ES2774776T3 - Dímeros de ácido acetilsalicílico, síntesis de los mismos, y usos de los mismos para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento - Google Patents
Dímeros de ácido acetilsalicílico, síntesis de los mismos, y usos de los mismos para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento Download PDFInfo
- Publication number
- ES2774776T3 ES2774776T3 ES14862004T ES14862004T ES2774776T3 ES 2774776 T3 ES2774776 T3 ES 2774776T3 ES 14862004 T ES14862004 T ES 14862004T ES 14862004 T ES14862004 T ES 14862004T ES 2774776 T3 ES2774776 T3 ES 2774776T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- das
- acetoxy
- complement
- acid
- carboxybenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 title description 37
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- GVSPKHDXKWBSBV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-[(4-acetyloxy-3-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(OC(C)=O)C(C(O)=O)=C1 GVSPKHDXKWBSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZWBSAGVNRKCTIM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-[(3-acetyloxy-4-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C(C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC(C)=O)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC(C)=O ZWBSAGVNRKCTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RWEOTIULPJNSRC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-[(2-acetyloxy-3-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)OC(C)=O)C=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)OC(C)=O RWEOTIULPJNSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HDRCTGZFUMBZAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-[(3-acetyloxy-4-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1CC1=CC(=C(C=C1)C(=O)O)OC(C)=O HDRCTGZFUMBZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MNIJBZCPZKGRAQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-[(4-acetyloxy-3-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC(C)=O)C(=O)O MNIJBZCPZKGRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- IKYDHPDINREBNS-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-[(4-acetyloxy-3-carboxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1CC1=CC(=C(C=C1)OC(C)=O)C(=O)O IKYDHPDINREBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018901 Haemoglobinaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 6
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 26
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 25
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 22
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 20
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 14
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 11
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 10
- 108010005642 Properdin Proteins 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 8
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 8
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 8
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- -1 4 -acetoxy-3-carboxybenzyl Chemical group 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 5
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 4
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 4
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 4
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 3
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 3
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021917 activation of membrane attack complex Effects 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 3
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NYIZXMGNIUSNKL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC(C)=O NYIZXMGNIUSNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDUURQAPJRFELC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-acetyloxy-3-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC(C)=O)C(=O)O)C(=O)O IDUURQAPJRFELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPINMMULCRBDOS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1O PPINMMULCRBDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 2
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 2
- 210000000736 corneocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BKFZSBLLXNTIIX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-(2-acetyloxy-3-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=CC=C1C(=O)O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)O)OC(C)=O BKFZSBLLXNTIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTVPTDTKXTZOX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-(3-acetyloxy-4-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=CC=C1C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)C(=O)O)OC(C)=O BFTVPTDTKXTZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCRAYFRTBMAEQP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-acetyloxy-4-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C=CC1C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)C(=O)O)OC(C)=O YCRAYFRTBMAEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEMQUMJKBATRU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-acetyloxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(=CC=C1)OC(C)=O)C(=O)O IKEMQUMJKBATRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BFCJNYJGIGUQJA-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-carboxy-5-chloro-4-hydroxyphenyl)methyl]-3-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound ClC1=C(O)C(C(=O)O)=CC(CC=2C=C(C(O)=C(Cl)C=2)C(O)=O)=C1 BFCJNYJGIGUQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006803 Burns third degree Diseases 0.000 description 1
- 108010055167 CD59 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 208000033564 Complement hyperactivation-angiopathic thrombosis-protein-losing enteropathy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 102000011799 Desmoglein Human genes 0.000 description 1
- 108050002238 Desmoglein Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 102000013012 Ectodysplasin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010090310 Ectodysplasin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000901154 Homo sapiens Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150015068 PIGA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- IMQIETXUMJGSJK-UHFFFAOYSA-N [4-(3-acetyloxyphenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(OC(C)=O)=C1 IMQIETXUMJGSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000004918 root sheath Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/004—Aftersun preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/008—Preparations for oily skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/006—Antidandruff preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5,5'-metilenbis (ácido 2-acetoxibenzoico), ácido 2-acetoxi-3-(4-acetoxi-3-carboxibencil) benzoico, ácido 2-acetoxi-3-(3 acetoxi-4-carboxibencil)benzoico, ácido 2-acetoxi-4-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico, 3,3'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico), 4,4'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico), y sales de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Dímeros de ácido acetilsalicílico, síntesis de los mismos, y usos de los mismos para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a dímeros de ácido acetilsalicílico, la síntesis de tales dímeros y el uso de tales dímeros para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento.
Antecedentes
[0002] Los mamíferos están equipados con un sistema inmunitario innato potente para alejar a los desafíos del entorno externo. El complemento es un componente vital de esa protección inmunitaria. Sin embargo, el complemento es un arma de doble filo porque la activación aberrante del complemento también puede dañar los tejidos del huésped. Por ejemplo, la activación del complemento que supera las limitaciones de los sistemas de protección del huésped puede dar lugar a una autolesión del tejido huésped viable.
[0003] Sería beneficioso tener nuevos inhibidores del sistema del complemento para su uso como reguladores de la activación aberrante del complemento y/o como agentes terapéuticos en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos mediados por complemento.
Características de la invención
[0004] La solicitud describe un compuesto, a saber un dímero de ácido acetilsalicílico, o una sal del mismo. Dicho dímero puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido 4,4'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico (DAS-1) y sus isómeros, a saber ácido 2,4'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico, ácido 3,3'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-dicarboxílico, ácido 3,4'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxílico, ácido 2,3'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,4'-dicarboxílico, ácido 2,2'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico, y sales de los mismos. Un dímero puede ser ácido 4,4'-diacetoxi-[1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico (DAS-1), o una sal del mismo. Según la presente invención, el dímero se selecciona del grupo que consiste en 5,5'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico) (DAS-2), y sus isómeros, a saber, ácido 2-acetoxi-3-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico, ácido 2-acetoxi-3-(3-acetoxi-4-carboxibencil)benzoico, ácido 2-acetoxi-4-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico, 3,3'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico), 4,4'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico), y sales de los mismos. En otra realización preferida, el dímero puede ser 5,5'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico) (DAS-2), o una sal del mismo.
[0005] Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos seleccionados anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición está esencialmente libre de monómeros y multímeros no dímeros de ácido acetilsalicílico.
[0006] Un aspecto de la descripción proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento de bloqueo de la etapa de la convertasa C3 de la vía alternativa del complemento, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un dímero de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 o sus isómeros.
[0007] Un aspecto adicional de la descripción proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento para prevenir la formación del complejo de ataque a membrana de complemento, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un dímero de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 o sus isómeros.
[0008] Un aspecto adicional de la descripción proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento para prevenir o tratar un trastorno mediado por el complemento en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad eficaz de un dímero de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 o sus isómeros.
[0009] Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento para prevenir o tratar un trastorno mediado por el complemento en un mamífero, en el que el trastorno es una enfermedad inflamatoria crónica, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad eficaz de un dímero de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 o sus isómeros. En realizaciones de ejemplo, los trastornos incluyen afecciones inflamatorias y/o degenerativas crónicas, tales como, hemoglobinemia paroxística nocturna, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide, aterosclerosis, síndrome hemolítico urémico atípico, esclerosis múltiple, infección de malaria, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson y neuromielitis óptica. En algunas realizaciones, la etapa de administración incluye la administración oral. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen la administración de monómeros y multímeros no dímeros de ácido acetilsalicílico.
[0010] Otro aspecto de la descripción proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento para prevenir o tratar un trastorno mediado por el complemento en un mamífero, en el que el trastorno es una enfermedad inflamatoria de la piel, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad eficaz de un dímero de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 o sus isómeros. En realizaciones de ejemplo, las enfermedades incluyen alopecia
androgenética, quemadura térmica o por rayos ultravioleta, acné, dermatitis atópica, caspa/dermatitis seborreica, pénfigo, eritematosis, alopecia cicatricial y alopecia areata. En algunas realizaciones, la etapa de administración incluye la administración tópica. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen la administración de monómeros y multímeros no dímeros de ácido acetilsalicílico.
Breve descripción de los dibujos
[0011] La Figura 1 es un diagrama esquemático que muestra la secuencia de reacciones en las vías del complemento clásica y alternativa. Se muestran las etapas bloqueadas por dímeros de ácido acetilsalicílico, DAS-1 y DAS-2. Para ambas vías, se bloquea la etapa de inserción de C9 en C5b678. Para la vía alternativa, se bloquea la etapa de escisión de PC3bB mediante el Factor D.
Las figuras 2A y 2B muestran el análisis espectrográfico de masas de DAS-1 y DAS-2, respectivamente, junto con sus estructuras y nombres formales. La espectroscopía de masas se realizó en el modo 1, de manera que las masas aparentes de DAS-1 a 359 y DAS-2 a 373 son 1 mayor que su verdadera masa de 358 y 372, respectivamente. La Figura 2C muestra las estructuras de los isómeros de DAS-1 que incluye las formas para-meta, para-orto, meta-meta, meta-orto y orto-orto, junto con sus nombres químicos adecuados. La Figura 2D muestra estructuras de los isómeros de DAS-2 que incluye las formas para-meta, para-orto, meta-meta, meta-orto y orto-orto junto con sus nombres químicos adecuados.
Las figuras 3A a 3C son gráficos que muestran un análisis CH50 de hemólisis de glóbulos rojos humano por el suero activado por zimógeno de humano, rata, gato y perro. El grado de protección de dicha hemólisis por DAS-1 (Figura 3A), y DAS-2 (Figura 3B) se muestra junto con sus CI50. El precursor ácido acetilsalicílico (Figura 3C) no confiere ninguna protección ni a concentraciones 10.000 veces mayores.
Las Figuras 4A y 4B muestran análisis de transferencia Western de membranas de los glóbulos rojos humanos tras la exposición a suero humano activado con zimógeno. Sólo la vía clásica se activa, dado que la vía alternativa es bloqueada por los anticuerpos para properdina y Factor D. La Figura 4A muestra que DAS-1 y DAS-2 no bloquean las etapas opsonizantes. La Figura 4B muestra que DAS-1 y DAS-2 bloquean en la etapa en la que C9 se une a C5b678. La figura 5 muestra los análisis de transferencia Western de membranas de glóbulos rojos humanos tras la exposición a suero humano activado por zimógeno donde la vía clásica es bloqueada por el inhibidor de C1. La Figura 5 muestra que el bloqueo de DAS-1 y DAS-2 se produce en la etapa donde se escinde PC3bB unida a membrana por el Factor D. El Factor D no se une al complejo, pero permanece en solución.
Las figuras 6A y 6B son gráficos que muestran la unión específica de DAS-1 y DAS-2 a C9 y Factor D, pero no a C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, properdina y Factor B.
Descripción detallada
[0012] A lo largo de la siguiente descripción, se exponen detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión más completa de la invención.
[0013] El término "enfermedad inflamatoria crónica" se refiere a enfermedades o afecciones caracterizadas por la inflamación persistente, típicamente en ausencia de un irritante o patógeno microbiano identificable.
[0014] El término "trastorno mediado por complemento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno en el que su patogénesis implica la activación del complemento que supera los mecanismos de autoprotección de un sujeto (tales como proteínas de autoprotección, que incluyen CD 55 (factor acelerador de la descomposición), CD 59 (protectina), factor H, y similares) y provoca la autolesión del tejido del sujeto.
[0015] El término una "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de agente activo suficiente para provocar una respuesta biológica deseada (o, de manera equivalente, para inhibir una respuesta biológica no deseada). Tal como se entenderá por los expertos en esta técnica, la cantidad absoluta de un agente particular que es eficaz puede variar dependiendo de factores, tales como el punto final biológico deseado, el agente a administrar, el tejido diana, etc. Los expertos en la técnica entenderán además que se puede administrar una "cantidad eficaz" en una dosis única, o puede lograrse mediante la administración de dosis múltiples.
[0016] El término "mamífero" se refiere a cualquier especie de mamífero incluyendo, sin limitación, ratones, ratas, conejos, perros, primates y, en particular, seres humanos.
[0017] Los términos "prevenir" y "que previene", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a detener, retraso de la aparición (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de una enfermedad o afección) y/o reducción del riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad o afección en un sujeto.
[0018] El término "sujeto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un individuo al que se administra un agente, por ejemplo, con fines profilácticos o terapéuticos. Los sujetos preferidos son mamíferos, incluyendo seres humanos y mamíferos domesticados.
[0019] Los términos "que trata", "tratar" y "tratamiento", tal como se usan en el presente documento, se refiere al alivio, la reducción o la mitigación de al menos un síntoma de una enfermedad o afección en un sujeto. Por ejemplo, el
tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de una enfermedad o afección o la erradicación completa de una enfermedad o afección.
[0020] La solicitud describe un compuesto que es un dímero de ácido acetilsalicílico. En un aspecto, el compuesto es ácido 2,2'diacetoxi-4,4'-bifenil carboxílico, descrito en el presente documento como ácido diacetilsalicílico-1 (DAS-1). DAS-1 tiene una estructura que se muestra en la figura 2A. DAS-1 es la forma para-para. Otros aspectos incluyen isómeros de DAS-1 en las formas para-meta, para-orto, meta-meta, meta-orto y orto-orto, tal como se muestra en la figura 2C.
[0021] En una realización según la invención, el compuesto es 4,4'-metilenbis-(ácido 2-acetoxibenzoico), descrito en el presente documento como ácido diacetilsalicílico-2 (DAS-2). DAS-2 tiene una estructura que se muestra en la figura 2B. DAS-2 es la forma para-para. Otras realizaciones incluyen isómeros de DAS-2 en formas para-meta, para-orto, meta-meta, meta-orto y orto-orto, tal como se muestra en la figura 2D.
Ejemplo de síntesis y separación de DAS-1 y DAS-2
[0022] La síntesis de ácido diacetilsalicílico 1 (DAS-1) y ácido diacetilsalicílico 2 (DAS-2) no se ha descrito previamente. El siguiente procedimiento es una realización de ejemplo para DAS-2 Se disuelve ácido 3-cloro-2-hidroxibenzoico en 1 mmol por ml de metanol. Se añade un volumen al 25% de agua y la solución se enfría a 0 °C. Se añade gota a gota un volumen de ácido sulfúrico concentrado igual a 3 veces el volumen de metanol. A esta solución se añade gota a gota un volumen de solución acuosa al 37% p/v de formaldehído igual al 40% del volumen de metanol. La solución se agita a 0 °C durante una hora y a continuación se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 48 horas. La solución se vierte entonces sobre hielo picado (100 g de hielo por 1 g de ácido 3-cloro-2-hidroxibenzoico). El precipitado se filtra a continuación y se aclara con agua enfriada con hielo. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de cloroformo, tetrahidrofurano y ácido fórmico como eluyente. El producto se seca a continuación bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): 87,78 ppm (d, 2H, J = 2,25 Hz), 7,60 ppm (d, 2H, J = 2,25 Hz), 3,99 ppm (s, 2H). 13C RMN (100,6 MHz, acetona-d6) 8172,28, 157,13, 137,02, 133,22, 129,85, 122,37, 114,61, 39,43 ppm. El producto se disuelve en etanol de manera que la concentración es igual a 5 mmol por 30 ml. A continuación, se añade a la solución un volumen de trietilamina igual al 50% del volumen de etanol. Se añade a continuación paladio sobre carbono (5%, 30 mg por 1 g de 5,5'-metilen-bis(ácido 3-cloro-2-hidroxibenzoico) y la solución se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador a continuación se separa por filtración, el disolvente se evapora y se añade un volumen de agua (55 ml por 1 g de producto). La solución se enfría y a continuación se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se separa por filtración y se aclara con agua enfriada en hielo. 1H RMN (300 MHz, acetona-d6): 87,77 ppm (d, 2H, J = 2,25 Hz), 7,42 ppm (dd, 2H, J = 8,55 Hz y 2,25 Hz), 6,90 ppm (d, 2H, J = 8,55 Hz), 3,95 ppm (s, 2H). 13C RMN (100,6 MHz, acetona-d6) 8 172,59, 161,36, 137,23, 133,04, 130,95, 118,15, 113,27, 40,13 ppm. El producto (0,1 g) se disolvió en 5 ml de anhídrido acético (Sigma). Se añadió 4-(N, N-dimetilamino)piridina (DMAP, 0,03 gramos, Sigma) a la mezcla. La reacción de acetilación se realizó a temperatura ambiente durante 24 h en el agitador magnético. Se añadió hielo triturado (50 g). Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción, que a continuación se dejó a temperatura ambiente durante 30 min. Se recogió la capa superior (capa de acetato de etilo) y se lavó con agua desionizada 3 veces. Se recogió la capa de acetato de etilo y se secó a temperatura ambiente durante 24 h. 1H RMN (300 MHz, acetona-d6): 87,98 ppm (d, 2H, J = 2,21 Hz), 87,54 ppm (dd, 2H, J = 8,25 Hz y 2,21 Hz), 87,12 ppm (d, 2H, J = 8,25 Hz), 84,16 ppm (s, 2H), 82,22 ppm (s, 6H). Este análisis demostró un 95% de pureza de DAS-2.
[0023] Una realización adicional adecuada para la síntesis y la separación de DAS-1 y DAS-2 es la siguiente.
[0024] Se vierten aproximadamente 70 ml de ácido sulfúrico (H2SO4) en un vaso de precipitados en hielo. Se añaden aproximadamente 10 gramos de nitrito de sodio (NaNO2). En algunas realizaciones, se añade el nitrito de sodio en porciones durante un período de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de reacción es inferior a 5 °C. A continuación, se añaden aproximadamente 20 gramos de ácido acetilsalicílico (ASA). En algunas realizaciones, la adición de ASA es en porciones durante un período de 20 minutos mientras se agitaba. A continuación, se añade gota a gota una solución de formaldehído al 30%. En algunas realizaciones, se añade la solución de formaldehído durante un período de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de reacción es inferior a 5 °C. A continuación, se añaden aproximadamente 200 gramos de hielo directamente al vaso de precipitados, seguido de la adición de aproximadamente 300 ml de agua fría. La mezcla de reacción se agita durante 18 h a temperatura ambiente. El polvo de color marrón claro resultante se separa por filtración y se seca. Para separar los productos, se disuelve el polvo en metanol. A continuación, la solución (4,5 mg en 1 ml) se puede cargar en una columna de cromatografía de exclusión por tamaño (Sephadex LH-20, GE Healthcare, Piscataway, NJ, empaquetada en metanol al 60%). Se pueden recoger dos fracciones de eluyente. Pueden analizarse mediante espectrometría de masas en un aparato Waters ZQ equipado con una fuente de iones ESCI y un detector Waters Alliance de cuadrupolo. La separación de los productos DAS-1 y DAS-2 se puede verificar mediante este procedimiento.
[0025] En algunas realizaciones, los procedimientos anteriores pueden escalarse para la producción en volumen.
El sistema del complemento
[0026] Tal como se muestra en la Figura 1, el sistema del complemento consiste en dos vías principales: la clásica y la alternativa. Las vías tienen diferentes mecanismos opsonizantes, pero tienen en común el ensamblaje de los componentes terminales para formar el complejo de ataque a membrana (C5b-9). Hay numerosas maneras mediante las cuales las vías pueden activarse. Zymosan, un glucano que se encuentra en la superficie de los hongos, se utiliza como un activador estándar para muchos tipos de ensayos experimentales. Induce la activación de la vía clásica, donde una diana que puede estar presente necesita ser fagocitada. El componente C1q del complejo C1 reconoce Zymosan. A continuación, se inducen las etapas posteriores, que implican la disociación del complejo C1, la escisión de c2, C4 y C3 para proporcionar la amplificación, así como la unión covalente de los componentes del complemento activado a la diana. Mediante este medio, la diana puede disponerse por los fagocitos que tienen receptores para los componentes del complemento activados así unidos. También puede inducirse la vía alternativa. En esta vía, la properdina (P) se une a la diana causando que el C3b soluble se una también. A continuación, se une al factor B al complejo. A continuación, el factor D soluble escinde el Factor B unido para formar el PC3bBb altamente activo, que inmediatamente escinde más C3, creando PC3bBbC3b, también conocido como C3 convertasa.
[0027] Ambas vías dan lugar a la escisión de C5 en C5a y C5b. El fragmento C5b liberado puede entonces insertarse por sí mismo en las membranas de las células próximas. C6, C7, C8 y C9 (n) pueden entonces unirse de forma secuencial a las membranas. La adición de C9 hace que el complejo sea funcional mediante la apertura de los agujeros en las membranas, lo que conduce a la muerte de las células. Su propósito fisiológico es matar patógenos exógenos, pero la sobreactivación puede dar lugar a la destrucción de las células huésped mediante un fenómeno conocido como lisis “bystander”.
[0028] El sistema del complemento, por tanto, opera en dos partes. La primera parte es la opsonización, que prepara tejido diana para la fagocitosis. La segunda parte es el ensamblaje del complejo de ataque a membrana, que tiene el propósito de matar células. La primera es esencial, pero la segunda no lo es. Por ejemplo, aproximadamente el 0,12% de los japoneses son homocigotos para la mutación CGA-TGA no codificante (parada en arginina 95) en el exón 4 de C9. Estos individuos no pueden producir un complejo de ataque a la membrana que funciona. Esto significa que hay más de 150.000 japoneses que llevan una vida sana a pesar de esta deficiencia. La misma mutación se encuentra en aproximadamente el 0,16% de los coreanos, lo que indica que hay cerca de 40.000 personas en la República de Corea que también llevan una vida sana. Por tanto, los inventores han determinado a partir de la experiencia japonesa y coreana que la inhibición selectiva de la formación del complejo de ataque a membrana en una base a largo plazo es una estrategia terapéutica viable.
[0029] El complejo de ataque a la membrana exacerba la patología en todas las enfermedades donde se produce la activación aberrante del complemento. Entre las enfermedades inflamatorias crónicas y/o degenerativas relevantes se incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, hemoglobinemia paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, infección de la malaria, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick , esclerosis lateral amiotrófica y aterosclerosis. Entre las enfermedades inflamatorias de la piel relevantes se incluyen, pero no se limitan, alopecia androgenética (calvicie), acné, quemaduras térmicas o por rayos ultravioleta, dermatitis atópica, dermatitis seborreica/caspa, alopecia cicatricial primaria, pénfigo, psoriasis, lupus eritematoso discoide y dermatitus herpetiforme.
DAS-1 y DAS-2 como inhibidores selectivos del complejo de ataque a membrana y C3 convertasa
[0030] Tal como se discutió anteriormente, la activación del complemento que supera las limitaciones de los sistemas de protección del huésped puede dar lugar a la autolesión al tejido huésped viable. Los inventores han descubierto que los dímeros de ácido acetilsalicílico, pero no el ácido acetilsalicílico en sí, confieren protección contra dicha autolesión. Los dímeros de ácido acetilsalicílico, tales como DAS-1 y DAS-2, lo hacen mediante el bloqueo de la actividad de C3 convertasa no deseada de la vía alternativa, así como el ensamblaje de MAC no deseado en la etapa final de C9 además de C5b678 de las vías alternativa y clásica, tal como se muestra en la Figura 1.
[0031] La estructura y el peso molecular (PM) de DAS-1 y DAS-2, según realizaciones de ejemplo, se muestran en las Figuras 2A y 2B. La figura 2A muestra la estructura de DAS-1 (C18, H14, Os) y la correspondencia entre esa estructura y el peso molecular del producto sintetizado, tal como se determina mediante análisis espectrográfico de masas. El análisis se llevó a cabo en el modo 1 dando un valor 1 (359) por encima del PM real de 358. La figura 2B proporciona datos similares para DAS-2 (C19, H16, O9) que muestra su PM mediante análisis espectrográfico de masas en el modo 1 dando un valor de 373 que es 1 por encima del peso PM real de 372.
[0032] Para evaluar la fuerza de bloqueo de la vía clásica del complemento logrado por DAS-1 y DAS-2, se empleó un ensayo CH50 estándar. Se sensibilizaron glóbulos rojos humanos normales mediante incubación una noche con anticuerpo anti-glóbulos rojos de conejo. A continuación, se incubaron diluciones de suero activadas por zymosan, con y sin varias cantidades de DAS-1, DAS-2 o el precursor de ácido acetilsalicílico, con los glóbulos rojos sensibilizados durante 1 hora a 37 °C. Los incubados se centrifugaron a 5000 rpm durante 10 min. La hemoglobina liberada en el suero de los glóbulos rojos que habían sido destruidos por el ataque del complemento, se determinó mediante la lectura
de la densidad óptica (DO) a 405 nm. Como control positivo, glóbulos rojos se lisaron al 100% con agua y como control negativo, no se añadió suero al incubado.
[0033] Los resultados se muestran en la Figura 3. Glóbulos rojos humanos protegidos por DAS-1 y DAS-2 del ataque del complemento por suero activado con zimógeno de ser humano, rata, gato y perro. La Figura 3A ilustra el resultado para DAS-1. Los valores de IC50 fueron 208 nM para el ser humano, 294 nM para rata, 168 nM para gato y 142 nM para suero de perro. La Figura 3B ilustra los datos comparables para DAS-2. Los valores de IC50 de suero fueron 113 para el ser humano, 167 para rata, 128 para gato y 98 para perro. La Figura 3C muestra que el precursor, el ácido acetilsalicílico, no produjo efecto protector incluso cuando se añadió a 1 mM, que es una concentración más de 10.000 veces mayor que para DAS-1 y DAS-2.
[0034] Para determinar en qué etapa de la cascada del complemento se estaba produciendo el bloqueo, se llevó a cabo una variación del ensayo CH50. En lugar de medir la hemólisis, se llevaron a cabo análisis de transferencia Western de membranas de los glóbulos rojos para determinar qué proteínas del complemento de suero se convertían en productos del complemento activados que se unían a las membranas susceptibles. Dicha unión sólo se produce hasta la etapa de bloqueo. En etapas más allá del bloqueo, se mantienen sin cambios en el suero. Los resultados se muestran en las figuras 4 y 5. Se trató suero humano no diluido durante 30 min con DAS-1, DAS-2, o ácido acetilsalicílico. A continuación, se añadieron glóbulos rojos conjugados a anticuerpo un volumen igual. Las mezclas se incubaron a 37 °C durante 1 h. Se trataron, a continuación, con un tampón de lisis, seguido de un tampón de carga para transferencias Western. Se cargaron cantidades iguales de proteína de cada muestra en geles y se separaron mediante SDS-PAGE al 10%. Después de SDS-PAGE, las proteínas se transfirieron a una membrana de PVDF. Las membranas se trataron a continuación con diferentes anticuerpos primarios seguidos de anticuerpos secundarios marcados utilizando técnicas bien establecidas. La lista de anticuerpos que se utilizaron se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Anticuerpos y péptidos utilizados para los experimentos.
[0035] Las bandas reconocidas por los anticuerpos se visualizaron mediante el uso de un sistema de quimioluminiscencia potenciada y la exposición a una película fotográfica. Para sondear la misma membrana con diferentes anticuerpos, las membranas se trataron con tampón de extracción y después se trataron como antes con un anticuerpo primario diferente.
[0036] Los resultados típicos para el bloqueo de la vía clásica se muestran en la Figura 4A. El carril de la izquierda se cargó con sólo el suero y muestra que las bandas para C1q, C3, C4 y C5 se detectaron fácilmente. El carril adyacente ilustra el efecto de la adición al zymosan en suero para activar el complemento, y los anticuerpos para properdina y Factor D para bloquear la vía alternativa. A continuación, los glóbulos rojos sensibilizados se hemolizan mediante el ataque por vía clásica. Las proteínas séricas nativas se consumen y se incorporan en las membranas de los glóbulos rojos. C1q no se metabolizo, pero la banda se intensificó debido a su disociación del complejo C1. C3 nativo ya no se detectó porque se había escindido, y el fragmento C3b se había unido covalentemente a la membrana. Se detectó su producto de degradación C3d. C4 ya no se detectó debido a que de manera similar se había escindido y el fragmento C4b se unió a la membrana y metabolizó en su producto de degradación C4d. También se detectó este fragmento. C5 se escindió y se detectó una banda para el producto C5a. Por último, se detectó el complejo de ataque a membrana C5b-9, que se había formado en la membrana de glóbulos rojos provocando su hemólisis.
[0037] Los siguientes dos carriles muestran los efectos de la incubación en presencia de DAS-1, DAS-2. Se detectaron bandas idénticas para las etapas de opsonización, pero los glóbulos rojos no se hemolizaron y no se detectó el complejo de ataque a membrana. Esto establece que el bloque proporcionado por DAS-1 y DAS-2 era en la fase de ensamblaje de MAC.
[0038] Para determinar en qué etapa del ensamblaje se bloqueaba el complejo de ataque a la membrana, se llevaron a cabo transferencias Western adicionales y las membranas se sondearon con anticuerpos para C6, C7, C8 y C9. Los resultados se muestran en la Figura 4B. El carril 1 para suero humano solo muestra que C6, C7, C8 y C9 se detectaron fácilmente en el suero no tratado. El carril 2 muestra que en los glóbulos rojos no protegidos que se han hemolizado por ataque del complemento, estos anticuerpos detectaron solamente C5b-9, el complejo de ataque a membrana completamente formado. El carril 3, en el que las células se han protegido por DAS-1, muestra que el complejo de ataque a membrana no se forma completamente, sino que se detiene en la etapa C8. El anticuerpo C6 detectó C5b6, C5b67, y C5b678. El anticuerpo C7 detectó C5b67 y C5b678, mientras que el anticuerpo C8 detectó C5b678. El carril 4 en el que las células se han protegido por DAS-2 muestra los mismos resultados que en el carril 3. Estos datos establecen que DAS-1 y DAS-2 detienen la formación del complejo de ataque a membrana en la etapa en que C9 se une a C5b678. Dado que se requiere C9 (n) para crear los agujeros que destruyen membrana, este bloqueo es altamente específico para la prevención de la unión de C9.
[0039] Para determinar los efectos de DAS-1 y DAS-2 en la vía alternativa, se llevaron a cabo otros experimentos, tal como se muestra en la figura 5. El carril 1 en las transferencias Western muestra las bandas detectadas en el suero normal; el carril 2 los efectos cuando el suero normal (dilución de 15 veces) se activó con zymosan con la vía clásica bloqueada con inhibidor de C1 (1,8 microgramos/ml); el carril 3 los efectos de añadir DAS-1; y el carril 4 los efectos de añadir DAS-2 (ambos a 1 microM). A estas mezclas, se añadieron glóbulos rojos humanos (5x109). Las mezclas se incubaron durante 1 h a 37 °C y se centrifugaron a 5000 rpm durante 10 min. Los sedimentos se lavaron dos veces con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y se trataron con tampón de carga de muestra para SDS-PAGE e inmunotransferencia. El tampón consistía en Tris 50 mM (pH 6,8), SDS al 0,1%, azul de bromofenol al 0,1% y glicerol al 10%. Para conservar los complejos moleculares que se habían formado, se siguieron condiciones suaves para SDS-PAGE. El tampón de carga de la muestra usado fue Tris 50 mM (pH 6,8), SDs al 1%, azul de bromofenol al 0,1% y glicerol al 10% y beta-mercaptoetanol al 2%
[0040] La Figura 5 muestra los resultados cuando se revelaron transferencias Western con anticuerpos monoclonales para la properdina (1/2.000), C3b (1/2.000), Factor B/Bb (1/2.000) y factor D (1/2.000), respectivamente. El carril 1 en cada transferencia muestra que se detectaron las proteínas nativas en el suero no tratado. El carril 2 muestra que en el suero que ha sido activado por zymosan en presencia de inhibidor de C1, se detectaron bandas similares en las membranas de glóbulos rojos por anticuerpos para properdina, C3b y Factor B/Bb correspondiente en PM a PC3b (-240 kDa), PC3bB (-340 kDa), PC3bBb (-300 kDa) y PC3bBbC3b (> 410 kDa). Estos datos muestran que la C3 convertasa y la C5 convertasa estaban presentes en las membranas. Sin embargo, no se detectó una banda independiente para C3b. Este resultado indica que C3b requería properdina para unirse y dirigir su unión a las membranas de los eritrocitos. El anticuerpo para Factor D no detectó ninguna banda para el factor D, lo que indica que el Factor D no formó ningún complejo estable con SDS en las membranas. Los carriles 3 y 4 muestran los resultados obtenidos en presencia de 1 microM de DAS-1 o DAS-2. Las bandas para PC3bBb y PC3bBbC3b no se formaron. En cambio, aparecieron bandas intensas para las etapas anteriores de PC3b y PC3bB. Estos resultados indican que la detención de la activación se produjo en la etapa donde PC3bB es escindido por el Factor D para formar la enzima C3 convertasa. Proporcionan una evidencia adicional de que Factor D no forma un enlace estable unido a las membranas, sino que permanece en el suero.
[0041] El siguiente conjunto de experimentos ensayaron directamente la unión de DAS-1 y DAS-2 a properdina, Factor D y proteínas del complemento. Estas proteínas se inmovilizaron sobre placas de micropocillos en un intervalo de concentración de 1-32 ng/ml. A continuación, se añadieron DAS-1 y DAS-2 a una concentración de 100 microgramos/ml
y las soluciones se incubaron tal como se ha descrito anteriormente. La unión de DAS-1 y DAS-2 a las proteínas se ensayó a continuación según un procedimiento fluorométrico publicado previamente, excepto que la frecuencia de excitación era de 290 nM y la frecuencia de emisión de 348 nM. La Figura 6A muestra los resultados para DAS-1 y la Figura 6B resultados idénticos para DAS-2. DAS-1 y DAS-2 se unieron fuertemente a Factor D y C9. Dicha unión explica por qué DAS-1 y DAS-2 bloquean la vía alternativa en la etapa donde el Factor D escinde PC3b para formar PC3Bb, y tanto la vía clásica como alternativa en la etapa donde C9 se añade a C5b678. Sin embargo, otras proteínas del complemento, tales como C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y Factor B (32 ng/ml de cada uno) no se unieron a DAS-1 o DAS-2. No hubo unión de DAS-1 o DAS-2 a la properdina y sólo se observó la fluorescencia de base. Este resultado es consistente con las observaciones de que la unión de la properdina a membranas de eritrocitos no está afectada por DAS-1 y DAS-2.
Aplicabilidad de la invención al tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas
[0042] Los dímeros de ácido acetilsalicílico, según la reivindicación 1, son útiles en procedimientos de prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por el complemento mediante administración sistémica, incluyendo oral.
[0043] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la hemoglobinemia paroxística nocturna. La hemoglobinemia paroxística nocturna resulta de una deficiencia clonal en los eritrocitos del gen PIGA del cromosoma X. Como consecuencia, el resto de glicosal fosfatidilinositol necesario para anclar proteínas de membrana, tales como CD 55 y CD 59, no es funcional. Los eritrocitos y las plaquetas carecen de la capacidad para restringir la activación de la superficie celular de la vía alternativa. Los pacientes están sujetos a ataques trombóticos y hemolíticos mortales. Un tratamiento que es parcialmente eficaz es administrar a intervalos quincenales el anticuerpo monoclonal eculizumab, que bloquea la escisión de C5, evitando la síntesis del complejo de ataque a membrana. Sin embargo, este tratamiento es menos que satisfactorio, siendo eficaz en la prevención de transfusiones en sólo el 49% de los pacientes (Hillmen et al. 2006). Una razón probable es que no bloquea la actividad de la C3 convertasa. La actividad de la C3 convertasa no está regulada debido a la deficiencia de CD 55 (Parker 2002). Se espera que DAS-2 y sus isómeros prevengan y/o traten la hemoglobinemia paroxística nocturna, ya que estos compuestos previenen la formación del complejo de ataque a membrana y bloquean la actividad de c 3 convertasa.
[0044] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar el síndrome hemolítico urémico atípico. El síndrome hemolítico urémico atípico es una enfermedad crónica y mortal causada por el auto-ataque del sistema del complemento. Es principalmente debido a mutaciones en el factor H, que entonces no protege las células de la activación de la vía alternativa. Entonces se produce una lesión en las células endoteliales, eritrocitos y glomérulos renales que con frecuencia conducen a la insuficiencia renal (Jokiranta et al. 2006). Se espera que DAS-2 y sus isómeros prevengan y/o traten el síndrome hemolítico urémico atípico, ya que estos compuestos inhiben el sistema del complemento, incluyendo la vía alternativa, mediante el bloqueo de la actividad de C3 convertasa y la prevención de la formación del complejo de ataque a membrana.
[0045] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide. Hay una fuerte evidencia de que las vías clásica y alternativa del complemento se activan patológicamente en la artritis reumatoide (Okroj et al. 2007). La articulación artrítica contiene proteínas capaces de activar el complemento, así como proteínas, lo que significa que las vías clásica y alternativa se han activado. En modelos de ratón de la artritis reumatoide, la resistencia se puede lograr mediante la eliminación de C3, C5, o Factor B (Okroj et al. 2007). Estos datos indican que DAS-2 y sus isómeros deben ser eficaces en la prevención y/o tratamiento de la artritis reumatoide.
[0046] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad remitente-recidivante caracterizada por la inflamación de la sustancia blanca del cerebro. Se han detectado anticuerpos específicos que reconocen antígenos de la mielina, lo que indica que es un trastorno autoinmune (Compston et al., 1989). El complemento se activará en este proceso, lo que indica la idoneidad de DAS-2 y sus isómeros en la profilaxis y/o terapia.
[0047] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la infección de la malaria. La malaria es una enfermedad prevalente en África y el sur de Asia, dando lugar a 650.000 muertes estimadas por año. El agente infeccioso, Plasmodium falciparum, transmitido por mosquitos, produce mejora una activación mejorada del complemento en seres humanos y animales susceptibles. Los complejos de IgG e C3bBb se han identificado en los eritrocitos de seres humanos infectados, lo que indica un daño causado por la activación de las vías tanto clásica como alternativa (Silver et al. 2010). En consecuencia, la prevención y/o tratamiento con DAS-2 y sus isómeros deben ser eficaces.
[0048] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer. Durante mucho tiempo se ha sabido que los depósitos de
proteína beta amiloide en el cerebro, que se cree que son la causa principal de la enfermedad, pueden ser identificados por los componentes opsonizantes del complemento. Se demostró que esto era debido a la unión de C1q a la proteína beta amiloide (Rogers et al., 1992). También se demostró que el complejo de ataque a la membrana del complemento decoraba las neuritas dañadas en la proximidad de los depósitos, lo que indica una autolesión por el sistema del complemento (McGeer et al., 1989). Tomados en conjunto, estos datos ilustran que los aspectos opsonizantes del complemento necesitan conservarse para que pueda ocurrir la fagocitosis de los depósitos de beta amiloide, mientras que el complejo de ataque a membrana necesita ser bloqueado selectivamente, de manera que se puede eliminar la autolesión a las neuronas huésped. Por estas razones, DAS-2 y sus isómeros deben ser un profiláctico y/o tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer.
[0049] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la degeneración macular relacionada con la edad. Los componentes de opsonización del complemento se han identificado en asociación con drusas, que son los depósitos extracelulares asociados con la enfermedad. El complejo de ataque a membrana se ha encontrado cerca de las células epiteliales del pigmento retinal en degeneración. Los análisis genéticos han revelado que todos los polimorfismos en Factor H, el factor B del complemento, y C3 influyen significativamente en el riesgo de padecer degeneración macular relacionada con la edad (Anderson et al., 2010). Estos datos ilustran que los aspectos opsonizantes del necsitan conservarse de manera que se pueda producir la fagocitosis de drusas, mientras que el complejo de ataque a membrana necesita ser bloqueado selectivamente para que pueda eliminarse la autolesión a las células epiteliales del pigmento retinal. Por estas razones, DAS-2 y sus isómeros deben ser un profiláctico y/o tratamiento eficaz para la degeneración macular relacionada con la edad.
[0050] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la aterosclerosis. La aterosclerosis, en general, no se ha considerado que sea exacerbado por el sistema del complemento. Sin embargo, el ARNm para la proteína C reactiva, un conocido activador del complemento, se regula por incremento más de diez veces en el área de las placas ateroscleróticas. Las áreas de placa que muestran una regulación por incremento de la proteína C reactiva y los componentes de opsonización del complemento también demuestran la presencia del complejo de ataque a membrana (Yasojima et al., 2001). Este es un ejemplo adicional de una afección degenerativa humana común donde el complejo de ataque a la membrana está presente en una situación estéril y por lo tanto sólo puede dañar el tejido huésped. Una vez más, la invención descrita en el presente documento conservará el aspecto estimulante de la fagocitosis deseable de complemento, mientras que elimina el aspecto de autolesión del complejo de ataque a membrana. Por estas razones, DAS-2 y sus isómeros deben ser un tratamiento profiláctico y/o terapéutico eficaz para la aterosclerosis.
Aplicabilidad de la invención a afecciones inflamatorias de la piel
[0051] Los dímeros de ácido salicílico, tales como DAS-2, son útiles en procedimientos de prevención y/o tratamiento de afecciones inflamatorias de la piel mediadas por el complemento mediante aplicación tópica. En algunas realizaciones, las afecciones inflamatorias de la piel prevenidas y/o tratadas implican autolesionar la activación del complemento. El término "afección inflamatoria de la piel", tal como se usa en el presente documento se refiere a una condición de la piel o el cuero cabelludo que se caracteriza por uno o más de irritación, formación de ampollas, enrojecimiento, descamación, calor localizado, dolor, picor y daño/destrucción del folículo piloso.
[0052] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la alopecia androgénica (calvicie) es la forma más común de pérdida de cabello en los hombres. Se inicia después de la pubertad, con pérdidas iniciales que tienen lugar en las áreas temporal y occipital. Por lo general, avanza a la calvicie que cubre todo el cuero cabelludo excepto por un borde que se extiende alrededor de las regiones periféricas. La causa es generalmente reconocida como una vulnerabilidad de los folículos pilosos en estas áreas a los andrógenos, en particular la dihidrotestosterona (DHT) (Garza et al. 2012). La DHT interactúa con el receptor de andrógenos (AR) y son los altos niveles de este receptor que se presume que crean la vulnerabilidad. El gen para la AR se encuentra en Xq11-Xq12. Los análisis genéticos han demostrado que las variantes en el receptor están asociados con la alopecia androgénica (Hillmer et al. 2005) y, especialmente, con un gen cercano llamado receptor de ectodisplasina 2A (EDA2R) (Prodi et al. 2008). El producto del gen es una proteína transmembrana de la super familia del receptor de factor de necrosis tumoral. Hasta la fecha no hay una explicación de por qué la activación de estos receptores por la DHT debe dar lugar a la desaparición de los folículos pilosos en la alopecia androgénica. Los tratamientos para la calvicie se han desarrollado sobre la base de la reducción del sustrato para estos receptores, o el aumento de la circulación del cuero cabelludo. Los ejemplos incluyen minoxidil, un dilatador arterial que se ha utilizado por vía sistémica y tópica para promover el crecimiento del cabello. Finasteride, que bloquea la conversión por la 5-alfa reductasa de testosterona a DHT, ha sido aprobado para la pérdida del cabello. Sin embargo, ninguno de estos enfoques, o de otros que son totalmente empíricos, proporciona alguna idea en cuanto al mecanismo que realmente causa la desaparición de los folículos pilosos. La aplicación tópica de DAS-2 y sus isómeros debe ser eficaz como agentes profilácticos y/o terapéuticos, mediante el bloqueo de ataque del complemento de naturaleza duradera, permitiendo así el recrecimiento folicular de queratinocitos.
[0053] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar el acné. El acné es una afección de la piel que normalmente comienza durante la
adolescencia. Se caracteriza por la seborrea, comedones rodeados por áreas eritematosas, pústulas y nodulos, especialmente de la zona facial y el torso superior. Se han intentado muchos tratamientos, pero ninguno de ellos es un éxito completo. El antioxidante peróxido de benzoilo es de uso común, pero aumenta la sensibilidad al sol. Sin embargo Knor informa que en P. acnés, se produce la inmunidad mediada humoral y celular, así como la activación del complemento. DAS-2 y sus isómeros deben ser eficaces como agentes profilácticos y/o terapéuticos debido al bloqueo de la activación aberrante del complemento en esta afección.
[0054] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar quemaduras solares y quemaduras térmicas. Wan et al. describieron un fuerte aumento en C3d en pacientes con quemaduras, así como el Factor Ba, lo que indica la activación de la vía alternativa del complemento. Las fluctuaciones durante un año sugirieron que se indujo la inflamación crónica (Wan et al. 1998). Kang et al., en un estudio de pacientes con quemaduras de tercer grado en más del 60% de la superficie total del cuerpo, encontró el consumo del complemento debido a la activación con la supervivencia estando asociada con la recuperación de este sistema (Kang et al 2003). Dichas quemaduras deben responder al tratamiento por DAS-2 y sus isómeros debido a su eficacia en el bloqueo de la activación aberrante del complemento.
[0055] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la dermatitis atópica o alérgica. La dermatitis atópica o alérgica se produce cuando el sistema inmunitario de la piel ataca un alérgeno u otro irritante (Seah PP et al, 1973; Triolo et al 2003; Gober y Gaspari 2008) . Los queratinocitos pueden dañarse por este ataque excesivo. A través del bloqueo de la activación no deseada del complemento, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0056] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar pénfigo. El pénfigo es un trastorno potencialmente fatal donde en el que hay un ataque autoinmune contra desmogleína, la proteína adhesiva que forma la unión de las células epidérmicas adyacentes. La deposición del complejo de ataque a membrana se ha descrito (Kawana S, et al. 1989). Mediante el bloqueo de la activación del complemento perjudicial, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0057] La dermatitis herpetiforme es una afección que se caracteriza por una erupción cutánea extremadamente picante. Está relacionada con intolerancia al gluten y el ataque inmunitario contra la proteína transglutaminasa epidérmica (Preisz et al. 2005). Mediante la inhibición de la vía alternativa en las etapas de adición de la C3 convertasa y C9, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0058] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la psoriasis. La psoriasis es una enfermedad común de la piel que se caracteriza por una respuesta inmunitaria (Triolo et al., 2003) que puede estar asociada con la artritis reumatoide (Ballanti et al., 2011). Actualmente no existe un tratamiento eficaz. Al inhibir la activación del complemento perjudicial, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0059] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar lupus eritematoso discoide. El lupus eritematoso discoide es un trastorno autoinmune que es altamente exacerbado por la luz solar. Se trata actualmente con esteroides tópicos, indicativos de la eficacia del bloqueo inmunológico. Se ha descrito que el complemento se activa incluso en piel no lesionada de pacientes con lupus eritematoso sistémico (Alahlafi et al 2005). La deposición de C5b-9 se encontró en la epidermis de dichos pacientes (Magro et al 1996). Mediante el bloqueo de la activación del complemento perjudicial, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0060] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la alopecia cicatricial primaria (PCA). La PCA es un trastorno de la piel en la que las células madre epiteliales del folículo piloso están dañadas o destruidas por sucesos inflamatorios (Harries et al.
2009) . Las células madre afectadas residen en la vaina radicular externa de protuberancias del folículo piloso (Harries et al. 2009). Esta es un área que hipotéticamente es inmunológicamente privilegiada (Meyer et al. 2008). La pérdida de dicho privilegios inmunológicos da lugar a un ataque inmunológico, de manera que los folículos pilosos son reemplazados por tejido cicatrizal, con pérdida de pelo (Harries et al., 2010). Un soporte del tratamiento son los esteroides tópicos. Dado que la inflamación activa el sistema del complemento, mediante el bloqueo de esta activación del complemento perjudicial, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0061] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la dermatitis seborreica y la caspa. La dermatitis seborreica y la caspa son causados por una pérdida excesiva de corneocitos de la capa externa de la epidermis (Scwartz et al., 2013). Se sospecha de la disfunción inmunitaria (Mills et al. 2012). Los corneocitos se adhieren entre sí creando copos que a continuación se desprenden. La patogénesis parece ser el resultado de las interacciones entre la piel del cuero cabelludo, la microflora cutánea y el sistema inmunitario cutáneo (Kerr et al. 2011). Una causa propuesta es el hongo Malassezia (Gemmer et al. 2002). Se detecta un aumento de los niveles de marcadores inflamatorios en muestras de biopsia, incluyendo IL-1 beta y IL-1RA (Kerr et al. 2011). Al bloquear la consiguiente activación del complemento, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
[0062] Según una realización, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir y/o tratar la alopecia areata. La alopecia areata es una afección en la que hay pérdida de cabello, generalmente del cuero cabelludo. Se caracteriza por una infiltración linfocítica alrededor de los folículos vulnerables, de manera que el crecimiento del cabello desaparece. El tratamiento estándar es corticosteroides tópico apropiados para una respuesta inflamatoria, o minodoxil, un dilatador capilar que estimula el crecimiento del cabello. Sin embargo se ha descrito que la deposición de los componentes del complemento C3, C5 y C9 se depositan en los folículos pilosos del cuero cabelludo en sujetos con alopecia areata (Igarashi et al 1981). Al bloquear esta activación del complemento perjudicial que acompaña a la inflamación, DAS-2 y sus isómeros deben ser agentes profilácticos y/o terapéuticos eficaces.
Modos sistémicos de suministro y dosificación
[0063] Para los trastornos inflamatorios crónicos y/o degenerativos mediados por complemento, tales como hemoglobinemia paroxística nocturna, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide, aterosclerosis, síndrome hemolítico urémico atípico, esclerosis múltiple, infección de malaria, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson y neuromielitis óptica, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico, tal como DAS-2 y sus isómeros, se pueden administrar por vía oral o parenteral.
[0064] Según algunas realizaciones, se pueden administrar uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, pastilla, gránulos, polvo, suspensión, emulsión, líquido, jarabe, y similares. El uno o más dímeros pueden combinarse con portadores farmacéuticos aceptables. En algunas realizaciones, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden prolongar la liberación, mejorar la eficacia y/o disminuir el metabolismo de los ingredientes eficaces. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen lactosa, sacarosa, manitol, aceite de ricino hidrogenado, sorbitol, dextrina, almidón, ácido esteárico, propilenglicol, celulosa y otros ingredientes que son bien conocidos para los expertos en la técnica.
[0065] Según algunas realizaciones, uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico se pueden administrar por vía parenteral, tal como por vía intravenosa, subcutánea, y por medio de inyección directa. El uno o más dímeros pueden combinarse con portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agua destilada, solución salina, soluciones salinas equilibradas y otros portadores que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Estos modos pueden ser, por ejemplo, deseables en situaciones en las que la administración oral no era posible, o donde fueran necesarias o deseables altas concentraciones en algunos sitios localizados.
[0066] Generalmente, las dosis parenterales terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención para un paciente variarán de aproximadamente 50 mg a 10 gramos por día dependiendo de la indicación y las necesidades de cada sujeto particular.
Modos tópicas de suministro y dosificación
[0067] Para las afecciones inflamatorias de la piel mediadas por complemento, tales como la alopecia androgenética, quemadura térmica o por rayos ultravioleta, acné, dermatitis atópica, caspa/ dermatitis seborreica, pénfigo, eritematosis, alopecia cicatricial y alopecia areata, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico, tales como dAS-2 y sus isómeros, se pueden administrar por vía tópica. Para la aplicación tópica, la administración puede ser en forma de un pulverizador, crema, pomada, gel, loción, lavado, champú o pastilla, disolviéndose o suspendiéndose el uno dímeros en un vehículo aceptable farmacéuticamente adecuado. Ejemplos de tales vehículos son la glicerina como un gel, aloe vera como una pomada, lauril sulfato de sodio más cocamidopropil betaína como un champú, y aceite de eucalipto y pectina para una pastilla.
[0068] Según algunas realizaciones, uno o más de dímeros de ácido acetilsalicílico se pueden administrar en forma de una preparación para el cuidado de la piel, preparación para el cuidado del cabello o una composición farmacéutica formulada para la aplicación a las áreas afectadas de la piel o el cuero cabelludo de un paciente. Dichas preparaciones o composiciones pueden formularse, por ejemplo, como un pulverizador, gel, crema, loción, barra, pomada, exfoliante, pastilla de jabón, tónico, formulación “roll-on”, protector solar, champú o espuma, en las que el uno o más de dímeros de ácido acetilsalicílico se proporciona en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con al menos un portador, de manera que sea capaz de ejercer un efecto terapéutico sobre afecciones inflamatorias de la piel en la piel o el cuero cabelludo del paciente. El uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico pueden proporcionarse en dichas preparaciones o composiciones a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, y se pueden aplicar tópicamente sobre la zona o zonas afectadas de una a cinco veces al día, por ejemplo.
[0069] En algunas realizaciones, las preparaciones o composiciones pueden también incluir uno o más de tensioactivos, propulsores, codisolventes, agente gelificante, y otros ingredientes adecuados para su uso en preparaciones del cuidado de la piel o del cabello del tipo conocido en la técnica, tales como vaselina, ceras, aceites, plastificantes, conservantes, fragancias y similares.
[0070] En algunas realizaciones, las preparaciones o composiciones se pueden aplicar a la piel o al cuero cabelludo de un paciente usando botellas o recipientes (por ejemplo, champús), tubos (por ejemplo, geles, cremas, pomadas, lociones), botes a presión (por ejemplo, pulverizadores, espumas), almohadillas, palillos o aplicadores "roll-on" (por ejemplo, geles, pomadas).
[0071] En algunas realizaciones, las preparaciones o composiciones se pueden formular para formar una película sobre la piel o el cuero cabelludo, lo que permite la liberación controlada y la penetración del uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico, tales como DAS-1 y DAS-2 y sus isómeros, en las zonas afectadas.
[0072] En algunas realizaciones, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico pueden proporcionarse a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, en una base de champú acuoso que comprende los tensioactivos de lauril sulfato de sodio y cocamidopropil betaína, para la aplicación al cuero cabelludo.
[0073] En algunas realizaciones, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico pueden proporcionarse a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, en una pomada que comprende glicerina, para aplicación a la piel o el cuero cabelludo.
[0074] En algunas realizaciones, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico pueden proporcionarse a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, en un gel que comprende aloe vera, para aplicación a la piel o el cuero cabelludo.
[0075] En algunas realizaciones, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico se pueden disolver a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, en agua y se aplican como un pulverizador o por otros medios a la zona de la piel o el cuero cabelludo afectado.
[0076] En algunas realizaciones, el uno o más dímeros de ácido acetilsalicílico pueden proporcionarse a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, o de 0,1 a 10 mg/ml, o de 0,5 a 5 mg/ml, en una formulación de protección solar que comprende uno o más ingredientes de protección solar activos conocidos.
Claims (7)
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
5,5'-metilenbis (ácido 2-acetoxibenzoico),
ácido 2-acetoxi-3-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico,
ácido 2-acetoxi-3-(3 acetoxi-4-carboxibencil)benzoico,
ácido 2-acetoxi-4-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico,
3,3'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico),
4,4'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico),
y sales de los mismos.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, que es 5,5'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico), o una sal del mismo.
3. Composición farmacéutica que comprende:
a. un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
.5,5'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico),
i. ácido 2-acetoxi-3-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico,
ii. ácido 2-acetoxi-3-(3-acetoxi-4-carboxibencil)benzoico,
v. ácido 2-acetoxi-4-(4-acetoxi-3-carboxibencil)benzoico,
v. 3,3'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico), y
vi. 4,4'-metilen-bis(ácido 2-acetoxibenzoico); y
b. un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica en la que el compuesto es
5,5'-metilenbis(ácido 2-acetoxibenzoico).
5. Compuesto, según la reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hemoglobinemia paroxística nocturna, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide, aterosclerosis, síndrome hemolítico urémico atípico, esclerosis múltiple y malaria.
6. Compuesto, según la reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de la piel.
7. Compuesto, según la reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en alopecia androgenética, quemadura térmica o por rayos ultravioleta, acné, dermatitis atópica, caspa/dermatitis seborreica, pénfigo, eritematosis, alopecia cicatricial y alopecia areata.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361905596P | 2013-11-18 | 2013-11-18 | |
| PCT/CA2014/051097 WO2015070354A1 (en) | 2013-11-18 | 2014-11-17 | Acetyl salicyclic acid dimers, synthesis thereof, and uses thereof to prevent and treat complement-mediated disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2774776T3 true ES2774776T3 (es) | 2020-07-22 |
Family
ID=53056585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14862004T Active ES2774776T3 (es) | 2013-11-18 | 2014-11-17 | Dímeros de ácido acetilsalicílico, síntesis de los mismos, y usos de los mismos para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9751824B2 (es) |
| EP (1) | EP3071543B1 (es) |
| JP (1) | JP6464180B2 (es) |
| CA (1) | CA2930459A1 (es) |
| ES (1) | ES2774776T3 (es) |
| WO (1) | WO2015070354A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2955408A1 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Biocogent, Llc | Compositions and methods comprising salicylates and polysalicylates |
| US11013750B2 (en) | 2017-01-20 | 2021-05-25 | Aurin Biotech Inc. | Methods for treating and preventing nociceptive pain |
| WO2018218357A1 (en) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Aurin Biotech Inc. | Methods for diagnosing and treating cachexia |
| CN119039113B (zh) * | 2024-11-04 | 2025-02-07 | 天津久日半导体材料有限公司 | 一种制备4,4’-亚甲基双（2-羟甲基-6-甲基苯酚）的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB723525A (en) * | 1950-11-13 | 1955-02-09 | Ferrosan Ab | Method of making new triphenylmethane derivatives |
| US3515695A (en) * | 1967-10-06 | 1970-06-02 | Us Air Force | Polydisalicylide polymers |
| US4007270A (en) * | 1975-11-18 | 1977-02-08 | American Cyanamid Company | Complement inhibitors |
| GB1560880A (en) * | 1975-12-29 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Diphenylmethane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4123455A (en) * | 1977-06-13 | 1978-10-31 | American Cyanamid Company | Phenenyltris(carbonylimino) multi-anionic substituted triphenyl acids and salts |
| US5030442A (en) | 1987-03-30 | 1991-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition |
| IL120531A (en) * | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2009086655A (ja) * | 2007-09-10 | 2009-04-23 | Orient Chem Ind Ltd | 荷電制御剤及びその関連技術 |
| US10966945B2 (en) | 2011-08-01 | 2021-04-06 | Aurin Biotech Inc. | Selective inhibition of the membrane attack complex of complement by low molecular weight components of the aurin tricarboxylic synthetic complex |
| WO2014009779A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Aurin Biotech Inc. | Selective inhibition of the membrane attack complex of complement and c3 convertase by low molecular weight components of the aurin tricarboxylic acid synthetic complex |
| US8877808B2 (en) | 2012-12-06 | 2014-11-04 | Aurin Biotech Inc. | Protection against skin diseases by aurin tricarboxylic acid and its derivatives |
-
2014
- 2014-11-17 WO PCT/CA2014/051097 patent/WO2015070354A1/en not_active Ceased
- 2014-11-17 EP EP14862004.0A patent/EP3071543B1/en not_active Not-in-force
- 2014-11-17 US US15/036,212 patent/US9751824B2/en active Active
- 2014-11-17 JP JP2016553687A patent/JP6464180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-17 ES ES14862004T patent/ES2774776T3/es active Active
- 2014-11-17 CA CA2930459A patent/CA2930459A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016538338A (ja) | 2016-12-08 |
| CA2930459A1 (en) | 2015-05-21 |
| US9751824B2 (en) | 2017-09-05 |
| EP3071543A1 (en) | 2016-09-28 |
| EP3071543A4 (en) | 2017-07-26 |
| JP6464180B2 (ja) | 2019-02-06 |
| EP3071543B1 (en) | 2019-10-02 |
| WO2015070354A1 (en) | 2015-05-21 |
| US20160297743A1 (en) | 2016-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8257686B2 (en) | Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia | |
| W Ryter et al. | Regulation of autophagy in oxygen-dependent cellular stress | |
| ES2774776T3 (es) | Dímeros de ácido acetilsalicílico, síntesis de los mismos, y usos de los mismos para prevenir y tratar trastornos mediados por complemento | |
| JP5570992B2 (ja) | 皮膚病又は皮膚病変の治療方法及び組成物 | |
| WO2001078706A2 (en) | Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism | |
| US20120207687A1 (en) | Topical formulations of targeted nitroxide agents | |
| JP2009513506A (ja) | 神経皮膚炎の外用治療用医薬を製造するための極限環境細菌から得られたオスモライトの使用 | |
| CN104853753A (zh) | 包含艾地苯醌、n-乙酰基-s-法呢基-l-半胱氨酸和麦角硫因的制剂及其用途 | |
| EP3860620B1 (en) | Formulation comprising ozonised oil in the treatment of a tumour | |
| PT1171144E (pt) | Utilização de tetra-hidrocurcuminóides para regular eventos fisiológicos e patológicos na pele e mucosa | |
| CA2875052C (en) | Method for treating skin inflammatory diseases | |
| EP2854786B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammation and pain | |
| AU2001282400B2 (en) | Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia | |
| AU2001282400A1 (en) | Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia | |
| CN104902886A (zh) | 预防和治疗炎性皮肤病症的方法 | |
| CN104363902A (zh) | 用于治疗炎症和疼痛的药物组合物 | |
| ES2990173B2 (es) | Complejo de inclusion cuaternario de hidroxitirosol, triptofano, arginina y gluconato de zinc, metodo de obtencion y uso | |
| RomiszewskA et al. | The use of 5-aminolevulinic acid and its derivatives in photodynamic therapy and diagnosis | |
| JP2017031133A (ja) | フコキサンチンによるかゆみ抑制 | |
| ES2632591T3 (es) | Tratamiento de la seborrea | |
| KR101123149B1 (ko) | 트리플루오로에탄올을 포함하는 타이로시네이즈 활성 조절제 | |
| US20220218826A1 (en) | Composition for topical use for photodynamic therapy | |
| ITMI20120117A1 (it) | Composizione per il trattamento delle malattie della pelle. |