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ES2791648T3 - Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida con éter cíclico y procedimientos de uso - Google Patents

Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida con éter cíclico y procedimientos de uso Download PDF

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ES2791648T3
ES2791648T3 ES13770441T ES13770441T ES2791648T3 ES 2791648 T3 ES2791648 T3 ES 2791648T3 ES 13770441 T ES13770441 T ES 13770441T ES 13770441 T ES13770441 T ES 13770441T ES 2791648 T3 ES2791648 T3 ES 2791648T3
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ES
Spain
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amino
methyl
pyrazol
thiazole
carboxamide
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ES13770441T
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English (en)
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Wesley Blackaby
Jason Burch
Alastair Hodges
Andrew Sharpe
Minghua Sun
Xiaojing Wang
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado de la fórmula I: **(Ver fórmula)** y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 se selecciona de H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo C6-C20, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y -(alquilen C1-C12)-(heterociclilo C2-C20); R2 es **(Ver fórmula)** donde la línea ondulada indica el sitio de unión; R3 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -CH2NHCH3 y -OCH3; y n es 1, 2, o 3; X es **(Ver fórmula)** donde la línea ondulada indica el sitio de unión; R4 es independientemente H, F, -CH3 o -NH2; y R5 es fenilo sustituido con uno o más F.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida con éter cíclico y procedimientos de uso
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere, en general, a compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida con éter cíclico para tratar trastornos mediados por inhibidores de cinasas Pim (Pim-1, Pim-2 y/o Pim-3), por tanto, útiles como tratamientos del cáncer. La invención también se refiere a composiciones, más específicamente, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y procedimientos de uso de los mismos, en solitario o bien en combinación, para tratar diversas formas de cáncer y trastornos hiperproliferativos, así como procedimientos de uso de los compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero o afecciones patológicas asociadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las cinasas Pim son una familia de tres serina y treonina proteína cinasas altamente relacionadas codificadas por los genes Pim-1, Pim-2 y Pim-3. Los nombres de los genes se derivan de la frase Proviral jnsertion, Moloney, sitios de integración frecuentes para el virus murino de Moloney, en los que las inserciones dan lugar a la sobreexpresión de cinasas Pim y linfomas de linfocitos T de novo o bien una drástica aceleración de la oncogénesis en un modelo de linfoma accionado por Myc transgénico (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). Estos experimentos revelan una sinergia con el oncogén c-Myc y sugieren que la inhibición de las cinasas Pim puede tener un beneficio terapéutico.
La genética de los ratones sugiere que antagonizar las cinasas Pim puede tener un perfil de seguridad aceptable; es viable una inactivación Pim 1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- en los ratones, aunque ligeramente más pequeña que las demás crías de la camada naturales (Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154). Los tres genes dan lugar a seis isoformas de proteína, incluyendo un dominio proteína cinasa, y aparentemente sin dominios reguladores reconocibles. Las seis isoformas son proteínas cinasas constitutivamente activas que no requieren ninguna modificación postraduccional para su actividad, por tanto, las cinasas Pim están reguladas principalmente a nivel transcripcional (Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7). La expresión de la cinasa Pim es altamente inducible por los receptores de citocinas y factores de crecimiento y las Pims son dianas transcripcionales directas de las proteínas Stat, incluyendo Stat3 y Stat5. Por ejemplo, se requiere Pim-1 para la señal de proliferación por Stat3 mediada por gp 130 (Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19).
Las cinasas Pim funcionan en las vías de proliferación y supervivencia celulares paralelas al eje de señalización PI3k/Akt/mTOR (Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). De hecho, varias de las dianas de fosforilación del eje PI3k, incluyendo Bad y eIF4E-BP1, son reguladoras del crecimiento celular y de la apoptosis y también son dianas de fosforilación de las cinasas Pim (Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27). La cinasa Pim puede afectar la supervivencia celular, puesto que la fosforilación de Bad incrementa la actividad de Bcl-2 y, por lo tanto, promueve la supervivencia celular. Igualmente, la fosforilación de eIF4E-BP1 por mTOR o cinasas Pim provoca la depresión de eIF4E, lo que promueve la traducción de ARNm y el crecimiento celular. Además, se ha reconocido que Pim-1 promueve la progresión del ciclo celular a través de la fosforilación de CDC25A, p21 y Cdc25C (Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55.
Las cinasas Pim muestran sinergia en modelos de ratón transgénico con tumores accionados por c-Myc y accionados por Akt (Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Las cinasas Pim están implicadas en la actividad transformante de los oncogenes identificados en leucemia mielógena aguda (LMA), incluyendo Flt3-ITD, BCR-abl y Tel-Jak2. La expresión de estos oncogenes en células BaF3 da como resultado una regulación por incremento de la expresión de Pim-1 y Pim-2, dando como resultado un crecimiento independiente de IL-3, y la posterior inhibición de Pim da como resultado apoptosis y detención del crecimiento celular (Adam et al. (2006) Cancer Research 66 (7):3828-35). También se ha advertido sobreexpresión y regulación incorrecta de Pim como un acontecimiento frecuente en muchos cánceres hematopoyéticos, incluyendo leucemias y linfoma (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86 (22):8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma 45 (5):951-5; Hüttmann et al. (2006) Leukemia 20 (10): 1774-82), así como mieloma múltiple (Claudio et al. (2002) Blood 100 (6):2175-86. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de linfocitos B clonales que está caracterizada por la acumulación de células productoras de anticuerpos terminalmente diferenciadas en la médula ósea.
Se ha demostrado que Pim 1 está sobreexpresado y correlacionado con la progresión del cáncer de próstata (Cibull et al. (2006) J Clin Pathol 59 (3):285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849):822-6). La expresión de Pim 1 se incrementa en modelos de ratón con progresión de la enfermedad (Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99 (5):2884-9). Se ha informado de que Pim-1 es el ARNm más altamente sobreexpresado en el subconjunto de muestras de tumor de próstata humano que tienen una firma génica accionada por c-Myc (Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell 4(3):223-38). También se ha demostrado que Pim-3 está sobreexpresado y tiene un papel funcional en el cáncer pancreático y el carcinoma hepatocelular (Li et al. (2006) Cancer Research 66 (13):6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer 114 (2):209- 18.
Más allá de las aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico en oncología, las cinasas Pim pueden desempeñar un importante papel en la función del sistema inmunitario normal y la inhibición de Pim puede ser terapéutica para una serie de patologías inmunológicas diferentes, incluyendo oncogénesis (Nawijn et al (2011) Nature Rev. 11:23-34), inflamación, afecciones autoinmunitarias, alergia y supresión inmunitaria para el trasplante de órganos (Aho et al. (2005) Immunology 116 (1): 82-8). Los documentos W o 2011/124580 y WO 2012/004217 divulgan compuestos heterocíclicos para tratar trastornos mediados por la cinasa Pim.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida con éter cíclico para tratar trastornos mediados por inhibidores de cinasas Pim (Pim -1, Pim-2 y/o Pim-3) como compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I tienen la estructura:
Figure imgf000003_0001
donde R2 se selecciona de las estructuras:
Figure imgf000003_0002
donde la línea ondulada indica el sitio de unión y la línea discontinua indica un doble enlace opcional;
X se selecciona de las estructuras:
Figure imgf000003_0003
y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los diversos sustituyentes, incluyendo R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X, son como se define en el presente documento. Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo, agente deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además un agente quimioterápico.
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer, trastornos inmunitarios, cardiovasculopatía, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediado por la cinasa Pim. El procedimiento incluye administrar además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterápico, un agente antinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar una cardiovasculopatía, un agente para tratar una hepatopatía, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de la inmunodeficiencia.
La invención incluye el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, trastornos inmunitarios, cardiovasculopatía, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, en el que el medicamento media en la cinasa Pim.
En el presente documento se describe un kit para tratar una afección mediada por la cinasa Pim, que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I; y b) instrucciones para su uso.
La invención incluye un compuesto de fórmula I para su uso como un medicamento y para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de cáncer, trastornos inmunitarios, cardiovasculopatía, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediado por la cinasa Pim.
La invención incluye procedimientos de preparación de un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS MODOS DE REALIZACIÓN EJEMPLARES
Ahora se hará referencia en detalle a determinados modos de realización de la invención, ilustrándose ejemplos de los mismos en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con los modos de realización enumerados, se entenderá que no pretenden limitar la invención a estos modos de realización. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que se pueden usar en la práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada de ningún modo a los procedimientos y materiales descritos. En el caso de que una o más de la literatura, patentes y materiales similares incorporados difiera de o contradiga la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a, términos definidos, uso de los términos, técnicas descritas, o similares, prevalece la presente solicitud. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnictos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la invención, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados. La nomenclatura usada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se indique de otro modo.
DEFINICIONES
Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" se refiere al intervalo de un sustituyente al número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. El término "sustituyente" indica un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno en una molécula original. El término "sustituido" indica que un grupo especificado tiene uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo pueda llevar sustituyentes múltiples y se proporcione una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no necesitan ser los mismos. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene ningún sustituyente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, elegidos independientemente del grupo de posibles sustituyentes. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa de un sustituyente al número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono (C1-C 12), en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. En otro modo de realización, un radical alquilo es de uno a ocho átomos de carbono (C1-C 8), o de uno a seis átomos de carbono (C1-C 6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo,-CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo y similares.
El término "alquileno" como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono (C1-C 12), en el que el radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. En otro modo de realización, un radical alquileno es de uno a ocho átomos de carbono (C1-C8), o de uno a seis átomos de carbono (C1-C6). Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, en el que el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, en el que el radical alquenileno puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenileno o vinileno (-CH=CH-), alilo (-CH2CH=CH-) y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono (C2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, en el que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH), propinilo (propargilo, -CH2C=CH), y similares.
El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono (C2-C 8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, en el que el radical alquinileno puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinileno (-C=C-), propinileno (propargileno, -CH2C=C-) y similares.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo saturado o parcialmente insaturado no aromático monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (C3-C 12) como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos se pueden disponer, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos de anillo se pueden disponer como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas con puente, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. También se incluyen restos espiro dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. Los grupos carbociclilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono (C6-C 20) derivado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos original. Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ejemplares como "Ar". Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático condensado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
"Arileno" significa un radical hidrocarburo aromático divalente de 6-20 átomos de carbono (C6-C 20) derivado por la retirada de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono de un sistema de anillos aromáticos original. Algunos grupos arileno están representados en las estructuras ejemplares como "Ar". Arileno incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático condensado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático. Los grupos arileno típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenileno), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arileno están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a un radical carbocíclico saturado o uno parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 átomos de anillo, en el que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, siendo C los átomos de anillo restantes, donde uno o más átomos de anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros de anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros de anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo, un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Se describen heterociclos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), en particular, los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta la fecha), en particular, los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo están condensados con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperacinilo, piperacin-4-il-2-ona, piperacin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, acetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]piracin-2-ilo, [1,4]diacepan-1-ilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperacinilo, homopiperacinilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxacepinilo, diacepinilo, tiacepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolicinilo y N-piridilureas. También se incluyen restos espiro dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de anillo están sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en el presente documento están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6, o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos condensados (de los que al menos uno es aromático) de 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, piracinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo, piridacinilo, triacinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar enlazados por carbono (unidos a carbono) o nitrógeno (unidos a nitrógeno) cuando eso sea posible. A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados por carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridacina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5 o 6 de una piracina, la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aciridina, la posición 2, 3 o 4 de una acetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados por nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aciridina, acetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperacina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina y la posición 9 de un carbazol o p-carbolina.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir o retardar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o la diseminación del cáncer. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado de la enfermedad estabilizado (es decir, sin empeoramiento), retraso o retardo de la progresión de la enfermedad, mejora o atenuación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afección o trastorno, así como aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que se va a prevenir la afección o trastorno.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En el grado en el que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para el tratamiento del cáncer, se puede medir la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) de la enfermedad y/o determinando la tasa de respuesta (TR).
El término "cáncer" se refiere a o describe la afección fisiológica en los mamíferos que está caracterizada típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias malignas linfáticas. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen carcinoma de células escamosas (por ejemplo, carcinoma de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón, incluyendo carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico ("CPNM"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervicouterino, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colón, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterápicos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales como venenos del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de cinasa. Los agentes quimioterápicos incluyen compuestos usados en el "tratamiento dirigido" y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n.° CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diaminodicloroplatino(II), n.° CAS 15663-27-1), carboplatino (n.° CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamida, n.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirólimus, RAPAMUNE®, Wyeth), un análogo de rapamicina, inhibidor de mTOR, tal como everólimus, un inhibidor de MEK (GDC-0973), un inhibidor de Bcl-2, tal como navitoclax, (ABT-263) o ABT-199), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESsA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOsA r®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARn Es TRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (libre de Cremophor), formulaciones de nanopartículas genomanipuladas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirólimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aciridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adocelesina, carcelesina y bicelesina); criptoficinas (en particular, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uramustina; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, tales como antibióticos enodiinos (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma11, calicheamicina omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos enodiinos de cromoproteínas relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorrubicina, cianomofolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaciquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; phenamet, pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbacina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaciquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano, vindesina; dacarbacina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterápico": (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de las hormonas sobre tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprorelina y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1,3-dioxolano nucleósido citosina); (iv) inhibidores de proteína cinasa, tales como inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, en particular, los que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribocimas, tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas, tales como las vacunas para el tratamiento génico, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de topoisomerasa 1, tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterápico" anticuerpos terapéuticos como alemtuzumab (CAMPATH®), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (Om N itAr G™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) y tositumomab (BeXx AR®, Corixa, GlaxoSmithKline).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterápicos en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lebrikizumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Un "metabolito" es un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica y sus actividades determinar usando pruebas tales como las descritas en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la solicitud describe metabolitos de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I de la presente invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo.
El término "prospecto del envase" se usa para hacer referencia a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de los productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponerse al compañero imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles sobre su compañero imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y no siendo sus moléculas imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen, en general, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de giro de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también se puede denominar enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se llama mezcla enantiómera. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o un racemato, que se puede producir cuando no haya existido ninguna estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiómeras carentes de actividad óptica. Los enantiómeros se pueden separar de una mezcla racémica por un procedimiento de separación quiral, tal como cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La asignación de la configuración en los centros quirales en los enantiómeros separados puede ser provisional, y se puede representar en las estructuras de la tabla 1 para propósitos ilustrativos, mientras que la determinación estereoquímica está pendiente, tal como los datos cristalográficos de rayos X.
El término "tautómero" o "forma tautómera" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen las interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen tanto sales de adición de ácido como de base. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que comprende una formulación y/o con el mamífero que se trata con la misma.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, "mesilato" del ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicíclico.
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSo , acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
El término "CE50" es la "concentración eficaz semimáxima" e indica la concentración plasmática de un compuesto particular requerida para obtener un 50 % del máximo de un efecto particular in vivo.
El término "Ki" es la constante de inhibición e indica la afinidad de unión absoluta de un inhibidor particular a un receptor. Se mide usando ensayos de unión por competencia y es igual a la concentración en la que el inhibidor particular ocuparía un 50 % de los receptores si no estuviera presente ningún ligando de competencia (por ejemplo, un radioligando). Los valores de Ki se pueden convertir logarítmicamente en valores de pKi (-log Ki), en los que los valores mayores indican una potencia exponencialmente mayor.
El término "CI50" es la concentración inhibidora semimáxima e indica la concentración de un compuesto particular requerido para obtener una inhibición de un 50 % de un proceso biológico in vitro. Los valores de CI50 se pueden convertir logarítmicamente en valores de pCI50 (-log CI50), en los que los valores mayores indican una potencia exponencialmente mayor. El valor de CI50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo, las concentraciones empleadas, y se puede convertir en una constante de inhibición (Ki) absoluta usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099).
Los términos "compuesto de la presente invención" y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de fórmula I" incluyen los compuestos de las fórmulas I y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo los compuestos de fórmula I, también pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de dichos compuestos y mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo los compuestos de fórmula I, también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto porque uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en tratamiento radioactivo de pacientes. Los compuestos terapéuticos marcados o sustituidos con deuterio de la invención pueden tener propiedades de DMPK (metabolismo y farmacocinética de fármacos) mejoradas en relación con su distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Se pueden preparar, en general, compuestos marcados isotópicamente de la presente invención llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular, deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio se considera en este contexto un sustituyente en el compuesto de fórmula (I). La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de la presente invención, se pretende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular represente cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se establezca de otro modo, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. En consecuencia, en los compuestos de la presente invención, se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
COMPUESTOS DE PIRAZOL-4-IL-HETEROCICLIL-CARBOXAMIDA CON ÉTER CÍCLICO
La presente invención proporciona compuestos de pirazol-4-il-heterocidil-carboxamida con éter cíclico de fórmula
I, incluyendo las fórmulas Ia-i, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por cinasas Pim.
Los compuestos de fórmula I tienen la estructura:
Figure imgf000011_0001
y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 se selecciona de H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 12, alquinilo C2-C 12, arilo C6-C 20, carbociclilo C3-C 12, heterociclilo C2-C 20, heteroarilo C1-C 20 y -(alquilen C1-C 12)-(heterociclilo C2-C 20);
R2 se selecciona de las estructuras:
Figure imgf000011_0002
donde la línea ondulada indica el sitio de unión;
R3 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -C H 3, -CH 2CH3, -C F3, -NH 2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -CH 2NHCH3 y -OCH3; y n es 1,2, o 3;
X se selecciona de las estructuras:
Figure imgf000011_0003
donde la línea ondulada indica el sitio de unión;
R4 es independientemente H, F, -CH3 o -N F2; y
R5 es fenilo sustituido con uno o más F.
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en la que R1 es H, alquilo C1-C 12, incluyendo -CH 3, -CH 2CH3, -CH 2CHF2 y -CH 2CF3, carbociclilo C3-C 12, o -(alquileno C1-C 12)-(heterociclilo
C2-C 20), incluyendo oxetan-3-ilmetilo.
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en la que R2 tiene la estructura:
Figure imgf000012_0001
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en la que R3 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -C H 3, -CH 2CH3, -C F3, -NH 2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -CH 2NHCH3 y -OCH3; y n es 1, 2 o 3.
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en la que R4 es -NH 2.
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en la que R5 es fenilo sustituido con uno o más F.
Los modos de realización ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen la estructura de la fórmula Ia
Figure imgf000012_0002
EVALUACIÓN BIOLÓGICA
Es posible la determinación de la actividad cinasa Pim de un compuesto de fórmula I por una serie de procedimientos de detección directa e indirecta. Se sometieron a ensayo determinados compuestos ejemplares descritos en el presente documento para determinar su actividad de unión a cinasas Pim, incluyendo las isoformas Pim-1, Pim-2 y Pim-3 (ejemplo 901), y su actividad in vitro frente a las células tumorales (ejemplo 902). Determinados compuestos ejemplares de la invención tuvieron valores de CI50 de actividad de unión a Pim menores de aproximadamente 1 micromolar (pM). Determinados compuestos de la invención tuvieron valores de CE50 de actividad basada en células tumorales menores de aproximadamente 1 micromolar (pM), por ejemplo, frente a la línea celular BaF3, una línea de linfocitos pro-B dependiente de interleucina 3 murina, útil como sistema modelo para evaluar tanto la potencia como la señalización en dirección 3' de los oncogenes de cinasa ("Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery", Warmuth, M, et al, (enero de 2007), Current Opinion in Oncology, vol 19(1 ):55-60), y frente a MM1.S, una línea de células de mieloma múltiple, útil como sistema modelo para evaluar la eficacia de los inhibidores de Pim en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (Greenstein et al (2003) Exper. Hematol. 31(4):271-282). Los compuestos de fórmula I que tienen Ki/CI50/CE50 menores de 1 pM en los ensayos descritos en los ejemplos 901 y 902, pueden ser útiles terapéuticamente como inhibidores de cinasas Pim (Pim-1, Pim-2 y/o Pim-3).
hERG (homólogo humano del gen "éter a gogó") es un gen (KCNH2) que codifica una proteína conocida como Kv11.1, la subunidad alfa de un canal de iones potasio. Este canal de iones (a veces indicado simplemente como 'hERG') se conoce mejor por su contribución a la actividad eléctrica del corazón que coordina los latidos del corazón (es decir, el canal hERG media en la corriente Ik repolarizante en el potencial de acción cardíaco). Cuando la capacidad de este canal para conducir la corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, por aplicación de fármacos o bien por mutaciones infrecuentes en algunas familias (Hedley PL et al. (2009) Human Mutation 30 (11): 1486-511), puede dar como resultado un trastorno potencialmente mortal llamado síndrome de QT largo; una serie de fármacos clínicamente efectivos en el mercado ha tenido la tendencia de inhibir hERG y crear un riesgo concurrente de muerte súbita, como efecto secundario, lo que ha convertido a la inhibición de hERG en una antidiana importante que se debe evitar durante el desarrollo de fármacos (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006) Nature 440(7083): 463-9). También se ha asociado hERG con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso (Chiesa N et al (June 1997) J. Physiol. (Lond.). 501 (Pt 2) (2): 313-8; Overholt JL, et al (2000) Adv. Exp. Med. Biol. 475: 241-8) y con el establecimiento y mantenimiento de los rasgos característicos similares al cáncer en células leucémicas. Se realizaron ensayos con respecto a hERG de acuerdo con el ejemplo 903.
Los compuestos de fórmula I ejemplares en las tablas 1a, 1b y 1c se prepararon, caracterizaron y sometieron a prueba para determinar la inhibición de la cinasa Pim de acuerdo con los procedimientos de la presente invención, y tienen las siguientes estructuras y denominaciones correspondientes (ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). Algunos compuestos con átomos quirales en la tabla 1 no se han caracterizado completamente en cuanto a la estereoquímica. Se puede representar una asignación provisional de la estereoquímica o relación estereoquímica con respecto a otros grupos en las estructuras. Los medios de separación de los estereoisómeros y los datos de caracterización se dan en los ejemplos.
Tabla 1a.
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Tabla 1b.
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Tabla 1c
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La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable). La presente invención también incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable), que comprende además un segundo agente quimioterápico, tal como los descritos en el presente documento. Las presentes composiciones son útiles para inhibir un crecimiento celular anómalo o tratar un trastorno hiperproliferativo, tal como cáncer, en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Por ejemplo, los presentes compuestos y composiciones son útiles para tratar mieloma múltiple, linfoma, leucemia mielógena aguda, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático y/o cáncer colorrectal en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
En el presente documento se describe un procedimiento de inhibición del crecimiento celular anómalo o tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, tal como cáncer, en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo. Por ejemplo, la presente invención incluye un procedimiento de tratamiento de mieloma múltiple, linfoma, leucemia mielógena aguda, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático y/o cáncer colorrectal en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo) o una composición del mismo.
En el presente documento se describe un procedimiento de inhibición del crecimiento celular anómalo o tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, tal como cáncer, en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como los descritos en el presente documento. Por ejemplo, la presente invención incluye un procedimiento de tratamiento de mieloma múltiple, linfoma, leucemia mielógena aguda, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático y/o cáncer colorrectal en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como los descritos en el presente documento.
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de linfoma en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como un agente terapéutico de anticuerpos anti-linfocitos B (por ejemplo, RITUXAN® y/o dacetuzumab), gemcitabina, corticoesteroides (por ejemplo, prednisolona y/o dexametasona), combinación de agentes quimioterápicos (por ejemplo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) y/o ICE (isfosfamida, citoxano, etopósido)), una combinación de agentes biológicos y quimioterapia (por ejemplo, RITUXAN®-ICE, dacetuzumab-RITUXAN®-ICE, R-Gem y/o D-R-Gem), un inhibidor de Akt, un inhibidor de PI3K (por ejemplo, GDC-0941 (Genentech) y/o GDC-0980 (Genentech)), rapamicina, un análogo de rapamicina, inhibidor de mTOR, tal como everólimus o sirólimus, un inhibidor de MEK (GDC-0973) y un inhibidor de Bcl-2 (ABT-263 o ABT-199).
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de mieloma múltiple en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como melfalán, "Imids" (inmunomoduladores, por ejemplo, talidomida, lenalidomida y/o pomalidomida), corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona y/o prednisolona) y bortezomib u otro inhibidor del proteasoma.
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC) o leucemia mielógena aguda (LMA) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como citarabina (araC), antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina y/o idarrubicina), agentes terapéuticos de anticuerpos anti-mielógenos (por ejemplo, SGN-33), conjugados anticuerpo antimielógeno-fármaco (por ejemplo, MYLOTARG®).
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como fludarabina, ciclofosfamida, agentes terapéuticos de anticuerpos anti-linfocitos B (por ejemplo, RITUXAN® y/o dacetuzumab).
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación con un segundo agente quimioterápico, tal como un inhibidor de BCR-ab1 (por ejemplo, imatinib, nilotinib y/o dasatinib).
En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de enfermedades mielodisplásicas (MDS) y trastornos mieloproliferativos, incluyendo trastorno mieloproliferativo crónico (TMC), trombocitosis esencial (TE) o mielofibrosis (MF), en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo, o una composición del mismo, ya sea en solitario o en combinación.
En el presente documento se describe un procedimiento de uso de los presentes compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero, organismos o afecciones patológicas asociadas.
Se puede efecturar la administración de los compuestos de la presente invención (a continuación en el presente documento el/los "compuesto(s) activo(s)") por cualquier procedimiento que posibilite la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, administración por inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica, por inhalación y rectal.
La cantidad del compuesto activo administrado será dependiente del sujeto que se trata, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico prescriptor. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto ascendería a de aproximadamente 0,05 a 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía más grandes sin provocar ningún efecto secundario nocivo, siempre que dichas dosis más grandes se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para su administración durante todo el día.
El compuesto activo se puede aplicar como un tratamiento único o en combinación con uno o más agentes quimioterápicos, por ejemplo, los descritos en el presente documento. Se puede lograr dicho tratamiento conjunto por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para su administración oral como un comprimido, cápsula, pastilla, polvo, formulaciones de liberación mantenida, solución, suspensión para su inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión para su administración tópica como una pomada o crema o para su administración por vía rectal como supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, medicinales o farmacéuticos, etc.
Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos de fórmula I en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación se pueden tamponar adecuadamente, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales, tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para su administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como ácido cítrico, conjuntamente con diversos disgregantes, tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos, y con agentes aglutinantes, tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco, a menudo son útiles para los propósitos de formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Por lo tanto, los materiales preferentes incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para su administración oral, el compuesto activo en los mismos se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, productos colorantes o tintes, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, conjuntamente con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.
Son conocidos procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o serán evidentes, por los expertos en esta técnica. Para los ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.a edición (1975).
ADMINISTRACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Los compuestos de fórmula I de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunodepresor local, los compuestos se pueden administrar por administración intralesional, incluyendo perfusión, o de otro modo poniendo en contacto el injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la vía preferente puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Cuando el compuesto se administra por vía oral, se puede formular como una pastilla, cápsula, comprimido, etc. con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Si el compuesto se administra por vía parenteral, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como se detalla a continuación.
Una dosis para tratar a pacientes humanos puede variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula I. Una dosis típica puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Se puede administrar una dosis una vez al día (c.d), dos veces al día (d.v.d) o con mayor frecuencia, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, factores de toxicidad pueden influir en la dosificación y pauta de administración. Cuando se administra por vía oral, la pastilla, cápsula o comprimido se puede ingerir diariamente o con menor frecuencia durante un periodo de tiempo especificado. La pauta se puede repetir durante una serie de ciclos de tratamiento.
PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO CON LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos hiperproliferativos, incluyendo, pero sin limitarse a, los caracterizados por la sobreexpresión de cinasas Pim, por ejemplo, cinasas Pim-1, Pim-2 y Pim-3. En consecuencia, en el presente documento se describen los procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que se pueden tratar o prevenir inhibiendo la cinasa Pim. En un modo de realización, el procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, se trata un paciente humano con un compuesto de fórmula I y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho compuesto de fórmula I está presente en una cantidad para inhibir de forma detectable la actividad cinasa Pim.
Los cánceres que se pueden tratar de acuerdo con los procedimientos descritos incluyen, pero no se limitan a, mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículo, aparato genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mielógenos, trastornos linfáticos, tricoleucocitos, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento en un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicho trastorno.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Para usar un compuesto de fórmula I para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo seres humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como glúcidos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el propósito para los que se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan, en general, en base a disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros disolventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, el principio activo (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto de fórmula I (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para posibilitar el cumplimiento por parte del paciente de la pauta prescrita.
La composición (o formulación) farmacéutica para su aplicación se puede envasar en una variedad de modos dependiendo del procedimiento usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para su distribución incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulación para prevenir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, en el recipiente se ha depositado una ficha técnica que describe el contenido del recipiente. La ficha técnica también puede incluir advertencias apropiadas.
Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención para diversas vías y tipos de administración. Por ejemplo, se puede mezclar opcionalmente un compuesto de fórmula I que tenga el grado de pureza deseado con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16.a edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, polvo molido o una solución acuosa. La formulación se puede realizar mezclando a temperatura ambiente, al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un tampón acetato a pH 5 es un modo de realización adecuado.
El compuesto de la presente invención para su uso en el presente documento es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones que se van a usar para su administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.
El compuesto se puede almacenar habitualmente como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden un compuesto de fórmula I se formularán, dosificarán y administrarán de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, programas, ciclos, vehículos y vías de administración, consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los médicos de cabecera. La "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto que se va a administrar estará condicionada por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulación. Dicha cantidad está preferentemente por debajo de la cantidad que es tóxica para el huésped o hace que el huésped sea significativamente más susceptible al sangrado.
Como propuesta general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del compuesto de fórmula I administrado por vía parenteral por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01-100 mg/kg, a saber, de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, siendo el intervalo inicial típico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/día.
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones, tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, tales como metil- o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menores de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros glúcidos, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azúcares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos, tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences 16.a edición, Osol, A. Ed. (1980).
Se pueden preparar preparaciones de liberación mantenida de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación mantenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de fórmula I, estando las matrices en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación mantenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) o poli(alcohol vinílico)), polilactidas (documento US 3773919), copolímeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de gamma-etilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo no degradables, de ácido láctico-ácido glicólico degradables, tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprorelina) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración detalladas en el presente documento. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran, en general, en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme y estrechamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y, a continuación, si fuera necesario, conformando el producto.
Se pueden preparar formulaciones de un compuesto de fórmula I adecuadas para su administración oral como unidades discretas, tales como pastillas, cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula I.
Se pueden preparar comprimidos prensados comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubriertos o ranurados y están formulados opcionalmente para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de los mismos.
Se pueden preparar comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o en aceite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elixires para su uso oral. Se pueden preparar formulaciones de los compuestos de fórmula I pretendidas para su uso oral de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o se pueden recubrir por técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación, para retrasar su disgregación y adsorción en el tubo gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una acción mantenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, en solitario o con una cera.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, un 0,075 a un 20 % p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o bien miscible en agua. De forma alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un polialcohol, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que potencie la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, comprende de forma deseable una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o aceite, o tanto con una grasa como un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo conjuntamente con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También es preferente incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera conjuntamente con el aceite y la grasa constituye la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de las cremas. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de fórmula I contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de sodio, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes, tales como un fosfoglicérido natural, (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, igualmente se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con el material de vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada pretendida para su administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para su infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 pg del ingrediente activo por mililitro de solución para que se pueda producir la infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para su administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para su administración tópica en el ojo también incluyen colirio, en el que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferentemente en dichas formulaciones en una concentración de aproximadamente un 0,5 a un 20 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente un 0,5 a un 10 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente un 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para su administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para su administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para su administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo los tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros, tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Se pueden preparar formulaciones adecuadas para su administración en aerosol o polvo seco de acuerdo con procedimientos convencionales y se pueden administrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de trastornos como se describe a continuación.
Las formulaciones adecuadas para su administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverización que contengan, además del ingrediente activo, dichos vehículos, ya que son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones se pueden envasar en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para su inyección de inmediato antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas en el momento de su uso se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de la clase descrita previamente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se enumera anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Por lo tanto, la invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente conjuntamente con un vehículo veterinario. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por vía parenteral, oral o por cualquier otra vía deseada.
POLITERAPIA
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear en solitario o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, tal como un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). En determinados modos de realización, se combina un compuesto de fórmula I en una formulación de combinación farmacéutica, o pauta de dosificación como politerapia, con un segundo compuesto que tiene propiedades antihiperproliferativas o que es útil para tratar un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o pauta de dosificación tiene preferentemente actividades complementarias al compuesto de fórmula I, de modo que no se ven afectados de forma adversa entre sí. Dichos compuestos están presentes adecuadamente en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito pretendido. En un modo de realización, una composición de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I, en combinación con un agente quimioterápico, tal como se describe en el presente documento.
La politerapia se puede administrar como una pauta simultánea o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la coadministración, usando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente existe un periodo de tiempo durante el que ambos (o todos los) agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriores son las usadas actualmente y se pueden reducir debido a la acción combinada (sinergia) del agente recién identificado y otros agentes quimioterápicos o tratamientos.
La politerapia puede proporcionar "sinergia" y demostrar ser "sinérgica", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados conjuntamente es mayor que la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos por separado. Se puede conseguir un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos se: (1) coformulan y administran o suministran simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria combinada; (2) suminitran por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por alguna otra pauta. Cuando se administran en un tratamiento de alternancia, se puede conseguir un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran secuencialmente, por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringuillas separadas, pastillas o cápsulas separadas, o infusiones separadas. En general, durante el tratamiento de alternancia, se administra secuencialmente una dosificación eficaz de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la politerapia, las dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos se administran conjuntamente.
En un modo de realización particular del tratamiento antineoplásico, se puede combinar un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otros agentes quimioterápicos, hormonales o de anticuerpos, tales como los descritos en el presente documento, así como combinar con tratamiento quirúrgico y radioterapia. Las politerapias de acuerdo con la presente invención comprenden, por tanto, la administración de al menos un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento del cáncer. Las cantidades del/de los compuesto(s) de fórmula I y del/de los demás agente(s) quimioterápico(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos de administración relativos se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
METABOLITOS DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
En la solicitud también se divulgan los productos metabólicos in vivo de fórmula I descritos en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invención incluye metabolitos de los compuestos de fórmula I, incluyendo los compuestos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo.
Se identifican típicamente productos metabólicos preparando un isótopo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal, tal como rata, ratón, cobaya, mono, o al hombre, esperando el tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (típicamente, de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, puesto que están marcados (otros se aíslan por el uso de anticuerpos que se pueden unir a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, por análisis por EM, CL/EM o RMN. En general, se realiza el análisis de los metabolitos del mismo modo que los estudios del metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos metabólicos, con tal de que no se encuentren de otro modo in vivo, pueden ser útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN
En otro modo de realización de la descripción, se proporciona un artículo de fabricación, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. El kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I. El kit puede comprender además una ficha técnica o prospecto del envase en o asociado con el recipiente. El término "prospecto del envase" se usa para hacer referencia a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de los productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, envases alveolados, etc. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener un compuesto de fórmula I o II o una formulación del mismo que sea eficaz para tratar la afección y pueda tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo de la composición es un compuesto de fórmula I. La ficha técnica o prospecto del envase indica que la composición se usa para tratar la afección de elección, tal como cáncer. Además, la ficha técnica o prospecto del envase pueden indicar que el paciente que se va a tratar es uno que tiene un trastorno, tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, jaqueca o una enfermedad o acontecimiento neurotraumático. En un modo de realización, la ficha técnica o prospectos del envase indica que la composición que comprende un compuesto de fórmula I se puede usar para tratar un trastorno que resulta de un crecimiento celular anómalo. La ficha técnica o prospecto del envase también pueden indicar que la composición se puede usar para tratar otros trastornos. De forma alternativa, o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo recipiente que comprenda un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
El kit puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de fórmula I y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de fórmula I y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesite.
En otro modo de realización, los kits son adecuados para la administración de formas orales sólidas de un compuesto de fórmula I, tales como comprimidos o cápsulas. Dicho kit incluye preferentemente una serie de dosificaciones unitarias. Dichos kits pueden incluir una tarjeta que tenga las dosificaciones orientadas en orden de su uso pretendido. Un ejemplo de dicho kit es un "envase alveolado". Los envases alveolados son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación unitaria farmacéuticas. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda de recuerdo, por ejemplo, en forma de números, letras u otras marcas o con un encarte de calendario que designe los días en el programa de tratamiento en los que se pueden administrar las dosificaciones.
De acuerdo con un modo de realización, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de fórmula I contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad antihiperproliferativa. De forma alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprenda un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
En determinados otros modos de realización en los que el kit comprende una composición de fórmula I y un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un envase de lámina metálica dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un único recipiente no dividido. Típicamente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es, en particular, ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el médico prescriptor.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar por vías sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, en particular, en vista de la descripción contenida en el presente documento, y aquellas para otros heterociclos descritas en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, editores Katritzky y Rees, Elsevier, 1997, por ejemplo, volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990), de los que cada uno se incorpora expresamente por referencia. Los materiales de partida están disponibles, en general, de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4.a ed., ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en línea de Beilstein).
Las transformaciones por química sintética y las metodologías con grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula I y los reactivos e intermedios necesarios son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a ed., John Wiley and Sons (1999); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I de forma única o como colecciones de compuestos que comprendan al menos 2, por ejemplo, de 5 a 1000 compuestos, o de 10 a 100 compuestos. Se pueden preparar colecciones de compuestos de fórmula I por un enfoque combinatorio de 'división y mezcla' o por síntesis paralelas múltiples usando una química en fase de solución o bien en fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2 compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos generales y ejemplos proporcionan procedimientos ejemplares para preparar los compuestos de fórmula I. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de fórmula I. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan y analizan en las figuras, procedimientos generales y ejemplos, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, se pueden modificar además muchos de los compuestos ejemplares preparados por los procedimientos descritos en vista de la presente divulgación usando una química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de las fórmulas I, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
PROCEDIMIENTOS DE SEPARACIÓN
En los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican al grado de homogeneidad deseado por técnicas comunes en la técnica. Típicamente, dichas separaciones implican extracción en múltilples fases, cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de procedimientos, incluyendo, por ejemplo: procedimientos y aparatos de cromatografía de fase inversa y de fase normal; de exclusión por tamaño; de intercambio iónico; de líquidos de alta, media y baja presión; cromatografía analítica a pequeña escala; de lecho móvil simulado (SMB) y en capa fina o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía en capa fina a pequeña escala y ultrarrápida.
Otra clase de procedimientos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a o de otro modo hacer separable un producto deseado, material de partida sin reaccionar, reacción por producto o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico o similares. De forma alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión, tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos, tales como éteres de corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX) o similares. La selección de los procedimientos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados, tal como el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases y similares.
Las mezclas diaestereómeras se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla diaestereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. También se pueden separar los enantiómeros por el uso de una columna de HPLC quiral.
Se puede obtener un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por separación de la mezcla racémica usando un procedimiento tal como formación de diastereómeros usando agentes de separación ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds" John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar por cualquier procedimiento adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereómeras iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros procedimientos, (2) formación de compuestos diastereómeros con reactivos de derivación quiral, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales, tales como en un adsorbente quiral por HPLC o SFC (cromatografía de fluidos supercríticos), véase White y Burnett (2005) Jour. of Chrom. A1074:175-185; y "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology" (1993) Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York).
En el procedimiento (1), se pueden formar sales diastereómeras por reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina) y similares, con compuestos asimétricos que tienen funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se pueden inducir las sales diastereómeras para la separación por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diastereómeras.
De forma alternativa, por el procedimiento (2), se hace reaccionar el sustrato que se va a separar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereómero (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Se pueden formar compuestos diastereómeros haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de los diastereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un procedimiento de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)-mentilo en presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN de 1H para determinar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisómeros. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisómeros se pueden separar y aislar por cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los procedimientos para la separación de naftilisoquinolinas atropisómeras (documento WO 96/15111). Por el procedimiento (3) se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros por cromatografía usando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Se pueden distinguir los enantiómeros enriquecidos o purificados por procedimientos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétrico, tales como giro óptico y dicroísmo circular.
PROCEDIMIENTOS PREPARATIVOS GENERALES
Esquema 1: síntesis de los compuestos de 4-aminopirazol 5 a partir de nitro-1H-pirazol 1.
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en la que R1 y R2 son como se define en el presente documento.
El esquema 1 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 4-aminopirazol 5. 4-Nitro-1H-pirazol 1 se convierte en los compuestos de 1-sustitutido-4-nitro-1H-pirazol 2 por tratamiento con una base en un disolvente adecuado o sin diluir, seguido de la adición de un reactivo de alquilación, tal como sulfato de dimetilo. El compuesto 2 se puede convertir en 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol 3 por tratamiento con una base, tal como hexametildisilacida de litio, o nBuLi, en un disolvente adecuado, tal como THF (tetrahidrofurano) a una temperatura apropiada, tal como -78 °C. El compuesto 3 se puede convertir en el compuesto 4 por SnAr directa, o reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transición, por ejemplo, condiciones de Suzuki Sonogashira, Heck, Buchwald, Goldberg en procedimientos conocidos. Se puede sintetizar 4-aminopirazol 5 a partir de 4 por un procedimiento de reducción adecuado, tal como tratamiento con cinc en polvo y formiato de amonio en tetrahidrofurano, o hidrogenación con H 2 y catalizadores de metal de transición, tales como paladio sobre carbono.
Se pueden realizar reacciones de acoplamiento de Buchwald en condiciones de catálisis con paladio de Buchwald con los reactivos de paladaciclos precatalizadores y de ligandos de Buchwald en la siguiente tabla y como se describe en: Biscoe et al. (2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687; Kinzel et al. (2010) J. Am. Chem. Soc.
132:14073-14075; Molander et al. (2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673; Walker et al. (2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871; Billingsley et al. (2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363; documentos US 6946560; US 7026498; US 7247731; US 7560582; US 6307087; US 6395916; US 7223879; US 7858784, que se incorporan por referencia. Dichos reactivos están disponibles comercialmente (Johnson Matthey Inc., Wayne, PA; Sigma Aldrich Fine Chemical, St. Louis, MO; Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA).
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El esquema 2 muestra una síntesis de 4-carboxi-tiazoles 11 a partir de los compuestos de hidroxamida 6
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LiOH, MeOH- (Boc)20, DMAP
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en la que R 5 es como se define en el presente documento.
El esquema 2 muestra una síntesis ejemplar de 4-carboxi-tiazoles 11 a partir de los compuestos de hidroxamida 6. La reducción de 6 por un reactivo reductor en un disolvente adecuado, tal como Na2S2O3 en agua, da 7 , que se puede convertir en 8 por un reactivo de acilación en un disolvente adecuado con una base adecuada, tal como cloruro de benzoilo en diclorometano con bicarbonato de sodio. El compuesto 8 se puede convertir en 9 por un reactivo que contiene azufre en un reactivo adecuado, tal como el reactivo de Lawesson en piridina, y proteger en 10 por un grupo protector adecuado, tal como Boc (ferc-butiloxicarbonilo). La hidrólisis del éster de 10 usando una base y un disolvente adecuados, tal como LiOH en metanol y agua, da 11.
Esquema 3: síntesis de 4-carboxi-5-aminotiazoles 2-sustituidos 11 por bromación en C -2 de 12 seguido de reacción de Suzuki de 13
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El esquema 3 muestra una síntesis ejemplar de 4-carboxi-5-aminot¡azoles 2-sustituidos 11 por bromación en C -2 de ásteres de 5-aminotiazol-4-carboxilato, tales como 12, seguido de reacción de Suzuki de ásteres de 2-bromo-5-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxilato, tales como 13. Los ásteres de 5-aminotiazol-4-carboxilato, tales como 12, se pueden bromar para dar 13 con un reactivo de bromación en un disolvente adecuado, tal como NBS (N-bromosuccinimida) en diclorometano. La reacción de acoplamiento de tipo Suzuki es útil para unir un heterociclo o un heteroarilo desplazando un haluro en la posición 2 del anillo tiazol, piridilo, piracinilo o pirimidinilo en la síntesis de un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar 2-bromo-(o cloro)-tiazol 13 con aproximadamente 1,5 equivalentes de un reactivo de ácido o áster aril-, heterociclil- o heteroarilborónico y un exceso de carbonato de sodio acuoso en acetonitrilo. Se añade una cantidad catalítica, o más, de un reactivo de paladio de baja valencia, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II). Se puede usar una variedad de ácidos borónicos o ásteres borónicos. Los ásteres borónicos incluyen ásteres pinacólicos (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo). Además, un átomo de nitrógeno de un heterociclo o heteroarilo se puede proteger, por ejemplo, como N-THP. En algunos casos, se usa acetato de potasio en lugar de carbonato de sodio para ajustar el pH de la capa acuosa. La reacción se puede calentar a aproximadamente 140-150 °C a presión en un reactor de microondas, tal como el Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) durante de 10 a 30 minutos. El contenido se extrae con acetato de etilo u otro disolvente orgánico. Despuás de la evaporación de la capa orgánica, se puede purificar el producto de acoplamiento de Suzuki en sílice o por HPLC de fase inversa.
Se puede usar una variedad de catalizadores de paladio durante la etapa de acoplamiento de Suzuki para formar los compuestos de fórmula I ejemplares. Se pueden usar catalizadores de Pd(II) y Pd(0) de baja valencia en la reacción de acoplamiento de Suzuki, incluyendo PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCh dppf CH 2 Cl2 , Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2 , C l2 Pd(bipi), [PdCl(Ph2 PCH 2 PPh2 )]2 , Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(otol)3, Pd2(dba)/P(furil)3, Cl2Pd[P(furil)3]2, Cl2 Pd(PmePh2 )2 , ChPd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(CaF6)3]2, CLPd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2 ]2 , Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2 y los catalizadores encapsulados Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30 y Pd(II)EnCat™ BINAP30 (documento US 2004/0254066).
Se puede usar una variedad de secuestrantes de paladio sobre adsorbentes sólidos para retirar el paladio despuás de las reacciones de Suzuki, Suzuki-Miyaura o Buchwald. Los modos de realización ejemplares de secuestrantes de paladio incluyen FLORISIL®, SILIABOND®Thiol y SILIABOND® Thiourea. Otros secuestrantes de paladio incluyen gel de sílice, vidrio de poro controlado (TosoHaas) y poliestireno de baja reticulación derivatizado Q UADRAPURE™ AEA, Q UADRAPURE™ IMDAZ, Q UADRAPURE™ MPA, Q UADRAPURE™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.).
Esquema 4: síntesis de los compuestos de pirazol-tiazol acoplados 12 acoplando los compuestos de 4-aminopirazol 5 y 4-carboxi-5-aminotiazoles 2-sustituidos 11
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en la que R1, R2 y R3 son como se define en el presente documento.
El esquema 4 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de pirazol-tiazol acoplados 12. El acoplamiento de los compuestos de 4-aminopirazol 5 y 4-carboxi-5-aminotiazoles 2-sustituidos 11 con un reactivo de acoplamiento (peptídico) formador de amidas, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (D iC), HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HBTU (hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio o PyBOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 iloxi)tripirrolidinofosfonio) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o DMF, forma el enlace amida en 12 (Hermanson, G. en Bioconjugate Techniques, 2.a edición (2008), Academic Press, San Diego). Se pueden retirar Boc y otros grupos protectores de 12 en las condiciones normales, para retirar Boc, Fmoc u otros grupos protectores lábiles a ácidos del grupo 4-amino de 5 en condiciones tales como HCl en dioxano y agua o ácido trifluoroacético en diclorometano.
Esquema 5: síntesis de los compuestos de 6-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-amina 21 a partir de los compuestos de 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol 3
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El esquema 5 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 6-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-amina 21, tales como 6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-amina, donde R es metilo, a partir de los compuestos de 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol 3. El desplazamiento del cloro de 3 con malonato de dimetilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, o por procedimientos similares descritos en la literatura proporciona los compuestos de 2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)malonato 13. La descarboxilación de 13 en una condición básica, ácida, o combinación de ambas, descrita en la literatura da los compuestos de éster 2-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)acetato de alquilo 14. La alilación de 14 da los compuestos de éster 2-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-enoato de alquilo 15 usando una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, o por un procedimiento descrito en la literatura. Se puede conseguir la reducción de 15 por un reactivo reductor adecuado, tal como DIBAL, en un disolvente adecuado, tal como THF, o por un procedimiento descrito en la literatura para proporcionar los compuestos de 2-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol 16. La alilación de los compuestos de fórmula 16 puede proporcionar los compuestos de 5-(1-(aliloxi)pent-4-en-2-il)-4-nitro-1H-pirazol 17 usando una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como DMF o por un procedimiento descrito en la literatura. La metátesis de cierre de anillo de 17 en condiciones adecuadas usando un catalizador de Grubbs o de rutenio relacionado (MCR = metátesis catalizada por rutenio) puede proporcionar los compuestos de 4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-3-il)-1H-pirazol 18. La isomerización de 18 con un catalizador de Grubbs o Wilkinson puede proporcionar los compuestos de 4-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahidrooxepin-3-il)-1H-pirazol 19. Los compuestos 17 se pueden convertir directamente en 19 en un procedimiento en un mismo recipiente usando las condiciones de metátesis de cierre de anillo descritas en la literatura. La hidroboración de 19 usando las condiciones descritas en la literatura puede dar los compuestos de 6-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol 20, que se pueden oxidar a cetona seguido de aminación reductora para proporcionar los compuestos de 6-(4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-amina 21, o por sulfonación seguido de desplazamiento con un reactivo de amina.
Esquema 6: síntesis de los compuestos de 5-(5-acido-6-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 28 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 2
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en la que R 1 es como se define en el presente documento.
El esquema 6 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 5-(5-acido-6-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 28 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 2. La reacción de 2 y pent-4-enal 22 con una base adecuada, tal como hexametildisilacida de litio, en un disolvente adecuado, tal como THF, a la temperatura requerida o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 1-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol 23. El calentamiento de 23 con bis-alilcarbonato en presencia de un catalizador adecuado, tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) y trifenilfosfina en disolventes tales como dioxano, o usando procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 5-(1-(aliloxi)pent-4-enil)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 24. La ciclación de 24 por calentamiento en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con un catalizador adecuado, tal como un catalizador de 1.a generación de Grubbs (MCR), o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol 25. El tratamiento de 25 con un reactivo de epoxidización, tal como m -CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) en un disolvente, tal como diclorometano, o por procedimientos similares descritos en la literatura da los compuestos de 5-(3,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 26. La apertura del epóxido de 26 con acida de sodio de acuerdo con los procedimientos de la literatura da los compuestos de 4-acido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol 27. La fluoración de 27 con un reactivo, tal como deoxo-Fluor®, en un disolvente adecuado, tal como DCM, o por procedimientos descritos en la literatura da 28.
Esquema 7: síntesis de los compuestos de 5-(5-acido-4-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 33 y los compuestos de 5-(4-acido-5-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 34 a partir de los compuestos de 5-(1-(aliloxi)pent-4-enil)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol
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en la que R 1 es como se define en el presente documento.
El esquema 7 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 5-(5-acido-4-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-IH-pirazol 33 y los compuestos de 5-(4-acido-5-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 34 a partir de los compuestos de 5-(1-(aliloxi)pent-4-enil)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 24. La ciclación de 24 por calentamiento en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con un catalizador adecuado, tal como un catalizador de 2.a generación de Grubbs (MCR), o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-5-(2,3,6,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol 29. La epoxidación de 29 con un reactivo de epoxidizacion, tal como m-CPBA, en un disolvente, tal como diclorometano, o por procedimientos similares descritos en la literatura da los compuestos de 5-(4,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-3-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 30. El tratamiento de 30 con un reactivo de acida (acidación) puede dar una mezcla de los compuestos de anillo abierto de 5-acido-2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ol 31 y 5-acido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ol 32. La fluoración de 31 y 32 con un reactivo de fluoración, tal como deoxo-Fluor®, en un disolvente adecuado, tal como DCM, o por procedimientos descritos en la literatura da 33 y 34, respectivamente.
Esquema 8: síntesis de los compuestos de 5-(5-acido-6-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 37 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol 25
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en la que R 1 es como se define en el presente documento.
El esquema 8 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 5-(5-acido-6-fluorooxepan-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 37 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)-1H-pirazol 25. El tratamiento de 25 con W-bromosuccinimida y ácido acético en presencia de tamices moleculares en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, seguido de tratamiento con carbonato de potasio en un disolvente adecuado, tal como metanol, o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 5-(3,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 35. La apertura del anillo de epóxido de 25 con acida de sodio de acuerdo con los procedimientos de la literatura da los compuestos de 4-acido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol 36. La fluoración de 36 con un reactivo de fluoración, tal como deoxo-Fluor®, en un disolvente, tal como DCM, o por procedimientos descritos en la literatura da 37.
Esquema 9: síntesis de los compuestos de 2-metil-N-(2-sustituido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)propano-2-sulfinamida 42 a partir de los compuestos de 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol 3
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El esquema 9 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de 2-metil-N-(2-sustituido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)propano-2-sulfinamida 42 a partir de los compuestos de 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol 3. La reacción de Suzuki de 3 por calentamiento con viniltrifluoroborato de potasio y carbonato de cesio en disolventes, tales como DMF y agua, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un complejo de dicloruro de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano, seguido de tratamiento del alqueno resultante con ozono en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o usando procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-carbaldehído 38. El tratamiento de 38 con los compuestos de (R)-tr¡met¡l(1-(1-(tr¡met¡ls¡l¡lox¡)c¡cloprop¡l)propan-2-¡lox¡)s¡lano 39 y triflato de trimetilsililo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o usando procedimientos descritos en la literatura (Minbiole et al (2005) Org. Lett. 7:515) da los compuestos de 5-((5R,7R)-7-sustituido-4,6-dioxaespiro[2.5]octan-5-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 40. El tratamiento de 40 con un ácido de Lewis adecuado, tal como tetracloruro de titanio, en un disolvente, tal como diclorometano, o usando procedimientos descritos en la literatura da un producto reordenado, los compuestos de (2R,7R)-2-sustituido-7-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona 41. La aminación reductora de 41 por calentamiento con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como etóxido de titanio(IV), en un disolvente tal como THF, seguido de tratamiento con borohidruro de sodio en un disolvente adecuado o usando procedimientos descritos en la literatura da 42.
Esquema 10: síntesis de los compuestos de (2R,3R,4S,5R)-5-hidroxi-3,5-dimetil-2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de tere-butilo 49 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-carbaldehído 38
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1) Staudinger
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2) protección con Boc
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en la que R 1 es como se define en el presente documento.
El esquema 10 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de (2R,3R,4S,5R)-5-hidroxi-3,5-dimetil-2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de tere-butilo 49 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-carbaldehído 38. El calentamiento de 38 con dieno ((lE,3Z)-1-metoxi-2-metilpenta-1,3-dien-3-iloxi)trimetilsilano 50 en presencia de Resolve-Al™ EuFOD (europio(NI)-tris(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-7,7-dimetil-4,6-octanodionato), reactivo de Siever, tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimetil-3,5-octanodionato)europio, Sigma-Aldrich, n.° de producto 160938, n.° CAS 17631-68-4) en un disolvente adecuado, tal como cloroformo o usando procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 3,5-dimetil-2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-2H-piran-4(3H)-ona 43. El tratamiento de 43 con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, en presencia de cloruro de cerio(III) heptahidratado, en un disolvente apropiado, tal como metanol o usando procedimientos similares descritos en la literatura da los compuestos de 3,5-dimetil-2-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-piran-4-ol 44. El calentamiento de 44 con ácido p-toluensulfónico en metanol o usando procedimientos descritos en la literatura da un producto reordenado, los compuestos de 5 -(6-metoxi-3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 45. El tratamiento de 45 con un ácido de Lewis, tal como eterato dietílico de trifluoruro de boro, y un agente reductor, tal como trietilsilano, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o usando procedimientos descritos en la literatura, da los compuestos de 5-(3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 46. La epoxidación de 46 con un reactivo de epoxidización, tal como m-CPBA, o por procedimientos similares sobre los que se informa en la literatura da los compuestos 5-(1,5-dimetil-3,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptan-4-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 47.
La apertura del epóxido de 47 con acida de sodio de acuerdo con los procedimientos de la literatura da los compuestos de 4-acido-3,5-dimetil-6-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol 48. La reducción de la acida de Staudinger de 48 por calentamiento con trimetilfosfina en THF y agua seguido de protección de la amina resultante con un grupo protector adecuado, tal como un grupo protector Boc, usando los procedimientos explicados o los descritos en la literatura da 49.
Esquema 11 : síntesis de los compuestos de (5-(4-amino-1-sustituido-1H-pirazol-5-il)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-ilcarbamato de tere-butilo 56 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 2
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El esquema 11 muestra una síntesis ejemplar de los compuestos de (5-(4-amino-1-sustituido-1H-pirazol-5-il)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-ilcarbamato de tere-butilo 56 a partir de los compuestos de 1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 2. La reacción de 2 con (Z)-ciclohept-4-enona 50 y una base adecuada, tal como hexametildisilacida de litio, a una temperatura apropiada en un disolvente, tal como THF, o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 1 -(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)ciclohept-4-enol 51. La fluoración de 51 con un reactivo de fluoración, tal como deoxo-Fluor®, en un disolvente adecuado, tal como DCM, o por procedimientos descritos en la literatura da los compuestos de 5-(1-fluorociclohept-4-enil)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 52. La epoxidación de 52 con m -CPBA o procedimientos similares descritos en la literatura da los compuestos de 5-(4-fluoro-8-oxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol 53. La apertura del epóxido de 53 con acida de sodio de acuerdo con los procedimientos de la literatura da los compuestos de 2-acido-5-fluoro-5-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)cicloheptanol 54. La reducción de la acida de Staudinger de 54 por calentamiento con trifenilfosfina en THF y agua seguido de protección de la amina resultante con un grupo protector adecuado, tal como un grupo protector Boc, usando los procedimientos explicados o los descritos en la literatura da los compuestos de (5-fluoro-2-hidroxi-5-(1-sustituido-4-nitro-1H-pirazol-5-il)cicloheptilcarbamato de tere-butilo 55. La hidrogenación de 55 por calentamiento a una temperatura apropiada en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio al 10 % sobre carbono en una atmósfera de gas hidrógeno en disolventes adecuados, tales como una mezcla de THF y metanol da 56.
EJEM PLOS
Ejemplo 1 5-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
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A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 4-nitro-l-H-pirazol (5 g, 44,2 mmol) se le añadió hidróxido de sodio (1 M, 200 ml) y sulfato de dimetilo (31 ml, 330 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h y se extrajo la mezcla con C H 2 C l2 (2 x 150 ml). Se separó la capa orgánica y el disolvente se separó por destilación para proporcionar 1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanco (4,30 g, 76 %).
Siguiendo el documento WO 2007/99326, a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se le añadió 1 -metil-4-nitro-1H-pirazol (4,30 g, 33,8 mmol) y THF (12 ml). Se enfrió la mezcla a -78 °C y se le añadió gota a gota hexametildisilacida de litio en THF (1 M, 88,4 ml, 90 mmol) por medio de un embudo de adición durante 20 min. Se agitó la mezcla marrón durante 30 min y se calentó a -45 °C durante 30 min. Se enfrió la mezcla de nuevo a -78 °C y se le añadió hexacloroetano (10,5 g, 44,2 mmol) disuelto en THF (20 ml) por medio de un embudo de adición durante 15 min. Se agitó la mezcla durante 2,5 h, se calentó desde -78 °C a -40 °C y se supervisó la reacción por CLEM. Tras la finalización de la reacción, se desactivó la reacción con una solución de NH4Cl saturado (150 ml), y se le añadió acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (150 ml), se secó sobre Na2SO4 y el disolvente orgánico se separó por destilación. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía ultrarrápida (CH2 C l2/MeOH al 7 % ) para proporcionar 5-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanco (1,40 g, 20 %). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 8,13 (s, 1H), 3,92 (s, 3H); ESI/EM m/z = 162,0 (M+1)
Ejemplo 22-amino-2-cianoacetato de etilo
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A una solución agitada de (E)-2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (20 g, 0,14 mol) en agua (250 ml) se le añadió una solución saturada de NaHCO3 en agua (160 ml), seguido de la adición de Na2S2O4 (60 g, 0,423 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 35 °C y se agitó durante 2 h adicionales. A continuación, se saturó con NaCl (150 g) y se extrajo con DCM (3 x 350 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 2-amino-2-cianoacetato de etilo como un aceite rojo (7.8 g, 43 % ) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 4,45 (s, 1 H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ESI) m/z: 129 [M+H+].
Ejemplo 32-benzamido-2-cianoacetato de etilo
Figure imgf000099_0002
A una solución agitada del compuesto 2-amino-2-cianoacetato de etilo (0,64 g, 5 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió una solución saturada de NaHCO3 en agua (15 ml). Se le añadió cloruro de benzoílo (0,84 g, 6 mmol) con agitación enérgica. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min adicionales, momento en el que se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 5:1) para dar 2-benzamido-2-cianoacetato de etilo (0,25 g, 22 % ) como un sólido blanco: RMN de 1 H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 7,83-7,85 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ESI) m/z: 233 [M+H+].
Ejemplo 45-amino-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada del compuesto 2-benzamido-2-cianoacetato de etilo (0,46 g, 2 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió el reactivo de Lawesson (0,81 g, 2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 h. A continuación, se concentró y se diluyó con EtOAc (40 ml). Se lavó la mezcla diluida con agua (3 x 20 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 10:1) para dar 5-amino-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo (0,2 g, 40 % ) como un sólido amarillo: RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 4,43 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ESI) m/z: 249 [M+H+].
Ejemplo 55-(terc-butoxicarbonilamino)-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000100_0001
A una solución del compuesto 5-amino-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo (248 mg, 1 mmol) en CH 3 CN (10 ml) se le añadió DMAP (6 mg, 0,05 mmol) seguido de (Boc)2 O (262 mg, 1,2 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. A continuación, se evaporó la mezcla a vacío para dar 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido rojo (340 mg, 95 % ) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 6 ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-feniltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000100_0002
A una solución del compuesto 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo (348 mg, 1 mmol) en MeOH/H2 O (10 ml, 1:1) se le añadió LiOH H2 O (20 mg, 5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50-55 °C hasta que el material de partida desapareció de la TLC. Se enfrió a aproximadamente 0-4 °C y se le añadió gota a gota HCl conc. hasta que el pH fuera de aproximadamente 5. A continuación, se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM:MeOH 50:1) para dar el ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-feniltiazol-4-carboxílico (0,22 g, 68 % ) como un sólido blanco: RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 9,69 (s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,46-7,47 (m, 3H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 321 [M+H+]
Ejemplo 7 ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000100_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 19-23 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2 -fluorobenzoílo en ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,19-8,23 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 339 [M+H+]
Ejemplo 8 ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000101_0001
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 19-23 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1 H (CD 3 OD, 500 MHz) 5 (ppm): 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Ejemplo 9 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-clorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000101_0002
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 19-23 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2 -clorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-clorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) 5 (ppm): 13,57 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 1,53 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Ejemplo 10 ácido 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000101_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 5-bromo-2-fluorobenzoílo en ácido 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,32-8,34 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 418 [M+H+].
Ejemplo 11 ácido 2-(5-bromo-2-clorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000101_0004
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo en ácido 2-(5-bromo-2-clorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 9,70 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 433 [M+H+].
Ejemplo 12 ácido 2-(3-bromofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000101_0005
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 3-bromobenzoílo en ácido 2-(3-bromofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,68 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 399 [M+H+]
Ejemplo 13 ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000102_0001
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo en ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,67 (s, 1H), 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 417 [M+H+]
Ejemplo 14 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(iridin-2-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000102_0002
A una solución de ácido picolínico (1,23 g, 10 mmol), EDC HCl (1,91 g, 10 mmol) y HOBT (1,35 g, 10 mmol) en THF (80 ml) se le añadió DIPEA (3,6 g, 30 mmol) a temperatura ambiente. Se mantuvo la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 h, momento en el que se le añadió una solución de 2-amino-2-cianoacetato de etilo (1,28 g, 10 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h adicionales. A continuación, se concentró, y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 5:1) para dar 2-ciano-2-(picolinamido)acetato de etilo (0,7 g, 30 % ) como un sólido amarillo.
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 19-23 y mostrados en el esquema 2, se convirtió 2-ciano-2-(picolinamido)acetato de etilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(pindin-2-il)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 (ppm): 9,72 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J =5,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 322 [M+H+].
Ejemplo 15 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-isopropiltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000102_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de isobutirilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-isopropiltiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,54 (s, 1 H), 3,16-3,21 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EM (ESI) m/z: 287 [M+H+].
Ejemplo 16 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000102_0004
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de ácido ciclohexanocarboxílico en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,53 (s, 1H), 2,84-2,89 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 2H), 1,84 (dd, J = 3,5 Hz, J = 10,0 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 9H), 1,35-1,50 (m, 4H), 1,25 -1,27 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 327 [M+H+].
Ejemplo 17 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-o-toliltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0001
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2-metilbenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-o-toliltiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CD3 OD, 500 MHz) 5 (ppm): 7,34 (s, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 335 [M+H+].
Ejemplo 18 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0002
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2-metoxibenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CD3 OD, 500 MHz) 5 (ppm): 9,63 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 351 [M+H+]
Ejemplo 19 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CD3 OD, 500 MHz) 5 (ppm): 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 3H), 1,46 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 389 [M+H+].
Ejemplo 20 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-metiltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0004
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de acetilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-metiltiazol-4-carboxílico: RMN de 1 H (CDCl3, 500 MHz) 5 (ppm): 9,62 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 259 [M+H+]
Ejemplo 21 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0005
En una atmósfera de nitrógeno (N2 ), se añadió HCOOH (2,44 g, 53 mmol) a Ac2 O (6,48 g, 63,6 mmol) a 0 °C. Después de que se dejara que se calentara a temperatura ambiente, se calentó la reacción a 50 °C durante 15 h. Se dejó que enfriara a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota este anhídrido de ácido mezclado a una solución de 2-amino-2-cianoacetato de etilo (128 mg, 1 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 °C. Después de que se retirara el baño de enfriamiento, se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 5:1) para dar 2-ciano-2-formamidoacetato de etilo (110 mg, 70 %) como un sólido blanco.
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió 2-ciano-2-formamidoacetato de etilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 1,55 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 245 [M+H+]
Ejemplo 22 ácido 2-bromo-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000104_0001
A una solución de ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico (1,72 g, 10 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió en tres porciones NBS (1,95 g, 11 mmol); se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la reacción a vacío; se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de pet.-EtOAc 6:1) para dar ácido 2-bromo-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico (1,75 g, 70 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 13,65 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 1,49 (s, 9H). EM (ESI) m/z: 324 [M+H+]
Ejemplo 23 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000104_0002
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2,5-difluorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 9,68 (s, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 1,57 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 357 [M+H+]
Ejemplo 24 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000104_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2,4-difluorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 9,66 (s, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 1,62 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 357 [M+H+]
Ejemplo 25 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000104_0004
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2,3-difluorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4carboxílico: RMN de 1H (CD3 OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7,45 (s, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 357 [M+H+].
Ejemplo 26 ácido 2-bencil-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000105_0001
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 2-fenilacetilo en ácido 2-bencil-5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 9,63 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 4,25 (s, 2H), 1,50 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 335 [M+H+].
Ejemplo 27 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(quinolin-7-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000105_0002
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de quinolin-7-carbonilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(quinolin-7-il)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) 5 (ppm): 10,14 (s, 1H), 9,11 (d, J = 5 Hz, 1h), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 1,54 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 372 [M+H+]
Ejemplo 28 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(¡m¡dazo[1,2-a]iridin-2-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000105_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carbonilo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(¡m¡dazo[1,2—a]¡rid¡n-2-il)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) 5 (ppm): 10,12 (s, 1H), 8,58 (d, 5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61(d, 5 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 361 [M+H+].
Ejemplo 29 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ferc-butiltiazol-4-carboxílico
Figure imgf000105_0004
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de pivaloílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ferc-butiltiazol-4-carboxílico: Rm N de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 (ppm): 9,55 (s, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,42 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 301 [M+H+].
Ejemplo 30 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-clorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000105_0005
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 3-clorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-clorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) 5 (ppm): 9,67 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 1,56 s, 9H ); EM (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Ejemplo 31 ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000106_0001
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9 y mostrados en el esquema 2, se convirtió cloruro de 4-clorobenzoílo en ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxílico: RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) 5 (ppm): 9,66 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H); EM (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Ejemplo 325-amino-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000106_0002
Siguiendo los procedimientos mostrados en el esquema 4, se hicieron reaccionar 1 -metil-1H-pirazol-4-amina, ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico para dar 5-amino-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida como un sólido blanco (13 mg, 32 %) en dos etapas. ESI/EM m/z = 336,1 (M+1)
Ejemplo 332-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000106_0003
Etapa A: trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenilo
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrofenol (10,00 g, 63,65 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (20,0 ml, 119 mmol, 1,87 eq.) en DCM anhidro (100,0 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota trietilamina (33,27 ml, 238,7 mmol, 3,75 eq.). Se agitó la mezcla de reacción marrón resultante a 0 °C durante 2 h y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se desactivó lentamente la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el aceite bruto por medio de cromatografía en columna ultrarrápida eluido con DCM del 0 al 65 %/hexano para dar 15,67 g (85,1 %) de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenilo como un aceite. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 68,23 (t, J = 8,52 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H).
Etapa B: 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno
Se desgasificó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenilo (7,15 g, 24,73 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,55 g, 29,67 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), complejado con diclorometano (1:1) (1,62 g, 1,98 mmol), y carbonato de cesio 2 M en agua (19,8 ml, 39,56 mmol) en tolueno (39,5 ml) durante 20 min. Se agitó la mezcla de reacción a 90 °C en N2 durante 2,5 h. Se enfrió la reacción a t. a., se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna ultrarrápida eluido con d Cm del 0 al 75 %/hexano para dar 4,11 g (91,7 %) de 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 67,98 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,20 - 1,11 (m, 2H), 0,89 - 0,82 (m, 2H).
Etapa C: 4-ciclopropil-2-fluoroanilina
Se agitó una mezcla de 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno (3,36 g, 18,55 mmol), hierro en polvo (4,35 g, 77,9 mmol), y cloruro de amonio 2 M en agua (19,8 ml) y EtOH:THF:H2 O 3:2:1 v/v (86 ml) a reflujo en N2 durante 17 h. Se enfrió la mezcla de reacción a t. a. y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se aclaró bien la almohadilla de Celite con acetato de etilo (~ 50 ml). Se le añadió lentamente solución de NaHCO3 saturado acuoso al filtrado para neutralizar la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna ultrarrápida eluido con acetato de etilo del 0 al 75 %/hexano para dar 2,80 g (99 %) de un aceite naranja, que se solidificó a 20 °C. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 6,75 - 6,63 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 0,93 -0,83 (m, 2H), 0,64 - 0,51 (m, 2H); EM (ESI) m/z: 152,3 [M+H]+.
Etapa D: 4-ciclopropil-2-fluoro-1-yodobenceno
A una mezcla agitada de 4-ciclopropil-2-fluoroanilina (1,63 g, 10,78 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (8,6 ml, 15,0 eq.), mientras se mantenía la temperatura constante a 0 °C. Se le añadió una solución de nitrito de sodio (781,0 mg, 11,32 mmol, 1,05 eq.) en agua (2,7 ml) y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se le añadió esta mezcla de reacción resultante a una solución de yoduro de potasio (3,76 g, 22,64 mmol, 2,1 eq.) en agua (9,7 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 h. Se le añadió DCM (400 ml) a la reacción enfriada.
Se separaron las capas bifásicas, y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con Na2S2O4 saturado acuoso, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna ultrarrápida eluido con heptano al 100 % para dar 2,01 g (71,28 %) de 4-ciclopropil-2-fluoro-1-yodobenceno como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,57 (dd, J = 8,0, 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 1H), 1,09 - 0,95 (m, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 2H).
Etapa E: En un tubo a alta presión, se dispuso 4-ciclopropil-2-fluoro-1-yodo-benceno (1,32 g, 5,04 mmol), éster boronato bispinacólico (1,53 g, 6,04 mmol), acetato de potasio (1,98 g, 20,15 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (368,5 mg, 0,50 mmol), y W,W-dimetilformamida (35 ml). Se desgasificó la mezcla de reacción con N2 durante 15 minutos. Se selló el recipiente y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo (75 ml) y agua (25 ml) y, a continuación, se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se separaron las capas bifásicas y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna ultrarrápida eluido con EA del 0 al 75 %/heptano para dar 859,0 mg (65,1 %) de 2-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 7,58 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,33 (s, 12 H), 0,98 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 0,74 - 0,66 (m, 2H)
Ejemplo 345-cloro-1-etil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000107_0001
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 1, comenzando con 1 -etil-4-nitropirazol, dio 5-cloro-1-etil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (1,3 g, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,16 (s, 1H), 4,26 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 355-cloro-1-ciclopropilmetil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000107_0002
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 1, comenzando con 1 -ciclopropilmetil-4-nitropirazol, dio 5-cloro-1-ciclopropilmetil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite incoloro (1,16 g, 56 %). Rm N de 1H (400 Mh z , CDCb) ó 8,17 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,39-1,28 (m, 1 H), 0,66-0,59 (m, 2H), 0,50-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 365-cloro-1-ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000108_0001
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 1, comenzando con 1 -ciclopropil-4-nitropirazol, dio 5-cloro-1-ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (0,23 g, 63 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) 68,09 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,25 -1,13 (m, 2H).
Ejemplo 37 5-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000108_0002
A una solución agitada de 1-(2,2-difluoroetil)-4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 5,13 mmol) en THF seco (20 ml) enfriada a -70 °C se le añadió gota a gota una solución de hexametildisilacida de litio (1 M en THF, 8,47 ml, 8,47 mmol). Después de agitar a -70 °C durante 40 min, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a -55 °C durante 20 min. Después de volver a enfriar a -70 °C, se añadió lentamente una solución de percloroetano (1,74 g, 7,34 mmol) en THF (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 1,5 h. Se añadió solución de cloruro de amonio saturado acuoso (30 ml) seguido de agua (15 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 5-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanquecino (438 mg, 37 %). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) 68,24 (s, 1H), 6,18 (tt, J = 54,8, 4,2 Hz, 1 H), 4,58 (td, J = 12,8, 4,2 Hz, 2H).
Ejemplo 385-cloro-1-ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000108_0003
Siguiendo el ejemplo 37, la cloración de 1 -ciclopropil-4-nitropirazol dio 5-cloro-1-ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (0,23 g, 63 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) 68,09 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,25 -1,13 (m, 2H).
Ejemplo 395-cloro-1-(4-metoxibencil)-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000108_0004
Siguiendo el ejemplo 37, la cloración de 1-(4-metoxibencil)-4-nitro-1H-pirazol dio 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-4-nitro-1H-pirazol como un sólido amarillo (536 mg, 46 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) 68,17 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 405-bromo-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol
Figure imgf000109_0001
A una solución agitada de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-amina (990 mg, 6,0 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió gota a gota anhídrido acético (0,57 ml, 6,0 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añadió más anhídrido acético (0,57 ml, 6,0 mmol) a la mezcla de reacción, que se enfrió en un baño de hielo para que tuviera lugar gota a gota la adición de ácido nítrico fumante (0,28 ml, 6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 h y se retiró el disolvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOH (15 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h. Después de concentrar bajo presión reducida, se repartió el residuo entre DCM (50 ml) y solución de NaHCO3 acuoso al 5 % (100 ml). Se filtró la mezcla y se extrajo la capa acuosa con DCM (100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido naranja pálido (540 mg). Se disolvió este sólido (540 mg, 2,57 mmol) en bromoformo (2,9 ml, 33 mmol) y a la solución se le añadió gota a gota nitrito de tere-butilo (0,92 ml, 7,71 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min y, a continuación, se calentó a 145 °C durante 1,5 h. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para dar 5-bromo-4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol como un sólido amarillo pálido (536 mg, 33 % en cuatro etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) 68,30 (s, 1H), 4,86 (c, J = 7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 41 5-cloro-1-etil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000109_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 5, comenzando con 1 -etil-4-nitropirazol, dio 5-cloro-1-etil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (1,3 g, 74 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 68,16 (s, 1H), 4,26 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 42 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000109_0003
Se agitó una mezcla de 4-nitropirazol (1,13 g, 10 mmol) y K2 CO 3 (3,4 g, 25 mmol) en MeCN (50 ml) a temperatura ambiente durante 15 min antes de la adición de 3-(bromometil)-3-metiloxetano (1,8 g, 11 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se filtró y se lavó la torta de filtro con MeCN. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó el residuo por gradiente de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para dar 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (1,43 g, 73 % ). Se trató una porción de este sólido (206 mg, 1,04 mmol) disuelto en MeOH (20 ml) con formiato de amonio (260 mg, 4,13 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (50 mg). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 1,5 h, se enfrió, se filtró a través de Celite® y se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-amina como una goma rosa pálido (160 mg, 92 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 67,15 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 435-cloro-1-ciclopropilmetil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000110_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 5, comenzando con 1-ciclopropilmetil-4-nitropirazol, dio 5-cloro-1-ciclopropilmetil-4-nitro-IH-pirazol como un aceite incoloro (1,16 g, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,17 (s, 1H), 4,07 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,39-1,28 (m, 1H), 0,66-0,59 (m, 2H), 0,50-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 445-amino-W-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 1, comenzando a partir de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-amina, dio 5-amino-W-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida como un sólido blanquecino (146 mg, 46 % en 3 etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 58,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 370 (M+1).
Ejemplo 455-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 1, dio, después de la purificación por medio de HPLC preparativa, 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida (0,14 g, 28 % en dos etapas) como un sólido de color crema. 1H (400 MHz, d6-DMSO) 59,75 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58­ 7,52 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,09 (t, J = 17,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 1,98 -1,93 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 394 (M+1)
Ejemplo 465-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento para el intermedio 1, dio, después de la purificación por medio de HPLC preparativa, 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida (0,17 g, 43 % en dos etapas) como un sólido marrón claro. 1H (400 MHz, d6-DMSO) 59,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58­ 7,52 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H) CLEM (ES+) m/z 406 (M+1).
Intermedio 1 4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilcarbamoil)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-5-ilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000111_0001
Se agitó una solución de PyBOP (4,08 g, 7,84 mmol) y ácido 5-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (2,20 g, 6,16 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se le añadió una solución de 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-amina (737 mg, 5,60 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 9,0 mmol) en DCM (50 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con DCM (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Se separó la capa orgánica, se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) seguido de trituración con MeCN dio 4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilcarbamoil)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-5-ilcarbamato de tere-butilo como un sólido blanquecino (1,71 g, 65 % ). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) 5 10,32 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Intermedio 2 5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000111_0002
Se desgasificó una mezcla de 5-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (200 mg, 1,25 mmol), fluoruro de potasio dihidratado (235 mg, 2,5 mmol) y éster pinacólico del ácido 3,4-dihidro-2H-piran-6-borónico (394 mg, 1,88 mmol) en TH F (3 ml) haciendo burbujear nitrógeno a través de ella durante 15 min. A continuación, se le añadió una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tetrafluoroborato de tri-tere-butilfosfonio (proporción en mol: 1/1,2, 151 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó la mezcla durante unos 10 min adicionales antes de calentarse en el microondas a 85 °C durante 2 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 5 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-5 %/isohexano) dio 5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido amarillo (215 mg, 82 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,04 (s, 1H), 5,22 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H).
Intermedio 32-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído
Figure imgf000111_0003
Se hizo burbujear nitrógeno a través de una solución de 3-cloro-2-metil-4-nitro-pirazol (16 g, 100 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (18 g, 134 mmol) y carbonato de cesio (3,7 M en agua, 50 ml, 190 mmol) en DMF (100 ml). Se le añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (900 mg, 1,10 mmol) y continuó la desgasificación durante 30 min. Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante 18 h. Se le añadió más complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (900 mg, 1,10 mmol) y continuó el calentamiento durante 24 h. Se le añadió más complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (400 mg, 0,49 mmol) y continuó el calentamiento durante 4 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se le añadieron salmuera (200 ml) y EtOAc (500 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (4 x 300 ml), se separó, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 40 %/isohexano) dio 1-metil-4-nitro-5-vinil-1H-pirazol como un sólido incoloro (9,1 g). Se hizo burbujear ozono a través de una solución de este sólido (9,1 g, 59 mmol) en DCM (400 ml) enfriada a -78 °C. Cuando la solución se volvió azul, se detuvo la adición de ozono. Se hizo pasar nitrógeno a través de la solución hasta que desapareció el color azul. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se purgó con nitrógeno durante 15 min. Se le añadió sulfuro de dimetilo anhidro (5 ml) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 h, se retiraron los disolventes bajo presión reducida. Se le añadió DCM (150 ml) y se lavó la mezcla con agua (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído como un sólido amarillo anaranjado (6,6 g, 43 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 10,51 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 4,23 (s, 3H).
Intermedio 4 1-metil-5-(5-metil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitro-pirazol
Figure imgf000112_0001
A una solución de 1-(2-hidroxipropil)ciclopropanol (2,0 g, 17,2 mmol) en DCM (35 ml) a 0 °C se le añadió 2,6-lutidina (5 ml, 42,9 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (6 ml, 32,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se le añadieron cantidades adicionales de 2,6-lutidina (5 ml, 42,9 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (6 ml, 32,9 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 1 h y se desactivó con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (50 ml) y se lavó la capa orgánica con HCl acuoso 0,1 M (2 x 15 ml) y se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases. A esta solución se le añadió 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (1,40 g, 9,03 mmol) y se enfrió la solución resultante a -78 °C y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (4,11 ml, 22,6 mmol). Se calentó la mezcla a 0 °C, se agitó durante 3 h, se enfrió la mezcla -78 °C y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo adicional (4,11 ml, 22,6 mmol). Se calentó la mezcla a 0 °C y se agitó durante 1 h y se le añadió carbonato de sodio sólido (2,5 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min antes de que se le añadiera NaHCO3 saturado acuoso (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 1-metil-5-(5-metil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitro-pirazol como un sólido incoloro (1,0 g, 44 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,00 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,29-4,02 (m, 4H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,17 -1,12 (m, 1H), 1,02-0,89 (m, 2H), 0,70-0,52 (m, 2H).
Intermedio 52-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona
Figure imgf000112_0002
A una solución de 1-metil-5-(5-metil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitro-pirazol (1.0 g, 3.95 mmol) en DCM (20 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota tetracloruro de titanio (6,6 ml, 59,3 mmol). En la mitad de la adición, la mezcla de reacción se volvió más difícil de agitar, de modo que se añadió más DCM (10 ml). Se calentó la suspensión marrón a 0 °C y se agitó durante 1 h. Se le añadió cuidadosamente carbonato de sodio sólido (5 g) seguido de NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y DCM (100 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 saturado acuoso, (100 ml) y salmuera (100 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona como un sólido incoloro (749 mg, 75 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1 H), 5,69 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 4 ,21-4,14 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Intermedio 62-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol
Figure imgf000113_0001
A una solución de 2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona (65 mg, 0,26 mmol) en THF (1 ml) en nitrógeno enfriada a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de L-selectride (1 M en THF, 0,28 ml, 0,28 mmol). Después de 1 h, se desactivó la mezcla con MeOH (1 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se le añadieron EtOAc (10 ml) y salmuera (10 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 10 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol como un sólido incoloro (54 mg, 81 %). RMN de 1 H (400 MHz, C D C b) ó 8,01 (2s, 1 H), 5,63-5,59 y 5,56-5,50 (2m, 1H), 4,26-4,01 (m, 5H), 3,88-3,73 (m, 1 H), 2 ,21 -1,72 (m, 4H), 1,28 -1,23 (m, 3H), 0,99-0,81 (m, 2H).
Intermedio 7 ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000113_0002
A una solución de ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofeml)tiazol-4-carboxmco (530 mg, 1,49 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 M, 5 ml, 20,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h y se retiraron los disolventes bajo presión reducida para dar ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico como la sal de clorhidrato. Rm N de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 7,57-7,45 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 2H), 5,30 (s.a., 3H).
Intermedio 85-(1 -aliloxipent-4-enil)-1 -metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000113_0003
A una solución de 1-metil-4-nitro-pirazol (9,7 g, 76,7 mmol) y pent-4-enal (10,0 g, 84,4 mmol) en THF (250 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de LiHMDS en THF (1 M, 192 ml, 191,7 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a -40 °C y se agitó durante 4 h. Se desactivó la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml), se calentó a temperatura ambiente y se retiraron los disolventes bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (30 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio un aceite transparente. Se disolvieron este aceite (7,1 g, 33,6 mmol), carbonato de dialilo (14,33 g, 100,9 mmol) y trifenilfosfina (880 mg, 3,35 mmol) en dioxano (236 ml) en nitrógeno antes de que se añadiera tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (780 mg, 0,84 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 h y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) dio 5-(1-aliloxipent-4-enil)-1-metil-4-nitropirazol como un aceite amarillo (8,35 g, 43 % en dos etapas). RMN de 1h (400 MHz, C D C b) ó 8,06 (s, 1H), 5,90­ 5,73 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 5,29-5,16 (m, 2H), 5,10-5,00 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,84 (dddd, J = 13,7, 9,2, 6,9, 5,1 Hz, 1H).
Intermedio 91-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol
Figure imgf000113_0004
Se disolvió 5-(1 -aliloxipent-4-enil)-1 -metil-4-nitro-pirazol (5 g, 19,92 mmol) en tolueno (1 l) y se desgasificó la mezcla durante 30 min antes de que se le añadiera benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio, dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidinrutenio(IV), "catalizador de 1.a generación de Grubbs", n.° CA S 172222-30-9, Sigma-Aldrich, n.° de producto 579726, US 6111121, (878 mg, 0,99 mmol). Se desgasificó adicionalmente la mezcla de reacción durante 20 min, a continuación, se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (200 ml), se lavó con HCl acuoso 1 M (150 ml), agua (150 ml), NaHCÜ3 saturado acuoso (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/isohexano) dio 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol como un aceite transparente (3,3 g, 75 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1 H), 5,99-5,91 (m, 1H), 5,83-5,76 (m, 1H), 5,59 (dd, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,8, 5,5 Hz, 1 H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,14 (ddt, J = 14,1, 6,8, 3,5 Hz, 1 H), 1,99-1,88 (m, 1H).
Intermedio 10 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3,4-diol
Figure imgf000114_0001
A una solución de AD-mix a (1,51 g) en ferc-butanol (5,4 ml) y agua (5,5 ml) a 0 °C se le añadió una solución de 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol (240 mg, 1,08 mmol) en ferc-butanol (0,8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h antes de que se le añadiera lentamente tiosulfato de sodio sólido (1,4 g). Se agitó la mezcla durante 1 h adicional y se diluyó con EtOAc (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (4 x 15 ml) y se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 0-2,5 %/EtOAc) dio 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepano-3,4-diol como un sólido incoloro (30 mg, 10 %). RMN de 1H (400 MHz, CD CÍ3 ) ó 8,06­ 7,98 (m, 1 H), 5,49 (dd, J = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 13,7, 3,2 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,04­ 3,97 (m, 1 H), 3,73 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,32 (dtd, J = 14,3, 8,8, 4,9 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H).
Intermedio 11 1-metil-5-(5-etil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitro-pirazol
Figure imgf000114_0002
A una solución de (3R)-3-hidroxibutanoato de etilo (2,5 g, 18,9 mmol) en THF (100 ml) en nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de isopropóxido de titanio(IV) (6,02 ml, 19,9 mmol) en THF (15 ml) seguido de una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (3 M, 30,2 ml, 90,7 mmol) durante un periodo de 2 h. Se agitó la mezcla de reacción durante unas 2 h adicionales, antes de enfriarse a 0 °C y se desactivó por la adición lenta de cloruro de amonio saturado acuoso (75 ml). Se filtró la solución y se extrajo el filtrado con DCM (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (75 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 1-[(2R)-2-hidroxibutil]-ciclopropanol como un aceite amarillo (1,50 g). A una solución de este aceite (900 mg, 7,76 mmol) en DCM (15 ml) enfriada a 0 °C se le añadió 2,6-lutidina (2,26 ml, 19,40 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,1 ml, 17,10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 2 h antes de que se le añadieran 2,6-lutidina (2,26 ml, 19,40 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,1 ml, 17,10 mmol) adicionales. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C, se desactivó con HCl acuoso 0,1 M (15 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). Se lavó la capa orgánica con HCl acuoso 0,1 M (2 x 15 ml) y se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases. A esta solución se añadió 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (1,90 g, 7,13 mmol) y se enfrió la solución resultante a -78 °C antes de que se añadiera gota a gota trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,64 ml, 3,56 mmol). Se calentó la mezcla a 0 °C y se agitó durante 3 h antes de enfriarse a -78 °C y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo adicional (1 ml, 5,49 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 3 h, se repitió el procedimiento. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante unas 2 h adicionales antes de que se añadiera carbonato de sodio sólido (2,5 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y se le añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 1-metil-5-(5-etil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitropirazol como un sólido incoloro (655 mg, 4 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,00 (s, 1H), 6,58 (s, 1 H), 4,13 (s, 3H), 4,00-3,92 (m, 1H), 2,29 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,75 -1,47 (m, 3H), 1,00-0,87 (m, 5H), 0,67-0,53 (m, 2H).
Intermedio 12 2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona
Figure imgf000115_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 5, comenzando a partir de 1-metil-5-(5-etil-6,8-dioxaespiro[2.5]octan-7-il)-4-nitro-pirazol, dio 2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona como un sólido incoloro (240 mg, 13 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 68,04 (s, 1 H), 5,67 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (dd, J = 10,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,04 (td, J = 13,3, 3,3 Hz, 1H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2 ,20-2,12 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,67­ 1,57 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio 13 W-(2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida
Figure imgf000115_0002
A una solución de 2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona (120 mg, 0,45 mmol) en THF (3 ml) se le añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (70 mg, 0,58 mmol) seguido de etóxido de titanio(IV) (0,30 ml, 1,12 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h, a continuación, se dejó que enfriara a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota la solución bruta a una solución de borohidruro de sodio (69 mg, 1,80 mmol) en THF (3 ml) a -60 °C. Se calentó la mezcla de reacción a 0 °C, se desactivó con MeOH (3 ml) y salmuera (50 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® lavando con EtOAc (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (150 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/D CM ) dio W-(2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida como una mezcla de diastereómeros (proporción 5:2) como un sólido incoloro (118 mg, 71 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 68,03 y 8,02 (2s, 1H), 5,60-5,51 (m, 1H), 4,08 y 4,06 (2s, 3H), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,22 y 3,15 (d, J = 6,2 y 4,0 Hz, 1H), 2 ,11-1,96 (m, 4H), 1,76 (s, 1 H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,28 -1,15 (m, 9H), 0,91 (td, J = 7,4, 2,4 Hz, 3H).
Intermedio 14 W-(2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida
Figure imgf000115_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 13, comenzando a partir de 2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ona, dio W-(2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida como un sólido blanquecino (208 mg, 40 % en dos etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCb) 68,01 (s, 1 H), 5,63-5,51 (m, 1 H), 4,05 (s, 3H), 3,86-3,72 (m, 2H), 3 ,19 -3,11 (m, 1H), 2,22-1,69 (m, 6H), 1,29 -1,20 (m, 12H).
Intermedio 15 ácido 3-aliloxi-3-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)propanoico
A una suspensión de polvo de cinc (<10 pm, 10,3 g, 159 mmol) en Et2 Ü seco (120 ml) se le añadieron unas pocas gotas de cloruro de trimetilsililo para iniciar la reacción. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 min y se le añadieron cuidadosamente unas pocas gotas de 1,2-dibromoetano. Se le añadió gota a gota una solución de 2-bromoacetato de terc-butilo (18,8 ml, 127 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se le añadió una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (77 % en peso en DMSO, 6,4 g, 31,8 mmol) en THF (120 ml) a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 150 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y cloruro de amonio saturado/HCl 1 M (100 ml/100 ml) y se agitó durante 18 h. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 3-hidroxi-3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)propanoato de terc-butilo como un sólido incoloro (6,52 g, 77 %). A una solución de este sólido (6,52 g, 24 mmol) en dioxano (168 ml) se le añadió bis(carbonato de alilo) (10,2 g, 72 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 30 min. Se le añadieron tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (557 mg, 0,60 mmol) y trifenilfosfina (630 mg, 2,40 mmol) en una única porción y continuó la desgasificación durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron salmuera (100 ml) y EtOAc (150 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 150 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 3-(aliloxi)-3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)propanoato de terc-butilo como un sólido incoloro (7,7 g, 99 %). A una solución de este sólido (7,7 g, 24 mmol) en DCM (80 ml) se le añadió TFA (40 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Después de enfriar a 0 °C, se añadieron cuidadosamente carbonato de sodio (5 g), NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y DCM (200 ml) hasta que se detuvo la efervescencia. Se le añadió lentamente HCl concentrado hasta que la solución tuviera pH 4. Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 200 ml) y se separaron las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 3-aliloxi-3-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)propanoico como un aceite amarillo (4,33 g, 55 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 11,5-10,3 (s.a., 1H), 8,08 (s, 1H), 5,90-5,78 (m, 3H), 5,28-5,18 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,06-3,96 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 16,2, 9,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,2, 4,3 Hz, 1H).
Intermedio 162-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3,7-dihidro-2H-oxepin-4-ona
Figure imgf000116_0001
A una solución de ácido 3-aliloxi-3-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)propanoico (4,33 g, 17 mmol) en DCM (48 ml) a 0 °C en nitrógeno se le añadió cloruro de oxalilo (4,37 ml, 51 mmol) seguido de la adición cuidadosa de DMF (0,05 ml) para iniciar la acilación. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DME (28 ml), se le añadió viniltributilestaño (2,48 ml, 8,50 mmol) y se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 30 min. Se le añadió frans-bencil-(cloro)-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (129 mg, 0,17 mmol) y continuó la desgasificación durante 10 min. Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 5-(aliloxi)-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-1-en-3-ona como un jarabe amarillo (2,76 g, 61 %). Se desgasificó una solución de este jarabe (250 mg, 0,94 mmol) en tolueno (90 ml) con nitrógeno durante 30 min a 35 °C. Se le añadió catalizador 1B de Zhan (26 mg, 0,04 mmol) disuelto en tolueno (2 ml) a la mezcla de reacción y la desgasificación continuó durante 15 min. Después de agitar a 35 °C durante 1 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) dio 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3,7-dihidro-2H-oxepin-4-ona como un sólido incoloro (107 mg, 30 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,05 (s, 1H), 6,44 (ddd, J = 12,8, 3,4, 2,3 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,01 (dd, J = 11,1, 3,4 Hz, 1H), 4,72 (ddd, J = 19,8, 3,4, 1,7 Hz, 1H), 4,61 (ddd, J = 19,6, 2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H).
Intermedio 175-(6-acido-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (diastereómero 1)
Figure imgf000116_0002
A una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3,7-dihidro-2H-oxepin-4-ona (440 mg, 0,42 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió resina Amberlite IRA 900F (79 mg, 0,19 mmol) y trimetilsililacida (1,2 ml, 9,35 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 6-acido-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona pura junto con fracciones mezcladas que contenían producto y material de partida. Se concentraron estas bajo presión reducida y se volvieron a someter a las mismas condiciones de reacción. La purificación final por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 6-acido-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona como un sólido incoloro (449 mg). A este sólido (449 mg, 1,60 mmol) se le añadió deoxo-Fluor® (50 % en THF, 5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió DCM (50 ml) y se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C. A continuación, se le añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado acuoso (30 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 30 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) dio 5-(6-acido-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (diastereómero 1, en mayor cantidad) como un sólido incoloro (264 mg, 47 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,03 (s, 1H), 5,67-5,58 (m, 1H), 4,18-3,91 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 2,79-2,63 (m, 1H), 2,63-2,40 (m, 3H).
Intermedio 18 5-(6-acido-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (diastereómero 2)
Figure imgf000117_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 17, también dio 5-(6-acido-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-4-nitropirazol (diastereómero 2, en menor cantidad) como un sólido incoloro (69 mg, 12 % en dos etapas), RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 11,4, 11,4 Hz, 1H), 2,71-2,49 (m, 4H).
Intermedio 19 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000117_0002
A una solución de 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol (1,00 g, 4,74 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió m -CPBA (70-75 % , 1,75 g, 7 ,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol racémico como un sólido incoloro (490 mg, 43 %). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,22-7,87 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 14,5, 3,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2 ,31-2 ,21 (m, 1H), 2 ,16 ­ 2,04 (m, 1 H), 1,79 (dd, J = 14,4, 1,8 Hz, 1H).
Intermedio 20 W-(4-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000117_0003
Se trató una solución de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (220 mg, 0,92 mmol), intermedio 19, en MeOH/agua (6 ml/1,2 ml) con cloruro de amonio (122 mg, 2,30 mmol) y acida de sodio (299 mg, 4,60 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 16 h. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo (500 mg, 1,77 mmol) en DMF seca (15 ml), se enfrió a 0 °C, se le añadió hidruro de sodio (60 % en vaselina líquida, 106 mg, 2,66 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se le añadió yodometano (0,17 ml, 2,66 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 150 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio 4-acido-5-metoxi-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)acepano como un aceite amarillo (280 mg). Se trató una solución de este aceite (270 mg, 0,91 mmol) en THF/agua (13 ml/2,5 ml) con trifenilfosfina (263 mg, 1,00 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en d C m seco (15 ml) a 0 °C y se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (238 mg, 1,09 mmol) seguido de DIPEA (0,66 ml, 4,55 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h antes de desactivarse con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) aisló cuatro diastereómeros. La fracción en menor cantidad dio N-(4-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de terc-butilo (racemato) como un sólido incoloro (60 mg, 17 % en cuatro etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,02 (s, 1H), 5,58-5,51 (m, 1H), 4,82 (s.a., 1H), 4,31 (dd, J = 12,7, 3,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (s.a., 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,28-2,09 (m, 2H), 2,03-1,83 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 21 ((3S,4R,7S)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000118_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 20, la fracción en mayor cantidad aislada (290 mg) se purificó adicionalmente por medio de S F C quiral para dar ((3S,4R,7S)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido incoloro (101 mg, 29 % en cuatro etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) ó 8,02 (s, 1 H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,75 (s.a., 1H), 4,33 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,91­ 3,83 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,2, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2 ,22 -2 ,12 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03-1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 22 ((3R,4S,7R)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000118_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 21, también dio ((3R,4S,7R)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido incoloro (101 mg, 29 % en cuatro etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,05-7,99 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,75 (s.a., 1H), 4,33 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,2, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,42-3,31 (m, 1H), 2 ,22 -2 ,12 (m, 1 H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03-1,83 (m, 2H), 1,62-1,29 (m, 9H).
Intermedio 23 N-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000118_0003
Se trató una solución de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (130 mg, 0,54 mmol), intermedio 19, en MeOH/agua (3 ml/0,6 ml) con cloruro de amonio (72 mg, 1,35 mmol) y acida de sodio (177 mg, 2,72 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 18 h. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante (100 mg, 0,35 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió deoxo-Fluor® (50 % en THF, 0,32 ml, 0,89 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con DCM (30 ml), se enfrió en un baño de hielo/agua y se desactivó por la adición gota a gota de NaHCO3 saturado acuoso (30 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 10 min. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) dio un aceite (90 mg). Se trató una solución de este aceite (90 mg, 0,35 mmol) en THF/agua (4 ml/0,8 ml) con trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en DCM seco (7 ml) a 0 °C y se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (84 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (0,22 ml, 1,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (20 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) dio W-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo como una mezcla de enantiómeros como un sólido blanquecino (70 mg, 36 % en cuatro etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,01 (s, 1H), 5,55-5,49 (m, 1H), 5,10-4,92 (m, 2H), 4,36­ 4,09 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97-3,83 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,83 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 24 ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000119_0001
La purificación adicional de W-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo por medio de S F C quiral dio ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (52 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,01 (s, 1H), 5,55-5,49 (m, 1H), 5,09-4,91 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (ddd, J = 26,6, 14,4, 2,2 Hz, 1H), 2 ,31-2 ,19 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,83 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 25 ((3S,4S,7R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000119_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 24, también dio ((3S,4S,7R)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (61 mg). RMN de 1h (400 MHz, C D C b) ó 8,01 (s, 1 H), 5,55-5,49 (m, 1H), 5,10-4,92 (m, 2H), 4,36-4,09 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97-3,83 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,83 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 26 5-(4,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-5-il)-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000119_0003
Se disolvió 5-(1 -aliloxipent-4-enil)-1 -metil-4-nitro-pirazol (7,08 g, 28,2 mmol) en DCM (910 ml) y se desgasificó la mezcla durante 30 min antes de que se le añadiera catalizador de 2.a generación de Grubbs (1,19 g, 1,41 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C durante 18 h y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0 -10 %/isohexano) seguido de HPLC preparativa de fase inversa dio una mezcla de isómeros de 1-metil-4-nitro-5-(tetrahidrooxepin-2-il)pirazol (66/34) como un aceite transparente (2,3 g). A una solución de este aceite (2,3 g, 10,31 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió m-CPBA (70-75 % , 3,56 g, 14,40 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio 5-(4,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-5-il)-1-metil-4-nitro-pirazol como un sólido incoloro (1,0 g, 14 % en dos etapas). RMN de 1 H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1H), 5,51-5,44 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (dt, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 1 H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2 ,41 - 2,25 (m, 3H).
Intermedio 275-acido-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol
Figure imgf000120_0001
A una solución de 5-(4,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-5-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (1,04 g, 4,35 mmol) en MeOH:agua 4:1 (30 ml) se le añadió cloruro de amonio (0,58 g, 10,88 mmol) y acida de sodio (1,41 g, 21,75 mmol). Se calentó la mezcla a 70 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 16 h. Se retiró el MeOH bajo presión reducida y se le añadió EtOAc (20 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml), se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio 5-acido-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol como una goma amarillo pálido (718 mg, rendimiento de un 58 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,03 (s, 1H), 5,76 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 4H), 3,91 (ddd, J = 9,4, 6,6, 6,2 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 12,6, 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 15,3, 9,4, 3,8 Hz, 1H), 2,37- 2,29 (m, 1H), 2,24 (d, J =3,2 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 15,3, 5,7, 3,2 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H).
Intermedio 285-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol
Figure imgf000120_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 26, también dio 5-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol como una goma amarillo pálido (285 mg, rendimiento de un 23 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,04 (s, 1H), 5,64 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 4H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,72 (ddd, J = 10,8, 9,0, 4,9 Hz, 1H), 2,43 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J = 14,1, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 1H).
Intermedio 29 W-(5-fluoro-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000120_0003
A una solución de 5-acido-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol (282 mg, 1,00 mmol) en DCM (6 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de deoxo-Fluor® en (50 % en THF, 0,46 ml, 1,25 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se le añadió deoxo-Fluor® adicional (50 % en THF, 0,23 ml, 0,63 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadió lentamente NaHCO3 saturado acuoso (10 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar el compuesto de fluoro como una goma transparente (205 mg). A una solución de esta goma (200 mg, 0,70 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió trifenilfosfina (202 mg, 0,77 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (2 ml) y se le añadieron DIPEA (0,24 ml, 1,40 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (183 mg, 0,84 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadió agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3x2 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio W-(5-fluoro-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo como una goma transparente (240 mg, 66 % en tres etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,02 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 5,28-4,79 (m, 2H), 4,29­ 4,19 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,77 (ddd, J = 12,9, 8,1, 4,5 Hz, 1H), 2,41-2,07 (m, 3H), 2,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
Intermedio 30 W-(5-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000121_0001
A una solución de 5-acido-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol (352 mg, 1,25 mmol) en THF seco (6 ml) en nitrógeno enfriada a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (60 % en vaselina líquida, 55 mg, 1,38 mmol). Después de agitar durante 20 min, se añadió yodometano (0,09 ml, 1,38 mmol) y, a continuación, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se le añadió más hidruro de sodio (60 % en vaselina líquida, 55 mg, 1,38 mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió más yodometano (0,09 ml, 1,38 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se le añadió agua (5 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3x5 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio el éter metílico intermedio como una goma transparente (155 mg). Se trató una solución de esta goma (154 mg, 0,52 mmol) en THF/agua (5 ml/1 ml) con trifenilfosfina (150 mg, 0,57 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (2x5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM seco (2 ml) y se le añadieron DIPEA (0,18 ml, 1,04 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (136 mg, 0,62 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3x2 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio W-(5-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de tere-butilo como una goma transparente (190 mg, 41 % en tres etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,03 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,02-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,52 (dddd, J = 15,1, 9,9, 7,5, 2,1 Hz, 1H), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,90­ 1,78 (m, 1 H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio 302-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ona
Figure imgf000121_0002
A una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (600 mg, 3,87 mmol) en CD Cb (20 ml) se le añadió dieno de Danishefsky (836 mg, 5,81 mmol) y Resolve-Al™ EuFOD (157 mg, 0,39 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C en un tubo sellado durante 24 h. Se le añadió Resolve-Al™ EuFOD adicional (250 mg, 0,62 mmol) y continuó el calentamiento durante otras 24 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-2H-piran-4(3H)-ona como un sólido amarillo (710 mg, 82 % ). Se disolvió una porción de este sólido (300 mg, 1,35 mmol) en THF (10 ml) en nitrógeno y se enfrió a -78 °C. Se le añadió gota a gota una solución de L-selectride (1 M en THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) y se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min. Se desactivó la mezcla con MeOH (2 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se le añadieron EtOAc (30 ml) y salmuera (30 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 20 ml), a continuación, se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) dio 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ona como un sólido incoloro (224 mg, 61 % en dos etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,06 (s, 1 H), 5,70 (dd, J = 11,8, 3,3 Hz, 1 H), 4,49 (ddd, J = 11,8, 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3H), 3,94-3,86 (m, 1H), 2,83-2,63 (m, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H).
Intermedio 31 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol
A una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ona (300 mg, 1,33 mmol) en DCM (12 ml) a -70 °C se le añadió gota a gota trifluoruro de boro-eterato (0,75 ml, 1,73 mmol) seguido de una solución de (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexanos, 0,87 ml, 1,73 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 90 min, se desactivó con agua (10 ml), se diluyó con DCM (12 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona como un sólido incoloro (121 mg) y su regioisómero 2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona (151 mg). A una solución de 7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ona (121 mg, 0,51 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le añadió en porciones NaBH4 (23 mg, 0,61 mmol). Continuó la agitación durante 1 h y se desactivó la mezcla de reacción con HCl 1 M (5 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 20 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol como una mezcla 1:1 de diastereómeros como un aceite incoloro (85 mg, 27 % en dos etapas). Se usó el producto sin purificación adicional como una mezcla 1/1 de diastereoisómeros. RMN de 1 H (400 MHz, CDCb) ó 8,02 y 8,01 (s, 1 H), 5,61-5,56 y 5,54-5,50 (m, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 4,07 y 4,04 (s, 3H), 3,90-3,80 y 3,81-3,63 (m, 1H), 2,20­ 1,80 (m, 8H).
Intermedio 32 W-[2-(2,6-difluorofenil)-4-[[5-[5,6-dihidroxioxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000122_0001
A una solución de AD-mix p (1,25 g) en tere-butanol (5,1 ml) y agua (4,6 ml) a 0 °C se le añadió una solución de 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol (200 mg, 0,89 mmol) en tere-butanol (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 66 h antes de que se le añadiera lentamente tiosulfato de sodio sólido (1,4 g). Se agitó la mezcla durante 1 h adicional y se diluyó con EtOAc (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (4x15 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 0-2,5 %/EtOAc) dio 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepano-3,4-diol como un sólido incoloro. Se hizo pasar una solución de este diol en MeOH (18 ml) a través del H-Cube® (modo de hidrógeno completo, 65 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd al 10 % /C de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar la amina bruta. A una solución de esta amina en DCM (10 ml) se le añadió ácido 5-(tere-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (348 mg, 0,98 mmol), PyBOP (694 mg, 1,3 mmol) y DIPEA (0,44 ml, 2,67 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/EtOAc) dio W-[2-(2,6-difluorofenil)-4-[[5-[5,6-dihidroxioxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de tere-butilo como un sólido blanquecino (96 mg, 23 % en tres etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 9,75 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,12 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,81-3,66 (m, 5H), 2,12-2,00 (m, 3H), 1,70 (t, J = 14,4 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H).
Intermedio 33 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000122_0002
A una solución de 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,7-tetrahidrooxepin-2-il)pirazol (1,0 g, 4,5 mmol) en DCM (18 ml) se le añadieron tamices moleculares de 3 A seguido de NBS (0,80 g, 4,48 mmol) y ácido acético (0,26 ml, 4,48 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 h. Se diluyó la mezcla con DCM (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), NaHCO3 saturado acuoso (15 ml) y salmuera (15 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio el bromoacetato intermedio como una mezcla de regioisómeros como un aceite transparente (1,17 g). Se repitió el procedimiento para proporcionar más material. A una solución de este aceite (1,55 g, 4,3 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió K2 CO 3 (2,66 g, 19,2 mmol) en una única porción. Se agitó esta mezcla durante 1 h antes de que se le añadiera agua (50 ml). Se le añadió EtOAc (150 ml) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]-octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol como un aceite transparente (0,86 g, 61 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1H), 5,53-5,45 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 13,5, 5,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 2H), 2,55-2,42 (m, 1H), 2,07-1,87 (m, 3H).
Intermedio 34 W-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000123_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 23, comenzando a partir de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (intermedio 33), dio W-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de tercbutilo (290 mg, 53 % en cuatro etapas) como un sólido blanquecino. r Mn de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1H), 5,50 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 1H), 4,96-4,73 (m, 2H), 4,14-3,95 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,30-2,16 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 1 H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 35 5-(6-metoxi-3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000123_0002
A una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (487 mg, 3,14 mmol) en C D C b (12 ml) se le añadió [(Z)-1-[(£)-2-metoxi-1-metil-vinil]prop-1-enoxi]-trimetil-silano (944 mg, 4,71 mmol) y Resolve-Al™ EuFOD (127 mg, 0,31 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C en un tubo sellado durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 3,5-dimetil-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-2,3-dihidropiran-4-ona como una mezcla de diastereómeros como un aceite amarillo (829 mg). Se agitó una solución de este aceite (829 mg, 3,14 mmol) y cloruro de cerio(III) heptahidratado (4,8 g, 12,56 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. Después de enfriar a 0 °C, se le añadió en porciones borohidruro de sodio (143 mg, 3,8 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la reacción con HCl acuoso 1 M (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (40 ml) y se trató con ácido tósico monohidratado (87 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (30 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCOa acuoso (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida para dar 5-(6-metoxi-3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol como un aceite amarillo (558 mg, 51 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,15-7,98 (m, 1H), 5,90 (d, J = 3,6 Hz) y 5,78 (d, J = 3,2 Hz) (1H), 5,72 (d, J = 5,6 Hz) y 5,64 (d, J = 10,8 Hz) (1H), 4,80 y 4,76 (2s, 1H), 4,16 y 4,06 (2s, 3H), 3,42 y 3,40 (2s, 3H), 2,65-2,58 (m, 1H), 1,77 y 1,65 (2s, 3H), 0,90 (d, J = 7,2 Hz) y 0,83 (d, J =7,2 Hz) (3H).
Intermedio 365-(2,6-dimetil-4,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000123_0003
A una solución de 5-(6-metoxi-3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) en DCM (1 ml) enfriada a -78 °C se le añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (0,14 ml, 1 ,13 mmol) y trietilsilano (0,36 ml), 2,68 mmol). Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadieron NaHCO3 saturado acuoso (5 ml) y DCM (5 ml) y se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio 5-(3,5dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol como un aceite amarillo. Se repitió la reacción para proporcionar más material. A una solución de 5-(3,5-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (305 mg, 1,29 mmol) en DCM (6,5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió m -CPBA (70-75 % , 382 mg, 1,54 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 90 min. Se le añadió más m -CPBA (70-75 % , 191 mg, 0,774 mmol) y se calentó lentamente la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® lavando con DCM (15 ml) y se lavó el filtrado con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio 5-(2,6-dimetil-4,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-1-metil-4-nitro-pirazol como un único diastereómero como un sólido blanquecino (189 mg, 53 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,08 (s, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedio 374-acido-3,5-dimetil-6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-3-ol
Figure imgf000124_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 27, comenzando a partir de 5-(2,6-dimetil-4,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-1-metil-4-nitro-pirazol, dio 4-acido-3,5-dimetil-6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-3-ol como un sólido blanquecino (140 mg, 63 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ó 8,09 (s, 1H), 5,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,79-3,64 (m, 3H), 3,58 (s, 1H), 2,58 (cdd, J = 7,6, 2,9, 2,2 Hz, 1H), 1,81 (s, 1 H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 38 W-[5-hidroxi-3,5-dimetil-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000124_0002
Se trató una solución de 4-acido-3,5-dimetil-6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-3-ol (140 mg, 0,47 mmol) en THF/agua (1 ml/0,2 ml) con trifenilfosfina (373 mg, 1,42 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 65 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 18 h. Se le añadió más THF (1 ml) junto con una solución de trimetilfosfina (1 M en tolueno, 1 ml, 1,0 mmol). Se calentó la mezcla a 65 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 3 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se disolvió el residuo en DCM seco (4 ml). Se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (115 mg, 0,53 mmol) seguido de DIPEA (0,18 ml, 1,05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio /V-[5-hidroxi-3,5-dimetil-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-il]carbamato de tere-butilo un sólido blanquecino (112 mg, 64 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,05 (s, 1H), 5,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,11-4,01 (m, 6H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,54 (s, 1 H), 1,61 (s, 1 H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 392-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ol
Figure imgf000124_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 30, también dio 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ol como una mezcla de diastereómeros como una goma amarilla (91 mg, 12 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,06 y 8,03 (2s, 1 H), 5,88 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz) y 5,70 (dd, J = 11,8, 3,2 Hz) (1H), 4,49 (dd, J = 11,8, 7,4 Hz) y 4,40 (s) (1H), 4,15-3,72 (m, 2H), 4,15 y 4,09 (s, 3H), 2,85-2,55 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,79-1,66 (m, 1H). Intermedio 40 W-(2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-metil-5-(2-((2,2,2-trifluoroacetil)amino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5il)pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000125_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoro-W-(5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)cicloheptil)acetamida (120 mg, 0,32 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (12 mg). Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno a 400 psi (2,76 MPa) durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, lavando con metanol (50 ml) y se concentró bajo presión reducida. Se repitió el procedimiento usando las mismas condiciones, excepto con HCl acuoso adicional (2 M, 2 ml). A una solución del residuo en DCM (20 ml) se le añadió DIPEA (1,00 ml, 5,74 mmol), ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (123 mg, 0,46 mmol) y PyBOP (409 mg, 0,78 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se desactivó la reacción con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (150 ml). Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y agua (30 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 80-100 %/isohexano) dio W-(2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-metil-5-(2-((2,2,2-trifluoroacetil)amino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il)pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (58 mg, 27 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 610,47 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 7,18 -7,10 (m, 2H), 5,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,27-1,90 (m, 7H), 1,55 (s, 9H).
Intermedio 41 W-[5-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000125_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 1, comenzando a partir de W-(5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)cicloheptil)carbamato de terc-butilo, dio W-(5-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-il]carbamato de terc-butilo como un sólido rosa pálido (172 mg, 17 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 610,47 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 4,76 (s.a., 1H), 4,29 (s.a., 1H), 4,04 (s.a., 1H), 3,85 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,19-1,86 (m, 7H), 1,55 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio 42 W-[5-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-il]carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 1, comenzando a partir de W-(5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)cicloheptil)carbamato de terc-butilo, dio W-(5-[4-((5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carbonil)amino)-2-metil-pirazol-3-il]-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-il]carbamato de terc-butilo como un sólido rosa pálido (310 mg, 31 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 10,50 (s.a., 1H), 10,48 (s, 1H), 8,39-8,29 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 4,86 (s.a., 1H), 4,36 (s.a., 1H), 4,07 (s.a., 1H), 3,86 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2 ,22-1,92 (m, 7H), 1,55 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
Intermedio 432-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)malonato de 1-ferc-butil-3-metilo
Figure imgf000126_0001
Se le añadió carbonato de potasio (15,40 g, 111,42 mmol) en una porción a una solución a t. a. agitada de 5-cloro-1-metil-4-nitro-pirazol (6,0 g, 37,140 mmol) y malonato de ferc-butil-metilo (8,74 g, 50,139 mmol) en DMSO anhidro (100 ml) en nitrógeno. Se calentó la mezcla a 75 °C durante 3 horas antes de enfriarse y se dejó que reposara a t. a. durante la noche. Se vertió la mezcla en agua (500 ml), se acidificó con HCl 2 N (80 ml, pH 5) y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml, 2x200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/heptano) para dar 2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)malonato de 1-ferc-butil-3-metilo como un sólido incoloro (10,3 g, 92,7 %).
Intermedio 442-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000126_0002
Se calentó una mezcla de 2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)malonato de 1-ferc-butil-3-metilo (6,92 g, 23,1 mmol) y ácido fórmico (100 ml) a 50 °C durante 5 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se retiró el ácido fórmico bajo presión reducida; se diluyó el residuo con salmuera y se ajustó con DCM 3x. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/heptano) para dar 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)acetato de metilo (4,15 g, 90 %).
Intermedio 452-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-enoato de metilo
Figure imgf000126_0003
A una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)acetato de metilo (869 mg, 4,36 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió a 0 °C hidruro de sodio (218 mg, 5,45 mmol, 60 % en masa), la mezcla se volvió rojo oscuro al instante. Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se le añadió lentamente bromuro de alilo (0,57 ml, 6,54 mmol), se agitó a 0 °C durante 10 min, a continuación, temperatura ambiente durante 1 h. Se desactivó la reacción con agua (20 ml) y se extrajo con EA (200 ml, 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (15x3 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-enoato de metilo (713 mg, 68 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ó 8,10 (s, 1H), 5,71 - 5,54 (m, 1H), 5,01 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 2,79 - 2,62 (m, 1H).
Intermedio 462-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-en-1-ol
Figure imgf000127_0001
Se le añadió DIBAL-H (1,0 mol/l) en tolueno (16,03 mmol, 16 ml) a una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-enoato de metilo (959 mg, 4,01 mmol) en THF (16 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 30 min a 0 °C. Se le añadió lentamente solución de HCl 1 N (25 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C, seguido de acetato de etilo (30 ml). Después de la separación, se lavó la capa orgánica con solución de NaHCÜ3 saturado (30 ml) y solución salina (30 ml). Se extrajeron las capas acuosas combinadas con acetato de etilo hasta que no hubiera producto deseado en la capa acuosa. Se combinaron las capas orgánicas y posteriormente se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y evaporaron para proporcionar un aceite marrón claro (610 mg). Se purificó el material bruto en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100 % en heptano para dar 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-en-1-ol como un sólido amarillo claro (676 mg, 80 %).
Intermedio 475-[1-(aliloximetil)but-3-enil]-1-metil-4-nitro-pirazol
Figure imgf000127_0002
A una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)pent-4-en-1-ol (91 mg, 0,43) en DMF anhidra (5 ml) se le añadió a 0 °C hidruro de sodio (20 mg, 0,49 mmol, 60 % en masa). Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se le añadió lentamente bromuro de alilo (79, 0,64 mmol), se agitó a 0 °C durante 10 min, a continuación, se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. Se desactivó la reacción con agua (10 ml) y se extrajo con EA (3x50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (10 ml) y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar 5-[1-(aliloximetil)but-3-enil]-1-metil-4-nitro-pirazol (84 mg, 78 %).
Intermedio 48 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahidrooxepin-3-il)pirazol
Figure imgf000127_0003
Se añadió una solución de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio, "catalizador de 2.a generación de Grubbs", n.° reg. CAS 246047-72-3, Sigma-Aldrich, n.° de producto 569747, US 6111121, US 7329758 (375 mg, 0,42 mmol) en tolueno (15 ml) a una solución de 5-[1-(aliloximetil)but-3-enil]-1-metil-4-nitro-pirazol (527 mg, 2,10 mmol) en tolueno (115 ml). Se calentó la solución resultante a reflujo (120 °C) durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahidrooxepin-3-il)pirazol (133 mg, 30 %).
Intermedio 496-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol
Figure imgf000127_0004
Se le añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (2,0 mol/l) en THF (0,91 ml, 1,82 mmol) a una solución de 1-metil-4-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahidrooxepin-3-il)pirazol (204 mg, 0,91 mmol) en THF anhidro (8 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 15 min, a continuación, se calentó a t. a. durante 2 h. Se le añadieron NaOH 1 M (1,5 ml) y peróxido de hidrógeno (30 % en masa en agua) (0,8 ml) y se agitó la mezcla a t. a. durante 2 h. Se desactivó la reacción con agua y se ajustó con DCM (2x) y EA (1x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (10 ml) y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar 6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol (53 mg, 24 %).
Intermedio 506-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona
Figure imgf000128_0001
A una solución de 6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol (53 mg, 0,22 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg, 0,44 mmol) y bicarbonato de sodio (93 mg, 1,10 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se desactivó con agua, y se ajustó con DCM (3x). Se concentraron las capas orgánicas combinadas hasta sequedad y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar 6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona (53 mg, cuant.).
Intermedio 51 N-[6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000128_0002
Se disolvieron 6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona (53 mg, 0,23 mmol), acetato de amonio (219 mg, 2,76 mmol), cianoborohidruro de sodio (38 mg, 0,57 mmol) y se disolvieron unas pocas microesferas de tamices moleculares de 4 A en metanol (2 ml). Se le añadió ácido acético (35 mg, 0,57 mmol) y se agitó la mezcla a t. a. en atmósfera de N2 durante tres días. Se desactivó la reacción con bicarbonato de sodio sat. y se ajustó con DCM (3x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml) y se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (63 mg, 0,69 mmol) y DIPEA (0,067 ml, 0,38 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar N-[6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo (53 mg, 81 %).
Intermedio 52 N-[6-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000128_0003
Se hizo pasar una solución de N-[6-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo (53 mg, 0,16 mmol) en MeOH (25 ml) a través del H-Cube® (50 bar (5 Mpa), 50 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd al 10 %/C de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar N-[6-(4-amino-2-metil-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo como un aceite marrón. A una solución de este aceite en DCM (5 ml) se le añadió ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (72 mg, 0,20 mmol), PyBOP (133 g, 0,25 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,94 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se desactivó la reacción con agua y se ajustó con EA (3x). Se combinaron las capas orgánicas y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 100 %/heptano) dio N-[6-[4-[[5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metilpirazol-3-il]oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo (100 mg, 99 %).
Intermedio 53 W-[4-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo y W-[3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000129_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 23, comenzando a partir de 5-(5,8-d¡oxab¡c¡clo[5,1,0]octan-4-¡l)-1-metil-4-nitro-pirazol (intermedio 33), dio una mezcla inseparable de W-[4-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de ferc-butilo y W-[3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de fercbutilo como un aceite (290 mg, 53 % en cuatro etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,02 (s, 1H), 5,58-5,47 (m, 1H), 4,96-4,73 (m, 2H), 4,14-3,93 (m, 5H), 2,30-2,16 (m, 3H), 2,04-1,83 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 54 W-[5-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000129_0002
Se le añadió gota a gota una solución de deoxo-Fluor (50 % en THF, 0,576 ml, 1,56 mmol) a una solución enfriada en hielo de 5-acido-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol (353 mg, 1,25 mmol, intermedio 27) en DCM (6 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 16 h antes de enfriarse en un baño de hielo y se le añadió lentamente NaHCO3 saturado acuoso (10 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio 5-(5-acido-4-fluorooxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como una goma transparente. A una solución de esta goma (145 mg, 0,51 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió trifenilfosfina (147 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (2 ml) y se le añadieron DIPEA (0,178 ml, 1,02 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (134 mg, 0,61 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadió agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 2 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases, se concentraron bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para dar W-[5-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de ferc-butilo como una goma transparente (180 mg, 39 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,01 (s, 1H), 5,54 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 5,10­ 4,92 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,74-3,62 (m, 1H), 2,57-2,38 (m, 1H), 2 ,35-2,15 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 55 4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona
Figure imgf000129_0003
A una solución de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (2,85 g, 11,9 mmol, intermedio 19) en MeOH (60 ml) y agua (11,5 ml) se le añadió NH4Cl (1,58 g, 29,8 mmol) seguido de acida de sodio (3,87 g, 59,5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 18 h, a continuación, se dejó que enfriara a temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (150 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el acido-alcohol como un aceite naranja como una mezcla 80/20 de regioisómeros. A una solución de este aceite (1,9 g, 6,7 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,8 g, 4,26 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadieron NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y solución de tiosulfato de sodio al 20 % (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min hasta que se observó la disolución completa de las sales. Se diluyó la mezcla con DCM (50 ml) y se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio 4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona como un aceite (1,05 g, 86 % en dos etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,05 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 4H).
Intermedio 56 W-[3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000130_0001
A una solución de 4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona (440 mg, 1,57 mmol, intermedio 55) en DCM (10 ml) se le añadió deoxo-Fluor® (50 % en THF, 1,42 ml, 3,92 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió DCM (20 ml), se enfrió la mezcla a 0 °C y se le añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado acuoso (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 20 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio 5-(5-acido-6,6-difluorooxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite (280 mg). Se trató una solución de este aceite (280 mg, 0,93 mmol) en THF/agua (10 ml/1,8 ml) con trifenilfosfina (267 mg, 1,02 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM seco (15 ml), se enfrió a 0 °C y se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (243 mg, 1,12 mmol) seguido de DIPEA (0,15 ml, 1,12 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-35 %/isohexano) dio W-[3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como un aceite transparente (310 mg, 59 % en tres etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,03 (s, 1H), 5,48-5,42 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,49-4,35 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,99-3,80 (m, 1H), 2,17 -1,98 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio 574-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol
Figure imgf000130_0002
A una solución de 4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona (intermedio 55) (1 g, 3,57 mmol) en THF seco (25 ml) en nitrógeno enfriada a -78 °C se le añadió L-selectride (1 M en THF, 4,3 ml, 4,3 mmol) y se agitó la mezcla a -78 °C durante 45 min. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio 4-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol racémico (estereoquímica relativa como se muestra anteriormente) como un aceite amarillo (580 mg, 58 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,02 (s, 1H), 5,63 (dd, J = 10,6, 3,5 Hz, 1 H), 4 ,21-4,14 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 2H).
Intermedio 58 W-[3-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000130_0003
A una solución de 4-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol, (intermedio 57) (182 mg, 0,65 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en nitrógeno se le añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 % en vaselina líquida, 39 mg, 0,97 mmol) durante 10 min. Después de unos 45 min adicionales, se le añadió gota a gota yoduro de metilo (0,06 ml, 0,97 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se le añadió hidruro de sodio adicional (dispersión al 60 % en vaselina líquida, 39 mg, 0,97 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,06 ml, 0,97 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se desactivó la mezcla con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio 5-(5-acido-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite (100 mg). Se trató una solución de este aceite (100 mg, 0,37 mmol) en THF/agua (5 ml/1 ml) con trifenilfosfina (97 mg, 0,37 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM seco (3 ml) a 0 °C y se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (89 mg, 0.4 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,02 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (20 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 50 %/isohexano) dio (3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de tere-butilo (estereoquímica relativa como se muestra anteriormente) como un aceite transparente (119 mg, 47 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,02 (s, 1H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,75 (s.a., 1H), 4,33 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,2, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2 ,22 -2 ,12 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03-1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 59 1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol
Figure imgf000131_0001
Se enfrió una solución de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (9,7 g, 76,7 mmol) y 4-pentenal (10 g, 84,4 mmol) en THF seco (250 ml) a -78 °C y se agitó en nitrógeno. Se le añadió gota a gota una solución de LiHMDS (1 M en THF, 192 ml, 191,7 mmol) durante un periodo de 3 h. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara y a -40 °C y se agitó durante 2 h, se desactivó por la adición gota a gota de solución de cloruro de amonio saturado (100 ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de cloruro de amonio saturado (50 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/D CM ) seguido de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol como un aceite amarillo pálido (5,75 g, 36 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,06 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 5,12-5,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,45 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,92-2,09 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 1 H).
Intermedio 605-(5-(yodometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000131_0002
A una solución agitada de 1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pent-4-en-1-ol (0,84 g, 3,98 mmol, intermedio 59) en THF seco (25 ml) en nitrógeno se le añadió yodo (1,52 g, 5,97 mmol). Después de agitar durante 5 min, se le añadió Na2CO3 (0,63 g, 5,97 mmol) seguido de triflato de plata (3,07 g, 11,94 mmol) y la solución rojo oscuro se volvió amarilla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con t Hf (25 ml) y se filtró a través de Celite. Se lavó el sólido amarillo con THF/DCM y se concentró el filtrado bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/D CM ) dio 5-(5-(yodometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como una goma amarillo pálido (640 mg, 48 % ). RMN de 1H (400 Mh z , CDCb) ó 8,03 (s, 1 H), 5,91-5,87 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H).
Intermedio 61 5-(5-(acidometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000132_0001
A una solución de 5-(5-(yodometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (640 mg, 1,90 mmol, intermedio 60) en DMF seca (10 ml) se le añadió acida de sodio (250 mg, 3,80 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 36 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida para dar 5-(5-(acidometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite amarillo (480 mg, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) ó 8,05 (s, 1H), 5,84-5,70 (m, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 2H), 2,66-2,65 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H).
Intermedio 62 ((5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000132_0002
Se trató una solución de 5-(5-(acidometil)tetrahidrofuran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (520 mg, 2,07 mmol, intermedio 61) en THF/agua (20 ml/4 ml) con trifenilfosfina (600 mg, 2,28 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 1,5 h. Se dejó que enfriara la mezcla a temperatura ambiente y se retiró bajo presión reducida el disolvente orgánico. Se extrajo la capa acuosa con DCM (40 ml) y se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. Se disolvió este aceite en DCM (20 ml) y se le añadió DIPEA (0,72 ml, 4,14 mmol) seguido de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (540 mg, 2,48 mmol) en DCM (1 ml) en dos porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añadió agua (10 ml) y se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio ((5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butilo como una goma incolora (145 mg, 21 % en dos etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 8,04 (s, 1H), 5,80-5,76 (m, 1H), 4,85 (s.a., 1H), 4,35 (s.a., 1H), 4,01 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 632-acido-5-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)cicloheptanol
Figure imgf000132_0003
Se trató una solución de 5-(4-fluoro-8-oxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (2,75 g, 10,8 mmol, intermedio 155) en DMF/agua (35 ml/10 ml) con cloruro de amonio (1,43 g, 27,0 mmol) y acida de sodio (3,5 g, 53,9 mmol) y se calentó la mezcla a 100 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (8 x 30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se separó, se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 30-40 %/isohexano) dio 2-acido-5-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)cicloheptanol como el segundo isómero de elución como un sólido blanco (2,16 g, 67 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,06 y 8,05 (2s, 1 H), 4,08 y 4,06 (2s, 3H), 3,88-3,78 (m, 1 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 2,87-2,55 (m, 2H), 2 ,31-2 ,21 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H).
Intermedio 64 W-[5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)cicloheptil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000132_0004
Se trató una solución de 2-acido-5-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)cicloheptanol (300 mg, 1,05 mmol, intermedio 63) en THF/agua (15 ml/3 ml) con trifenilfosfina (290 mg, 1,11 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se le añadió salmuera (5 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. A una solución del aceite resultante en DCM seco (20 ml) en nitrógeno se le añadió lentamente DIPEA (0,88 ml, 5,03 mmol) seguido de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (263 mg, 1,21 mmol) en DCM seco (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se le añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (80 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 40­ 50 %/isohexano) dio W-[5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)cicloheptil]carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (218 mg, 58 % en dos etapas). RMN de 1 H (400 MHz, C D C b) ó 8,06 y 8,05 (2s, 1H), 4,86 (s.a., 1 H), 4,08 y 4,06 (2s, 3H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 2,77-2,48 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2 ,21-1,95 (m, 3H), 1,95-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 65 W-[2-bromo-4-[[5-[2-(tere-butoxicarbonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000133_0001
A una solución de W-[5-fluoro-2-hidroxi-5-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)cicloheptil]carbamato de terc-butilo (210 mg, 0,565 mmol, intermedio 64) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (20 mg). Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno a 400 psi (2,76 MPa) durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite®, lavando con MeOH (50 ml) y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en DCM (30 ml) se le añadió DIPEA (2 ml, 1,40 mmol), ácido 2-bromo-5-(tere-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico (208 mg, 0,62 mmol, ejemplo 22) y PyBOP (727 mg, 1,40 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con d C m (100 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 80-100 %/isohexano) dio W-[2-bromo-4-[[5-[2-(tere-butoxicarbonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il]-1-metilpirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (120 mg, 34 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 10,40 (s.a., 1H), 9,86 (s.a., 1H), 8,12 (s.a., 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2 ,21-1,93 (m, 7H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s, 9H).
Intermedio 66 (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans)
Figure imgf000133_0002
A una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (370 mg, 2,39 mmol, intermedio 3) en tolueno (50 ml) se le añadió 2-etil-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (315 mg, 2,35 mmol) seguido de ácido p-toluensulfónico (20 mg, 0,10 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 36 h mientras se retiraba de forma azeotrópica el agua. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans) como el primer isómero de elución como un sólido incoloro (244 mg, 38 % ). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) ó 8,02 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,02 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 1,90 (m, 3H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 67 (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis)
Figure imgf000134_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 66, también dio (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis) como el segundo isómero de elución como un sólido incoloro (118 mg, 18 % ). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) 68,02 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4 ,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,74 (s.a., 1H), 1,31 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
Intermedio 68 (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans)
Figure imgf000134_0002
A una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (718 mg, 4,63 mmol, intermedio 3) en tolueno (100 ml) se le añadió 2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (700 mg, 6,73 mmol) seguido de ácido p-toluensulfónico (88 mg, 0,463 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h mientras se retiraba de forma azeotrópica el agua. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans) como el primer isómero de elución como un sólido incoloro (220 mg, 20 %). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) 68,02 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 11,6, 4,7 Hz, 2H), 4 ,12 (s, 3H), 3,81 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53-2,38 (m, 1H), 1,67 (t, J = 4,6 Hz, 1H).
Intermedio 69 (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis)
Figure imgf000134_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 68, también dio (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis) como un sólido incoloro (268 mg, 24 % ). RMN de 1 H (400 MHz, CDCb) 68,02 (s, 1 H), 6,49 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4 ,12 (s, 3H), 4,06 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H), 1,82 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 1,78 -1,71 (m, 1H).
Intermedio 70 (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans)
Figure imgf000134_0004
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 68, comenzando a partir de 2-metil-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, dio (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol como el primer isómero de elución como un sólido incoloro (167 mg, 13 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 68,03 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,02 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,65-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Intermedio 71 (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis)
Figure imgf000135_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 70, también dio (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis) como el segundo isómero de elución (480 mg, 38 %). RMN de 1H (400 m Hz , CDCb) 6 8,02 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,16-4,06 (m, 5H), 3,91 (s, 2H), 3,72 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 0,85 (s, 3H). OH no observado.
Intermedio 72 W-[(4R,7S)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000135_0002
Se purificó adicionalmente W-[3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 56) por medio de SFC quiral para dar W-[(4R)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como el segundo isómero de elución como un sólido blanquecino (57 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 68,04 (s, 1H), 5,48-5,42 (m, 1H), 5,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,49-4,38 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98-3,82 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio 73 W-[(4S,7R)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000135_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 72, también dio W-[(4S,7R)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como el primer isómero de elución como un sólido blanquecino (65 mg, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 68,04 (s, 1H), 5,48-5,42 (m, 1H), 5,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,50-4,36 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98-3,84 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio 74 metanosulfonato de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metilo
Figure imgf000135_0004
A una solución de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans) (610 mg, 2,25 mmol, intermedio 66) en DCM seco (15 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (0,45 ml, 3,38 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,21 ml, 2,70 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se diluyó con HCl acuoso 1 M (10 ml) y DCM (20 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y agua (15 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar metanosulfonato de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metilo como un sólido blanco (816 mg, cuantitativo). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 68,01 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,05-3,88 (m, 6H), 3,22-2,92 (m, 3H), 1,96 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 752-((5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Figure imgf000136_0001
A una solución de metanosulfonato de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metilo (816 mg, 2,25 mmol, intermedio 74) en DMSO seco (10 ml) se le añadió ftalimida de potasio (2,1 g, 11 ,3 mmol) en una única porción. Se calentó la mezcla de reacción a 180 °C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 30 ml), 2 N NaOH (2 x 20 ml) y agua (20 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2-((5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona como un sólido incoloro (317 mg, 35 % ). r Mn de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,00 (s, 1 H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,82-7,76 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,06 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,92 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 76 W-[7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000136_0002
Se trató una solución de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (400 mg, 1,67 mmol, intermedio 19) en MeOH/agua (9 ml/1,7 ml) con cloruro de amonio (221 mg, 4,2 mmol) y acida de sodio (544 mg, 8,37 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo (310 mg, 1,1 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 % en vaselina líquida, 53 mg, 1,32 mmol) durante 10 min. Después de unos 45 min adicionales, se le añadió gota a gota yoduro de trideuterometilo (0,21 ml, 3,3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió más hidruro de sodio (dispersión al 60 % en vaselina líquida, 310 mg, 1,1 mmol) seguido de más yoduro de trideuterometilo (0,21 ml, 3,3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) dio 5-[5-acido-6-(trideuteriometoxi)oxepan-2-il]-1-metil-4-nitro-pirazol como un aceite (140 mg). Se trató una solución de este aceite (140 mg, 0,47 mmol) en THF/agua (5 ml/0,9 ml) con trifenilfosfina (135 mg, 0,52 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en DCM seco (9 ml) a 0 °C y se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (123 mg, 0,56 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,41 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (20 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio W-[7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo racémico (estereoquímica relativa como se muestra anteriormente) como un sólido blanquecino (125 mg, 28 % en cuatro etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,01 (s, 1H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,85-4,67 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,2, 3,2 Hz, 1 H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,20-1,82 (m, 4H), 1,46 (m, 9H).
Intermedio 77 W-[(3R,4S,7R)-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de tercbutilo
Figure imgf000136_0003
La purificación adicional de W-[7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de tercbutilo por medio de S F C quiral dio W-[3R,4s )-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4 iljcarbamato de terc-butilo como el primer isómero de elución como un sólido blanquecino (54 mg, 43 % ). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) ó 8,01 (s, 1H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,85-4,68 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,20-1,83 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 78 W-[(3S,4R,7S)-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de tercbutilo
Figure imgf000137_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 77, también dio W-[3S,4R,7S)-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como el segundo isómero de elución como un sólido blanquecino (52 mg, 41 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,02 (s, 1H), 5,39 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,85­ 4,66 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 14,2, 1,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 14,2, 3,2 Hz, 1H), 3,40­ 3,33 (m, 1 H), 2 ,21-1,83 (m, 4H), 1,47 (m, 9H).
Intermedio 795-(5-(acidometil)-5-metil-1,3 -dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (isómero trans)
Figure imgf000137_0002
A una solución de (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans) (248 mg, 1,02 mmol, intermedio 66) en d C m seco a 0 °C (10 ml) se le añadió Et3N (0,20 ml, 1,53 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,10 ml, 1,22 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se le añadieron HCl acuoso 1 M (5 ml) y DCM (20 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y agua (10 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. Se disolvió este aceite en DMF (20 ml) y se le añadió acida de sodio (400 mg, 6,12 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 140 °C durante 18 h tras una cubierta frente a explosiones. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 20 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar 5-(5-(acidometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (300 mg, cuantitativo en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,03 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4 ,17 (s, 3H), 3,88 (s, 4H), 3,20 (s, 2H), 1,40 (s, 3H).
Intermedio 80 W-[(3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000137_0003
A una solución de 4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol (660 mg, 2,34 mmol, intermedio 57) en DCM (12 ml) se le añadió deoxo-Fluor® (50 % en THF, 2 ,12 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla con DCM (22 ml), se enfrió a 0 °C y se le añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado acuoso (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 20 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) dio 5-(5-acido-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite (440 mg). Se trató una solución de este aceite (440 mg, 1,54 mmol) en THF/agua (15 ml/2,8 ml) con trifenilfosfina (487 mg, 1,86 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM seco (15 ml), se enfrió a 0 °C y se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (402 mg, 1,84 mmol) seguido de DIPEA (0,8 ml, 4,62 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-35 %/isohexano) seguido de S F C prep. quiral dio W-[(3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (223 mg, 27 % en tres etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 8,02 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 4,89 (s.a., 1H), 4,61 (ddd, J = 49,1, 7,7, 3,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 22,2, 15,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,98-3,80 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2 ,15-1,90 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 81 W-[(3R,4S,7R)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000138_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 80, también dio W-[(3R,4S,7R)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (247 mg, 91 % ). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,05 (s, 1 H), 5,39 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 4,85 (s.a., 1H), 4,61 (ddd, J = 49,3, 7,7, 3,17 Hz, 1H), 4,52-4,40 (m, 1 H), 4,07 (s, 3H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,15-1,88 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Intermedio 82 5-(5-(acidometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (isómero cis)
Figure imgf000138_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 79, comenzando a partir de (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis, intermedio 67), dio 5-(5-(acidometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (519 mg, 87 % en dos etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,02 (s, 1H), 6,39 (s, 1 H), 4,14 (s, 3H), 4,04 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 0,87 (s, 3H).
Intermedio 83 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida (isómero cis)
Figure imgf000138_0003
A una solución de 5-(5-(acidometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (isómero cis) (519 mg, 1,84 mmol, intermedio 82) en MeOH seco (25 ml) y THF (10 ml) se le añadió formiato de amonio (300 mg, 4,76 mmol) y Pd al 10 % /C (300 mg, 0,28 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 min y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión a través de Celite y se lavó la torta con EtOAc (200 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se disolvió el residuo bruto en THF seco (11 ml) y DCM (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Se le añadió Et3N (0,38 ml, 2,86 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (0,30 ml, 2,10 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (10 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida como un aceite incoloro (410 mg, 63 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 0,80 (s, 3H).
Intermedio 84 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida (isómero trans)
Figure imgf000139_0001
A una solución de 5-(5-(acidometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (isómero trans; 300 mg, 1,02 mmol, intermedio 79) en THF (3 ml) y agua (0,3 ml) se le añadió trifenilfosfina (322 mg, 1,22 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo bruto en THF seco (10 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (0,20 ml, 1,53 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,16 ml, 1,12 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se le añadieron más Et3N (0,20 ml, 1,53 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,16 ml, 1,12 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C, se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida como un sólido incoloro (171 mg, 0,49 mmol).
Intermedio 855-(5,6-dimetil-4-((trietilsilil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000139_0002
A una solución de (E)-3-metilpent-3-en-2-ona (2,69 ml, 24,1 mmol) en DCM (200 ml) enfriada a 0 °C se le añadió Et3N (10,5 ml, 79,5 mmol) seguido de TESO Tf (6,0 ml, 26,5 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se le añadieron solución de NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y DCM (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 200 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar (E)-trietil((3-metilpenta-1,3-dien-2-il)oxi)silano. A una solución de 2-metil-4-nitro-pirazol-3-carbaldehído (1,0 g, 8 mmol, intermedio 3) en C D C b (28 ml) se le añadió (E)-trietil((3-metilpenta-1,3-dien-2-il)oxi)silano (1,6 g, 7,55 mmol) seguido de EuFOD (220 mg, 0,50 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h en un tubo a presión. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 5-(5,6-dimetil-4-((trietilsilil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un aceite incoloro (2,92 g, cuantitativo), RMN de 1 H (400 MHz, C D C b) 68,07 (s, 1H), 5,64 (dd, J = 10,9, 3,6 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,25-3,94 (m, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05-0,97 (m, 6H), 0,73-0,61 (m, 9H).
Intermedio 863-acido-2,3-dimetil-6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona
Figure imgf000139_0003
A una solución de 5-( 5,6-dimetil-4-((trietilsilil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (507 mg, 1,38 mmol, intermedio 85) en MeCN seco (3,5 ml) enfriada a -20 °C se le añadió gota a gota acida de sodio (404 mg, 6,22 mmol) seguido de una solución de nitrato de amonio cérico (2,27 g, 4,15 mmol) en CH 3 CN (10,4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -20 °C durante 1 h, se calentó lentamente a 0 °C durante 1 h, a continuación, se desactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 3-acido-2,3-dimetil-6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona como un sólido blanco (187 mg, 46 %). RMN de 1H (400 MHz, C D C b) 6 8,05 (s, 1 H), 5,78 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,6, 12,3 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,6, 3,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Intermedio 875-(5-acido-4,4-difluoro-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000140_0001
A una solución de 3-acido-2,3-dimetil-6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (335 mg, 1,14 mmol, intermedio 86) en DCM seco (10 ml) se le añadió una solución de deoxo-Fluor® (50 % en THF, 830 mg, 1,88 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadieron solución de NaHCO3 saturado acuoso (20 ml) y DCM (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (3 x 20 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 20 %/isohexano) dio 5-(5-acido-4,4-difhioro-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (contaminado con algo de fluoruro de vinilo) como un aceite amarillo pálido (157 mg, 44 % ). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 8,04 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,76 (dc, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H), 2,59-2,40 (m, 1 H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Intermedio 88 N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000140_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), dio N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo como un sólido (350 mg, 73 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ó 10,34 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,15-4,98 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,39-3,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2 ,12 -1,93 (m, 4H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,52 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 89 (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000140_0003
A una solución de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)tetrahidropiran-4-ol (450 mg, 1,98 mmol, intermedio 39) en DCM seco (24 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (0,33 ml, 2,97 mmol) seguido de MsCl (0,44 ml, 4,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min, a continuación, a temperatura ambiente durante 18 h. Se volvió a enfriar la mezcla a 0 °C y se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Se lavó la capa orgánica con HCl 0,1 M (5 ml), se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite incoloro. Se disolvió este aceite en DMF (10 ml) y se le añadió acida de sodio (660 mg, 10 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante 2 h tras una cubierta frente a explosiones. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 20 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido incoloro (220 mg). A una solución de este sólido (220 mg, 0,87 mmol) en THF (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió trifenilfosfina (344 mg, 1,31 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 4 h. Se volvió a enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml), se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (287 mg, 1,31 mmol) y DIPEA (0,44 ml, 2,62 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 30 %/isohexano) dio (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo como un aceite amarillo (155 mg, 24 % en cuatro etapas), RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,03 (s, 1H), 5,44 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 2,29 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio 90 (3S,4R,7S)-4-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol
Figure imgf000141_0001
A una solución de 5-(5,8-dioxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (2,7 g, 11,3 mmol, intermedio 19) en MeOH/agua (60 ml/15 ml) se le añadió cloruro de amonio (1,51 g, 28,3 mmol) y acida de sodio (3,67 g, 56,5 mmol). Se calentó la mezcla a 70 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 4 h. Se retiró el MeOH bajo presión reducida y se extrajo es residuo acuoso con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 acuoso (3 x 20 ml), se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) seguido de cromatografía SFC quiral dio (3S,4R,7S)-4-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol como el segundo isómero de elución como una goma transparente (1,4 g, 41 %). RMN de 1H (400 MHz, Cd CI3) ó 8,03 (s, 1H), 5,43­ 5,37 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 13,9, 2,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,97-3,77 (m, 3H), 2,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,32-2,09 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 2H).
Intermedio 91 (4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona
Figure imgf000141_0002
A una solución de (3S,4R,7S)-4-acido-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-3-ol (1,4 g, 4,96 mmol, intermedio 90) en DCM (35 ml) se le añadió peridionano de Dess-Martin (2,52 g, 5,96 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadieron NaHCO3 acuoso saturado (60 ml) y solución de tiosulfato de sodio al 20 % (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min hasta que se observó la disolución completa de las sales. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se retiraron los disolventes bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) dio (4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ona como un sólido blanquecino (1,1 g, 82 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) ó 8,05 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 3H), 2,15-2,04 (m, 1H).
Intermedio 92 (3R,4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol
Figure imgf000141_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 57, comenzando a partir de (4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-3-ona, dio (3R,4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol como un aceite naranja oscuro (850 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) ó 8,02 (s, 1H), 5,68-5,60 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,72-3,58 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 2H), 2,01-1,81 (m, 2H).
Intermedio 93 W-[(3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000142_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 58, comenzando a partir de (3R,4R,7S)-4-acido-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-3-ol, dio W-[(3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de tercbutilo como un aceite incoloro (357 mg, 32 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 68,00 (s, 1H), 5,60­ 5,53 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,28-2,07 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 94 ((3S,4R,7S)-3-hidroxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000142_0002
A una solución de (3S,4R,7R)-4-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-ol (intermedio 90) (1,19 g, 4,22 mmol) en THF (50 ml) y agua (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,22 g, 4,64 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 24 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Se hizo pasar el residuo a través de una columna de SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH37 N al 3 % en MeOH/DCM para dar un aceite. Se disolvió este aceite en DCM (13,5 ml) y se le añadieron DIPEA (1,08 ml, 6,21 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,36 g, 6,21 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación, se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) dio ((3S,4r ,7S)-3-hidroxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (contaminado con algo de óxido de trifenilfosfina) como una goma transparente (895 mg, 60 % en dos etapas). r Mn de 1H (400 MHz, CDCb) 68,02 (s, 1H), 5,42-5,36 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,86-3,76 (m, 3H), 2,18­ 2,07 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 95 W-[(3R,4R,7S)-7-[4-[(6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carbonil)amino]-2-metil-pirazol-3-il]-3-metoxioxepan-4-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000142_0003
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 65, comenzando a partir de W-[(3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 93) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxílico (véase el documento US2010/56576 A1), dio W-[(3R,4R,7S)-7-[4-[(6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carbonil)amino]-2-metil-pirazol-3-il]-3-metoxi-oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (contaminado con tetrametilurea) como un aceite transparente (169 mg, 30 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 10,37 (s, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H), 5,02 (s.a., 1H), 4,96 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio 96 W-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000143_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), dio W-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(fercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo.
Intermedio 97 W-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(terc-butox¡carbon¡lamino)-6-metox¡-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000143_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 21), dio N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo.
Intermedio 98 N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000143_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 93), dio N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(fercbutoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo.
Intermedio 99 ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(tercbutoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (comercial), dio ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo.
Intermedio 100 ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000144_0001
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(tercbutoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (comercial), dio ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo.
Intermedio 101 ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000144_0002
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 93) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(tercbutoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (comercial), dio ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo.
Intermedio 102 ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000144_0003
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 65, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 21) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(tercbutoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (comercial), dio ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo.
Intermedio 103 ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000145_0001
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 65, comenzando a partir de W-[(3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 80) y reemplazando ácido 2-bromo-5-(tercbutoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxílico (véase el documento US2010/56576 A1), dio ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo.
Intermedio 104 ácido 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000145_0002
A una solución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo (3,27 mmol, 741 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (1,5 ml) se le añadió ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico (1,8 equiv., 5,88 mmol, 1160 mg) y fluoruro de potasio (3,3 equiv., 10,8 mmol, 627 mg). Se desgasificó la mezcla con nitrógeno, a continuación, se le añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,2 equiv., 0,654 mmol, 617 mg) y tri-terc-butilfosfina (1,0 M en tolueno; 0,4 equiv., 1,31 mmol, 1,3 ml) y se calentó la mezcla de reacción bajo microondas a 100 °C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo en sílice eluido con EtOAc del 0 al 50 % en heptano para dar 2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (2,40 mmol, 685 mg, rendimiento de un 74 %).
A una solución de 2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (2,403 mmol, 685,5 mg) en metanol (15 ml) y agua (5 ml) se le añadió hidróxido de litio (1,9 equiv., 4,54 mmol, 111 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla de reacción con HCl(ac.) 1 N, a continuación, se repartió entre EtOAc y salmuera. Se concentró la capa orgánica. Se secó el residuo en alto vacío para dar ácido 2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)tiazol-4-carboxílico (650 mg, cuant.) como un sólido marrón.
Intermedio 105 ácido 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000145_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 106 1-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol
Figure imgf000145_0004
A una solución de 1-(3,5-difluorofenil)etanol (10,2 mmol, 1660 mg, comercial) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota n-butillitio (2,5 mol/l) en hexano (2,4 equiv., 24,4 mmol, 9,8 ml). Se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 horas. Se le añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,50 equiv., 25,4 mmol, 5,29 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante la noche dejando que se calentara a temperatura ambiente. Se desactivó la mezcla de reacción con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na2 SO4 , se filtró, y se concentró el filtrado para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 1072-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000146_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 106, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol por 2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ol (véase el documento US2012/225062), proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 108 1-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutanol
Figure imgf000146_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 106, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol por 1 -(3,5-difluorofenil)ciclobutanol (véase el documento US2012/225062), proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 109 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000146_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 1 -(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol (intermedio 106), dio el compuesto del título. Intermedio 110 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(1 -hidroxiciclobutil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000146_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 1 -(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutanol (intermedio 108), dio el compuesto del título. Intermedio 111 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000147_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 2-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (intermedio 107), dio el compuesto del título. Intermedio 112 ácido 2-(2-(difluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000147_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2-(difluorometil)fenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 113 ácido 2-(3-fluoropiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000147_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (3-fluoropiridin-4-il)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 114 ácido 2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000147_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2,5-difluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 115 ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000147_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (5-cloro-2-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 116 ácido 2-(2,6-difluoro-3-metilfenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000148_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2,6-difluoro-3-metilfenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 117 ácido (R)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000148_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 109, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol en la etapa 1 (intermedio 106) por (R)-1-(3,5-difluorofenil)etanol (comercial).
Intermedio 118 ácido (S)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000148_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 109, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol en la etapa 1 (intermedio 106) por (S)-1-(3,5-difluorofenil)etanol (fuente comercial).
Intermedio 119 ácido 2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000148_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2,3-difluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 120 ácido 2-(5-etil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000148_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (5-etil-2-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 121 ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000149_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 122 ácido 2-(2-cloro-3-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000149_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2-cloro-3-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 123 ácido 2-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000149_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (5-ciclopropil-2-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 124 ácido 2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000149_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 1252-(2,6-difluoro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000149_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 106, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol por 1,3-difluoro-5-metilbenceno, y reduciendo el número de equivalentes de butillitio a 1,05, proporcionó el compuesto del título. Intermedio 126 ácido 2-(2,6-difluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000150_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando acido 2,6-difluoro-4-metoxifenilboronico por 2-(2,6-d¡fluoro-4-met¡lfen¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolano (intermedio 125), dio el compuesto del título.
Intermedio 127 acido 2-(4-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000150_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando acido 2,6-difluoro-4-metoxifenilboronico por acido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 128 acido 2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000150_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando acido 2,6-difluoro-4-metoxifenilboronico por acido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico, dio el compuesto del título.
Intermedio 129 acido 2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000150_0004
Se trato 5-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (12,4 mmol, 2470 mg) en piridina (6,5 ml) con sulfuro de amonio (40 % en masa en agua, 1,1 equiv., 13,6 mmol, 2,32 ml) y trietilamina (1,1 equiv., 13,6 mmol, 1,90 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 3 horas, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Se lavó la capa organica con agua (3x), y salmuera (3x), se secó con MgSÜ4, a continuación, se concentró. Se purificó el residuo en sílice eluido con EtOAc del 0 al 50 % en heptano para proporcionar 5-bromo-2-fluoro-bencenocarbotioamida (2,84 g, rendimiento de un 94 %).
Se calentó durante la noche una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-bencenocarbotioamida (11,8 mmol, 2840 mg) y bromopiruvato de etilo (1,05 equiv., 12,4 mmol, 1,56 ml) en etanol (30 ml) a 80 °C. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo en sílice eluido con EtOAc del 0 al 20 % en heptano para dar 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (2960 mg, rendimiento de un 76,14 % ) como un aceite transparente.
A una solución de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (8,97 mmol, 2960 mg) en metanol (40 ml) y agua (10 ml) se le añadió hidróxido de litio (1,6 equiv., 14,2 mmol, 347 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró, suspendió en agua, y, a continuación, se desactivó con HCl(ac.) 2 N. Se recogió el sólido, se lavó con agua, y se secó en alto vacío para dar acido 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)tiazol-4-carboxílico (2410 mg, rendimiento de un 89 % ) como un sólido blanco.
Intermedio 130 acido 2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000150_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 129; reemplazando 5-bromo-2-fluoro-benzonitrilo por 6 (trifluorometil)picolinonitrilo, dio el compuesto del título.
Intermedio 131 ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000151_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 129, reemplazando 5-bromo-2-fluoro-benzonitrilo por 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo, dio el compuesto del título.
Intermedio 132 ácido 5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000151_0002
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9, se convirtió cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoílo en el compuesto del título.
Intermedio 133 ácido 5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000151_0003
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-9, se convirtió cloruro de 2-fluoro-5-metilbenzoílo en el compuesto del título.
Intermedio 134 ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000151_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 2-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (intermedio 107) y reemplazando 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo por 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título.
Intermedio 135 ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000151_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 1 -(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutanol (intermedio 108) y reemplazando 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo por 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título.
Intermedio 136 ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000152_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 1 -(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol (intermedio 106) y reemplazando 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo por 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título.
Intermedio 137 ácido 6-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000152_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ácido (2,6-difluoro-4-hidroxifenil)borónico y reemplazando 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo por 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título.
Intermedio 138 ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-metoxietil)fenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000152_0003
A una solución de 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil]-5-fluoro-piridin-2-carboxilato de metilo (1,21 mmol, 376 mg; penúltimo intermedio en vía con respecto al intermedio 136) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (60 % en masa en vaselina líquida, 1,5 equiv., 1,81 mmol, 72,5 mg). Se agitó la mezcla durante 2 minutos, a continuación, se le añadió yodometano (3,0 equiv., 3,62 mmol, 0,226 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se ajustó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4) y concentró. Se purificó el residuo en sílice eluido con EtOAc del 0 al 50 % en heptano para proporcionar 6-(2,6-difluoro-4-(1-metoxietil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo (392 mg, 63 % ). Se diluyó este éster con MeOH (15 ml) y agua (5 ml) y se le añadió hidróxido de litio (60 mg). Se agitó la mezcla durante la noche a t. a. Se desactivó la reacción por la adición de HCl(ac.) 1 N, a continuación, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (cuant.), que se usó sin purificación.
Intermedio 139 ciclopropil(3,5-difluorofenil)metanol
Figure imgf000152_0004
Se disolvió una solución de 3,5-difluorobenzaldehído (1,0 g, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) en un baño de hielo, se le añadió lentamente bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 1,2 equiv., 8,4 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 60 min. Se desactivó la reacción con cloruro de amonio sat. y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título de suficiente pureza para usarse directamente.
Intermedio 140 ciclopropil(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000153_0001
Siguiendo el procedimiento del intermedio 106, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol por ciclopropil(3,5-difluorofenil)metanol (intermedio 139), proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 141 ácido 6-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)-2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico
Figure imgf000153_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por ciclopropil(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (intermedio 141) y reemplazando 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo por 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título.
Intermedio 1423-(3,5-difluorofenil)tetrahidrofuran-3-ol
Figure imgf000153_0003
Se le añadió a una solución de 1-bromo-3,5-difluoro-benceno (4,00 g, 20,7 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en nitrógeno magnesio (6,0 equiv., 124 mmol) y se calentó la solución a 85 °C durante tres horas. Se enfrió la solución a t. a. y se le añadió 3-oxotetrahidrofurano (1 equiv., 20,726 mmol) en THF (20 ml) por medio de una jeringuilla. Se agitó la mezcla a t. a. durante tres días. Se desactivó la reacción con sat NaHCO3, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La purificación por CombiFlash (EtOAc del 0 al 100 % en heptano) proporcionó el compuesto del título (405 mg, 9,7 %).
Intermedio 1433-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tetrahidrofuran-3-ol
Figure imgf000153_0004
Siguiendo el procedimiento del intermedio 106, reemplazando 1-(3,5-difluorofenil)etanol por 3-(3,5-difluorofenil)tetrahidrofuran-3-ol metanol (intermedio 142), proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 144 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000153_0005
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 3-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tetrahidrofuran-3-ol (intermedio 143), dio el compuesto del título.
Intermedio 145 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000154_0001
A una solución de 2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)fenil]tiazol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0,732 mmol, precursor del intermedio 144) en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Se calentó la mezcla a 120 °C en microondas durante 2 h. Después de la concentración a vacío, la purificación por CombiFlash (EtOAc del 0 al 100 % en heptano) proporcionó 2-(4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (57 mg, rendimiento de un 24 % ) como una mezcla de isómeros de olefina.
Se diluyó esta mezcla con 30 ml de MeOH y se hizo circular a través de un hidrogenador H-cube (1 ml/min, 60 bar (6 MPa), 70 grados Celsius) para proporcionar, después de la concentración, 2-(2,6-difluoro-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (44 mg). Se diluyó este éster con THF (3 ml) y se le añadió agua (1,5 ml) y LiOH (6,5 mg, 2,0 equiv.). Después de agitar durante 2,5 horas a t. a., se neutralizó la mezcla con HCl(ac.) 1 N, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (42 mg, cuant.).
Intermedio 1462-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)tiazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000154_0002
A una suspensión de 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,16 mmol), ácido 2,6-difluoro-4-hidroxifenilborónico (2 equiv., 767 mg) y fluoruro de potasio (3,3 equiv., 414 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv., 110 mg) y se calentó la mezcla a 120 °C durante 15 min en el reactor de microondas. Después de la concentración a vacío, se purificó la mezcla de reacción por CombiFlash (EtOAc del 0 al 100 % en heptano) para proporcionar 241 mg del compuesto del título como una mezcla ~ 1:1 con 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo, que se usó directamente sin purificación adicional.
Intermedio 147 ácido (R)-2-(2,6-difluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000154_0003
A una solución de 2-(2,6-difluoro-4-hidroxi-fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (207 mg, 0,763 mmol) y (R)-3-hidroxitetrahidrofurano (3 equiv., 206 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió trifenilfosfina (3 equiv., 600 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (3 equiv., 0,45 ml). Se agitó la mezcla a t. a. durante 2 días. Se concentró la mezcla y se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se diluyó este residuo con THF (3 ml) y agua (1 ml) y se le añadió LiOH (36 mg). Después de agitar a t. a. durante 2,5 horas, se neutralizó la reacción con HCl(ac.) 1 N, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título, contaminado con óxido de trifenilfosfina, y otros subproductos, que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 148 ácido (S)-2-(2,6-difluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000154_0004
Siguiendo el procedimiento para el intermedio 147, reemplazando (R)-3-hidroxitetrahidrofurano por (S)-3-hidroxitetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 149 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
Figure imgf000155_0001
En un vial de reacción de microondas, se disolvieron 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol (520 mg, 2,27 mmol, comercial), bis(pinacolato)diboro (1,3 equiv., 749 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 equiv., 79 mg) y acetato de potasio (2 equiv., 4445 mg) en tolueno (15 ml). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 150 °C durante 10 min. Después de enfriar a t. a., se filtró la mezcla sobre Celite (aclarada con EtOAc). Se concentró el filtrado para dar el compuesto del título de suficiente pureza para usarse directamente.
Intermedio 1505-fluoro-1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000155_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 149, reemplazando 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol por 4-bromo-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol (comercial), proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 151 ácido 2-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000155_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 104, reemplazando ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico por 3-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (véase el documento US2012/225062), dio el compuesto del título, después de añadir la siguiente etapa de fluoración antes de la hidrólisis del éster: Se enfrió una solución de 2-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo (50 mg) en diclorometano (5 ml) -78 °C, a continuación, se le añadió deoxo-Fluor (1,5 equiv., solución al 50 % en peso en tolueno). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a t. a. durante 30 minutos. A continuación, se desactivó la reacción por la adición de NaHCO3(ac.) sat., a continuación, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentraron a vacío. La purificación por CombiFlash (EtOAc del 0 al 100 % en heptano) proporcionó 2-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxilato de metilo.
Intermedio 152 ((2R*,3S*,4R*,6R*)-6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-hidroxi-2,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (racémico)
Figure imgf000155_0004
Preparado de una manera análoga a ((2R*,3S*,4R*,6R*)-6-(3-aminopiridin-4-il)-3-hidroxi-2,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (documento WO2012/004217), reemplazando 3-nitroisonicotinaldehído por 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-carbaldehído (intermedio 3).
Intermedio 153 (Z)-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)ciclohept-4-enol
Figure imgf000156_0001
A una solución de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 11,8 mmol) y (Z)-ciclohept-4-enona (1,4 g, 13,0 mmol) en THF seco (30 ml) en nitrógeno enfriada a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de hexametildisilacida de litio (1,0 M en THF, 30 ml, 29,5 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a -40 °C y se agitó durante 90 min. Se le añadió solución de cloruro de amonio saturado acuoso (30 ml) (inicialmente gota a gota) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se ajustó con EtOAc (150 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 20-25 % ) dio (Z)-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)ciclohept-4-enol como un aceite marrón (1,37 g, 49 %).
Intermedio 154 (Z)-5-(1-fluorociclohept-4-enil)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000156_0002
A una solución de (Z)-1-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)ciclohept-4-enol (1,35 g, 5,70 mmol) en DCM seco (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de deoxo-Fluor® (50 % en THF, 6,2 ml, 17,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se le añadió solución de NaHCO 3 saturado acuoso (70 ml), gota a gota inicialmente, y se ajustó con DCM (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 15-20 %/hexano) dio (Z)-5-(1-fluorociclohept-4-enil)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanquecino (615 mg, 45 %).
Intermedio 155 5-(4-fluoro-8-oxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000156_0003
A una solución de (Z)-5-(1-fluorociclohept-4-enil)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (900 mg, 3,77 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se le añadió en porciones ácido meta-cloroperoxibenzoico (1,0 g, 4,14 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min antes de desactivarse con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (100 ml), se lavó con NaOH acuoso 2 M (2 x 50 ml) y salmuera (30 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar 5-(4-fluoro-8-oxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido incoloro (982 mg, cuantitativo) como una proporción 2:5 de los diastereómeros.
CO M PUESTOS DE FÓRMULA I DE LAS TABLAS 1a Y 1b
Ejemplo 101 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 101
Se desgasificó una mezcla de (4-((5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo (234 mg, 0,5 mmol), fluoruro de potasio dihidratado (155 mg, 1,65 mmol) y éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (210 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) haciendo burbujear nitrógeno a través de ella durante 15 min.
A continuación, se le añadió una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfonio (proporción en mol: 1/1,2, 60 mg, 0,05 mmol) y se desgasificó la mezcla durante unos 10 min adicionales antes de calentarse en un microondas a 110 °C durante 8 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 5 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (isohexano, a continuación, MeOH al 0-5 %/EtOAc). Se disolvió el intermedio resultante en MeOH (5 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de HPLC preparativa dio 101 como un sólido marrón (37 mg, 17 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 8,68 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,38­ 7,26 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,03-6,00 (m, 1H), 4,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,45-2,41 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 418 (M+1).
Ejemplo 102 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 102
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de (4-((5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo y éster pinacólico del ácido 3,4-dihidro-2H-piran-6-borónico, dio 102 como un sólido blanco (25 mg, 8 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,11 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 418 (M+1).
Ejemplo_____ 103 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(2-metoxitetrahidropiran-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 103
Se desgasificó una mezcla de (4-((5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo (234 mg, 0,5 mmol), fluoruro de potasio dihidratado (155 mg, 1,65 mmol) y éster pinacólico del ácido 3,4-dihidro-2H-piran-6-borónico (210 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) haciendo burbujear nitrógeno a través de ella durante 15 min.
A continuación, se le añadió una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio/tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfonio (proporción en mol: 1/1,2, 60 mg, 0,05 mmol) y se desgasificó la mezcla durante unos 10 min adicionales antes de calentarse en un microondas a 85 °C durante 6 h. Se le añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 5 ml). Se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio un sólido blanco (269 mg, 0,52 mmol). Se disolvió este en DCM (20 ml) y EtOH (10 ml) y se hizo pasar a través del H-Cube® (H2 completo, 100 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de níquel Raney al 10 % de 30 mm). La retirada del disolvente bajo presión reducida dio 2-(2,6-difluorofenil)-4-(5-(2-etoxitetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-ilcarbamoil)tiazol-5-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (250 mg, 92 %). Se disolvió este sólido en MeOH (5 ml) y una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-5 %/DCM) y HPLC preparativa dio 103 como un sólido blanco (31 mg, 10 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 10,08 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 11,1,4,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,92-1,64 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 450 (M+1).
Ejemplo 1045-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(1-metil-5-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 104
Se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (43 mg, 0,4 mmol) a una solución de 5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (209 mg, 1,0 mmol) y formiato de amonio (465 mg, 8,0 mmol) en MeOH (20 ml) en nitrógeno y se calentó la mezcla a 80 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® para retirar el catalizador y se hizo pasar la solución resultante a través del H-Cube (H2 a 70 bar (7 MPa), 70 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pt al 10 %/C). Se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar una goma roja (170 mg). Se disolvió esta en DCM (5 ml) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) y se le añadió a una solución de PyBOP (335 mg, 0,64 mmol) y ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (180 mg, 0,506 mmol) en DCM (5 ml), que se había estado agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h antes de diluirse con DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). Se separó la capa orgánica, se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio una goma amarilla (40 mg). Se disolvió esta goma en una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml) y MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa para dar 104 como un sólido blanco (15 mg, 7 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 4,66-4,56 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,4, 4,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (ddd, J = 12,2, 11,4, 2,1 Hz, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,71-1,58 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 420 (M+1).
Ejemplo_____ 105 5-amino-2-(3-fluoro-2-piridil)-N-[5-(2-metoxitetrahidropiran-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 105
Se hizo pasar una solución de 5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (209 mg, 1,0 mmol) en MeOH (20 ml) a través del H-Cube (modo de H2 completo, 70 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd al 10 %/C de 30 mm). No se produjo ninguna reacción, de modo que a la solución se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (43 mg, 0,4 mmol) y formiato de amonio (465 mg, 8,0 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C en nitrógeno durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® para retirar el catalizador y se hizo pasar la solución resultante a través de1HCube (H2 a 70 bar (7 MPa), 70 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pt al 10 %/C). Se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar una goma roja (170 mg). Se disolvió esta goma (170 mg, 0,48 mmol) en DCM (5 ml) y DIPEA (0,13 ml, 0,77 mmol) y le se añadió a una solución de PyBOP (350 mg, 0,67 mmol) y ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-fluoro-2-piridil)tiazol-4-carboxílico (179 mg, 0,53 mmol) en DCM (5 ml), que se había estado agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 h, se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio una goma amarilla. Se disolvió esta goma en una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml) y MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) dio 105 como un sólido amarillo pálido (27 mg, 12 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 10,01 (s, 1H), 8,39-8,34 (m, 2H), 7,50 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,11 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,04-1,66 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 433 (M+1).
Ejemplo 106 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((1S,4S,5S)-4-hidroxi-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 106
A una solución de 5-(4-fluoro-8-oxabiciclo[5.1.0]octan-4-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (100 mg, 0,39 mmol) en THF (25 ml) y agua (5 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (10 mg). Se calentó la mezcla a 40 °C en una atmósfera de H2 (400 psi (2,76 MPa)) durante 3 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® lavando con MeOH (30 ml) y se concentró bajo presión reducida para dar 5-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-ol como un sólido naranja (105 mg, cuantitativo). Se disolvió este sólido (105 mg, 0,44 mmol) en DCM (20 ml) y se le añadió DIPEA (1 ml, 5,74 mmol), seguido de ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)-tiazol-4-carboxílico (161 mg, 0,45 mmol) y PyBOP (535 mg, 1,03 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h antes de desactivarse con agua (20 ml), se extrajo con DCM (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 80-100 %/isohexano) dio 2-(2,6-difluorofenil)-4-(5-(4-hidroxi-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-ilcarbamoil)tiazol-5-ilcarbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (635 mg, 54 %). A una solución de este aceite (160 mg, 0,28 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 M, 3,6 ml, 14,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida antes de purificarse por medio de HPLC preparativa, a continuación, se disolvieron en una mezcla de CHCb/MeOH (10 ml) y se hicieron pasar a través de un cartucho de SCX, eluyendo con NH3 3 N en MeOH. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida para dar 106 como un sólido rosa pálido (31 mg, 24 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 10,08 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 4,59­ 4,55 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,22-1,89 (m, 6H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 462 (M+1).
Ejemplo 107 5-amino-N-(5-((1S,4S,5S)-4-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 107
A una solución de W-(2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-metil-5-(2-((2,2,2-trifluoroacetil)amino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il)pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-5-il)carbamato de terc-butilo (58 mg, 0,08 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 1,1 ml, 4,42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido beis. Se disolvió este sólido en MeOH (5 ml) y agua (5 ml) y se le añadió carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el MeOH bajo presión reducida. Se extrajo la capa acuosa con MeOH al 5 % en DCM (2 x 25 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por medio de HPLC preparativa dio la sal de formiato de 107 como un sólido blanco (11 mg, 27 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, d4-MeOD) ó 8,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,29-2,04 (m, 5H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 461 (M+1).
Ejemplo 108 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((2R,7R)-5-hidroxi-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 108
Se hizo pasar una solución de 2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol (79 mg, 0,30 mmol) en MeOH (20 ml) a través del H-Cube® (H2 completo, 70 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd(OH)2 al 20 %/C de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo bruto se volvió a disolver en MeOH (1 ml). Se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (94 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,40 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (0,19 ml, 50 % en peso en EtOAc, 0,39 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (10 ml). Se lavó la capa orgánica con NaOH acuoso 1 M (3 x 10 ml), HCl acuoso 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (NH37 M al 0-5 % en MeOH/DCM) dio 108 como un sólido blanco (4 mg, 3 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,69 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,03 (dd, J = 8,0, 6,9 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2 ,11 -1,74 (m, 5H), 1,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,21 (dd, J = 9,2, 6,3 Hz, 3H). Alquil-OH no observado. CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 109 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(2-hidroxi-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 109
La separación quiral de 106 por S F C dio 109. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 10,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 -7.41 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,69 (m, 1 H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 2 ,17 - 2,08 (m, 1 H), 2,05 - 1,74 (m, 4H), 1,71 - 1,43 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 462 (M+1). Ejemplo 110 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(2-hidroxi-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 110
La separación quiral de 106 por S F C dio 110. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 10,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,59 -7.41 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 1 H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2 ,17 - 2,06 (m, 1 H), 2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,71 - 1,43 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 462 (M+1) Ejemplo 111 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((5R,6S)-5,6-dihidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 111
Se hizo pasar una solución de 7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepano-3,4-diol (intermedio 10) (165 mg, 0,64 mmol) en MeOH (13 ml) a través del H-Cube (modo de H2 completo, 8 0 °C , caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd al 10 % /C de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida. A una solución de la amina resultante en DCM (10 ml) se le añadió DIPEA (0,33 ml, 1,92 mmol), PyBOP (499 mg, 0,96 mmol) y ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)-tiazol-4-carboxílico (249 mg, 0,70 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/EtOAc) dio un sólido rosa. Se disolvió este sólido (65 mg, 0,11 mmol) en una solución de HCl en dioxano (4 M, 8 , 6 ml) y MeOH (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida. La purificación por medio de HPLC preparativa dio 111 como un sólido blanquecino (28 mg, 9 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 9,75 (s.a., 1H), 8,17 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 1 H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,25 (s.a., 2H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,56 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 1H). Protones para OH no observados. CLEM (ES+) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 112 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-etiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 112
Se hizo pasar una solución de W-(2-etil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida (118 mg, 0,31 mmol) en MeOH (20 ml) a través del H-Cube® (H2 completo, 60 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de Pd(OH ) 2 al 20 % /C de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo bruto se volvió a disolver en MeOH (1 ml). Se le añadió ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (119 mg, 0,33 mmol) seguido de DIPEA (0,16 ml, 0,95 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de anhidrido propilfosfónico (0,17 ml, 50 % en peso en EtOAc, 0,34 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (10 ml), se lavó con NaOH acuoso 1 M (3 x 10 ml), HCl acuoso 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2 SO 4 , se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (amoníaco 7 M al 0-10 % en MeOH/DCM) para dar un aceite como una mezcla de isómeros. Se disolvió este aceite en MeOH (2 ml) y se le añadió HCl en dioxano (4 M, 4,0 mmol, 1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se retiraron los disolventes bajo presión reducida. La purificación por medio de HPLC preparativa quiral dio 112 como un sólido blanco (9 mg, 5 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 9,63 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,34 (tt, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,93-1,74 (m, 2H), 1,71 -1,57 (m, 3H), 1,46-1,33 (m, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 477 (M+1).
Ejemplo 113 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 113
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 112 , comenzando a partir de W-(2-metil-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida, dio, después de la cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM , NH37 M al 1 % en MeOH) y HPLC preparativa, 113 como un sólido blanquecino (45 mg, 17 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 9,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,17 (s, 2H), 4,84-4,79 y 4,71-4,67 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,78 y 3,74 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2 ,15 -1,51 (m, 8 H), 1,26-1,16 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 114 5-am¡no-W-(5-(6-am¡no-4,4-d¡fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxamida 114
A una soluc¡ón de 5-(6-ac¡do-4,4-d¡fluoro-oxepan-2-¡l)-1-met¡l-4-n¡tro-p¡razol (69 mg, 0,23 mmol) en EtOH (2,3 ml) se le añad¡ó cloruro de amon¡o (61 mg 1,14 mmol) y agua (0,23 ml) segu¡do de h¡erro en polvo (51 mg, 0,91 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 80 °C durante 6 h y, a cont¡nuac¡ón, se volv¡ó a recargar con las m¡smas cant¡dades de h¡erro y cloruro de amonio. Se cont¡nuó el calentamiento durante 60 m¡n y se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente. Se f¡ltró la suspens¡ón bruta a través de Cel¡te® lavando con DCM (20 ml). Se h¡zo pasar la soluc¡ón a través de un cartucho de separac¡ón de fases y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se d¡solv¡ó el res¡duo bruto en MeOH (1 ml) y se le añad¡eron ác¡do 5-am¡no-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxíl¡co (94 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,40 mmol). Se le añad¡ó gota a gota soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en peso en EtOAc, 0,19 ml, 0,39 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y se d¡solv¡ó el res¡duo en EtOAc (10 ml). Se lavó la capa orgán¡ca con NaOH acuoso 1 M (3 x 10 ml), HCl acuoso 1 M (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de cromatografía en gel de síl¡ce (NH3 7 M al 0-5 % en MeOH/DCM) y HPLC preparat¡va d¡o 5-am¡no-W-(5-(6-ac¡do-4,4-d¡fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da como un ace¡te ¡ncoloro. Se d¡solv¡ó el compuesto en MeOH (10 ml) y se h¡zo pasar a través del H-Cube® (H2 completo, 70 °C, caudal: 1 ml/m¡n, cartucho de Pd al 10 %/C de 30 mm). La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de cromatografía en columna en gel de síl¡ce (MeOH al 0-10 %/DCM, NH37 M al 1 % en MeOH) d¡o 114 (d¡astereómero 1) como un sól¡do ¡ncoloro (2 mg, 2 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 69,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45-7,18 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,74-2,44 (m, 3H), 2,36-2,20 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 115 5-am¡no-N-(5-((1S,4S,5S)-4-am¡no-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-1-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 115
La separac¡ón qu¡ral de la mezcla racém¡ca N-[5-[4-[[5-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carbon¡l]am¡no]-2-met¡l-p¡razol-3-¡l]-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l]carbamato de terc-but¡lo por SFC segu¡do de desprotecc¡ón con HCl 4 N en d¡oxano d¡o 115 como un ún¡co enant¡ómero. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 610,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,01 -2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 2,04 - 1,55 (m, 5H), 1,44 - 1,27 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 461 (M+1).
Ejemplo 116 5-am¡no-N-(5-((1S,4R,5S)-4-am¡no-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-1-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 116
La separac¡ón qu¡ral de la mezcla racém¡ca N-[5-[4-[[5-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carbon¡l]am¡no]-2-met¡l-p¡razol-3-¡l]-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l]carbamato de terc-but¡lo por SFC segu¡do de desprotecc¡ón con HCl 4 N en d¡oxano d¡o 116 como un ún¡co enant¡ómero. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 610,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 3H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 10,0, 5,7 Hz, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,04 - 1,50 (m, 5H), 1,42 - 1,29 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 461 (M+1).
Ejemplo 117 5-am¡no-N-(5-((1R,4S,5R)-4-am¡no-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-1-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 117
La separac¡ón qu¡ral de la mezcla racém¡ca N-[5-[4-[[5-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(2-fluorofen¡l)t¡azol-4-carbon¡l]am¡no]-2-met¡l-p¡razol-3-¡l]-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l]carbamato de terc-but¡lo por SFC segu¡do de desprotecc¡ón con HCl 4 N en d¡oxano d¡o 117 como un ún¡co enant¡ómero. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 610,23 (s, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 5H), 4,37 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,07 -2.96 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 4H), 1,47 - 1,30 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 443 (M+1).
Ejemplo 118 5-am¡no-N-(5-((1R,4R,5R)-4-am¡no-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-1-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 118
La separac¡ón qu¡ral de la mezcla racém¡ca N-[5-[4-[[5-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-2-(2-fluorofen¡l)t¡azol-4-carbon¡l]am¡no]-2-met¡l-p¡razol-3-¡l]-8-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l]carbamato de terc-but¡lo por SFC segu¡do de desprotecc¡ón con HCl 4 N en d¡oxano d¡o 118 como un ún¡co enant¡ómero. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 610,23 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 - 7,27 (m, 5H), 4,37 (dd, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,09 -2.96 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,79 - 1,58 (m, 3H), 1,45 - 1,29 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 443 (M+1).
Ejemplo 1195-amino-N-(5-((5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 119
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 23), dio 119 como un sólido incoloro (7 mg, 9 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 69,49 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 - 7,44 (m, 3H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 5,01 - 4,83 (m, 2H), 4,12 - 3,90 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,36 - 3,19 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,92 - 1,57 (m, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo_______120 5-amino-N-(5-((2R,5R,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 120
La separación quiral de 113 por SFC dio 120. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 69,66 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 -7.50 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,05 - 4,94 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,15 -3,03 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,91 - 1,64 (m, 3H), 1,64 - 1,46 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo_______121 5-amino-N-(5-((2R,5S,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 121
La separación quiral de 113 por SFC dio 121. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 69,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,98 - 1,51 (m, 6H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 122 5-amino-N-[5-(6-amino-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 122
A una solución de 5-(6-acido-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-4-nitro-pirazol (264 mg, 0,87 mmol) en EtOH (8,8 ml) se le añadió cloruro de amonio (360 mg 6,73 mmol), agua (0,88 ml) y hierro en polvo (51 mg, 0,91 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión a través de Celite® lavando con DCM (200 ml). Se hizo pasar la solución a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en isopropanol (10 ml) y se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (255 mg, 0,92 mmol) y DIPEA (0,59 ml, 3.50 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,46 ml, 0,96 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (NH3 7 M al 0-5 % en MeOH/DCM) seguido de HPLC preparativa dio 122 (diastereómero 2) como un sólido incoloro (24 mg, 6 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 69,43 y 9,39 (2s, 1H), 8,09 y 8,07 (2s, 1H), 7,32 (tt, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,92 y 4,81 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,27 y 4,08 (2dd, J = 12,5, 5,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,83 y 3,81 (2s, 3H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo________123 5-amino-N-(5-((5S,6S)-6-amino-5-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 123
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-(4-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-3-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 20), dio la sal de formiato de 123 como un sólido incoloro (9 mg, 11 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,61 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,53-1,42 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 125 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-etiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 125
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 112, dio otro estereoisómero 125 como un aceite incoloro (1,3 mg, 1 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 5,09 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,54-1,35 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 1H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 477 (M+1).
Ejemplo________126 5-amino-N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 126
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-((3S,4R)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 21), dio 126 como un sólido blanquecino (33 mg, 25 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,23 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 4,79 (dd, J = 10,9, 3,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,8, 3,1 Hz, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H), alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 1275-amino-N-(5-((4R,5R)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 127
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 130, también dio 127 como un sólido blanco (5 mg, 1 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6 10,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,82-4,76 y 4,70-4,64 (m, 1H), 4,13 (dc, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 1H), 2,18-1,97 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo________128 5-amino-N-(5-((5S,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 128
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, a partir de W-((3R,4S)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 22), dio 128 como un sólido blanco (28 mg, 21 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,23 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 4,79 (dd, J = 11,0, 3,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,8, 3,1 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 13,9, 3,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,08­ 2,93 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 1295-amino-N-(5-((5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 129
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-((3R,4R)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), dio 129 como un sólido incoloro (30 mg, 38 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,98-4,78 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,22-1,92 (m, 3H), 1,91-1,58 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 1305-amino-N-(5-((4S,5S)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 130
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-(5-fluoro-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo, dio 130 como un sólido blanco (13 mg, 4 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,82-4,76 y 4,70-4,64 (m, 1H), 4,13 (dc, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,72­ 2,62 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 1H), 2,18-1,97 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 131 5-amino-N-(5-((5S,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 131
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, a partir de W-((3S,4S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 25), dio 131 como un sólido incoloro (30 mg, 38 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 2H), 4,95­ 4,76 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,22-1,57 (m, 6H). CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 1345-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(5-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 134
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 108, comenzando a partir de 7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-ol (85 mg 0,35 mmol), usando un cartucho de níquel Raney, dio, después de la HPLC preparativa, 134 como un sólido rosa claro y una mezcla 1/1 de diastereoisómeros (15 mg, 9 % en dos etapas). RMN de 1H 6 (ppm) (CDCb) 9,72 (2s, 1H), 8,15 (2s, 1H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,17 (s, 2H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,06 (dt, J = 12,7, 4,6 Hz, 1H), 4,01-3,62 (m, 5H), 2,42-2,25 (m, 1H), 2,17-1,90 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 450 (M+1).
Ejemplo_______135 5-amino-N-(5-((2S,4R,5R)-5-amino-4-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 135
A una solución de 5-acido-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-ol (353 mg, 1,25 mmol) en DCM (6 ml) a 0 °C se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre, Sigma- Aldrich, n.° de producto 494119, n.° CAS 202289-38­ 1, deoxo-Fluor®, (50 % en THF, 0,58 ml, 1,56 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h.
Se enfrió la mezcla en un baño de hielo/agua y se desactivó por la adición gota a gota de NaHCO3 saturado acuoso (10 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0­ 50 %/isohexano) dio una goma transparente. Se trató una solución de esta goma (145 mg, 0,51 mmol) en THF/agua (2,5 ml/0,5 ml) con trifenilfosfina (147 mg, 0,56 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C tras una pantalla frente a explosiones durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en DCM seco (2 ml) y se le añadió DIPEA (0,18 ml, 1,02 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (134 mg, 0,61 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadió agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 2 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) dio el intermedio nitro-pirazol como una goma transparente (180 mg). A una solución de esta goma (179 mg, 0,5 mmol) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (27 mg, 0,25 mmol) y 1-metil-1,4-ciclohexadieno (0,56 ml, 5,0 mmol). Se calentó la mezcla a 70 °C durante 1 h. No se produjo ninguna reacción, de modo que se filtró la mezcla y al filtrado se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (27 mg, 0,25 mmol) y formiato de amonio (126 mg, 2,0 mmol). Se calentó la mezcla a 80 °C en nitrógeno durante 2 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar el amino-pirazol como una goma amarillo pálido (132 mg). Se disolvió esta goma (131 mg, 0,40 mmol) en DCM (2 ml) y DIPEA (0,10 ml, 0,56 mmol) y se le añadió a un solución de PyBOP (255 mg, 0,49 mmol) y ácido 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-(3-fluoro-2-piridil)tiazol-4-carboxílico (131 mg, 0,37 mmol) en DCM (2 ml) que se había estado agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con d Cm (10 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y agua (10 ml). Se hizo pasar la capa orgánica a través de un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-3 %/DCM) dio una goma amarillo pálido (65 mg). La purificación adicional por medio de HPLC preparativa quiral dio un sólido blanquecino (22 mg). Se disolvió este sólido (22 mg, 0,033 mmol) en una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml) y MeOH (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se hizo pasar el residuo a través de un cartucho de SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH3 7 M al 3 % en MeOH/DCM. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (NH3 7 M al 0-5 % en MeOH/DCM) dio 135 como un sólido blanco (10 mg, 1 % en 6 etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,35­ 7,27 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,07-5,02 (m, 1H), 4,60 (dddd, J = 43,2, 9,0, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 12,5, 7,0, 4,4 Hz, 1H), 3,88-3,74 (m, 4H), 3,36-3,26 (m, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo______ 136 5-amino-N-(5-((2S,4R,5R)-5-amino-4-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 136
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 140, comenzando a partir de W-(5-metoxi-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo, dio 136 como un sólido blanquecino (28 mg, 12 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ó 9,76 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,04 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,87-3,69 (m, 4H), 3,34-3,11 (m, 4H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo______137 5-amino-N-(5-((2R,4S,5S)-5-amino-4-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 137
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 140, también dio 137 como un sólido blanco (10 mg, 1 %, en 6 etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,07-5,02 (m, 1H), 4,60 (dddd, J = 43,2, 9,0, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 12,5, 7,0, 4,4 Hz, 1H), 3,88-3,74 (m, 4H), 3,36-3,26 (m, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo______138 5-amino-N-(5-((2R,4S,5S)-5-amino-4-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 138
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 137, también dio 138 como un sólido blanquecino (25 mg, 10 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,76 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H), 5,04 (dd, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,87-3,69 (m, 4H), 3,34-3,11 (m, 4H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 1395-amino-N-[5-[1-(aminometil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-4-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 139
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 106, comenzando a partir de W-[[4-fluoro-1-hidroxi-4-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)ciclohexil]metil]carbamato de terc-butilo, dio, después de la purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM con NH3 al 1 % en MeOH), 139 como un sólido de color crema (142 mg, 22 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD CI3 ) 69,70 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,29-7,19 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 11,3 , 8,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,78-1,69 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 443 (M+1). Ejemplo 141 5-amino-N-(5-((4R,5R)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 141
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 130, también dio 141 como un sólido blanco (5 mg, 1 % en tres etapas). RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) 6 10,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,89 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,82-4,76 y 4,70-4,64 (m, 1H), 4,13 (dc, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 1 H), 2,33-2,18 (m, 1 H), 2,18 -1,97 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1). Ejemplo_____ 142 5-amino-N-[5-(4-amino-5-hidroxi-3,5-dimetil-tetrahidropiran-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 142
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Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 112 , comenzando a partir de W-[5-hidroxi-3,5-dimetil-2-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)tetrahidropiran-4-il]carbamato de terc-butilo, dio, después de la purificación por medio de HPLC preparativa, 142 como un sólido blanquecino (15 mg, 10 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 69,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1 H), 7,31 (ddd, J = 8,5, 6,1, 2,3 Hz, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 5,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,09 (s, 1H), 1,79 -1,72 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Alquil-NH2 y OH no observados. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 143 5-amino-N-[5-(6-aminooxepan-3-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 143 Se agitó N-[6-[4-[[5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]oxepan-3-il]carbamato de terc-butilo con HCl 4 N en dioxano (5 ml) y metanol (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se retiró el disolvente bajo presión reducida, se basificó con NaHCO3 saturado, y se ajustó con acetato de etilo (3x). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se retiró el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por HPLC preparativa para dar 143 (24 mg, 32 % ). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,73, 9,56 (s, 1H), 7,83, 7,78 (s, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 3,96 - 3,71 (m, 6H), 3,59 (ddd, J = 71,3, 12,2, 4,1 Hz, 1 H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 1H), 1,68 -1,56 (m, 1 H), 1,54 - 1,39 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 144 5-amino-N-[5-(6-aminooxepan-3-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 144 La separación quiral de 143 por S F C dio 144 como una mezcla de enantiómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,56 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 12,3, 3,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,2, 4,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 1H), 2 ,13 - 2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 145 5-amino-N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 145
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-(3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 34), dio la sal de formiato de 145 como un sólido incoloro (5 mg, 5 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 69,31 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,58-4,39 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,78-3,72 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2 ,17 -1,91 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 146 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((2S,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 146
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 108, comenzando a partir de 2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3il)tetrahidropiran-4-ol, dio, después de la purificación por medio de SFC quiral, 146 (enantiómero 1) como un sólido blanquecino (4 mg, 2 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,41-7,14 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,13 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 2 H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H). OH no observado. CLEM (ES+) m/z 436 (M+1).
Ejemplo 1475-amino-N-[5-(6-aminooxepan-3-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 147
La separación quiral de 143 por SFC dio 147 como una mezcla de enantiómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) ó 9,74 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,94 - 3,75 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,54 (m, 1H), 1,52 -1,39 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 148 5-amino-W-[5-[5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 148
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[3-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (a partir del intermedio 53), dio 148 como una sal de formiato como un sólido (3 mg, 22 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,64 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 3H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,03-1,74 (m, 1H), 1,79­ 1,55 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 149 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((2R,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 149
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 146, también dio 149 (enantiómero 2) como un sólido blanquecino (4 mg, 2 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó 9,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 1H). OH no observado. CLEM (ES+) m/z 436 (M+1).
Ejemplo 150 5-amino-W-[5-[(2S,5R)-5-amino-4-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 150
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[5-fluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 54), dio 150 como un sólido blanco (28 mg, 12 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,52 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 4,93-4,76 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,33-3,20 (m, 1H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 151 5-amino-W-[5-[(2R,5S)-5-amino-4-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 151
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 150, también dio 151 como un sólido blanco (24 mg, 17 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,52 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 4,93-4,76 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,33-3,20 (m, 1H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,89­ 1,83 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 152 5-amino-W-[5-[(5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 152
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3- il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 56), dio 152 como un sólido marrón pálido (60 mg, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,28 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,19-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H). 2H enmascarado parcialmente por un pico de agua. CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 1535-amino-W-[5-[(2R,5S,6S)-6-amino-5-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4- carboxamida 153
Antes de la desprotección de Boc del ejemplo 150, la purificación por SFC de W-[(3S,4S,7R)-7-[4-[[5-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carbonil]amino]-2-metil-pirazol-3-il]-4-fluoro-oxepan-3-il]carbamato de terc-butilo en una fase estacionaria quiral dio 153 como un sólido de color oro (25 mg, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,34 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,34-7,26 (m, 2H), 4,97 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,61-4,44 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 4H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,93­ 1,78 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo________154 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 154
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 93), dio 154 como la sal de clorhidrato como un sólido beis (33 mg, 89 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,41 (s, 1H), 8,06 (s, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 2H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 13,4, 4,7 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,3, 5,4 Hz, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 155 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)tetrahidrofuran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 155
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (intermedio 62), dio 155 como un sólido de color crema (19 mg, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, d4-MeOD) ó 7,95 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,91­ 1,86 (m, 1H). Cl Em (ES+) m/z 435 (M+1). Protones intercambiables no observados.
Ejemplo 156 5-amino-N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 156
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-l-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 156. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,37 (s, 1H), 8,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 1H), 4,67 - 4,49 (m, 1H), 4,42 - 4,26 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo_______ 157_______ 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-4-carboxamida 157
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-(trifluorometoxi)fenil)borónico, dio 157. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,33 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 5H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,69 - 4,53 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 4,21 - 4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 515 (M+1).
Ejemplo_____ 158_____5-amino-W-[5-[4-aminotetrahidropiran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 158
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (intermedio 89), dio 158 como un sólido blanco (11 mg, 5 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 9,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,62 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,7, 4,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (td, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,89 (ddd, J = 13,1, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 1,71-1,46 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 159 5-amino-N-[5-[(2R4S)-4-aminotetrahidropiran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 159
La purificación del ejemplo 158 por medio de HPLC preparativa quiral dio 159 como el primer isómero de elución como la sal de formiato como un sólido blanco (5 mg, 13 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 9,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,32-7,23 (m, 2H), 4,81 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,51 (dc, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 11,9 Hz, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 160 5-amino-W-[5-[(2S,4R)-4-aminotetrahidropiran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 160
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 159, también dio 160 como el segundo isómero de elución como la sal de formiato como un sólido blanco (5 mg, 13 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,32-7,23 (m, 2H), 4,81 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,51 (dc, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 11,9 Hz, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 161 5-amino-W-[5-[2-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(3-fluoro-4-piridil)tiazol-4-carboxamida 161
Se trató una solución de W-[2-bromo-4-[[5-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-5-il]-1-metilpirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,175 mmol, intermedio 65) en dioxano seco (15 ml) con 3-fluoro-4-(tributilestannil)-piridina (0,053 ml, 0,246 mmol), cloruro de litio (22 mg, 0,526 mmol), yoduro de cobre(I) (10 mg, 0,053 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0,011 mmol). Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min y se calentó la mezcla a 120 °C bajo irradiación con microondas durante 90 min. Se le añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (60 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (20 ml), se separó, se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 75 %/isohexano) dio el intermedio deseado como un sólido de color melocotón (59 mg). Se suspendió este sólido en MeOH (3 ml), se trató con una solución de HCl en dioxano (4 M, 2,2 ml, 9,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió más HCl en dioxano (4 M, 1,1 ml, 4,59 mmol) y se agitó la mezcla durante 6 h. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se hizo pasar el residuo a través de una columna de SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH3 3 N en MeOH. La purificación adicional por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 %/CH2 Cl2 con NH3 7 N al 1 % en MeOH) dio 161 como un sólido amarillo (26 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 610,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,51-4,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,40­ 2,33 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 3H), 1,98-1,86 (m, 3H), 1,67-1,29 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 444 (M+1).
Ejemplo 162 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-[5-[5-etil-5-(hidroximetil)-1.3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 162
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1.3- dioxan-5-il)metanol (isómero trans, intermedio 66), dio 162 como un sólido incoloro (25 mg, 12 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 69,76 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,07 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,81 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 480 (M+1).
Ejemplo 163 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-[5-[5-etil-5-(hidroximetil)-1.3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 163
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de (5-etil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1.3- dioxan-5-il)metanol (isómero cis, intermedio 67), dio 163 como un sólido incoloro (42 mg, 10 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 69,78 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,19 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,28 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 0,92-0,83 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 480 (M+1).
Ejemplo 164 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-[5-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 164
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero trans, intermedio 68), dio 164 como una proporción 91/9 de los isómeros trans/cis como un sólido incoloro (79 mg, 19 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 11,2, 4,6 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 5H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 165 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-[5-(hidroximetil)-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 165
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (isómero cis, intermedio 69), dio 164 como una proporción 86/14 de los isómeros cis/trans de 48 como un sólido incoloro (45 mg, 9 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,62 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 166 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-[5-[5-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 166
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de (5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1.3- dioxan-5-il)metanol (isómero cis, intermedio 71), dio 166 como un sólido incoloro (83 mg, 10 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 0,70 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 167 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 167
A una solución de (2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metanol (360 mg, 1,48 mmol, intermedio 68) en THF seco (12 ml) se le añadió trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmol/g, 1,5 g, 4,44 mmol) y ftalimida (326 mg, 2,22 mmol) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (450 mg, 2,22 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación, se calentó a 35 °C durante 4 h. Se filtró la mezcla de reacción y diluyó el filtrado con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (25 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se separó, se secó sobre Na2 SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) dio 2-((2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona como un sólido incoloro (226 mg) contaminado con subproducto de azodicarboxilato de diisopropilo. A una suspensión de este sólido (165 mg, 0,44 mmol) en MeOH (150 ml) y THF (20 ml) se le añadió formiato de amonio (300 mg, mmol) y Pd al 10 %/C (300 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtró rápidamente la mezcla mientras estaba caliente y se lavó la torta con DCM (50 ml) y EtOAc (50 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se disolvió el residuo bruto en IPA (5 ml) y, a continuación, se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (134 mg, 0,46 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,76 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,33 ml, 0,48 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM) para dar un aceite. Se disolvió este aceite en EtOH (1 ml), se le añadió hidracina (1 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida y se disolvió el residuo en MeOH y se hizo pasar a través de una columna de SCX eluyendo con NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM. La purificación por medio de HPLC preparativa dio 167 como un sólido incoloro (4 mg, 1 % en cuatro etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 69,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,46 (dd, J = 11,4, 4,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,41-2,32 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 451 (M+1).
Ejemplo 1685-amino-W-[5-[(2S,5R)-5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 168
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(4R,7S)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 72), dio 168 como la sal de clorhidrato como un sólido marrón pálido (57 mg, 79 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,22 (s, 1H), 8,78-8,64 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,53-4,07 (m, 2H), 3,97-3,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,26-1,94 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 1695-amino-W-[5-[(2R,5S)-5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 169
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(4S,7R)-3,3-difluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 73), dio 168 como la sal de clorhidrato como un sólido marrón pálido (13 mg, 16 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,22 (s, 1H), 8,69 (s, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 5,06 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,47-3,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,14-1,93 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 170 5-amino-W-[5-[4-amino-5-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 170
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-(5-fluoro-2-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 29), dio 170 como un sólido rosa (8 mg, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,71 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 2H), 5,22 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,46-4,28 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H), 3,06 (c, J = 8,4 Hz, 1H), 2,16-1,99 (m, 5H), 1,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo_______ 171 5-amino-W-[5-[(2R,5R)-5-(aminometil)tetrahidrofuran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 171
La purificación de 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)tetrahidrofuran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida, ejemplo 157) por SFC quiral dio 171 como un sólido blanquecino (34 mg). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,40 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,71-2,70 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo_______ 172 5-amino-W-[5-[(2S,5S)-5-(aminometil)tetrahidrofuran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 172
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 171, también dio 172 como un sólido blanquecino (33 mg). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,42 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,29­ 4,25 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,69-2,68 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 173 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)-5-etil-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 173
A una solución de 2-((2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona (317 mg, 0,793 mmol, intermedio 75) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió formiato de amonio (300 mg, 4,76 mmol) y Pd al 10 %/C (300 mg, 0,28 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtró rápidamente la mezcla mientras estaba caliente y se lavó la torta con DCM (50 ml) y EtOAc (50 ml). Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se disolvió el residuo bruto en EtOAc (10 ml) y se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (170 mg, 0,66 mmol) y W-metilmorfolina (0,4 ml, 1,89 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,32 ml, 0,695 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice (NH37 N al 0-5 % en MeOH/DCM) para dar un sólido incoloro. A una solución de este sólido en EtOH (2 ml) se le añadió hidracina hidratada (solución al 64-65 %, 2 ml) y se calentó la mezcla a 70 °C durante 16 h. Después de la concentración bajo presión reducida, se le añadió MeOH al residuo y se separaron por filtración los sólidos. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. La purificación por medio de columna K-NH (NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM) seguido de Hp LC preparativa dio 173 como un sólido incoloro (18 mg, 17 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 9,78 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,06­ 6,99 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,11 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,83 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 174 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-(trideuteriometoxi)oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 174
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de N-[3S,4R,7S)-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3-(trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 78), dio 170 como un sólido marrón pálido (32 mg, 79 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,22 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58­ 7,49 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 13,9, 3,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo 175 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 175
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida (171 mg, 0,49 mmol, intermedio 84) en MeOH (30 ml) y se le añadieron formiato de amonio (170 mg, 2,69 mmol) y Pd al 10 %/C (140 mg, 0,13 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión, se lavó la torta con EtOAc (100 ml) y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se disolvió el residuo bruto en EtOAc (10 ml) y, a continuación, se le añadió ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (131 mg, 0,51 mmol) seguido de W-metilmorfolina (0,11 ml, 1,46 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 338 mg, 0,53 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM) para dar 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-metil-5-(5-metil-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-1,3-dioxan-2-il)-1W-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida como un sólido blanco (102 mg, 18 % en tres etapas). Se calentó una mezcla de 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-metil-5-(5-metil-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-1,3-dioxan-2-il)-1W-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida (101 mg, 0,18 mmol) en MeOH (6 ml) y solución de K2 CO3 acuoso saturado (0,6 ml) en un microondas a 100 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-20 %/DCM) para dar 175 como un sólido blanco (4 mg, 5 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó 9,80 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,26 (s, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 465 (M+1).
Ejemplo 1765-amino-W-[5-[(2R,5S,6R)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 176
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de N-[(3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 81), dio 176 como un sólido beis (17 mg, 11 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) ó 9,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 10,90, 3,48 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 1H), 4,21-3,91 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40-3,15 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 1775-amino-W-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 177
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(3R,4S,7R)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 80), dio 177 como un sólido beis (37 mg, 19 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 10,87, 3,53 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 1H), 4,20-3,89 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40-3,15 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 6H). CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 178 5-amino-W-[5-[5-(aminometil)-5-metil-1,3-dioxan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 178
A una solución de 2,2,2-trifluoro-W-((5-metil-2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-1,3-dioxan-5-il)metil)acetamida (410 mg, 1,16 mmol, intermedio 83) en MeOH (20 ml) se le añadió formiato de amonio (400 mg, 6,34 mmol) y Pd al 10 %/C (400 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en IPA (10 ml) y, a continuación, se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (312 mg, 1,22 mmol) y DIPEA (0,62 ml, 3,47 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,61 ml, 1,28 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añadieron solución de NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (20 ml). Se lavó la capa orgánica con HCl 1 N (10 ml), se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM) dio 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-W-(1-metil-5-(5-metil-5-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-1,3-dioxan-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida como un aceite. A una solución de este aceite en IPA (2 ml), THF (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió K2 CO3 (31 mg, 0,22 mmol) y se calentó la mezcla a 50 °C durante 18 h. Se le añadió más K2 CO3 (300 mg, 2,2 mmol) y se calentó la mezcla en un microondas a 120 °C durante 2,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró lavando con EtOAc (20 ml) y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se hizo pasar el residuo a través de una columna de SCX eluyendo con NH3 7 N al 0-5 % en MeOH/DCM) y se purificó por HPLC preparativa para dar 178 como un sólido incoloro (1 mg, 0,2 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d4-MeOD) 68,45 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,74-3,65 (m, 5H), 2,86 (s, 2H), 0,69 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 465 (M+1).
Ejemplo 179 5-amino-W-[5-[5-amino-4,4-difluoro-5,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 179
Se trató una solución de 5-(5-acido-4,4-difluoro-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (152 mg, 0,481 mmol, intermedio 87) en THF/agua (5 ml/0,5 ml) con trifenilfosfina (190 mg, 0,72 mmol) y se calentó la mezcla a 65 °C tras una cubierta frente a explosiones durante 18 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar un aceite incoloro (74 mg). Se hizo pasar una solución de este aceite (74 mg, 0,255 mmol) en MeOH (20 ml) a través del H-Cube® (H2 completo, 85 °C, caudal: 1 ml/min, cartucho de RaNi de 30 mm). Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (1 ml). Se le añadieron ácido 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (69 mg, 0,268 mmol) y W-metilmorfolina (0,08 ml, 0,765 mmol). Se le añadió gota a gota solución de anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 0,1 ml, 0,281 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (NH37 N al 0-5 % en MeOH/DCM) para dar 179 como un sólido incoloro (33 mg, 13 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 69,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,87 (dd, J = 12,1, 2,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,71 (m, 1H), 2,68-2,50 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,34 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 1,8 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 499 (M+1).
Ejemplo 180 5-amino-W-[5-[(2R,5S,6R)-5-amino-6-(trideuteriometoxi)oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 180
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(3R,4S)-7-(2-metil-4-nitro-pirazol-3-il)-3- (trideuteriometoxi)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 77), dio 180 como un sólido (15 mg, 22 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,24 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 4,79 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 13,8, 3,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,01­ 2,93 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,83-1,54 (m, 3H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo 181 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4- carboxamida 181
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de W-[(3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(2-metil-4-nitropirazol-3-il)oxepan-4-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 25), dio 181 como la sal de clorhidrato como un sólido rosa pálido (30 mg, 38 % en tres etapas). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,42 (s, 1H), 8,54-8,41 (m, 4H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 5,28 (m, 1H), 4,84 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74-3,52 (m, 1H), 2,16-1,81 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo_____ 182 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-N]-2-(3-fluoro-4-piridil)tiazol-4-carboxamida 182
Se desgasificó una mezcla de W-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(ferc-butoxicarbomlammo)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,16 mmol, intermedio 88), 3-fluoro-4-tri-nbutilestannilpiridina (93 mg, 0,24 mmol), tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) (9,3 mg, 0,008 mmol), yoduro de cobre(I) (9 mg, 0,047 mmol) y cloruro de litio (21 mg, 0,48 mmol) en dioxano (1,5 ml) haciendo burbujear gas nitrógeno a través de ella durante 5 min. Se calentó la mezcla a 135 °C bajo irradiación con microondas durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadieron más 3-fluoro-4-tr¡-n-but¡lestann¡lp¡r¡d¡na (93 mg, 0,24 mmol), tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) (9,3 mg, 0,008 mmol), yoduro de cobre(I) (9 mg, 0,047 mmol) y cloruro de litio (21 mg, 0,48 mmol) y se desgasificó la mezcla haciendo burbujear gas nitrógeno a través de ella durante 5 min. Se calentó la mezcla a 135 °C durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-80 %/isohexano) dio W-[4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(ferc-butoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]-2-(3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-butilo como un sólido marrón pálido. Se agitó este sólido en una solución de HCl (4,0 M en dioxano, 3 ml) y MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiraron los disolventes bajo presión reducida. La purificación por medio de HPLC preparativa dio 182 como la sal de formiato como un sólido rosa pálido (26 mg, 33 %). r Mn de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,27 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s.a., 2H), 4,78-4,58 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 2H), 1,41 (d, J = 13,1 Hz, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 450 (M+1).
Ejemplo 183 5-am¡no-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-am¡no-6-metox¡-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]-2-(2-fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxamida 183
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-metoxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 93), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarboniOamino^-p^-difluorofem^tiazoM-carboxílico por ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 7), dio 183 como la sal de clorhidrato como un sólido rosa salmón oscuro (68 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, cfe-DMSO) 69,47 (s, 1H), 8,18-8,09 (m, 5H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 4H), 4,96 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,6, 5,3 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,98-1,74 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 461 (M+1).
Ejemplo 184 5-am¡no-W-(5-((2R,5S,6R)-5-am¡no-4,4-d¡fluoro-5,6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1-met¡l-1H-pirazoM -N ^ -p ^ -difluorofenil^ iazoM-carboxamida 184
Se purificó adicionalmente 5-am¡no-W-(5-(5-am¡no-4,4-d¡fluoro-5,6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6 difluorofenil^iazoM-carboxamida (ejemplo 179) por medio de HPLC preparativa quiral para dar 184 como el primer enantiómero de elución como un sólido incoloro (15 mg, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 9,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,87 (dd, J = 12,1, 2,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 1.8 Hz, 3H). Alquil-NH no observado. CLEM (ES+) m/z 499 (M+1).
Ejemplo 1855-am¡no-W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-4,4-d¡fluoro-5,6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 185
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 184, también dio 185 como el segundo enantiómero de elución como un sólido incoloro (15 mg, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 69,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,87 (dd, J = 12,1, 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,71 (m, 1H), 2,69-2,51 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,34 (s, 2H), 1,23 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 1,8 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 499 (M+1).
Ejemplo 1865-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2-fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxamida 186
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 7), dio 186 como la sal de clorhidrato como un sólido blanco (38 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 69,47 (s, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 8,19-8,13 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 5,40-5,23 (m, 1H), 4,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,28 (ddd, J = 32,0, 14,5, 4,7 Hz, 1H), 4,07 (ddd, J = 23,4, 14,5, 2.8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 1H), 2,19-1,82 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1). Alquil-NH2 no observado.
Ejemplo 187 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-fluoropicolinamida 187
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento WO2010/56576), dio 187 como un sólido blanco (22 mg, 26 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 10,40 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 6,64 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 4,84-4,73 (m, 2H), 4,07-3,89 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 23,1, 9,5 Hz, 1H), 2,67 (s.a., 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 494 (M+1).
Ejemplo 188 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 188
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 188 como un sólido blanco (12 mg, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 610,24 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40-7,00 (s.a., 2H), 7,20 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 48 Hz, 1H), 4,92-4,86 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,92­ 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 564 (M+1).
Ejemplo____ 189 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 189
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 189 como un sólido blanco (19 mg, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 6 10,45 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 8,19-8,09 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 8,3, 3,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,57 (s, 1 H), 4,24 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,98-3,78 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,15(m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo____ 190 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 190
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 190 como un sólido blanco (29 mg, 62 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 610,59 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,15 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,09 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 4,86-4,83 (d, J = 48 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12-3,92 (m, 2H), 3,92-3,86 (m, 5H), 3,70-3,38 (s.a., 1H), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02­ 1,87 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 524 (M+1).
Ejemplo 191 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 191
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-hidroxi-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 94), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 191 como un sólido blanco (73 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 610,22 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,97 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 3,90-3,67 (m, 4H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 12,8, 5,8 Hz, 1H), 3,62-3,02 (m, 3H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 1H). Alquil-NH2 no observado. CLEM (ES+) m/z 536 (M+1).
Ejemplo____ 192 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 192
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 192. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,20 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 4,82 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,12 (m, 3H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo____ 193 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 193
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 193. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,20 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 4,73 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 4,41 - 4,17 (m, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 536 (M+1).
Ejemplo____ 194 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 194
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 194. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,22 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,82 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,05 (m, 1H), 4,07 - 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,80 - 1,57 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo 195 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 195
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225061), dio 195. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,20 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 1H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,31 - 4,05 (m, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,50 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo_____ 196 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 196
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 196. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 10,19 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 4,85 -4,76 (m, 1H), 4,39 - 4,11 (m, 1H), 4,07 - 3,68 (m, 9H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 3H), 1,84 - 1,51 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 564 (M+1).
Ejemplo 197 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 197
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 197. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,19 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J =8,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,99 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,77 - 4,66 (m, 1H), 4,21 (ddd, J = 49,1, 7,8, 2,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 3,90 -3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (ddd, J = 12,0, 9,4, 2,8 Hz, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 3H), 1,85 -1,55 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 564 (M+1).
Ejemplo_____ 198 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-5-fluoropicolinamida 198
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 198. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,19 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,89 (a., 1H), 4,80 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H).CLEM (ES+) m/z 534 (M+1). Ejemplo______ 199 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil)-5-fluoropicolinamida 199
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 199. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,20 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,3, 3.7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,31 - 4,07 (m, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 508 (M+1).
Ejemplo_____200 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 200
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 200. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 6 10,20 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 5,36 (a., 1H), 4,80 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,57 (m, 3H), 1,47 (s, 6H). CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo 201 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-fluoropicolinamida 201
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 201. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,20 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,94 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,82 (dd,J = 10,4, 3.7 Hz, 1H), 4,40 - 4,14 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,60 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 494 (M+1).
Ejemplo_____202 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 202
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 202. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,24 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (d, J =9,3 Hz, 2H), 4,87 - 4,75 (m, 5H), 4,17 (ddt, J = 49,0, 6,1, 2,6 Hz, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,80 - 1,57 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 550 (M+1).
Ejemplo____ 203 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 203
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento WO2012/225062), dio 203. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,43 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,96 (dd, J = 8,1, 4,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 4,65 - 4,37 (m, 1H), 3,97 - 3,73 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,57 - 1,52 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 550 (M+1).
Ejemplo____ 204 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1 hidroxiciclopropil)fenil)-5-fluoropicolinamida 204
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 204. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,17 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 4,34 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,53 (m, 5H), 1,27 - 1,08 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 520 (M+1).
Ejemplo______ 205 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-propionilfenil)-5-fluoropicolinamida 205
Se preparó el compuesto del título 205 como un segundo producto durante la formación del ejemplo 204, y se separó durante la purificación por HPLC final. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,23 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, J =8,6 Hz, 2H), 4,81 (ddd, J = 10,8, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1.79 - 1,56 (m, 3H), 1,54 (a., 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 520 (M+1).
Ejemplo____ 206 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 206
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 206. RMN de 1h (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,22 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 49,1, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,33 - 2,13 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1.80 - 1,52 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 566 (M+1).
Ejemplo____ 207 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)-5-fluoropicolinamida 207
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 136), dio 207. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,19 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,51 (a., 1H), 4,87 - 4,76 (m, 2H), 4,36 - 4,08 (m, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,10 -3.00 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 508 (M+1).
Ejemplo 208 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoropicolinamida 208
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 137), dio 208. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,18 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,6, 4.0 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,62 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,39 -4,14 (m, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,82 - 1,56 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 480 (M+1).
Ejemplo_____209 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-5-fluoropicolinamida 209
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 209. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,20 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,93 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,98 (a., 1H), 4,82 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 4,24 (ddt, J = 49,2, 6,1, 2,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,07 - 3,84 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 5H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,83 - 1,58 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 524 (M+1).
Ejemplo____ 210 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)-5-fluoropicolinamida 210
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 136), dio 210. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,45 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 4,94 - 4,79 (m, 2H), 4,76 - 4,49 (m, 1H), 4,02 - 3,77 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,20 - 3,04 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,55 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 508 (M+1).
Ejemplo____ 211 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1-metoxietil)fenil)-5-fluoropicolinamida 211
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-metoxietil)fenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 138), dio 211. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,43 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,35 -7,26 (m, 2H), 4,95 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 2H), 3,99 - 3,75 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo 212 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 212
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 212. Se produce la hidrólisis de oxetano durante la desprotección ácida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,54 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 4,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,76 - 4,50 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,1, 5,4 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 26,7, 10,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,53 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 554 (M+1).
Ejemplo 213 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-(ciclopropil(metoxi)metil)-2.6- difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 213
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(4-(ciclopropil(metoxi)metil)-2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 141), dio 213. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- Ó6) 610,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,82 (ddd, J = 10,3, 3,9, 1,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,04 (m, 1H), 4,06 - 3,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,14 - 3,00 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,81 -1,56 (m, 5H), 1,16 - 1,02 (m, 1H), 0,66 - 0,33 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 548 (M+1).
Ejemplo 214 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2.6- difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 214
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)fenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225062), dio 214. Se produce la hidrólisis de oxetano durante la desprotección ácida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,11 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,90 - 4,76 (m, 1H), 4,77 - 4,54 (m, 1H), 4,23 - 3,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,61 (m, 4H), 3,55 - 3,38 (m, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,20 - 2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,70 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo_____215 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 215
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro 1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 144), dio 215. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 3H), 3,79 (d, J = 8,1 Hz, 5H), 3,34 - 3,16 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,72
- 1,62 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo______ 216 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 216
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 145), dio 216. Se aisló el producto como una mezcla de diastereómeros.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,85 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,27 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 4,46 - 4,22 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,86 - 3,75 (m, 4H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 1H), 3,34 - 3,16 (m, 3H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 2,11 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo 217 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxamida 217
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido (R)-2-(2,6-difluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 147), dio 217. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 (s, 3H), 7,06 - 6,95 (m, 2H), 5,18 (td, J = 4,6, 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,59 (m, 2H), 4,37 - 4,04
(m, 2H), 3,95 - 3,72 (m, 8H), 3,55 (dt, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,06 -1,80 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo 218 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxamida 218
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido (S)-2-(2,6-difluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 148), dio 218. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 6,2, 4,2 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,07
(m, 2H), 4,08 - 3,72 (m, 8H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,02 (ddd, J = 19,6, 14,6, 9,1 Hz, 2H), 1,81 (ddd, J = 14,3, 10,2, 4,9 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo______ 219 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 219
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3-difluorofenil)borónico, dio 219. RMN de 1H (400 MHz, D M S O d) 69,60 (s, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,56 - 7,42
(m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 5,07 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,50 -3,45 (m, 1H), 3,14 (d, J =1,5 Hz, 3H), 2,36 - 2,31 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 1H), 1,63 - 1,58 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo_______ 220 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 220
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 220. RMN de 1H (400 MHz, D M S O d) 69,39 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,81 -7,63 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 5,04 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 5H), 3,29 - 3,15 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 -2,35 (m, 1H), 1,65 - 1,47 (m, 3H), 1,41 (a., 2H). CLEM (ES+) m/z 511 (M+1).
Ejemplo 221 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 221
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 101), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,6-difluorofenil)borónico, dio 221. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,11 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,75 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,81 - 1,53 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 222 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,5-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 222
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 103), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,5-difluorofenil)borónico, dio 222. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,17 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 11,0, 8,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 3H), 7,43 (tt, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,21 (m, 1H), 4,20 -3.89 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,75 - 1,55 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 223 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,3-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 223
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 103), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3-difluorofenil)borónico, dio 223. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,17 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 4,39 - 4,16 (m, 1H), 4,12 - 3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo____ 224 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 224
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 3-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (véase el documento US2012/225062), dio 224. CLEM (ES+) m/z 524 (M+1).
Ejemplo____ 225 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)fenil)tiazol-4-carboxamida 225
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 1-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanol (véase el documento US2012/225062), dio 225. CLe M (ES+) m/z 508 (M+1).
Ejemplo 226 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)picolinamida 226
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 103), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)borónico, dio 226. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,12 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,6, 3,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,6, 8,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,83 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 4,32 (ddt, J = 48,7, 6,0, 2,6 Hz, 1H), 4,16 - 3,89 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,88 -1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 227 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinamida 227
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(6-bromo-5-fluoropicolinamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 103), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-3-fluorofenil)borónico, dio 227. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,18 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 3H), 4,81 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,20 (ddt, J = 49,1, 5,7, 2,7 Hz, 1H), 4,05 - 3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,53 (a., 2H). CLEM (ES+) m/z 480 (M+1).
Ejemplo 228 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 228
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por 2-met¡l-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propan-2-ol (véase el documento US2011/76291), d¡o 228. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 9,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,88 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 4,69 - 4,42 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 1H), 4,17 - 3,95 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,89 - 1,68 (m, 3H), 1,10 (d, J = 4,4 Hz, 6H). CLEM (ES+) m/z 478 (M+1).
Ejemplo______ 229 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 229
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)borón¡co, d¡o 229. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,40 (td, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,9, 3,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 47,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 4,10 - 3,92 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo 230 W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,3,6-tr¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 230
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 100), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2,3,6-tr¡fluorofen¡l)borón¡co, d¡o 230. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dc, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 7,43 (tdd, J = 9,7, 4,0, 2,1 Hz, 1H), 5,09 - 4,78 (m, 2H), 4,19 - 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 1,93 - 1,65 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 470 (M+1).
Ejemplo 231 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 231
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co, d¡o 231. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,51 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 431 (M+1).
Ejemplo 232 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 232
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co, d¡o 232. CLEM (ES+) m/z 447 (M+1).
Ejemplo 233 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 233
Se a¡sló el compuesto del título como un segundo producto formado durante la síntes¡s del ejemplo 232. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,87 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (ddd, J = 49,4, 7,1, 2,9 Hz, 1H), 4,40 -4,25 (m, 1H), 4,20 - 3,94 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,65 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 433 (M+1).
Ejemplo 234 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 234
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico, dio 234.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,56 -4,32 (m, 1H), 4,25 - 3,93 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 235 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 235
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, dio 235. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,92 - 4,83 (m, 1H), 4,59 - 4,40 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 22,2, 15,0 Hz, 1H), 4,19 - 3,93 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 5H), 1,17 - 0,96 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 446 (M+1).
Ejemplo 236 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 236
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,5-trifluorofenil)borónico, dio 236. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 4,85 (dd, J = 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,46 (m, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,76 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 470 (M+1).
Ejemplo 237 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-4-carboxamida 237
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-fluoropiridin-2-il)borónico, dio 237. CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 238 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 238
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-5-metilfenil)borónico, dio 238. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 4,89 (dd, J = 10,1, 3,9 Hz, 1H), 4,57 - 4,37 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 448 (M+1).
Ejemplo 239 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-4-carboxamida 239
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico, dio 239. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,87 (s, 1H), 9,15 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (dt, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,87 (dd, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,36 (m, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 4,16 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,37 - 3,23 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,91 - 1,67 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1). Ejemplo 240 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-fluoropyridin-4-il)tiazol-4-carboxamida 240
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-fluoropiridin-4-il)borónico, dio 240. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,09 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 - 8,64 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 6,4, 5,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,04 - 4,77 (m, 2H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 241 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-il)tiazol-4-carboxamida 241
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co, d¡o 241.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,63 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,95 - 4,83 (m, 1H), 4,83 - 4,62 (m, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,3, 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,87 (d, J = 14,4 Hz, 4H). CLEM (ES+) m/z 434 (M+1).
Ejemplo 242 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 242
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por 1,5-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol, d¡o 242. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 10,6, 3,8 Hz, 1H), 4,55 - 4,32 (m, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 4,13 - 3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,29 - 3,16 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 434 (M+1).
Ejemplo 243 W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,3,6-tr¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 243
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 99), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2,3,6-tr¡fluorofen¡l)borón¡co, d¡o 243. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,93 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dc, J = 9,5, 5,0 Hz, 1H), 7,38 (tdd, J = 9,5, 3,9, 2,1 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 4,45 - 4,23 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 21,9, 15,0, 1,8 Hz, 1H), 4,08 -3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,29 - 3,13 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 470 (M+1).
Ejemplo 244 N-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 244
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 100), y reemplazando ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)borón¡co, d¡o 244. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,01 (d, J = 50,4 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,09 -1.84 (m, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 245 W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,3-d¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 245
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 100), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2,3-d¡fluorofen¡l)borón¡co, d¡o 245. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 5,12 - 4,82 (m, 2H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 -3,30 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 11,7, 6,2, 3,5 Hz, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 2H), 1,69 (d, J = 13,1 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 246 W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 246
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-fluorooxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 100), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co, d¡o 246. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,01 (s, 1H), 9,13 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,05 - 4,73 (m, 2H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 247 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3,5-difluoropiridin-4-il)tiazol-4-carboxamida 247
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 100), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3,5-difluoropiridin-4-il)borónico, dio 247. CLEM (ES+) m/z 453 (M+1).
Ejemplo 248 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 248
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 100), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico, dio 248. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,10 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H),
7,52 - 7,43 (m, 1H), 5,05 - 4,77 (m, 2H), 4,16 (ddd, J = 24,7, 13,6, 4,7 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 17,9, 13,5, 4,8 Hz,
1H), 3,77 (s, 3H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo 249 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3'-cloro-2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)tiazol-4-carboxamida 249
Se aisló el compuesto del título como un segundo producto durante la síntesis del ejemplo 248. RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,13 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 - 8,38 (m, 1H), 7,84 - 7,67 (m, 3H), 7,64 - 7,52 (m, 2H),
7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,04 - 4,75 (m, 2H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,28 - 3,23 (m,
1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 562 (M+1).
Ejemplo 250 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-3-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 250
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 100), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-3-fluorofenil)borónico, dio 250. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,08 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 -7,57 (m, 2H), 5,02 - 4,71 (m, 2H), 4,18 - 3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,34 - 3,18 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,86
- 1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo 251 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2'-cloro-3',6-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)tiazol-4-carboxamida 251
Se aisló el compuesto del título como un segundo producto durante la síntesis del ejemplo 250. RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-cfe) 59,95 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 1H), 7,80 - 7,53 (m, 6H), 7,42 - 7,33 (m, 1H),
5,02 - 4,77 (m, 2H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,91 - 1,55
(m, 5H). CLEM (ES+) m/z 562 (M+1).
Ejemplo 252 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 252
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 100), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico, dio 252. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,64 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (s,
1H), 4,98 - 4,72 (m, 2H), 4,22 - 4,03 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 - 3,17 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,92 - 1,68 (m, 3H), 1,66 - 1,57 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 488 (M+1).
Ejemplo 253 N-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 253
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 100), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 3-ciclopropil-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, dio 253. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,76 (s, 1H), 8,27 (s,
1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 - 4,76 (m, 2H), 4,16 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,29 - 3,16 (m,
1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,02 - 0,90 (m, 2H), 0,89 - 0,80 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 460 (M+1).
Ejemplo 254 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1,3-d¡met¡l-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 254
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 88), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co, d¡o 254. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,15 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25
(s, 2H), 5,00 - 4,73 (m, 2H), 4,16 - 3,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 25,0, 9,5 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 3H), 1,66 - 1,58 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 255 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 255
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 88), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co, d¡o 255. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,15 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25
(s, 2H), 4,96 - 4,76 (m, 2H), 4,16 - 3,89 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,29 - 3,15 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 4H), 1,66 - 1,58 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 256 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 256
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 88), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co, d¡o 256. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77
(s, 1H), 7,25 (s, 2H), 5,12 - 4,80 (m, 2H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 4,18 - 3,95 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,38 - 3,26 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,83 - 1,56 (m, 5H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 257 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6S)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 257
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 95), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)borón¡co, d¡o 257. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,25
(s, 2H), 4,79 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J = 49,5, 4,9, 2,7 Hz, 1H), 4,26 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (d, J =
5,4 Hz, 6H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,04 (dc, J = 11,8, 4,1 Hz, 1H), 1,81 (dd, J =13,6, 10,0 Hz, 1H), 1,73
- 1,64 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 258 W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-metox¡oxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,3,6-tr¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 258
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2-bromot¡azol-4-carboxam¡do)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-metox¡oxepan-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 101), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2,3,6-tr¡fluorofen¡l)borón¡co, d¡o 258. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,15 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (dc, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 5,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,73 - 1,49 (m, 3H), 1,41 (a., 2H). CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo 259 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 259
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento para el ejemplo 101, comenzando a part¡r de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)-6-fluoro-oxepan-2-¡l]-1-met¡l-p¡razol-4-¡l]carbamo¡l]t¡azol-5-¡l]carbamato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 88), y reemplazando éster p¡nacól¡co del ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co por ác¡do (2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)borón¡co, d¡o 259. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,54 (s, 1H), 8,31 (c, J = 9,1, 8,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 5,17 - 4,82 (m, 2H), 4,31 - 4,14 (m, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo______260 5-am¡no-W-(5-((2S,5R,6R)-5-am¡no-6-fluorooxepan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2,3,6-tr¡fluorofen¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 260
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,6-trifluorofenil)borónico, dio 260. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,47 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 5,03 - 4,83 (m, 2H), 4,16 - 3,90 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 7,1,4,6 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J = 15,1,6,7, 3,5 Hz, 1H), 1,87 (dt, J = 14,1, 10,3 Hz, 1H), 1,69 (dtd, J = 18,1, 13,8, 11,5, 7,4 Hz, 2H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo______ 261 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 261
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,5-trifluorofenil)borónico, dio 261. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,52 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 5,05 - 4,71 (m, 2H), 4,20 - 3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,69 - 1,64 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo______ 262 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 262
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,6-trifluorofenil)borónico, dio 262. RMN de 1H (400 MHz, DMSCO-cfe) 69,60 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 5,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 - 3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46 - 3,33 (m, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 497 (M+1).
Ejemplo______ 263 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-rnetoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 263
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,5-trifluorofenil)borónico, dio 263. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,51 (s, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 4,96 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 497 (M+1).
Ejemplo 264 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 264
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5- [(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-5-metilfenil)borónico, dio 264. RMN de 1H (400 MHz, DMSC)-cfe) 69,64 (s, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,44 (a., 2H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,78 - 1,50 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 475 (M+1).
Ejemplo______265 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 265
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-7-(4-(2- bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 101), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,6-difluoro-4-metoxifenil)borónico, dio 265. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,08 -6,97 (m, 2H), 5,11 (t, J =5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,75 - 1,49 (m, 3H), 1,41 (a., 2H). CLEM (ES+) m/z 494 (M+1).
Ejemplo_______ 266 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-4-carboxamida 266
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2 (trifluorometoxi)fenil)borónico, dio 266. RMN de 1H (400 MHz, DIVISOR) 69,50 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 6H), 5,00 - 4,77 (m, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,54 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 515 (M+1).
Ejemplo 267 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 267
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 267. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,25 (s, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,66 -7,50 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 4,90 (dd, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,50 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 21,1, 8,4 Hz, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 1,79 -1,51 (m, 5H). CLEM (ES+)m/z 517 (M+1).
Ejemplo 268 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 268
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5- [(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 268. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,53 (s, 1H), 8,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 5,05 - 4,71 (m, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3.34 - 3,21 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,69 - 1,60 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo 269 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 269
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico, dio 269. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 3H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 5,05 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77 - 3,63 (m, 5H), 3,34 - 3,25 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,68 - 1,50 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 475 (M+1).
Ejemplo_______ 270 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 270
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 270. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,18 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 6,5, 1,5 Hz, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 4,87 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,17 (ddt, J = 23,0, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,86 - 1,54 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 499 (M+1).
Ejemplo 271 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-4-carboxamida 271
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, dio 271. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7.35 (a., J = 8,5 Hz, 2H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 5,22 - 4,76 (m, 2H), 4,22 - 3,94 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 272 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopentiltiazol-4-carboxamida 272
A una solución de 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-4-carboxamida (ejemplo 271) en metanol se le añadió paladio al 10 % sobre carbono, y se agitó la mezcla durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. A continuación, se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró a vacío. La purificación por HPLC proporcionó 272. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,26 (s, 1h ), 7,77 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,17 - 4,78 (m, 2H), 4,17 - 3,92 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 1H), 2,23 - 2,11 ( m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 9H). CLEM (ES+) m/z 423 (M+1).
Ejemplo 273 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 273
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico, dio 273. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,19 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 3H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 5,02 - 4,77 (m, 2H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,98 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 274 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 274
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-5-metilfenil)borónico, dio 274. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41 (a., 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 - 4,68 (m, 2H), 4,22 - 3,97 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 275 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)-2.6- difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 275
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ciclopropil(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (intermedio 140), dio 275, que se aisló como una mezcla de diastereómeros. CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo 276 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-(ciclopropil(metoxi)metil)-2.6- difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 276
Se aisló el compuesto del título como un segundo compuesto formado durante la síntesis del ejemplo 275. CLEM (ES+) m/z 536 (M+1).
Ejemplo 277 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 277
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3-difluoro-6-metoxifenil)borónico, dio 277. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,42 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,01 (ddd, J = 9,4, 4,0, 1,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,76 (m, 2H), 4,18 - 3,93 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,60 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 497 (M+1).
Ejemplo 278 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 278
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 278. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,19 (s, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 4H), 7,47 (s, 2H), 5,03 - 4,74 (m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,13 (ddt, J = 14,4, 6,1, 2,8 Hz, 1H), 2,01 - 1,61 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo 279 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 279
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 279. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 - 7,68 (m, 3H), 7,47 (s, 2H), 5,03 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 5H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 529 (M+1).
Ejemplo 280 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 280
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico, dio 280. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,51 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 4H), 7,40 (ddd, J = 9,6, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 2,8 Hz, 5H), 3,33 - 3,17 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,66 - 1,49 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 495 (M+1).
Ejemplo 281 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 281
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 98), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-5-fluorofenil)borónico, dio 281. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,62 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 4H), 5,07 (dd, J = 7,0, 4,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,82 - 1,52 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 495 (M+1).
Ejemplo 282 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 282
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (intermedio 149), dio 282. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 4,78 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 14,9, 3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,29 - 3,14 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 3H), 1,73 - 1,63 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 503 (M+1).
Ejemplo 283 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 283
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-( tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 88), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (intermedio 149), dio 283. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,99 - 4,67 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,08 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 488 (M+1).
Ejemplo 284 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 284
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico, dio 284. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (td, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 4,77 (dd, J = 10,9, 3,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23 - 3,09 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo_______ 285 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 285
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-etoxi-2,6-difluorofenil)borónico, dio 285. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (td, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 9,6, 1,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,0, 3,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,25 (m, 1H), 4,16 (c, J = 6,9 Hz, 3H), 4,08 - 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496 (M+1).
Ejemplo 286 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 286
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 5-fluoro-1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (intermedio 150), dio 286. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 4,39 (ddt, J = 49,2, 6,4, 2,8 Hz, 1H), 4,24 - 3,94 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,56 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo_______ 287 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 287
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 105), dio 287. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,04 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J =
8,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,15 - 7,00 (m, 2H), 5,00 - 4,80 (m, 2H), 4,22 - 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2.20 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,65 (d, J = 15,7 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo______ 288 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 288
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 104), dio 288. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 4,99 - 4,81 (m, 2H), 4,16 - 3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 2H), 1,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo____ 289 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolinamida 289
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 134), dio 289. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,45 (s, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 1H), 8.21 - 8,09 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,91 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,72
(s, 3H), 3,08 (dd, J = 23,4, 9,4 Hz, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,53 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo____ 290 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-5-fluoropicolinamida 290
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-5-fluoropicolínico (intermedio 135), dio 290. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,44 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 2H), 4,90 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 23,9, 9,5 Hz, 1H), 2,32 (c, J = 9,9 Hz, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,54 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 534 (M+1).
Ejemplo 291 5-amino-N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 291
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 132), dio 291. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,41 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,08 - 6,53 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 1H), 4,29 - 3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,62
(m, 3H). CLEM (ES+) m/z 483 (M+1).
Ejemplo 292 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 292
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro 1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 133), dio 292. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,29 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 4,86 (dd, J = 10,2, 3,8 Hz, 1H), 4,54 - 4,36 (m, 1H), 4,34 - 4,18 (m, 1H), 4,15 - 3,96 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,88 - 1,65 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 293 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 293
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 105), dio 293. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,86 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,44 - 8,34 (m, 2H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 3H), 6,67 - 6,58 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,88 - 1,67 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo____ 294 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxamida 294
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 109), dio 294 como una mezcla de diastereómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,88 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 5,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,86 - 4,75 (m, 2H), 4,41 -4,23 (m, 1H), 4,23 - 3,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496 (M+1).
Ejemplo____ 295 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)tiazol-4-carboxamida 295
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 110), dio 295. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,87 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,01 - 6,57 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 46,7 Hz, 1H), 4,27 - 3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,11 -1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,67 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 522 (M+1).
Ejemplo______ 296 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 296
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 104), dio 296. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,87 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,22 - 3,91 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,67 (c, J = 9,0, 7,7 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 482 (M+1).
Ejemplo_____297 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 297
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 111), dio 297. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,86 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 10,9, 3,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 4H), 1,46 (s, 6H). CLEM (ES+) m/z 510 (M+1).
Ejemplo 298 W-(5-((2S',5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(difluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 298
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-(difluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 112), dio 298. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 - 7,80 (m, 3H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 4,78 (dd, J = 10,8, 3,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,29 (m, 1H), 4,20-3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 299 W-5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 299
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 129), dio 299. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,02 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 11,0, 8,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 4,59 -4,42 (m, 1H), 4,31 - 3,97 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,96- 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 512 (M+1).
Ejemplo 300 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-fluoropyridin-4-il)tiazol-4-carboxamida 300
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(3-fluoropiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico (intermedio 113), dio 300. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,97 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 6,5, 5,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 4,98 - 4,79 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 23,7, 15,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 - 3,54 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,03 - 1,83 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 435 (M+1).
Ejemplo 301 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 301
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 114), dio 301. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 - 8,20 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 10,6, 3,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,35 (m, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 4,13 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 302 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 302
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 115), dio 302. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 10,8, 8,9 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 4,60 - 4,44 (m, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,80 -1,69 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo______ 303 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-3-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 303
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-3-metilfenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 116), dio 303. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 4,83 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 50,8, 6,9 Hz, 1H), 4,30 -4,17 (m, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 304 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-((R)-1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxamida 304
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5 -((te rc -butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido (R)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 117), dio 304. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 2H), 4,67 - 4,47 (m, 1H), 4,30 - 3,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496 (M+1).
Ejemplo 305 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-((S)-1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxamida 305
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido (S)-2-(2,6-difluoro-4-(1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 118), dio 305. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,87 - 4,77 (m, 2H), 4,68 - 4,49 (m, 1H), 4,29 - 3,99 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496 (M+1).
Ejemplo 306 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 306
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 119), dio 306. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 4,88 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,49 (m, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 4,20 - 4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,91 - 1,73 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 307 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-etil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 307
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(5-etil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 120), dio 307. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,85 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 2H), 4,88 (dd, J = 10,2, 4,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,33 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,71 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 462 (M+1).
Ejemplo 308 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 308
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 121), dio 308. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 4,88 (dd, J = 10,4, 3,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 4,20 - 4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,70 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo 309 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-3-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 309
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-cloro-3-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 122), dio 309. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,88 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 4,86 (dd, J = 10,7, 3,7 Hz, 1H), 4,54 - 4,34 (m, 1H), 4,27 (ddd, J = 22,1, 15,0, 1,5 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J = 39,0, 15,0, 3,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo______310 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 310
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5 -((te rc -butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 123), dio 310. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 10,2, 4,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 4,12 - 3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,80 - 0,71 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 474 (M+1).
Ejemplo 311 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 311
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 124), dio 311. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 4H), 4,78 (dd, J = 10,9, 3,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 484 (M+1).
Ejemplo______ 312 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 312
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 126), dio 312. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,86 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 4,08 -3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,76 (m, 3H), 1,73 - 1,62 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 313 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 313
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 127), dio 313. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), 4,64 -4,46 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 468 (M+1).
Ejemplo 314 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-4-carboxamida 314
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico (intermedio 130), dio 314. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,84 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 10,7, 3,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,17 (m, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 315 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 315
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 128), dio 315. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,77 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 3,87 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 1,71 (td, J = 8,5, 7,7, 3,1 Hz, 2H). CLEM (ES+) m/z 448 (M+1).
Ejemplo 316 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 316
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5 -((te rc -butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 131), dio 316. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,34 - 7,18 (m,2H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,19 -4.01 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 448 (M+1).
Ejemplo 317 5-amino-N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 317
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 7), dio 317. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,34 (s, 1H), 8,30 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 - 7,26 (m, 5H), 7,02 - 6,56 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,67 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 318 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 318
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758), dio 318. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 10,08 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 - 8,28 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 5,02 - 4,81 (m, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 3,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,66 (d, J = 13.1 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 434 (M+1).
Ejemplo 319 W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 319
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3R,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 24), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase el documento US2012/225061), dio 319. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 10,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,03 - 4,81 (m, 2H), 4,19 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,65 (d, J = 14,0 Hz, 1H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 320 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-feniltiazol-4-carboxamida 320
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniltiazol-4-carboxílico (ejemplo 6 ), dio 320. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,29 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,50 -7,34 (m, 4H), 7,01 - 6,59 (m, 1H), 4,83 (dd, J = 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 3,99 (m, 2H), 3,80 -3,70 (m, 3H), 2,04 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,00 - 1,66 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 431 (M+1).
Ejemplo 321 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 321
Figure imgf000193_0001
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase el documento US2012/225061), dio 321. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,94 - 9,85 (m, 1H), 8,63 (d, J= 1,2 Hz, 1 H),7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4 , 4 4 - 4 , 2 4 (m, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,99 (ddd, J = 37,2, 14,8, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 322 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 322
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758), dio 322. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 - 8,44 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 4,88 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 4,57 -4,39 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,75 (d, J = 9,6 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 434 (M+1).
Ejemplo_______ 323 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 323
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 19), dio 323. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 3H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 4,74 (dd, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 4,50 -4,30 (m, 1H), 4,19 - 3,89 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 499 (M+1).
Ejemplo_______324 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 324
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 25), dio 324. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,34 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 4,87 - 4,80 (m, 1H), 4,56 - 4,38 (m, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 5H).
CLEM (ES+) m/z 467 (M+1).
Ejemplo 325 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 325
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase el documento US2008/76771), dio 325. RMN de 1H (400 MHz, DMSC)-de) 6 9,89 (s, 1H), 8,56 - 8,46 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,87 (dd, J = 10,4, 3,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 3,98 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,88 - 1,66 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 326 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxamida 326
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico (véase Tetrahedron 2011, (6 , 267), dio 326. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,91 (s, 1H), 8,70 - 8,65 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,84 - 4,67 (m, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,96 -1,78 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 417 (M+1).
Ejemplo 327 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-feniltiazol-4-carboxamida 327
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxílico (véase J.
Med. Chem. (2005), 48:2584), dio327. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,87 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 4,88 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 4,64 - 4,46 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,70 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 416 (M+1).
Ejemplo 328 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 328
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico, dio 328. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,26 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,00 - 6,60 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 4,41 - 4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H). CLEM (ES+) m/z 483 (M+1).
Ejemplo 329 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 329
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 329. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,38 (s, 1H), 8,59 - 8,53 (m, 1H), 7,99 -7,96 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 4,85 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 4,16 - 3,97 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,89 - 1,67 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 433 (M+1).
Ejemplo 330 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 330
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2 -fluoro-6 -metilfenil)borónico, dio 330. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 11,0, 3,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 463 (M+1).
Ejemplo 331 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 331
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2 -fluoro-6 -(trifluorometil)fenil)borónico, dio 331. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,18 (s, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 3H), 7,42 (s, 2H), 4,78 - 4,68 (m, 1H), 4,45 - 4,26 (m, 1H), 4,14 - 3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,65 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo______332 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 332
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,3,6-trifluorofenil)borónico, dio 332. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,32 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 3H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 4,79 (dd, J= 10,7,3,5 Hz, 1H), 4,46 -4,29 (m, 2H), 4,24-4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1, 66 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 333 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-4-carboxamida 333
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, dio 333. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,20 - 6,15 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,50 - 4,29 (m, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,12 -3,95 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,79 - 2,69 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 334 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopentiltiazol-4 carboxamida 334
A una solución de 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-4-carboxamida (ejemplo 333) en metanol se le añadió paladio al 10 % sobre carbono, y se agitó la mezcla durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración y concentración a vacío, la purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,13 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 3H), 1,88 - 1,52 (m, 11H). CLEM (ES+) m/z 423 (M+1).
Ejemplo_______ 335 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-(difluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 335
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borómco por ácido (2-(difluorometil)fenil)borónico, dio 335. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,05 (s, 1H), 8,09 - 7,80 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 4,75 (dd, J = 10,6, 3,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,26 (m, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,04 - 3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21 - 3,08 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), E97 - E85 (m, 1H), E74 - E58 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 481 (M+1).
Ejemplo 336 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida 336
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)borónico, dio 336. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,13 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 4,22 -4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,73 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 517 (M+1).
Ejemplo 337 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-cloro-3-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 337
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2-cloro-3-fluorofenil)borónico, dio 337. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,32 (s, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 4,82 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,36 (m, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,14 -3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,66 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 483 (M+1).
Ejemplo 338 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 338
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de N-[2-bromo-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]carbamoil]tiazol-5-il]carbamato de terc-butilo (intermedio 95), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico, dio 338. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 59,34 (s, 1H), 8,47 - 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 4,18 - 3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,60 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 483 (M+1).
Ejemplo____ 339 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 339
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluorooxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 99), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por 2-(2,6-difluoro-4-(3-metoxioxetan-3-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (documento US2012/225062), dio 339. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 59,91 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 4,82-4,79 (m, 5H), 4,37-3,93 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,24-3,17 (m,1H), 3,12 (s, 3H), 2,07-1,67 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 538 (M+1).
Ejemplo____ 340 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 340
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-3-fluoro-7-(1-metil-4-nitro1H-pirazol-5-il)oxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 80), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluoro-4-(3-fluorooxetan-3-il)fenil)tiazol-4-carboxílico (intermedio 151), dio 340. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 9,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 5,21- 5,16 (m, 2H), 4,86-4,81 (m, 2H), 4,63-4,45 (m, 3H), 4,05-3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 526 (M+1).
Ejemplo 341 W-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 341
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 111 (etapa de reducción de nitro no necesaria), comenzando a partir de ((2R*,3S*,4R*,6R*)-6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-hidroxi-2,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 152), y reemplazando ácido 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (véase el documento US2012/225061), y separación de los enantiómeros antes de la desprotección de Boc (SFC; Chiralpak IC), proporcionó 34 l. Nota: la estereoquímica absoluta es arbitraria. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 9,75 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,82-4,79 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47-3,45 (d, 1H), 2,99-2,98 (s, 1H), 2,09­ 2,05 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 4H), 1,50-1,10 (m, 3H), 1,09 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 342 W-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 342
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 341 también proporcionó 342 (la estereoquímica absoluta es arbitraria). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 9,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,82-4,79 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,47-3,45 (d, 1H), 2,96-2,95 (s, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 4H), 1,54-1,52(m, 3H), 1,02 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 343 W-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 343
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 341, reemplazando ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolínico (véase el documento US2012/225061), separación de los enantiómeros antes de la desprotección de Boc (SFC; Chiralpak IC), proporcionó 343. Nota: la estereoquímica absoluta es arbitraria. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 10,10 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 3,79-3,78 (m, 3H), 3,37-3,34 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 4H), 0,94-0,93 (m, 3H), 0,79 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 344 W-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 344
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 343 también proporcionó 344 (la estereoquímica absoluta es arbitraria). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 10,09 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,78-4,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 4H), 0,94-0,93 (m, 3H), 0,80 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 345 5-amino-W-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 345
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 341, reemplazando ácido 2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico por ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo 8 ) y separación de los enantiómeros antes de la desprotección de Boc (SFC; Chiralpak AD-H), proporcionó 345. Nota: la estereoquímica absoluta es arbitraria. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,39 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,74-2,72 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,46­ 1,44 (m, 1H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 346 5-amino-W-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-amino-5-hidroxi-5,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 346
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 345 también proporcionó 346 (la estereoquímica absoluta es arbitraria). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,39 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,74-2,72 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 1H), 1,36­ 1,28 (m, 1H), 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H). CLEM (ES+) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 347 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 347
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 102), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (2,6-difluorofenil)borónico, dio 347. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 10,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 5,11-5,09 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,43-2,37 (m, 1H), 1,74-1,58 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 464 (M+1).
Ejemplo 348 W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-4-carboxamida 348
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, comenzando a partir de ((3S,4R,7S)-7-(4-(2-bromotiazol-4-carboxamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-metoxioxepan-4-il)carbamato de terc-butilo (intermedio 102), y reemplazando éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico por ácido (3-metilpiridin-2-il)borónico, dio 348. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 9,67 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 5,03-5,00 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,61 (s, 2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,98-1,70 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 443 (M+1).
Ejemplo 349 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-cloro--5-fluoropiridin-4-il)tiazol-4-carboxamida 349
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 349. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 6 9,83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,56 (s, 2H). CLEM (ES+) m/z 469,1 (M+1).
Ejemplo 350 N-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 350
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 350. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 5,03- 5,00 (m, 1H), 4,79 (bs, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,88-3,87 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 1H), 1,64-1,58 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 450,1 (M+1)
Ejemplo 351 N-(5-((2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 351
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 351. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,71 (bs, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,85-3,84 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 450,1 (M+1)
Ejemplo 352 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 352
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 352. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7,73-7,34 (m, 4H), 4,82-4,79 (d, 2H), 3,84-3,75 (m, 6 H), 2,81-2,77 (s, 1H), 2,05-1,51 (m, 6 H). CLEM (ES+) m/z 450,1 (M+1)
Ejemplo 353 N-(5-((2R,5S,6R)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 353
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 353. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7,74-7,34 (m, 4H), 4,82-4,74 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 6 H), 2,80-2,76 (s, 1H), 2,05-1,48 (m, 6 H). CLEM (ES+) m/z 450,1 (M+1)
Ejemplo 354 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-(dimetilcarbamoil)-2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 354
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 354. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 6 9,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,59-4,55(m, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 523,2 (M+1)
Ejemplo______355 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-metilfenil)tiazol-4-carboxamida 355
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 355. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 6 10,04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 3,2 Hz, 10,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6,4 Hz, 4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,85 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H),1,65-1,57(m, 2H). CLEM (ES+) m/z 478,1 (M+1)
Ejemplo 356 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-N)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 356
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 356. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97-7,95(m, 1H),7,72(s, 1H),7,43-7,39(m,1H),7,18-7,15(m,1H) 4,83 - 4,81 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 4 , 4 4 - 4 , 3 3 (dm, J = 38,8 Hz, 1H), 4,22 - 3,95 (m, 2H), 3,87(s, 3H),3,83(s,3H),3,25-3,19(m,1H), 2,13 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,66 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 464,1 (M+1)
Ejemplo 357 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 357
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 357. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 59,65 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 4,63-4,41 (m, 3H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 446,2 (M+1)
Ejemplo_____ 358 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4-ciclopropil-2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 358
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 358. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 59,68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,75 (d, J= 10,1 Hz, 2H), 4,70 - 4,52 (m, 1H), 4,50 - 4,28 (m, 2H), 3,97 (ddd, J = 33,0, 14.6, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (dt, J = 17,0, 8 , 6 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 10,9, 6,4 Hz, 3H), 1,99 - 1,64 (m, 4H), 1,35 - 0,98 (m, 2H), 0,92 - 0,68 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 492,2 (M+1)
Ejemplo 359 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-fluoropicolinamida 359
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 359. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,16 (s, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 4,84­ 4,82 (m, 1H), 4,34-3,93 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 480,1 (M+1)
Ejemplo 360 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluoro-3-metilsulfonilfenil)tiazol-4-carboxamida 360
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 360. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,09 (ddd, J = 9,2, 8,0, 5,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 10,5, 3,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 530,11 (M+1)
Ejemplo 361 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2-fluoro-3-metil-fenil)tiazol-4-carboxamida 361
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 361. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10.7, 3,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,37 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 22,4, 14,9 Hz, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,39 -3.29 (m, 1H), 2,36 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,68 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 448,2 (M+1)
Ejemplo 362 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-3-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 362
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 362. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 59,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 3H), 4,20-3,97 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,55 (s, 2H). CLEM (ES+) m/z 464,1 (M+1)
Ejemplo_____ 363 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-ciclopropil-2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 363
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 363. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) 59,69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,07 - 6 , 8 6 (m, 2H), 4,66 - 4,53 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 32,6, 14,6, 4,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,50 (dt, J = 18,0, 9,0 Hz, 1H), 2,19 - 2,00 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,73 (c, J = 5,2 Hz, 2H). CLEM (ES+) m/z 492,2 (M+1)
Ejemplo 364 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,4,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 364
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 364. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,48 - 7,45(t, J=7,2 Hz, 2H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 470,1 (M+1)
Ejemplo 365 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluoro-4-((S)-1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxamida 365
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 365. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 5,63 - 5,50 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,68 (m, 5H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496,2 (M+1). Nota: la estereoquímica del hidroxilo bencílico asignada arbitrariamente
Ejemplo 366 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluoro-4-((R)-1-hidroxietil)fenil)tiazol-4-carboxamida 366
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 366. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 5,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 4,60 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 1H), 4,19 - 3,99 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,89 - 1,67 (m, 5H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLEM (ES+) m/z 496,2 (M+1). Nota: la estereoquímica del hidroxilo bencílico asignada arbitrariamente
Ejemplo_____ 367 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-isobutirilfenil)tiazol-4-carboxamida 367
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 367. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 6 9,81 (s, 1H), 8,39(s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,61-4,33(m, 3H), 4,06-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51-3,44 (s, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,85 - 1,85 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6 H). CLEM (ES+) m/z 522,2 (M+1)
Ejemplo_____ 368 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)tiazol-4-carboxamida 368
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 368. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 10,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 1,71-1,52 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 494,2 (M+1)
Ejemplo 369 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2-fluoro-6-metil-fenil)-5-metiltiazol-4-carboxamida 369
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 369. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,75 - 9,64 (s, 1H), 7,80 - 7,75 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 4,82 - 4,74 (dd, J = 10,9,3,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,23 (m, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 1H), 4,03 - 3,86 (ddd, J = 37,7, 15,0, 3,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (s, 3H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,88 - 2,83 (s, 3H), 2,43 - 2,39 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,73 - 1,62 (s, 2H).
CLEM (ES+) m/z 462,2 (M+1)
Ejemplo 370 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-tiazol-4-carboxamida 370
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 370. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,91 - 9,85 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (s, 1H), 7,67 - 7,57 (tt, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 4,85 - 4,78 (dd, J = 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,93 (ddd, J = 37,0, 14,9, 3,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (s, 3H), 3,35 - 3,23 (m, 1H), 2,88 - 2,83 (s, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 3H). CLEM (ES+) m/z 466,2 (M+1)
Ejemplo 371 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluoro-4-((S)-tetrahidrofuran-2-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 371
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 371. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 69,71 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,08 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,61-4,44 (m, 3H), 4,14-3,98 (m, 3 H), 3,88 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,12-1,80 (m, 7H), 1,27-1,23 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 522,2 (M+1). Nota: la estereoquímica del THF bencílico asignada arbitrariamente.
Ejemplo 372 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)tiazol-4-carboxamida 372
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 372. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,87 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 4,84 - 4,81 (dd, J = 8,4, 3,2, 1H), 4,46 - 4,33(dm, J = 44,0 Hz, 1H), 4,19 -3,99 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,25-3,14 (m,1H), 2,33 (s,3H), 2,23 (s,3H), 2,10 - 2,06 (m,1H), 1,91- 1,62 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 434,2 (M+1)
Ejemplo 373 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)tiazol-4-carboxamida 373
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 373. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 12,84 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,83 (dd, J =4,0, 11,0 Hz, 1H), 4,44-4,18 (m, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 4H), 1,58-1,57 (m, 2H), 1,01 (s, 6 H). CLEM (ES+) m/z 488,2 (M+1)
Ejemplo 374 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)tiazol-4-carboxamida 374
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 374. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,89 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,44-4,01 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,92­ 2,78 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 4H), 1,30 (s, 1H). CLEM (ES+) m/z 460,2 (M+1) Ejemplo 375 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida 375
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 375. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 6 10,24 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,86 - 4,84 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 4,05 -3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 498,1 (M+1)
Ejemplo 376 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilcarbamoil)-2,6-difluoro-fenil]tiazol-4-carboxamida 376
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 376. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,92 - 9,84 (s, 1H), 8,69 - 8,63 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (td, J = 8,1,6,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,87 - 4,78 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,37 (dd, J = 51,8, 6 , 8 Hz, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 3,94 (ddd, J = 37,2, 15,0, 3,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (s, 3H), 3,06 - 2,99 (s, 3H), 2,94 - 2,86 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,95 - 1,67 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 523,2 (M+1)
Ejemplo 377 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-[3-(difluorometil)-2,6-difluorofenil]tiazol-4-carboxamida 377
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 377. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,98 - 9,92 (s, 1H), 8,69 - 8 , 6 6 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (dd, J = 17,7, 8 , 6 Hz, 1H), 7,41 - 7,13 (m, 1H), 4,89 - 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,34 (d, J = 49,6 Hz, 1H), 4,32 - 3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,76 (s, 3H), 2,15 - 2,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,93 - 1,65 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 502,1 (M+1)
Ejemplo 378 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-[3-(difluorometil)-2-fluoro-6-metoxi-fenil]tiazol-4-carboxamida 378
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 378. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,93 - 9,88 (s, 1H), 8,61 - 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (s, 1H), 7,37 - 6,90 (m, 4H), 4,90 - 4,66 (m, 2H), 4,42 - 4,27 (dd, J = 23,5, 14,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (dd, J = 37,7, 15,6 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (s, 3H), 3,83 - 3,78 (s, 3H), 3,64 - 3,49 (s, 1H), 2,22 - 2,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,00 - 1,75 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 514,1 (M+1)
Ejemplo 379 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(1H-pirazol-3-il)tiazol-4-carboxamida 379
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 379. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,38 (m, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 4,19 - 3,95 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 2,50 (ddd, J = 23,7, 3,8, 1,9 Hz, 1H), 2,13 2.03 (m, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 4H). CLEM (ES+) m/z 406,2 (M+1)
Ejemplo 380 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-N)-2-(2,6-difluoro-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)fenil)tiazol-4-carboxamida 380
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 380. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 59,71 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,61-4,44 (m, 3H), 4,14-3,98 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,11-1,73 (m, 8 H), 1,28-1,26 (m, 1H). CLEM (ES+) m/z 522,2 (M+1). Nota: la estereoquímica del THF bencílico asignada arbitrariamente.
Ejemplo 381 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-indazol-3-il)tiazol-4-carboxamida 381
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 381. RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 5 10,64 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48-3,47 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,90­ 1,89 (m, 1H), 1,72-1,70 (m, 1H), 1,59 (s, 2H). CLEM (ES+) m/z 456,1 (M+1)
Ejemplo_________ 382 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-[2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil]tiazol-4-carboxamida 382
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 382. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,77 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 - 7,52(m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 11,0, 3,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 49,4, 6,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H). CLEM (ES+) m/z 464,2 (M+1)
Ejemplo 383 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(3-piridil)tiazol-4-carboxamida 383
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 383. CLEM (ES+) m/z 417,1 (M+1)
Ejemplo 384 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2-isopropoxi-3-piridil)tiazol-4-carboxamida 384
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 384. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 59,91 - 9,87 (s, 1H), 8,85 - 8,77 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,48 - 8,45 (s, 1H), 8,36 - 8,30 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,87 (s, 1H), 7,20 - 7,13 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 5,57 - 5,49 (m, 1H), 4,91 - 4,83 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,39 - 4,25 (dd, J = 22,6, 15,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,00 (ddd, J = 39,7, 15,1, 3,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,76 (s, 3H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 3H), 1,51 - 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). CLEM (ES+) m/z 475,2 (M+1)
Ejemplo 385 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]tiazol-4-carboxamida 385
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 385. CLEM (ES+) m/z 460,2 (M+1)
Ejemplo 386 2-(6-acetamido-3-piridil)-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 386
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 386. CLEM (ES+) m/z 474,2 (M+1)
Ejemplo 387 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)tiazol-4-carboxamida 387
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 387. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 59,73 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,51 (d, J=5,6 Hz,1H), 7,38 (d, J=4,8 Hz,1H), 4,48-4,67 (m, 3H), 3,90 - 4,01 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 2H), 1,83-1,89. CLEM (ES+) m/z 465,1 (M+1)
Ejemplo 388 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-1-il)tiazol-4-carboxamida 388
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 388. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,72 (s, 1H), 8,56(s, 1H), 8,17(s,1H) 7,89-7,93(d, 2H), 6,71-6,72 (t, 1H), 4,89-4,91 (m, 1H), 4,00-4,56 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,36­ 2,36 (s, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 5H). CLEM (ES+) m/z 406,1 (M+1)
Ejemplo 389 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-1-il)tiazol-4-carboxamida 389
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 389. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,36(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,82 (dd, J=10,5, 6,5 Hz, 1H), 4,45-4,34 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,24-3,09 (m, 3H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,72-1,65 (m, 6 H). CLEM (ES+) m/z 460,2 (M+1)
Ejemplo 390 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)tiazol-4-carboxamida 390
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 390. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,69(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,8 (dd, J=10,0, 6,5 Hz, 1H), 4,56-4,44 (m, 1H), 4,33 (dd, J=22,5, 7,0 Hz, 1H), 4,13-4,01(m, 1), 3,77 (s, 3H), 3,28-3,27 (m, 2H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,57 (s, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 8 H). CLEM (ES+) m/z 460,2 (M+1)
Ejemplo_____ 391 N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)tiazol-4-carboxamida 391
Siguiendo el procedimiento para el ejemplo 101, se preparó 391. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31-7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 4H), 4,33 - 4,11 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58­ 3,55 (m,1H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 1,96 - 1,73(m, 5H). CLEM (ES+) m/z 494,1 (M+1)
Ejemplo 901 Actividad de unión a cinasas Pim
Se generaron enzimas PIM-1, -2 y -3 como proteínas de fusión expresadas en bacterias y se purificaron por cromatografía en columna IMAC (Sun, X., Chiu, J.F. y He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657). Se sintetizó a medida un sustrato peptídico específico de Pim marcado con fluorescencia por American Peptide Company (Sunnyvale, CA). El tampón de reacción contenía HEPES 10 mM, pH 7,2, MgCh 10 mM, Tween 20 al 0,01 %, d Tt 2 mM. El tampón de terminación contenía HEPES 190 mM, pH 7,2, Brij-35 al 0,015 %, reactivo de recubrimiento 3 al 0,2 % (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA), EDTA 20 mM. El tampón de separación contenía HEPES 100 mM, pH 7,2, Brij-35 al 0,015%, reactivo de recubrimiento 3 al 0,1 %, reactivo de recubrimiento 8 1:200 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA), EDTA 10 mM y DMSO al 5 %.
Se llevaron a cabo reacciones con PIM en un volumen final de 10 pl por pocillo en una placa de 384 pocillos. Una reacción enzimática estándar, iniciada por la adición de 5 pl de 2X ATP y el compuesto de prueba a 5 pl de 2X enzima y FAM-péptido, contenía PIM1 20 pM, PIM250 pM o PIM355 pM, FAM-péptido 1 pM y ATP 10 pM, en el tampón de reacción. Después de 90 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción de fosforilación por la adición de 10 pl de tampón de terminación. El producto y el sustrato en cada reacción independiente se separaron en un chip de microfluidos con 12 succionadores (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) ejecutado en un LC3000® de Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). La separación del producto y sustrato se optimizó eligiendo voltajes y presión usando el programa informático Optimizer de Caliper (Hopkinton, MA). Las condiciones de separación usaron un voltaje corriente abajo de -500 V, un voltaje corriente arriba de -2150 V y una presión de cribado de -1 , 2 psi (0,083 MPa). El producto y el sustrato fluoróforo se excitaron a 488 nm y se detectaron a 530 nm. Se calculó conversión del sustrato a partir del electroferograma usando el programa informático HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Se calcularon los valores de Ki para el compuesto de prueba. Véase la tabla 1 para las Ki en LC3K para PIM1 representativas en valores micromolares de los compuestos ejemplares.
Ejemplo 902 Ensayos de potencia con respecto a la proliferación celular in vitro
Se obtuvo la línea original BaF3 del depósito DSMZ. Se generaron líneas BaF3 transfectadas con PIM1 o PIM2. Se adquirió IL-3 de ratón de R&D Systems. Se adquirió G418 de Clontech. Los medios para la línea original BaF3 contenían RPMI, FBS al 10 %, L-glutamina 2 mM, 2 ng/ml de mIL-3. Los medios para las líneas BaF3 con PIM1 y 2 contenían RPMI, FBS al 10 %, L-glutamina 2 mM, 250 pg/ml. Los medios para la línea MM1.S (células de mieloma múltiple) contenían RPMI, FBS al 10 %, L-glutamina 2 mM.
Se sembraron BaF3, una línea de linfocitos pro-B dependiente de interleucina 3 murina, las células originales, las células BaF3 con PIM1, las células BaF3 con PlM2 y las células MM1.S (mieloma múltiple) a 2000/pocillo, 5000/pocillo, 5000/pocillo y 10000/pocillo respectivamente, en una placa de 384 pocillos, a 45 pl/pocillo. El compuesto de prueba se añadió a 5 pl/pocillo. Se incubaron células BaF3 (originales y transfectadas) durante la noche, mientras que se incubaron células MM1.S durante 72 horas a 37 °C, CO2 al 5 %. Se añadió reactivo para CELL TITER GLO® (Promega) a 50 pl/pocillo, se incubaron las placas durante 30 minutos y se leyó su luminiscencia en un HT Analyst. Se calcularon los valores de CI50/CE50 para el compuesto de prueba.
Se sometieron a prueba los compuestos representativos de la presente invención como se describe anteriormente y se descubrió que presentaban una Ki/CI50/CE50 en pM (micromolar) como se muestra a continuación en las tablas 2a, 2b y 2c.
Tabla 2a
Figure imgf000204_0001
Tabla 2b.
Figure imgf000204_0002
Tabla 2c
Figure imgf000204_0003
Figure imgf000205_0001
Ejemplo 903 Ensayos con respecto a hERG
Se llevaron a cabo ensayos con respecto a hERG (2 pt) como sigue:
Se evaluó el potencial in vitro para la inhibición de la corriente por el canal de potasio hERG (homólogo humano del gen "éter a gogó") mediante una selección de los compuestos de la invención de acuerdo con los procedimientos estándar del sitio de estudio (ChanTest, Cleveland, OH). En resumen, se evaluaron las células HEK-293 que expresaban hERG (n=2/concentración) a 1 y 10 mM en el sistema automatizado PatchXpress 7000A (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 5 minutos después de añadir el artículo de prueba. Los datos de los ensayos con respecto a hERG (2 pt) se expresaron como porcentaje de corriente máxima.
Se llevaron a cabo ensayos con respecto a hERG (CI50) como sigue:
Se evaluó el potencial in vitro para la inhibición de la corriente por el canal de potasio hERG de acuerdo con los procedimientos estándar del sitio de estudio (ChanTest, Cleveland, OH). En resumen, se determinó la inhibición de hERG (% máx) en células HEK-293 que expresaban hERG (n=2/concentración) usando el sistema automatizado PatchXpress 7000A (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 5 minutos después de añadir el artículo de prueba. Se calcularon los valores de CI50 en base a la inhibición de hERG en las concentraciones del artículo de prueba de 0,01, 0,1, 1, 10, 30, y 100 pM.
Los valores de CI50 y CI20 para hERG de determinados compuestos de la invención se midieron y se compararon con un compuesto, 5-amino-N-(5-((4R,5R)-4-amino-5-fluoroazepan-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida, n.° 139, de una serie de inhibidores de PIM donde el R2 correspondiente es un resto heterociclilo unido a N o carbociclilo unido a C (documento US 2013/0079321). Los valores de CI50 /20 para este compuesto n.° 139 del documento US 2013/0079321 fueron 2,7 y 0,7 micromolar (pM), respectivamente. Por el contrario, los valores de CI50 /20 para el compuesto n.° 154, 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-am¡no-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida, de la tabla 1b de la presente invención fueron 9,1 y 1,6 micromolar, respectivamente. Los valores de CI50 /20 para el compuesto n.° 177, 5-amino-W-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida de la tabla 1b de la presente invención fueron 16 y 3,9 micromolar, respectivamente. Estos datos con respecto a hERG indican que los compuestos de la invención presentan susceptibilidad disminuida a la prolongación de QTc. Un intervalo QTc excesivamente prolongado puede dar lugar a arritmia ventricular grave y muerte súbita (De Bruin, M.L et al (2005) European Heart Journal, 26:590-597; Redfern, W.S. et al (2003) Cardiovascular Research, 58:32-45).
Las palabras "comprender", "que comprende", "incluir", "que incluye" e "incluye", cuando se usan en la presente memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de rasgos característicos, números enteros, componentes o etapas establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más rasgos característicos, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I:
    Figure imgf000206_0001
    y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
    R1 se selecciona de H, alquilo C1-C 12 , alquenilo C2 -C 12 , alquinilo C2 -C 12 , arilo C6 -C 20 , carbociclilo C3 -C 12 , heterociclilo C2 -C 20 , heteroarilo C1-C 20 y -(alquilen C1-C 12 )-(heterociclilo C2 -C 20 );
    R2 es
    Figure imgf000206_0002
    donde la línea ondulada indica el sitio de unión;
    R4 es independientemente H, F, -CH 3 o -NH 2 ; y
    R5 es fenilo sustituido con uno o más F.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-C 12 o carbociclilo C3 -C 12.
    4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -NH 2.
    5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es H.
    6 . El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula la:
    Figure imgf000207_0001
    7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
    5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((2R,7R)-5-hidroxi-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-(5-((5R,6S)-5,6-dihidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-etiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-[5-(6-amino-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((2R,5R,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((2R,5S,7R)-5-amino-7-metiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-[5-(6-amino-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((5S,6S)-6-amino-5-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-[5-(5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((2R,7R)-5-amino-7-etiloxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((4R,5R)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((5S,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((4S,5S)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((5S,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-[5-(6-amino-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-[5-(6-amino-4,4-difluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-2-(2,6-difluorofenil)-N-[5-(5-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-[5-(5-amino-4-fluoro-oxepan-2-il)-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((2S,4R,5R)-5-amino-4-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((2R,4S,5S)-5-amino-4-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-((2R,4S,5S)-5-amino-4-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-N-(5-(5-amino-4-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((4R,5R)-4-amino-5-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[6-amino-5-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-[5-[5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-[5-[(2S,5R)-5-amino-4-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-[5-[(2R,5S)-5-amino-4-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-[5-[(5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-5-[(2R,5S,6S)-6-amino-5-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida o
    5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida.
    8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
    5-amino-N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[(2S,5R)-5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[(2R,5S)-5-amino-6,6-difluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[4-amino-5-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-[5-[(2R,5S,6R)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[(2R,5S,6R)-5-amino-6-(trideuteriometoxi)oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4- carboxamida
    5- amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-fluoro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-[5-[(2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxi-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-5fluoropicolinamida
    5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    5-amino-W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,5-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,5-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
    W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida 5-amino-W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,3,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida o
    W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-metoxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida.
    9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida N-(5-((2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida N-(5-((2R,5S,6R)-5-amino-6-hidroxioxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida N-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,4,6-trifluorofenil)tiazol-4-carboxamida o N-[5-[(2S,5R,6S)-5-amino-6-lfloro-oxepan-2-il]-1-metil-pirazol-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-tiazol-4-carboxamida.
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, W-(5-((2S,5R,6S)-5-amino-6-fluorooxepan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida.
    11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento del cáncer, trastornos inmunitarios, cardiovasculopatía, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la cinasa Pim.
    12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para el uso en el tratamiento del cáncer seleccionado de mieloma múltiple, mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículo, aparato genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y conductos biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mielógenos, linfoma, tricoleucocitos, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin, leucemia, bronquios, tiroides, hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cuello uterino, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mielógena, cavidad oral y faringe, linfoma no hodgkiniano, melanoma y adenoma velloso de colon.
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