ES2785992T3 - Sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil - Google Patents
Sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil Download PDFInfo
- Publication number
- ES2785992T3 ES2785992T3 ES11801047T ES11801047T ES2785992T3 ES 2785992 T3 ES2785992 T3 ES 2785992T3 ES 11801047 T ES11801047 T ES 11801047T ES 11801047 T ES11801047 T ES 11801047T ES 2785992 T3 ES2785992 T3 ES 2785992T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- delivery system
- drug delivery
- transdermal drug
- matrix layer
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- -1 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBJWAZIHHPYWAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diethoxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(OCC)COC(=O)CCC(O)=O HBJWAZIHHPYWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000019581 neuron apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHVFDVVZRNMHY-NXVVXOECSA-N Oleyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UGHVFDVVZRNMHY-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sistema de administración de fármacos transdérmico que consiste en, una capa de respaldo; una capa de matriz que contiene fármacos; y una capa de liberación, en el que la capa de matriz que contiene fármacos comprende (a) donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo en una cantidad que oscila del 5 al 40 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos; y (b) un híbrido de acrilato-caucho como adhesivo en una cantidad que oscila del 60 al 90 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos, en el que el híbrido de acrilatocaucho es un polímero acrílico que comprende un monómero de acrilato de alquilo C4 ∼ C18 injertado con un macrómero de caucho que tiene una temperatura de transición vítrea de no más de -30°C.
Description
d e s c r ip c ió n
Sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil
Campo técnico
La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos transdérmico que comprende donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, más específicamente a un sistema de administración de fármacos transdérmico que comprende una capa de matriz que contiene fármacos cuya matriz está formada con un adhesivo híbrido de acrilato-caucho.
Técnica anterior
La demencia es un síndrome caracterizado por trastornos cognitivos complejos, tales como pérdida de memoria, degeneración de inteligencia, cambios de personalidad, comportamiento anormal, etc. Este síndrome es una enfermedad degenerativa cerebral, una de las enfermedades cerebrales en el sistema nervioso central (SNC). En este síndrome, la apoptosis continua de células neuronales que inducen enfermedades degenerativas del SNC da como resultado disfunciones irreversibles a la red neuronal, lo que conduce a daños permanentes en funciones correspondientes del cuerpo. La característica común de enfermedades degenerativas cerebrales es inducir apoptosis de células generales o específicas. Sin embargo, dado que no hay potencial regenerativo en células neuronales diferenciadas, la apoptosis de células neuronales da como resultado un deterioro irreversible de las funciones cerebrales.
A partir de los hechos de que las causas de la demencia no se dilucidan por completo y que la demencia tiene varios elementos etiológicos y fisiopatológicos, no hay agente terapéutico para la demencia que pueda usarse para la administración peculiar. Sin embargo, se ha sabido que la acetiltransferasa de colina (ChAT) para sintetizar acetilcolina se reduce a aproximadamente del 20 al 30 % en el cerebro de pacientes con demencia. Y también, se ha sabido que la concentración de acetilcolina, uno de los neurotransmisores, se reduce en aproximadamente del 16 al 30 %. Por tanto, las investigaciones para usar inhibidores contra la colinesterasa, que hidroliza el neurotransmisor, es decir, acetilcolina, se han llevado a cabo como terapia indirecta. La colinesterasa tiene dos formas, es decir, acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE). La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina, uno de los neurotransmisores mediadores del sistema nervioso parasimpático, para dar colina y acetato. La acetilcolinesterasa se forma en la membrana del retículo endoplásmico y luego se mueve a la membrana citoplasmática para realizar su función. La enzima se distribuye principalmente en los nervios colinérgicos y su entorno, especialmente en las uniones neuromusculares, aunque también se encuentra en plasma, hígado y otros tejidos.
Por tanto, la mayoría de agentes terapéuticos utilizados actualmente en la demencia de Alzheimer pertenecen a inhibidores contra la acetilcolinesterasa (es decir, enzimas degradantes de acetilcolina), que incluyen donepezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon™), galantamina (Reminyl™). Entre los inhibidores de acetilcolinesterasa, se aprobó donepezil para pacientes con demencia por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1996, y se está usando para tratar la demencia de Alzheimer leve y moderada o más. La inhibición reversible de donepezil contra enzimas degradantes de acetilcolina como acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa aumenta la cantidad de acetilcolina en el cerebro de los pacientes con Alzheimer en el que se redujo la cantidad de acetilcolina, activando de ese modo neuronas colinérgicas.
Como una formulación que contiene donepezil, se ha utilizado una forma de tableta que se administra por vía oral a pacientes que sufren de demencia de Alzheimer. Sin embargo, se ha informado que es imposible que las formulaciones orales de donepezil eviten el efecto de primer paso hepático, siendo de ese modo fácil afectar a la función hepática. Y también, se ha informado que la formulación oral de donepezil hace que el ingrediente activo (es decir, donepezil) exista a alta concentración en el tracto gastrointestinal, provocando de ese modo efectos secundarios gastrointestinales.
Y también, pacientes que sufren de demencia bastante avanzada tienen dificultad para tomar una formulación oral. Para resolver este problema, la publicación de patente Japonesa n.01999-315016 ha dado a conocer una pomada y un supositorio para administración rectal. Sin embargo, estas formulaciones pueden no ser adecuadas para administrar un ingrediente activo de manera sostenida durante un largo período de tiempo, a través de una sola administración.
La publicación de patente estadounidense n.o 2004/0258741 y la patente de publicación de patente coreana n.o 10 2005-0037405 han dado a conocer un sistema de administración transdérmico obtenido mediante el uso de un polímero de caucho sintético como estireno-isopreno-estireno (SIS) y/o poliisobutileno (PIB). Sin embargo, dado que el sistema de administración transdérmico tenía tasa una de penetración de la piel relativamente baja, se fabricó para tener un área muy grande, para superar el problema. Por tanto, el cumplimiento de los pacientes puede disminuir en el momento en el que el sistema de administración transdérmico se utilice para pacientes durante 1 a 2 días a través de una sola aplicación. Además, si la concentración de fármacos en la matriz del sistema de administración transdérmico es superior al 8 %, se forma un sólido cristalino, que puede provocar disminución de fuerza adhesiva,
tasa de penetración de la piel no uniforme y problemas de almacenamiento, siendo de ese modo difícil de contener el fármaco en el mismo en una alta concentración. El documento de patente EP 2016941A1 da a conocer el uso de un polímero de acrilato o un polímero de caucho en un parche que contiene donepezil.
Además, las publicaciones de patente estadounidense n.os 2010/0080842, 2008/0138388 y 2009/0175929 han dado a conocer un sistema de administración transdérmico obtenido mediante el uso de un adhesivo acrílico sensible a la presión que tiene un grupo funcional de ácido carboxílico o grupos funcionales hidroxilo, así como usando un potenciador de absorción específico o un donepezil cristalino específico (un cristal Form-B) o un agente de inhibición de cristalización específico (un copolímero de (meta)acrilato que tiene un grupo carboxílico). Sin embargo, si se usa un adhesivo acrílico sensible a la presión como una matriz del sistema de administración transdérmico, la difusión de fármacos se ralentiza en la capa adhesiva sensible a la presión debido a la interacción entre donepezil y el polímero acrílico en la capa, que también reduce el movimiento del fármaco de la capa adhesiva sensible a la presión a la piel. Para resolver este problema, la publicación de patente coreana n.010-2009-0101667 ha dado a conocer un sistema de administración transdérmico obtenido mediante el uso de un adhesivo de EVA (etilvinilacetato) y una resina de éster de colofonia como un agente de inhibición de cristalización.
Divulgación
Problema técnico
La presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos transdérmico que comprende donepezil o su sal como ingrediente activo, que no solo puede mostrar una tasa de penetración de la piel alta, sino también mantener de manera continua una concentración sanguínea terapéuticamente eficaz durante al menos 24 horas eficaz.4ex Y también, la presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos transdérmico, que puede inhibir la recristalización de donepezil y mantener la tasa de penetración de la piel intacta, incluso durante el almacenamiento a largo plazo.
Es decir, la presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil, que muestra una tasa de penetración de la piel alta de manera continua durante más de 24 horas y que tiene una excelente estabilidad.
Solución técnica
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema de administración de fármacos transdérmico que consiste en,
una capa de respaldo;
una capa de matriz que contiene fármacos; y una
capa de liberación,
en el que la capa de matriz que contiene fármacos comprende: (a) donepezil o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como ingrediente activo en una cantidad que oscila del 5 al 40 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos; y (b) un híbrido de acrilato-caucho como adhesivo en una cantidad que oscila del 60 al 90 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos, en el que el híbrido de acrilato-caucho es un polímero acrílico que comprende un monómero de acrilato de alquilo C4 ~ C18 injertado con un macrómero de caucho que tiene una temperatura de transición vitrea de no más de -30°C.
El sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención puede comprender además un polímero de acrilato o un polímero de metacrilato como un agente de inhibición de cristalización. El agente de inhibición de cristalización puede estar presente en una cantidad que oscila del 1 al 10 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos. El agente de inhibición de cristalización puede ser un copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo en una proporción en peso de 1: 2 : 1. El sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención puede comprender además uno o más potenciadores de absorción seleccionados del grupo que consiste en terpenos; tensioactivos; éteres de alquilpolioxietileno; alcoholes grasos; ésteres de azúcar; gliceroles; hexanatos de 2-etilalquilo; y succinatos de dietoxiletilo. El potenciador de absorción puede estar presente en una cantidad que oscila del 1 al 20 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos. El potenciador de absorción puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en glicérido de palmiste de polietilenglicol, polioxietileno lauril éter, poligliceril-3 oleato, alcohol láurico y alcohol oleílico.
Efectos ventajosos
El sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención comprende una matriz obtenida
mediante el uso de un híbrido de acrilato-caucho como un adhesivo, que puede aumentar la tasa de difusión de donepezil desde la capa de matriz. Por tanto, el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención no solo puede mostrar tasa de penetración de la piel alta, sino también mantener de manera continua una concentración sanguínea eficaz terapéuticamente durante al menos 24 horas. Y también, el sistema de administración de fármacos transdérmico de la presente invención puede inhibir la recristalización de donepezil y mantener la tasa de penetración de la piel intacta, incluso durante el almacenamiento a largo plazo. Por tanto, el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención puede mejorar el cumplimiento de fármacos de pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de dibujos
La figura 1 muestra los resultados obtenidos mediante la medición de tasas de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos según adhesivos.
La figura 2 muestra los resultados obtenidos mediante la medición de tasas de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos según potenciadores de absorción.
La figura 3 muestra los resultados obtenidos mediante la comparación de tasas de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos preparados según la presente invención y según la técnica anterior (publicación de patente estadounidense n.0 2008/0138388), respectivamente.
La figura 4 muestra los resultados obtenidos mediante la comparación de tasas de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos preparados según la presente invención y según la técnica anterior (publicación de patente estadounidense n.o 2009/0175929), respectivamente.
La figura 5 muestra los resultados obtenidos mediante la medición de tasas de penetración de la piel del sistema de administración de fármacos transdérmico según el período de almacenamiento.
Mejor modo
Como se utiliza en el presente documento, el término adhesivo “híbrido de acrilato-caucho” se refiere a un polímero acrílico injertado con un macrómero de caucho, que incluye, por ejemplo, el polímero dado a conocer en la patente estadounidense 6.670.417. Preferiblemente, el adhesivo híbrido de acrilato-caucho puede ser un polímero acrílico que comprende un monómero de acrilato de alquilo de C4 ~ C18 injertado con un macrómero de caucho que tiene una temperatura de transición vitrea de no más de -30 °C. M ás preferiblemente, el adhesivo híbrido de acrilato-caucho puede ser uno o más seleccionados de híbridos de acrilato-caucho disponibles comercialmente, es decir, Duro-Tak™ 87-502A (National Starch), Duro-Tak™ 87-503A (National Starch) y Duro-Tak™ 87-504A (National Starch).
La presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos transdérmico, que comprende una capa de matriz que contiene fármacos que comprende: (a) donepezil o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como un ingrediente activo; y (b) un híbrido de acrilato-caucho como adhesivo.
En una realización de la presente invención, el sistema de administración de fármacos transdérmico puede consistir en una capa de respaldo, la capa de matriz que contiene fármacos y una capa de liberación.
En el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención, el híbrido de acrilato-caucho se utiliza como un adhesivo; y el adhesivo híbrido de acrilato-caucho forma una matriz en la capa de matriz que contiene fármacos. E s decir, el donepezil o su sal aceptable farmacéuticamente se dispersa homogéneamente en el adhesivo híbrido de acrilato-caucho, formando de ese modo la capa de matriz que contiene fármacos.
Se ha encontrado recientemente por la presente invención que una matriz formada a partir del híbrido de acrilatocaucho que tiene temperatura de transición vitrea baja puede mejorar la flexibilidad de cadenas de polímeros, aumentando de ese modo una tasa de difusión de un ingrediente activo (es decir, donepezil o su sal aceptable farmacéuticamente) a la piel desde la capa de matriz. Por tanto, el uso del híbrido de acrilato-caucho conduce a una tasa de penetración de la piel mayor y una excelente fuerza adhesiva, en comparación no solo con adhesivos acrílicos que no tienen grupo funcional (por ejemplo, Duro-Tak™ 87-4098, Duro-Tak™ 87-900A, Duro-Tak™ 87-9301, etc.), sino también otros adhesivos acrílicos que tienen grupo funcional hidroxilo o carboxilo (por ejemplo, Duro-Tak™ 87 2516, Duro-Tak™ 87-2510, Duro-Tak™ 87-2525, Duro-Tak™ 87-2596, Duro-Tak™ 87-2825, Duro-Tak™ 87-2502, Duro-Tak™ 87-2979, Duro-Tak™ 87-2074 etc.).
El adhesivo híbrido de acrilato-caucho puede usarse en una cantidad suficiente para formar una capa de matriz, por ejemplo, en una cantidad que oscila del 60 al 90 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos.
En el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención, el donepezil o su sal aceptable farmacéuticamente puede usarse en una cantidad suficiente para obtener una concentración sanguínea eficaz
terapéuticamente, por ejemplo, en una cantidad que oscila del 5 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 20 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos. Si la cantidad de donepezil o su sal aceptable farmacéuticamente es superior al 40 % en peso, pueden formarse cristales de fármacos en el sistema de administración de fármacos transdérmico, lo que da como resultado la reducción de fuerza adhesiva o disminución de tasa de absorción del fármaco.
El sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención puede comprender además un agente de inhibición de cristalización. El agente de inhibición de cristalización puede ser un polímero de acrilato o un polímero de metacrilato, preferiblemente un copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo en una proporción en peso de 1: 2 : 1 (por ejemplo, Eudragit™ E100). El agente de inhibición de cristalización puede estar presente en una cantidad que oscila del 1 al 10 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos.
Y también, el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención puede comprender un potenciador de absorción convencional usado en el campo de un sistema de administración de fármacos transdérmico. El potenciador de absorción puede estar presente en una cantidad que oscila del 1 al 20 % en peso, preferiblemente del 5 al 15 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos. Si la cantidad de un potenciador de absorción es superior al 20 % en peso, la fuerza adhesiva puede reducirse; o puede darse flujo frío debido a que se debilita la fuerza cohesiva.
El potenciador de absorción puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en terpenos; tensioactivos; éteres de alquilpolioxietileno; alcoholes grasos; ésteres de azúcar; gliceroles; hexanatos de 2-etilalquilo; y succinatos de dietoxiletilo.
Ejemplos de los terpenos incluyen cineol, limoneno, etc.
Ejemplos de los tensioactivos incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, 2-(2-etoxietoxi) etanol, éster oleico de ácido oleílico, macrogolglicérido de caprilocaproilo, macrogolglicérido de oleoilo, diisopropildirrerato, adipato de diisopropilo, laurato de hexilo, polisorbato, oleato de sorbitano, etc.
Ejemplos de los éteres de alquilpolioxietileno incluyen glicérido de palmiste de polietilenglicol, 2-etilhexil hidroxiestearato, polioxietileno lauril éter, éter de cetilpolioxietileno, etc.
Ejemplos de los alcoholes grasos incluyen poligliceril-3 oleato, glicéridos de almendra de polietilenglicol, alcohol láurico, alcohol oleílico, etc.
Ejemplos de ésteres de azúcar incluyen estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, laurato de sacarosa, behenato de sacarosa, oleato de sacarosa, erucato de sacarosa, etc.
Ejemplos de los hexanatos de 2-etilalquilo incluyen 2-etilhexanonato, 2-etilhexanonato de cetilo, 2-etilhexanonato de estearilo, etc.
Entre los potenciadores de absorción mencionados anteriormente, los éteres de polioxietileno alquilo y/o los alcoholes grasos pueden usarse preferiblemente. Más preferiblemente, el potenciador de absorción puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en glicérido de palmiste de polietilenglicol (por ejemplo, Crovol™ A40), polioxietileno lauril éter (por ejemplo, Brij™ 30, Brij™ 52, etc.), poligliceril-3 oleato (por ejemplo, Plurol oleique™ cc497), alcohol láurico, y alcohol oleílico. De la manera más preferible, puede usarse polioxietileno lauril éter (por ejemplo, Brij™ 30) como potenciador de absorción.
El sistema de administración de fármacos transdérmico de la presente invención puede prepararse formando la capa de matriz que contiene fármacos sobre una capa de liberación y luego formando una capa de respaldo sobre la misma. Para la capa de liberación, pueden utilizarse los revestimientos de liberación convencionales o sus laminados usados en el campo de un sistema de administración de fármacos transdérmico. Por ejemplo, puede utilizarse una película, un papel, o laminados de los mismos, que están hechos de polietileno, poliéster, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, etc. recubierto con resina de silicona o resina de fluoruro. Y también, materiales flexibles y no absorbibles de fármacos usados convencionalmente en el campo de un sistema de administración de fármacos transdérmico que puede usarse como la capa de respaldo (también conocida como “membrana de respaldo”). Por ejemplo, puede usarse poliolefina, poliéter, una película multicapa de acetato de etilvinilacetato, poliéster, poliuretano, etc. Puede prepararse el sistema de administración de fármacos transdérmico de la presente invención, por ejemplo, mediante la disolución de donepezil o su sal aceptable farmacéuticamente y un adhesivo híbrido de acrilato-caucho, opcionalmente junto con un potenciador de absorción y/o un agente de inhibición de cristalización, en un disolvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), colando la disolución resultante sobre un revestimiento de liberación recubierto con silicona seguido de un secado de la mezcla y luego laminando una capa de respaldo.
La presente invención se describirá en detalle adicional con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos
experimentales. Estos ejemplos y ejemplos experimentales son para fines meramente ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos 1 a 11
Los sistemas de administración de fármacos transdérmicos se prepararon según los componentes y cantidades mostrados en la tabla 1. A una mezcla de donepezil y un adhesivo híbrido de acrilato-caucho, opcionalmente junto con un potenciador de absorción y/o un agente de inhibición de cristalización (Eudragit E100), se añadió acetato de etilo como un disolvente para alcanzar un 25 % de contenido sólido. Después de agitar cada mezcla, cada solución resultante se coló sobre un revestimiento de liberación recubierto con silicona, seguido de un secado de la mezcla. Se laminó una película de polietileno sobre cada capa resultante para formar una membrana de respaldo, con el fin de preparar cada sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil.
<Tabla 1>
Ejemplos comparativos 1 a 9
Los sistemas de administración de fármacos transdérmicos se prepararon según los componentes y cantidades mostrados en la tabla 2. A una mezcla de donepezil y un adhesivo, opcionalmente junto con un potenciador de absorción y/o un agente de inhibición de cristalización (Eudragit E100), se añadió acetato de etilo como un disolvente para alcanzar un 25 % de contenido sólido. Después de agitar cada mezcla, cada solución resultante se coló sobre un revestimiento de liberación recubierto con silicona, seguido de un secado de la mezcla. Se laminó una película de polietileno sobre cada capa resultante para formar una membrana de respaldo, con el fin de preparar cada sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil. En el caso del ejemplo comparativo 6, el revestimiento de liberación recubierto con polímero de fluoruro (es decir, Scotchpak™ 1022) se utilizó como un revestimiento de liberación.
<Tabla 2>
Ejemplo experimental 1. Medición de tasa de penetración de la piel de las composiciones de administración de fármacos transdérmicas según adhesivos
Los sistemas de administración de fármacos transdérmicos preparados en el ejemplo 1 y Ios ejemplos comparativos 1 a 6 se aplicaron sobre pieles de ratón sin pelo, para determinar sus tasas de penetración de la piel. Específicamente, se extirparon pieles de ratones sin pelo (de 6 a 8 semanas de edad) inmediatamente antes del experimento. Cada sistema de administración de fármacos transdérmico se cortó en forma circular teniendo un tamaño de 2 cm2 y luego se unió a las pieles aisladas. Cada piel resultante se fijó en cada célula de difusión de flotación con una abrazadera de la misma. Al receptor del mismo se le añadió una disolución de tampón de fosfato isotónica (pH 6,0). Mientras que la célula de difusión se mantuvo a 37°C bajo agitación con un agitador magnético, se recogieron muestras en un intervalo de 4 horas durante 24 horas. Las muestras se sometieron a análisis cuantitativos usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento en las siguientes condiciones.
<Tabla 3>
La figura 1 muestra Ios resultados obtenidos mediante la medición de tasas de penetración de la piel como en lo anterior. A partir de Ios resultados mostrados en la figura 1, puede observarse que el sistema de administración de fármacos transdérmico obtenido mediante el uso de adhesivo híbrido de acrilato-caucho según la presente invención mostró una tasa de penetración de la piel aumentada de manera notable, en comparación con aquellas obtenidas mediante el uso de otros adhesivos. El sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo comparativo 6 en el que se utilizó un adhesivo de silicona que mostró una tasa de penetración de la piel relativamente mayor que aquellos en Ios que se utilizaron adhesivos acrílicos; pero la tasa de penetración del mismo se redujo con el lapso de tiempo. Sin embargo, el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 1 mostró una tasa de penetración de la piel significativamente mayor que la del ejemplo comparativo 6; y la tasa de penetración del mismo se aumentó más con el lapso de tiempo.
Ejemplo experimental 2. Medición de tasa de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos según potenciadores de absorción
Las tasas de penetración de la piel de Ios sistemas de administración de fármacos transdérmicos preparados en Ios ejemplos 2 a 7 se determinaron según Ios mismos métodos que en el ejemplo experimental 1. Los resultados de Ios mismos se muestran en la figura 2. A partir de Ios resultados mostrados en la figura 2, puede observarse que Ios sistemas de administración de fármacos transdérmicos de Ios ejemplos 3 a 7 que comprenden un potenciador de absorción mostraron una tasa de penetración de la piel más excelente que la del ejemplo 2 que no tiene potenciador de absorción. Especialmente, el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 3, que comprende polioxietileno lauril éter (por ejemplo, Brij™ 30) como un potenciador de absorción, mostró la tasa de penetración de
la piel más excelente.
Ejemplo experimental 3. Estudio comparativo de tasa de penetración de la piel (1)
Se determinaron tasas de penetración de la piel de los sistemas de administración de fármacos transdérmicos según la publicación de patente estadounidense n.0 2008/0138388 (ejemplos comparativos 7 y 8) y los sistemas de administración de fármacos transdérmicos de la presente invención (ejemplos 8 y 9) según los mismos métodos que en el ejemplo experimental 1. Los resultados de los mismos se muestran en la figura 3.
A partir de los resultados mostrados en la figura 3, puede observarse que los sistemas de administración de fármacos transdérmicos según la presente invención mostraron una tasa de penetración de la piel mayor que aquellos de los ejemplos comparativos 7 y 8. Especialmente, aunque el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 8 comprende donepezil en una cantidad menor que el del ejemplo comparativo 8, el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 8 mostró una tasa de penetración de la piel notablemente alta.
Ejemplo experimental 4. Estudio comparativo de tasa de penetración de la piel (2)
Se determinaron tasas de penetración de la piel del sistema de administración de fármacos transdérmico según la publicación de patente estadounidense n.o 2009/0175929 (ejemplo comparativo 9) y el sistema de administración de fármacos transdérmico de la presente invención (ejemplo 10) según los mismos métodos que en el ejemplo experimental 1. Los resultados de los mismos se muestran en la figura 4.
A partir de los resultados mostrados en la figura 4, puede observarse que el sistema de administración de fármacos transdérmico según la presente invención mostró una tasa de penetración de la piel mayor que la del ejemplo comparativo 9. Especialmente, aunque el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 10 comprende donepezil en una cantidad menor que el del ejemplo comparativo 9, el sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 10 mostró una tasa de penetración de la piel notablemente alta.
Ejemplo experimental 5. Medición de tasa de penetración de la piel del sistema de administración de fármacos transdérm ico según período de almacenamiento
Se determinaron tasas de penetración de la piel del sistema de administración de fármacos transdérmico del ejemplo 11 inmediatamente después de la preparación del mismo y después del almacenamiento del mismo a temperatura ambiente durante 3 meses, según los mismos métodos que en el ejemplo experimental 1. Los resultados del mismo se muestran en la figura 5. A partir de los resultados mostrados en la figura 5, puede observarse que las tasas de penetración de la piel de ambas muestras fueron las mismas. Y también, como resultado de la observación a simple vista, no se formó ningún cristal de donepezil en la muestra después del almacenamiento durante 3 meses.
Claims (7)
- r e iv in d ic a c io n e si . Sistema de administración de fármacos transdérmico que consiste en,una capa de respaldo;una capa de matriz que contiene fármacos; y unacapa de liberación,en el que la capa de matriz que contiene fármacos comprende(a) donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo en una cantidad que oscila del 5 al 40 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos; y (b) un híbrido de acrilato-caucho como adhesivo en una cantidad que oscila del 60 al 90 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos, en el que el híbrido de acrilatocaucho es un polímero acrílico que comprende un monómero de acrilato de alquilo C4 ~ C18 injertado con un macrómero de caucho que tiene una temperatura de transición vitrea de no más de -30°C.
- 2. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 1, que comprende además un polímero de acrilato o un polímero de metacrilato como agente de inhibición de cristalización.
- 3. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 2, en el que el agente de inhibición de cristalización está presente en una cantidad que oscila del 1 al 10 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos.
- 4. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 2, en el que el agente de inhibición de cristalización es un copolimero de metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo en una proporción en peso de 1 : 2 : 1.
- 5. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 1, que comprende además uno o más potenciadores de absorción seleccionados del grupo que consiste en terpenos; tensioactivos; éteres de alquilpolioxietileno; alcoholes grasos; ésteres de azúcar; gliceroles; hexanatos de 2-etilalquilo; y succinatos de dietoxiletilo.
- 6. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 5, en el que el potenciador de absorción está presente en una cantidad que oscila del 1 al 20 % en peso, basándose en el peso total de la capa de matriz que contiene fármacos.
- 7. Sistema de administración de fármacos transdérmico según la reivindicación 5, en el que el potenciador de absorción es uno o más seleccionados del grupo que consiste en glicérido de palmiste de polietilenglicol, polioxietileno lauril éter, poligliceril-3 oleato, alcohol láurico y alcohol oleílico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100062433A KR101192969B1 (ko) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 도네페질을 함유하는 경피흡수제제 |
| PCT/KR2011/003052 WO2012002640A2 (ko) | 2010-06-30 | 2011-04-27 | 도네페질을 함유하는 경피흡수제제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2785992T3 true ES2785992T3 (es) | 2020-10-08 |
Family
ID=45402504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11801047T Active ES2785992T3 (es) | 2010-06-30 | 2011-04-27 | Sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9155711B2 (es) |
| EP (1) | EP2589379B1 (es) |
| JP (1) | JP5680197B2 (es) |
| KR (1) | KR101192969B1 (es) |
| CN (1) | CN103096882B (es) |
| AU (1) | AU2011272174A1 (es) |
| CA (1) | CA2804148C (es) |
| ES (1) | ES2785992T3 (es) |
| MY (1) | MY163809A (es) |
| NZ (1) | NZ605352A (es) |
| SG (1) | SG186777A1 (es) |
| WO (1) | WO2012002640A2 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI433904B (zh) * | 2011-01-12 | 2014-04-11 | Taiwan Biotech Co Ltd | 多奈哌齊經皮貼片 |
| KR101317158B1 (ko) | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
| KR101239150B1 (ko) * | 2012-02-28 | 2013-03-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 도네페질-함유 경피흡수제제 및 그의 제조방법 |
| WO2014159748A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Nal Pharmaceuticals, Ltd. | Transdermal drug delivery system containing donepezil |
| WO2014159778A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Nal Pharmaceuticals, Ltd. | Transdermal drug delivery system containing fentanyl |
| CA2906796A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Nal Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal drug delivery system containing rivastigmine |
| CN106456562B (zh) | 2014-02-20 | 2020-01-31 | 安能泰制药有限公司 | 含有多奈哌齐的透皮药物递送系统 |
| CN107106510A (zh) | 2014-12-18 | 2017-08-29 | Icure药品株式会社 | 含有多奈哌齐为有效成分的经皮吸收制剂 |
| US10966936B2 (en) | 2015-12-30 | 2021-04-06 | Corium, Inc. | Systems comprising a composite backing and methods for long term transdermal administration |
| US9993466B2 (en) * | 2016-07-27 | 2018-06-12 | Corium International, Inc. | Donepezil transdermal delivery system |
| EP3700511A1 (en) | 2017-10-17 | 2020-09-02 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Composition and device for delivery of active agents to skin surfaces |
| BR112021003623A2 (pt) * | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Arctic Therapeutics, Llc | composição preparada para administração tópica para distribuir donepezila de forma intradérmica, e, métodos para tratamento de psoríase em placa, de dermatite atópica e de acne. |
| KR102372630B1 (ko) * | 2019-05-15 | 2022-03-14 | 주식회사 대웅제약 | 고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제 |
| CN112823793A (zh) * | 2019-11-20 | 2021-05-21 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有多奈哌齐的透皮贴剂及其制备方法 |
| KR102227100B1 (ko) * | 2020-08-14 | 2021-03-12 | 주식회사 종근당 | 도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
| US20220175812A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery |
| JP2024516108A (ja) | 2021-04-07 | 2024-04-12 | バテル・メモリアル・インスティテュート | 非ウイルス性担体を同定および使用するための迅速な設計、構築、試験、および学習技術 |
| WO2025072751A1 (en) | 2023-09-29 | 2025-04-03 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides |
| KR102704773B1 (ko) * | 2023-11-20 | 2024-09-09 | 대화제약 주식회사 | 도네페질을 함유하는 경피흡수제제 |
| US12441996B2 (en) | 2023-12-08 | 2025-10-14 | Battelle Memorial Institute | Use of DNA origami nanostructures for molecular information based data storage systems |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3987655B2 (ja) | 1998-03-03 | 2007-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤 |
| KR100846642B1 (ko) * | 2001-03-07 | 2008-07-16 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 첩부제 |
| TW593614B (en) | 2001-03-16 | 2004-06-21 | Nat Starch Chem Invest | Rubber-acrylic adhesive formulation |
| JP4394443B2 (ja) | 2001-10-17 | 2010-01-06 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| DE10297685T5 (de) * | 2002-03-25 | 2005-03-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation, New Castle | Kautschuk-Acryl-Kleber-Formulierung |
| JP5084496B2 (ja) * | 2005-02-04 | 2012-11-28 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
| ES2466647T3 (es) * | 2006-05-08 | 2014-06-10 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Preparación absorbible por vía transdérmica que comprende un agente contra la demencia |
| JP5097359B2 (ja) | 2006-05-09 | 2012-12-12 | 久光製薬株式会社 | ドネペジル経皮吸収型製剤 |
| EP2024406B1 (en) * | 2006-06-06 | 2012-08-01 | Dow Corning Corporation | A silicone acrylate hybrid composition |
| KR101408488B1 (ko) | 2006-12-01 | 2014-06-17 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 도네페질 함유 접착 제제의 경시적인 변색을 억제하는 방법 |
| CN101573115B (zh) * | 2006-12-01 | 2012-06-06 | 日东电工株式会社 | 抑制含有多奈哌齐的贴剂着色的方法、及降低多奈哌齐类似物的生成量的方法 |
| US20090098191A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-16 | Anderson Christopher G | Use of bases to stabilize transdermal formulations |
| KR101454362B1 (ko) | 2008-03-24 | 2014-10-23 | 아이큐어 주식회사 | 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용경피흡수제제 |
| US20090291127A1 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
| US20100080842A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-01 | Jianye Wen | Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same |
| KR101325104B1 (ko) * | 2009-09-16 | 2013-11-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | 경피 투여 제형 및 그 제조 방법 |
-
2009
- 2009-07-15 NZ NZ60535209A patent/NZ605352A/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-30 KR KR20100062433A patent/KR101192969B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-27 US US13/806,565 patent/US9155711B2/en active Active
- 2011-04-27 JP JP2013518221A patent/JP5680197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-27 CA CA2804148A patent/CA2804148C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-27 EP EP11801047.9A patent/EP2589379B1/en active Active
- 2011-04-27 MY MYPI2012005653A patent/MY163809A/en unknown
- 2011-04-27 WO PCT/KR2011/003052 patent/WO2012002640A2/ko not_active Ceased
- 2011-04-27 AU AU2011272174A patent/AU2011272174A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-27 ES ES11801047T patent/ES2785992T3/es active Active
- 2011-04-27 SG SG2012093944A patent/SG186777A1/en unknown
- 2011-04-27 CN CN201180032581.1A patent/CN103096882B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-08-12 US US14/825,071 patent/US9693970B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103096882A (zh) | 2013-05-08 |
| CA2804148C (en) | 2018-03-20 |
| CN103096882B (zh) | 2014-06-11 |
| US9155711B2 (en) | 2015-10-13 |
| NZ605352A (en) | 2013-10-25 |
| EP2589379A4 (en) | 2013-12-18 |
| MY163809A (en) | 2017-10-31 |
| SG186777A1 (en) | 2013-02-28 |
| KR101192969B1 (ko) | 2012-10-19 |
| KR20120001844A (ko) | 2012-01-05 |
| WO2012002640A2 (ko) | 2012-01-05 |
| EP2589379A2 (en) | 2013-05-08 |
| US20130095168A1 (en) | 2013-04-18 |
| JP2013529680A (ja) | 2013-07-22 |
| CA2804148A1 (en) | 2012-01-05 |
| JP5680197B2 (ja) | 2015-03-04 |
| WO2012002640A3 (ko) | 2012-04-12 |
| EP2589379B1 (en) | 2020-02-26 |
| US9693970B2 (en) | 2017-07-04 |
| US20150352058A1 (en) | 2015-12-10 |
| AU2011272174A1 (en) | 2013-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2785992T3 (es) | Sistema de administración de fármacos transdérmico que contiene donepezil | |
| US20140370076A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing donepezil | |
| ES2652491T3 (es) | Preparación que contiene donepecilo de absorción transdérmica | |
| JP6391664B2 (ja) | リバスチグミンを含む、経皮薬物送達システム | |
| ES2874508T3 (es) | Sistema de suministro transdérmico que comprende donepecilo o su sal | |
| ES2547888T3 (es) | Preparación que contiene donepezilo absorbible por vía transdérmica | |
| ES2504065T3 (es) | Composición estable de rasagilina | |
| JP5883459B2 (ja) | ガランタミンまたはその塩を含む経皮送達システム | |
| WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
| WO2014159748A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing donepezil | |
| EP2575791B1 (en) | Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith | |
| US20140370077A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing fentanyl | |
| ES2505143T3 (es) | Tecnología de fabricación de parches | |
| HK1180588B (en) | Transdermal drug delivery system containing donepezil | |
| HK1180588A (en) | Transdermal drug delivery system containing donepezil | |
| KR101566817B1 (ko) | 케토티펜 또는 그 염을 함유하는 경피흡수제제 | |
| HK1173965B (en) | Aqueous patches containing diclofenac-sodium |