7 (m, 0,4H), 4,90-4,72 (m, 0,4H), 3,68-2,95 (m, 3,6H), 2,63-2,46 (m, 3h), 1,77-1,44 (m, 3h).
Ejemplo____________228-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000181_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 65, sustituyendo (S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-4,5,6,7-tetral^¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-clorl^¡drato de sal (preparado como Paso 2 intermedia de método síntesis II) en el Ejemplo 220 para 1-p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro 1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na, 3-fluoro-2-(trifluorometilo) ácido isonicotínico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico y base de Hunig (3,0 equiv) de Et3N. El patrón de difracción de rayos X en polvo para este compuesto se muestra en la Figura 2. Alternativamente, el compuesto del título se sintetizó usando el siguiente procedimiento:
Paso 1: ÍSH^-fluoro^-ítrifluorom etilofeonicotinoílo^-m etilopipendina^-ona
Figure imgf000181_0003
ÍSH^-fluoro^-ítrifluorom etilo^sonicotinoílo^-m etilopipendina^-ona.: (S^-metilopiperidina^-ona, sal TFA (108 g, 478 mmol, 1,0 equiv.) se suspendió en DCM (1,4 L). Et3N (265 ml, 1,9 mol, 4,0 equiv.) y 3-fluoro-2-(trifluorometilo)cloruro de isonicotinoíloo (119 g, 526 mmol, 1,1 equiv.) se añadieron secuencialmente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El sólido precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. La solución de filtrado se concentró y el residuo se re-disolvió en EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada NsHO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se trituró en EtOAc/hexanos para proporcionar (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinoílo)-2-metilopiperidina-4-ona (103 g, 368 mmol, 77%), que fue utilizado sin purificación adicional. MS = 305,1 (modo positivo)
Paso 2:-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31triazolor4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona y (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000182_0001
En matraz de fondo redondo de 5 L. de tres bocas. equipado con una agitación mecánica. trampa Dean-Stark. condensador de reflujo y un termómetro interno. a la solución de (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinoílo)-2-metilopiperidina-4-ona. preparada en el Paso 1 anterior (100 g. 328 mmol. 1.0 equiv) en tolueno (1.5 L).. p-ácido toluenosulfónico (0.62 g. 3.29 mmol. 0.01 equiv.). pirrolidina (33 ml. 394 mmol. 1.2 equiv.) y 2-azido-5-fluoropirimidina (59.4 g. 427 mmol. 1.3 equiv. se añadieron secuencialmente). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. NaHCO3 (55.2 g. 657 mmol. 2.0 equiv.) y solución mCPBA (162 g. 657 mmol. 2.0 equiv.) en EtOAc (-250 ml) se añadieron secuencialmente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas. el agua y EtOAc se añadieron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 1 M de Na2SO3. solución acuosa saturada NaHCO3. y salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6.7-dihidro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona y (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona en una proporción de 10: 1 (97 gramos).
Paso 3:-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31triazolor4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
La purificación por HPLC de la mezcla del Paso 2 se realiza a través de SFC aquiral (fase estacionaria: Chiralcel OD-H 5 pm 250x30mm). (fase móvil: 75% de CO2.25% de MeOH) para proporcionar puro (S)-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona (73 gramos. 172 mmol. 52%). MS (ESI) masa calculada C-i/H^sN/O . 425.1 m/z encontrado. 426.1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 88.84-8.69 (m. 2H). 8.68-8.57 (m. 1H). 7.71-7.49 (m. 1H). 5.90-5.68 (d. J = 16.4 Hz. 0.5H). 5.66-5.54 (m. 0.5H). 4.76-4.58 (d. J = 15.8 Hz. 0.5H). 4.58-4.48 (m. 0.5H). 4.45-4.33 (m. 0.5H). 4.20-4.09 (m. 0.5H). 3.56-3.12 (m. 2H). 1.48 -1.18 (m. 3h).
Ejemplo 229 (S*)-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡mid¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000182_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 65. sustituyendo (S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-sal clorhidrato (preparado a partir del isómero secundario obtenido en el Paso 1 de síntesis de Método II Ejemplo 220 usando las condiciones descritas en el Paso 2. Método II en el Ejemplo 220) por 1 -pirimidina 2-¡lo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na, 3-fluoro-2-(trifluorometilo) ácido isonicotínico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico y la base de Hunig (3.0 equiv) de Et3N. MS (e S i) masa calc. C17H-I2F5N7O. 425.1 m/z encontrado. 426.1 [M+H 1+.
Ejemplo_____ 230:_____ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000183_0001
Ejemplo 230 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sust¡tuyendo el ¡ntermed¡o 51 y el exceso de MeMgBr en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C1gH-i5ClF4N6O, 454.09; m/z encontrado. 455.1 [M+H]+.
Intermed¡o 231: 3-(5-(3--2-cloro (tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-4-met¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1-¡lo)-1H-p¡razol-1 -carbox¡lato
Figure imgf000183_0002
Se real¡zó en una manera análoga al compuesto Ejemplo 11. Paso A sust¡tuyendo el Intermed¡o 49 para el Intermed¡o 1. MS (ESI) masa calc. C22H20 ClFa^Oa. 508.88; m/z encontrado. 509.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCla); 8.14 (t. J = 2.6 Hz. 1H). 7.89-7.77 (m. 1H). 7.68-7.40 (m. 2H). 7.01-6.92 (m. 1H). 6.59-6.47 (m. 1H). 6.39­ 6.23 (m. 1H). 4.12 (q. J = 7.1Hz. 1H). 1.73 -1.55 (m. 12H).
Intermed¡o 232: 3-(5-(3--2-cloro (tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3]tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1 -¡lo)-1H-p¡razol-1 -carbox¡lato
Figure imgf000183_0003
Una soluc¡ón de terc-but¡lo 3-(5-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzoílo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1-¡lo)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato (34 mg. 0.07 mmol) en MeOH 92.5 ml) se trató con Pd/carbono (5 % en peso. 14 mg) y poner bajo 1 atmósfera de H2 y la reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró y se concentró y se pur¡f¡có el producto en bruto sobre 16 g de SO 2 con EtOAc al 0-40%/hexanos. MS (ESI) masa calc. C22H22ClF3N6O3.510.90; m/z encontrado. 511.2 [M+H1+.
Intermed¡o_____ I_____ í2.3-d¡clorofen¡lo)í1-í4.6-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000184_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1 -(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(4,6-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y el Intermedio 12 para el Intermedio 14. La mezcla de reacción se enfría también a -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calculada C20H17O 2N5O, 413,08 m/z encontrado, 414,10 [M+H]+.
Ejemplo 231 (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000184_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo C sustituyendo (2,3-diclorofenilo)(1-(4,6- d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(trifluorometilo) fenilo-) (1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona. MS (ESI) masa calculada C2oH1gCl2N5O, 415,1 m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7.81-7,67 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 1H), 7,38-7,19 (m, 2H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,11-5,96 (m, 0,6H), 5,21-5,4 (m, 0,4H), 4,98-4,70 (m, 0,4H), 3,69-2,94 (m, 3,6H), 2,59-2,39 (m, 6H), 1,77-1,40 (m, 3h).
Ejemplo_______ 232_______ (S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000184_0003
MS (ESI) masa calc C18H13F5N6O, 424,1 m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Intermedio J (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000184_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1-(ilo 6-metilopiridina-2-)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(3,5dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y el Intermedio 14 para el Intermedio 12. La mezcla de reacción se enfría también a -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C ^H ^C h ^O , 399,07 m/z encontrado, 400,10 [M+H]+.
Ejemplo 233 (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000185_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo C sustituyendo (2,3-diclorofenilo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(trifluorometilo) fenilo-) (1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona. m S (ESI) masa calculada C1gH17Cl2N5O, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.99-7,87 (m, 1H), 7,85­ 7,71 (m, 1H), 7,62-7,49 (m, 1H), 7,39-6,99 (m, 3h), 6,17-5,95 (m, 0,6H), 5,17-5,4 (m, 0,4H), 5,00-4,67 (m, 0,4H), 3,79-2,94 (m, 3,6H), 2,70-2,42 (m, 3h), 1,83-1,41 (m, 3h).
Ejemplo 234: (4ft*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R)-4-metilo-1-(6-metilo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo)-6,7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000185_0002
Una solución de (4R*)-5-{[2-2hloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-4-metilo-1-pirimidina-2-ilo-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (45 mg, 0,11 mmol) en THF se enfrió a -30°C y se trató con 2,0 MeMgBr en THF (0,04 ml, 0,12 ml) y la reacción se calentó a 0°C y se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La solución de EtOAc se secó y se concentró y se purificó sobre 4 g de SiO2 con EtOAc al 0-40%/DCM. MS (ESI) masa calc. C19H18C F3N6O, 438,12; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+.
Ejemplo______ 235:______ (4ft*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000185_0003
Una solución de (4R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)((4R)-4-metilo-1-(6-metilo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona (41 mg, 0,9 mmol) en DCM se trató con DDQ (50 mg, 0,21 mmol). Después de 2 min, la reacción era completa y se aplicó la reacción en bruto directamente a una columna de SiO2 de 12 g y se eluyó con 0-4% de NH3 MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado (24 mg, 59%) MS (ESI) masa calc. C19H16C F3N6O, 436,10; m/z encontrado, 437,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDClg) 88,71 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 0,5H), 8,69-8,64 (m, 0,5H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,58-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 0,3H), 7,25-7,20 (m, 0,7H), 6.13-6.02 (m, 0,5H), 5,16-5,10 (m, 0,4H), 4,92-4,85 (m, 0,1H), 4,80-4,75 (m, 0,3H), 3,67-3,11 (m, 3.3h), 3,07-2,95 (m, 0,4H), 2,68-2,67 (m, 1,3H), 2,65 (s, 0,6 H), 2,63 (s, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 0,9H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H), 1,58 (d, J = 7,1Hz, 0,5H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 0,9H).
Ejemplo 236: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 72, sust¡tuyendo la 5-am¡nop¡r¡m¡d¡na para 2-am¡nop¡raz¡na en la síntes¡s de 1-p¡raz¡na-2-¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C18H12C F3N6O, 420,07; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDClg) 89,34 (s, 1H), 9,16-9,2 (m, 2H), 7,85 (ddd, J = 7,7, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 7,70-7,44 (m, 2H), 6,43-6,30 (m, 2H), 5,85-5,74 (m, 1H), 1,66 (d, J = 1,8 Hz, 3h).
Intermed¡o K: (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000186_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o C sust¡tuyendo 1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na para 1-(3,5d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y el Intermed¡o 14 para el Intermed¡o 12. La mezcla de reacc¡ón se enfría tamb¡én a -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C-igH-isChNsO, 399,07; m/z encontrado 400,10 [M+H]+.
Ejemplo 237 (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000186_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sust¡tuyendo (2,3-d¡clorofen¡loX4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo 1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para. MS (ESI) masa calculada ^ 9^ 7^ 50, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,40­ 8,24 (m, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,62-7,47 (m, 1H), 7,40-6,98 (m, 3h), 6,17-5,92 (m, 0,6H), 5,15-5,04 (m, 0,4H), 5,00­ 4,74 (m, 0,4h ), 3,68-2,95 (m, 3,6H), 2,52-2,38 (m, 3h), 1,75 -1,41 (m, 3h). Tamb¡én se obtuv¡eron los s¡gu¡entes datos para el compuesto del título: Ms (ESI) masa calc C^H-i/C^NsO, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,47-8,19 (m, 1H), 8,05-7,88 (m, 1H), 7,62-7,47 (m, 1H), 7,40-6,98 (m, 3h), 6,17-5,92 (m, 0,6H), 5,15-5,04 (m, 0,4H), 5,00-4,74 (m, 0,4H), 3,75-2,92 (m, 3,6H), 2,58-2,37 (m, 3h), 1,82-1,39 (m, 3h).
Ejemplo 238: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4,7-d¡met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Paso 1: 1-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na.
Figure imgf000187_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 17, Paso 1 a través de Intermed¡o 19, Paso 3 sust¡tuyendo 4-cloro-3-met¡lo-5-n¡trop¡r¡d¡na para 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na y 4-fluoroan¡l¡na para 2-am¡nop¡r¡d¡na en la síntes¡s del Intermed¡o 17, Paso 1. MS (ESI) masa calc. C12H9FN4, 228,1; m/z encontrado, 229,1 [M+H]+.
Paso 2: 1-(1-(4-fluorofen¡lo)-4,7-d¡met¡lo-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)-2-(4-metox¡fen¡lo)propan-2-ol.
Figure imgf000187_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 72 sust¡tuyendo 2-bromo-4'-metox¡acetofenona para 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro benzoílo. MS (ESI) masa calc. C23H25FN4O2, 408,2; m/z encontrado 409,18 [M+H]+.
Paso________ 3 ________ 1-(1-(4-fluorofen¡lo)-4,7-d¡met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)-2-(4-metox¡fen¡lo)propan-2-ol.
Figure imgf000187_0003
A una soluc¡ón del producto del Ejemplo 238, Paso 2 (200 mg, 0,49 mmol) en MeOH (2 ml) se añad¡ó Pd/C (52 mg, 0,049 mmol) y form¡ato de amon¡o (93 mg, 1,45 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y se calentó 80°C durante 16 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, se concentró y se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce con 0-2% de NH3 MeOH/CH2Cl2 para proporc¡onar el compuesto del título (93 mg, 46%). MS (ESI) masa calc. C23H27FN4O2, 410,2; m/z encontrado, 411,20 [M+H]+.
Paso 4: 1-í4-fluorofen¡lo)-4.7-d¡met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-H.2.3ltr¡azolor4.5-clp¡r¡d¡na
Figure imgf000188_0001
El producto del Ejemplo 238. Paso 3 (90 mg. 0.22 mmol) se d¡solv¡ó en una soluc¡ón de HCl en d¡oxano (4M. 2 ml). La reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 16 h. El d¡solvente se el¡m¡nó a vac ío para proporc¡onar el compuesto del título (50 mg. 92%). MS (ESI) masa calc. C13H15FN4.246.10; m/z encontrado. 247.16 [M+H]+.
Paso 5: í2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)í1-í4-fluorofen¡lo)-4.7-d¡met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-H.2.3ltr¡azolor4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000188_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63. Paso 5 sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 238. Paso 4 para 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3]tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na y DIPEA para el TEA. MS (ESI) masa calc. C21H17C F4N4O. 452.1; m/z encontrado. 453.1 [M+H]+.
Ejemplo 239 íS*)-í2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)í4-met¡lo-1-í5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000188_0003
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 301 real¡zado ut¡l¡zando un WHELK O1 (S. S) (5 pm 250x21.1mm) de columna y una fase móv¡l de 60% CO2. 40% MeOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando un WHELK O1 (S. S) (250x4.6mm) y una fase móv¡l 60% de CO2.40% de MeOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 5.70 m¡n t¡empo de retenc¡ón). Después de la pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral. la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre S¡O2 eluyendo con EtOAc/hexanos estaba hecho. Ms (ESI) masa calc. MS (ESI) masa calculada C20H17C F3N5O. 435.1 m/z encontrado. 435.7 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.41­ 8.16 (m. 1H). 8.12-7.94 (m. 1H). 7.85-7.64 (m. 2H). 7.63-7.28 (m. 2H). 6.16-5.96 (m. 0.6H). 5.20-5.5 (m. 0.4H). 4.93­ 4.68 (m. 0.4H). 3.66-2.96 (m. 3.6H). 2.59-2.28 (m. 3h). 1.82-1.44 (m. 3h).
Ejemplo 240: í2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)í4.6-d¡met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Paso 1: 4.6-d¡met¡lo-1-fen¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000189_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 17. Paso 1 a través de Intermed¡o 19. Paso 3. En la síntes¡s del Intermed¡o 17. Paso 1 Pd(OAc)2 y BINAP se el¡m¡naron y se h¡c¡eron estas sust¡tuc¡ones: 4 cloro-2.6-d¡met¡lo-3-n¡trop¡r¡d¡na para 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na. an¡l¡na para 2-am¡no-p¡r¡d¡na. NaH para K2CO3. y THF para el tolueno. y la reacc¡ón se llevó a cabo durante 24 h en la sala temperatura. MS (ESI) masa calc. C13H12N4.224.1; m/z encontrado. 225.1 [M+H]+.
Paso 2: 4.6-d¡met¡lo-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000189_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 68. Paso D sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 240. Paso 1 para 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.3]tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESl) masa calc. C13H16N4.228.1; m/z encontrado. 229.1 [M+H]+.
Paso 3: 2-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo (4.6-d¡met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000189_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63. Paso 5 sust¡tuyendo el producto del Ejemplo 238. Paso 4 para 1-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3]tr¡azolo[4.5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESl) masa calc. C21H18C F3N4O. 434.1; m/z encontrado. 435.1 [M+H]+.
Ejemplo 241: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4.7-d¡met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000190_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 238 sustituyendo anilina para 4-fluoroanilina en el Paso 1, cloruro de acetilo para 2-bromo-4A -metoxiacetofenona en el Paso 2 y HCl (12 N) en MeOH/H2O (3: 1) para HCl (4N en dioxano) en MeOH en el PasO4. MS (ESI) masa calc. C21H18C F3N4O, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+.
Ejemplo 242: (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-4.6-d¡met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000190_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 240 sustituyendo 4-fluoroanilina para anilina en la síntesis del ejemplo 240, Paso 1 y sustituyendo el cloruro de 2,3-diclorobenzoílo para 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en la síntesis del Ejemplo 240, Paso 3. MS (ESI) masa calc. C20H-i7Cl2FN4O, 418,1; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+.
Ejemplo 243: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofenilo)-4.6-d¡met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1 H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000190_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 240 sustituyendo 4-fluoroanilina para anilina en la síntesis del ejemplo 240, Paso 1. MS (ESI) masa calc. C21H17C F 4N4O, 452,1; m/z encontrado, 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 244: (2.3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona Paso 1: 7-met¡lo-1-fen¡lo-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000191_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 17, Paso 1 a través de Intermedio 19, Paso 3 sustituyendo 4-doro-3-metilo-5-nitropiridina para 4-cloro-3-nitropiridina, y anilina para 2-aminopiridina. MS (ESI) masa calc. C12H10N4, 210,1; m/z encontrado, 225,1 [M+H]+.
Paso 2: 7-met¡lo-1-fen¡lo-4.5.6.7-tetrahidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000191_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 68, Paso D sustituyendo el producto del Ejemplo 244, Paso 1 para 6-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-ilo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na. MS (ESI) masa calc. C12H14N, 214,1; m/z encontrado, 215,1 [M+H]+.
Paso 3: (2,3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-1-fen¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000191_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63, Paso 5 sustituyendo el producto del Ejemplo 244, Paso 2 para 1 -(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina, 2,3-cloruro de diclorobenzoílo para 2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo y DIPEA para el TEA. MS (ESI) masa calc. C-igH-^Ch^O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 245: (2-doro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000191_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 244 sustituyendo el 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo para el 2,3-cloruro de diclorobenzoílo en el paso final. MS (ESI) masa calc. C20H16C F3N4O, 420,1; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+.
Ejemplo 246: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000192_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 244 sustituyendo 4-fluoroanilina para anilina en el Ejemplo 244, Paso 1 y cloruro de 3--2-cloro (trifluorometilo)benzoílo para 2, 3-cloruro de diclorobenzoílo en el Paso 3. MS (ESI) masa calc. C20H15CF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+.
Ejemplo 247: (2.3-d¡clorofen¡lo)(1-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000192_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 244 sustituyendo 4-fluoroanilina para anilina en el Ejemplo 244, Paso 1. MS (ESI) masa calc. C-igH-isC^F^O, 404,1; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+.
Ejemplo 248: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-(2-metoxietilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000192_0003
La mezcla racémica del compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 162 sustituyendo 2-bromoetilo metilo éter para 1-bromo-2-fluoroetano en el Ejemplo 162, Paso 2. El compuesto del título se obtuvo mediante purificación por SFC quiral de la mezcla racémica (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH para obtener el compuesto del título. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 4,66 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H20CF3N6O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+.
Ejemplo 249 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)-(1-(1-(2-metoxietilo)-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000193_0001
La mezcla racémica del compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 162 sustituyendo 2-bromoetilo metilo éter para 1-bromo-2-fluoroetano en el Ejemplo 162, Paso 2. El compuesto del título se obtiene por purificación de SFC quiral de la mezcla racémica (Chirapak AD-H 5 pm 250x20mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y 20% de EtOH para obtener el compuesto del título. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRa LpAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 6,61 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H20CF3N6O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+.
Ejemplo 250 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(oxazol-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Paso 12-(1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-1-¡lo) oxazol.
Figure imgf000193_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 17, Paso 1 a través de Intermedio 19, Paso 3. En la síntesis del Intermedio 17, Paso 1 Pd(OAc)2 y BINAP se eliminaron y se hicieron estas sustituciones: 2-aminooxazole para 2-aminopiridina, NaOtBu para K2CO3, y alcohol amílicofercpara el tolueno, la reacción de llevó a cabo durante 0,5 h a temperatura ambiente. MS (ESI) masa calc. C8H5N5O, 187,0; m/z encontrado, 188,1 [M+H]+.
Paso 2 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(oxazol-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000193_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo la ruta para preparar el Ejemplo 73 utilizando el producto del Ejemplo 250, Paso 1 como material de partida. MS (ESI) masa calc C17H13CF3N5O2, 411,1; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 251: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azol[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000194_0001
Se obtuvo el compuesto del título usando la ruta descr¡ta para s¡ntet¡zar se obtuvo el Ejemplo 73. El mater¡al de part¡da de una manera análoga al Intermed¡o 20. Paso 4 sust¡tuyendo 2-am¡no-6-met¡lopyra¡z¡ne para 2-am¡nop¡r¡d¡na, Xantphos para BINAP. Cs2CO3 para K2CO3 y d¡oxano para el tolueno en la síntes¡s del Intermed¡o 17. Paso 1. EM (ESI) masa calc C1gH16ClF3N6O. 436.1; m/z encontrado. 437.1 [M+H]+.
Ejemplo 252 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azol[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Paso 11-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na.
Figure imgf000194_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 17. Paso 1 a través de Intermed¡o 19. Paso 3. En la síntes¡s del Intermed¡o 17. Paso 1 se real¡zaron estas sust¡tuc¡ones: 4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-am¡na para 2-am¡nop¡r¡d¡na. Cs2CO3 para K2CO3. y d¡oxano para el tolueno. la reacc¡ón llevada a cabo durante 0.5 h a temperatura amb¡ente. MS (ESI) masa calc. C10H8N6. 212.1; m/z encontrado. 213.1 [M+H1+.
Paso 2 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000194_0003
A una suspens¡ón del producto del Ejemplo 252. Paso 1 (200 mg. 0.94 mmol) en THF (30 ml) se enfr¡ó a -78°C se le añad¡ó el ¡ntermed¡o 12 (251 mg. 1.04 mmol). Se añad¡ó tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡los¡l¡lo (0.188 ml. 1.04 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡n. La mezcla resultante se trató con MeMgBr (soluc¡ón 3.0 M en Et2O. 0.94 ml. 2.83 mmol) y se ag¡tó durante 1h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-5% MeOH/DCM) para proporc¡onar el producto deseado (66 mg. 16%). MS (ESI) masa calc. C1gH14ClF3N6O. 434.1; m/z encontrado.
435.1 [M+H1+.
Paso 3 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000195_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 73 sustituyendo el producto del Ejemplo 252, Paso 2 para el 5-{[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo1carbonilo}-4-metilo-1-pirazina-2-ilo-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (e S i) masa calc. C-igH-^ClFa^O, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.
Ejemplo________253________(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(4,6-dimetilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000195_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el 4,6-dimetilopirimidina-2-amina para 4-metilopirimidina-2-amina en el Paso 1. MS (ESI) masa calc. C20H18CF3N6O, 450,1; m/z encontrado, 451,2 [M+H]+.
Ejemplo 254 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-et¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-metilo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000195_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el 3-etilopiridina-2-amina para 4-metilopirimidina-2-amina en el Paso 1 y trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo para trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. MS (ESI) Masa calc. C21H-igClFaN5O, 449,1; m/z encontrado, 450,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8.50-8,34 (m, 1H), 7,89-7,68 (m, 2H), 7,63-7,34 (m, 3h), 6,18-6,04 (m, 0,5H), 5.18-1H), 1,54 (m, 0,4H), 5,00-4,71 (m, 0,4H), 3,64-2,65 (m, 4,7H), 1,76-1,68 (m, 2H)-1,11 (m, 4H).
Intermedio 234: cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo
Figure imgf000195_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12 sustituyendo el 2-cloro-4-ácido fluorobenzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Ejemplo________ 255________ (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-6.7-dihidro-1H-[1.2.31Triazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000196_0001
El compuesto del título. configuración absoluta desconocida. se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 301 realizado utilizando un WHELK O1 (S. S) (5 pm 250x21.1mm) de columna y una fase móvil de 60% CO2. 40% MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S. S) (250x4.6mm) y una fase móvil 60% de CO2. 40% de MeOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único. 3.80 min de tiempo de retención). Después de la purificación de SFC quiral. la purificación por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos estaba hecho. Ms (ESI) masa calc. MS (ESI) masa calculada C20H17ClF3N5O. 435.1 m/z encontrado. 435.7 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 8.41-8.16 (m. 1H). 8.12-7.94 (m. 1H). 7.85-7.64 (m. 2H). 7.63-7.28 (m. 2H). 6.16-5.96 (M. 3h). 2.59-2.28 (m. 3h).
1.82 -1.44 (m. 0.4H). 4.39-4.66 (m. M. 3h).
Ejemplo 256: (2-cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000196_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 11 sustituyendo el intermedio 234 para el Intermedio 12 en el Paso A. así como la adición de trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (1 eq) al Paso A. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 8.46-8.30 (m. 1H). 8.13-7.87 (m. 1H). 7.66-7.41 (m. 1H). 7.40-7.00 (m. 4H).
5.83-5.73 (q. J = 6.7 Hz. 1H). 5.14-4.46 (m. 1H). 3.66-3.24 (m. 1H). 3.24-2.64 (m. 3h). 1.72 -1.51 (m. 3h). MS (ESI) masa calc. C1gH15ClF2N4O. 388.1; m/z encontrado. 389.1 [M+H]+.
Intermedio 235: 2.4-Cloruro de diclorobenzoílo
Figure imgf000196_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12 sustituyendo el ácido 2.4-diclorobenzoico para 2-cloro-3-(trifluorometilo)ácido benzoico.
Ejemplo 257 (2.4-d¡clorofen¡lo)(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000197_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 63, Paso 5sustituyendo el intermedio 50 por 1-(piridina-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y el intermedio 235 para cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometilo) benzoílo. MS (ESI) masa calc. C-^H-^Ch^O, 374,0; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,97-8,77 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 2H), 7,63-7,10 (m, 6H), 5,43-5,24 (s, 0,5H), 5,24-4,90 (M, 1H), 4,71­ 4,29 (m, 1H), 4,33-3,94 (m, 1H), 3,68-3,40 (m, 2H), 3,39-3,12 (m, 1H).
Ejemplo 258 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-etox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1pir¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000197_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el 3-etoxipiridina-2-amina para 4-metilopirimidina-2-amina en el Paso 1 y trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo para trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. MS (ESI) Masa calc. C21H19CF3N5O2, 465,1; m/z encontrado, 466,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,27-8,13 (m, 1H), 7,82-7,68 (m, 1H), 7,64-7,39 (m, 4H), 6,24-6,01 (m, 0,5H), 5,16-(M, 2H), 3,64-3,45 (m, 0,7H), 3,40-2,96 (m, 1,5H), 2,82-2,59 (m, 0,5H), 4,96-4,71 (M, 1,3H), 1,75 -1,66 (m, 1,5H), 1,59 -1,47 (m, 1,5H), 1,44 -1,29 (m, 3h).
Ejemplo 259 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(3-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000197_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el 3-metilopiridina-2-amina para 4-metilopirimidina-2-amina en el Paso 1 y trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo para trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. MS (ESI) Masa calc. C20H17CF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,49-8,28 (m, 1H), 7,84-7,70 (m, 2H), 7,59-7,40 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 1H), 6,16-6,01 (M, 0,4H), 5,65-4,72 (m, 0,4H), 3,64-3,33 (m, 1,2H), 3,29-2,81 (m, 2,4H), 2,54-2,39 (M, 3h), 1,78 -1,67 (m, 2H), 1,62 -1,43 (m, 1H).
Ejemplo 260 Éster etílico del ácido (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3-metoxipiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,31[4,5-c1 pir¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000198_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo 3-metoxipiridina-2-amina para 4-metilopirimidina-2-amina en el Paso 1 y triisopropilsililo trifluorometanosulfonato de trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. MS (ESI) Masa calc. C20H17CF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 436,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,28-8,12 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,59-7,33 (m, 4H), 6,22-5,99 (m, 0,5H), 5,14-3,91 (m, 1,1H), 3,29-2,97 (m, 1,1H), 2,84-2,59 (m, 1,1H), 5,01 (m, 0,4H), 4,96-4,74 (M, 1,5H), 1,76 -1,66 (m, 1,5H), 1,60 -1,44 (m, 1,5H).
Ejemplo 261 (2.3-d¡cloro-4-fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio 1 para el producto del Ejemplo 252, Paso cloruro de 1,2,3-dicloro-4-fluorobenzoílo para el Intermedio 12 y excluyendo trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. MS (ESI) masa calc. C-igH14Cl2F2N4O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDC-,3) 8 8,42-8,29 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,25-7,5 ((M, 1H), 5,08-3,80 (m, 2H), 3,71-2,69 (m, 3h), 1,83 -1,29 (m, 3h)
Ejemplo 262 (1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000198_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio 1 para el producto del Ejemplo 252, Paso 1, 2-Fluoro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo para el Intermedio 12 y excluyendo el trifluorometanosulfonato de trimetilosililo en el Paso 2. Masa de MS (ESI) calculada. C20H15F5N4O, 422,1; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,43-8,32 (m, 1H), 7,98-7,83 (m, 1H), 7,74-7,54 (m, 3h), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,87-5,48 (M, 1H), 5,09-4,55 (m, 1H), 4,41-3,57 (m, 1H), 3,29-2,69 (m, 2H), 2,16 -1,35 (m, 3h).
Ejemplo________ 263________ (1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)(2-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000199_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio 1 para el producto del Ejemplo 252, Paso 1, 2-metilo-3-(trifluorometilo)benzoílo para el Intermedio 12 y excluyendo trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en el Paso 2. Masa MS (ESI) calculada. C21H18F4N4O, 418,1; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCls) 8 8,48-8,26 (m, 1H), 8,07-7,77 (m, 1H), 7,77-7,50 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 3h), 5,17-4,03 (S, 1H), 3,74-2,66 (m, 3h), 2,33 -1,89 (m, 2H), 1,63 -1,09 (m, 5H).
Ejemplo 264 (2-Fluorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)metanona
Paso 1:
Figure imgf000199_0002
MS (ESI) masa calculada. C19H16F2N4O, 354,1; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+.
Ejemplo 265: (4-(terc-But¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000199_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 252 sustituyendo el intermedio 1 para el producto del Ejemplo 252, Paso 1, 4-(terc-butilo) cloruro de benzoílo para el Intermedio 12 y excluyendo trimetilosililo trifluorometanosulfonato en el Paso 2. MS (ESI) masa calc. C23H25FN4O, 392,2; m/z encontrado, 393,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,53-8,17 (s, 1H), 8,07-7,78 (s, 1H), 7,70-7,27 (m, 6H), 5,05-4,58 (s, 1H), 3,43­ 2,73 (M, 3h), 1,67 -1,46 (s, 4H), 1,43 -1,17 (m, 9H).
Ejemplo 266 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1.5-d¡met¡lo-3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-1H-3.4-c1p¡r¡d¡na-6(7H)-ilo)metanona
Figure imgf000200_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,81-7,73 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,7 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 21,5, 16,8, 1,2 Hz, 1H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 5H), 3,73 (s, 6H), 2,89-2,71 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H). MS (ESI) masa calc. C20H19CF3N5O, 437,1; m/z encontrado, 438,4 [M+H]+.
Ejemplo 267 (5-metilo-3-(1H-pirazol-5-ilo)-4,5-dihidro-1H-pirazolo [3,4-c] piridina-6(7H)-ilo)metanona
Figure imgf000200_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,85-7,72 (m, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 3h), 6,58-6,34 (m, 1H), (d, J = 8,9 Hz, 0,29H), 4,04 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H) S, 0,36H), 2,82-2,55 (m, 3h), 1,35 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 3h). MS (ESI) masa calc. C18H15CIF3N5O, 409,1; m/z encontrado, 410,3 [M+H]+.
Ejemplo 268 (2.4-d¡clorofen¡lo)(5-met¡lo-3-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo [3,4-c] piridina-6(7H) Ilo)metanona
Figure imgf000200_0003
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,65 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 1,6H), 6,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,44 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 0,82H), 6,05 (dd, J = 39,7, 17,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 0,5H), 4,41-4,21 (m, 1,5H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 15,1, 5,7 Hz, 1H), 2,79-2,45 (m, 0,5H), 1,38 -1,25 (m, 3h). MS (ESI) masa calc. C-i/H-isC ^ O , 375,1; m/z encontrado, 376,3 [M+H]+.
Ejemplo 269: (2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azol[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000200_0004
MS (ESI) masa calculada. C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. Ejemplo 270 S (S*)-(2-Fluoro-3-(trifluorometNo)fenNo)(4-metNo-1-(pirimidina-2-No)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000201_0001
MS (ESI) Masa calculada. C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 271 (R*)-(2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡dina-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000201_0002
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,88 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 2H), 7,82-7,46 (m, 2H), 7,47-7,29 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,59H), 4,92 (d, J = 6.7 Hz, 0.60H), 3,73 (t, J = 7.4 Hz, 0,73H), 3,60-3,04 (m, 3,46H), 1.70 (d, J = 6,7 Hz, 1,82H), 1,26 (s, 1.55H). EM (ESI) masa calc. C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 272 (4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000201_0003
1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,52 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 8,56-8,37 (m, 1H), 7,39 (Dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,48-3,13 (m, 3h). MS (ESI) masa calc. C16H12CFN6O, 358,1; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 273 (2-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000201_0004
1H R M N (400 M Hz, C D C I3) 5 9 ,63 -9 ,39 (m, 1H), 8 ,73 -8 ,60 (m , 1H), 8 ,55 -8 ,39 (m, 1H), 7 ,81-7 ,31 (m , 3h), 6 ,05 (s, 1H), 5 ,17 -4 ,84 (m, 1H), 3 ,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3 ,60 -3 ,03 (m, 3h), 1 ,70 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H ). M S (E S I) m asa ca lc. C 18H 14F4N 6O, 406 ,1 ; m /z encon tra do , 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 274 (4-cloro-2-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000202_0001
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,59-9,45 (m, 1H), 8,73-8,57 (m, 1H), 8,53-8,39 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,9 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,54-3,28 (m, 2H)-3,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3h). MS (ESI) masa calc. C17H14CFN6O, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Ejemplo 275 (4-cloro-2-fluorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000202_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,87 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 2H), 7,39 (q, J = 4.7 Hz, 1,66H), 7,25-7,10 (m, 1,6H), 6,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15-4,90 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,58-3,05 (m, 3h), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H). MS (ESI) masa calc. C17H14CFN6O, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Ejemplo 276 (2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000202_0003
1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,64-9,44 (m, 1H), 8,66 (ddd, J = 11,5, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 33,8, 2,5, 1,4 1H), 7,79-7,62 (m, 1H), 7,45-7,31 (m, 2H), 5,41-5,18 (m, 0,70H), 5,05-4,87 (m, 0,63H), 4,50 (d, J = 1,4 Hz, 1,2H), 4,38-3,96 (m, 1H), 3,71-3,09 (m, 3h), 2,41 (dd, J = 39,2, 1,7 Hz, 3h). MS (ESI) masa calc. C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,2 [M+H]+.
Ejemplo 277 (2.4-d¡clorofen¡lo)(1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000203_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 59,69-9,38 (m, 1H), 8,65 (dd, J = 9,1,2,5 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 29,7, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 4,71-4,39 (m, 1H), 4,37-3,96 (m, 1H), 7,57-7,43 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H) 1,3 H), 3,59 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,51-3,08 (m, 1,86H). MS (ESI) masa calc. C -^ H ^ C ^ O , 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 278_____ (4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)_____ (2-metilo-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000203_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 9,58-9,46 (m, 1H), 8,74-8,58 (m, 1H), 8,54-8,36 (m, 1H), 7,77-7,65 (m, 1H), 5,51-7,32 (m, 2H), 6,19-6,03 (m, 0,71H), 5,23-4,71 (m, 1,49H), 3,75-2,94 (m, 3h), 2,58-2,38 (m, 2H), J = 1,8 Hz, 1H), 1,79 -1,63 (m, 1,66H), 1,53 -1,43 (m, 1,32H). MS (ESI) masa calc. C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H1+.
Ejemplo_____279_____(2.4-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000203_0003
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,60-9,45 (m, 1H), 8,72-8,59 (m, 0.81H), 8.50 (s, 0.39H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1,5 (M, 3h), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 0,56H), 5,14-4,80 (m, 1,23H), 3,74-2,83 (m, 3,62H), 1,77 -1,64 (m, 1,36H). MS (ESI) masa calc. C-i/H-mC ^^O , 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
Ejemplo______289______(4-cloro-2-fluorofen¡lo)(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000203_0004
1H R M N (400 M Hz, C D C I3) 5 9 ,06 -8 ,74 (m, 2H ), 7 ,57 -7 ,30 (m, 2H ), 7 ,25-7 ,11 (m, 2 ,5H ), 5 ,47 -4 ,95 (m ,.088 H ), 4 ,66 (s, 1 ,31H ), 3 ,66 (s, 1H), 3 ,51 -3 ,19 (m, 2H ). M S (E S I) m asa calc. C -iaH-^CFNaO , 358,1 ; m /z en con tra do , 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 281 (2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona solución de Duncan
Figure imgf000204_0001
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,03-8,78 (m, 2H), 7,71 (td, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,48-7,32 (m, 3h), 5,29 (d, J = 16,6 Hz, 0.57H), 4,97 (d, J = 16,4 Hz, 0.58H), 4,50 (d, J = 1,1Hz, 1H), 4,37-4,21 (m, 0.48H), 4,09 (d, J = 6.5 Hz, 0.63H), 3,71-3,48 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,1Hz, 1H), 3,22 (s, 0,88H), 2,41 (dd, J = 41,9, 1,7 Hz, 3h). EM (ESI) masa calc. C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 282_____ (4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000204_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H), (M, 3h), 5,24-4,65 (m, 1,5H), 3,77-2,96 (m, 2H), 2,57-2,36 (m, 3h), 2,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,77 -1,65 (m 1H), 1,53 -1,43 (m, 2H). MS (ESI) masa calc. C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+.
Ejemplo 283: (2.4-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000204_0003
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,96-8,79 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 1H), 6,06 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 3,75-2,87 (m, 4H), 1,77 -1,64 (m, J = 1,5H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H). MS (ESI) masa calc. C-i/H-mC ^ O , 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
E je m p lo 284 (2 -c lo ro -3 -(tr¡flu o ro m e t¡lo )fen ¡lo )((4 R ,6R )-1 -(4 -fluo ro fen ¡lo )-4 ,6 -d ¡m e t¡lo -6 ,7 -d ¡h ¡d ro -1H -[1 ,2 ,3 ]tr¡a zo lo [4 ,5 -c ]p ¡r¡d ¡na -5 (4H )-¡lo )m e tanona
Figure imgf000205_0001
MS (ESI) masa calculada. C21H17CIF4N4O, 452,1; m/z encontrado, 452,8 [M+H]+.
Ejemplo 285 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4S.6S)-1-(4-fluorofen¡lo)-4.6-dimet¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000205_0002
MS (ESI) masa calculada. C21H17ClF4N4O. 452.1; m/z encontrado. 452.8 [M+H]+.
Ejemplo 286 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4S.6R)-1-(4-fluorofen¡lo)-4.6-d¡met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000205_0003
MS (ESI) masa calculada. C21H17ClF4N4O. 452.1; m/z encontrado. 452.8 [M+H]+.
Ejemplo 287 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4R.6S)-1-(4-fluorofen¡lo)-4.6-d¡met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000205_0004
MS (ESI) masa calculada. C21H17ClF4N4O. 452.1; m/z encontrado. 452.8 [M+H1+.
Ejemplo____ 288-í2-cloro-3-ítnfluoromet¡lo)fen¡loW6-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-H.2.3ltr¡azolor4.5-clp¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000206_0001
MS (ESI) masa calculada. C20H16CF3N4O, 420.1; m/z encontrado. 421.0 [M+H]+.
Ejemplo 289: í2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡loW4-met¡lo-3-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-3H-H.2.3ltr¡azolor4.5-clp¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000206_0002
MS (ESI) masa calculada. C2oH16ClF3N4O. 420.1; m/z encontrado. 421.0 [M+H]+. Ejemplo 290 Clorh¡drato de (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3]tr¡azolo [4.5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000206_0003
MS (ESI) masa calculada. C20H16ClF3N4O. 420.1; m/z encontrado. 421.0 [M+H]+.
Ejemplo 291 (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(3-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000206_0004
MS (ESI) masa calculada. C20H17CF3N5O. 435.1; m/z encontrado. 436.0 [M+H]+.
Ejemplo 292 (4-met¡lo-1-(3-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2. 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)-3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na 5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000207_0001
MS (ESI) masa calculada. C20H17CIF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,0 [M+H]+.
Ejemplo 293: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(3-propox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1pir¡d¡na-5(4H-ilo)metanona
Figure imgf000207_0002
MS (ESI) masa calculada. C22H21CIF3N5O2, 479,1; m/z encontrado, 480,0 [M+H]+. Ejemplo 294 (1-(4-Et¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡hidro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000207_0003
MS (ESI) masa calculada. C20H18CIF3N6O, 450,1; m/z encontrado, 451,0 [M+H]+.
Ejemplo_______ 295_______ (1-(3-et¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000207_0004
MS (ESI) masa calculada. C21H20F3N5O, 415,1; m/z encontrado, 416,1 [M+H]+.
Ejemplo_______ 296_______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4R,6R)-4,6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-ilo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azoIo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡Io)metanona
Figure imgf000208_0001
MS (ESI) masa calculada. C18H16CIF3N6O, 424,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo_______ 297_______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4S.6R)-4.6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000208_0002
MS (ESI) masa calculada. C18H16CF3N6O. 424.1; m/z encontrado. 425.1 [M+H]+.
Ejemplo 298 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4.6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000208_0003
MS (ESI) masa calculada. C-^H-^ClFa^O. 424.1; m/z encontrado. 425.2 [M+H]+.
Intermed¡o L: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000208_0004
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o C sust¡tuyendo 1 -(¡lo 4-met¡lop¡r¡d¡na-2-)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na para 1-(3.5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na y enfr¡ando la mezcla de reacc¡ón hasta -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C20H15ClF3N5O. 433.09; m/z encontrado 434.10 [M+H1+.
Ejemplo 299 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000209_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2-cloro-3-(trifluorometilo-)fenilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona por (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona y THF para EtOAc. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,41-8,24 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,61-7,29 (m, 2H), 7.21 a 7.11 (M, 1H), 6,18-5,90 (m, 0,6H), 5,18-5,02 (m, 0,4H), 4,96-4,66 (m, 0,4H), 3,72-2,92 (m, 3,6H), 2,63-2,37 s, 3h), 1,87 -1,40 (m, 3h).MS (ESI) masa calc C20H17CF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+.
Intermedio M: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000209_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1-(4,6-d¡met¡lop¡rid¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na para 1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y enfriando la mezcla de reacción hasta -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C21H17CF3N5O, 447,11; m/z encontrado 448,10 [M+H]+.
Ejemplo 300 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(4.6-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000209_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo-)fen¡loX1-(4,6-d¡met¡lop¡r¡dina-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]pir¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona y THF por EtOAc. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,84-7,69 (m, 2H), 7,60-7,29 (m, 2H), 7,09-6,93 (m, 1H), 6,19-5,92 (m, 0,6H), 5,25-5,01 (m, 0,4H), 4,94-4,66 (m, 0,4H), 3,68-2,93 (m, 3,6H), 2,62-2,33 (m, 6H), 1,81 -1,42 (m, 3h). MS (ESI) masa calc C21H19CF3N5O, 449,1; m/z encontrado, 450,1 [M+H]+.
Intermedio N: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000210_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1-(ilo 5-metilopiridina-2-)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y enfriando la mezcla de reacción hasta -4o°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C20H15CF3N5O. 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+.
Ejemplo 301 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡dina-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000210_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2-cloro-3-(trifluorometilo-)fenilo)(4-metilo-1-(5-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona por (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3.5-dimetilopiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona y THF por EtOAc. Se añadió óxido de platino (IV) en dos cargas de 0.2 eq. en intervalos de 16 horas. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos seguido de cromatografía en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluyendo coNsa 99% (0.05% de NH4OH en H2O)/ACN over 17 min to afford the title compound. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.36-8.19 (m.
1H). 8.10-7.95 (m. 1H). 7.85-7.66 (m. 2H). 7.61-7.29 (m. 2H). 6.14-5.95 (m. 0.6H). 5.19-5.5 (m. 0.4H). 4.93-4.69 (m.
0.4H). 3.67-2.89 (m. 3.6H). 2.54-2.26 (d. J = 10.0 Hz. 3h). 1.82 -1.41 (m. 3h). MS (ESI) masa calc C20H17CF3N5O.
435.1; m/z encontrado. 436.1 [M+H1+.
Intermedio O: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡dina-2-¡lo)-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona.
Figure imgf000210_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al intermedio C sustituyendo 1-(¡lo 6-metilopiridina-2-)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina para 1-(3.5dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1piridina y enfriando la mezcla de reacción hasta -40°C en lugar de -78°C. MS (ESI) masa calc. C20H15ClF3N5O. 433.09; m/z encontrado 434.10 [M+H1+.
Ejemplo 302: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡dina-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000211_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo (2-cloro-3-(trifluorometilo-)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona para (2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(3,5-dimetilopiridina-2 -ilo)-4-metilo-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona y THF fue reemplazado por EtOAc. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,00-7,88 (m, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,61-7,29 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 1H), 6,16-5,95 (m, 0,6H), 5,21-5,3 (m, 0,4H), 4,95-4,67 (m, 0,4H), 3,71-2,94 (m, 3,6H), 2,70-2,39 (m, 3h), 1,84 -1,41 (m, 3h). MS (ESI) masa calc C20H17CF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+.
Ejemplo 303: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(3-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-7-met¡lo-2-((2-(tr¡met¡losil¡lo)etox¡)met¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000211_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,73-8,60 (m, 2H), 7,75 (td, J = 7,2, 6,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,28 (m, 2H), 6,23­ 5,86 (m, 2H), 5,08-4,56 (m, 1H), 3,67-3,26 (m, 3h), 3,26-2,61 (m, 2H), 1,70 -1,41 (m, 4H), 0,91-0,73 (m, 2H), -0,04 - -0,19 (m, 9H). MS (ESI) masa calc C 24 H32 FNaOSi, 569,2; m/z encontrado, 570,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 304:-(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)_____ (3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000211_0003
MS (ESI) masa calc C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,2 [M+H]+.
Ejemplo 305: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000211_0004
M S (E S I) m asa ca lc C 19H 15C IF 4N 6O, 454 ,1 ; m /z en con tra do , 454 ,8 [M+H]+.
Ejemplo 306: (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000212_0001
MS (ESI) masa calc C19H15CF4N6O, 454,1; m/z encontrado, 454,8 [M+H]+.
Ejemplo 307:-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000212_0002
MS (ESI) masa calc C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 308: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000212_0003
MS (ESI) masa calc C16H12CF6N3O, 411,1; m/z encontrado, 412,0 [M+H1+.
Ejemplo_______ 309:_______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4S,6R)-4,6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000212_0004
M S (E S I) m asa ca lc C ^H ia C F a N a O , 424 ,1 ; m /z en con tra do , 424 ,7 [M+H]+.
Ejemplo_______ 310:_______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4R.6S)-4.6-d¡metilo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000213_0001
MS (ESI) masa calc C18H16ClF3N6O. 424.1; m/z encontrado. 424.7 [M+H]+.
Ejemplo 311: (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo [4.5-c1 p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000213_0002
MS (ESI) masa calc C ^ H ^ s ^ O . 424.1; m/z encontrado. 425.1 [M+H]+.
Ejemplo_________ 312:_________ (1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000213_0003
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.57 (d. J = 3.0 Hz. 0.35H). 8.53 (d. J = 3.0 Hz. 0.65H). 8.26 (s. 0.65H).
8.19 (s. 0.35H). 8.00 (tdd. J = 8.7. 6.4. 3.1Hz. 1H). 7.82-7.73 (m. 2H). 7.60 (d. J = 7.5 Hz. 0.65H). 7.51 (p. J = 4.5 Hz.
1.35H). 4.88 (d. J = 15.9 Hz. 0.65H). 4.56 (d. J = 16.0 Hz. 0.65H). 4.25-4.06 (m. 1H). 3.89 (dd. J = 12.7. 6.3 Hz.
0.3H). 3.47-3.39 (m. 1.4H). 3.03 (t. J = 5.8 Hz. 0.7H). 2.88 (d. J = 6.9 Hz. 0.65H). 2.79 (d. J = 16.1Hz. 0.65H). 2.35 (d. J = 1.9 Hz. 2H). 2.27 (q. J = 1.7 Hz. 1H). MS (ESI) masa calc C20H16F4N4O. 404.1; m/z encontrado. 405.1 [M+H1+. Ejemplo 313: (2.4-d¡clorofen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000214_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58 ,57 (d, J = 2,9 Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,1Hz, 0,65H), 8,26 (d, J = 4,9 Hz, 0,65H), 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,58-7,42 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,58 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,30 (s, 0,2H), 4,18 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H), 4,07-3,87 (m, 0,6H), 3,59-3,40 (m, 1,4H), 3,01 (s, 0,8H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 1,5H). MS (ESI) masa calc C1sH13Cl2FN4O, 390,1; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+.
Ejemplo 314: (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000214_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,54 (d, J = 3,1Hz, 0,65H), 8,27 (s, 0,65H), 8,20 (s, 0,35H), 8,00 (tt, J = 8,3, 3,1Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 1,3H), 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 0,7H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 0,65H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 0,35H), 7,54 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,30 (s, 0,65H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 0,65H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,3H), 3,02 (s, 0.90H), 2.91 (s, 1.10H). MS (ESI) masa calc C19H13F5N4O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 315: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000214_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,57 (d, J = 3,1Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz, 0,652H), 8,27 (s, 0,65H), 8,19 (s, 0,35H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,84-7,72 (m, 2H), 7,67 (td, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 16,0 Hz, 0,65 H), 4,60 (d, J = 16,1Hz, 0,35H), 4,18 (d, J = 3,0 Hz, 0,7H), 4,08-3,91 (m, 0,8H), 3,45 (q, J = 5,9 Hz, 1,4H), 3,04 (d, J = 6,2 Hz, 0,6H), 2,94-2,82 (m, 1,2H). MS (ESI) masa calc C19H13CF4N4O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 316: (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-etox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo metanona)
Figure imgf000215_0001
MS (ESI) masa calc C21H19CF3N5O2, 465,1; m/z encontrado, 465,8 [M+H]+.
Ejemplo 317: (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3-etox¡p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000215_0002
MS (ESI) masa calc C21H19CF3N5O2, 465,1; m/z encontrado, 465,8 [M+H]+.
Ejemplo 318: (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(1-(2-h¡drox¡et¡lo)-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000215_0003
MS (ESI) masa calc C19H18CF3N6O2, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+.
Ejemplo_______ 319:_______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4S,6S)-4,6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000215_0004
MS (ESI) masa calc C18H16CF3N6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo______ 320:______ (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)((4R,6R)-4,6-d¡met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000216_0001
MS (ESI) masa calc C-^H-iaCIFaNaO, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 321: (2-cIoro-3-(tr¡fIuoromet¡Io)fen¡Io)(1-(5-fIuorop¡r¡d¡na-2-¡Io)-4-met¡Io-1H-im¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-iIo)metanona
Figure imgf000216_0002
MS (ESI) masa caIc C20H13CIF4N4O, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.
EjempIo 322: (3-fen¡Io-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razoIo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡Io)(2-(tr¡fIuoromet¡Io)p¡r¡d¡na-3-¡Io)metanona
Figure imgf000216_0003
MS (ESI) masa caIc C19H15F3N4O, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
EjempIo 323: (2-cIoro-4-fIuorofen¡Io)(3-fen¡Io-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razoIo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡Io)metanona
Figure imgf000216_0004
MS (ESI) masa caIc C19H15CIFN3O, 355,1; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+.
EjempIo 324: (2.6-d¡cIorofen¡Io)(3-fen¡Io-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razoIo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡Io)metanona
Figure imgf000216_0005
M S (E S I) m asa ca lc C 19H 15C I2N 3O, 371 ,1 ; m /z encon tra do , 372,1 [M+H]+.
Ejemplo 325: (2-cloro-6-fluorofen¡lo)(3-fen¡lo-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3.4-c1p¡rid¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000217_0001
MS (ESI) masa calc C19H15CFN3O, 355,1; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+.
Ejemplo 326: (2.3-d¡clorofen¡lo)(3-(4-fluorofen¡lo)-2-met¡lo-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000217_0002
MS (ESI) masa calc C2oH16Cl2FN3O, 403,1; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.
Ejemplo 327: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-4-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000217_0003
MS (ESI) masa calc C20H16CF3N4O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 328: (2.3-d¡clorofen¡lo)(2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-4-¡lo-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000217_0004
MS (ESI) masa calc C-^H-^Ch^O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 329: (2.3-d¡clorofen¡lo)(2-met¡lo-3-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-c1p¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000217_0005
MS (ESI) masa calc C^H^C^NsO, 387,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 330: (2.3-d¡clorofen¡lo)(3-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6-(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000218_0001
MS (ESI) masa calc C-^H-^Ch^O, 373.0; m/z encontrado. 374.1 [M+H]+.
Ejemplo 331: (2.3-d¡clorofen¡lo)(2-met¡lo-l-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000218_0002
MS (ESI) masa calc C2oHi7Cl2NO. 385.1; m/z encontrado. 385.9 m/z [M+H]+.
Ejemplo 332 (2.3-d¡clorofen¡lo)(2-Et¡lo-1-fen¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000218_0003
MS (ESI) masa calc C21H1gCl2N3O. 399.1; m/z encontrado. 400.0 [M+H]+.
Ejemplo 333-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000218_0004
MS (ESI) masa calc C^H-nCFa^O. 422.1; m/z encontrado. 423.1 [M+Hr.
Ejemplo 334 (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000218_0005
M S (E S I) m asa ca lc C 18H 14C IF 3N 6O, 422,1 m /z en con tra do , 423,1 [M+H]+.
Intermedio P: (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1.2.31triazolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000219_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ¡ntermed¡o C sust¡tuyendo 1 -(¡lo 5-met¡lop¡r¡d¡na-2-)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na para 1-(3,5d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na y el Intermed¡o 14 para 12. La mezcla de reacc¡ón tamb¡én se enfría a -40°C en lugar de -78 DO. MS (ESI) masa calc. C-igH-isChNsO, 399,07; m/z encontrado 400,10 [M+H]+.
Ejemplo 336 (2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000219_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sust¡tuyendo (2,3-d¡clorofen¡loX4-met¡lo-1-(5-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona para (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo 1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona y THF fue reemplazado por EtOAc. MS (e S i) masa calculada C^H-i/C^NsO, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,38-8,19 (m, 1H), 8,09-7,94 (m, 1H), 7,79-7,64 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,42-6,98 (m, 2H), 6,20-5,92 (m, 0,6H), 5,17-5,04 (m, 0,4H), 4,99-4,69 (m, 0,4H), 3,82-2,90 (m, 3,6H), 2,57-2,24 (m, 3h), 2.12 a 1.25 (m, 3h).
Ejemplo 337 Síntes¡s alternat¡va del Ejemplo 88: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Intermed¡o 501: N-(pero-3-¡n-2-¡lo)-2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da
Figure imgf000219_0003
A la suspens¡ón de but-3-¡n-2-am¡nasal HCl (10 g, 94,7 mmol, 1,0 equ¡v.) En THF (150 ml), Et3N (27,5 ml, 199 mmol, 2,1 equ¡v.) y (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzoílo (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 equ¡v.) se añad¡eron secuenc¡almente a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó entonces a temperatura amb¡ente durante 16 horas. El prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con THF. La soluc¡ón de f¡ltrado se concentró y re-d¡solv¡ó en EtOAc. la soluc¡ón de EtOAc se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró. La tr¡turac¡ón del producto en bruto en EtOAc/hexanos proporc¡onó Intermed¡o 501: (23 g, 83,8 mmol, 88%) como un sól¡do blanco 1H RMN (600 MHz, CDCla) 87,82-7,75 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,73-7,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,41 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 6,35-6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,09-4,90 (DQD, J = 8,1, 6,9, 2,3 Hz, 1H), 2,47-2,20 (m, 1H), 1,58 -1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3h). 13C RMN (151 MHz, CDCh) 8164,7, 137,9, 132,5, 129,4 (q, J CF = 31,5 Hz), 129,1, 129,0 (q, J c-f = 5,2 Hz), 127,1, 122,5 (q, J c-f = 273,4 Hz), 83,2, 71,2,37,8, 22,1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C12H10CF3NO, 276,0398; encontrado, 276,0390.
Intermedio 502: N-(1-(5-al¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡lo)et¡lo)-2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da
Figure imgf000220_0001
Método 1: A la suspens¡ón del Intermed¡o 501 (138 mg. 0.5 mmol. 1.0 equ¡v), tetrazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na (67 mg.
0.55 mmol. 1.1 equ¡v). bromuro de al¡lo (73 mg. 0.6 mmol. 1.2 equ¡v.) y CS2CO3 (0.49 g. 1.5 mmol. 3.0 equ¡v.) en THF (2 ml). Cul (48 mg. 0.25 mmol. 0.5 equ¡v.) se añad¡ó a temperatura amb¡ente en una porc¡ón bajo N2. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó entonces a temperatura amb¡ente bajo N2 durante 16 horas. Se añad¡eron Cel¡te y EtOAc (5 ml) y la suspens¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos. El sól¡do ¡nsoluble se separó por f¡ltrac¡ón y se lavó con EtOAc. La soluc¡ón de f¡ltrado se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna con EtOAc/hexanos como eluyentes para proporc¡onar el Compuesto lntermed¡o 502 (146 mg. 0.34 mmol. 67% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. Como subproductos lntermed¡o 503 (30 mg. 0.075 mmol. 15% de rend¡m¡ento) y el lntermed¡o 237 (rend¡m¡ento 2%) tamb¡én fueron a¡slados.
Método 2: A la suspens¡ón del compuesto ¡ntermed¡o 501 (138 mg. 0.5 mmol. 1.0 equ¡v). tetrazolo[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na (67 mg. 0.55 mmol. 1.1 equ¡v.) y base de Hun¡g (0.3 ml. 1.75 mmol. 3.5 equ¡v.). (CuOTf)2Benceno (150 mg. 0.6 mmol. 1.2 equ¡v.) se añad¡ó a temperatura amb¡ente en una porc¡ón bajo N2. Después de 6 horas a temperatura amb¡ente. el anál¡s¡s por HPLC ¡nd¡có el consumo completo del lntermed¡o 501. Se añad¡ó bromuro de al¡lo (242 mg. 2.0 mmol. 4.0 euq¡v.) y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante otras 2 horas. El mismo proced¡m¡ento de tratam¡ento/pur¡f¡cac¡ón se s¡gu¡ó para proporc¡onar el lntermed¡o 502 (113 mg. 0.26 mml. 52% de rend¡m¡ento) junto con el lntermed¡o 503 (49 mg. 0.12 mmol. 25% de rend¡m¡ento).
lntermed¡o__________ 502:___________N-(1-(5-al¡lo-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡lo)et¡lo)-2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da: 1H RMN (600 MHz. CDCla) 88.95-8.85 (d. J = 4.8 Hz. 2H). 7.78-7.72 (dd. J = 7.8. 1.6 Hz.
1H). 7.67-7.61 (dd. J = 7.7. 1.6 Hz. 1H). 7.46-7.43 (s. 1H). 7.43-7.38 (td. J = 7.8. 0.9 Hz. 1H). 6.93-6.79 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.96-5.85 (dddd. J = 16.7. 10.1. 6.4.5.5 Hz. 1H). 5.57-5.47 (dq. J = 8.3.6.8 Hz. 1H). 5.08-4.92 (m. 2H). 4.15 a 4.5 (m. 1H). 4.04-3.95 (m. 1H). 1.76 -1.71 (d. J = 6.9 Hz. 3h). 13C RMN (151 MHz. CDCla) 8 165.1. 159.1. 155.7.
146.8. 138.3. 133.2. 132.6. 132.2. 129.3 (q. J CF = 31.5 Hz). 129.3. 128.7 (q. J CF = 5.2 Hz). 126.9. 122.5 (q. J CF = 273.4 Hz). 120.8. 117.2. 41.3. 27.9. 21.5. HRMS-ESl (m/z): [M+H]+ calculado para C19H17ClFaN6O, 437.1099; encontrado. 437.1088.
Figure imgf000220_0002
lntermed¡o 503: 2-cloro-N-(1-(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡lo)et¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da: 1H RMN (600 MHz. CDCh) 88.91-8.84 (d. J = 4.8 Hz. 2H). 8.65-8.57 (s. 1H). 7.81-7.74 (dd. J = 7.8. 1.6 Hz. 1H). 7.72­ 7.64 (dd. J = 7.7. 1.6 Hz. 1H). 7.51-7.38 (m. 2H). 6.80-6.64 (d. J = 8.1Hz. 1H). 5.71-5.49 (p. J = 7.1Hz. 1H). 1.87 -1.69 (d. J = 7.0 Hz. 3h). 13 C RMN (151 MHz. CDCh) 8165.3. 159.3. 154.4. 149.0. 138.2. 132.4. 129.3 (q. J c-f = 31.5 Hz). 129.2. 128.7 (q. J c-f = 5.2 Hz). 127.0. 122.5 (q. J c-f = 273.4 Hz). 120.8. 120.1.42.5.21.1. HRMS-ESl (m/z):
[M+H]+calculado para C16H1aClFaN6O, 397.0786; encontrado. 397.0780.
Figure imgf000220_0003
Intermedio 237: 2-cloro-N-(hept-6-en-3-¡n-2-¡lo)-3-(trifluoromet¡lo)benzam¡da: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 8 7,81-7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70-7,60 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,37-6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86-5,72 (ddt, J = 17,1, 10,2, 5,2 Hz, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 5,18-5,7 (dq, J = 10,8, 1,9 Hz, 1H), 5,06­ 4,92 (ddt, J = 8,4, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 3,13-2,76 (dq, J = 5,1,2,0 Hz, 2H), 1,61 -1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3h). 13 C RMN (151 MHz, CDCla) 8164,6, 138,2, 132,4, 132,1, 129,3 (q, J c-f = 31,5 Hz), 129,1, 128,8 (q, J c-f = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, J c-f = 273,4 Hz), 116,2, 81,9, 80,0, 38,3, 22,9, 22,5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C15H14CF3NO, 316,0711; encontrado, 316,0726.
Figure imgf000221_0001
Intermedio 238: 2-cloro-N-(1-(5-(3-met¡lobut-2-en-1-¡lo)-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1,2,3-triazol-4-¡lo)et¡lo)-3-(trifluoromet¡lo)benzamida: S¡gu¡endo el proced¡m¡ento 1 descr¡to anter¡ormente para el Intermed¡o 502 sust¡tuyendo d¡met¡loal¡l bromuro de bromuro de alilo, el compuesto del título se aisló en un rendimiento del 77%. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,94-8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,77-7,70 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67-7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,47-7,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,43-7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04-6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,58-5,48 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 3,98-3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76 -1,72 (s, 3h), 1,72 -1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3h), 1,65 -1,60 (d, J = 1,5 Hz, 3h).
13C RMN (151 MHz, CDCh) 8165,0, 159,0, 155,8, 146,1, 138,4, 134,7, 134,3, 132,2, 129,3 (q, J c-f = 31,5 Hz), 129,3, 128,7 (q, J c-f = 5,2 Hz), 126,9, 122,5 (q, J c-f = 273,4 Hz), 120,7, 118,8, 41,4, 25,5, 23,1, 21,6, 18,1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+calculado para C21H21CF3N6O, 465,1412; encontrado, 465,1393.
Figure imgf000221_0002
Intermedio______ 239:______ 2-cloro-N-(1-(5-(2-h¡drox¡et¡lo)-1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1,2,3-triazol-4-¡lo)et¡lo)-3-(trifluoromet¡lo)benzamida: Una corriente de O3 generada a partir de un ozonizador se hizo pasar a pesar de que la solución del Intermedio 238 (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 ml) a -78°C hasta el color de la solución de reacción se volvió de color azul (~ 10 min). NaBH4 se añadió (49 mg, 1,3 mmol, 3,0 equiv.) A -78°C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con EtOAc/hexanos como eluyentes dando el compuesto del título (140 mg, 0,30 mmol, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,95-8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,81-7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67­ 7,58 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43-7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,83 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,62-5,44 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,66-3,56 (ddd, J = 14,7, 6,1, 4,6 Hz, 1H), 3,44.
-3,34 (ddd, J = 14.7,7.7, 4,9 Hz, 1H), 3.20 a 3.14 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,88-1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3h). 13 CNMR (151 MHz, CDCl3) 8165,5, 159,0, 155,5, 147,4, 138,3, 133,1, 132,2, 129,2, 129,1 (q, J c-f = 31,5 Hz), 128,5 (q, J c-f = 5,2 Hz), 126,8, 122,5 (q, J c-f = 273,4 Hz), 120,7, 61,1, 41,4, 27,3, 20,7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H17CF3N6O2, 441,1048; encontrado, 441,1038.
Figure imgf000221_0003
Intermedio 240: A la solución del Intermedio 239 (. 100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv) en THF (10 ml), Et3N (37 uL, 0,27 mmol, 1,2 equiv) y MsCl (29 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv.) se añadió de forma secuencial. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto (112 mg, 0,21 mmol, 95% de rendimiento) se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 8 8,97-8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,80-7,72 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,59 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44­ 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86-6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,60-5,47 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 4,66-4,57 (ddd, J = 7,5,6,0, 3,9 Hz, 2H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,73-3,59 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,04-2,95 (s, 3h), 1,83 -1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3h). 13C RMN (151 MHz, CDCla) 8165,3, 159,3, 155,5, 148,2, 138,1, 132,2, 129,8, 129,4 (q, J c-f = 31,5 Hz), 129,2, 128,9 (q, J c-f = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, J c-f = 273,4 Hz), 120,9, 67,6, 41,1, 37,3, 24,4, 21,0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C1gH-igClF3N6O4S, 519,0824; encontró, 519,0805.
Figure imgf000222_0001
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona: a la solución del Intermedio 240 (112 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv) en THF (20 ml), NaH (60% en peso en aceite mineral, 30 mg, 0,74 mmol, 3,5 equiv.) se añadió en una porción. La solución de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(pirimidina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (68 mg, 0,16 mmol, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, MeOD) 88,97-8,86 (m, 2H), 7,98-7,88 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,83-7,52 (m, 3h), [6,05-5,78 (m), 4,87-4,82 (m), 4,72-4,66 (m), 1H] [5,04-4,98 (m), 3,94-2,86 (m), 4H], [1,72­ 1,66 (m), 1,59 -1,48 (m), 3h]. 13C RMN (151 MHz, MeOD) 8168,36, 168,27, 168,25, 160,68, 160,64, 160,63, 156,44, 156,42, 156,40, 146,71, 146,59, 146,46, 139,78, 139,59, 139,56, 139,37, 134,20, 133,93, 133,22, 132,96, 132,90, 132,61, 132,47, 130,47, 130,37, 130,27, 130,16, 130,06, 129,85, 129,82, 129,78, 129,76, 129,72, 129,69, 129,65, 129,59, 129,57, 129,48, 129,46, 129,33, 129,30, 129,13, 129,04, 126,83, 125,03, 124,91, 123,22, 123,10, 122,50, 122,47, 122,41, 121,41, 51,90, 51,40, 46,88, 46,66, 41,78, 41,01, 36,04, 35,83, 26,17, 25,75, 25,21, 25,17, 20,28, 20,13, 18,84, 18,51, HRMS-ESI (m/z): [M+H]+calculado para C18H15CF3N6O, 423,0942; encontrado, 423,0937.
Ejemplos 338 a 343 se realizan de acuerdo con los esquemas sintéticos, y en vista de los ejemplos específicos, proporcionados anteriormente.
Ejemplo 338: (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000222_0002
Ejemplo 339: (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000223_0001
Ejemplo 340: ÍR*W3-cloro-2-ítr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡loW1-í5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡rid¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000223_0002
Ejemplo 341: ÍR*W3-cloro-4-ítnfluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-2-¡loW4-met¡lo-1-íp¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-H.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000223_0003
Ejemplo 342: ÍR*W4-cloro-5-ítnfluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡loW4-met¡lo-1-íp¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-H.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000223_0004
Ejemplo 343: ÍR*W3-cloro-2-ítnfluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡loW4-met¡lo-1-íp¡raz¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-H.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H)-¡lo-metanona
Figure imgf000224_0001
Ejemplo_______ 344:________(R)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona (Una síntes¡s alternat¡va de este compuesto se muestra en el Ejemplo 158.)
Intermed¡o 241: (R)-N-(but-3-¡n-2-¡lo)-2-cloro-5-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da
Figure imgf000224_0002
Intermed¡o 241: (R)-W-(but-3-¡n-2-¡lo)-2-cloro-5-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da: A la suspens¡ón de (R) but-3- ¡n-2-am¡na ■ sal HCl (1o g. 94.7 mmol. 1.0 equ¡v.) en THF (150 ml). Et3N (27.5 ml. 199 mmol. 2.1 equ¡v.) y (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzoílo (23.1 g. 94.7 mmol. 1.0 equ¡v.) se añad¡eron secuenc¡almente a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó entonces a temperatura amb¡ente durante 16 horas. El prec¡p¡tado se separó por f¡ltrac¡ón y se lavó con THF. La soluc¡ón de f¡ltrado se concentró y re-d¡solv¡ó en EtOAc. la soluc¡ón de EtOAc se lavó con NaHCO3 saturada y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se concentró. La tr¡turac¡ón del producto en bruto en EtOAc/hexanos proporc¡onó el compuesto del título (23 g. 83.8 mmol. 88%) como un sól¡do blanco. Un método de síntes¡s alternativa para el Intermed¡o 241: (R)-But-3-¡n-2-am¡na HCl (1.0 eq. 40.2 g. 380.8 mmol) se suspend¡ó en THF (350 ml) segu¡do por gota a gota ad¡c¡ón de Et3N (2.1 eq.. 110.85 ml. 799.7 mmol) a 0°C. 2-cloro-3 A cont¡nuac¡ón se añad¡ó (tr¡fluoromet¡lo)benzoílo (1.0 eq. 92.54 g. 380.8 mmol.) en THF (350 ml) a 0°C durante más de 30 m¡nutos y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Los sól¡dos ¡nsolubles en la mezcla de reacc¡ón se separaron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 soluc¡ón acuosa. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó con Na2SO4 y después se concentró. El producto bruto se tr¡turó en EtOAc cal¡ente/hexanos para proporc¡onar 91.5 gramos del título de compuesto en un rend¡m¡ento del 87% como un sól¡do blanco. 1H RMN (600 MHz. CDCI3) 87.82-7.75 (dd. J = 7.9. 1.6 Hz. 1H). 7.73-7.66 (dd. J = 7.7. 1.6 Hz. 1H). 7.48-7.41 (dd. J = 8.2. 7.3 Hz. 1H). 6.35-6.02 (d. J = 7.9 Hz.
1H). 5.09-4.90 (dqd. J = 8.1. 6.9. 2.3 Hz. 1H). 2.47-2.20 (m. 1H). 1.58-1.54 (d. J = 6.9 Hz. 3h). 13C RMN (151 MHz. CDCl3) 8164.7. 137.9. 132.5. 129.4 (q. J c-f = 31.5 Hz). 129.1. 129.0 (q. J c-f = 5.2 Hz). 127.1. 122.5 (q. J c-f = 273.4 Hz). 83.2. 71.2.37.8. 22.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+calculado para C12H1üCIF3NO. 276.0398; encontrado. 276.0390.
Intermed¡o_________ 242:_________ (R)-A/-Í1 -(5-al¡lo-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡lo)et¡lo)-2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)benzam¡da
Figure imgf000224_0003
A la suspensión de Intermedio 241 (41,93 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv), 2-azido-5-fluoropirimidina (25,43 g, 182,85 mmol, 1,2 equiv.), bromuro de alilo (16,73 ml, 197,74 mmol, 1,3 equiv.) y Cs2CO3 (148,68 g, 456,33 mmol, 3,0 equiv.) en 2-metilotetrahidrofurano (1,000 ml) se añadió CuI (28,97 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente en una porción bajo N2. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo N2(g) durante 16 horas. Se añadió Celite a la mezcla de reacción y el sólido insoluble se separó por filtración. Los sólidos se resuspendieron en EtOAc (500 ml) y los sólidos se separaron por filtración de nuevo. Este filtrado se combinó con el filtrado anterior y se concentró a 1/2 de su volumen a presión reducida. Después, este filtrado se lavó con 1 N KOH (700 ml) y EtOAc (300 ml) se añadió. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se suspendió en 4/1 EtOAc/TMBE 400 ml/100 ml durante 48 horas después se filtró para recuperar Intermedio 242: (R)-A/-(1-(5-alilo-1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)etilo)-2-cloro-3-(trifluorometilo)benzamida en forma de un sólido de color amarillo claro. La trituración posterior y cromatografía de la mezcla de reacción bruta proporcionó el compuesto del título. (56,5 g, 124,27 mmol, 82%). MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C19H15CF4N6O, 454,81; encontrado, 455.10.
Intermedio_____ 243:_____ (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)etilo)-3-(trifluoromet¡lo)benzamida:
Figure imgf000225_0001
Intermedio 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)etilo)-3-(trifluorometilo)benzamida: una corriente de ozono (O3) generada a partir de un ozonizador se hizo pasar a pesar de que la solución del Intermedio 242 (8 g, 17,59 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (350 ml) y CH2O2 a -78°C hasta que el color de la solución de reacción se volvió de color azul (~ 45 min). Se eliminó O3 (g) y se burbujeó en N2 (g) durante 15 minutos. Lentamente, NaBH4 (2 g, 52,77 mmol, 3,0 equiv.) se añadió a -78°C y se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se calentó por encima de 0°C por enfriamiento con hielo y cH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con 9/1 EtOAc/hexanos como eluyentes dando el compuesto del título (Intermedio 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)etilo)-3-(trifluorometilo) benzamida) (5,7 g, 12,42 mmol, 71% de rendimiento) como una aceite de espuma. MS-ESI (m/z): [M+H]+calculado para C18H15CF4N6O2, 458,80; encontrado, 459.10.
Intermedio 243: Procedimiento alternativo: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3 triazol-4-ilo)etilo)-3-(trifluorometilo)benzamida: una corriente de O3 generada a partir de un ozonizador se hizo pasar a pesar de que la solución del Intermedio 242 (69,32 g, 152,41 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (500 ml) y THF (750 ml) a -65°C hasta que el color de la solución de reacción se volvió de color amarillo claro (~ 50 min). Se eliminadó O3 (g) y se burbujeó en N2 (g) durante 15 minutos. Lentamente, NaBH4 (4,16 g, 109,94 mmol, 0,72 equiv.) se añadió en tres porciones a -60°C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó lentamente con 0,5 M de tampón de fosfato de sodio pH 7,5 (200 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 60 minutos. Los sólidos inorgánicos en la mezcla se separaron por filtración y se lavaron con CH2Ch(250 ml). El filtrado se concentró a 1/2 del volumen a temperatura ambiente y después se lavó con CH2O2 (3 x 250 ml) y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para recuperar 80 gramos de petróleo crudo. El material se purificó a través de gel de sílice enchufado (330 g) con 3/2 EtOAc/hexano y después se aumentó el eluyente para 9/1 EtOAc/hexano. El producto se aisló y se secó a alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto intermedio del título 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-5-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)etilo-3-(trifluorometilo)benzamida (58,53 g, 127,57 mmol, 83,7% de rendimiento) como un aceite de espuma de MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15CF4N6O2, 458.80; encontrado, 459,10.
In te rm e d io 244: (R )-2 -(4 -(1 -(2 -c lo ro -3 -(tr¡fluo ro m e t¡lo )b en zam ¡do )e t¡lo )-1 -(5 -flu o rop ¡r¡m ¡d ¡na -2 -¡lo )-1H -1.2.3 -tr¡azo l-5 -¡lo )etilo 4 -m e tilo b e n c e n o s u lfo n a to :
Figure imgf000226_0001
Intermedio 244: A la solución del Intermedio 243 (. 10 g, 21,80 mmol, 1,0 equiv) en CH2Ch(80 ml) se añadió TsCI (5,0 g, 26,16 mmol, 1,2 equiv.), DMAP (0,27 g, 2,18 mmol, 0,1 equiv.) y trimetilo amina HCl (0,42 g, 4,36 mmol, 0,2 equiv.). Lentamente, Et3N (3,9 ml, 28,33 mmol, 1,3 equiv.) se añadió gota a gota. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 3/2 de EtOAc/hexano para recuperar Intermedio 244 (12,90 g, 21,04 mmol, 96% de rendimiento).
Una síntesis alternativa del compuesto del título: En un matraz de 1 litro de fondo redondo con una barra de agitación magnética, Intermedio 243 (1 eq., 51,95 g, 113,23 mmol) se combinó con DMAP, (0,1 eq, 1,38 g, 11,32 mmol), amina de trimetilo HCl (0,2 eq., 2,16 g, 22,65 mmol) y tosilo Cl (1,3 eq., 28,10 g, 147,39 mmol) en CH2O2 (360 ml) a temperatura ambiente. Lentamente, se añadió TEA (1,4 eq, 22,40 ml, 161,15 mmol) gota a gota durante un período de 12 minutos a la mezcla de reacción. Exotermia suave se produjo durante la adición de TEA. Después de agitarse durante 2 horas, se añadieron otros 0,1 equivalentes de tosilo Cl (2,16 g, 11,32 mmol) y TEA (1,58 ml, 11,32 mmol) y después la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (275 ml) y se extrajo la fase orgánica. La capa acuosa se lavó con CH2Ch(2 x 75 ml CH2Ch)y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para recuperar 70 gramos de Intermedio 244 como un aceite oscuro con un rendimiento cuantitativo. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI (m/z): [M+H]+calculado para C25H21CF4N6O4S, 612,99; encontrado, 613,4.
Ejemplo 344: (R)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)ilo)metanona:
Figure imgf000226_0002
Para la solución del Intermedio 244 (12,9 g, 21,04 mmol, 1,0 equiv.) En THF (150 ml) se añadió NaH (60% en peso en aceite mineral, 4,5 g, 112,38 mmol, 5,3 equiv.). La solución de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con H2O frío y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el Ejemplo 344: (R)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona (6,70 g, 15,20 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H13CF4N6O, 440,79; encontrado, 440,90. Análisis CHN calc. para C18H13CF4N6O: 49,04% C, 2,98% H, 19,05 N; encontrado, 48,93% C, 3,25% H, 19,02 N. Análisis NHPLC quiral: columna quiral Pak AD-H, 0,4 mL/min, 80% de EtOH/20% de hexano, isómero principal 12,56 min, isómero menor 11,28 min.
Una síntesis alternativa del Ejemplo 344: En un matraz de fondo redondo de 1 boca, de 1 litro con una barra de agitación magnética, 60% NaH (3,0 eq, 14,0 g 350,03 mol) se suspendió en THF (350 ml) y se calienta a 60°C. Intermedio 244, (1 eq., 69,41 g, 113,23 mmol) también se diluyó en THF (125 ml), después se añadió lentamente a la mezcla de NaH durante 15 minutos. Desprendimiento de gas leve se produjo durante la adición. Después de que la reacción se completó en 2-3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió lentamente en una mezcla de hielo/agua fría (400 ml) con agitación vigorosa. A continuación, la mezcla se trató con EtOAc (300 ml) y se extrajo la capa orgánica. La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 ml) y también se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para un sólido oscuro espumoso. El producto en bruto se diluyó y se agitó en EtOH/TBME (150 ml/50 ml) durante la noche para formar sólidos precipitados. Los sólidos se filtraron y se lavaron con TBME 9/1/EtOH para recuperar 21,51 g de producto de color tostado. El producto se sometió a reflujo en EtOH (350 ml) hasta que se disolvió y después se añadió H2O caliente (175 ml).
Los sólidos se precipitaron lentamente después de agitarse durante la noche. Los sólidos se filtraron y se secaron a alto vacío a 90°C durante la noche para recuperar 18,2 gramos de producto. El filtrado se recristalizó de nuevo para recuperar otros 1,9 gramos de producto. Todos los filtrados restantes se combinaron y se purificaron por columna ISCO usando gel de sílice con 1/1 EtOAc/hexano y después se aumentó el eluyente para 4/1 EtOAc/hexano para recuperar 7,3 gramos de 78% de producto puro. El material se suspendió en TBME (50 ml) durante 2 horas y después se filtró para recuperar 5,1 g de producto puro. Los sólidos se calentaron a reflujo en EtOH (80 ml) hasta que se disolvió a continuación, se añadió agua caliente (50 ml). La mezcla de precipitado se dejó en agitación durante la noche y después se filtró y se lavó con agua para recuperaR4,9 gramos de producto puro enantiomérico libre de disolvente. Un total combinado de 25 gramos de (R)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropirimidina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona se aisló en un rendimiento del 50%. Columna Chiral Pak AD-H (250 x 4,6 mm), 0,4 mL/min, 80% de hexano/20% EtOH. La elución del enantiómero R es a 15,46 minutos. (Para referencia el enantiómero S se eluye a 12,60 minutos.) EM 441,0 (M+H).
Ejemplo 345: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000227_0001
Intermedio 245: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000227_0002
En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una agitación mecánica, una pareja térmica interna y un embudo de adición, 1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-im¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (70 g, 326 mmol) se suspendió en THF (1,7 L) y después se calentó a 50°C para formar una solución clara. La solución transparente se enfrió a -78°C y una gran cantidad de sólido precipitó. Bajo N2, se añadió MeMgBr (3,0 mol/L en THF, 109 ml, 326 mmol) durante 30 min mientras que la temperatura interna se mantuvo a <-70°C. Después de 20 min, se añadió la solución del Intermedio 12 (87 g, 359 mmol) en THF (100 ml) durante 30 min con la temperatura interna se mantuvo a <-70°C. Se añadió entonces el resto de MeMgBr (3,0 mol/L en THF, 130 ml, 390 mmol) durante 30 min. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. El baño frío se retiró y la solución de reacción se calentó a 0°C. Con un baño de hielo/agua, se añadió lentamente solución acuosa de HCl2 mol/L para inactivar la reacción mientras que la temperatura interna se mantuvo a <5°C. A continuación la solución acuosa NH4Cl se añadió hasta que se obtuvo la separación de fases clara. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se recristalizó en EtOAc caliente (250 ml)/MTBE (500 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con MTBE frío (500 ml) para proporcionar el intermedio 245 como un sólido blanco (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0.
S ín te s is A lte rn a tiva de l E je m p lo 11. (2 -c lo ro -3 -(tr¡flu o ro m e t¡lo )fen ¡lo )(1 -(5 -fluo rop ¡r¡d ¡na -2 -¡lo )-4 -m e t¡lo -6.7 -d ¡h ¡d ro -1H -¡m ¡dazo [4.5 -c lp ¡r¡d ¡na-5(4H )-¡lo )m etanona .
Figure imgf000228_0001
Intermed¡o 245 (80 g. 183 mmol) se d¡solv¡ó en el d¡solvente m¡xto de THF (450 ml). EtOH (600 ml). AcOH (80 ml) a 50°C. La soluc¡ón se vert¡ó en Pd/C (23 g. 10% en peso de base seca. 1: 1 con agua). La h¡drogenac¡ón se real¡zó en un ag¡tador Parr a 55°C. 30 PSI durante la noche. Después de que la reacc¡ón se había completado. Pd/C se separó por f¡ltrac¡ón bajo N2 y se lavó con EtOH. La soluc¡ón de f¡ltrado se concentró y se repart¡c¡onará entre EtOAc/soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se cr¡stal¡zó a part¡r de EtOAc cal¡ente (200 ml)/TBME (400 ml) para proporc¡onar un sól¡do blanco. que fluye l¡bremente. La recr¡stal¡zac¡ón en EtOAc cal¡ente (700 ml) proporc¡onó Ejemplo 11 puro como un sól¡do blanco (54.3 g. 124 mmol. 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 439.0.
Separac¡ón qu¡ral alternat¡va del Ejemplo 11: (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000228_0002
Separac¡ón qu¡ral del Ejemplo 11 (54.3 g) se real¡zó en SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALCEL OD-H 5pm 250x20mm). fase móv¡l: 85% de CO2. 15% EtOH). Se obtuv¡eron 26.7 gramos de compuesto enant¡omér¡camente puro. 1H RMN (600 MHz. CDCla) 88.45-8.29 (m. H). 7.99-7.86 (m. H). 7.81-7.70 (m. 1H). 7.64­ 7.29 (m. 4H). 5.87-5.75 (m. 0.7H). 5.15-5.01 (m. 0.6H). 4.71-4.58 (m. 0.3H). 4.57-4.46 (m. 0.4H). 3.61-3.46 (m. 1H).
3.44-3.33 (m. 0.3H). 3.27-3.09 (m. 1.2H). 3.00-2.72 (m. 1.5H). 1.67 -1.59 (m. 1.7H). 1.51 -1.46 (d. J = 6.8 Hz. 0.8H).
1.44 -1.39 (d. J = 6.9 Hz. 0.5H).
Síntes¡s Alternat¡va del Ejemplo 345: (R*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000228_0003
(2-doro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona: En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una agitación mecánica, una pareja térmica interna y un embudo de adición, 1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (70 g, 326 mmol) se suspendió en THF (1,7 L) y después se calentó a 50°C para formar una solución clara. La solución transparente se enfrió a -78°C y una gran cantidad de sólido precipitado. Bajo N2, se añadió MeMgBr (3,0 mol/L en THF, 109 ml, 326 mmol) durante 30 min mientras la temperatura interna se mantuvo a <-70°C. Después de 20 min, la solución de 2-cloro-3-(trifluorometilo)benzoílo (87 g, 359 mmol) en THF (100 ml) se añadió durante 30 min con la temperatura interna se mantuvo a <-70°C. Se añadió entonces el resto de MeMgBr (3,0 mol/L en THF, 130 ml, 390 mmol) durante 30 min. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. El baño frío se retiró y la solución de reacción se calentó a 0°C. Con un baño de hielo/agua, se añadió lentamente solución acuosa 2 mol/L HCl2 para inactivar la reacción mientras la temperatura interna se mantuvo a <5°C. Después, se añadió solución acuosa concentrada de NH4Cl hasta que se obtuvo la separación de fases clara. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto bruto se recristalizó en EtOAc caliente (250 ml)/MTBE (500 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con MTBE frío (500 ml) para proporcionar un sólido blanco (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0.
(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona: (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona (80 g, 183 mmol) se disolvió en el disolvente mixto de THF (450 ml), EtOH (600 ml), AcOH (80 ml) a 50°C. La solución se vertió en Pd/C (23 g, 10 % en peso de base seca, 1: 1 con agua). La hidrogenación se realizó en un agitador Parr a 55°C, durante la noche 30 PSI. Después de que la reacción se había completado, Pd/C se separó por filtración en atmósfera de N2 y se lavó con EtOH. La solución de filtrado se concentró y se reparticionará entre solución acuosa de NaHCO3 EtOAc/saturada. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recristalizó en EtOAc caliente (200 ml)/TBME (400 ml) para proporcionar un sólido blanco, que fluye libremente. La recristalización en EtOAc caliente (700 ml) puro (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo) proporcionó (1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona como un sólido blanco (54,3 g, 124 mmol, 67%). Ms -EI (m/z): [M+H]+ observado: 439,0.
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)metanona:
La separación quiral de (2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoropiridina-2-ilo)-4-metilo-1H-imidazo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona (54,3 g) se realizó en SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OD-H 5pm 250x20mm), fase móvil: 85% de CO2, 15% EtOH). 26,7 gramos de (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5 se obtuvo (4H)-ilo)metanona.
1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,45-8,29 (m, H), 7,99-7,86 (m, H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,64-7,29 (m, 4H), 5,87-5,75 (m, 0,7H), 05/15 a 05/01 (m, 0,6H), 4,71-4,58 (m, 0,3H), 4,57-4,46 (m, 0,4H), 3,61-3,46 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 0,3H), 3,27-3,09 (m, 1,2H), 3,00-2,72 (m, 1,5H), 1,67 -1,59 (m, 1,7H), 1,51 -1,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,8H), 1,44 -1,39 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H). Análisis elemental: Teoría: C, 54,74, H, 3,45, N, 12,77; observado: C, 54,58, H, 3,58, N, 12,70.
Los ejemplos 346 y 347 se prepararon por separación de los enantiómeros del Ejemplo 154 utilizando SFC (Chiralcel OD-Hspm 250 * 20 mm, fase móvil 80% de CO2, mezcla de 20% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% iPrNH2)).
Ejemplo 346 (ft*)-(6-metilo-1-(1H-pirazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)(2-metilo-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000229_0001
MS (ESI) masa calc C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrado; 391,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 811,36­ 11,01 (s, 0,6H), 10,55-10,26 (s, 0,4H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,46-7,24 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,93-5,69 (m, 1H), 4,61-4,26 (m, 1,7H), 4,19-4,07 (m, 0,3H), 3,58-2,91 (m, 2H), 2,57-2,18 (m, 3h), 1,45 -1,15 (m, 3h).
Ejemplo 347 (S*)-(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-met¡lo-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000230_0001
MS (ESI) masa calc C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrado; 391,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 511,36­ 11,01 (s, 0,6H), 10,55-10,26 (s, 0,4H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,46-7,24 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,93-5,69 (m, 1H), 4,61-4,26 (m, 1,7H), 4,19-4,07 (m, 0,3H), 3,58-2,91 (m, 2H), 2,57-2,18 (m, 3h), 1,45 -1,15 (m, 3h).
Los ejemplos 348 y 349 se prepararon por separación de los enantiómeros del Ejemplo 189 utilizando SFC (Chiralpak AD-H5 pm 250 * 20 mm, fase móvil 80% de CO2, mezcla de 20% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% iPrNH2)).
Ejemplo 348 (ft*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000230_0002
MS (ESI) masa calc C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrado; 395,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 510,70­ 10,39 (s, 0,6H), 10,29-9,98 (s, 0,4H), 7,78-7,31 (m, 4H), 6,90-6,80 (m, 1H), 5,93-5,58 (m, 1H), 4,73-4,16 (m, 2H), 3,49-2,96 (m, 2H), 1,44 -1,10 (m, 3h).
Ejemplo 349 (S*)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000230_0003
MS (ESI) masa calc C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrado; 395,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 510,70­ 10,39 (s, 0,6H), 10,29-9,98 (s, 0,4H), 7,78-7,31 (m, 4H), 6,90-6,80 (m, 1H), 5,93-5,58 (m, 1H), 4,73-4,16 (m, 2H), 3,49-2,96 (m, 2H), 1,44 -1,10 (m, 3h).
Los ejemplos 350 y 351 se prepararon por separación de los enantiómeros del Ejemplo 210 utilizando SFC (Chiralpak AD-Hspm 250 * 20 mm, fase móvil 80% de CO2, mezcla de 20% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% ¡PrNH2)).
Ejemplo 350 (ft*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(6-metilo-1-(1H-pirazol-5-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000231_0001
MS (ESI) masa calc C17H14CIF3N6O, 410,1 m/z encontrado; 411,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 10,99-10,68 (s, 0,6H), 10,39-10,11 (s, 0,4H), 7,83-7,39 (m, 4H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,94-5,65 (m, 1H), 4,69-4,30 (m, 1,7H), 4,15-4,03 (m, 0,3H), 3,54-2,94 (m, 2H), 1,44 -1,15 (m, 3h).
Ejemplo 351 (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000231_0002
MS (ESI) masa calc C17H14CF3N6O, 410,1 m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 10,99-10,68 (s, 0,6H), 10,39-10,11 (s, 0,4H), 7,83-7,39 (m, 4H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,94-5,65 (m, 1H), 4,69-4,30 (m, 1,7H), 4,15-4,03 (m, 0,3H), 3,54-2,94 (m, 2H), 1,44 -1,15 (m, 3h).
Intermed¡o Q: fenílo 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato.
Figure imgf000231_0003
Paso A: fenílo 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato. Bajo una atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó 3,0 M de MeMgBr en Et2O (2,04 ml, 6,11 mmol) a una mezcla de 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (700 mg, 3,05 mmol) en THF a -78°C. Después de 5 m¡nutos, se añad¡ó lentamente cloroformato de fen¡lo (0,58 ml, 4,58 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a-78C. La mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar a -78°C durante otros 10 m¡n y después se dejó calentar lentamente a ta Después de 1H, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de NH4Cl (aq) (30 ml). Se añad¡ó agua (15 ml), y la mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 50 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. C19H16FN5O2, 365,13; m/z encontrado 366,10 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,26 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 3h), 6,75-6,61 (m, 1H), 6,08-5,87 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 3h), 1,68 -1,37 (m, 3h).
Intermed¡o R: terc-but¡lo 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato.
Figure imgf000232_0001
Paso_____ B_____terc-butilo_____ 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)carbox¡lato. Bajo una atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó una suspens¡ón de KOtBu (332 mg. 2.96 mmol) en THF (3 ml) a una mezcla de fen¡lo 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-carbox¡lato (900 mg. 2.46 mmol) en THF a temperatura amb¡ente. Después de 1H. se añad¡ó agua (30 ml) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 45 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaOH 0.5 N (1 x 150 ml). se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para proporc¡onar el producto del título. MS (ESI) masa calc. C17H20FN5O2. 345.16; m/z encontrado 346.00 [M+H]+.
Intermed¡o S: 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na.
Figure imgf000232_0002
Paso C: 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na. Una mezcla de 1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na (250 mg. 0.72 mmol) y óx¡do de plat¡no (IV) (65.7 mg. 0.29 mmol) en MeOH (9 ml) se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de h¡drógeno (1 atm. globo). Después de 16 horas. se observó la convers¡ón completa y la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un f¡ltro de jer¡ngú¡lla de acrod¡sco. Después. el mater¡al bruto se d¡solv¡ó en DCM (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno y TFA se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente (2.31 ml. 30.2 mmol). Después de la term¡nac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (ac) (40 ml). La mezcla se extrajo ut¡l¡zando DCM (3 x 50 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se comb¡naron. se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para proporc¡onar el producto del título. MS (ESI) masa calc. C12H14FN5. 247.12; m/z encontrado 248.00 [M+Hr.
Ejemplo______ 352:______ (2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.3ltr¡azolo[4.5-clp¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000232_0003
HATU (126.9 mg. 0.33 mmol) se añad¡ó a una mezcla del Intermed¡o S (75 mg. 0.30 mmol). 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co (68.1 mg. 0.30) y base de Hun¡g (0.11 ml. 0.61 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura amb¡ente. Después de la term¡nac¡ón. Se añad¡eron NaHCO3 saturado (ac) (15 ml) y DCM (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto del título se purificó por cromatografía en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluyendo coNsa 99% (0,05% de NH4OH en H2O)/ACN durante 17 min. MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,28-8,14 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,69-7,37 (m, 3h), 6,10-6,00 (m, 0,6H), 5,16-5,04 (m, 0,4H), 4,93-4,70 (m, 0,4H), 3,65-2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3h), 1,77 -1,43 (m, 3h).
Ejemplo 353 (R*)-(2-cloro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000233_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 352 realiza usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,59 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,28-8,14 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,69-7,37 (m, 3h), 6,10-6,00 (m, 0,6H), 5,16-5,04 (m, 0,4H), 4,93-4,70 (m, 0,4H), 3,65-2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3h), 1,77 -1,43 (m, 3h).
Ejemplo 354 (S*)-(2-cloro-5-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000233_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 352 realizado usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,35 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,28-8,14 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,69-7,37 (m, 3h), 6,10-6,00 (m, 0,6H), 5,16-5,04 (m, 0,4H), 4,93-4,70 (m, 0,4H), 3,65-2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3h), 1,77 -1,43 (m, 3h).
Ejemplo_______ 355_______ (3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000233_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sustituyendo 3-fluoro-2(trifluorometilo) ácido isonicotínico para 2-cloro-5-(trifluorometilo)ácido benzoico y 1-(4-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina en el Paso a, y óxido de platino sustituyendo (IV) con Pd/C 10% (0,05 eq.) en el Paso C. MS (ESI) masa calc. C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,66-8,56 (m, 1H), 8,38-8,26 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66-3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3h), 1,73 -1,54 (m, 3h).
Ejemplo_____ 356_____ (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000234_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 355 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,87 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,66-8,56 (m, 1H), 8,38-8,26 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66-3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3h), 1,73 -1,54 (m, 3h).
Ejemplo_____ 357_____ (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000234_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 355 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (99,53% enantiómero individual, 3,97 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,66-8,56 (m, 1H), 8,38-8,26 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66-3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3h), 1,73 -1,54 (m, 3h).
Ejemplo_______ 358_______ (3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000235_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 355 sustituyendo 3-cloro-2-(trifluorometilo) ácido isonicotínico para 3-fluoro-2-(trifluorometilo) ácido isonicotínico. MS (ESI) masa calc. C-igH-iaClFaNaO, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,79-8,58 (m, 1H), 8,40-8,24 (m, 1H), 8,04-7,92 (m, 1H), 7,55-7,12 (m, 2H), 6,10-5,99 (m, 0,6H), 5,14-5,04 (m, 0,4H), 4,85-4,63 (m, 0,4H), 3,62­ 2,99 (m, 3,6H), 2,55-2,45 (s, 3h), 1,77 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo_____ 359_____ (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000235_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 358 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,60 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H16CF3N6O, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,75-8,59 (m, 1H), 8,39-8,26 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,54-7,12 (m, 2H), 6,09-5,99 (m, 0,6H), 05/14 a 05/04 (m, 0,4H), 4,84-4,64 (m, 0,4H), 3,62-3,00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3h), 1,79 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo_____ 360_____ (S*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000235_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 358 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,57 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H16CF3N6O, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8,75-8,59 (m, 1H), 8,39-8,26 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,54-7,12 (m, 2H), 6,09-5,99 (m, 0,6H), 5,14-5,04 (m, 0,4H), 4,84-4,64 (m, 0,4H), 3,62 3,00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3h), 1,79 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 361 (3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo-[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000236_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sust¡tuyendo el ác¡do benzo¡CO3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo) para 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co. MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 8,27-8,18 (m, 1H), 8,09-7,97 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 6,06-5,82 (m, 0,5H), 5,19-4,76 (m, 0,8H), 3,98-3,68 (m, 0,5H), 3,62­ 3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3h), 1,79 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 362 (R*)-(3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000236_0002
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 361 real¡za usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móv¡l de 80% de CO2, 20 % de MeOH/¡PrOH 50/50 v/v. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 80% de CO2, 20% de MeOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual, 3,13 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,27-8,18 (m, 1H), 8,09-7,97 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 6,06-5,82 (m, 0,5H), 5,19­ 4,76 (m, 0,8H), 3,98-3,68 (m, 0,5H), 3,62-3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3h), 1,79 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 363 (S*)-(3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000236_0003
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 361 real¡za usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móv¡l de 80% de CO2, 20% de MeOH/¡PrOH 50/50 v/v. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móv¡l de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,05 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 88,27-8,18 (m, 1H), 8,09-7,97 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 6,06-5,82 (m, 0,5H), 5,19­ 4,76 (m, 0,8H), 3,98-3,68 (m, 0,5H), 3,62-3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3h), 1,79 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 364 (4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo-[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000237_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sustituyendo el ácido benzoico 4-cloro-3-(trifluorometilo) para 2-cloro-5-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,22 (s, 1H), 8,11-7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 6,07-5,80 (m, 0,4H), 5,21-4,73 (s, 0,8H), 4,07-3,66 (m, 0,4H), 3,59-2,96 (m, 3,4H), 2,49-2,35 (m, 3h), 1,69-1,61 (m, 3h).
Ejemplo 365 (R*)-(4-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000237_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 364 realiza usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,85 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,22 (s, 1H), 8,11-7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 6,07-5,80 (m, 0,4H), 5,21­ 4,73 (s, 0,8H), 4,07-3,66 (m, 0,4H), 3,59-2,96 (m, 3,4H), 2,49-2,35 (m, 3h), 1,69-1,61 (m, 3h).
Ejemplo 366 (S*)-(4-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000237_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 364 realizado usando una columna CHIRALPAK AD-H (5|jm, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,63 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,22 (s, 1H), 8,11-7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 6,07-5,80 (m, 0,4H), 5,21­ 4,73 (s, 0,8H), 4,07-3,66 (m, 0,4H), 3,59-2,96 (m, 3,4H), 2,49-2,35 (m, 3h), 1,69-1,61 (m, 3h).
Ejemplo 367 (3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000238_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sustituyendo el 3-fluoro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico para 2-cloro-5-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI) masa calc. C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 438,90 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,66-8,56 (m, 1H), 8,28-8,15 (m, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,66-7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71-3,03 (m, 3,6H), 2,52-2,38 (m, 3h), 1,78 -1,56 (m, 3h).
Ejemplo 368 (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000238_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 367 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5 jm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralcel OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 2,78 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 439,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,66-8,56 (m, 1H), 8,28-8,15 (m, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,66-7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71-3,03 (m, 3,6H), 2,52-2,38 (m, 3h), 1,78 -1,56 (m, 3h).
Ejemplo 369 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000238_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 367 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5|jm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % iPrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralcel OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% iPrOH que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 5,52 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 439,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,66-8,56 (m, 1H), 8,28-8,15 (m, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,66-7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08-5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71-3,03 (m, 3,6H), 2,52-2,38 (m, 3h), 1,78 -1,56 (m, 3h).
Ejemplo 370 (3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000239_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sustituyendo el 3-cloro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico para 2-cloro-5-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI) masa calc. C19H15CF4N6O, 454,09; m/z encontrado 454,90 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,73-8,59 (m, 1H), 8,26-8,15 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,52-7,26 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 0,6H), 5,12-5,04 (m, 0,4H), 4,83-4,63 (m, 0,4H), 3,60­ 2,97 (m, 3,6H), 2,49-2,40 (m, 3h), 1,76 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 371 (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000239_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 370 realizado utilizando una CHIRALCEL OD-H (5 jm , 250x20mm) de columna y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralcel OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% ¡PrOH que contiene 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,38 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H15CF4N6O, 454,09; m/z encontrado 454,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,73-8,59 (m, 1H), 8,26 -8,15 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,52-7,26 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 0,6H), 5,12-5,04 (m, 0,4H), 4,83-4,63 (m, 0,4H), 3,60­ 2,97 (m, 3,6H), 2,49-2,40 (m, 3h), 1,76 -1,48 (m, 3h).
E je m p lo 372 (S *)-(3 -c lo ro -2 -(tr if lu o ro m e tilo )p ir id in a -4 - ilo )(1 -(5 -flu o ro -4 -m e tilo p ir id in a -2 -ilo )-4 -m e tilo -6 ,7 -d ih id ro -1 H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000240_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 370 realizado utilizando un CHIRALCEL OD-H (5|jm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30 % iPrOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna Chiralcel OD-H (250x4,6mm) y una fase móvil de 70% de CO2, 30% iPrOH que contiene 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (99,1% enantiómero individual, 5,24 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C19H15CF4N6O, 454,09; m/z encontrado 454,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,73-8,59 (m, 1H), 8,26-8,15 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,52-7,26 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 0,6H), 5,12-5,04 (m, 0,4H), 4,83-4,63 (m, 0,4H), 3,60-2,97 (m, 3,6H), 2,49-2,40 (m, 3h), 1,76 -1,48 (m, 3h).
Ejemplo 373 (2-fluoro-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1,2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000240_0002
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 355 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)ácido benzoico por 3-fluoro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico. MS (ESI) masa calc. C20H17F4N5O2, 435,13; m/z encontrado 435,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,41-8,20 (m, 1H), 8,05-7,89 (m, 1H), 7,49-7,05 (m, 4H), 6,10-5,94 (m, 0,6H), 5,10-5,01 (m, 0,4H), 4,95-4,86 (m, 0,4H), 3,79-2,94 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3h), 1,77 -1,44 (m, 3h).
Ejemplo______ 3Zá______ (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo)(1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000240_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 352 sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)ácido benzoico por 2-cloro-5-(trifluorometilo)ácido benzoico. MS (ESI) masa calc. C20H16F5N5O2, 453,12; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,29-8,14 (m, 1H), 8,09-7,97 (m, 1H), 7,47-7,20 (m, 3h), 6,09-5,95 (m, 0,6H), 5,08-5,01 (m, 0,4H), 4,93-4,86 (m, 0,4H), 3,76-3,67 (m, 0,6H), 3,54-2,99 (m, 3h), 2,48­ 2,40 (m, 3h), 1,72-1,50 (m, 3h).
Ejemplo_______375_______(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo)(3-(trifluorometox¡)fen¡lo)metanona
Figure imgf000241_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo 1-(4-metilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(3,5dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y 3-(trifluorometoxi)ácido benzoico en el paso A para el compuesto intermedio 12. El título se purificó por cromatografía sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título MS (ESI) masa calculada. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,95 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,41-8,22 (m, 1H), 8,06-7,87 (m, 1H), 7,55-7,07 (m, 5H), 6,08-5,81 (m, 0,5H), 5,19-4,74 (m, 0,8H), 4,04-3,71 (m, 0,4H), 3,57-2,97 (m, 3.3h), 2,59-2,26 (s, 3h), 1,82 -1,40 (s, 3h).
Ejemplo 376 (R*)-(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo) (3-(trifluorometox¡)fen¡lo)metanona
Figure imgf000241_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 375 realiza usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una CHIRALPAK AD (5pm columna, 250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v que contiene 0,3% ¡PrN^sobre 7 minutos. (100% enantiómero individual, 3,48 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,41-8,22 (m, 1H), 8,06-7,87 (m, 1H), 7,55-7,07 (m, 5H), 6,08-5,81 (m, 0,5H), 5,19-4,74 (m, 0,8H), 4,04-3,71 (m, 0,4H), 3,57-2,97 (m, 3.3h), 2,59-2,26 (s, 3h), 1,82 -1,40 (s, 3h).
Ejemplo 377 (S*)-(4-metilo-1-(4-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina-5(4H)-ilo) (3-(trifluorometox¡)fen¡lo)metanona
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación de SFC quiral del Ejemplo 375 realizado usando una columna CHIRALPAK AD-H (5pm columna, 250x20mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20 % de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v durante 7 minutos. (100% enantiómero individual, 4,08 min tiempo de retención). MS (ESI) masa calc. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,41-8,22 (m, 1H), 8,06-7,87 (m, 1H), 7,55-7,07 (m, 5H), 6,08-5,81 (m, 0,5H), 5,19-4,74 (m, 0,8H), 4,04-3,71 (m, 0,4H), 3,57-2,97 (m, 3.3h), 2,59-2,26 (s, 3h), 1,82 -1,40 (s, 3h).
Ejemplo_______378_______(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000242_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo 1 -(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina para 1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina en el Paso A. El compuesto de título se purificó por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos seguido de cromatografía en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluyendo coNsa 99% (0,05% de NH4OH en H2O)/ACN más de 17 min para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) masa calc. C20H14CF6N5O, 489,08; m/z encontrado 489,80 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,46-8,37 (m, 1H), 8,17-8,9 (m, 1H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,59-7,28 (m, 2H), 6,14-6,1 (m, 0,6H), 5,19-5,10 (m, 0,3H), 4,91-4,72 (m, 0,4H), 3,71-2,98 (m, 3.7H), 1,74 -1,47 (m, 3h).
Ejemplo 379 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)¡lo)metanona
Figure imgf000242_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 378 a cabo utilizando un WHELK O1 (S, S) columna (5 m m, 250x21,1mm) y una fase móvil de 60 % de CO2, 40% de EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S, S) (250x4.6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 3,39 min de tiempo de retención). EM (ESI) masa calculada. C20H14CF6N5O, 489,08; m/z encontrado 489,80 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,46-8,37 (m, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,59 - 7,28 (m, 2H), 6.14 a 6.1 (M, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H), 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74-1,47 (m, 3H).
Ejemplo 380 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo) (4-metilo-1-(6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000242_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 378 a cabo utilizando un WHELK O1 (S, S) columna (5 m m, 250x21,1mm) y una fase móvil de 60 % de CO2, 40% de EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S, S) (250x4.6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtOH que contenía 0,3% iPrNH2 durante 7 minutos. (100% solo enantiómero , 5,51 min de retención). EM (ESI) masa calculada. C20H14CIF6N5O, 489,08; m/z encontrada 489,80 [M+H] . 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,46-8,37 (m, 1H), 8,17-8,9 (m, 1H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,59-7,28 (m, 2H), 6,14-6,1 (M, 0,6H), 5,19-5,10 (m, 0,3H), 4,91-4,72 (m, 0,4H), 3,71­ 2,98 (m, 3,7H), 1,74-1,47 (m, 3H).
Ejemplo 381 (2-cloro-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo) (1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2,31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5 (4H)-ilo)metanona
Figure imgf000243_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo 1-(5-fluoro-4-met¡lp¡nd¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na en la etapa a de 1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos. MS (ESI) masa calculada. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrada 454,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,27-8,13 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,58-7,28 (m, 2H), 6,10 (M, 4H), 3,64-2,94 (m, 3,6H), 2,47-2,37 (m, 3H), 1,72-1,42 (m, 3H).
Ejemplo 382 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo) (1-(5-fluoro-4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-.
2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5 (4H)-ilo)metanona
Figure imgf000243_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 381 a cabo utilizando un WHELK O1 (S, S) columna (5 m m, 250x21,1mm) y una fase móvil de 65 % de CO2, 35% de MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S, S) (250x4.6mm) y una fase móvil de 50% de CO2, 50% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero sencillo, 2,84 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calculada. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrada 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,27-8,13 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,58-7,28 (m, 2H), 6,10-6,01 (M, 0,4H), 3,64-2,94 (m, 3,6H), 2,47-2,37 (m, 3H), 1,72-1,42 (m, M, 3H).
Ejemplo 383 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo) (1-(5-fluoro-4-metilopiridina-2-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[ 1,2,31tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5 (4H)-ilo)metanona
Figure imgf000243_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 381 a cabo utilizando un WHELK O1 (S, S) columna (5 m m, 250x21,1mm) y una fase móvil de 65 % de CO2, 35% de MeOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un WHELK O1 (S, S) (250x4.6mm) y una fase móvil de 50% de CO2, 50% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, tiempo de retención de 3,85 min). MS (ESI) masa calculada. C20H16CF4N5O, 453,10; m/z encontrada 453,90 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ™ 8,27-8,13 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 1 H), 7,81­ 7,75 (m, 1H), 7,58-7,28 (m, 2H), 6,10 -(M, 4H), 4,89-4,70 (m, 0,4H), 3,64-2,94 (m, 3,6H), 2,47-2,37 (m, 3H), 1,72­ 1,42 (M, 3H).
Intermedio T T: (1-(1-benc¡lo-1H-¡m¡dazol-2-¡lo)-4-met¡lo-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5-(4H)-¡lo)(2.3-diclorofenilo)metanona
Figure imgf000244_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 159 sustituyendo 1-(1-bencilo-1H-¡m¡dazol-2-¡lo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na para 1-(3,5-d¡met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡na e Intermedio 14 para el Intermedio 12 en la Etapa A. El compuesto del título no se purificó después de la extracción. MS (ESI) masa calculada. C23H18O2N6O, 464,09; m/z encontrada 465,10 [M+H]+.
Ejemplo_______ 384_______ (1-(1H-¡m¡dazol-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2.3-diclorofenilo)metanona
Figure imgf000244_0002
Una mezcla del Intermedio T (80 mg, 0,17 mmol) y de Pd(OH)2/C 20% (18,0 mg, 0,03 mmol) en MeOH se dejó en agitación a temperatura ambiente bajo hidrógeno (globo, 1 atm) Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro serino de acrodisco. El filtrado se concentró a compuesto de vacío y el título se purificó por cromatografía sobre SO2 eluyendo con EtOAc/hexanos seguido de cromatografía en un sistema Prep Agilent con una columna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluyendo con 5 a 99% (0,05% de NH4OH en H2O)/AcN sobre 17 min para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) masa calculada. C16H14O2N6O, 376,06; m/z encontrada 377,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10,15-9,91 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,38-6,98 (m, 4H), 6,10-5,98 (m, 0,6H), 5,18-5,11 (m, 0,4H), 4,95-4,72 (m, 0,4H), 3,71-2,91 (m, 3,6H), 1,70-1,43 (m, 3H).
Ejemplo 385(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000244_0003
El co m p u e s to de l títu lo se p repa ró de una m an e ra a n á loga a la de l E je m p lo 159 su s titu ye n d o 1-(6-m et¡lop¡r¡d ¡na -2 -¡lo )-1H -[1 ,2 ,3 ]tr¡azo lo [4 ,5 -c ]p ¡rid ¡na pa ra 1 -(3 ,5 -d ¡m e t¡lop¡r¡d ¡na -2 -¡lo )-1H -[1 ,2 ,3 ]triazo lo [4 ,5 -c ]p ¡r¡d ¡na y el Intermedio 13 por el Intermedio 12 en el paso A. Un compuesto del título se purificó por cromatografía sobre SÍO2 eluyendo con EtOAc/hexanos. MS (ESI) calc masa d. C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,97-7,88 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,10-5,97 (m, 0,6H), 5,11-5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95-4,85(m, 0,4H), 3,77-3,68 (m, 0,6H), 3,61-2,95(m, 3H), 2,63-2,49 (m, 3H), 1,76-1,48 (m, 3H).
Ejemplo 386 (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)feniloX4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000245_0001
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 385 lleva a cabo usando una columna de CHIRALAK AD-H (5 m m, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25 % De EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando un AD-H CHIRALAK columna (250x4.6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero sencillo, 2,74 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calculada. C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,97-7,88 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7.22 a 7.12 (m, 1H), 6,10-5,97 (m, 0,6H), 5.11 a 5.1 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95-4,85(m, 0,4H), 3,77-3,68 (m, 0,6H), 3,61-2,95(m, 3H), 2,63-2,49 (m, 3H), 1,76-1,48 (m, 3H).
Ejemplo________ 387________ (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000245_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 385 lleva a cabo usando una columna de CHIRALAK AD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móvil de 75% de CO2, 25 % De EtOH. La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALAK AD-H (250x4.6mm) y una fase móvil de 80% de CO2, 20% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 3,63 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calculada. C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,97-7,88 (m, 1H), 7,83-7 0,76 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,10-5,97 (m, 0,6H), 5,11-5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95-4,85(m, 0,4H), 3,77-3,68 (m, 0,6H), 3,61-2,95(m, 3H), 2,63-2,49 (m, 3H), 1,76-1,48 (m, 3H).
E je m p lo 388 (3 -c lo ro -2 -m e tilo fe n ilo )(4 -m e tilo -1 -(4 -m e tilo p ir id in a -2 - ilo )-6 ,7 -d ih id ro -1 H -[1 ,2 ,3 ]tr ia zo lo [4 ,5 -c1 p ir id in a -5 (4 H )-ilo )m e ta n o n a
Figure imgf000246_0001
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 159 sustituyendo 1-(ilo 4-metilopiridina-2-)-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c]piridina para 1-(3,5-dimetilopiridina-2-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y cloruro de 3-cloro-2-metilobenzoilo para el Intermedio 12 en la Etapa A. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos. MS (ESI) masa calculada. C20H20ClN5O, 381,14; m/z encontrada 382,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,40-8,20 (m, 1H), 8,01-7,87 (m, 1H), 7,48-7,33 (m, 1H), 7,30-6,85(m, 3H), 6,14-5,99 (m, 0,5H), 5,17-4,96 (m, 0,5H), 4,77 (q, J = 6,7 Hz, 0,3H), 3,74-2,94 (m, 3.7H), 2,55-2,06 (m, 6H), 1,77-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 389 (R*)-(fenilo 2.3-d¡cloro)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo [4 , 5-c] piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000246_0002
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 233 realizado usando una columna de CHIRALAK AD (5 pm, 250x30mm) y una fase móvil de 50% de CO2, 50% de MeOH . La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna CHIRALAK AD (250x4.6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtoH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 2,50 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calculada. C^H-i/C^NaO, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,96-7,87 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,35-6,99 (m, 3H), 6,10-5,98 (m, 0. 6H), 5.14 a 5.3 (m, 0,4H), 4,98-4,73 (m, 0,4H), 3,70-2,95(m, 3,6H), 2,62-2,46 (m, 3H), 1,74-1,43 (M, 3H).
Ejemplo 390 (S*)-(2,3-diclorofenilo)(4-metilo-1-(6-metilopiridina-2-ilo)-6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo [ 5-c1 piridina-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000246_0003
El compuesto del título, configuración absoluta desconocida, se obtuvo como un enantiómero individual mediante purificación quiral SFC del Ejemplo 233 lleva a cabo usando una columna de CHIRALAK AD (5 pm, 250x30mm) y una fase móvil de 50% de CO2, 50% de MeOH . La pureza enantiomérica fue confirmada por SFC analítica usando una columna AD CHIRALAK (250x4.6mm) y una fase móvil de 60% de CO2, 40% de EtoH que contenía 0,3% ¡PrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiómero único, 3,59 min de tiempo de retención). MS (ESI) masa calculada. C19H1yCl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,96-7,87 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,35-6,99 (m, 3H), 6,10-5,98 (M, 0,4H), 3,70-2,95(m, 3,6H), 2,62-2,46 (m, 3H), 1,74-1,43 (m, 0,4H), 4,19-M, 3H).
Ejemplo 391 (R*)-(2.3-dicllorofen¡ l)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-n.2.31tr¡azolor4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000247_0001
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral SFC del Ejemplo 225 lleva a cabo usando una columna de CHIRALAK AD-H (5 pm.
250x20mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2. 40 % De EtOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna AD CHIRALAK (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2. 40% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% de enant¡ómero ún¡co. 2.83 m¡n de t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calculada. C ^H ^C h ^O . 402.08 m/z encontrado. 403.10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 88.73-8.63 (m.
1H). 7.56-7.49 (m. 1 H). 7.37-6.96 (m. 3H). 6.14-5.99 (m. 0.5H). 5.16 3.70-2.95(m. 3.5H). 2.70-2.59 (m. 3H). 1.75-1.45(m. 3H).
Ejemplo 392 (S*)-(2.3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo [ 5-c1 p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000247_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da. se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral SFC del Ejemplo 225 lleva a cabo usando una columna de CHIRALAK AD-H (5 pm.
250x20mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2. 40 % De EtOH. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna AD CHIRALAK (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 60% de CO2. 40% de EtOH que contenía 0.3% ¡PrNH2 durante 7 m¡nutos. (100% de enant¡ómero senc¡llo. 3.79 m¡nutos de t¡empo de retenc¡ón). Ms (ESI) masa calculada. C ^H ^C h ^O . 402.08 m/z encontrado. 403.10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.73-8.63 (m. 1H). 7.56-7.49 (m. 1H). 7.37-6.96 (m. 3H). 6.14-5.99 (m. 0.5H). 5.16-5.06 (m. 0.5H). 5.00-4.74 (m. 0.5H). 3.70-2.95(m. 3.5H). 2.70-2.59 (m. 3H). 1.75-1.45(m. 3H).
Ejemplo_____393_____(1-(1H-¡m¡dazol-2-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-Ilo)(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000247_0003
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 384 sust¡tuyendo el Intermed¡o 12 por ¡ntermed¡o 14 en el Paso A. y Pd (OH)2/C 20% en Pd/C 10% (0.3 eq.). La h¡drogenac¡ón se produjo en un ag¡tador Parr a temperatura amb¡ente bajo h¡drógeno (30 PSI). El compuesto del título se pur¡f¡có por cromatografía en un s¡stema Prep Ag¡lent con una columna XBr¡dge C18 OBD 50x100 mm eluyendo con 5 a 99% (0.05% de NH4OH en H2 O)/ACN durante 17 m¡n segu¡do de cromatografía sobre S¡O2 eluyendo con EtOAc/Hexanos. MS (ESI) masa calculada. C17H14ClF3N6O. 410.09; m/z encontrada 411.10 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 8 10.16-9.88 (m , 1H), 7 ,82 -7 ,75 (m , 1H), 7 ,59 -7 ,28 (m, 2H ), 7.13 a 7.2 (m , 2H ), 6 ,11 -5 ,99 (M, 0 ,3H ), 3 ,02 -2 ,89 (m, 0 ,4H ), 1 ,73-1,45(m , 0 ,3H ), 4 ,89 -4 ,70 (m, 0 ,3H )(M , 3H).
Ejemplo 394 (R*)-(2,3-d¡clorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1 H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-ilo)metanona
Figure imgf000248_0001
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral SFC del Ejemplo 237 a cabo ut¡l¡zando una columna CHIRALCEL OD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2, 30 % EtOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0,3% ¡PrNH2. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna Ch¡ralcel OD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2, 30% de EtOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0,3% ¡PrNH2. (100% de enant¡ómero ún¡co, t¡empo de retenc¡ón de 5,16 m¡n). MS (ESI) masa calculada. C-igH-iyC^NsO, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,42-8,21 (m, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,37-7,00 (m, 3H), 6,13-5,99 (M, 0,4H), 3,67-2,96 (m, 3,6H), 2,52-2,40 (m, 3H), 1,80-1,42 (m, M, 3H).
Ejemplo 395(S*)-(2,3-d¡chlorofen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡d¡na-2-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1,2,31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000248_0002
El compuesto del título, conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral SFC del Ejemplo 237 real¡zado ut¡l¡zando una columna CHIRALCEL OD-H (5 pm, 250x20mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2, 30 % EtOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0,3% ¡PrNH2. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna Ch¡ralcel OD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 70% de CO2, 30% EtOH ¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0,3% ¡PrNH2 (Enant¡ómero ¡nd¡v¡dual al 100%, t¡empo de retenc¡ón de 6,41 m¡n). MS (ESI) masa calculada. C^H-i/C^NsO, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,42-8,21 (m, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,37-7,00 (m, 3H), 6,13-5,99 (M, 0,4H), 3,67-2,96 (m, 3,6H), 2,52-2,40 (m, 3H), 1,80-1,42 (m, M, 3H).
Ejemplo 396 (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1 p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000248_0003
MS (ESI) masa calculada. C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado 421,0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 89,06 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,77 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,20-2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
E je m p lo________ 397________ (3 -flu o ro -2 -(tr¡flu o rom et¡lo )p ¡r¡d ¡na -4-¡lo )(4 -m et¡lo -1 -(6 -m e t¡lop ¡r¡m ¡d ¡n-4 -¡lo )-6.7 -d ¡h ¡d ro -1H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000249_0001
MS (ESI) masa calculada. C18H15F4N7O, 421.1; m/z encontrado 422.0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 89.07 (s.
1H). 8.72 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 8.12 (s. 1H). 8.02 (t. J = 4.6 Hz. 1H). 5.76 (q. J 3.73 (m. 1H). 3.22-3.08 (m. 1H). 2.62 (s.
1H). 3.73 (d. J = 14.2 Hz. 1H) 3H). 1.58 (d. J = 6.8 Hz. 3H).
Ejemplo 398 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(2-met¡lop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1 p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000249_0002
MS (ESI) masa calculada. C-igH^ClFa^O. 436.1; m/z encontrado 436.9 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 88.92 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.1 1-7.93 (m. 2H). 7.93-7.75(m. 1H). 7.75-7.52 (m. 1H). 5.89-5.70 (M. 1H). 3.64-3.42 (m. 2H). 3.24­ 2.96 (m. 1H). 2.64 (s. 3H). 1.71-1.50 (m. 3H).
Ejemplo_______399_______(3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(4-met¡lo-1-(2-met¡lop¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000249_0003
MS (ESI) masa calculada. C1sH15ClF3N7O. 437.1; m/z encontrado 438.0 [M+H1+. 1H RMN (XXX MHz. DMSO) 88.92 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.81 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 7.99-7.91 (m. 2H). 5.88-5.78 (m. 1H). 3.65-3.41 (m. 2H).
3.33-3.26 (m. 1H). 3.24-3.03 (m. 1H). 2.65(s. 3H). 1.62-1.56 (m. 3H).
Ejemplo 400 (2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(2-met¡lop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000249_0004
M S (E S I) m asa ca lcu la da . C 19H 16F4N 6O, 420 ,1 ; m /z e n co n tra d o 421 ,0 [M+H]+. 1H R M N (D M S O ) 5 8 ,97 -8 ,88 (m , 1H), 7 ,98 (d, J = 5 ,5 Hz, 1H), 7 ,96 -7 ,91 (m , 1H), 7 ,91 -7 ,80 (m , 1H), 7 ,55(t, (M , 1H), 3 ,62 -3 ,60 (m , 1H), 3 ,42-3 ,31 (m, 1H), 3 ,24 -2 ,95 (m, 2H ), 2 ,65 (s, 3H ), 1 ,56 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H).
Ejemplo 4 01 (3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(4-met¡lo-1-(2-met¡lop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000250_0001
MS (ESI) masa calculada. C18H15F4N7O, 421,1; m/z encontrado 422,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 58,93 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,52H), 2,66 (s, 3H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,25-3,03 (m, 2H), 5,76 (q, J = , 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 402 (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1 p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000250_0002
MS (ESI) masa calculada. C19H16CF3N6O, 436,1; m/z encontrado 437,0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 59,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94-7,58 (m, 2H), 5,87-5,84 (m, 1H) , 3,61-3,41 (m, 2H), 3,28-2,99 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo______ 403______ (3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(4-met¡lo-1-(6-met¡lop¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000250_0003
MS (ESI) masa calculada. C18H15CF3N7O, 437,1; m/z encontrado 438,0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) 59,06 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,27­ 3,20 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz , 3H).
E je m p lo__________404__________(S )-(2 -c lo ro -3 -(tr¡flu o rom e t¡lo )fen ¡lo )(1 -(1 -e t¡lo -1H -p ¡razo l-3 -¡lo )-6 -m e t¡lo -6 ,7 -d ¡h ¡d ro -1H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000251_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 3-azido-1-etilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el Paso 1 y 2-cloro-3-(trifluorometilo)doruro de benzoilo en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en el paso 3. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 |jm 250x20mm), fase móvil: 85% de CO2, 15% iProH). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,82-7,72 (m, 1H), 7,57-7,38 (m, 3H), 6,72-6,63 (m, 1H), 5,86-5,61 (m, 1H), 4,62-4,03 (M, 4H), 3,42­ 2,91 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 3H), 1,37-1,16 (m, 3H). MS (ESI) masa calculada. C19H18CF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+.
Ejemplo_______ 405:________(S)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000251_0002
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 404 usando el regioisómero menor en lugar del regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 jm 250x20mm), fase móvil: 85% de CO2, 15% ¡PrOH). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,81-7,74 (m, 1H), 7,56-7,28 (m, 3H), 6,70-6,63 (m, 1H), 6,11-5,06 (m, 1H), 4,89-2,79 (M, 6H), 1,75-1,44 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C19H18CF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+.
Ejemplo_______ 406:________(S)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-etilo-1H-pirazol-5-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000251_0003
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 5-azido-1-etilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el Paso 1 y 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en el paso 3. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 jm 250x20mm), fase móvil: 88% de CO2, 12% ¡ProH). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 87,83-7,76 (M, 1H), 5,66-7,38 (m, 2H), 6,38-6,27 (m, 1H), 5,89-5,61 (m, 1H), 4,63-4,05(m, 4H) , 3,17-2,35(m, 2H), 1,44-1,36 (m, 3H), 1,34-1,15(m, 3H) .MS (ESI) masa calculada. C1gH18ClF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H1+.
E je m p lo_________ 407:_________ (S )-(2 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e tilo )fe n ilo )(1 -(1 -e tilo -1 H -p ira z o l-5 - ilo )-4 -m e tilo -6 ,7 -d ih id ro -1 H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000252_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 406 usando el regioisómero menor en lugar de la regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm), fase móvil: 88% de CO2, 12% iPrOH). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 7,84-7,75(m, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,58-7,31 (m, 2H), 6,39-6,27 (m, 1H), 6,13-5,09 (M, 1H), 4,93-3,08 (m, 4H), 2,99-2,44 (m, 2H), 1,77-1,34 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C-igH^ClFs^O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+.
Ejemplo 408: (S)-(1-(1-et¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡rid¡na-4-¡lo)metanona
Figure imgf000252_0002
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 3-azido-1-etilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el Paso 1 y 3-fluoro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico en lugar de ácido 3--2-fluoro (trifluorometilo) benzoílo en el paso 3. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: C HIRALPAK IC 5 pm 250x20mm), fase móvil: 60% de CO2, 40% de ¡POH (0,3% de ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,68-8,53 (m, 1H), 7,65-7,41 (m, 2H), 6,73-6,60 (m, 1H), 6,07-5,00 (m, 1H), 4,82-2,89 (M, 6H), 1,71-1,48 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C18H17F4N7O, 423,8; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+.
Ejemplo 409 (S)-(1-(1-et¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡rid¡na-4-¡lo)metanona
Figure imgf000252_0003
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 408 usando el regioisómero menor en lugar de la regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250x 20mm), fase móvil: 60% de CO2, 40% IPOH (0,3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 8,65-8,57 (m, 1H), 7,69-7,43 (m, 2H), 6,73-6,65(m, 1H), 5,88-5,50 (m, 1H), 4,73-4,05(M, 4H), 3,40­ 3,03 (m, 2H), 1,57-1,24 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C18H17F4N7O, 423,8; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+.
E je m p lo 410 (1 -(1 -e t¡lo -1 H -p ¡ra zo l-3 -¡lo )-6 -m e t¡lo -6 ,7 -d ¡h ¡d ro -4 -ca rb ox íl¡co (S )-(3 -c lo ro -2 -(tr¡fluo rom e tilo )p ¡r¡d ¡na -4 -¡lo ) 1H -[1.2.31tr¡azo lo [4.5 -c1p¡r¡d ¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000253_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 3-azido-1-etilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el Paso 1 y 3-cloro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometilo) benzoílo en el paso 3. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20mm), fase móvil: 85% de CO2, 15% MeOH). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8,72-8,61 (m, 1H), 7,51-7,35(m, 2H), 6,73-6,65(m, 1H), 5,85-5,57 (m, 1H), 4,65-3,95(m, 4H), 3,43-2 0,97 (m, 2H), 1,57-1,20 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C18H17CF3N7O, 439,8; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 411: (S)-(3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(1-et¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000253_0002
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 410 usando el regioisómero menor en lugar de la regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20mm), fase móvil: 85% de CO2, 15% MeOH). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,74-8,59 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 6,08-5,04 (m, 1H), 4,83-2,84 (M, 6H), 1,72-1,46 (m, 6H). MS (ESI) masa calculada. C18H17CF3N7O, 439,8; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 412:_____ (S)-(3-cloro-2-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000253_0003
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 3-azido-1-isopropilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el Paso 1 y 2-cloro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometilo)cloruro de benzoílo en el paso 3. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm), fase móvil: 92% de CO2, 8% ¡PrOH). 1H r Mn (500 MHz, CDCl3) 87,82-7,74 (m, 1H), 7,56-7.3 9 (m, 3H), 6,72-6,63 (m, 1H), 5,86-5,60 (m, 1H), 4,63-4,03 (m, 3H), 3,44­ 2,94 (m, 2H), 1,59-1,17 (m, 9H). MS (ESI) masa calculada. C20H20CF3N6O, 452,8; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 413_____ (S)-(2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000254_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 412 usando el regioisómero menor en lugar de regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm), fase móvil: 92% de CO2, 8% iPrOH). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 7,80-7,74 (m, 1H), 7,57-7,28 (m, 3H), 6,69-6,62 (m, 1H), 6,12-5,08 (m, 1H), 4,89-2,80 (m, 5H), 1,74-1,44 (m, 9H). MS (ESI) masa calculada. C20H20CF3N6O, 452,8; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 414_____ (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo)(1-(1-isopropilo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000254_0002
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 3-azido-1-isopropilo-1H-pirazol en lugar de 2-azido-5-fluoropirimidina en el paso 1. Se purificó el compuesto por SFC aquiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250x20mm), fase móvil: 60% de CO2, 40% IPOH (0,3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,76-7,29 (m, 4H), 6,71-6,57 (m, 1H), 6,08-5,00 (m, 1H), 4,93-3,68 (m, 2H), 3,64-2,78 (M, 3H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,59-1,46 (m, 6H). MS (ESI) masa calc. C20H20F4N6O, 436,4; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.
Ejemplo 415: (S)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)(1-(1-¡soprop¡lo -1H-pirazol-3-ilo)-4-metilo-6,7-dihidro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000254_0003
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 414 usando el regioisómero menor en lugar del regio-isómero mayor en el paso 1. El compuesto se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRAL PAK IC 5 pm 250x20mm), fase móvil: 60% de CO2, 40% IPOH (0,3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 87,76-7,30 (m, 4H), 6,75-6,62 (m, 1H), 5,90-5,53 (m, 1H), 4,73-4,18 (m, 3H), 3,43-2,98 (M, 2H), 1,57­ 1,47 (m, 6H), 1,38-1,16 (m, 3H). MS (ESI) masa calculada. C20H20F4N6O, 436,4; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.
E jem p lo______ 416:______ (S )-(2 -flu o ro -3 -(tr¡flu o ro m e t¡lo )fen ¡lo )(1 -(1 -¡sop rop ¡lo -1 H -p ¡ra zo l-3 -¡lo )-6 -m e t¡lo -6.7 -d ¡h ¡d ro -1 H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000255_0001
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 220. Método II. usando 3-az¡do-1-¡soprop¡lo-1H-p¡razol en lugar de 2-az¡do-5-fluorop¡r¡m¡d¡na en el Paso 1 y 3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do ¡son¡cotín¡co en lugar de 2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzo¡lo en el paso 3. El compuesto se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIrAlCEL OJ-H 5 pm 250x20mm). fase móv¡l: 92% de CO2. 8% ¡ProH). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 8.74-8.58 (m. 1H). 7.53-7.35(m. 2H). 6.73-6.61 (m. 1H). 5.84-5.54 (m. 1H). 4.67-3.94 (M. 3H).
3.46-2.98 (m. 2H). 1.58-1.48 (m. 6H). 1.39-1.22 (m. 3H). MS (ESI) masa calculada. C19H19CF3N3O. 453.8; m/z encontrado. 454.1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 417_____ (1-(1-¡soprop¡lo_____ -1H-p¡razol-3-¡lo)-4-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-4-carboxíl¡co_____ (S)-(3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4 -1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000255_0002
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 416 usando el reg¡o-¡sómero menor en lugar del reg¡o-¡sómero mayor en el paso 1. El und compo se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm). fase móv¡l: 92% de CO2. 8% ¡PrOH). 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 8 8.76-8.55(m. 1H). 7.54-7.3 (m. 2H). 6.71-6.62 (m. 1H). 6.6 a 5.6 (m. 1H). 4.84-2.84 (m. 5H). 1.72-1.67 (m. 2H).
1.60-1.48 (m. 7H). MS (ESI) masa calc. C19H19CF3N7O. 453.8; m/z encontrado. 454.1 [M+H]+.
Ejemplo 418: (S)-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(1-¡soprop¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000255_0003
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 220. Método II. usando 3-az¡do-1-¡soprop¡lo-1H-p¡razol en lugar de 2-az¡do-5-fluorop¡r¡m¡d¡na en el Paso 1 y 3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do ¡son¡cotín¡co en lugar de 2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo) benzoílo en el paso 3. El compuesto se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK IC 5 pm 250x20mm). fase móv¡l: 60% de CO2.40 % IPOH (0.3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 88.67-8.54 (m. 1H). 7.67-7.44 (m. 2H). 6.72-6.61 (m. 1H). 6.07-5.01 (m. 1H). 4.85-3.61 (m. 2H).
3.60-2.93 (m. 3H). 1.71-1.66 (m. 2H). 1.59-1.50 (m. 7H). MS (ESI) masa calc. C19H19F4N7O. 437.4; m/z encontrado.
438.1 [M+H1+.
E je m p lo 419: (S )-(3 -fluo ro -2 -(tr¡fluo rom e t¡lo )p ¡r¡d ¡na -4 -¡lo )(1 -(1 -¡sop rop ¡lo -1H -p ¡razo l-3 -¡lo )-4 -m e t¡lo -6.7 -d ¡h ¡d ro -1H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000256_0001
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 418 usando el reg¡o-¡sómero menor en lugar del reg¡o-¡sómero mayor en el paso 1. El compuesto se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK IC 5 pm 250x20mm) . fase móv¡l: 60% de CO2.40% IPOH (0.3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz. CDCl3) 88.71-8.51 (m. 1H). 7.67-7.43 (m. 2H). 6.73-6.63 (m. 1H). 5.86-5.50 (m. 1H). 4.70-4.06 (m. 3H). 3.44­ 3.02 (m. 2H). 1.58-1.48 (m. 6H). 1.39-1.23 (m. 3H). MS (ESI) masa calc. C19H19F4N7O. 437.4; m/z encontrado. 438.1 [M+H]+.
Ejemplo 420: (S)-(2 cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(6-met¡lo-1-(t¡ofen-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000256_0002
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 220. Método II. usando 3-az¡dot¡ofeno en lugar de 2-az¡do-5-fluorop¡r¡m¡d¡na en el Paso 1 y 2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro benzo¡lo en lugar de 2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)cloruro de benzoílo en el paso 3. El compuesto se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm). fase móv¡l: 80% de CO2 . 20% ¡PrOH). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 87.83-7.75(m. 1H). 7.56-7.37 (m. 5H). 5.87-5.63 (m. 1H). 4.64-4.04 (m. 2H). 3.38-2.58 (m. 2H). 1.38-1.14 (m.
3H). M S (ESI) masa calc. C^H-nCFa^OS. 426.8; m/z encontrado. 427.1 [M+H]+.
Ejemplo 421: íS)-í2-cloro-3-ítr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)í4-met¡lo-1-ít¡ofen-3-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000256_0003
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 420 usando el reg¡o-¡sómero menor en lugar del reg¡o-¡sómero mayor en el paso 1. El compuesto se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALCEL OJ-H 5 pm 250x20mm). fase móv¡l: 80% de CO2. ¡PrOH al 20%). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 7.81-7.76 (m. 1H). 7.58-7.31 (m. 5H). 6.12-5.10 (m. 1H). 4.91-2.70 (m. 4H). 1.73-1.47 (m. 3H). MS (ESI) masa calc. C^H-mC ^ ^ O S . 426.8; m/z encontrado. 427.1 [M+H]+.
E je m p lo________ 422:_________(S *)-(3 -c lo ro -2 -(tr¡fluo rom et¡lo )p ¡r¡d ¡na -4 -¡lo )(6 -m e t¡lo -1 -(1H -p ¡razo l-3 -¡lo )-6 ,7 -d ¡h ¡d ro -1H -[ 1.2.31triazo lo r4.5-c1p¡r¡d¡na-5í4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000257_0001
A una soluc¡ón de 6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-5-¡lo)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡na (preparada de una manera análoga con el Ejemplo 220, Método II)(0,125 g, 0,519 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añad¡ó base de Hun¡g (0,181 ml, 1,039 mmol) segu¡do de 3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo) ác¡do ¡son¡cotín¡co (0,175 g, 0,779 mmol) y HATU (0,236 g, 0,623 mmol). Después de ag¡tar durante 30 m¡n a ta, se sentó NaHCO3 se añad¡ó (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-100% acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el producto racém¡co como un sól¡do blanco (0,07 g, 33%). Los enant¡ómeros se separaron por Sf C qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20mm, fase móv¡l: 80% de CO2 , 20% EtOH (0,3% ¡PrNH2). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10,80-10,03 (s, 1H), 8,73-8,62 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,52­ 7,36 (m, 1H), 6,89-6,79 (m, 1H), 5,87-5,61 (m, 1H) , 4,67-3,95(m, 2H), 3,47-2,99 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 3H) MS (ESI) masa calculada C16H13CF3N7O, 411,7; m/z encontrado, 411,9 [M+H]+.
Ejemplo_______ 423:_______ (S*)-(3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(4-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000257_0002
Se obtuvo el compuesto del título a través de la separac¡ón de la mezcla racém¡ca se descr¡be en el Ejemplo 422. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10.38-10,02 (s, 1H), 8,74-8,61 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,54-7,36 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,88-5,58 (m, 1H), 4,68-3,95(m, 2H), 3,76-2,99 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 3H). MS (ESI) masa calc. C16H13CF3N7O, 411,7; m/z encontrado, 411,9 [M+H]+.
Ejemplo_______424:_______ (S*)-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(6-met¡lo-1-(1H-p¡razol-3-¡lo)-6,7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000257_0003
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 422, usando 3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do ¡son¡cotín¡co en lugar de 3-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do ¡son¡cotín¡co. La mezcla racém¡ca resultante se separó por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20mm, fase móv¡l: 80% de CO2, 20% EtOH (0,3% ¡PrNH2)). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,66-8,56 (m, 2H), 7,71-7,51 (m, 3H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,86-5,53 (m, 2H), 4,72-4,07 (m, 4H), 3,44-2,99 (m, 3H), 1,34-1,17 (m, 6H), 10,61-9,82 (m, 1H). MS (ESI) masa calc. C16H13F4N7O, 395,3; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+.
E je m p lo________ 425:_________(S *)-(3 -fluo ro -2 -(tr¡fluo ro m et¡lo )p ¡r¡d ¡n a -4 -¡lo )(4 -m e t¡lo -1 -(1 H -p ¡ra zo l-3 -¡lo )-6.7 -d ¡h ¡d ro -1H -[1.2.31 tr¡azo lo [4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H )-¡lo )m etanona
Figure imgf000258_0001
Se obtuvo el compuesto del título a través de la separac¡ón de la mezcla racém¡ca se descr¡be en el Ejemplo 424. 1H RMN (500 MHz. CDCls) 8 10.49-10.07 (s. 1H). 8.67-8.56 (m. 1H). 7.71-7.48 (m. 2H). 6.89-6.79 (m.
1H). 5.86-5.56 (m. 1H). 4.70-4.08 (m. 2H). 3.43-3.04 (m. 2H). 1.34-1.20 (m. 3H). MS (ESI) masa calc. C16H13F4N7O.
395.3; m/z encontrado. 396.1 [M+H]+.
Ejemplo 426: (S)-(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)(2-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)metanona
Figure imgf000258_0002
A una soluc¡ón de (S)-1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.3]tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na (pre- recortado de una manera analogus con el Ejemplo 220. Método II)(0.2 g. 0.845 mmol) en CH2Ch (5 ml) se añad¡ó base de Hun¡g (0.294 ml. 1.708 mmol) segu¡do de 2 ác¡do-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo) benzo¡co (0.194 g. 0.939 mmol) y HATU (0.39 g. 1.025 mmol). Después de ag¡tar durante 30 m¡n a ta. se sentó NaHCO3 se añad¡ó (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-100% de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el producto deseado como un sól¡do blanco (0.04 g. 13%). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.75-8.74 (s. 2H). 7.70-7.66 (m. 1H). 7.53-7.50 (dd. J = 7.8. 1.6 Hz. 1H). 7.03-6.98 (m . 1H). 5.31-5.15(m.
2H). 4.72-4.60 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 3.57-3.50 (m. 1H). 3.29 a 3.23 (m. 1H). 1.38-1.33 (d . J = 7.0 Hz. 3H). MS (ESI) masa calc. C18H14F4N6O2. 422.3; m/z encontrado. 423.1 [M+H1+.
Ejemplo_______ 427:________(S)-(2-fluoro-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)(1-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000258_0003
El compuesto del título se preparó usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 426. usando 2-fluoro-3-(tr¡fluorometox¡)ác¡do benzo¡co en lugar de 2-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)ác¡do benzo¡co. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 8 8.79-8.68 (m. 2H). 7.47-7.22 (m. 3H). 5.94-5.54 (m. 1H). 4.73-4.16 (m. 2H). 3.57-3.09 (m. 2H). 1.41-1.12 (m. 3H) .MS (ESI) masa calc. C18H13F5N6O2. 440.3; m/z encontrado. 441.2 [M+H1+.
Intermed¡o U: (S)-(1-(5-(benc¡lox¡) p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na 5(4H)-¡lo)(2 fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)metanona
Figure imgf000259_0001
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 220, Método II, usando 2-azido-5-(benc¡lox¡)p¡r¡m¡dina en lugar de 2-az¡do-5-fluorop¡r¡m¡d¡na en el Paso 1.
Ejemplo_______ 428:_______ (S)-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(1-(5-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000259_0002
A una solución de Intermedio U (0.120 g. 0.237 mmol) en etanol (5 ml) se añadió formiato de amonio (0.07 g. 1.183 mmol) seguido de paladio al 10% sobre carbono (0.251 g. 0.237 mmol. Después de agitarse a reflujo durante 2 horas. la mezcla de reacción se enfrió a ta. y se filtró a través de una almohadilla de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (0-100% acetato de etilo/hexanos) proporcionando el producto deseado como una sólido blanco (0.04 g. 13%). 1H r Mn (500 MHz. CDCh) 88.64-7.30 (m. 5H). 5.90-5.52 (m. 1H). 4.75-4.12 (m. 2H). 3.55-2.71 (m. 2H). 1.44-1.09 (m. 3H) MS (ESI) masa calculada C18H14F4N6O2. 422.3; m/z encontrado. 423.1 [M+H]+.
Ejemplo 429: (S)-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-(5-h¡drox¡p¡r¡mid¡na-2-¡lo)-6-met¡lo-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡rid¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000259_0003
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 428. usando 3-fluoro-2-(trifluorometilo)ácido isonicotínico en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometilo) benzoico. 1H RMN (500 MHz. CDCh) 88.66­ 8.54 (m. 1H). 8.46-8.32 (d. J = 32.9 Hz. 2H). 7.65-7.54 (m. 1H). 5.75-5.49 (m. 1H). 4.70-4.04 (m. 2H). 3.44-3.09 (m.
2H). 1.39-1.14 (m. 3H). 6.78-5.95(m. 1H). MS (ESI) masa calc. C17H13F4N7O2.423.3; m/z encontrado. 424.1 [M+H]+.
Ejemplo 430: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(3-(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)-7-met¡lo-4.5-dih¡dro-2H-p¡razolo[3.4-c1p¡r¡d¡na-6(7H)-ilo)metanona.
Figure imgf000260_0001
Ejemplo 431: (2.3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000260_0002
Ejemplo 432: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000260_0003
Ejemplo 433: (2.3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-3-(p¡raz¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000260_0004
E je m p lo 434: (2 -c lo ro -3 -(tr¡flu o ro m e t¡lo )fen ¡lo )(3 -(4 -fluo ro fen ¡lo )-7 -m e t¡lo -4.5 -d ¡h ¡d ro -2 H -p ¡ra zo lo [3.4 -c lp ¡r¡d ¡n a -6 (7 H )-¡lo )m etanona .
Figure imgf000261_0001
Ejemplo 435: (2.3-d¡clorofen¡lo)(3-(4-fluorofen¡lo)-7-met¡lo-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona
Figure imgf000261_0002
Ejemplo 436: (2.3-d¡clorofen¡lo)(7-met¡lo-3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000261_0003
Ejemplo 437: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-3-(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000261_0004
Ejemplo 438: (2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(7-met¡lo-3-(p¡raz¡na-2-¡lo)-4.5-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3.4-clp¡r¡d¡na-6(7H)-¡lo)metanona.
Figure imgf000262_0001
Ejemplo_______ 439:_______ (S*)-(2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(4-met¡lo-1-(4-met¡lop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-6.7-d¡h¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡na-5(4H)-¡lo)metanona
Figure imgf000262_0002
El compuesto del título. conf¡gurac¡ón absoluta desconoc¡da, se obtuvo como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual por pur¡f¡cac¡ón de SFC qu¡ral del Ejemplo 252 real¡zado ut¡l¡zando un CHIRALPAK AD-H (5) pm. columna 250x20mm) y una fase móv¡l de 75% de CO2.25% de EtOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2. La pureza enant¡omér¡ca fue conf¡rmada por SFC analít¡ca usando una columna Ch¡ralpak AD (250x4.6mm) y una fase móv¡l de 75% de CO2.
25% EtOH/¡PrOH 50/50 v/v que cont¡ene 0.3% ¡PrNH2. (100% enant¡ómero ¡nd¡v¡dual. 4.30 m¡n t¡empo de retenc¡ón). MS (ESI) masa calc. C ^H ^C lFa^O . 436.10 m/z encontrado. 437.20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDC13) 8 8.73­ 8.62 (m. 1H). 7.82-7.73 (m. 1H). 7.59-7.19 (m. 3H). 6.13-6.01 (m. 0.6H). 5.17-5.07 (m. 0.4H). 4.92-4.73 (m. 0.4H).
3.69-2.94 (m. 3.6H). 2.75-2.55(m. 3H). 1.77-1.46 (m. 3H).
Ejemplos farmacológ¡cos
Se determ¡nó la af¡n¡dad ¡n v¡tro de los compuestos de la ¡nvenc¡ón para el receptor P2X7 de rata y humano usando células humanas mononucleares de sangre per¡fér¡ca (PBMCs). ensayo de sangre completa no humana. un flujo Ca2+ y ensayo de un¡ón de rad¡ol¡gando en células P2X7 humanas recomb¡nantes y células P2X7de rata recomb¡nantes. En las Tablas 2 y 3. cuando la celda de datos se ha dejado en blanco. se pretende s¡gn¡f¡car que el compuesto no se ensayó en este ensayo. Los datos representados en las tablas 2 y 3 pueden representar un valor de una sola determ¡nac¡ón o cuando el exper¡mento se llevó a cabo más de una vez. los datos representan los promed¡os de entre 2-12 real¡zac¡ones.
Antagon¡smo P2X7 en células humanas mononucleares de sangre per¡fér¡ca (PBMCs) y de sangre completa humana.
Se recog¡ó sangre humana usando un programa de donantes de sangre. PBMCs se a¡slaron de sangre usando una técn¡ca de grad¡ente dens¡dad de F¡coll. Brevemente. se colocó la sangre en la soluc¡ón de F¡coll y se centr¡fugó a TA durante 20 m¡nutos a 2000 rpm. La capa leucoc¡tar¡a (entre las células rojas de la sangre y plasma) se recog¡ó cu¡dadosamente por asp¡rac¡ón. se lavó con PBS y se centr¡fugó de nuevo a 1500 rpm durante 15 m¡nutos. El sed¡mento celular resultante se lavó y se sembró en placas de 96 poc¡llos para los exper¡mentos. Para los exper¡mentos de sangre completa humana. 150 pl de sangre humana se sembró en placas de 96 poc¡llos. Se añad¡ó l¡popol¡sacár¡do (LPS)(30 ng/ml) a cada poc¡llo y se ¡ncubó durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron los compuestos de ensayo y se ¡ncubaron durante 30 m¡nutos. El agon¡sta de P2X7. 2'(3')-O-(4-benzo¡lbenzoílo) adenos¡na 5'-tr¡fosfato (Bz-ATP) después se añad¡ó a una concentrac¡ón f¡nal de 0.5 mM (PBMC) o 1 mM (sangre). Las células se ¡ncubaron durante 1.5 horas ad¡c¡onales. En ese punto. se recog¡ó el sobrenadante y se almacena para el ensayo IL-1p usando el protocolo del fabr¡cante para el ensayo ¡nmunoabsorbente l¡gado a enz¡mas (ELISA). Los datos se expresaron como porcentaje de control. donde el control se def¡ne como la d¡ferenc¡a en l¡berac¡ón de IL-1p en muestras LPS+Bz-ATP y muestras de sólo LPS. Los datos se representan como la respuesta (% de control) frente a concentración para generar valores CI50. En las Tablas 2 y 3, estos datos están representados por PBMC 1 |jM (% de control) y PBMC 10 jM (% de control) y toda la sangre humana CI50 (jM ). Los datos se analizan y se representan en GraphPad Prism 5. Para el análisis, cada punto de concentración se promedió a partir de valores por triplicado y los valores promediados se representan en Graphpad Prism. El CI50 para cada compuesto se carga entonces en 3DX.
Antagonismo P2X7 en células P2X7 humanas recombinantes o células P2X7 de rata recombinantes:
(a) Flujo Ca2+ y (b) enlazamiento de radioligando
(a) Flujo Ca2+: Células 1321 N1 expresan el canal de P2X7 humano o de rata recombinante se cultivó en glucosa alta HyQ DME/(Hy-Clone/Medio de Eagle modificado de Dulbecco) suplementada con 10% suero bovino fetal (FBS) y el marcador de selección apropiado. Las células se sembraron a una densidad de 25.000 células/pocillo (placas de 96 pocillos negras de fondo claro de paredes) en 100 j l de volumen/pocillo. En el día del experimento, las placas de células se lavaron con tampón de ensayo, que contenía (en mM): 130 NaCl, 2 KCl, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 5 glucosa; pH 7,40 y 300 mOs. Después del lavado, las células se cargaron con el tinte de calcio-4 (Molecular Device) y se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos. Los compuestos de ensayo se prepararon a 250X la concentración de ensayo en DMSO puro. Placas de compuesto de 96 pocillos intermedios se prepararon mediante la transferencia de 1,2 j l del compuesto en 300 j l de tampón de ensayo. Una dilución 3X adicional se produjo al transferir 50 jL/pocillo de la placa de compuesto a 100 jL/pocillo en la placa de células. Las células se incubaron con compuestos de ensayo y se tiñen durante 30 minutos. La fluorescencia del tinte de calcio se controló en FLIPR cuando las células se estimularon mediante la adición de 50 jL/pocillo de BzATP (la concentración final es de 250 jM BzATP (humano y de rata)). El cambio de fluorescencia se midió 180 segundos después de añadir el agonista. El pico de fluorescencia se representó como una función de la concentración de BzATP usando software Origen 7 y el resultante CI50 se muestra en las Tablas 2 y 3 bajo los encabezamientos de columna CI50 (jM ) FLIPR (humano) CI50 (jM ) y FLIPR (rata).
(b) Enlazamiento de radioligando: se recogieron y se congelaron células P2X7-1321 N1 humanas o de rata @ -80°C. En el día del experimento, las preparaciones de membrana celular se realizaron de acuerdo con los métodos publicados estándar. El volumen de ensayo total fue 100 jl:10 j l compuesto (10x) (b) 40 j l trazador (2,5x) 50 j l de membrana (2x). El trazador utilizado para el ensayo se tritió A-804598. El compuesto se puede preparar como se describe en la literatura. (Donnelly-Roberts, D. Neuropharmacology 2008, 56 (1), 223-229.) Los compuestos, el trazador y las membranas se incubaron durante 1 hora @ 4°C. El ensayo se terminó por filtración (filtros GF/B previamente empapados con 0,3% de PEI) y se lavó con tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM). El CI50 generado en el ensayo de unión se corrigió para la concentración de trazador y la afinidad del trazador para derivar en la afinidad (Ki) de los compuestos de ensayo. Los datos se presentan en las Tablas 2 y 3 en los epígrafes: P2X7 humano Ki ( jM ) y P2X7 rata Ki (jM ). Los datos se analizan y se representan en GraphPad Prism 5. Para el análisis, cada punto de concentración se promedió a partir de valores por triplicado y los valores promediados se representan en Graphpad Prism.
Tabla 2: Actividad de P2X7 de los compuestos de Fórmula (I, la, IIa o IIb) en un panel de ensayos in vitro
Figure imgf000263_0001
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Los siguientes compuestos se ensayaron en ensayos adicionales para los ensayos descritos anteriormente y los datos se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3: Actividad P2X7 de los compuestos de Fórmula (I, la, IIa or IIb) en un panel de ensayos in-vitro
Figure imgf000270_0002
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Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(l-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metiM-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
(6s)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrolH[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; y
(6R*)-5-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; y
(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
en donde la composición está formulada para administración oral.
2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(l-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metiM-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona;
(6s)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrolH[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; y
(6R*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina
para su uso en un método para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste de: trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión ansiosa, trastorno bipolar, ansiedad, convulsiones epilépticas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartrosis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, asma alérgico, rinitis alérgica, dolor neuropático, dolor inflamatorio, y dolor espontáneo.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión ansiosa, trastorno bipolar y ansiedad.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste de síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable y enfermedad de Crohn.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es enfermedad de Alzheimer.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es trastorno depresivo mayor.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es depresión resistente al tratamiento.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es depresión ansiosa.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es trastorno bipolar.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es ansiedad.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es síndrome del intestino irritable.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es enfermedad del intestino irritable.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es enfermedad de Crohn.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la afección es convulsiones epilépticas.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-14, en donde el compuesto se formula para administración oral.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es 5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es (6S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es (6R*)-5-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
22. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
23. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es 5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6.7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
24. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il))-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
25. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
26. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es (6S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
27. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el compuesto es (6R*)-5-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
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