ES2788671T3

ES2788671T3 - Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones inflamatorias

Info

Publication number: ES2788671T3
Application number: ES15705777T
Authority: ES
Inventors: Weer Marc Maurice Germain De; Sara Bertha Camiel Vrielynck; Nicolas Luc Sabourault; Jan Peter Moeschwitzer
Original assignee: Galapagos NV
Current assignee: Galapagos NV
Priority date: 2014-02-07
Filing date: 2015-02-04
Publication date: 2020-10-22
Anticipated expiration: 2035-02-04
Also published as: CA2938217A1; DK3102213T3; UY35985A; WO2015117980A1; TW201613601A; CA2938217C; AU2015215044B2; GB201402070D0; EP3102213B1; AU2015215044A1; HRP20200605T1; AR099306A1; EP3102213A1; TWI697330B; NZ722403A; JP6633531B2; US20150224199A1; US10493158B2; JP2017505330A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (i) 1-50 % en peso de una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1: **(Ver fórmula)** (ii) al menos un 49,9 % en peso de un diluyente sólido inerte seleccionado de entre celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, azúcar de confitería, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, lactosa para inhalación, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, sorbitol, almidón pregelatinizado, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutileter β-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol; (iii) 0,1-5 % en peso de un lubricante no iónico seleccionado de entre aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mineral ligero, octildodecanol, poloxámero, polietilenglicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, almidón y aceite vegetal hidrogenado, (iv) 0,1 a 5 % en peso de un desintegrante no iónico seleccionado de entre ácido algínico, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, metilcelulosa, celulosa microcristalina y povidona, y (v) 0,1 a 0,5 % en peso de un fluidificante seleccionado de entre celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio y talco.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones inflamatorias

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida (Compuesto 1), y procedimientos para la preparación de tales composiciones que son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergias, rechazos de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones. La presente invención también proporciona procedimientos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que incluyen afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones administrando una composición farmacéutica de la invención.

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.

Antecedentes de la invención

Los terapias actuales para el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergias, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro de la renovación de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones, en particular artritis reumatoide, están lejos de ser satisfactorias y sigue existiendo la necesidad de identificar nuevos fármacos que puedan ser útiles en su tratamiento. Estas condiciones son condiciones crónicas que requieren terapia a largo plazo y la toma repetida del fármaco. El tratamiento a largo plazo puede ser una carga pesada tanto para el paciente como para el profesional, ya que el paciente puede ser intolerante al fármaco y, además, una dosis alta o una frecuencia de dosis alta pueden provocar efectos secundarios incómodos y/o cumplimiento terapéutico bajo del paciente, donde el paciente puede ocasionalmente, deliberadamente o accidentalmente, omitir una dosis. El impacto de la no adherencia varía según las enfermedades crónicas y varía de mínimo a muy considerable (Ingersoll y Cohen, 2008). Por lo tanto, existe la necesidad de identificar nuevas sustancias para reforzar el arsenal del profesional y compuestos con un régimen de administración de baja frecuencia para mejorar la vida de los pacientes.

Las janocinasas (JAK) son tirosina quinasas citoplasmáticas que transducen la señalización de las citocinas desde los receptores de membrana a los factores de transcripción STAT. Se describen cuatro miembros de la familia JAK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citocina a su receptor, los miembros de la familia JAK se autotransfosforilan y/o transfosforilan entre sí, seguido de la fosforilación de STAT que luego migran al núcleo para modular la transcripción. La transducción de señal intracelular JAK-STAT sirve a los interferones, la mayoría de las interleucinas, así como a una variedad de citocinas y factores endocrinos como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF y PRL (Vainchenker et al., 2008).

La combinación de modelos genéticos y la investigación de inhibidores de JAK de molécula pequeña revelaron el potencial terapéutico de varias JAK.

JAK1 es una diana en el área de la enfermedad inmunoinflamatoria. JAK1 se heterodimeriza con los otros JAK para transducir la señalización proinflamatoria impulsada por citoquinas. Por lo tanto, la inhibición de JAK1 es de interés para las enfermedades inmunoinflamatorias con citocinas asociadas a la patología que utilizan la señalización de JAK1, como IL-2, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13 o IFNy, además de para otras enfermedades impulsadas por la transducción de señal mediada por JAK.

En las funciones de los miembros de la familia JAK, existe cierta superposición, ya que la mayoría de las vías de señalización involucran a más de un JAK, sin embargo, para algunos factores de crecimiento como la eritropoyetina y la trombopoyetina, solo está involucrado JAK2.

JAK3 juega un papel importante en el bloqueo de la función inmunitaria a través de la transmisión de señales generadas por la interleucina (IL)-2.

Por otro lado, TYK2 parece funcionar junto con JAK2 para transducir la señalización de citocinas como IL-12 e IL-23.

La función de las enzimas JAK se ha estudiado principalmente con ratones en los que se ha eliminado a cada uno de los miembros de la familia JAK. Los ratones con genes suprimidos de JAK1 muestran un fenotipo mortal perinatal y también tienen un desarrollo linfoide defectuoso y funcionan como resultado de una señalización defectuosa por parte de las citocinas a través de JAK1. La deficiencia de JAK2 produce letalidad embrionaria en el día 12 como resultado de un fallo en la eritropoyesis definitiva. Los ratones con deficiencia de JAK3 presentan un fenotipo de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) pero no presentan defectos no inmunitarios (Verstovsek, 2009).

Como se ha observado con los paninhibidores de JAK, la inhibición no selectiva puede estar relacionada con efectos secundarios como la anemia, un aumento en la tasa de infecciones, recuentos bajos de neutrófilos y linfocitos, una disminución de la hemoglobina y niveles elevados de colesterol (Dolgin, 2011).

Por lo tanto, el desarrollo de un inhibidor selectivo de JAK sería beneficioso para minimizar tales efectos secundarios.

La degeneración del cartílago es el sello distintivo de varias enfermedades, entre las cuales la artritis reumatoide y la osteoartritis son las más prominentes. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad degenerativa articular crónica, caracterizada por inflamación y destrucción de las estructuras articulares. Cuando la enfermedad no se trata, puede provocar una discapacidad y un dolor considerables debido a la pérdida de la función articular y reducir la esperanza de vida. El objetivo de la terapia de AR, por lo tanto, no solo es frenar la enfermedad, sino lograr la remisión para detener la destrucción de las articulaciones y mejorar la calidad de vida. Además de la gravedad del resultado de la enfermedad, la alta prevalencia de AR (~ 0,8 % de los adultos están afectados en todo el mundo) significa un alto impacto socioeconómico. (O’Dell, 2004; Smolen y Steiner, 2003). JAK1 está implicada en la transducción de señales intracelulares para muchas citocinas y hormonas. Las patologías asociadas con cualquiera de estas citocinas y hormonas pueden ser mejoradas por los inhibidores de JAK1. Por lo tanto, varias alergias, inflamación y trastornos autoinmunitarios podrían beneficiarse del tratamiento con los compuestos descritos en esta invención, que incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, artritis idiopática juvenil, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis tisular, inflamación eosinofílica, esofagitis, enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, miositis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil y esclerosis múltiple. (Kopf et al., 2010)

La psoriasis es una enfermedad que puede afectar a la piel. La causa de la psoriasis no se comprende completamente, pero se cree que es una enfermedad relacionada con la inmunidad relacionada con la liberación de citocinas, en particular TNFa, que provoca inflamación y reproducción rápida de las células de la piel. Esta hipótesis ha sido corroborada por la observación de que la medicación inmunosupresora puede eliminar las placas de psoriasis. (Zenz et al., 2005) La psoriasis puede ir acompañada de inflamación de las articulaciones, lo que se conoce como artritis psoriásica. Entre el 10 y el 30 % de todas las personas con psoriasis también tienen artritis psoriásica. (European Medicine Agency, 2004) Debido a su naturaleza crónica recurrente, la psoriasis presenta grandes dificultades en su tratamiento. Recientemente se ha demostrado que la inhibición de JAK podría resultar en una mejora satisfactoria de la afección psoriásica. (Punwani et al., 2012)

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un grupo de afecciones inflamatorias del colon y el intestino delgado. Los principales tipos de EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Recientemente, se ha encontrado a través de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que la proteína tirosina fosfatada de células T (TCPTP) es una fosfatasa de receptor de factor de crecimiento y JAK/STAT que se ha relacionado con la patogénesis de la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y Enfermedad de Crohn por GWAS. (Zikherman y Weiss, 2011) Por lo tanto, la inhibición de la vía JAK podría proporcionar una forma de tratar la EII.

Los miembros de la familia JAK han sido implicados en afecciones adicionales que incluyen trastornos mieloproliferativos (O'Sullivan et al., 2007), donde se han identificado mutaciones en JAK2. Esto indica que los inhibidores de JAK en particular JAK2 también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos. Además, la familia JAK, en particular JAK1, JAK2 y JAK3, se ha relacionado con cánceres, en particular leucemias (p. ej., leucemia mieloide aguda (O'Sullivan et al., 2007; Xiang et al., 2008) y leucemia linfoblástica aguda (Mullighan et al., 2009), linfoma cutáneo de células T (Zhang et al., 1996) o tumores sólidos, p. ej., leiomiosarcoma uterino (Constantinescu et al., 2008), cáncer de próstata (Tam et al., 2007) y cáncer de mama (Berishaj et al., 2007). Estos resultados indican que los inhibidores de JAK, en particular de JAK1, también pueden tener utilidad en el tratamiento de cánceres (leucemias y tumores sólidos, p. ej., leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata o cánceres pancreáticos).

Además, la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la glomerulonefritis mesangial proliferativa, la psoriasis y el sarcoma de Kaposi probablemente se deban a la hipersecreción de la citocina IL-6, cuyos efectos biológicos están mediados por la señalización intracelular de JAK-STAT (Naka et al., 2002). Este resultado muestra que los inhibidores de JAK también pueden encontrar utilidad en el tratamiento de dichas enfermedades.

Por lo tanto, los compuestos que son inhibidores potentes de JAK ofrecerían el potencial para tratar una amplia variedad de enfermedades y afecciones descritas anteriormente.

El compuesto ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida (Compuesto 1), que tiene la estructura química:

se describe en nuestra solicitud anterior WO2010/149769 (Menet y Smits, 2010) como un inhibidor de JAK y como útil en el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergias, rechazo de trasplantes, enfermedades que afectan a la renovación del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones. Los datos presentados en WO2010/149769 demuestran que el compuesto tiene una potencia in vivo inesperadamente alta en comparación con compuestos estructuralmente similares.

En el documento US 2013/310340 se describe un procedimiento para tratar el deterioro muscular usando una familia de JAK donde el compuesto 1 se usa para inhibir el deterioro muscular, incluyendo atrofia, distrofia y caquexia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de la invención que contienen el Compuesto 1, y en particular la sal de ácido clorhídrico útil en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones. En particular, el Compuesto 1 puede actuar como un inhibidor de JAK, y más particularmente de JAK1. La presente invención también proporciona procedimientos para la producción de estas composiciones farmacéuticas de la invención y procedimientos para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones administrando las composiciones farmacéuticas de la invención.

Los ejemplos experimentales proporcionados en WO2010/149769 describen la preparación y caracterización del Compuesto 1 en forma de una base libre. Ahora se ha descubierto que presentar el compuesto como una sal de adición de ácido, y en particular una sal de ácido clorhídrico, tiene un efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad.

Sin embargo, se han encontrado problemas inesperados con formas de administración sólidas de sales del Compuesto 1. Por lo tanto, se ha encontrado que las formulaciones de cápsulas convencionales que contienen una mezcla seca de una sal de trihidrato de hidrocloruro con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio 4 experimentan un grado importante de conversión de la sal a la base libre. Esta conversión es problemática porque la sal y la base libre tienen velocidades de disolución distintas que pueden dar lugar a perfiles de liberación de fármaco variables y variaciones en la biodisponibilidad. Se descubrió que la conversión de la sal de HCl en base libre en las cápsulas dependía de la temperatura y no se eliminó mediante el uso de materiales de envasado con alta barrera contra la humedad, como, p. ej., envases tipo blíster de aluminio.

El problema no se limita a las cápsulas. Se encontraron problemas similares de conversión a base libre después del almacenamiento durante varios meses con formulaciones de comprimidos que contienen un desintegrante convencional (croscarmelosa de sodio) y un lubricante convencional (estearato de magnesio): véanse los ejemplos comparativos a continuación.

Los solicitantes han encontrado que, al usar excipientes no iónicos, en particular al reemplazar el estearato de magnesio con una sustancia lubricante no iónica, y preferiblemente también al reemplazar el desintegrante de croscarmelosa de sodio con un equivalente no iónico, la estabilidad de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 o un solvato o hidrato de esta sal de adición de ácido se mejora considerablemente.

Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i): 1-50 % en peso de una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1:

(ii) al menos 49,9 % en peso de un diluyente sólido inerte seleccionado de entre celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, azúcar de confitería, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, lactosa para inhalación, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, almidón, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, sorbitol, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutileter (3-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol; (iii) entre 0,1 y 5 % en peso de un lubricante no iónico seleccionado de entre aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, gliceril monoestearato, glicerilo palmitoestearato, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mineral ligero, octildodecanol, poloxámero, polietilenglicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, almidón y aceite vegetal hidrogenado, (iv) entre 0,1 y 5 % en peso de un desintegrante no iónico seleccionado de entre ácido algínico, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, metilcelulosa, celulosa microcristalina y povidona, y (v) entre 0,1 y 0,5 % en peso de un fluidificante seleccionado de entre celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio y talco.

En una realización, la composición farmacéutica se dosifica como una formulación enteral. En una realización particular, la formulación enteral es un comprimido. En otra realización particular, la formulación enteral es una cápsula.

A menos que se indique lo contrario, las referencias al peso del compuesto activo dentro de una formulación como se usa en la presente invención al definir cantidades de componentes, excluyen cualquier recubrimiento (p. ej., recubrimiento de film) aplicado a los comprimidos.

En una realización, la composición farmacéutica se dosifica como una formulación enteral, donde la dosis contiene entre 1 mg y 500 mg de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 o un solvato o hidrato de esta sal de adición de ácido. En una realización particular, la dosis de formulación enteral contiene entre 10 mg y 300 mg del compuesto activo. En una realización más particular, la dosis de formulación enteral contiene entre 25 mg y 250 mg del compuesto activo. En una realización más particular, la dosis de formulación enteral contiene 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 300 mg del compuesto activo.

En un aspecto particular, la composición farmacéutica de la invención se proporciona para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En un aspecto adicional, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente ingredientes terapéuticamente activos adecuados para su uso junto con el compuesto activo. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es una sustancia para el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En un aspecto adicional de la invención, esta invención proporciona un procedimiento para tratar a un mamífero, en particular a seres humanos, que padezcan una afección seleccionada de entre las enumeradas en la presente invención, y particularmente afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que impliquen la degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6 o interferones, cuyo procedimiento comprenda administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de la invención como se describe en la presente invención.

En aspectos adicionales, esta invención proporciona procedimientos para sintetizar el compuesto activo, con rutas y protocolos sintéticos representativos descritos más adelante en la presente invención.

Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la descripción detallada que sigue.

Se apreciará que el compuesto activo puede metabolizarse para producir metabolitos biológicamente activos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el espectro XRPD del aducto [Compuesto 1.HCl.3H2O].

La figura 2 muestra la estructura cristalina del Compuesto 1.HCl.3H2O.

La figura 3 muestra la exposición y biodisponibilidad de la base libre del Compuesto 1 en comparación con su sal trihidratada HCl.

La figura 4 muestra la evolución de la traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC, del inglés differential scanning calorimetry) de la Cápsula A en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % de humedad relativa (HR).

La figura 5 muestra la evolución de la traza DSC de la Cápsula B en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR). La figura 6 muestra la evolución de la velocidad de disolución del Comprimido A en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en viales abiertos y cerrados.

La figura 7 muestra la evolución de la velocidad de disolución del Comprimido A en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en viales abiertos y cerrados.

La figura 8 muestra la evolución de la velocidad de disolución del Comprimido B en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en viales abiertos y cerrados.

La figura 9 muestra la evolución de la velocidad de disolución del Comprimido B en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en viales abiertos y cerrados.

La figura 10 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido A en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en vial cerrado.

La figura 11 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido A en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en un vial abierto.

La figura 12 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido A en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en vial cerrado.

La figura 13 muestra la evolución de la traza DSC de Comprimido A en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en vial abierto.

La figura 14 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido B en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en vial cerrado.

La figura 15 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido B en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C / 60 % HR) en un vial abierto.

La figura 16 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido B en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en vial cerrado.

La figura 17 muestra la evolución de la traza DSC del Comprimido B en condiciones aceleradas (40 °C / 75 % HR) en vial abierto.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y sean útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.

Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos para usar tales compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los significados siguientes a menos que se indique lo contrario. También deberá entenderse que, cuando se describen en la presente invención, cualquiera de los restos definidos a continuación puede sustituirse por una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos restos sustituidos dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término «sustituido» se definirá como se establece a continuación. Deberá entenderse además que los términos «grupos» y «radicales» pueden considerarse intercambiables cuando se usan en la presente invención.

Los artículos «un» y «uno/a» pueden usarse en la presente invención para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, «un análogo» significa un análogo o más de un análogo.

Como se usa en la presente invención, el término «composición farmacéutica de la invención» significa una mezcla que comprende un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, donde el ingrediente farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida, o un solvato o hidrato de esta sal de adición de ácido.

Los excipientes farmacéuticos son sustancias distintas del ingrediente activo farmacéuticamente aceptable que se han evaluado adecuadamente para su seguridad y que se incluyen intencionalmente en una forma de administración sólida oral. Por ejemplo, los excipientes pueden ayudar en el procesamiento del sistema de administración de fármacos durante su fabricación, proteger, respaldar o mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad del paciente, ayudar en la identificación del producto o mejorar cualquier otro atributo de la seguridad general, la eficacia o la administración del fármaco durante el almacenamiento o uso. Los ejemplos de excipientes incluyen, p. ej., pero sin limitación, diluyentes sólidos inertes (espesante, p. ej., lactosa), aglutinantes (p. ej., almidón), fluidificantes (p. ej., sílice coloidal), lubricantes (p. ej., lubricantes no iónicos como aceites vegetales), desintegrantes (p. ej., almidón , polivinilpirrolidona), polímeros de mejor revestimiento (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), colorantes (p. ej., óxido de hierro) y/o tensioactivos (p. ej., tensioactivos no iónicos) (Rowe et al., 2009)

Como se usa en la presente invención, el término «formulación farmacéutica» significa el procedimiento donde distintas sustancias químicas, incluido el fármaco activo, se combinan para producir un fármaco final. Los ejemplos de formulación incluyen formulaciones enterales (comprimidos, cápsulas), formulaciones parenterales (líquidos, polvos liofilizados) o formulaciones tópicas (cutáneas, inhalables).

«Farmacéuticamente aceptable» significa autorizado o autorizable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que está listado en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.

«Sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original y la única reivindicada es la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1; todas las demás son solo para información y quedan fuera del alcance de las reivindicaciones.

En particular, tales sales no son tóxicas, pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico , ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen, además, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Más particularmente, tales sales se forman con ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-2-etanodisulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico, ácido malónico, ácido 2-5-dihidroxibenzoico o ácido L-tartárico.

El término «catión farmacéuticamente aceptable» se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican con cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.

Vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.

«Solvato» se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un solvente, generalmente por una reacción de solvolisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención pueden prepararse, p. ej., en forma cristalina y puede estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, p. ej., cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. «Solvato» abarca tanto los solvatos de la fase de disolución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

Los términos «diluyente sólido inerte» o «diluyente sólido» o «diluyentes» se refieren a los materiales utilizados para producir el tamaño de la forma de administración, el rendimiento y las propiedades de procesamiento apropiados para comprimidos y/o cápsulas. Un diluyente sólido inerte también puede denominarse relleno o material de relleno. Ejemplos particulares de diluyentes incluyen celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, azúcar de confitería, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, lactosa para inhalación, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, anhidro, almidón de maíz y monohidrato, monohidrato secado por atomización y celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, sorbitol, almidón pregelatinizado, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutileter p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa o xilitol. Ejemplos más particulares de diluyentes incluyen celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, anhidro, almidón de maíz y monohidrato, monohidrato secado por atomización y celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, polidextrosa, sorbitol, almidón, pregelatinizado, sacarosa, esferas de azúcar, trehalosa o xilitol.

Los «lubricantes

no iónicos» se refieren a materiales que evitan que los ingredientes se agrupen y se peguen a los punzones de comprimidos o la máquina de llenado de cápsulas. Los lubricantes también aseguran que la formación y expulsión de comprimidos puedan ocurrir con baja fricción entre el sólido y la pared de la matriz. Ejemplos particulares de lubricantes no iónicos incluyen aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mineral ligero, octildodecanol, poloxámero, polietilenglicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, almidón o aceite vegetal hidrogenado. Ejemplos más particulares de diluyentes incluyen behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo o aceite vegetal hidrogenado.

«Desintegrante» se refiere al material que se disuelve cuando está mojado, lo que hace que el comprimido se rompa en el tracto digestivo, lo que libera los ingredientes activos para su absorción. Aseguran que cuando el comprimido está en contacto con el agua, se descomponga rápidamente en fragmentos más pequeños, lo que facilita la disolución. Ejemplos particulares de desintegrantes incluyen ácido algínico, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, metilcelulosa, celulosa microcristalina o povidona.

El término «colorante» describe una sustancia que imparte color a una formulación. Ejemplos particulares de colorantes incluyen óxido de hierro o colorantes orgánicos sintéticos (US Food and Drug administration, Code of Federal Regulations, Title 21 CFR Part73, Subpart B).

El término «agente plastificante» o «plastificante» se refiere a una sustancia que se agrega para promover la flexibilidad de películas o recubrimientos. Ejemplos particulares de agentes plastificantes incluyen polietilenglicoles o propilenglicol.

El término «pigmento» en el contexto de la presente invención se refiere a una sustancia colorante insoluble.

El término «agente de recubrimiento de film» o «agente de recubrimiento» o «material de recubrimiento» se refiere a una sustancia que se utiliza para producir una capa cosmética o funcional en la superficie externa de una forma de administración. Ejemplos particulares de agentes de recubrimiento de film incluyen jarabe de glucosa, maltodextrina, alginatos o carragenano.

«Fluidificante» se refiere a materiales que se utilizan para promover el flujo de polvo al reducir la fricción y la cohesión entre partículas. Estos se usan en combinación con lubricantes ya que no tienen la capacidad de reducir la fricción en la pared del dado. Ejemplos particulares de fluidificantes incluyen celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio o talco. Ejemplos más particulares de fluidificantes incluyen dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio o talco.

Los «agentes aromatizantes» se refieren al material que se puede utilizar para enmascarar ingredientes activos de sabor desagradable y mejorar la aceptación de que el paciente completará un ciclo de medicación. Los aromas pueden ser naturales (p. ej., extracto de fruta) o artificiales. Ejemplos no limitantes de agentes aromatizantes incluyen menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque, regaliz, frambuesa o vainilla.

«Sujeto» incluye a los humanos. Los términos «humano», «paciente» y «sujeto» se usan indistintamente en la presente invención.

«Cantidad efectiva» significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La «cantidad efectiva» puede variar según el compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del sujeto a tratar.

«Prevenir» o «prevención» se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto a un agente causante de la enfermedad), o predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la enfermedad.

El término «profilaxis» se relaciona con «prevención» y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, en lugar de tratar o curar una enfermedad. Ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, p. ej., a la inmovilización; y la administración de un agente antipalúdico como la cloroquina antes de una visita a una región geográfica donde la malaria sea endémica o el riesgo de contraerla sea alto.

«Tratar» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, el alcance o la gravedad de al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, «tratar» o «tratamiento» se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, «tratar» o «tratamiento» se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico) o ambos. En una realización adicional, «tratar» o «tratamiento» se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedades inflamatorias» se refiere al grupo de afecciones que incluye artritis reumatoide, osteoartritis, artritis idiopática juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades inflamatoria intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), estados de enfermedad impulsados por endotoxinas (p. ej., complicaciones después de una cirugía de derivación o estados crónicos de endotoxinas que contribuyen, p. ej., a una insuficiencia cardíaca crónica) y enfermedades relacionadas que involucren cartílago, como las de las articulaciones. En particular, el término se refiere a artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales. Más particularmente, el término se refiere a artritis reumatoide y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedad(es) autoinmunitaria(s)» se refiere al grupo de enfermedades que incluyen enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluye afecciones tales como EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma infantil) particularmente asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluido asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con esta, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedades proliferativas» se refiere a afecciones tales como cáncer (p. ej., leiomiosarcoma uterino o cáncer de próstata), trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda y crónica), mieloma múltiple, psoriasis, reestenosis, esclerodermia o fibrosis. En particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.

Como se usa en la presente invención, el término «cáncer» se refiere a un crecimiento maligno o benigno de células en la piel o en los órganos del cuerpo, p. ej., pero sin limitación, mama, próstata, pulmón, riñón, páncreas, estómago o intestino. Un cáncer tiende a infiltrarse en el tejido adyacente y propagarse (metástasis) a órganos distantes, p. ej., a los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. Como se usa en la presente invención, el término cáncer incluye tanto los tipos de células tumorales metastásicas (tales como, pero sin limitarse a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma) como los tipos de carcinoma tisular (como, entre otros, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma broncopulmonar no microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer primario de hígado, cáncer de ovario y leiomiosarcoma uterino). En particular, el término «cáncer» se refiere a leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoideo/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga,

cáncer de hueso (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores de la médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma , linfoma cutáneo de células T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, cáncer ocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de hígado, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma pulmonar microcítico, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma , melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer de asofaringe, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor de células germinales ováricas, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores parenquimatosos pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, sarcoma de Kaposi, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms. Más particularmente, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer endometrial y cervical, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer hepático y cáncer pancreático.

Como se usa en la presente invención, el término «leucemia» se refiere a enfermedades neoplásicas de la sangre y los órganos formadores de sangre. Dichas enfermedades pueden provocar disfunción de la médula ósea y del sistema inmunitario, lo que hace que el huésped sea altamente susceptible a infecciones y hemorragias. En particular, el término leucemia se refiere a la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia linfoblástica crónica (LLC).

Tal como se usa en la presente invención, el término «alergia» se refiere al grupo de afecciones caracterizadas por un trastorno de hipersensibilidad del sistema inmunitario que incluye enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.

Como se usa en la presente invención, el término «asma», como se usa en la presente invención, se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado con la constricción de la vía aérea por cualquier causa (intrínseca, extrínseca o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma puede usarse con uno o más adjetivos para indicar la causa.

Tal como se usa en la presente invención, el término «rechazo de trasplante» se refiere al rechazo agudo o crónico de células, aloinjertos o xenoinjertos de tejidos u órganos sólidos de, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades injerto contra huésped.

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago» incluye afecciones tales como osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

Como se usa en la presente invención, el término «malformación(es) congénita(s) de cartílago» incluye afecciones tales como condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL6» incluye afecciones tales como la enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

Como se usa en la presente invención, el término «enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de interferones» incluye afecciones como lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide.

Como se usa en la presente invención, el término «sal(es) de la invención», y expresiones equivalentes, pretenden abarcar sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1 como se describe en la presente invención.

Otros derivados del Compuesto 1 presentan actividad tanto en sus formas ácidas como derivadas ácidas, pero en la forma sensible al ácido a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo mamífero (Bundgard, H, 1985).

Como se usa en la presente invención, el término «variante isotópica» se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una «variante isotópica» de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, como, p. ej., deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto donde se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, donde estén presentes, pueden variar, de modo que, p. ej., cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y colocación de tales átomos puede determinarse dentro de la habilidad de la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, p. ej.,

donde los compuestos resultantes pueden usarse para estudios de distribución de fármacos y/o tejidos de sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. Además, se pueden preparar compuestos que están sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.

Se pretende que el alcance de la invención abarque todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente invención.

Los «tautómeros» se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura compuesta particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de n electrones y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- del fenilnitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.

Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.

Se apreciará que los compuestos de la invención puedan metabolizarse para producir metabolitos biológicamente activos.

LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida (Compuesto 1), y procedimientos para la preparación como se reivindica de tales composiciones que son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergias, rechazos de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones. En particular, una composición farmacéutica inhibe JAK, una familia de tirosina quinasas, y más particularmente JAK1.

La presente invención también proporciona procedimientos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que incluyen afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones administrando una composición farmacéutica de la invención.

Por consiguiente, en un primer aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i) una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1:

La composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1 [Compuesto 1 :HCl].

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:1 a 1:1:4 [Compuesto 1:HCl:H2O]. En una realización particular, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:1, 1:1:2 o 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O]. En una realización más particular, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1:HCl:H2O].

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal muestra picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal está en una forma cristalina sólida.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] en una forma cristalina sólida, caracterizada al menos por un pico de difracción de rayos X en polvo en cualquiera de las siguientes posiciones: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26.4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6, 7 y 32,7 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1:HCl:H2O] en forma cristalina sólida, caracterizada al menos por un pico de difracción de rayos X en polvo al menos en 5, 10, 15, 20, 25, 30 o más de las posiciones siguientes: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23.4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6, 7 y 32,7 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] en una forma cristalina sólida, caracterizada al menos por un pico de difracción de rayos X en polvo en todas las posiciones siguientes: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6, 7 y 32,7 ° 20 ± 0,2 ° 20.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, donde la sal es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] en una forma cristalina sólida, caracterizada porque el Patrón XRPD de difracción de rayos en polvo se expresa en términos de 2 ángulos theta como se muestra en la figura 1.

En una realización, el aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] en forma cristalina sólida tiene un tamaño de partícula de menos de 1000 pM, medido por difracción láser (Tabla II). En una realización particular, el aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] en forma cristalina sólida tiene un tamaño de partícula entre 50 pm y 800 pm. En una realización más particular, el 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O] aducto en forma cristalina sólida tiene un tamaño de partícula entre 200 pm y 600 pm, en una realización más particular, el aducto 1:1:3 [Compuesto 1:HCl:H2O] en forma cristalina sólida tiene un tamaño de partícula entre 150 pm y 350 pm.

En una realización, la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 constituye entre el 1 y el 50,1 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización particular, la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 constituye entre el 1 y el 50 %, el 5 y el 45 %, el 10 y el 40 %, el 15 y el 35 %, o el 20 y el 30 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 constituye entre el 22,5 y el 27,5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende adicionalmente un diluyente sólido inerte. En una realización particular, el diluyente sólido inerte se selecciona de entre celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, azúcar de confitería, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, lactosa para inhalación, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, anhidro, almidón de maíz y monohidrato, monohidrato secado por atomización y celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa,

polimetacrilatos, simeticona, sorbitol, almidón pregelatinizado, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutileter p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. En una realización particular, el diluyente sólido inerte se selecciona de derivados de celulosa, lactosa, polioles, azúcares, dextrina y almidón. En una realización más particular, el diluyente sólido inerte es celulosa microcristalina, manitol, sorbitol o lactosa. En una realización más particular, el diluyente sólido inerte es celulosa microcristalina.

En una realización, el diluyente sólido inerte constituye al menos el 49,9 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización particular, el diluyente sólido inerte constituye entre el 49,9 y el 94 %, el 50 y el 99 %, el 50 y el 90 %, el 55 y el 85 %, el 60 y el 80 % o el 65 y el 75 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el diluyente sólido inerte constituye entre el 67,5 y el 72,5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención.

Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente comprenden adicionalmente un lubricante no iónico.

El lubricante es preferiblemente distinto del estearato de magnesio. Más generalmente, se prefiere que el lubricante sea distinto de una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo de ácido esteárico u otros ácidos grasos, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Por ejemplo, el lubricante puede ser distinto de una sal metálica de un ácido graso, ácido carboxílico o ácido sulfónico. El lubricante es un lubricante no iónico.

El lubricante no iónico se selecciona de entre aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mineral ligero, octildodecanol, poloxámero, polietilenglicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, almidón y aceite vegetal hidrogenado. En otra realización particular, el lubricante se selecciona de entre aceites vegetales, aceites animales, polietilenglicol y glicerolésteres. En una realización más particular, el lubricante es un aceite vegetal (p. ej., LubritabRTM), dibehenato de glicerol o PEG 10000. En una realización más particular, el lubricante es dibehenato de glicerol.

En una realización, el lubricante no iónico constituye entre el 0,1 y el 5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización particular, el lubricante constituye entre el 0,5 y el 4 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el lubricante constituye entre el 1 y el 3 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el lubricante constituye entre el 1,5 y el 2,5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende adicionalmente un desintegrante. El desintegrante es un desintegrante no iónico. En una realización particular, el desintegrante se selecciona de entre ácido algínico, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, metilcelulosa, celulosa microcristalina y povidona. En una realización más particular, el desintegrante se selecciona de entre almidón, celulosa, goma guar y polímeros de polivinilo. En otra realización más particular, el desintegrante es crospovidona (polivinilpolipirrolidona), almidón pregelatinizado o celulosa microcristalina. En una realización más particular, el desintegrante es crospovidona.

El desintegrante no iónico constituye entre el 0,1 y el 5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización particular, el desintegrante constituye entre el 0,5 y el 4 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el desintegrante constituye entre el 1 y el 3 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el desintegrante constituye entre el 1,5 al 2,5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención.

La composición farmacéutica de la invención comprende adicionalmente un fluidificante. En una realización particular, el fluidificante se selecciona de entre celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio y talco. En una realización más particular, el fluidificante es sílice, talco de dióxido de silicio coloidal, celulosa o almidón. En una realización más particular, el fluidificante es dióxido de silicio coloidal.

El fluidificante constituye entre el 0,1 y el 0,5 % en peso de la composición farmacéutica de la invención. En una realización más particular, el fluidificante constituye entre el 0,2 y el 0,3 % en peso de la composición farmacéutica de la invención.

Solo la composición farmacéutica descrita en las reivindicaciones es la invención.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i) 1-50 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O]; y

(ii) 50-99 % en peso de un diluyente sólido inerte.

(i) 1-50 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) 49,9-94 % en peso de un diluyente sólido inerte; y

(iii) 0,1-5 % en peso de un lubricante.

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i) 1-50 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) 49,9-94 % en peso de un diluyente sólido inerte;

(iii) 0,1-5 % en peso de un lubricante;

(iv) 0,5-5 % en peso de un desintegrante; y

(v) 0-1 % en peso de un fluidificante; y opcionalmente

(vi) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

(i) 10-40 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) 55-90 % en peso de un diluyente sólido inerte;

(iii) 1-5 % en peso de un lubricante;

(iv) 1-4 % en peso de un desintegrante; y

(v) 0,1-1 % en peso de un fluidificante; y opcionalmente

(vi) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende: (i) 15-35 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) 55-85 % en peso de un diluyente sólido inerte;

(iii) 1,5-5 % en peso de un lubricante;

(iv) 1,5-3 % en peso de un desintegrante; y

(v) 0,2-0,3 % en peso de un fluidificante; y opcionalmente

(vi) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

(i) 22-35 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) 57-75 % en peso de un diluyente sólido inerte que comprende celulosa microcristalina;

(iii) 1,5-5 % en peso de un lubricante de aceite vegetal hidrogenado;

(iv) 1,75-2,25 % en peso de un desintegrante de polivinilpirrolidona reticulado; y

(v) 0,2-0,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal como fluidificante; y opcionalmente

(vi) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

En cada una de las realizaciones anteriores, cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable adicional (vi) estará habitualmente presente, en todo caso, en cantidades inferiores al 50 % en peso, más normalmente inferiores al 30 % en peso o inferiores al 20 % en peso o inferiores al 15 % en peso o inferiores al 10 % en peso. En una realización, cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable adicional (vi) está presente, en todo caso, en cantidades inferiores al 10 % en peso, p. ej., inferiores al 5 % en peso o inferiores a 1 parte por peso. En una realización particular, sustancialmente no hay más excipientes farmacéuticamente aceptables (vi) presentes.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i) aproximadamente 24,4 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) aproximadamente 71,35 % en peso de un diluyente sólido inerte;

(iii) aproximadamente 2 % en peso de un lubricante;

(iv) aproximadamente 2 % en peso de un desintegrante no iónico; y

(v) aproximadamente 0,25 % en peso de un fluidificante.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de la invención que comprende:

(i) aproximadamente 32,27 % en peso de un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²O];

(ii) aproximadamente 60,48% en peso de un diluyente sólido inerte;

(iii) aproximadamente 5% en peso de un lubricante;

(iv) aproximadamente 2 % en peso de un desintegrante no iónico; y

(v) aproximadamente 0,25 % en peso de un fluidificante.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica como se describe anteriormente, donde al menos el 90 % de dicha composición se disuelve antes de aproximadamente 5 minutos después del almacenamiento durante 1 mes en un recipiente abierto a 40 °C / 75 % de humedad relativa, tal como se mide usando el procedimiento de paleta a una velocidad de 75 rpm a 37 ± 0,5 °C en HCl 0,01 N como medio de disolución.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica como se describe anteriormente, donde al menos el 95% de dicha composición se disuelve antes de aproximadamente 15 minutos después del almacenamiento durante 1 mes en un recipiente abierto a 40 °C / 75 % de humedad relativa, tal como se mide usando el procedimiento de paleta a una velocidad de 75 rpm a 37 ± 0,5 °C en HCl 0,01 N como medio de disolución.

Si bien los grupos especificados para cada realización generalmente se han enumerado anteriormente por separado, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de tales realizaciones dentro de su alcance.

Si bien los grupos especificados para cada realización generalmente se han enumerado anteriormente por separado, la presente invención pretende incluir todas las combinaciones de variables de cualquiera de las realizaciones descritas dentro de su alcance.

Alternativamente, la presente invención también contempla la exclusión de una o más de las variables especificadas de una realización o combinaciones de las mismas.

Una composición farmacéutica de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva, donde dicha cantidad realmente administrada será determinada habitualmente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluidas la condición a tratar, la vía de administración elegida, la composición farmacéutica real de la invención administrada, la edad, el peso y la respuesta del paciente en concreto, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se administran por vía oral y se presentan en formas de administración unitarias para facilitar una administración precisa. El término «formas de administración unitarias» se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico, vehículo o portador. Las formas de administración unitarias típicas incluyen píldoras, comprimidos, cápsulas o similares llenadas y medidas previamente.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones para administración por vía oral, inyectables o para administración por vía tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se exponen en Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO

Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y fármacos de la presente invención para su uso en un tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico)

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, para su uso en medicina. En una realización particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En una realización, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención en medicina. En una realización particular, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En otra realización particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En aspectos de procedimientos de tratamiento adicionales, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones, cuyos procedimientos comprendan la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la invención descrita aquí para el tratamiento o profilaxis de dicha afección.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, que comprende además otro fármaco. En una realización particular, el otro fármaco es un fármaco contra afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una realización particular, la enfermedad inflamatoria se selecciona de entre artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis). Más particularmente, la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis).

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una realización particular, la enfermedad inflamatoria se selecciona de entre artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis). Más particularmente, la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis).

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades inflamatorias, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento y/o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la enfermedad inflamatoria se selecciona de entre artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis). Más particularmente, la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis).

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En una realización particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma infantil) particularmente asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluido asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con esta, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En una realización particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma infantil) particularmente asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluido asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con esta, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En una realización particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma infantil) particularmente asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluido asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con esta, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades autoinmunitarias, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento y/o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma infantil) particularmente asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluido asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con esta, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, Whipple, colitis ulcerosa crónica o colitis), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En una realización particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer y leucemia. En una realización más particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer endometrial y cervical, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer hepático y cáncer pancreático.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En una realización particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer y leucemia. En una realización más particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer endometrial y cervical, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer hepático y cáncer pancreático.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En una realización particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer y leucemia. En una realización más particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer endometrial y cervical, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer hepático y cáncer pancreático.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades proliferativas, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer y leucemia. En una realización más particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer endometrial y cervical, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer hepático y cáncer pancreático.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de alergias. En una realización particular, la alergia se selecciona de entre enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de alergias. En una realización particular, la alergia se selecciona de entre enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de alergias. En una realización particular, la alergia se selecciona de entre enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con alergias, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la alergia se selecciona de entre enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de rechazos de trasplantes.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de rechazos de trasplantes.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de rechazos de trasplantes.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con el rechazo de un trasplante, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de entre osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de entre osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de entre osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, cuyos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de entre osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de malformaciones congénitas de cartílago. En una realización particular, las malformaciones congénitas de cartílago se seleccionan de entre condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

En una realización, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención en la profilaxis y/o el tratamiento de malformaciones congénitas de cartílago. En una realización particular, las malformaciones congénitas de cartílago se seleccionan de entre condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de malformaciones congénitas de cartílago. En una realización particular, las malformaciones congénitas de cartílago se seleccionan de entre condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con malformaciones congénitas de cartílago, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, las malformaciones congénitas de cartílago se seleccionan de entre condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL6 se selecciona de entre la enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL6 se selecciona de entre la enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL6 se selecciona de entre la enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL6 se selecciona de entre la enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de interferones. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de interferones se selecciona de entre lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide.

En una realización la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de interferones. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de interferones se selecciona de entre lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un fármaco para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de interferones. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de interferones se selecciona de entre lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide.

En aspectos adicionales del procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona procedimientos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades asociadas con hipersecreción de interferones, donde dichos procedimientos comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente invención para el tratamiento o profilaxis de dicha condición. En una realización particular, la(s) enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de interferones se selecciona de entre lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide.

Un régimen particular del presente procedimiento comprende la administración a un sujeto que padece afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones, de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención durante un período de tiempo suficiente para reducir el nivel de las enfermedades mencionadas anteriormente en el sujeto y preferiblemente poner fin a los procedimientos responsables de dichas enfermedades.

Para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, como afecciones degenerativas, el régimen de tratamiento generalmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la administración por vía oral para la conveniencia y tolerancia del paciente. En cuanto a la administración por vía oral, algunos regímenes representativos son de una a cuatro (1-4) dosis regulares al día, especialmente de una a tres (1-3) dosis regulares al día, habitualmente de una a dos (1-2) dosis regulares al día, y más habitualmente una (1) dosis regular al día. Alternativamente, en cuanto a los fármacos de efecto prolongado en el tiempo, con administración por vía oral, algunos regímenes representativos son, una vez cada dos semanas, una vez a la semana y una vez al día. En particular, el régimen de administración puede ser cada 1-14 días, más particularmente 1-10 días, aún más particularmente 1-7 días y más particularmente 1-3 días.

Usando estos patrones de administración, cada dosis proporciona entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg de la composición farmacéutica de la invención, con dosis particulares que proporcionan cada una entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 mg, más particularmente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 250 mg y especialmente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 300 mg.

Cuando se use para prevenir la aparición de una afección, se administrará una composición farmacéutica de la invención a un paciente en riesgo de desarrollar la afección, habitualmente siguiendo el consejo y bajo la supervisión de un médico, según los niveles de administración descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección particular generalmente incluyen aquellos que tienen antecedentes familiares de la afección, o aquellos que han sido identificados como particularmente susceptibles a desarrollar la afección mediante pruebas genéticas o pruebas de detección sistemática.

Una composición farmacéutica de la invención puede administrarse como el único principio activo o puede administrarse en combinación con otros fármacos que demuestren la misma actividad terapéutica o una actividad terapéutica similar y que se determine que son seguros y eficaces para dicha administración combinada. En una realización específica, la administración conjunta de dos (o más) principios permite el uso de dosis significativamente más bajas de cada uno, lo que reduce los efectos secundarios observados.

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra como un medicamento. En una realización específica, dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente un principio activo adicional.

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, sustancias particulares incluyen, sin limitarse, agentes inmunorreguladores, p. ej., azatioprina, corticosteroides (p. ej., prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, p. ej., Orthocolone®), ATG, aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, piroproxeno, naproxeno y piroxicam.

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de la artritis (p. ej., artritis reumatoide), las sustancias particulares incluyen pero sin limitarse analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides, FARME sintéticos (p. ej., pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib y ciclosporina) y FARME biológicos (p. ej., pero sin limitación, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos proliferativos, las sustancias particulares incluyen pero sin limitación: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticuerpo monoclonal anti-HER2 (p. ej., Herceptin™), capecitabina, hidrocloruro de raloxifeno, inhibidores del EGFR (p. ej., lressa®, Tarceva™,

Erbitux™), inhibidores del VEGF (p. ej., Avastin™), inhibidores de proteasomas (p. ej., Velcade™), Glivec® e inhibidores de hsp90 (p. ej., 17-AAG). Además, el compuesto de la invención según la Fórmula I puede administrarse en combinación con otras terapias que incluyen, pero sin limitarse, radioterapia o cirugía. En una realización específica, el trastorno proliferativo se selecciona de entre cáncer, enfermedad mieloproliferativa o leucemia.

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias, las sustancias particulares incluyen pero sin limitarse: glucocorticoides, agentes citostáticos (p. ej., análogos de la purina), agentes alquilantes, (p. ej., mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida), nitrosoureas, compuesto de platino de las invenciones y otros, antimetabolitos (p. ej., metotrexato, azatioprina y mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (p. ej., antraciclinas de dactinomicina, mitomicina C, bleomicina y mitramicina), anticuerpos (p. ej., anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-CD25 o anti-CD3 (OTK3) Atgam® y Thymoglobuline®), ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferones (p. ej., IFN-p), proteínas de unión a TNF (p. ej., infliximab, etanercept o adalimumab), micofenolato, fingolimod y miriocina.

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis del rechazo de un trasplante, las sustancias particulares incluyen pero sin limitarse: inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina o tacrolimus (FK506)), inhibidores de mTOR (p. ej., sirolimus, everolimus), antiproliferativos (p. ej., azatioprina, ácido micofenólico), corticosteroides (p. ej., prednisolona, hidrocortisona), anticuerpos (p. ej., anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2Ra, basiliximab, daclizumab), anticuerpos anticélulas T policlonales (p. ej., globulina antitimocitos (ATG), globulina antilinfocitos (ALG)).

En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra junto con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis del asma y/o rinitis y/o EPOC, sustancias particulares incluyen, pero sin limitarse: agonistas de adrenoceptores beta2 (p. ej., salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol), epinefrina (inhalada o en comprimidos), anticolinérgicos (p. ej., bromuro de ipratropio), glucocorticoides (orales o inhalados). Agonistas p2 de acción prolongada (p. ej., salmeterol, formoterol, bambuterol y albuterol por vía oral de liberación lenta), combinaciones de esteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de leucotrienos e inhibidores de síntesis (p. ej., montelukast , zafirlukast y zileuton), inhibidores de la liberación de mediadores (p. ej., cromoglicato y ketotifeno), reguladores biológicos de la respuesta de la IgE (p. ej., omalizumab), antihistamínicos (p. ej., ceterizina, cinarizina, fexofenadina) y vasoconstrictores (p. ej., oximetazolina, xilometazolina, nafazolina, y tramazolina).

Además, una composición farmacéutica de la invención puede administrarse en combinación con terapias de emergencia para el asma y/o EPOC, tales terapias incluyen administración de oxígeno o heliox, salbutamol nebulizado o terbutalina (opcionalmente combinado con un anticolinérgico (p. ej., ipratropio), esteroides sistémicos (por vía oral o intravenosa, p. ej., prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona), salbutamol por vía intravenosa, p-agonistas inespecíficos, inyectados o inhalados (p. ej., epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (por vía intravenosa o en nebulización, p. ej., glicopirrolato, atropina, ipratropio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos por inhalación que tienen un efecto broncodilatador (p. ej., isoflurano, halotano, enflurano), ketamina y sulfato de magnesio por vía intravenosa.

En una realización, una sal de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), las sustancias particulares incluyen, pero sin limitarse: glucocorticoides (p. ej., prednisona, budesonida), sustancias sintéticas inmunomoduladoras modificadoras de la enfermedad (p. ej., metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, ⁶-mercaptopurina y ciclosporina) y modificadores de la enfermedad biológica, sustancias inmunomoduladores (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept).

En una realización, una sal de la invención se administra conjuntamente con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis del LES, las sustancias particulares incluyen, pero sin limitarse: anticuerpos monoclonales humanos (belimumab (Benlysta)), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) como antipalúdicos (p. ej., plaquenilo, hidroxicloroquina), inmunosupresores (p. ej., metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, fármacos inmunosupresores y analgésicos, como fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos (p. ej., dextropropoxifeno, co-codamol), opioides (p. ej., hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y el parche transdérmico de fentanilo Duragesic.

En una realización, una sal de la invención se administra junto con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de la psoriasis, las sustancias particulares incluyen pero sin limitarse: tratamientos tópicos tales como soluciones de baño, humectantes, cremas medicinales y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como la desoximetasona (Topicort™), fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (p. ej., calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamientos sistémicos como metotrexato, ciclosporina, retinoides. tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o biologías como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ y ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23). Además, una sal de la invención puede administrarse en junto con otras terapias que incluyen, pero sin limitarse, fototerapia o fotoquimioterapia (p. ej., fototerapia con psoraleno y fototerapia ultravioleta A (PUVA)).

En una realización, una sal de la invención se administra junto con otro fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de una reacción alérgica, las sustancias particulares incluyen, pero sin limitarse: antihistamínicos (p. ej., cetirizina, difenhidramina, fexofenadina, levocetirizina), glucocorticoides (p. ej., prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina o antileucotrienos (p. ej., montelukast o zafirlukast), anticolinérgicos y descongestionantes.

Por administración conjunta se incluye cualquier medio de administrar dos o más fármacos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como será evidente para la persona experta. Si bien las dos o más sustancias pueden administrarse simultáneamente en una sola formulación, es decir, como una composición farmacéutica única, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en distintas formulaciones y en distintos momentos.

PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS

General

El compuesto 1 y su sal de hidrocloruro se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los procedimientos generales siguientes. Se apreciará que cuando se den condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.

Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección son bien conocidas en la técnica (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).

Los procedimientos siguientes se presentan con detalles en cuanto a la preparación del Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas de la invención. El Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica.

Todos los reactivos eran de grado comercial y se utilizaron como se recibieron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Se utilizaron disolventes anhidros disponibles en el mercado para las reacciones realizadas en atmósfera inerte. Los disolventes de grado reactivo se usaron en todos los demás casos, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (35-70 gm). La cromatografía en capa fina se llevó a cabo utilizando placas de gel de sílice prerrevestidas F-254 (espesor de 0,25 mm). Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro de RMN Broker DPX 400 (400 MHz o un espectrómetro de RMN Broker Advance 300 (300 MHz). Los cambios químicos (5) para los espectros de RMN 1H se presentan en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (50.00) o el pico de disolvente residual apropiado, es decir, CHC³(57,27), como referencia interna. Las multiplicidades se dan como singulete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), quintuplete (quin), multiplete (m) y ancho (br). Los espectros de espectrometría de masas de electronebulización se obtuvieron en un espectrómetro LC/Ms de plataforma Waters o con UPLC Waters Acquity H-Class acoplado a un espectrómetro Waters Mass detector 3100. Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C¹⁸1,7 pm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181,7 pm, 2,1 mm ID x 30 mm L, o Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm. Los procedimientos utilizan gradientes MeCN/H²O (H²O contiene 0,1 % de TFA o 0,1 % NH³) o gradientes MeOH/H²O (H²O contiene 0,05 % de TFA). El calentamiento por microondas se realizó con un iniciador de Biotage.

Tabla I. Lista de abreviaturas utilizadas en la sección experimental

Tabla II.

Dispositivo para el estudio de la sal

PREPARACIÓN SINTÉTICA DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN

Ejemplo 1. Preparación del Compuesto 1

1.1. Vía 1

2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1 eq) y DIPEA (2 eq) se disuelven en DCM/MeOH (5:1 v:v) bajo N²y se agrega tiomorfolina 1,1 -dióxido (2 eq) en porciones. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, la reacción se completa. El disolvente se evapora. El compuesto se extrae con EtOAc y agua, se lava con salmuera y se seca sobre MgSO⁴anhidro. Las capas orgánicas se filtran y se evaporan. El compuesto final se aísla sin purificación adicional.

1.1.2. Ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida

A una solución de 2-amino-6-bromopiridina(1) (253,8 g, 1,467 mol) en DCM (2,5 L) enfriada a 5 °C se agrega isotiocianato de etoxicarbonilo (173,0 ml, 1,467 mol) gota a gota durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (20 °C) y se agitó durante 16 h. La evaporación al vacío da un sólido que se puede recoger por filtración, lavar a fondo con gasolina (3 x 600 ml) y secar al aire para proporcionar el producto deseado. La tiourea puede usarse como tal para la etapa siguiente sin ninguna purificación. ¹H (400 MHz, CDCta) 5 12,03 (1H, br s), 8,81 (1H, d), 8,15 (1H, br s), 7,60 (1H, t), 7,32 (1H, dd), 4,31 (2H,q), 1,35(3H,t).

1.1.2.2. Etapa ii): 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina

A una suspensión de hidrocloruro de hidroxilamina (101^{, 8}g, 1,465 mol) en EtOH/MeOH (1:1,900 ml) se agrega N,N-diisopropiletilamina (145,3 ml, 0,879 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente (20 °C) durante 1 h. Luego se agrega 1-(6-bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea Etapa (2) (89,0 g, 0,293 mol) y la mezcla se calienta lentamente a reflujo (Nota: se requiere un lavador de lejía para enfriar H²S evolucionado). Después de 3 h a reflujo, la mezcla se deja enfriar y se filtra para recoger el sólido precipitado. El producto adicional se recoge por evaporación al vacío del filtrado, adición de H²O (250 ml) y filtración. Los sólidos combinados se lavan sucesivamente con H²O (250 ml), EtOH/MeOH (1:1, 250 ml) y Et²O (250 ml) y luego se secan al vacío para proporcionar el derivado de triazolopiridina (3) como un sólido. El compuesto puede usarse como tal para la etapa siguiente sin ninguna purificación.

1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,43-7,34 (2H, m, 2 x H-aromático), 7,24 (1H, dd, J 6,8 y 1,8 Hz, H-aromático), 6,30 (2H, br, NH²);

m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100 %).

1.1.2.3. Etapa iii): Ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida

A una solución de la 2-amino-triazolopiridina obtenida en la etapa anterior (7,10 g, 33,3 mmol) en MeCN seco (150 ml) a 5 °C se agrega Et³N (11,6 ml, 83,3 mmol) seguido de cloruro de ciclopropanocarbonilo (83,3 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita hasta que se consume todo el material de partida. Si es necesario, se agrega más Et3N (4,64 ml, 33,3 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (33,3 mmol) para asegurar una reacción completa. Después de la evaporación del disolvente al vacío, el residuo resultante se trata con solución de amoníaco metanólico 7 N (50 ml) y se agita a temperatura ambiente (durante 1-16 h) para hidrolizar cualquier producto bis-acilado. El aislamiento del producto se realiza mediante la eliminación de los volátiles al vacío seguido de la trituración con Et²O (50 ml). Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con H²O (2x50 ml), acetona (50 ml) y Et²O (50 ml), luego se secan al vacío para dar el compuesto deseado.

1.1.2.4. Compuesto 1

4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-tiomorfolina-1, 1 -dióxido (1,1 eq.) se agrega a una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida en 1,4-dioxano/agua (4:1). Se agregan K²CO³(2 eq.) y PdCbdppf (0,03 eq.) a la disolución. La mezcla resultante se calienta a continuación en un baño de aceite a 90 °C durante 16 h bajo N². Se agrega agua y la disolución se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y se evaporan al vacío.

El compuesto final se obtiene después de la purificación por cromatografía instantánea.

Alternativamente, después de completar la reacción, se agrega un eliminador de paladio tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano, la mezcla de reacción se deja enfriar y se realiza una filtración. El polvo para suspensión filtrado se vuelve a suspender en un disolvente adecuado (p. ej., acetona), el sólido se separa por filtración, se lava con más acetona y se seca. El sólido resultante se resuspende en agua, se agrega HCl acuoso y después de agitar a temperatura ambiente, la disolución resultante se filtra en celite (Celpure P300). A continuación, se agrega NaOH acuoso al filtrado y la suspensión resultante se agita a TA, el sólido se separa por filtración, se lava con agua y se seca por succión. Finalmente, el polvo para suspensión se vuelve a solubilizar en una mezcla de THF/H²O, se trata con un eliminador de paladio (p. ej., SMOPEX 234) a 50 °C, la suspensión se filtra, los disolventes orgánicos se eliminan por evaporación y la suspensión resultante se lava con agua y metanol, se seca y se tamiza, para obtener el compuesto del título como una base libre.

1,2. Vía 2

1.2.1. Etapa 1: ácido ciclopropanocarboxílico[5-(4-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida

Se agrega ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (1,1 eq.) a una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida en 1,4-dioxano/agua (4:1). Se agregan K²CO³(2 eq.) y PdCbdppf (0,03 eq.) a la disolución. La mezcla resultante se calienta a continuación en un baño de aceite a 90 °C durante 16 h bajo N². Se agrega agua y la disolución se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y se evaporan al vacío. La mezcla resultante se usa sin purificación adicional.

A una disolución de ácido ciclopropanocarboxílico [5-(4-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida (1,0 eq) en cloroformo se le agrega lentamente tribromuro de fósforo (1,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se apaga con hielo y agua (20 ml) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre MgSO⁴anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo blanco resultante se tritura en diclorometano/dietiléter 2:1 para proporcionar el producto esperado como un sólido blanco.

1.2.3. Etapa 3:

El ácido ciclopropanocarboxílico[5-(4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida (1 eq.) y DIPEA (2 eq.) se disuelven en DCM/MeOH (5:1 v:v) bajo N²y se añade tiomorfolina 1, 1 -dióxido (1,1 eq.) gota a gota. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, la reacción se completa. El disolvente se evapora. El compuesto se disuelve en DCM, se lava con agua y se seca sobre MgSO4 anhidro. Las capas orgánicas se filtran y se evaporan. El compuesto final se aísla por cromatografía en columna usando EtOAc para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento para formar una sal de ácido clorhídrico

Se agrega HCl (solución 1 M en THF) (655 pl, 0,65 mmol, 1,1 eq.) a una suspensión agitada del Compuesto 1 (252,6 mg, 0,59 mmol, 1 eq.) y metanol (5,05 ml, 20 vols) a 50 °C. La mezcla se enfría a 25 °C a 1 °C/min y se agita a 25 °C durante 22 h. El sólido se aísla por filtración al vacío y se seca bajo succión. El análisis XRPD confirmó la formación de una sal estable no higroscópica que contiene 4-5 % de agua y que tiene una solubilidad acuosa medida a 1,9 mg/ml.

Ejemplo 2. Formación de sal de HCl.trihidrato a gran escala

2.1. Protocolo 1

Al Compuesto 1 (45 g, 106 mmol, 1 eq.) se le agrega DCM (675 ml) y metanol (225 ml) en atmósfera inerte. La suspensión resultante se calienta a 35 °C bajo agitación y se agrega sal trisódica de trimercaptotriazina al 15 % en agua (22,5 g, 14 mmol, 0,13 eq.), y la solución resultante se agita durante 5 h, después de lo cual la solución se filtra en papel de 0,45 pm bajo presión de nitrógeno.

Al filtrado se le agrega agua (50 ml) y la mezcla bifásica resultante se agita a 35 °C durante 15 minutos, después de lo cual las fases se separan y la capa orgánica se deja enfriar a 20 °C y se lava dos veces más con 50 ml de agua. La capa orgánica se enfría a 15-20 °C, a continuación, se agrega HCl al 10 % en metanol (42,4 g, 116 mmol, 1,10 eq.) durante 30 minutos, lo que provoca la precipitación de un sólido. La suspensión se agita adicionalmente a 20 °C durante 3 h, a continuación, el precipitado se aísla por filtración, el polvo para suspensión se lava con metanol (2x50 ml) para proporcionar el producto deseado, que se seca al vacío a 45 °C durante 3 h.

2.2. Protocolo 2

2.2.1. Etapa 1: Compuesto 1.HCl.MeOH

Al Compuesto 1 (100 g, 235 mmol, 1 eq.) suspendido en DCM (1,5 l), se le agrega MeOH (0,5 l) y la disolución resultante se calienta a 35 °C. Se añade trimercaptotriazina trisódica al 85 % (8,7 g, 3 mmol, 0,13 eq.) en agua (42 ml) y la mezcla resultante se agita a 35 °C durante al menos 5 h. La disolución se filtra a continuación en un filtro de papel de 0,45 pm bajo presión de nitrógeno.

A la disolución resultante se le agrega agua (150 g), se agita a 35 °C durante 15 a 30 min y la mezcla bifásica se separa. La capa orgánica se lava nuevamente dos veces con agua (2 x 150 g).

Por último, se agrega MeOH.HCl (10 % p/p) (141 g) y la suspensión se agita a 20 °C durante 3 h, y el sólido resultante se separa por filtración, el polvo para suspensión se lava con MeOH (2 x 118 g), se seca al vacío durante 3 horas a 45 °C para proporcionar el Compuesto 1.HCl.MeOH.

2.2.2. Etapa 2: Compuesto 1.HCl.3H2O

Al ácido fórmico (200 g, 1,6 eq.) en agua (36 g, 0,4 eq.) se le agrega el Compuesto 1.HCl.MeOH (100 g, 1 eq.) obtenido en la Etapa 1 anterior. La mezcla resultante se calienta a 55 °C bajo agitación y la disolución se filtra a través de un cartucho de filtro de 0,45 pm. Se agrega ácido fórmico al 85 % acuoso (200 g) y la mezcla se enfría a 28-32 °C bajo agitación suave.

A continuación, se añade agua (100 g) seguida con el Compuesto 1.HCl.3H2O (1 g), lo que provoca la precipitación del Compuesto 1.HCl.1.⁵HCO²H.

Bajo agitación a 28-32 °C, se agrega agua (2 l) en porciones en 8 porciones de 100 ml, 1 porción de 200 ml y 2 porciones de 500 ml.

Luego se filtra la suspensión resultante, se lava el polvo para suspensión con agua (2 x 100 ml) y se seca a 30-35 °C para producir el Compuesto 1.HCL³H²O.

Los sólidos obtenidos se analizan mediante XRPD.

Tabla III. Picos polimórficos de Compuesto I.HCI.3H ² O (figura 1)

2.2.2.1. Difracción de rayos X de cristal único del Compuesto I.HCI. 3H2O (figura 2)

El Compuesto I.HCI.³H²O se recristaliza en acetona:agua (1:1). Los resultados se describen en la Tabla IV a continuación.

Tabla IV. Estructura de cristal único del Compuesto I.HCI.3H ² O

El procedimiento de refinamiento se basa en mínimos cuadrados de matriz completa en F2. R[F2 > 2o(F2)] = 0,0377 y wR(F2) = 0,0837. Bondad de ajuste (S) = 1,109. El procedimiento de refinamiento utilizó 5649 reflexiones, 339 parámetros y 0 restricciones. Todas las posiciones de hidrógeno se identificaron usando el mapa de diferencias y las unidas a los átomos de C y N se colocaron en posiciones calculadas y se refinaron usando un modelo de conducción. Aquellos hidrógenos unidos al agua, oxígeno y nitrógeno fueron refinados libremente. El Apmáx final = 0,314 e Á-3 y Apmín = -0,368 e A"Á 3.

La estructura cristalina del Compuesto 1.HCl.3H2O (figura 2) muestra la inclusión inesperada de las moléculas de agua en la red cristalina que puede proporcionar una mayor estabilización del sistema.

Ejemplo 3. Estudio farmacocinético/farmacodinámico

3.1. Estudio de biodisponibilidad en perros

3.1.1. Configuración experimental

El objetivo de este experimento es comparar la farmacocinética en perros beagle machos sanos (3 perros por grupo) después de una administración por vía oral única del Compuesto 1 como base libre o como una sal formulada como cápsulas de dos concentraciones distintas (25 y 100 mg).

Los perros no están en ayunas antes de la administración y tienen libre acceso al agua. Todos los días del tratamiento, se proporciona media ración de alimento después de la recogida de muestras de sangre T0, 8 a 17 min antes del tratamiento, y la segunda mitad de la ración se administra justo después de la administración o 1 h después del tratamiento durante el período 2. Se garantiza un período de lavado de 3 días entre tratamientos.

El compuesto 1 como sal o como base libre se administra a una dosis objetivo de 10 mg/kg en cápsulas (ya sea 4 x 25 mg o 1 cápsula de 100 mg). La composición de la cápsula se describe en la tabla a continuación.

Tabla V. Composición de cápsulas de 25 y 100 mg.

Las cápsulas se administran por vía oral con agua (5-10 ml) para proporcionar un buen tránsito esofágico. Cada animal se verifica al menos una vez al día.

La sangre se recoge de la vena yugular en tubos heparinizados de litio en T0 (antes de la administración de alimentos) y a continuación a las 1,2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después del tratamiento.

Luego se obtiene plasma de la sangre por centrifugación (2500 g durante 10 minutos a 4 °C) y se almacena a -20 °C hasta el análisis.

3.1.2. Análisis de plasma

Alícuotas representativas de plasma se diluyen con plasma de perro de control según sea necesario para asegurar que las concentraciones presentes estén dentro del intervalo de la curva de calibración, y se extraen por precipitación de proteínas con 2 volúmenes de acetonitrilo acidificado (con 0,1 % de ácido fórmico) que contiene Compuesto 1 deuterado como interno estándar (a 150 ng/ml).

Después de mezclar en vórtex y centrifugar a 4 °C, los sobrenadantes se diluyen con un volumen de 0,5 de agua de grado HPLC en una placa midi-eppendorf de 96 pocillos. La placa se sella y se agita para garantizar la homogeneidad de la muestra antes del análisis. Las muestras se analizan para el Compuesto 1 mediante LC-MS/MS usando un espectrómetro de masas Waters TQS, contra una serie de patrones de control de calidad y calibración de matriz coincidente.

El procedimiento Waters TQS tiene un intervalo de curva estándar de 1.00 ng/ml (límite inferior de cuantificación para muestras sin diluir), hasta un máximo de 4000 ng/ml para el Compuesto 1.

El análisis farmacocinético se realiza utilizando el software WinNonlin™ versión 5.3, utilizando concentraciones de animales individuales. El análisis no compartimental se aplica para determinar los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, Tmáx, AUCülast, t^1/2, etc.)

Las concentraciones por debajo del límite de detección se establecen en cero para estadísticas descriptivas y cálculos de parámetros farmacocinéticos.

Las dosis reales del Compuesto 1 administradas a cada perro se usan para la normalización de las dosis de los parámetros farmacocinéticos (Cmáx y AUC).

3.1.3. Resultados

Siguiendo el protocolo anterior, se obtienen los resultados siguientes:

El Compuesto 1 (como base libre) se toma por vía oral y, por lo tanto, pasa a través de la ruta gástrica ácida que contiene HCl, donde se debe formar el Compuesto 1.HCl. Por lo tanto, la persona experta esperaría no ver diferencias entre las dos formas administradas.

Sin embargo, como se ilustra en la figura 14, en promedio y con las 2 concentraciones de cápsulas, el Compuesto 1.HCl.3H2O se absorbe más rápido y muestra una exposición mejorada in vivo sobre el Compuesto 1, lo que puede dar como resultado un régimen de administración más bajo y, por lo tanto, una mejoría del cumplimiento terapéutico del paciente, y potencialmente una toxicidad menor o menos problemas de interacción farmacológica.

Ejemplo 4. Compuesto 1. Estudio de estabilidad de HCI. 3H2O

4.1. Estudio de estabilidad acelerada

4.1.1. Protocolo

Las muestras de [Compuesto 1. HCL³H²O] se almacenan en condiciones para evaluar la estabilidad química y la estabilidad física como se describe en la tabla siguiente:

Tabla VI. Condiciones experimentales

Las muestras se toman en T0, luego cada mes hasta 3 meses, y se analizan por FT-IR, DSC y XRD.

4.1.2. Resultados

Cuando se evalúa según el protocolo descrito anteriormente, el Compuesto 1. HCL³H²O es estable en todas las condiciones durante los 3 meses y no se observa ningún cambio en la cristalinidad.

Ejemplo 5. Estudio de estabilidad de Compuesto 1.HCl.3H2O

5.1. Preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención.

5.1.1. Cápsulas

5.1.1.1. Formación de la cápsula

Las cápsulas (cápsulas de gelatina dura Swedish Orange OP.C307, size 0, Coni-Snap, Capsugel, lot 33234201) se preparan según el siguiente procedimiento de mezcla progresiva, utilizando un mezclador Turbula Tipo T2A (Willy A. Bachofen, Basilea, Suiza):

- mitad de la cantidad total de relleno: 5 min

- Sal o base libre del Compuesto 1: 20 min

- mitad de la cantidad total de relleno desintegrante: 10 min

- lubricante: 5 min

El llenado de cápsulas se realiza usando un aparato de llenado de cápsulas Feton en una cápsula de tamaño 0. Los contenidos de la cápsula se presentan a continuación en la Tabla VII y la Tabla VIII.

Luego, las cápsulas se mantienen durante 8 semanas en condiciones de estabilidad acelerada (40 °C / HR del 75 %), y el contenido se analiza por DSC en intervalos de tiempo regulares.

Tabla VII. Composición de la Cápsula A (iónica), fuera del alcance de las reivindicaciones

Tabla VIII. Composición Cápsula B (no iónica)

5.1.1.2. Resultados

Cuando se evalúa según el protocolo descrito anteriormente, como se muestra en la figura 4 (Cápsula A, excipientes iónicos) muestra una degradación continua durante el período de estudio de la estabilidad, caracterizada por la formación de una endotermia a aproximadamente 221 °C, la cual no está presente en la figura 5 (Cápsula B, excipientes no iónicos).

5.1.2. Comprimidos

5.1.2.1. Formación de los comprimidos

Antes de mezclar, el Compuesto 1.HCL³H²O se tamiza (fracciones 63-250 pm o <250 pm) y los excipientes se tamizan (900 pm) utilizando un tamiz de acero inoxidable. El compuesto 1.HCl.3H2O y los excipientes se mezclan en una botella de vidrio usando una licuadora Turbula Tipo T2A (Willy A. Bachofen, Suiza) usando el procedimiento siguiente: - La mitad del relleno se mezcla durante 5 minutos.

- Compuesto 1. Se agrega HCL³H²O y se mezcla durante 20 minutos

- La segunda mitad del relleno, el desintegrante y el fluidificante se agregan y mezclan durante 10 minutos. - El lubricante se agrega y se mezcla durante 5 minutos.

Los comprimidos se forman por compresión en una prensa de comprimidos de un solo punzón tipo XP1 (Korsch AG, Berlín, Alemania). Se utiliza un punzón de forma ovalada de 15 mm * 8,2 mm.

5.1.2.2. Determinación de la dureza del comprimido

La dureza del comprimido o la resistencia al aplastamiento se realizan para determinar la integridad mecánica del comprimido o la resistencia al aplastamiento. Se utiliza un probador de dureza Sotax H10 (Sotax, Allschwil, Suiza). Los comprimidos oblongos se evalúan en su lado largo. Se aplicó un modo de velocidad de carga constante de 10 N/s. El aparato también mide el grosor y el diámetro/longitud del comprimido.

5.1.3. Desintegración de comprimidos

Las pruebas de desintegración se realizan para determinar si los comprimidos se desintegran dentro del tiempo prescrito cuando se colocan en un medio líquido. Se utilizó un probador de desintegración Sotax DT2 con detección automática de punto final (Sotax, Allschwil, Suiza). El medio fue agua purificada (Elix, Millipore) a una temperatura de 37 °C. El tiempo de desintegración es el momento en que todos los comprimidos analizados se han desintegrado.

5.1.4. Friabilidad del comprimido

Las pruebas de friabilidad se realizan para determinar la resistencia física de los comprimidos no recubiertos tras la exposición al desgaste. Se usó un probador de friabilidad Sotax FT2 equipado con un tambor con un diámetro interno de 287 mm y 38 mm (Sotax, Allschwil, Suiza). Los comprimidos se pesan y se colocan en el tambor. El tambor gira 100 veces a 25 rpm y se extraen los comprimidos. Se elimina cualquier polvo suelto o fragmentos rotos de los comprimidos. Si no hay comprimidos rotos, partidos o rotos, se pesan nuevamente y se determina la friabilidad (porcentaje de la masa perdida con respecto a la masa inicial).

5,2. Estabilidad mediante prueba de disolución in vitro

5.2.1. Planteamiento general

Los comprimidos se mantienen en condiciones de almacenamiento a largo plazo y en condiciones aceleradas y su velocidad de disolución se mide durante 60 minutos en varios puntos de tiempo en un intervalo comprendido entre 0 y 12 meses.

Tabla IX. Condiciones de estabilidad

5.2.2. Protocolo

La prueba de disolución se realiza en un sistema de disolución Evolution 6300 (Distek, New Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.) utilizando el procedimiento de paleta, combinado con un muestreador de disolución automático Evolution 4300 (Distek, New Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.). Se usa HCl 0,01 N como medio de disolución. La temperatura del medio (900 ml) se mantiene a 37 ± 0,5 °C, mientras que la velocidad de rotación de las paletas se ajusta a 75 rpm. Las muestras (filtradas con filtros Distek de 45 pm) de 5 ml se extraen a los 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos y se analizan mediante HPLC.

Las muestras se toman en T0, luego cada mes hasta 12 meses, luego a los 18, 24 y 36 meses; y cada alícuota se analiza a continuación mediante HPLC, valoración de Karl-Fisher, FT-IR, DSC y XRPD.

La composición del comprimido se describe a continuación.

Tabla X. Composición del comprimido A (excipiente iónico), fuera del alcance de las reivindicaciones

Tabla XI. Composición del comprimido B (excipiente no iónico)

5.2.3. Resultados

Cuando se somete a este protocolo, la velocidad de disolución se reduce considerablemente para el comprimido A, como se describe en las tablas a continuación, en particular en condiciones de estabilidad acelerada que muestran una fuerte caída en la velocidad de disolución. Por el contrario, la disolución del comprimido B no se ve afectada tanto en condiciones de almacenamiento a largo plazo como en condiciones de estabilidad acelerada.

Tabla XII. Comprimido A - Condiciones de almacenamiento a largo plazo (Figura 6)

Tabla XIII. Comprimido A - Condiciones aceleradas (Figura 7)

Tabla XIV. Comprimido B - Condiciones de almacenamiento a largo plazo (Figura 8)

Tabla XV. Comprimido B - Condiciones aceleradas (Figura 9)

5.2.4. Estabilidad DSC

Los comprimidos A y B también se controlan durante la prueba de estabilidad mediante un termograma DSC (figuras 10-17).

Como se observó en la prueba de disolución, el termograma DSC muestra la formación de una endotermia a aproximadamente 221 °C, indicativa de la formación de un nuevo producto y la inestabilidad del Compuesto 1.HCl.3H2O formulado como comprimido A. En contraste, esto no se observa en la formulación como comprimido B.

Conclusiones

Como se demuestra mediante el ensayo de disolución y el análisis de termograma DSC, en presencia de excipientes iónicos de uso común bien conocidos, la composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1.HCl.3H2O sufre degradación. Sorprendentemente, este problema se resuelve en la composición farmacéutica de la invención mediante el uso de excipientes no iónicos particulares.

Bibliografía

Berishaj, M., Gao, S.P., Ahmed, S., Leslie, K., Al-Ahmadie, H., Gerald, W.L., Bommann, W., Bromberg, J.F., 2007. Stat3 is tyrosine-phosphorylated through the interleukin-6/glycoprotein 130/Janus kinase pathway in breast cancer. Breast Cancer Res. b Cr 9, R32. doi:10.1186/bcr1680

Constantinescu, S.N., Girardot, M., Pecquet, C., 2008. Mining for JAK-STAT mutations in cancer. Trends Biochem. Sci. 33, 122-131. doi: 10.1016/j.tibs.2007.12.002

Dolgin, E., 2011. Companies hope for kinase inhibitor JAKpot. Nat. Rev. Drug Discov. 10, 717-718. doi:10.1038/nrd3571

European Medicine Agency, 2004. Clinical Investigation of Medicinal Products indicated for the Treatment of Psoriasis (No. CPMP/EWP/2454/02). London.

Ingersoll, K.S., Cohen, J., 2008. The impact of medication regimen factors on adherence to chronic treatment: a review of literature. J. Behav. Med. 31,213-224. doi:10.1007/s10865-007-9147-y

Kopf, M., Bachmann, M.F., Marsland, B.J., 2010. Averting inflammation by targeting the cytokine environment. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 703-718. doi:10.1038/nrd2805

Menet, C.J.M., Smits, K.K., 2010. 5-Phenyl-[1,2,4 ]triazolo[l,5-A]pyridin-2-Yl Carboxamides as Jak Inhibitors. WO2010149769 (A1).

Mullighan, C.G., Zhang, J., Harvey, R.C., Collins-Underwood, J.R., Schulman, B.A., Phillips, L.A., Tasian, S.K., Loh, M.L., Su, X., Liu, W., Devidas, M., Atlas, S.R., Chen, I.-M., Clifford, R.J., Gerhard, D.S., Carroll, W.L., Reaman, G.H., Smith, M., Downing, J.R., Hunger, S.P., Willman, C.L., 2009. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 9414-9418. doi:10.1073/pnas.0811761106

Naka, T., Nishimoto, N., Kishimoto, T., 2002. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 4, S233-S242. doi:10.1186/ar565

O’Dell, J.R., 2004. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 350, 2591-2602. doi: 10.1056/NEJMra040226

O’Sullivan, L.A., Liongue, C., Lewis, R.S., Stephenson, S.E.M., Ward, A.C., 2007. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol. Immunol. 44, 2497-2506. doi: 10.1016/j.molimm.2006.11.025 Punwani, N., Scherle, P., Flores, R., Shi, J., Liang, J., Yeleswaram, S., Levy, R., Williams, W., Gottlieb, A., 2012. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 67, 658 664. doi:10.1016/j.jaad .2011.12.018

Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Quinn, M.E., 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, 6th ed. Pharmaceutical Press, London.

Smolen, J.S., Steiner, G., 2003. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 473-488. doi:10.1038/nrd 1109

Tam, L., McGlynn, L.M., Traynor, P., Mukherjee, R., Bartlett, J.M.S., Edwards, J., 2007. Expression levels of the JAK/STAT pathway in the transition from hormone-sensitive to hormone-refractory prostate cancer. Br. J. Cancer 97, 378-383. doi:10.1038/sj.bjc.6603871

Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol. 19, 385-393. doi:10.1016/j.semcdb.2008.07.002 Verstovsek, S., 2009. Therapeutic potential of JAK2 inhibitors. ASH Educ. Program Book 2009, 636- 642. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.636

Xiang, Z., Zhao, Y., Mitaksov, V., Fremont, D.H., Kasai, Y., Molitoris, A., Ries, R.E., Miner, T.L., McLellan, M.D., DiPersio, J.F., Link, D.C., Payton, J.E., Graubert, T.A., Watson, M., Shannon, W., Heath, S.E., Nagarajan, R., Mardis, E.R., Wilson, R.K., Ley, T.J., Tomasson, M.H., 2008. Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood 111,4809-4812. doi: 10.1182/blood-2007-05-090308

Zenz, R., Eferl, R., Kenner, L., Florin, L., Hummerich, L., Mehic, D., Scheuch, H., Angel, P., Tschachler, E., Wagner, E.F., 2005. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature 437, 369-375. doi:10.1038/nature03963

Zhang, Q., Nowak, I., Vonderheid, E.C., Rook, A.H., Kadin, M.E., Nowell, P.C., Shaw, L.M., Wasik, M.A., 1996. Activation of Jak/STAT proteins involved in signal transduction pathway mediated by receptor for interleukin 2 in malignant T lymphocytes derived from cutaneous anaplastic large T-cell lymphoma and Sezary syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 9148-9153.

Zikherman, J., Weiss, A., 2011. Unraveling the functional implications of GWAS: how T cell protein tyrosine phosphatase drives autoimmune disease. J. Clin. Invest. 121,4618-4621. doi:10.1172/JCI60001

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) 1-50 % en peso de una sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1:

(ii) al menos un 49,9 % en peso de un diluyente sólido inerte seleccionado de entre celulosa en polvo, acetato de celulosa microcristalina silicificada, azúcar comprimible, azúcar de confitería, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, lactosa para inhalación, isomalta, caolín, lactitol, lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, sorbitol, almidón pregelatinizado, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, sulfobutileter p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol;

(iii) 0,1-5 % en peso de un lubricante no iónico seleccionado de entre aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mineral ligero, octildodecanol, poloxámero, polietilenglicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, almidón y aceite vegetal hidrogenado,

(iv) 0,1 a 5 % en peso de un desintegrante no iónico seleccionado de entre ácido algínico, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, crospovidona, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, metilcelulosa, celulosa microcristalina y povidona, y

(v) 0,1 a 0,5 % en peso de un fluidificante seleccionado de entre celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, dióxido de silicio y talco.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el diluyente sólido inerte es celulosa microcristalina.

3. El lubricante farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1, donde el lubricante es un aceite vegetal, dibehenato de glicerol o polietilenglicol 10000.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el desintegrante es polivinilpolipirrolidona, almidón pregelatinizado o celulosa microcristalina.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 es un aducto 1:1:3 [Compuesto 1 :HCl:H²Ü].

6. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 está en una forma cristalina sólida.

7. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 se caracteriza al menos por un pico de difracción de rayos X en polvo en todas las posiciones siguientes: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6, 7 y 32,7 ° 20 ± 0,2 ° 20.

8 Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un fármaco adicional.

9. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está en forma de comprimido.

10. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está en forma de cápsula.

11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en medicina.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.

13. La composición para su uso según la reivindicación 11 o 12, donde la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 se administra en combinación con otro fármaco.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, o la composición para su uso según la reivindicación 13, donde el fármaco adicional es una sustancia para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican degradación y/o alteración de la homeostasis del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.