ES2784208T3 - Modificadores de hemocompatibilidad para material polimérico reticulado - Google Patents
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Abstract
Un método de tratamiento de sangre, producto sanguíneo, plasma o fluido fisiológico ex vivo para proporcionar por lo menos uno de (i) aumento de la vida útil de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico, (ii) mantenimiento de la frescura de sangre nueva, producto sanguíneo o fluido fisiológico, y (5 iii) eliminación de moléculas no deseadas de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico; dicho método comprendiendo poner en contacto dicha sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico con un sorbente, dicho sorbente estando principalmente en una pluralidad de formas sólidas y comprendiendo un material polimérico reticulado que tiene una pluralidad de fracciones zwitteriónicas unidas a la superficie del material polimérico reticulado; en donde las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** y en donde dichas moléculas no deseadas se seleccionan de moléculas biológicamente activas (BAM), productos de la hemólisis, productos de la degradación de la membrana o celular, toxinas, fármacos, anticuerpos y priones, en donde las moléculas biológicamente activas comprenden mediadores y estimuladores inflamatorios seleccionados de citoquinas, óxido nítrico, tromboxanos, leucotrienos, factor de activación de plaquetas, prostaglandinas, glicoproteínas, cininas, cininógenos, factores del complemento, moléculas de adhesión celular, superantígenos, monocinas, quimiocinas, interferones, radicales libres, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, prostaciclinas, beta endorfinas, factores depresores del miocardio, anandimida, 2-aracadonilglicerol, tetrahidrobiopterina, serotonina, histamina, bradicinina, ligando CD40 soluble, lípidos bioactivos, lípidos oxidados, hemoglobina, particulados de glóbulos rojos, componentes de la membrana o celulares, factores de crecimiento, glicoproteínas, endotoxinas, sustancias vasoactivas, antígenos extraños y microvesículas.
Description
DESCRIPCIÓN
Modificadores de hemocompatibilidad para material polimérico reticulado
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a métodos útiles en uno o más de aumentar la vida útil de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico; mantener la frescura de la sangre nueva, producto sanguíneo o fluido fisiológico; y eliminar moléculas no deseadas de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico usando material polimérico reticulado modificado por hemocompatibilidad.
ANTECEDENTES
La transfusión de sangre completa o derivados de sangre completa ("productos sanguíneos") son literalmente la sangre vital de pacientes con una variedad de afecciones desde traumatismos graves hasta cirugía y cáncer. De acuerdo con la Cruz Roja Americana, hay más de 14 millones de transfusiones de glóbulos rojos (pRBC) envasadas por año en los Estados Unidos, con 1 de cada diez ingresos a hospitales en Estados Unidos que requieren una transfusión de sangre de media. Cada año se administra una cantidad similar de transfusiones de otras fracciones de sangre completa, o productos sanguíneos, como plaquetas, glóbulos blancos, plasma, albúmina, inmunoglobulinas, factores de coagulación y crioprecipitado. La necesidad crítica de sangre se extiende a los militares, donde la logística del transporte y almacenamiento de sangre es complicada y el 8% de todos los ingresos hospitalarios durante la Operación Libertad Iraquí requirió transfusiones masivas, definidas como más de 10 unidades de sangre en las primeras 24 horas. La sangre completa y los productos sanguíneos serán referidos colectivamente en la presente como "sangre".
La sangre tiene una duración limitada. Una unidad típica de pRBC tiene una vida útil de solo 42 días, mientras que las plaquetas deben usarse en el plazo de 5 días desde la donación. Esto, junto con la alta demanda de sangre, ha llevado a la escasez periódica de sangre. Pero muchos expertos médicos creen que la sangre fresca debería usarse incluso antes, en el plazo de 2-4 semanas. Los estudios retrospectivos han implicado las transfusiones de sangre "más vieja" con un mayor riesgo de reacciones a la transfusión no hemolíticas como fiebre, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI), disnea asociada a la transfusión (TAD), reacciones alérgicas, infección, muerte y otras complicaciones. En uno de estos estudios, el riesgo de muerte en el hospital aumentó en un 2% por cada día que envejecía una unidad de glóbulos rojos envasada. Debido a esto, sería útil extender la vida útil de los productos sanguíneos y mejorar la calidad de la sangre.
Las técnicas de purificación de la sangre mediante terapia extracorpórea o productos relacionados con transfusiones dependen de la hemocompatibilidad de los materiales usados. En algunos aspectos, pueden usarse sorbentes para tratar toxinas bacterianas u otras toxinas en la sangre usando un sorbente hemocompatible en un sistema de hemoperfusión extracorpórea. Las técnicas estándar de hemodiálisis, hemofiltración y hemoperfusión de carbón están limitadas en las toxinas que eliminan. Los sistemas mejorados beneficiarían el campo de uso.
El carbón activado, una forma pura de carbono que se procesa para ser altamente adsorbente de partículas y gases en el sistema digestivo del cuerpo, se ha usado desde la antigüedad para curar una variedad de dolencias, incluyendo la intoxicación. Un sistema biocompatible y hemocompatible con un rendimiento mejorado en la eliminación de toxinas también sería beneficioso para la profesión médica.
La US 2007/077555 se refiere a un sistema de adsorción para la eliminación de virus y componentes virales, en particular virus de la hepatitis C, de fluidos fisiológicos. El sistema de adsorción comprende partículas de material adsorbente con un diámetro medio de 20 a 500 pm que tienen una matriz de polímeros con poros pasantes.
La US 2013/011824 se refiere a un sorbente polimérico para eliminar moléculas no deseables de la sangre. El sorbente comprende una pluralidad de partículas que comprenden un polímero poroso hemocompatible que tiene un volumen de poro total en el intervalo de aproximadamente 0,5 cc/g a aproximadamente 3,0 cc/g en base al peso del polímero seco.
La US 2011/282005 se refiere a artículos de fabricación, como dispositivos médicos, que tienen una superficie que no forma suciedad que comprende un material polimérico que se injerta en el artículo. El polímero injertado puede ser una carboxibetaína o un polímero de sulfobetaína y se dice que la superficie del artículo proporciona una baja adsorción de fibrinógeno.
SUMARIO
La invención se refiere a métodos de tratamiento de la sangre, producto sanguíneo, plasma o fluido fisiológico para proporcionar por lo menos uno de (i) aumento de la vida útil de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico, (ii) mantenimiento de la frescura de sangre nueva, producto sanguíneo o fluido fisiológico, y (iii)
eliminación de moléculas no deseadas de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico; el método comprende poner en contacto la sangre, el producto sanguíneo o el fluido fisiológico con un sorbente, el sorbente estando principalmente en una pluralidad de formas sólidas y comprendiendo un material polimérico reticulado que tiene una pluralidad de fracciones zwitteriónicas unidas a la superficie del material polimérico reticulado, en donde las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula:
y en donde dichas moléculas no deseadas se seleccionan de moléculas biológicamente activas (BAM), productos de la hemólisis, productos de la degradación de la membrana o celular, toxinas, fármacos, anticuerpos y priones, en donde las moléculas biológicamente activas comprenden mediadores y estimuladores inflamatorios seleccionados de citoquinas, óxido nítrico, tromboxanos, leucotrienos, factor de activación de plaquetas, prostaglandinas, glicoproteínas, cininas, cininógenos, factores del complemento, moléculas de adhesión celular, superantígenos, monocinas, quimiocinas, interferones, radicales libres, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, prostaciclinas, beta endorfinas, factores depresores del miocardio, anandimida, 2-aracadonilglicerol, tetrahidrobiopterina, serotonina, histamina, bradicinina, ligando CD40 soluble, lípidos bioactivos, lípidos oxidados, hemoglobina, particulados de glóbulos rojos, componentes de la membrana o celulares, factores de crecimiento, glicoproteínas, endotoxinas, sustancias vasoactivas, antígenos extraños y microvesículas
La invención también se refiere al sorbente usado en el método anterior, como se define en las reivindicaciones 10-13, 15 y 17, y se refiere aun dispositivo de filtración de sangre que comprende un cartucho de filtro que comprende dicho sorbente, como se define en las reivindicaciones 14-18.
Los sorbentes preferidos incluyen material polimérico reticulado derivado de la reacción de un reticulante con uno o más de los siguientes monómeros polimerizables: divinil-benceno, estireno, etilestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo y acrilato de metilo.
Las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos una fracción zwitteriónica de la fórmula
En ciertos métodos, la forma sólida es porosa. Algunas formas sólidas se caracterizan por^ tener una estructura de poros que tiene un volumen total de tamaños de poros en el intervalo de 10 Á a 10.000 Á es mayor que 0,5 cc/ga 3,0 cc/g de polímero seco; en donde la proporción de volumen de poro entre 10 Á a 3.000 Á de diámetro a volumen de poro entre 500 Á a 3.000 Á de diámetro del material polimérico reticulado es menor que 7:1 y en dondeja proporción de volumen de poro entre 10 Á y 3.000 Á de diámetro de poro a volumen de poro entre 10 Á y 6.000 Á de diámetro del material polimérico reticulado es menor de 2:1.
En otra realización, los polímeros comprenden partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros. Ciertos polímeros están en forma de polvo, perlas u otras partículas con forma regular o irregular. La estructura de poro de algunos polímeros es tal que el volumen de poros total del tamaño de poro en el rango de 50 Á a 10.000 Á es mayor de 0,5 cc/g a 3,0 cc/g de polímero seco. En algunas realizaciones, el polímero tiene una estructura de poro tal que el volumen total de poros del tamaño de poro en el intervalo de 50 Á a 10.000 Á es mayor que 0,5 cc/g a 3,0 cc/g de polímero seco;^ en donde Ja proporción de volumen de poro entre 50 Á a 10.000 Á (diámetro de poro) a volumen de poro entre 500 Á a 3.000 Á (diámetro de poro) del polímero es menor que 200:1; y la proporción de volumen de poro entre 50 Á y 3.000 Á (diámetro de poro) a volumen de poro entre 1.000 Á a 3.000 Á (diámetro de poro) del polímero es mayor que 20:1.
Las moléculas no deseadas son moléculas biológicamente activas (BAM), productos de hemolisis, productos de degradación de la membrana o celular, toxinas, fármacos, anticuerpos, priones en donde las moléculas biológicamente activas comprenden mediadores y estimuladores inflamatorios seleccionados de citoquinas, óxido nítrico, tromboxanos, leucotrienos, factor de activación de plaquetas, prostaglandinas, glicoproteínas, cininas, cininógenos, factores del complemento, moléculas de adhesión celular, superantígenos, monocinas, quimiocinas, interferones, radicales libres, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, prostaciclinas, beta endorfinas, factores depresores del miocardio, anandimida, 2-arachadonilglicerol, tetrahidrobiopterina, serotonina, histamina, bradiquinina, ligando CD40 soluble, lípidos bioactivos, lípidos oxidados, hemoglobina, particulados de glóbulos rojos, componentes de membrana o celulares, factores de crecimiento, glicoproteínas, priones, toxinas, endotoxinas, fármacos, sustancias vasoactivas, antígenos extraños, microvesículas y anticuerpos.
Los métodos preferidos incluyen aquellos en los que los fracciones zwitteriónicas están unidas covalentemente a la superficie del material polimérico reticulado. En algunas realizaciones, las fracciones zwitteriónicas se unen covalentemente a la superficie del material polimérico reticulado mediante polimerización radical de monómeros zwitteriónicos etilénicamente insaturados que tienen un grupo sulfobetaína con un grupo insaturado que reside en la superficie del material polimérico reticulado.
Los métodos de la invención pueden realizarse de tal manera que el sorbentes sorba ex vivo. En ciertos métodos, el sorbente está contenido dentro de un recipiente compatible adecuado para el almacenamiento de sangre, productos sanguíneos o fluidos fisiológicos y el sorbente está fluyendo sustancialmente libremente dentro del recipiente compatible. En otros métodos divulgados en la presente, se ingiere o se administra por vía rectal dentro del cuerpo humano. En algunas realizaciones, el método es parte de un tratamiento extracorpóreo.
En algunas realizaciones, la pluralidad de formas sólidas comprende partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros.
La invención también se refiere a dispositivos de filtración de sangre que comprenden un cartucho de filtro que comprende un sorbente, el sorbente estando principalmente en una pluralidad de formas sólidas que comprenden partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros; el sorbente comprendiendo un material polimérico reticulado que tiene una pluralidad de fracciones zwitteriónicas unidas a la superficie del material polimérico reticulado, en donde las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula:
Los sorbentes preferidos incluyen material polimérico reticulado derivado de la reacción de un reticulante con uno o más de los siguientes monómeros polimerizables: divinil-benceno, estireno, etilestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo y acrilato de metilo.
Los sorbentes preferidos son biocompatibles y hemocompatibles.
Las fracciones zwitteriónicas comprende por lo menos una fracción zwitteriónica de la fórmula:
En ciertos dispositivos, la forma sólida es porosa. Algunas formas sólidas se caracterizan por tener una estructura de poro que tiene un volumen total de tamaños de poro en el intervalo de 10 Á a 10.000 Á que es mayor
que 0,5 cc/g a 3,0 cc/g de polímero seco; en donde la proporción de volumen de poro entre 10 Á a 3.000 Á de diámetro a volumen de poro entre 500 Á a 3.00 Á de^ diámetro del material polimérico reticulado es menor que 7:1 y en donde la proporción de volumen de poro entre 10 Á a 3.000 Á de diámetro a volumen de poro entre 10 Á y 6.000 Á de diámetro del material polimérico reticulado es inferior a 2:1.
En algunas realizaciones, los dispositivos de filtración de sangre contienen partículas descritas en la presente que fluyen libremente dentro del cartucho de filtro. Los cartuchos de filtro pueden estar hechos de cualquier material adecuado y en cualquier configuración adecuada, incluyendo los conocidos en la técnica.
En realizaciones adicionales, la invención se refiere al uso de un sorbente descrito en la presente dentro de un recipiente compatible adecuado para el almacenamiento de sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
La presente invención busca aplicar un recubrimiento zwitteriónico a resinas de polímeros porosas para producir un material que tenga propiedades de purificación de la sangre pero que también sea hemocompatible y no trombogénico tanto en situaciones de tanto alto caudal como en bajo.
El poli(etilenglicol) (PEG) es el estándar actual para lograr la estabilización de proteínas y aumentar los tiempos de circulación corporal para biomateriales sintéticos. Sin embargo, también se sabe que la PEGilación reduce la afinidad de unión de un material, mitigando de este modo su bioactividad. Por lo tanto, la PEGilación de un material podría ser una ruta apropiada si se desea lograr la bioinvisibilidad de un material, pero si el material debe ser biocompatible y al mismo tiempo mostrar cierta bioactividad selectiva; quedan por realizar tecnologías superiores.
Se ha desarrollado una familia de polímeros zwitteriónicos biocompatibles de muy bajo ensuciamiento y han demostrado su utilidad potencial en aplicaciones que van desde dispositivos de contacto con la sangre y biomateriales implantados hasta dispositivos de diagnóstico basados en superficie. Los polímeros zwitteriónicos de interés son poli(sulfobetaína) y poli(carboxbetaína) (Esquema 1).
Prevemos producir derivados de metacrilato de los monómeros de betaína. Estos monómeros son el metacrilato de sulfobetaína (Esquema 1a) y el metacrilato de carboxibetaína (Esquema, 1b). La funcionalidad alqueno del metacrilato permitirá que el monómero zwitteriónico se injerte en la superficie de nuestra resina de copolímero ST/DVB mediante polimerización de radicales libres.
En la invención las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula:
Otros monómeros posibles incluyen betaínas e iluros. Ejemplos no limitativos de monómeros de betaína adecuados incluyen: betaína de N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)vinil piridinio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metacrioiloxietil)-N-(3-sulfopropil)amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(3-metilacrilamidopropil)-N-(3-sulfopropil)amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metacriloiloxietil)-N-(carboximetil)amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metilacriloiloxietil)-N-(2-fosfetil)amonio.
Se divulga, pero no se reivindica, que otras posibles fracciones zwitteriónicas pueden unirse a la superficie mediante injerto o entrelazamiento incluyendo aminoácidos, por ejemplo (21 aminoácidos esenciales), ya sea como formas monoméricas o poliméricas. Otro posible zwitterion divulgado es 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (Esquema 2).
El recubrimiento sobre la resina de polímero imbuirá al material con hemocompatibilidad mejorada y no trombogeneidad. Estos zwitteriones son muy hidrófilos, y darán a las perlas de resina propiedades de no formación de suciedad a través de interacciones iónicas fuertes con el agua. Cuando el polímero zwitteriónico se introduce en un sistema biológico acuoso, como la sangre, la superficie se volverá extremadamente hidrófila [Jiang Nat. Chem 2011]. La superficie saturada de agua del polímero debería proporcionar un tampón suficiente para evitar la suciedad biológica, pero también debería dejar suficiente espacio estérico alrededor de los poros del polímero para permitirle participar en la filtración de exclusión por tamaño y la purificación de la sangre. Como la invención se basa en la creación de un tampón de agua, en lugar de un material sintético, alrededor del dispositivo, debe ser lo suficientemente estable como para usarse a un caudal bajo así como a un caudal alto.
Algunos polímeros preferidos comprenden residuos de uno o más monómeros o que contienen monómeros o mezclas seleccionados de divinilbenceno y etilvinilbenceno, estireno, etiliestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo, acrilato de metilo, trivinilbenceno, divinilnaftaleno, trivinilciclohexano, divinilsulfona, trimetacrilato de trimetilolpropano, trimetilolpropano, dimetacrilato de trimetilolpropano, triacrilato de trimetilolpropano, diacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de pentaeritritol, trimetacrilato de pentaeritritol, tetrametacrilato de pentaeritritol, diacrilato de pentaeritritol, triiacrilato de pentaeritritol, tetraacrilato de pentaeritritol, dimetacrilato de dipentaeritritol, trimetacrilato de dipentaeritritol, tetrametacrilato de dipentaeritritol, diacrilato de dipentaeritritol, triacrilato de dipentaeritritol, tetraacrilato de dipentaeritritol y divinilformamida.
En algunas realizaciones, el polímero es un polímero recubierto que comprende por lo menos un agente de reticulación y por lo menos un agente dispersante. El agente dispersante puede ser hemocompatible. Los agentes dispersantes pueden seleccionarse de productos químicos, compuestos o materiales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli metacrilato de hidroxietilo), poli(acrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de hidroxipropilo), poli(acrilato de hidroxipropilo), poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), poli(acrilato de dimetilaminoetilo), poli(metacrilato de dietilaminoetilo), poli(acrilato de dietilaminoetilo), poli(alcohol vinílico), poli(N-vinilpirrolidinona), sales de poli(ácido metacrílico) y sales de poli(ácido acrílico) y mezclas de los mismos; el agente de reticulación puede seleccionarse de un grupo que consiste de divinilbenceno, trivinilbenceno, divinilnaftaleno, trivinilciclohexano, divinilsulfona, trimetacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de trimetilolpropano, triacrilato de trimetilolpropano, diacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilatos de pentaeritrital, trimetacrilatos de pentaeritrital, pentaeritrital, tetrametacrilatos, diacrilatos de pentaeritritol, triiacrilatos de pentaeritritol, tetraacrilatos de pentaeritritol, dimetacrilatos de dipentaeritritol, trimetacrilatos de dipentaeritritol, tetrametacrilatos de dipentaeritritol, diacrilatos de dipentaeritritol, triacrilatos de dipentaeritritol, tetraacrilatos de dipentaeritritol, divinilformamida y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el polímero se desarrolla simultáneamente con la formación del recubrimiento, en donde el agente dispersante se une químicamente a la superficie del polímero.
Algunas realizaciones de la invención usan un solvente orgánico y/o un porógeno polimérico como el porógeno o formador de poros, y la separación de fases resultante inducida durante la polimerización produce polímeros porosos. Algunos porógenos preferidos son alcohol bencílico, ciclohexano, ciclohexanol, mezclas de ciclohexanol/tolueno, ciclohexanona, decano, mezclas de decano/tolueno, ácido di-2-etilhexilfosfórico, ftalato de di-2-etilhexilo, ácido 2-etil-1-hexanoico, 2-etil-1-hexanol, mezclas de 2-etil-1-hexanol/n-heptano, mezclas de 2-etil-1 -hexanol/tolueno, alcohol isoamílico, n-heptano, n-heptano/acetato de etilo, n-heptano/acetato de isoamilo, mezclas de n-heptano/tetralina, mezclas de n-heptano/tolueno, mezclas de n-hexano/tolueno, pentanol, poli(metacrilato de estireno-co-metilo)/ftalato de dibutilo, mezclas de poliestireno/2-etil-1-hexanol, poliestireno/dibutilo ftalato, mezclas de poliestireno/n-hexano, mezclas de poliestireno/tolueno, tolueno, fosfato de tri-n-butilo, mezclas de 1,2,3-tricloropropano/2-etil-1-hexanol, 2,2,4-trimetilpentano (isooctano), mezclas de trimetilpentano/tolueno, mezclas de poli(propilenglicol/tolueno, mezclas de poli(propilenglicol)/ciclohexanol y mezclas de poli(propilenglicol)/2-etil-1-hexanol.
En algunas realizaciones, la invención puede usarse para mejorar la terapia extracorpórea o productos relacionados con transfusiones que se basan en materiales poliméricos hemocompatibles para eliminar impurezas no deseadas de sangre, productos sanguíneos o fluidos fisiológicos. En algunos aspectos, los sorbentes pueden usarse para tratar toxinas bacterianas u otras toxinas en la sangre usando un sorbente hemocompatible en un sistema de hemoperfusión extracorpórea. Las técnicas de hemodiálisis, hemofiltración y hemoperfusión de carbón estándar están limitadas en las toxinas que eliminan.
Como se requiera, en la presente se divulgan realizaciones detalladas de la presente invención; debe entenderse que las realizaciones divulgadas son meramente ejemplares de la invención que puede realizarse de varias formas. Por lo tanto, los detalles estructurales y funcionales específicos divulgados en la presente no deben interpretarse como límites, sino simplemente como una base para enseñar a un experto en la técnica a emplear la presente invención. Los ejemplos específicos siguientes permitirán que se entienda mejor la invención. Sin embargo, se dan solo a modo de guía y no implican ninguna limitación.
Ejemplos
Los ejemplos que están fuera del alcance de las reivindicaciones son ejemplos de referencia
Ejemplo 1: Polímero recubierto de metacrilato de carboxbetaína (CBMA)
Una caldera de resina de 500 ml se equipa con condensador refrigerado por agua, termopar, burbujeador y barra de agitación magnética. Se instala una junta entre la tapa superior y la caldera inferior. Todos los puertos no usados se tapan con un tapón apropiado. La temperatura se controla con un manto calefactor regulado por un controlador de temperatura equipado con el termopar anterior y todo el aparato se coloca en una placa de agitación magnética.
Todos los reactivos se pidieron a Sigma-Aldrich y se usaron sin purificación adicional.
A la caldera de resina se le añadió hidroquinona (0,038 g) seguido de una solución de ácido acrílico al 76% en H2O ultrapura (10,0 g). La mezcla se agitó hasta que se hubo disuelto toda la hidroquinona y luego se añadió gota a gota N,N-dimetilaminometacrilato (16,52 g) mediante una jeringuilla. La reacción fue exotérmica, calentando la mezcla a 50° C y desprendiendo un gas blanco. La reacción se calentó a 70° C durante 4 horas. Durante el transcurso de la reacción, la mezcla pasó del agua blanca a tonos de rosa cada vez más oscuros.
Después de 4 horas, se quitó el calor, se retiró la barra de agitación magnética y se instaló una pala de agitación multinivel y se montó en un motor de agitación en lo alto. El reactor se cargó luego con una resina porosa de divinilbenceno, CY12018 (100-144), (250 ml) en H2O (250 ml). La mezcla se agitó a 100 RPM y se calentó a 80° C durante 30 minutos. A la mezcla de la reacción se le añadió persulfato de amonio (3,00 g) y se dejó agitar a 80° C durante 16 h.
Después de enfriarse, el solvente se extrae por sifón hasta el nivel de perlas. El reactor se llena hasta la marca con agua RT y se calienta a 70° C y se agita durante 30 minutos, se deja reposar durante 3 a 5 minutos y luego se extrae por sifón hasta el nivel de perlas. Las perlas se lavan 5 veces de esta manera. Las perlas se someten a limpieza con vapor durante 8 horas (DRC-108-092). Después de la limpieza con vapor, las perlas se lavan con agua 5 veces y luego el agua se cambia por solución salina normal hasta que la osmolalidad alcanza por lo menos 280.
(uPTT se probó mediante el método de prueba estándar ASTM F2382 para evaluación y se encontró que era del 102% de control negativo, colocándolo en la categoría de uPTT de no activador). (62,1% era 105% de control negativo, colocándolo en la categoría uPTT de no activador). (80,2% de citocromo C eliminado, estático no competitivo) (5,8% de albúmina de suero humano eliminada, estático no competitivo) (superficie ESCA C 86.3, N 1.8, O 11.6)
Ejemplo 2: Polímero recubierto con metacrilato de oligo(etilenglicol) (OEGMA)
Una caldera de resina de 500 ml se equipó con condensador refrigerado por agua, termopar, burbujeador y una pala de agitación multinivel. Se instala una junta entre la tapa superior y la caldera inferior. Todos los puertos no usados se tapan con un tapón apropiado. La temperatura se controla con un manto calefactor regulado por un controlador de temperatura equipado con el termopar anterior.
El reactor se cargó luego con resina porosa de divinilbenceno, CY12018 (100-144), (200 ml), en H2O (200 ml), OEGMA (6,0 g) y se calentó a 80° C y se agitó durante 30 minutos momento en el cual se añade persulfato de amonio (2,0 g). La reacción se deja agitar durante 16 horas a 80° C.
Después de enfriarse, el solvente se extrae por sifón hasta el nivel de perlas. El reactor se llena hasta la
marca con agua RT y se calienta a 70° C y se agita durante 30 minutos, se deja reposar durante 3 a 5 minutos y luego se extrae por sifón hasta el nivel de perlas. Las perlas se lavan 5 veces de esta manera. Las perlas se lavan luego con vapor durante 8 horas (DRC-108-095). Después del lavado con vapor, las perlas se lavan con agua 5 veces y luego el agua se cambia por solución salina normal hasta que la osmolalidad alcanza por lo menos 280.
(uPTT se probó mediante el método de prueba estándar ASTM F2382 para evaluación y se encontró que era el 105% del control negativo, colocándolo en la categoría de uPTT de no activador). (80,2% de citocromo C eliminado, estático no competitivo) (6,6% de albúmina de suero humano eliminada, estático no competitivo) (superficie ESCA C 86.3, N 0.1, O 13.6)
Ejemplo 3: recubrimientos de polímeros adicionales
El ejemplo 1 se repite usando uno o más de metacrilato de sulfobetaína, betaína de N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)vinil piridinio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metacrioiloxietil)-N-(3-sulfopropil) amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(3-metilacrilamidopropil)-N-(3-sulfopropil)amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metacriloiloxietil)-N-(carboximetil) amonio, betaína de N,N-dimetil-N-(2-metilacriloiloxietil)-N-(2-fosfofetil) amonio como monómeros y 2-metacriloiloxietil fosforilcolina.
Ejemplo 4: Polímeros reticulados adicionales
Los ejemplos 1-3 se repiten usando polímeros reticulados que comprenden residuos de uno o más monómeros o que contienen monómeros o mezclas de los mismos seleccionados de divinilbenceno y etilvinilbenceno, estireno, etiliestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo, acrilato de metilo, trivinilbenceno, divinilnaftaleno, trivinilciclohexano, divinilsulfona, trimetacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de trimetilolpropano triacrilato de trimetilolpropano, diacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de pentaeritritol, trimetacrilato de pentaeritritol, tetrametacrilato de pentaeritritol, diacrilato de pentaeritritol, triiacrilato de pentaeritritol, tetraacrilato de pentaeritritol, dimetacrilato de dipentaeritritol, trimetacrilato de dipentaeritritol, tetrametacrilato de dipentaeritritol, diacrilato de dipentaeritriol, triacrilato de dipentaeritritol, tetraacrilato de dipentaeritritol y divinilformamida. Pueden usarse varios agentes de reticulación y dispersión como se describe en la presente.
Ejemplo 5: Síntesis del sorbente
Configuración del reactor, una caldera con camisa (5l) se equipa con un agitador superior, deflector, paleta agitadora multinivel, condensador refrigerado por agua, termopar, burbujeador y juntas (cuando corresponda). Todos los puertos no usados se tapan con el tapón apropiado. La temperatura se controla con una unidad de calefacción/refrigeración con el controlador de temperatura equipado con el termopar anterior.
Polimerización, el alcohol polivinílico se dispersa en la carga de agua a temperatura ambiente (RT) y luego se calienta a 70° C. Las sales restantes (ver Tabla 1, MSP, DSP, TSP y Nitrito de sodio) se disuelven luego en la carga de agua. Las soluciones de PVA y sales se calientan a 80° C con agitación. La fase orgánica premezclada que incluye el iniciador se vierte en el reactor sobre la fase acuosa con la velocidad de agitación ajustada a las rpm para la formación del tamaño de gotita apropiado. Una vez que la temperatura alcanza los 80° C, se inicia el temporizador de reacción (16 horas).
TABLA 1
Cargas de fase acuosa
Artículo Carga, g
Agua ultrapura 1734.47
Alcohol polivinílico (PVA) 5.06
Fosfato monosódico (MSP) 5.34
Fosfato disódico (DSP) 17.71
Fosfato trisódico (TSP) 10.99
Nitrito de sodio 0.05
Total 1773,63
Cargas de fase orgánica
Artículo Carga, g
Divinilbenceno (DVB) (63%, Deltech Corp.) 592.92
Tolueno 390.48
Isooctano 448.47
Peróxido de benzoilo (BPO) (97%) 4.49
Total, sin BPO 1431.87
Nivel de solvente de marca de preparado. Después de enfriarse, el solvente se extrae por sifón al nivel de perlas. El reactor se llena hasta la marca con agua (RT) y se calienta a de 50° C a 70° C y se agita durante 30 minutos, se deja reposar durante 3 a 5 minutos y luego se extra por sifón hasta el nivel de perlas. Las perlas se lavan 5 veces de esta manera. El polímero se lava con vapor durante 6 horas y luego se seca en un horno durante la noche (~100° C). Este proceso da como resultado un sorbente poroso limpio y seco en forma de perlas de polímero porosas de divinilbenceno esféricas. Las perlas se volvieron a humedecer con IPA al 70% y el IPA se intercambió con agua para reacciones adicionales en condiciones acuosas.
Ejemplo 6: Caracterización de estructura de poros
Las estructuras de poros de los polímeros sorbentes se analizan con un Micromeritics AutoPore IV 9500 VI.09 un Penetrómetro de mercurio (instrumento de intrusión de Hg) o un instrumento Micromeritics ASAP 2010 (Desorción de N2).
Ejemplo 7: Dispositivo de filtración de sangre
Los polímeros recubiertos de los ejemplos 1-3 se colocan en un cartucho adecuado para filtración sanguínea.
Ejemplo 8: Bolsa de almacenamiento de sangre
Los polímeros recubiertos de los ejemplos 1-3 se colocan en una bolsa de almacenamiento adecuada para sangre o producto sanguíneo.
Claims (18)
1. Un método de tratamiento de sangre, producto sanguíneo, plasma o fluido fisiológico ex vivo para proporcionar por lo menos uno de (i) aumento de la vida útil de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico, (ii) mantenimiento de la frescura de sangre nueva, producto sanguíneo o fluido fisiológico, y (iii) eliminación de moléculas no deseadas de la sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico; dicho método comprendiendo poner en contacto dicha sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico con un sorbente, dicho sorbente estando principalmente en una pluralidad de formas sólidas y comprendiendo un material polimérico reticulado que tiene una pluralidad de fracciones zwitteriónicas unidas a la superficie del material polimérico reticulado;
en donde las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula:
y
en donde dichas moléculas no deseadas se seleccionan de moléculas biológicamente activas (BAM), productos de la hemólisis, productos de la degradación de la membrana o celular, toxinas, fármacos, anticuerpos y priones, en donde las moléculas biológicamente activas comprenden mediadores y estimuladores inflamatorios seleccionados de citoquinas, óxido nítrico, tromboxanos, leucotrienos, factor de activación de plaquetas, prostaglandinas, glicoproteínas, cininas, cininógenos, factores del complemento, moléculas de adhesión celular, superantígenos, monocinas, quimiocinas, interferones, radicales libres, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, prostaciclinas, beta endorfinas, factores depresores del miocardio, anandimida, 2-aracadonilglicerol, tetrahidrobiopterina, serotonina, histamina, bradicinina, ligando CD40 soluble, lípidos bioactivos, lípidos oxidados, hemoglobina, particulados de glóbulos rojos, componentes de la membrana o celulares, factores de crecimiento, glicoproteínas, endotoxinas, sustancias vasoactivas, antígenos extraños y microvesículas.
2. El método de la reivindicación 1 en donde dicha forma sólida es porosa.
3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde las moléculas no deseadas son anticuerpos.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde las fracciones zwitteriónicas se unen covalentemente a la superficie de dicho material polimérico reticulado.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el método es parte de un tratamiento extracorpóreo.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, dicho sorbente estando contenido dentro de un recipiente compatible adecuado para el almacenamiento de sangre, productos sanguíneos o fluidos fisiológicos y dicho sorbente está fluyendo sustancialmente libremente dentro del recipiente compatible.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha pluralidad de formas sólidas comprende partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho sorbente comprende material polimérico reticulado derivado de la reacción de un reticulante con uno o más de los siguientes monómeros polimerizables: divinil-benceno, estireno, etilestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo y acrilato de metilo.
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho sorbente es un polímero biocompatible.
10. Un sorbente adecuado para su uso in vivo en un método de tratamiento de sangre, producto sanguíneo, plasma o fluido fisiológico para eliminar moléculas no deseadas de la sangre, producto sanguíneo, plasma o fluido fisiológico; dicho método comprendiendo poner en contacto dicha sangre, producto sanguíneo o fluido fisiológico con el sorbente, dicho sorbente estando principalmente en una pluralidad de formas sólidas y comprendiendo un material polimérico reticulado que tiene una pluralidad de fracciones zwitteriónicas unidas a la superficie de dicho material polimérico reticulado, en donde las fracciones zwitteriónicas comprenden por lo menos un grupo de la fórmula:
y
en donde dichas moléculas no deseadas se seleccionan de moléculas biológicamente activas (BAM), productos de la hemólisis, productos de la degradación de la membrana o celular, toxinas, fármacos, anticuerpos y priones, en donde las moléculas biológicamente activas comprenden mediadores y estimuladores inflamatorios seleccionados de citoquinas, óxido nítrico, tromboxanos, leucotrienos, factor de activación de plaquetas, prostaglandinas, glicoproteínas, cininas, cininógenos, factores del complemento, moléculas de adhesión celular, superantígenos, monocinas, quimiocinas, interferones, radicales libres, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, prostaciclinas, beta endorfinas, factores depresores del miocardio, anandimida, 2-aracadonilglicerol, tetrahidrobiopterina, serotonina, histamina, bradicinina, ligando CD40 soluble, lípidos bioactivos, lípidos oxidados, hemoglobina, particulados de glóbulos rojos, componentes de la membrana o celulares, factores de crecimiento, glicoproteínas, endotoxinas, sustancias vasoactivas, antígenos extraños y microvesículas.
11. El sorbente de la reivindicación 10 el que dicha forma sólida es porosa.
12. El sorbente de cualquiera de las reivindicaciones 10-11, el que dichas fracciones zwitteriónicas se unen covalentemente a la superficie de dicho material polimérico reticulado.
13. El sorbente de cualquiera de las reivindicaciones 10-12, el que dicha pluralidad de formas sólidas comprende partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros.
14. Un dispositivo de filtración de sangre que comprende un cartucho de filtro que comprende un sorbente de acuerdo con la reivindicación 10, dicho sorbente comprendiendo partículas que tienen un diámetro en el intervalo de 0,1 micrómetros a 2 centímetros.
15. El sorbente de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, o el dispositivo de filtración de sangre de la reivindicación 14, en donde dicho sorbente comprende material polimérico reticulado derivado de la reacción de un reticulante con uno o más de los siguientes monómeros polimerizables: divinil-benceno, estireno, etilestireno, acrilonitrilo, metacrilato de butilo, metacrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de octilo, metacrilato de cetilo, acrilato de cetilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, viniltolueno, vinilnaftaleno, alcohol vinilbencílico, vinilformamida, metacrilato de metilo y acrilato de metilo.
16. El dispositivo de filtración de sangre de cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en el que dichas partículas fluyen libremente dentro del cartucho de filtro.
17. El sorbente de cualquiera de las reivindicaciones 10, 13, el dispositivo de filtración de sangre de cualquiera las reivindicaciones 14-16, en donde dicho sorbente es un polímero biocompatible.
18. El dispositivo de filtración de sangre de cualquiera las reivindicaciones 14-16, en donde dicho polímero es hemocompatible.
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