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ES2703513T3 - Composiciones enzimáticas orales para administración intestinal - Google Patents

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ES2703513T3
ES2703513T3 ES12768474T ES12768474T ES2703513T3 ES 2703513 T3 ES2703513 T3 ES 2703513T3 ES 12768474 T ES12768474 T ES 12768474T ES 12768474 T ES12768474 T ES 12768474T ES 2703513 T3 ES2703513 T3 ES 2703513T3
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chitosan
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dao
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ES12768474T
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Mircea-Alexandru Mateescu
Carmen Calinescu
Pompilia Ispas-Szabo
Bruno Mondovi
Rodolfo Federico
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Original Assignee
HISTAPHARM Inc
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Abstract

Forma farmacéutica sólida gastrorresistente para la administración oral de enzimas terapéuticas con administración intestinal, que comprende: - un polímero catiónico seleccionado entre un quitosano, un copolímero metacrílico de aminoetilo o una combinación de los mismos, y un polímero aniónico seleccionado entre carboximetilalmidón, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de los mismos, y - una enzima histaminasa y una enzima catalasa, en una proporción de 9:1 a 1:9.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones enzimáticas orales para administración intestinal
ANTECEDENTES
(a) Sector
El objeto dado a conocer se refiere generalmente a composiciones enzimáticas orales para el tratamiento de diversas enfermedades intestinales.
(b) Técnica anterior relacionada
La diamino oxidasa (EC 1.4.3.6), también denominada histaminasa, cataliza la desaminación oxidativa de histamina y otras aminas biógenas, con la liberación de los aldehídos correspondientes, peróxido de hidrógeno (H2O2) y amoníaco (NH3). Como se demostró anteriormente con otras oxidasas de cobre, tales como la ceruloplasmina y la amino oxidasa en suero bovino, con propiedades antioxidantes, la diamino oxidasa (DAO) de origen vegetal (DAOV), con una actividad enzimática superior que la DAO de origen animal, presenta algunos efectos beneficiosos en la isquemia y las lesiones por reperfusión. La histaminasa vegetal también muestra un efecto beneficioso en una respuesta anafiláctica. Además, también se propuso para el tratamiento de la reacción similar al asma. Recientemente, se demostró que la DAO de plántulas de guisante administrada por vía parenteral puede ejercer efectos protectores sobre la isquemia intestinal, al reducir la inflamación tisular local mediante la aceleración del catabolismo histamínico y al prevenir la lesión tisular mediada por radicales libres, con una disminución significativa de los niveles tisulares de productos de peroxidación y nitración, de daños en el ADN y de apoptosis de células ileales.
La DAO es también la principal enzima degradante de histamina que actúa predominantemente en el tracto intestinal. La presencia de DAO en la mucosa intestinal puede inducir una protección contra la histamina endógena o exógena (alimenticia). El aumento del contenido de histamina en seres humanos podría deberse a diversos factores. La histaminosis inducida por alimentos puede generar la elevación de histamina en plasma y alteraciones hemodinámicas, particularmente cuando se asocia a una baja actividad de la DAO. Un alto contenido de histamina en algunos alimentos puede volverse tóxico, especialmente en ciertos alimentos orientales. El contenido elevado de histamina en alimentos y bebidas también puede asociarse a la contaminación microbiana. El mecanismo de las reacciones pseudoalérgicas de la histamina causadas por alimentos parece atribuirse principalmente a una hiperpermeabilidad intestinal (ocasionada por especies irritantes tales como el alcohol) o a la disminución de la actividad enzimática de la DAO. Dado que la DAO es una enzima catabólica importante para la histamina en seres humanos, su nivel mucoso inferior en los sitios de inflamación generaría una acumulación de la histamina liberada, lo que puede contribuir a la inducción y mejora de las respuestas inflamatorias agudas. Por lo tanto, en la patogenia de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), las alteraciones de la mucosa se reflejan con frecuencia en cambios de la actividad de DAO de la mucosa y, respectivamente, en el contenido de histamina de la mucosa. Se encontraron niveles más bajos de actividad de DAO en tejidos con inflamación macroscópica en EII que en tejidos normales. La secreción yeyunal de histamina se registró como superior en la enfermedad de Crohn y se correlacionó significativamente con el índice de actividad de la enfermedad de Crohn. También se encontró un alto contenido de histamina en neoplasias experimentales, tales como carcinomas de colon.
Otro factor implicado en la patogenia de la inflamación intestinal es el estrés oxidativo que puede amplificar la inflamación intestinal aumentando la permeabilidad de la mucosa y vascular, y mediante el reclutamiento y la activación de más neutrófilos, con mayor liberación de radicales libres y especies prooxidantes. Un componente importante de la defensa endógena contra el estrés oxidativo está representado por enzimas antioxidantes, tales como superóxido dismutasa intracelular, catalasa, glutatión peroxidasa o ceruloplasmina circulatoria. La disminución de las actividades enzimáticas antioxidantes o una expresión desequilibrada de una de estas enzimas puede aumentar la vulnerabilidad de las células ante las especies de oxígeno reactivo, lo que dificulta la recuperación de la mucosa, como se manifestó en EII (Buffinton y Doe, Free Radic Biol Med 1995; 19: 911-918). Por lo tanto, para compensar la pérdida de defensa antioxidante, se solicitan tratamientos con antioxidantes.
Con respecto a los efectos terapéuticos de la DAO en EII, Fogel y Lewinski (Inflamm Res 2006; 55: S63-S64) demostraron un posible efecto terapéutico de la DAO de riñón de cerdo, administrada por vía intraperitoneal, en un modelo de colitis ulcerosa (CU) en rata, con una disminución de la reacción inflamatoria. La disminución de los niveles de histamina y la prevención del estrés oxidativo en la inflamación intestinal podría constituir una estrategia terapéutica bifuncional prometedora para un mejor tratamiento de las EII. En cuanto a la mayoría de las oxidasas, un subproducto de la reacción enzimática de la DAO es el H2O2 , un agente prooxidante que puede presentar efectos bactericidas deseables y efectos oxidativos perjudiciales no deseables. La catalasa (EC 1.11.1.6) es una enzima antioxidante que cataliza específicamente la descomposición de H2O2. Debido a su capacidad para descomponer H2O2 , se propuso la utilización de la catalasa en lesiones por reperfusión postisquémica en accidentes cardiovasculares e infartos de miocardio, quemaduras, traumatismos, trasplantes de riñón, síndrome de dificultad respiratoria y displasia broncopulmonar (patente de EE. UU. 5.334.382 a Phillips y Snow) como formulaciones parenterales de la enzima unida covalentemente a polietilenglicol.
La administración de agentes bioactivos al intestino superior y/o al colon sin degradación gástrica o intestinal durante el tránsito gastrointestinal de las dosis orales representa un desafío importante. En este contexto, el diseño de sistemas de administración intestinal biodegradables de agentes bioactivos para diferentes enfermedades, tales como el cáncer de colon, las EII, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, adquirió un creciente interés. Tales formas terapéuticas que se dirigen a sitios intestinales podrían mejorar el tratamiento de estas enfermedades. Como la microflora colónica produce un gran número de enzimas degradantes, se investigaron varios polisacáridos naturales de algas (alginatos), plantas (pectina, goma guar), microbianos (dextranos, goma xantana) o de origen animal (condroitina) como vehículos para la administración de fármacos específicos para el colon. Además, se pudo lograr la administración colónica mediante matrices dependientes del pH o sistemas controlados por hinchamiento. Sin embargo, cuando se administran por vía oral, las proteínas terapéuticas para el direccionamiento intestinal son susceptibles de degradación durante el tránsito gástrico e intestinal. En el estómago, las proteínas se ven afectadas por la degradación ácida y pepsinolítica, mientras que en el intestino superior, las proteasas pancreáticas e intestinales también generan una degradación masiva de las proteínas. La técnica anterior describe diversos recubrimientos funcionales basados en Eudragit® o en excipientes de pectina formulados como perlas o granulados. Por ejemplo, en la patente de EE. UU. 20080124279, se propone una administración colónica con perlas de Zn/pectina protegidas con un recubrimiento funcional. Por ejemplo, en la patente de EE. UU. 20080193491, se proponen microgránulos resistentes a jugos gástricos con DOA. Existe una necesidad continua de formular y administrar por vía oral proteínas terapéuticas dirigidas a tratar disfunciones relacionadas con la histamina.
CARACTERÍSTICAS
Según una realización, se da a conocer una forma farmacéutica sólida gastrorresistente para la administración oral de enzimas terapéuticas con administración intestinal que comprende:
• un polímero catiónico seleccionado entre un quitosano, un copolímero metacrílico de aminoetilo o una combinación de los mismos, y
un polímero aniónico seleccionado entre carboximetilalmidón, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de los mismos, y
• una enzima histaminasa y una enzima catalasa, en una proporción de 9:1 a 1:9.
La forma farmacéutica sólida oral comprende una combinación de un polímero catiónico y un polímero aniónico. La histaminasa puede ser una histaminasa vegetal.
La histaminasa vegetal se puede seleccionar entre histaminasa de Pisum sativum L, histaminasa de Lens culinaris, histaminasa de Cicer arietinum, histaminasa de Lathyrus sativus y mezclas de las mismas.
La histaminasa vegetal puede ser una DAO de plántulas de guisante.
La forma farmacéutica sólida oral también puede comprender un polímero aniónico seleccionado entre carboximetilcelulosa, un alginato, una pectina, un sulfato de dextrano, un copolímero metacrílico que porta grupos carboxílicos, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o combinaciones de los mismos.
La forma farmacéutica sólida oral también puede comprender un polímero catiónico seleccionado entre un derivado de quitosano, polilisina o combinaciones de los mismos.
El derivado de quitosano puede comprender aminoetilquitosano, trimetilaminoquitosano o combinaciones de los mismos.
La forma farmacéutica oral puede comprender además un polímero neutro.
El polímero neutro puede comprender un polímero polihidroxílico.
El polímero polihidroxílico se puede seleccionar entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno, un éter de celulosa o combinaciones de los mismos.
La forma farmacéutica sólida oral puede ser sin recubrimiento.
La forma farmacéutica sólida oral puede ser con recubrimiento.
El polímero catiónico y el polímero aniónico pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1.
El polímero catiónico y el polímero aniónico pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente 1:1. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además, como mínimo, un agente bioactivo.
El, como mínimo, agente bioactivo puede ser, como mínimo, uno de una proteína, una asociación de proteínas, un péptido, un fármaco, un profármaco, un antioxidante, un antitumoral, un antiinflamatorio, una bacteria, un probiótico o combinaciones de los mismos.
La cantidad total de la enzima en la forma farmacéutica es de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 90%. La histaminasa y la enzima antioxidante están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1.
El fármaco puede ser un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
El fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se puede seleccionar entre ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, pranoprofeno, carprofeno, oxoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, fluprofeno, aspirina, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib o la combinación de los mismos. El fármaco puede ser un antagonista de histamina (antihistamínico).
El antagonista de histamina se puede seleccionar entre un antagonista del receptor H1, un antagonista del receptor H2 o una combinación de los mismos.
El antagonista del receptor H1 se puede seleccionar entre cetirizina, clorfenamina, clemastina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, difenihidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, meclozina, olopatadina, feniramina, prometazina, quetiapina o combinaciones de los mismos.
El antagonista del receptor H2 se selecciona entre cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, ranitidina y roxatidina. Los profármacos pueden ser prednisona, olsalazina y sulfasalazina.
El antioxidante se puede seleccionar entre vitamina C, vitamina E, un carotenoide, astaxantina o combinaciones de los mismos.
Las bacterias se pueden seleccionar entre Lactobacillus sp. y Bifidobacterium sp.
Según otra realización, se da a conocer una forma farmacéutica oral para su utilización en el tratamiento de un problema de salud seleccionado entre enfermedades entéricas, tales como colitis isquémica, colitis por desviación, enfermedad de Behget, colitis indeterminada, una enfermedad inflamatoria, un cáncer, una intolerancia a la histamina, una alergia, una enfermedad pseudoalérgica o una combinación de las mismas.
El presente texto también describe un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una forma farmacéutica sólida oral, según la presente invención.
La enfermedad inflamatoria intestinal puede ser la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, enfermedad de Behget, colitis indeterminada o una combinación de las mismas.
El cáncer puede ser intestinal y/o colorrectal.
La alergia puede ser alimentaria.
El presente texto también describe una composición de administración intestinal para tratar o aliviar la inflamación intestinal, que comprende:
• una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima histaminasa y una enzima catalasa, en asociación con una formulación farmacéutica de administración intestinal aceptable que comprende, como mínimo, un excipiente, como un formador de matriz.
La composición puede ser una forma farmacéutica oral.
El excipiente puede comprender un polímero catiónico, un polímero aniónico, un polímero neutro o una combinación de los mismos.
El polímero aniónico se puede seleccionar entre carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, un alginato, una pectina, un sulfato de dextrano, un copolímero metacrílico que porta grupos carboxílicos, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o combinaciones de los mismos.
El polímero catiónico se puede seleccionar entre un quitosano, un derivado de quitosano, polilisina, un copolímero metacrílico de aminoetilo o combinaciones de los mismos.
El derivado de quitosano puede comprender aminoetilquitosano, trimetilaminoquitosano o combinaciones de los mismos.
El polímero neutro puede comprender un polímero polihidroxílico.
El polímero polihidroxílico se puede seleccionar entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno, un éter de celulosa o combinaciones de los mismos.
El polímero catiónico y el polímero aniónico están presentes en una proporción de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1.
El polímero catiónico y el polímero aniónico están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1.
La composición de administración intestinal puede comprender además un recubrimiento.
El recubrimiento puede comprender un compuesto seleccionado entre ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y un derivado de polimetacrilato.
El derivado de polimetacrilato puede comprender un copolímero de metacrilato con grupos carboxílicos.
La histaminasa puede ser una histaminasa vegetal.
La histaminasa vegetal se puede seleccionar entre histaminasa de Pisum sativum L., histaminasa de Lens culinaris, histaminasa de Cicer arietinum, histaminasa de Lathyrus sativus y mezclas de las mismas.
La histaminasa vegetal puede ser una DAO de plántulas de guisante.
La enzima histaminasa y la enzima catalasa pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9.
La enzima histaminasa y la enzima catalasa pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1.
Según otra realización, la forma farmacéutica sólida gastrorresistente según la presente invención puede estar destinada para su utilización en el tratamiento de inflamación intestinal.
A continuación se definen los siguientes términos.
La expresión “agente bioactivo” pretende significar un agente implicado en el tratamiento de una enfermedad, afección o problema de salud, y este puede ser cualquier tipo de agente bioactivo. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitación: proteínas, fármacos, tales como fármacos antiinflamatorios u otros, profármacos, bacterias, probióticos, antioxidantes y antihistamínicos.
El término “monolítico” pretende significar un sistema con una estructura inalterable y uniforme sin cambios individuales.
El término “histaminasa” pretende significar una enzima que cataliza la desaminación oxidativa de histamina y otras aminas biógenas. También se denomina diamino oxidasa (DAO).
La expresión “administración intestinal” pretende significar la administración de agentes bioactivos al intestino, que está formado por el duodeno, el yeyuno, el íleon, el ciego, el colon, el recto y el canal anal, que componen los intestinos delgado y grueso.
La expresión “forma farmacéutica sólida” pretende significar cualquier forma física adecuada de una dosis e incluye comprimidos, píldoras, perlitas, gránulos, microgránulos, perlas y multiparticulados.
La expresión “comprimido monolítico sin recubrimiento” pretende significar un comprimido con una estructura uniforme e inalterable (obtenida mediante compresión directa) que no permite la variación individual y no comprende un recubrimiento adicional (tal como un recubrimiento entérico).
Las características y ventajas del objeto del presente documento resultarán más evidentes a la luz de la siguiente descripción detallada de realizaciones seleccionadas, como se ilustra en las figuras adjuntas. Tal como se entenderá, el objeto dado a conocer y reivindicado es susceptible de modificaciones en diversos aspectos, todo ello sin alejarse del alcance de las reivindicaciones. En consecuencia, los dibujos y la descripción deben considerarse de carácter ilustrativo, no restrictivo, y el alcance completo del objeto se establece en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Otras características y ventajas de la presente divulgación resultarán más evidentes mediante la siguiente descripción detallada, tomada en combinación con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 ilustra la estabilidad del pH de las formulaciones enzimáticas basadas en carboximetilalmidón:quitosano (CMA:quitosano). Comprimidos monolíticos basados en CMA:quitosano (1:1) con el 0% y el 50% de (a) extracto vegetal de diamino oxidasa (DAOV) o (b) catalasa, que contienen verde de bromocresol (indicador de pH). Comprimidos sin tratar (aire) o incubados durante 60 minutos en fluido gástrico simulado que contiene pepsina, a 50 rpm y 37 °C (secciones enteras y transversales de comprimidos). El color azul indica protección frente a la acidez gástrica.
La figura 2 ilustra la estabilidad gástrica in vitro de DAO vegetal (DAOV) en diferentes formulaciones. Se incubaron comprimidos monolíticos basados en CMA, CMA:quitosano (1:1) o quitosano que contenían un 30% de DAOV hasta 120 minutos en fluido gástrico simulado (FGS con pepsina). La actividad enzimática restante de DAO (%) dentro de los comprimidos se determinó al cabo de diferentes períodos de tratamiento con FGS. La actividad de DAO se expresa en porcentajes, considerando como 100% los valores determinados en 50 ml de tampón de fosfato a 0 minutos: para DAO formulada con CMA, el 100% fue 0,45±0,032 UE/ml de muestra original, para CMA:quitosano, 0,41±0,019 UE/ml de muestra original, y para quitosano, 0,40±0,03 UE/ml de muestra original (n=3).
La figura 3 ilustra la estabilidad gástrica in vitro de DAO vegetal (DAOV) en diferentes formulaciones. Se incubaron comprimidos monolíticos basados en CMA, CMA:quitosano (1:1) o quitosano que contenían un 30% de DAOV hasta 120 minutos en fluido gástrico simulado (FGS con pepsina). La liberación de DAO (%) de comprimidos monolíticos en fluido intestinal simulado (FIS con pancreatina) después de 0 minutos (a), 30 minutos (b), 60 minutos (c) y 120 minutos (d) en incubación en FGS (50 rpm y 37 °C). La actividad de DAO se expresa en porcentajes, considerando como 100% los valores determinados en 50 ml de tampón de fosfato a 0 minutos: para DAO formulada con CMA, el 100% fue 0,45±0,032 UE/ml de muestra original, para CMA:quitosano, 0,41±0,019 UE/ml de muestra original, y para quitosano, 0,40±0,03 UE/ml de muestra original (n=3).
La figura 4 ilustra la estabilidad gástrica y la liberación intestinal de diferentes cargas de catalasa formuladas con CMA:quitosano. Se incubaron comprimidos monolíticos de CMA:quitosano (1:1) con carga creciente de catalasa y de 100% de catalasa (libre de excipientes) durante 60 minutos en fluido gástrico simulado (FGS con pepsina) a 50 rpm y 37 °C. La actividad enzimática de catalasa (%) se evaluó después de 60 minutos de incubación gástrica de comprimidos (a) y durante la liberación en fluido intestinal simulado (que contiene pancreatina), después de un tratamiento previo de FGS de 60 minutos (b). La actividad enzimática de catalasa se expresa en porcentajes, considerando para cada carga, como el 100%, la actividad de catalasa formulada con CMA:quitosano, determinada en 50 ml de tampón de fosfato a 0 minutos (n=3).
La figura 5 ilustra formulaciones monoenzimáticas y bienzimáticas de CMA:quitosano que contienen extracto vegetal de DAO (DAOV) y/o catalasa. Estabilidad gástrica en fluido gástrico simulado que contiene pepsina (0 y 60 minutos) de (a) DAOV y (b) catalasa como formulaciones monoenzimáticas y bienzimáticas basadas en CMA:quitosano (1:1) y su liberación en fluido intestinal simulado que contiene pancreatina (c, d), al cabo de 60 minutos de incubación de comprimidos en medio gástrico. La actividad enzimática de DAO (20% de carga: 0,39±0,0011 UE/ml de muestra original) y de catalasa (10% y 20% de carga), formulada como comprimidos monoenzimáticos y bienzimáticos de CMA:quitosano y determinada en 50 ml de tampón de fosfato (0 minutos), se consideró como el 100% (n=3).
La figura 6 ilustra esquemáticamente las reacciones enzimáticas acopladas de DAO. La catalasa descompone el subproducto H2O2 de DAO y mejora el oxígeno disponible. Esto puede contribuir a un cambio de equilibrio de la reacción de DAO.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERENTES
En realizaciones se da a conocer una composición bienzimática para el tratamiento de enfermedades intestinales. Según una realización, el CMA y el quitosano se utilizan como coexcipientes para formar matrices hidrófilas (mediante compresión directa) para la formulación de composiciones y formas farmacéuticas para la administración de enzimas. Según otra realización, las composiciones son para la administración de enzimas en aplicaciones bucales, vaginales o intestinales. Preferentemente, la composición y/o forma farmacéutica están destinadas para la administración colónica de enzimas.
Las enzimas preferentes son las histaminasas, tales como DAOV, y/o enzimas antioxidantes, tales como enzimas catalasas, que pueden tener un papel terapéutico potencial en el tratamiento de enfermedades intestinales.
Según una realización, se da a conocer una terapia enzimática oral basada en la asociación de diamino oxidasa vegetal (DAOV) con catalasa para el tratamiento de diversas enfermedades intestinales. La DAOV controlaría los niveles de histamina y tendría algunos efectos antioxidantes. Cuando las dos enzimas estén asociadas, la catalasa eliminará el H2O2 (subproducto de DAO), evitando el estrés oxidativo intestinal local. De esta manera, se propone la asociación de catalasa para descomponer el H2O2 producido a partir de la actividad enzimática de DAO o de otras reacciones inflamatorias. La catalasa generará más oxígeno (O2), un sustrato de DAOV, mejorando así su eficacia (figura 6).
La mucosa colónica se puede someter a un estrés oxidativo significativo durante la inflamación relacionada o no con la histamina. Se cree que podría existir un interés en nuevos tratamientos antioxidantes para las EII. Además de reducir la inflamación tisular local a través de la descomposición de histamina proinflamatoria, la DAO también presenta algunas propiedades antioxidantes, como se demostró anteriormente con otras oxidasas de cobre (Mateescu y otros, J Physiol Pharmacol 1997; 48 (Suppl. 2): 110-121; Mondovi y otros, Curr Top Med Chem 1997; 2: 31-43; Mateescu y Nadeau, en: Floris G, Mondovi B, eds. Copper amine oxidases: structures, catalytic mechanisms, and role in pathophysiology. CRC Press, 2009: 253-260), contribuyendo así a contrarrestar la lesión tisular mediada por radicales libres. En este contexto, la DAO es una proteína bifuncional: histaminasa con una actividad de amina oxidasa que controla el nivel de aminas biógenas, que descompone la histamina proinflamatoria, y antioxidante, que depura la especie oxidativa prooxidante. La histaminasa vegetal (DAOV) puede ser una preparación a partir de plántulas de Pisum sativum L., Lens culinaris, Cicer arietinum, Lathyrus sativus y mezclas de las mismas.
La catalasa, incorporada en las formulaciones monoenzimáticas y bienzimáticas de CMA:quitosano, reduce la cantidad de H2O2 peligroso, un prooxidante producido a partir de la actividad de DAO o de otras reacciones inflamatorias. Según otra realización, la formulación monoenzimática de DAOV se puede utilizar para la terapia de cáncer colorrectal. Según otra realización, las formulaciones bienzimáticas de DAOV:catalasa se pueden utilizar como tratamiento para un mejor control de la inflamación y los efectos perjudiciales relacionados que se producen en las EII.
A fin de probar la capacidad del sistema bienzimático de la presente invención para producir y descomponer H2O2, se emplearon los dos ensayos enzimáticos para la actividad enzimática de DAO (detección de H2O2 y NH3) de las formulaciones de CMA:quitosano con la proporción 2:1 de DAOV:catalasa o 1:1 de DAOV:catalasa (figura 6). Las proporciones de DAOV:catalasa que varían de aproximadamente 9:1 a 1:9 también serían adecuadas. La disminución aparente de la actividad enzimática medida de DAO que se observó en las formulaciones bienzimáticas de CMA:quitosano cuando se determinó mediante el ensayo de peroxidasa y H2O2, se debe a la descomposición de H2O2 por catalasa, que se libera de los comprimidos casi al mismo tiempo que la DAO. Cuando la formulación bienzimática se administra in vivo, la DAO liberada puede degradar la histamina (endógena de reacciones inflamatorias intestinales o exógena de los alimentos) y producir H2O2, un prooxidante con efectos perjudiciales. Por lo tanto, la catalasa puede ser beneficiosa, particularmente cuando se libera casi al mismo tiempo que la DAO, para descomponer el H2O2 del catabolismo histamínico o de otras reacciones inflamatorias.
Según otra realización de la presente invención, la enzima DAO vegetal presenta una alta especificidad para la histamina y las diaminas primarias, catalizando su oxidación al aldehído correspondiente, H2O2 y NH3. Cuando la catalasa también está presente (se pueden utilizar diferentes proporciones de DAOV:catalasa), parte del H2O2 producido por la DAO se descompone mediante la generación de catalasa, y por lo tanto, parte del O2 complementario, lo que se espera que mejore el índice de oxidación del sustrato (histamina, putrescina) y cambie el equilibrio a favor de los productos de reacción. Así pues, la acción de las dos enzimas puede considerarse complementaria. A partir de la aparente disminución de la actividad enzimática medida de dAo en presencia de catalasa, es posible determinar la cantidad de micromoles de H2O2 descompuestos por catalasa. La asociación de la catalasa a la DAO puede ser terapéuticamente beneficiosa en el tratamiento de EII, ya que el fluido disponible en el colon se reduce y la disponibilidad de O2 es escasa. Por lo tanto, se cree que el O2 adicional puede ser eficaz para la actividad de DAO.
Sin ánimo de quedar ligado a ninguna teoría, un posible papel de los antioxidantes en el tratamiento de EII hipotetiza que la eficiencia de los tratamientos actuales de EII también puede estar relacionada con sus propiedades antioxidantes. Por lo tanto, el 5-aminosalicilato reduce la producción de especies oxidativas de la mucosa mediante la biopsia colorrectal humana inflamada (Simmonds y otros, Gastroenterology 1992; 103: 186-196) y la peroxidación lipídica (Ahnfelt-Ronne y otros, Gastroenterology 1990; 98: 1162-1169). Una combinación de superóxido dismutasa y desferrioxamina puede ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (Emerit y otros, Free Radic Res Commun 1991; 12: 563-569). También se describió un efecto antioxidante de la catalasa en muestras de biopsia colónica de un modelo de colitis en rata (Millar y otros, Gut 1996; 39: 407-415). Por lo tanto, se cree que la administración oral de catalasa puede presentar un interés terapéutico.
Tanto la histaminasa como la catalasa presentan un alto potencial terapéutico en el tratamiento de la isquemia intestinal, enfermedades inflamatorias, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, o el cáncer colónico.
Según otra realización, la catalasa, cuando se comprime como comprimido libre de excipientes (100% de carga de catalasa), presenta estabilidad gástrica (63% de actividad restante dentro del comprimido) debido a posibles asociaciones de proteínas intra e intercadenas, generando una capa de gel protector externo, evitando así el acceso de fluido gástrico al comprimido y manteniendo seco el núcleo de los comprimidos. Sin embargo, la catalasa libre (en solución, no formulada) se degrada casi totalmente en las mismas condiciones, lo que muestra el papel esencial de la formulación. La proporción entre catalasa y excipientes poliméricos (CMA y quitosano) se puede optimizar para proteger mejor y retrasar la administración de catalasa durante 480 minutos en FIS, tanto para formulaciones de DAOV:catalasa monoenzimáticas como bienzimáticas. Según otra realización de la presente invención, la formulación de CMA:quitosano que contiene una proporción DAOV:catalasa de 2:1 libera más catalasa que la formulación bienzimática que contiene una proporción DAOV:catalasa de 1:1. Se cree que las interacciones proteína-proteína son probablemente más representativas en una proporción más alta de catalasa. Aunque el almidón utilizado en la formulación se modifica (CMA), puede seguir siendo un sustrato potencial para la alfa-amilasa presente en pancreatina y puede contribuir a la liberación de enzima terapéutica, lo cual es una ventaja importante del CMA.
Por lo tanto, la combinación de DAOV y catalasa, ambas formuladas como comprimidos monolíticos con coexcipientes de quitosano y CMA, puede mejorar el tratamiento de enfermedades entéricas inflamatorias (o enfermedades inflamatorias intestinales) mediante la reducción de la inflamación local a través de la aceleración del catabolismo histamínico y contrarrestando la lesión de tejido mediada por radicales libres. Entre estas enfermedades inflamatorias intestinales se incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, enfermedad de Behget, colitis indeterminada o una combinación de las mismas.
Según otra realización, otro posible efecto terapéutico de la DAO puede ser la alergia (por ejemplo, una alergia alimentaria) o enfermedades pseudoalérgicas por la eliminación de exceso de histamina en el intestino. Las pseudoalergias son reacciones no inmunológicas, similares a la anafilaxia de inicio repentino, asociadas a la ingestión de alimentos. Pueden deberse a una reacción anafilactoide, intolerancia (por ejemplo, respuestas psicógenas), anomalía metabólica (por ejemplo, deficiencia enzimática), reacción a la tiramina o toxicidad (por ejemplo, tetrodotoxina).
Según otra realización, otra posible vía terapéutica puede ser el tratamiento de cáncer y tumores intestinales, tales como el cáncer de colon y/o colorrectal, gracias a las propiedades antineoplásicas de las amino oxidasas (Toninello y otros, Biochim Biophys Acta 2006; 1765: 1 -13).
Según otra realización, una posible vía terapéutica puede ser el tratamiento de la intolerancia a la histamina (histaminosa) que se produce por un desequilibrio de la histamina acumulada y la capacidad de degradación de la misma. La intolerancia a la histamina se refiere a una reacción a alimentos que contienen altos niveles de histamina de origen natural; en contraste, durante una reacción alérgica normal, el propio cuerpo produce altos niveles de histamina en respuesta a un alérgeno alimentario que se percibe como un agente invasor. Las personas con intolerancia a la histamina suelen tener bajos niveles de cualquiera de las dos enzimas; la diamino oxidasa (DAO) y la histamina-W-metiltransferasa (HNMT) que se unen a la histamina y la metabolizan. En estas personas, la histamina puede acumularse a lo largo del tiempo y causar síntomas en todo el cuerpo. Los síntomas más comunes de intolerancia a la histamina son dolores de cabeza por migraña, síntomas gastrointestinales (tales como diarrea), sofoco, urticaria, eccema y rinitis alérgica. La intolerancia a la histamina también puede provocar síntomas más graves. Puede desencadenar ataques de asma o choque anafiláctico, puede causar arritmia y puede estar relacionado con afecciones crónicas graves tales como la enfermedad de Crohn.
La actividad antiinflamatoria de la DAOV asociada a la catalasa (que tiene la capacidad de eliminar el peróxido de hidrógeno prooxidante) representa un nuevo concepto para el tratamiento de las disfunciones intestinales.
Cuando se administran por vía oral, las enzimas para el direccionamiento intestinal son susceptibles de degradación durante el tránsito gástrico e intestinal. En el estómago, las enzimas pueden verse afectadas por la degradación ácida y pepsinolítica, mientras que en el intestino superior, las proteasas pancreáticas e intestinales también generan una degradación masiva de las enzimas. Por lo tanto, existe una necesidad de formular las enzimas con excipientes que proporcionen protección gástrica e intestinal.
Generalmente, los sistemas propuestos actualmente como útiles para la administración colónica se basan en i) profármacos donde la liberación de la forma activa se basa en la capacidad de las enzimas producidas por la flora colónica para actuar en polisacáridos o ii) recubrimientos funcionales que rodean matrices monolíticas y garantizan el transporte de la forma farmacéutica al sitio de acción. Sin embargo, estos sistemas no consideran la administración colónica de enzimas terapéuticas mediante una forma farmacéutica oral obtenida mediante compresión directa sin recubrimientos funcionales. El sistema de la presente invención es un sistema diferente que comprende comprimidos monolíticos sin recubrimiento obtenidos mediante compresión directa de polvos secos de excipientes de CMA y quitosano mezclados con proteínas liofilizadas (por ejemplo, enzimas).
Las formulaciones propuestas representan un enfoque terapéutico enzimático bifuncional innovador y no tóxico para las enfermedades intestinales y brindan una solución para necesidades insatisfechas.
Las formas farmacéuticas orales se pueden obtener mediante la compresión directa de polvos secos activos mezclados con excipientes seleccionados: es decir, derivados de celulosa, metacrilatos, quitosano, carboximetilalmidón (CMA) o sus mezclas. Se pueden administrar como comprimidos, cápsulas que contienen multiparticulados y/o polvos.
Según otra realización de la presente invención, las dosis propuestas se pueden formular con excipientes farmacéuticos con o sin dependencia del pH. Para los excipientes seleccionados, las dosis orales presentan efectos protectores en función de la estructura de tipo gel formada después de su exposición a fluido gástrico simulado. La carga de proteínas también juega un papel que se correlaciona con los fenómenos de autoensamblaje.
El quitosano, un polisacárido que consiste en 2-amino-2-desoxi-D-glucosa unida a p-(1,4) que todavía presenta un cierto número de unidades de 2-acetamido-2-desoxi-D-glucosa, es insoluble en el pH de los fluidos intestinales. Puede ser un excipiente interesante para la administración específica del sitio al colon debido a su susceptibilidad a la hidrólisis glucosídica por enzimas microbianas en el colon.
Entre otros polímeros catiónicos adecuados se incluyen derivados de quitosano, tales como aminoetilquitosano y trimetilaminoquitosano, polilisina o un copolímero metacrílico de aminoetilo, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los copolímeros catiónicos de metacrilato que portan grupos funcionales de dimetilaminoetilo incluyen, sin limitación, EUDRAGIT® E PO (polvo). El polímero catiónico preferente es el quitosano.
La asociación de quitosano catiónico con otros polímeros biodegradables, tales como polímeros aniónicos que incluyen, sin limitación, carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón (CMA), alginatos, pectinas, sulfatos de dextrano, un copolímero metacrílico que porta grupos carboxílicos, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos pueden ser una manera interesante de administrar agentes bioactivos al colon. El polímero aniónico preferente es el carboximetilalmidón (CMA). Los copolímeros metacrílicos aniónicos que portan grupos funcionales carboxílicos incluyen, por ejemplo, EUDRAGIT® L 100/S 100/L 100-55 (polvos).
Según otra realización, la asociación de polímeros catiónicos y/o polímeros aniónicos con otros polímeros biodegradables también puede incluir polímeros seleccionados entre materiales independientes del pH (es decir, polímeros neutros) tales como éteres de celulosa neutros (grados de methocel y ethocel), poli(oxietileno); diversos grados de ex Polyox o ésteres de copolímeros de metacrilato neutros (Eudragit RL/RS PO). Según una realización, el polímero neutro puede comprender un polímero polihidroxílico. Entre los ejemplos de dicho polímero polihidroxílico se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno, un éster de copolímero de metacrilato neutro, un éter de celulosa o combinaciones de los mismos.
Los ésteres de copolímeros de metacrilato neutros, tales como EUDRAGIT® RL o RL/RS, son independientes del pH y garantizan una administración intestinal mediante el control de la liberación del fármaco a través de su permeabilidad.
Methocel® es un derivado no iónico utilizado como matriz para liberación controlada. Entre los grados de formación de matriz METHOCEL® se incluyen E50LV, K100LV, K100LV CR K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR, E10MCR, que presentan una hidratación rápida y propiedades formadoras de gel. El Polyox o el óxido de polietileno son polímeros que forman matrices, los cuales son polímeros de poli(oxietileno) no iónicos de alto peso molecular solubles en agua. Los pesos moleculares varían de 100.000 a aproximadamente 8.000.000. Presentan muchas propiedades que son típicas de otras clases de polímeros solubles en agua -lubricidad, unión, retención de agua, espesamiento y formación de películas. Los grados adecuados incluyen WSR N-10, N-80, N-205, N-750, N-3000, N-303, N-308.
Según otra realización, el comprimido de la presente invención puede estar recubierto o no recubierto. Según una realización, el recubrimiento puede comprender, por ejemplo, compuestos tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y un derivado de polimetacrilato, tales como copolímeros de metacrilato con grupos carboxílicos (serie de Eudragit L y S), tales como Eudragit L 30 D-55/FS 30 D (dispersiones acuosas al 30%), Eudragit L 12.5/S 12.5 (solución orgánica al 12,5%). El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un material de recubrimiento de película entérica o un aglutinante de matriz utilizado en formas farmacéuticas sólidas. Se utiliza como agente de control de viscosidad, agente gelificante, formador de película, estabilizante, dispersante, lubricante, aglutinante, agentes emulsionantes y agente de suspensión. El succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa es un material de recubrimiento de película entérica.
La etilcelulosa es un polímero formador de película y matriz. Eudragit NE 30 D, RURS 12.5 también son polímeros formadores de película independientes del pH.
Según otra realización, el comprimido de la presente invención también puede comprender cualquiera de los agentes bioactivos adecuados. Según otra realización de la presente invención, el agente bioactivo puede ser, como mínimo, uno de una proteína, un fármaco, un profármaco (por ejemplo, tal como prednisona) y un antioxidante (por ejemplo, vitaminas C y E, y carotenoides, tal como betacaroteno), una bacteria (por ejemplo, tal como Lactobacillus sp., Bifidobacterium sp.), o combinaciones de los mismos. La proteína puede ser cualquier proteína adecuada. Las proteínas pueden ser otras enzimas. Según una realización, la cantidad total de enzima puede ser de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 10%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 20%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 30%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 40%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 50%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 60%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 70%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 80%, o de aproximadamente el 3,3% a aproximadamente el 90%.
Los agentes bioactivos de interés incluyen cualquier fármaco adecuado, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados entre ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, pranoprofeno, carprofeno, oxoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, fluprofeno, aspirina, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, mesalamina, indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib o la combinación de los mismos. Los fármacos también incluyen antagonistas de histamina (antihistamínicos), tales como antagonistas del receptor H1 seleccionados entre cetirizina, clorfenamina, clemastina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, difenihidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, meclozina, olopatadina, feniramina, prometazina, quetiapina o combinaciones de los mismos, y/o una antagonista del receptor H2 seleccionado entre cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, ranitidina y roxatidina.
Según otra realización, se da a conocer una composición de administración intestinal para tratar o aliviar la inflamación intestinal, que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una enzima histaminasa y una enzima catalasa, en relación con una formulación farmacéutica de administración intestinal aceptable que comprende, como mínimo, un excipiente como un formador de matriz. Preferentemente, la composición es una forma farmacéutica oral.
Según una realización, la histaminasa es una histaminasa vegetal, tal como la histaminasa de Pisum sativum L, histaminasa de Lens culinaris, histaminasa de Cicer arietinum, histaminasa de Lathyrus sativus y mezclas de las mismas. Preferentemente, la histaminasa vegetal es DAO de plántulas de guisante.
Según otra realización, la proporción de enzima histaminasa y enzima catalasa presentes en la composición puede ser de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9. Preferentemente, la proporción es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1.
Según una realización, el excipiente puede incluir un polímero catiónico o un polímero aniónico, o una combinación de un polímero catiónico y un polímero aniónico. Entre los ejemplos no limitantes de polímeros aniónicos se incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, un alginato, una pectina, un sulfato de dextrano, un copolímero metacrílico que porta grupos carboxílicos, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o combinaciones de los mismos. Los copolímeros metacrílicos aniónicos que portan tipos de grupos funcionales carboxílicos incluyen, por ejemplo, EUDRAGIT® L 100/S 100/L 100-55 (polvos) con propiedades gastrorresistentes.
Entre los ejemplos no limitantes de polímeros catiónicos se incluyen un quitosano, un derivado de quitosano, una polilisina, un copolímero metacrílico de aminoetilo o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los copolímeros catiónicos de metacrilato que portan grupos funcionales de dimetilaminoetilo incluyen, sin limitación, EUDRAGIT® E PO (polvo).
Según una realización de la presente invención, la proporción del polímero catiónico y el polímero aniónico presentes en la composición puede ser de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, y preferentemente de 1:1.
Según otra realización, la asociación de polímeros catiónicos y/o polímeros aniónicos con otros polímeros biodegradables también puede incluir polímeros seleccionados entre materiales independientes del pH (es decir, polímeros neutros) tales como éteres de celulosa neutros (grados de methocel y ethocel), poli(oxietileno); diversos grados de ex Polyox o ésteres de copolímeros de metacrilato neutros (Eudragit RURS PO). Según una realización, el polímero neutro puede comprender un polímero polihidroxílico. Entre los ejemplos no limitantes de dicho polímero polihidroxílico se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno, un éster de copolímero de metacrilato neutro, un éter de celulosa o combinaciones de los mismos.
Los ásteres de copolímeros de metacrilato neutros, tales como EUDRAGIT® RL o RL/RS, son independientes del pH y garantizan una administración intestinal mediante el control de la liberación del fármaco a través de su permeabilidad.
Methocel® es un derivado no iónico utilizado como matriz para liberación controlada. Entre los grados de formación de matriz METHOCEL® se incluyen E50LV, K100LV, K100LV CR K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR y E10MCR, que presentan una hidratación rápida y propiedades formadoras de gel. El Polyox o el óxido de polietileno son polímeros que forman matrices, los cuales son polímeros poli(oxietileno) no iónicos de alto peso molecular solubles en agua. Los pesos moleculares varían de 100.000 a aproximadamente 8.000.000. Presentan muchas propiedades que son típicas de otras clases de polímeros solubles en agua -lubricidad, unión, retención de agua, espesamiento y formación de películas. Entre los grados adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, WSR N-10, N-80, N-205, N-750, N-3000, N-303, N-308.
Según una realización, la composición de administración intestinal de la presente invención puede comprender además un recubrimiento, que puede incluir, por ejemplo, compuestos tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y un derivado de polimetacrilato, tales como copolímeros de metacrilato con grupos carboxílicos (serie de Eudragit L y S). El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un material de recubrimiento de película entérica o un aglutinante de matriz utilizado en formas farmacéuticas sólidas. Se utiliza como agente de control de viscosidad, agente gelificante, formador de película, estabilizante, dispersante, lubricante, aglutinante, agentes emulsionantes y agente de suspensión. El succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa es un material de recubrimiento de película entérica. La etilcelulosa es un polímero formador de película y matriz, que es independiente del pH. Eudragit NE 30 D, RURS 12.5 también son polímeros formadores de película independientes del pH.
Según otra realización, se da a conocer un procedimiento para tratar la inflamación intestinal que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según la presente invención.
La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se ofrecen para ilustrar la presente invención en lugar de limitar su alcance.
EJEMPLO 1
PREPARACIÓN DE EXTRACTO VEGETAL DE DIAMINO OXIDASA A PARTIR DE PLÁNTULAS DE LATHYRUS SATIVUS (GUISANTE DE HIERBA)
Se obtiene una preparación vegetal a partir de plántulas de guisantes de hierba (DAOV) a partir de 500 g de brotes recién recogidos de plántulas de L. sativus etioladas que se homogeneízan en un mezclador Waring con 1 l de NaH2PO4 30 mM (pH final 4,4) y, a continuación, se filtran. El residuo sólido está constituido principalmente por paredes celulares y fibras vasculares, y se lavó con el mismo tampón. La enzima finalmente se eluyó del residuo sólido con tampón de fosfato sódico 0,1 M y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante que contenía DAO se liofilizó, obteniendo el polvo de extracto vegetal de DAO, en lo sucesivo denominado DAOV.
EJEMPLO 2
EXCIPIENTES PROPUESTOS
Síntesis de carboximetilalmidón
El excipiente de CMA se sintetizó mediante el tratamiento del almidón con ácido monocloroacético en un medio alcalino, como se describió anteriormente (Calinescu y otros, Int J Pharm 2007; 343: 18-25). Prácticamente, se suspendió una cantidad de 70 g de almidón de alta amilosa (Hylon VII) en 170 ml de agua destilada y se calentó a 50 °C bajo agitación continua en un agitador planetario Hobart™. Se añadió un volumen de 235 ml de una solución acuosa de NaOH 1,45 M y el medio de reacción se homogeneizó durante 20 minutos a 50 °C para gelatinización. Para transformar el almidón en una forma de alcóxido más reactiva (y por lo tanto favoreciendo la sustitución nucleófila de almidón), también se añadieron 55 ml de solución de NaOH 10 M al medio de reacción. A continuación, se añadieron 45,5 g de ácido monocloroacético, disuelto en un volumen mínimo de agua, al almidón y el medio de reacción se mantuvo durante 1 h a 50 °C para la reacción de sustitución. Al cabo de 1 h de reacción (50 °C), la suspensión de gel se neutralizó con una solución de ácido acético y se precipitó con acetona, y los iones de sales se retiraron mediante varios lavados con acetona/agua (60:40, v/v). Finalmente, la suspensión de gel de CMA se secó con acetona y se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente.
Preparación de excipiente de quitosano
El polvo de quitosano se preparó como se describió anteriormente (Calinescu y Mateescu, Eur J Pharm Biopharm 2008; 70: 582-589), disolviendo el quitosano en una solución de ácido acético (2%), seguido de su filtración y tratamiento con NaOH (1 M) hasta un pH de 6,5. La suspensión de gel se precipitó con acetona al 100%, se lavó bien con agua destilada y finalmente se secó a temperatura ambiente.
Se tamizaron los polvos de polímero y se conservaron partículas con granulometría inferior a 300 pm para la preparación de comprimidos monolíticos.
EJEMPLO 3
COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS DE DIAMINO OXIDASA VEGETAL
Los polvos de excipientes de quitosano y/o CMA se mezclaron bien con los agentes bioactivos hasta la homogeneización. Los comprimidos (300 mg), obtenidos mediante compresión directa (2,5 T) de las mezclas en polvo mediante un conjunto de cilindros de 9 mm y una prensa Carver (Wabash, IN, EE. UU.), se formularon con polvo de DAOV (30% de carga), como principio activo (PA) y CMA solo, CMA:quitosano (1:1, p/p) o quitosano solo, como excipientes.
EJEMPLO 4
COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS DE CATALASA (no en el alcance de las reivindicaciones)
Los polvos de excipientes de quitosano y/o CMA se mezclaron bien con los agentes bioactivos hasta la homogeneización. También se obtuvieron comprimidos de catalasa de 300 mg mediante compresión directa (2,5 T) de las mezclas en polvo mediante un conjunto de cilindros de 9 mm y una prensa Carver (Wabash, IN, EE. UU.). Se obtuvieron diversas cargas enzimáticas del 3,3%, 10%, 20% al 50% mediante CMA:quitosano (1:1, p/p).
EJEMPLO 5
COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS BIENZIMÁTICOS
Los polvos de excipientes de quitosano y/o CMA se mezclaron bien con los agentes bioactivos hasta la homogeneización. También se obtuvieron comprimidos de 300 mg y 9 mm de diámetro, basados en CMA:quitosano (1:1, p/p), que contienen DAOV o proporciones variables de DAOV:catalasa (es decir, 1:1 y 2:1), a 2,5 T.
EJEMPLO 6
COMPORTAMIENTO DE COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS EN FLUIDO GÁSTRICO SIMULADO
Este es un ejemplo de la presente invención con respecto al comportamiento de los comprimidos monolíticos en el fluido gástrico simulado (FGS). Se prepararon los comprimidos de 300 mg, basados en CMA:quitosano (1:1) con una carga enzimática del 0% y el 50% y en el 100% de enzima, todos con contenido del 5% de verde de bromocresol (indicador de pH de 15 mg por comprimido), como se describió anteriormente en los ejemplos 3 y 4. Cada comprimido se incubó 60 minutos en 50 ml de FGS (pH 1,2) a 37 °C y 50 rpm (agitador de incubadora - serie 25D, New Brunswick Scientific Co., NY, EE. UU.). La integridad del comprimido y las modificaciones de color se observaron en todas sus formas y en comprimidos cortados transversalmente (figuras 1a, b).
Este ensayo indica en qué medida los excipientes propuestos pueden impedir la penetración de fluido ácido en el comprimido observando el cambio de color del indicador de pH de azul (por encima de pH 5,4) a amarillo-naranja (por debajo de pH 3,8). Antes de la incubación en FGS, los comprimidos secos basados en CMA:quitosano (1:1) descargados (0%) y cargados con un 50% de DAOV o con catalasa, presentaron algunos puntos azules en la superficie externa, provenientes del indicador de pH (figuras 1a, b). La superficie de los comprimidos enteros basados en excipientes de CMA:quitosano (con un 0% y un 50% de carga de enzimas) fue azul durante los 60 minutos de incubación ácida (FGS), lo que demuestra una protección proporcionada por la formulación. En la superficie de los comprimidos enteros, también se detectaron algunas pequeñas regiones naranjas, que se corresponden con la presencia de acidez (en su mayoría limitada a la capa más externa). Cuando los comprimidos se seccionaron transversalmente, el núcleo de los mismos estaba seco, sin fluido gástrico en su interior y, en consecuencia, sin solubilización de las partículas del verde de bromocresol. Además, se encontró una capa azul periférica (pH mayor que 5,4) cerca de la superficie de los comprimidos (figuras 1a, b), lo que indica que los comprimidos formaron una barrera de gel en la superficie, ofreciendo así una protección contra la acidez gástrica, a pesar del hecho de que los comprimidos no están recubiertos con materiales gastroprotectores. La presencia de alta carga de catalasa en las formulaciones también puede contribuir a la protección gástrica de los comprimidos propuestos.
EJEMPLO 7
ESTABILIDAD DE LAS FORMULACIONES DE HISTAMINASA EN FLUIDO GÁSTRICO SIMULADO
Los comprimidos basados en CMA solo, CMA:quitosano (1:1) o quitosano solo, que contienen un 30% de DAOV, se incubaron durante 0, 30, 60 y 120 minutos en 50 ml de fluido gástrico simulado (FGS) con pepsina (USP, 2.000), a 37 °C y 50 rpm. Las actividades enzimáticas restantes se determinaron en comprimidos triturados después de los tiempos de incubación indicados anteriormente en 50 ml de tampón de fosfato de potasio (50 mM, pH 7,0). Las formulaciones basadas en CMA, CMA:quitosano (1:1) o quitosano que contenían un 30% de DAOV presentaron una cierta estabilidad en las condiciones de FGS (pH 1,2, pepsina) durante todos los períodos de incubación. Después de 60 minutos de tratamiento gástrico, las formulaciones de CMA:quitosano (1:1) y quitosano garantizaron una protección similar de DAOV conservando una actividad del 75% (figura 2). Finalmente, después de 120 minutos de incubación, la matriz de CMA:quitosano presentó una mejor eficacia en términos de protección de DAOV, con una actividad restante de DAOV del 55,5% que se encontró dentro del comprimido.
EJEMPLO 8
ADMINISTRACIÓN DE HISTAMINASA EN FLUIDO INTESTINAL SIMULADO
Los comprimidos de DAOV también se incubaron en fluido intestinal simulado (FIS) solo, sin incubación previa en FGS. Por lo tanto, cuando se incuba directamente en FIS, la ausencia del gel externo de quitosano genera una liberación más rápida de DAOV para las formulaciones de CMA:quitosano y quitosano (figura 3a) en comparación con las mismas formulaciones previamente incubadas en FGS (30, 60, 120 min), donde el gel externo retrasó la administración de DAOV (figuras 3b-d). La liberación más prolongada del quitosano solo puede estar relacionada con una reorganización del quitosano en medio ácido (Leonida y Mateescu, Transactions of the 33rd Annual Meeting of the Controlled Release Society, 2006). La formulación basada en CMA:quitosano (1:1) presentó una mejor administración de DAOV que la formulación de quitosano (figuras 3a-d), probablemente debido al hecho de que el tiempo de liberación también se puede modular mediante a/fa-amilasa de pancreatina, actuando sobre el excipiente de CMA y acelerando así la administración de DAOV. Los comprimidos basados en CMA solo no son adecuados para la administración al colon debido a su rápida disolución en medio FIS que contiene pancreatina.
EJEMPLO 9
COMPORTAMIENTO DE LOS COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS DE CATALASA EN FGS Y FIS
La catalasa, se formuló con CMA:quitosano (1:1) en diferentes cargas según se describe en el ejemplo 4. Al aumentar la carga de catalasa del 3,3% al 50%, la actividad enzimática residual encontrada dentro del comprimido permaneció relativamente constante (más del 80%) después de 60 minutos de incubación en FGS, lo que sugiere que la catalasa puede someterse a un tipo de autoprotección mediante posibles interacciones proteína-proteína además de la protección relativa proporcionada por los excipientes (figura 4a). La formulación de comprimidos de 100% de catalasa (libres de excipientes) presentó una estabilidad relativamente buena en el medio gástrico (60 minutos), con una actividad enzimática de catalasa restante del 63% por comprimido (figura 4a). Sin embargo, la presencia de excipientes poliméricos es beneficiosa (más del 80% de actividad residual). Una carga más alta en catalasa por comprimido no produjo porcentajes más altos de catalasa en el medio FIS (figura 4b). Solo la formulación de CMA:quitosano que contenía un 10% de catalasa liberó más de un 50% de catalasa (actividad enzimática) después de 480 minutos de incubación en FIS. El ensamblaje de proteína-proteína en el caso de la catalasa puede explicar la menor liberación al aumentar la carga.
EJEMPLO 10
COMPRIMIDOS MONOLÍTICOS BIENZIMÁTICOS
Las formulaciones de comprimidos que contienen las dos enzimas se incubaron en FGS en las mismas condiciones de incubación que se indicaron anteriormente. Después de la incubación, los comprimidos se transfirieron individualmente a 50 ml de FIS, pH 6,8, con pancreatina (USP, 2000) y se incubaron a 37 °C y 50 rpm (tiempo de disolución total de 24 h). Se tomó una muestra de 1 ml de volumen de FIS después de intervalos regulares de tiempo, se filtró y se determinaron las actividades enzimáticas de DAO y catalasa. La presencia de catalasa en la formulación de DAOV disminuyó la actividad enzimática restante de DAO determinada dentro del comprimido después de 60 minutos de incubación en FGS, tanto para el 10% como el 20% de catalasa (figura 5a). También se observó una reducción de la actividad de la catalasa restante después de 60 minutos en SGF, en las formulaciones que contenían DAOV (figura 5b). En las formulaciones bienzimáticas con CMA:quitosano, la presencia del 10% o el 20% de catalasa no modifica significativamente la liberación de DAO (figura 5c). De forma diferente, para las mismas formulaciones, la presencia de un 20% de preparación de DAOV aumentó la catalasa liberada en el medio FIS (figura 5d) debido a la presencia de sales de fosfato en polvo de DAOV. Este aumento fue más acentuado en la formulación que contenía un 20% de DAOV:10% de catalasa que en la formulación que contenía un 20% de DAOV:20% de catalasa.
EJEMPLO 11
DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE DAO
Ensayo enzimático de DAO con la reacción acoplada de peroxidasa (específico para H2O2 liberado).
La actividad enzimática de DAO se analizó espectrofotométricamente con una reacción acoplada de peroxidasa: la mezcla de reacción que contenía 640 pl de tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 7,0), 10 pl de solución de peroxidasa (0,1 mg/ml), 50 pl de solución de OPDA 30 mM y 200 pl de solución de putrescina 30 mM se incubó durante 5 minutos a 37 °C y, a continuación, se añadieron 100 pL de muestra de DAO para iniciar la dosificación. Las reacciones enzimáticas se llevaron a cabo a 37 °C durante 10 minutos. Seguidamente, se añadieron 100 pl de HCl (4 M) y la absorbancia final se leyó a 484 nm con un espectrofotómetro Beckman DU®-6. La curva estándar se preparó con concentraciones sucesivas de H2O2 de 0 a 68 pM.
Ensayo enzimático de DAO con la reacción acoplada de L-glutamato deshidrogenasa (GDH) (específico para NH3). En el caso de la asociación de DAO a catalasa, el ensayo de DAO mediante peroxidasa no se puede aplicar debido a la descomposición de H2O2 por la catalasa asociada. Para estos casos, la actividad enzimática de DAO también se evalúa mediante un kit de ensayo de amoníaco (Sigma-Aldrich), donde el NH3 liberado del sustrato de putrescina (bajo catalización de DAO) reacciona con ácido affa-cetoglutárico (aCG) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) reducido, en presencia de GDH. La mezcla de reacción que contiene 1 ml de reactivo de kit de ensayo (aCG y NADPH), 200 pl de solución de putrescina 30 mM y 10 pl de GDH (reactivo de kit) se incuba durante 5 minutos a 37 °C y, finalmente, se añadieron 100 pl de muestra de DAO (que contenía o no catalasa). Las reacciones enzimáticas se llevan a cabo a 37 °C durante 10 minutos, controlando la disminución de la absorción a 340 nm. Debido a que la catalasa también se une con fuerza a la NADPH en su centro activo, la interferencia de la catalasa se sustrae de cada determinación de actividad enzimática de DAO.
Una unidad enzimática (UE) de DAO se define como la cantidad de enzima que cataliza la oxidación de 1,0 pmol de putrescina por 10 minutos a pH 7,0 y 37 °C.
Para las formulaciones de CMA, CMA:quitosano (1:1) y quitosano que contenían un 30% de DAOV solo, la actividad enzimática de DAO se determinó mediante el ensayo acoplado de peroxidasa.
Para las formulaciones basadas en CMA:quitosano (1:1) que contenían un 20% de DAOV y diferentes cargas en catalasa (0%, 10% y 20%), la actividad enzimática de DAO se determina mediante el ensayo acoplado de peroxidasa y mediante el ensayo acoplado de GDH.
La actividad enzimática de DAO del polvo de extracto vegetal (DAOV) y de diferentes relaciones en peso de polvos de DAOV:catalasa, también se evalúa por las dos reacciones enzimáticas, como se propuso anteriormente.
Utilizando el ensayo acoplado de peroxidasa, se obtiene una disminución aparente de la actividad enzimática de DAO en presencia de catalasa en función de las proporciones de DAOV:catalasa, debido a la disminución del H2O2 liberado (sustrato para catalasa). Utilizando el ensayo acoplado de GDH, la actividad enzimática de DAO se encuentra constante para las mismas proporciones de DAOV:catalasa, debido a que el ensayo mide específicamente el NH3 y no el H2O2, lo que demuestra que la actividad enzimática de DAO no se ve afectada por la presencia de catalasa.
La liberación de DAO en FIS a partir de los comprimidos bienzimáticos de CMA:quitosano de DAOV:catalasa evaluados con el ensayo acoplado de peroxidasa, muestra una reducción aparente de la actividad medida de DAO liberada más acentuada en la formulación que contiene una mayor carga de catalasa (20% de DAOV:20% de catalasa) en comparación con la formulación monoenzimática que contiene un 20% de DAOV solo. Cuando la liberación de DAO en FIS se determinó mediante el ensayo acoplado de GDH (específico para el NH3 liberado), no se obtienen diferencias significativas entre la formulación de DAOV monoenzimática y las formulaciones bienzimáticas que contenían un 10% o un 20% de catalasa.
EJEMPLO 12
DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE CATALASA
La actividad enzimática de catalasa se determina espectrofotométricamente (Beckman DU®-6) mediante el control a 240 nm de la disminución de H2O2 durante la catálisis. El medio de reacción contenía: 2,9 ml de H2O2 (0,036%) preparado en tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 7,0) y 0,1 ml de muestra filtrada que contenía catalasa. Una unidad enzimática (UE) de catalasa se definió como la cantidad de enzima que descompone 1,0 pmol de H2O2 por minuto a pH 7,0 y 21 °C, mientras que la concentración de H2O2 desciende de 10,3 mM a 9,2 mM.
Las concentraciones de proteínas de polvos de DAOV y catalasa se determinaron mediante el método de Lowry con albúmina de suero bovino como estándar.
Si bien las realizaciones preferentes se describieron anteriormente y se ilustraron en los dibujos adjuntos, los expertos en la materia sabrán que se pueden realizar modificaciones sin alejarse del alcance de las reivindicaciones. Dichas modificaciones se consideran como posibles variantes comprendidas en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Forma farmacéutica sólida gastrorresistente para la administración oral de enzimas terapéuticas con administración intestinal, que comprende:
• un polímero catiónico seleccionado entre un quitosano, un copolímero metacrílico de aminoetilo o una combinación de los mismos, y
un polímero aniónico seleccionado entre carboximetilalmidón, un succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de los mismos, y
• una enzima histaminasa y una enzima catalasa, en una proporción de 9:1 a 1:9.
2. Forma farmacéutica sólida oral, según la reivindicación 1, en la que dicha enzima histaminasa es una histaminasa vegetal.
3. Forma farmacéutica sólida oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que dicho polímero catiónico es un quitosano y dicho polímero aniónico es carboximetilalmidón.
4. Forma farmacéutica oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además un polímero neutro.
5. Forma farmacéutica oral, según la reivindicación 4, en la que dicho polímero neutro comprende un polímero polihidroxílico seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno, éter de celulosa o combinaciones de los mismos.
6. Forma farmacéutica sólida oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho polímero catiónico y dicho polímero aniónico están presentes en una relación de 1:9 a 9:1 y preferentemente 1:1.
7. Forma farmacéutica sólida oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además, como mínimo, un agente bioactivo seleccionado entre una proteína, una asociación de proteínas, un péptido, un fármaco, un profármaco, un antioxidante, un antitumoral, un antiinflamatorio, una bacteria, un probiótico o combinaciones de los mismos.
8. Forma farmacéutica sólida oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad total de dicha enzima en dicha forma farmacéutica es del 3,3% a 90%.
9. Forma farmacéutica sólida oral, según la reivindicación 1, en la que dicha histaminasa y dicha enzima catalasa están presentes en una proporción de 1:1 a 2:1.
10. Forma farmacéutica sólida oral, según la reivindicación 7, en la que dicho fármaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y/o un antagonista de histamina (antihistamínico).
11. Forma farmacéutica sólida oral, según la reivindicación 10, en la que dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se selecciona entre ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, pranoprofeno, carprofeno, oxoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, fluprofeno, aspirina, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib o la combinación de los mismos, y dicho antagonista de histamina (antihistamínico) es un antagonista del receptor H1 seleccionado entre cetirizina, clorfenamina, clemastina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, difenihidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, meclozina, olopatadina, feniramina, prometazina, quetiapina o combinaciones de los mismos y/o un antagonista del receptor H2 seleccionado entre cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, ranitidina y roxatidina.
12. Forma farmacéutica sólida oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para utilización en el tratamiento de un problema de salud seleccionado entre una enfermedad entérica, una colitis isquémica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, enfermedad de Behget, colitis indeterminada, una enfermedad inflamatoria, un cáncer, una intolerancia a la histamina, una alergia, una enfermedad pseudoalérgica o una combinación de las mismas.
13. Composición de administración intestinal que comprende la forma farmacéutica sólida gastrorresistente, según la reivindicación 1, para utilización en el tratamiento de la inflamación intestinal.
14. Composición de administración intestinal, para utilización, según la reivindicación 13, que comprende además un recubrimiento.
15. Composición de administración intestinal, para utilización, según la reivindicación 14, en la que dicho recubrimiento comprende un compuesto seleccionado entre ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, un derivado de polimetacrilato y un copolímero de metacrilato con grupos carboxílicos.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3138031T3 (pl) 2014-04-28 2023-04-11 Yeda Research And Development Co., Ltd. Sposób i urządzenie do przewidywania odpowiedzi na pokarm
EP3302703B1 (en) 2015-06-01 2021-08-25 Xeno Biosciences Inc. Compositions for use in modulating the gut microbiota and managing weight
WO2018067923A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Tallgrass Therapeutics, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of colitis in infants
US11311573B2 (en) 2016-11-30 2022-04-26 Xeno Biosciences Inc. Pharmaceutical preparations and methods to manage weight and to modulate the gut microbiota
CN111450260B (zh) * 2020-04-17 2021-06-25 西南交通大学 一种两歧双歧杆菌抗肿瘤制剂的制备方法及其产品和应用
CN113350299B (zh) * 2021-06-28 2022-09-06 陕西映诺嘉生物科技有限公司 一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPM612494A0 (en) * 1994-06-08 1994-06-30 Csl Limited Treatment or prevention of helicobacter infection
IT1317067B1 (it) 2000-11-29 2003-05-26 Univ Roma Istaminasi di origine vegetale nel trattamento dello shock allergico esettico e nell'asma allergico.
EP1395246A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Institut National de la Recherche Scientifique Biocompatible compositions as carriers or excipients for pharmaceutical and nutraceutical formulations and for food protection
US6585998B2 (en) * 2001-11-13 2003-07-01 Rudolph Cartwright Nutraceutical composition
WO2006088473A2 (en) * 2004-04-23 2006-08-24 Panduranga Rao Koritala Microcapsules and nanocapsules for the transmucosal delivery of therapeutic and diagnostic agents
AT502098B8 (de) 2004-07-07 2007-06-15 Albert Dr Missbichler Diaminooxidase-hältige zusammensetzung
DE602006020347D1 (de) * 2005-12-16 2011-04-07 Oxthera Inc Zusammensetzungen und verfahren zur oxalatreduktion
CA2773521C (en) * 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US20130195830A1 (en) * 2010-09-02 2013-08-01 Debreceni Egyetem Perorally applicable preparation containing histaminase of vegetable origin, resistant to pepsin and trypsin and a process for producing it

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