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ES2764451T3 - Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol - Google Patents

Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol Download PDF

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ES2764451T3
ES2764451T3 ES16203848T ES16203848T ES2764451T3 ES 2764451 T3 ES2764451 T3 ES 2764451T3 ES 16203848 T ES16203848 T ES 16203848T ES 16203848 T ES16203848 T ES 16203848T ES 2764451 T3 ES2764451 T3 ES 2764451T3
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ES
Spain
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crystalline
ray diffraction
dissolved
ethyl
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ES16203848T
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English (en)
Inventor
Michael Gruss
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Publication date
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Abstract

Un medicamento para uso oral, que contiene una modificación cristalina A del (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión de la difracción de rayos X a 15,58 ± 0,20 (2θ), adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 28,37 ± 0,20 (2θ) y 34,45 ± 0,20 (2θ) y adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (2θ), 14,80 ± 0,20 (2θ), 16,89 ± 0,20 (2θ), 17,79 ± 0,20 (2θ), 18,45 ± 0,20 (2θ), 20,20 ± 0,20 (2θ), 20,92 ± 0,20 (2θ), 22,50 ± 0,20 (2θ), 24,37 ± 0,20 (2θ) y 25,33 ± 0,20 (2θ).

Description

DESCRIPCIÓN
Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
La invención se refiere a medicamentos para uso oral que contienen modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y el uso de los mismos.
El (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol es un analgésico sintético que es adecuado para el tratamiento del dolor agudo y crónico de intenso a muy intenso. El compuesto se puede usar en este caso en forma de la base libre del mismo o en forma de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La producción del compuesto y las sales del mismo se conoce a partir del documento EP-A-0693475, obteniéndose normalmente el compuesto en forma de una sal del mismo, por ejemplo, en forma del clorhidrato del mismo. El documento EP 1612230 describe formas cristalinas novedosas del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en sí, es decir, en forma de la base libre, en rendimientos altos y pureza alta.
Este objetivo ha sido conseguido por la materia de las reivindicaciones.
Sorprendentemente, se ha encontrado que, en condiciones adecuadas, el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se puede obtener en forma cristalina, en particular en forma de los polimorfos A, B y C descritos posteriormente.
Estas formas cristalinas hacen posible obtener el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en forma de la base libre, con rendimientos altos y pureza alta. Estas formas se distinguen además porque son muy fáciles de manipular y permiten una dosificación exacta del principio activo.
Asimismo, los diferentes polimorfos de dicho principio activo farmacéutico tienen propiedades fundamentalmente diferentes, lo que puede proporcionar ventajas adicionales.
Por un lado, las ventajas se pueden basar en una propiedad física particular de una modificación particular, por ejemplo, en lo que respecta a la manipulación o el almacenamiento de la misma, por ejemplo, la estabilidad termodinámica; la morfología cristalina, en particular la estructura, tamaño, color; la densidad; densidad aparente; dureza; deformabilidad las características calorimétricas, en particular el punto de fusión; las propiedades de solubilidad, en particular la velocidad intrínseca de disolución y la solubilidad en equilibrio; la higroscopicidad; el perfil de humedad relativa; la adherencia, etc.
Por otro lado, las modificaciones cristalinas también pueden presentar propiedades químicas mejoradas. Por ejemplo, se sabe que una higroscopicidad inferior puede conducir a una estabilidad química mejorada y vidas útiles de almacenamiento más largas para los compuestos químicos.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento para uso oral que contiene una modificación cristalina A del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión de la difracción de rayos X a 15,58 ± 0,20 (20), y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 28,37 ± 0,20 (20) y 34,45 ± 0,20 (20) y adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,80 ± 0,20 (20), 16,89 ± 0,20 (20), 17,79 ± 0,20 (20), 18.45 ± 0,20 (20), 20,20 ± 0,20 (20), 20,92 ± 0,20 (20), 22,50 ± 0,20 (20), 24,37 ± 0,20 (20) y 25,33 ± 0,20 (20).
Además, la modificación cristalina A según la invención puede estar caracterizada porque, además de la reflexión de la difracción de rayos X a 15,58 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 28,37 ± 0,20 (20) y 34,45 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,80 ± 0,20 (20), 16,89 ± 0,20 (20), 17,79 ± 0,20 (20), 18.45 ± 0,20 (20), 20,20 ± 0,20 (20), 20,92 ± 0,20 (20), 22,50 ± 0,20 (20), 24,37 ± 0,20 (20) y 25,33 ± 0,20 (20), comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 19,07 ± 0,20 (20), 21,12 ± 0,20 (20), 21,90 ± 0,20 (20), 22,21 ± 0,20 (20), 24,75 ± 0,20 (20), 27,32 ± 0,20 (20), 27,55 ± 0,20 (20), 29,90 ± 0,20 (20) y 30,68 ± 0,20 (20).
La modificación cristalina A según la invención también puede estar caracterizada porque, además de la reflexión de la difracción de rayos X a 15,58 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 28,37 ± 0,20 (20) y 34,45 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,80 ± 0,20 (20), 16,89 ± 0,20 (20), 17,79 ± 0,20 (20), 18.45 ± 0,20 (20), 20,20 ± 0,20 (20), 20,92 ± 0,20 (20), 22,50 ± 0,20 (20), 24,37 ± 0,20 (20) y 25,33 ± 0,20 (20), y opcionalmente una o más reflexiones de la difracción seleccionadas del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 19,07 ± 0,20 (20), 21,12 ± 0,20 (20), 21,90 ± 0,20 (20), 22,21 ± 0,20 (20), 24,75 ± 0,20 (20), 27,32 ± 0,20 (20), 27,55 ± 0,20 (20), 29,90 ± 0,20 (20) y 30,68 ± 0,20 (20), comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 16,31 ± 0,20 (20), 23,30 ± 0,20 (20), 24,04 ± 0,20 (20), 28,05 ± 0,20 (20), 29,62 ± 0,20 (20), 30,28 ± 0,20 (20), 31,43 ± 0,20 (20), 32,21 ± 0,20 (20), 32,98 ± 0,20 (20), 33,41 ± 0,20 (20), 33,76 ± 0,20 (20), 34,17 ± 0,20 (20), 35,98 ± 0,20 (20), 36,24 ± 0,20 (20), 36,54 ± 0,20 (20), 36,87 ± 0,20 (20), 37,06 ± 0,20 (20), 37,48 ± 0,20 (20), 37,87 ± 0,20 (20), 38,64 ± 0,20 (20) y 39,48 ± 0,20 (20).
Preferentemente, la modificación cristalina A según la invención puede estar caracterizada porque no comprende una o más de las reflexiones de la difracción de rayos X siguientes seleccionadas del grupo que consiste en 10,93 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20) y 26,22 ± 0,20 (20).
También es preferible que la modificación cristalina A según la invención esté caracterizada además porque no comprende una o más de las reflexiones de la difracción de rayos X siguientes seleccionadas del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 10,93 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20), 26,22 ± 0,20 (20), 26,54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20).
La figura 1 muestra un difractograma de polvo de rayos X de la modificación A.
En los análisis por DSC, la modificación cristalina A según la invención presenta preferentemente endotermia con una temperatura máxima a 75-84 °C, más preferentemente a 76-83 °C, incluso más preferentemente a 77-82 °C y en particular a 78-81 °C.
La forma cristalina A según la invención puede estar caracterizada además porque comprende una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste en 104 ± 2 cm-1, 249 ± 2 cm-1, 536 ± 2 cm-1, 724 ± 2 cm-1, 830 ± 2 cm-1, 999 ± 2 cm-1, 1283 ± 2 cm-1, 1462 ± 2 cm-1, 1584 ± 2 cm-1, 2790 ± 2 cm-1, 2839 ± 2 cm-1, 2873 ± 2 cm-1, 2933 ± 2 cm-1, 2965 ± 2 cm-1 y 3045 ± 2 cm-1. La figura 2 muestra un espectro Raman para la modificación A.
También se describe en esta memoria un procedimiento para la producción de modificación cristalina A, que comprende las etapas de
(a) concentrar una solución de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y
(b) almacenar el residuo obtenido en la etapa (a) a una temperatura de > 5 °C.
Para producir modificación cristalina A, una solución de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol está inicialmente preferentemente totalmente concentrada.
Los disolventes orgánicos convencionales conocidos por los expertos en la materia se pueden usar como disolventes en una solución de este tipo, en particular alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y etil metil cetona, éteres tales como dietil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, y también dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Los hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano, y el agua son menos adecuados, siendo el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol tan solo poco soluble en estas sustancias.
La solución también se puede concentrar mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, en un evaporador rotatorio o en una corriente de gas inerte, en particular en una corriente de argón o corriente de nitrógeno.
Normalmente, queda un residuo preferentemente aceitoso después de la concentración y cristaliza en forma de modificación A después del almacenamiento a una temperatura de > 5 °C. En general, un tiempo de almacenamiento de 24 horas es suficiente.
El aislamiento adicional, si procede, también se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante filtración, lavado y/o secado.
También se describe en esta memoria una modificación cristalina A del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que se puede obtener mediante el procedimiento descrito anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento para uso oral que contiene modificación cristalina B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión de la difracción de rayos X a 29,06 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 19,50 ± 0,20 (20), 35,49 ± 0,20 (20) y 40,01 ± 0,20 (20), este comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 14,44 ± 0,20 (20), 16,08 ± 0,20 (20), 17,17 ± 0,20 (20), 17,43 ± 0,20 (20), 18,81 ± 0,20 (20), 20,24 ± 0,20 (20), 20,80 ± 0,20 (20), 22,00 ± 0,20 (20), 22,49 ± 0,20 (20), 23,40 ± 0,20 (20), 24,15 ± 0,20 (20), 24,51 ± 0,20 (20) y 29,89 ± 0,20 (20).
Además, la modificación cristalina B según la invención puede estar caracterizada porque, además de la reflexión de la difracción de rayos X a 29,06 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 19,50 ± 0,20 (20), 35,49 ± 0,20 (20) y 40,01 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 14,44 ± 0,20 (20), 16,08 ± 0,20 (20), 17,17 ± 0,20 (20), 17,43 ± 0,20 (20), 18,81 ± 0,20 (20), 20,24 ± 0,20 (20), 20,80 ± 0,20 (20), 22,00 ± 0,20 (20), 22,49 ± 0,20 (20), 23,40 ± 0,20 (20), 24,15 ± 0,20 (20), 24,51 ± 0,20 (20) y 29,89 ± 0,20 (20), comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 18,67 ± 0,20 (20), 25,24 ± 0,20 (20), 25,36 ± 0,20 (20), 27,58 ± 0,20 (20), 27,79 ± 0,20 (20), 30,11 ± 0,20 (20) y 31,00 ± 0,20 (20).
La modificación cristalina B según la invención también puede estar caracterizada porque, además de la reflexión de la difracción de rayos X a 29,06 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 19,50 ± 0,20 (20), 35,49 ± 0,20 (20) y 40,01 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 14,44 ± 0,20 (20), 16,08 ± 0,20 (20), 17,17 ± 0,20 (20), 17,43 ± 0,20 (20), 18,81 ± 0,20 (20), 20,24 ± 0,20 (20), 20,80 ± 0,20 (20), 22,00 ± 0,20 (20), 22,49 ± 0,20 (20), 23,40 ± 0,20 (20), 24,15 ± 0,20 (20), 24,51 ± 0,20 (20) y 29,89 ± 0,20 (20) y opcionalmente una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 18,67 ± 0,20 (20), 25,24 ± 0,20 (20), 25,36 ± 0,20 (20), 27,58 ± 0,20 (20), 27,79 ± 0,20 (20), 30,11 ± 0,20 (20) y 31,00 ± 0,20 (20), comprende al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 22,85 ± 0,20 (20), 24,88 ± 0,20 (20), 30,31 ± 0,20 (20), 31,17 ± 0,20 (20), 31,54 ± 0,20 (20), 32,11 ± 0,20 (20), 32,45 ± 0,20 (20), 32,76 ± 0,20 (20), 33,61 ± 0,20 (20), 33,94 ± 0,20 (20), 35,95 ± 0,20 (20), 36,54 ± 0,20 (20), 37,12 ± 0,20 (20), 37,32 ± 0,20 (20), 37,75 ± 0,20 (20), 38,13 ± 0,20 (20), 38,72 ± 0,20 (20) y 39,63 ± 0,20 (20).
Preferentemente, la modificación cristalina B según la invención también está caracterizada porque no comprende una o más de las reflexiones de la difracción de rayos X siguientes seleccionadas del grupo que consiste en 10,93 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20) y 26,22 ± 0,20 (20).
También es preferible que la modificación cristalina B según la invención esté caracterizada también porque no comprende una o más de las reflexiones de la difracción de rayos X siguientes seleccionadas del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 10,93 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20), 26,22 ± 0,20 (20), 26,54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20).
La figura 3 muestra un difractograma de polvo de rayos X de la forma B.
En los análisis por DSC, la modificación cristalina B según la invención presenta preferentemente endotermia con una temperatura máxima a 87-93 °C, más preferentemente a 88-92 °C, incluso más preferentemente a 89-91 °C.
La forma cristalina B según la invención está caracterizada además porque comprende una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste en 91 ± 2 cm-1, 112 ± 2 cm-1, 259 ± 2 cm-1, 381 ± 2 cm-1, 535 ± 2 cm-1, 730 ± 2 cm-1, 829 ± 2 cm-1, 999 ± 2 cm-1, 1088 ± 2 cm-1, 1173 ± 2 cm-1, 1288 ± 2 cm-1, 1445 ± 2 cm-1, 1585 ± 2 cm-1, 2790 ± 2 cm-1, 2838 ± 2 cm-1, 2869 ± 2 cm-1, 2925 ± 2 cm-1, 2952 ± 2 cm-1, 2980 cm-1 y 3059 ± 2 cm-1. La figura 4 muestra un espectro Raman para la forma B.
También se describe en esta memoria un procedimiento para la producción de modificación cristalina B, que comprende las etapas de
(a) concentrar una solución de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y
(b1) almacenar el residuo obtenido en la etapa (a) a una temperatura de < 5 °C, o
(b2) suspender el residuo obtenido en la etapa (a) y agitar esta suspensión.
Para producir modificación cristalina B, una solución de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol está inicialmente preferentemente totalmente concentrada.
Los disolventes orgánicos convencionales conocidos por los expertos en la materia se pueden usar como disolventes en una solución de este tipo, en particular alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y etil metil cetona, éteres tales como dietil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, y también dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Los hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano, y el agua son menos adecuados, siendo el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol tan solo poco soluble en estas sustancias.
La solución también se puede concentrar mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, en un evaporador rotatorio o en una corriente de gas inerte, en particular en una corriente de argón o corriente de nitrógeno.
Normalmente, queda un residuo preferentemente aceitoso después de la concentración y cristaliza en forma de modificación B después del almacenamiento a una temperatura de < 5 °C. En general, un tiempo de almacenamiento de 24 horas es suficiente.
Alternativamente, el residuo preferentemente aceitoso también puede ser recibido en un medio de suspensión adecuado y agitado durante algún tiempo. Las mezclas de uno de los disolventes antes mencionados con agua o un hidrocarburo saturado, en particular n-pentano, n-hexano o n-heptano, son particularmente adecuadas como medios de suspensión, y la proporción de disolvente se debe seleccionar de tal manera que el residuo no se disuelva completamente.
La temperatura en la etapa (b) puede variar a lo largo de un intervalo amplio, en particular en el intervalo de 5-25 °C, al igual que el tiempo de agitación, que puede variar de unos minutos a varias semanas, en particular hasta una semana.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la producción de modificación cristalina B, que comprende la etapa de
(a) precipitar (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la solución.
Los disolventes orgánicos convencionales conocidos por los expertos en la materia se pueden usar para producir la solución de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, en particular alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y etil metil cetona, éteres tales como dietil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, y también dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
El (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol se precipita a continuación de la solución usando medios donde este compuesto solo es poco soluble, tales como hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y nheptano, y agua, por ejemplo.
El aislamiento adicional, si procede, también se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante filtración, lavado y/o secado.
La modificación cristalina B también se puede obtener enfriando una masa fundida de modificación cristalina A. También se describe en esta memoria una modificación cristalina B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que se puede obtener mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Normalmente, la modificación A se obtiene mediante cristalización más rápida y/o a temperaturas más altas (probablemente a través de la forma amorfa como etapa intermedia). La modificación B se obtiene normalmente mediante cristalización más lenta y/o a temperaturas más bajas (probablemente mediante cristalización directa). La modificación B representa la forma más estable termodinámicamente, en particular en el intervalo de temperatura de 5-85 °C, preferentemente 5-50 °C.
La estabilidad termodinámica es importante. Usando la modificación más estable en un medicamento, se puede garantizar específicamente que, durante el almacenamiento, no se produce la conversión polimórfica del principio activo en la formulación farmacéutica. Esto es ventajoso porque, de otro modo, las propiedades del medicamento podrían cambiar como consecuencia de una conversión de una modificación menos estable en una modificación más estable. En lo que respecta a las propiedades farmacológicas de una forma de dosificación, esto podría conducir, por ejemplo, al cambio de la solubilidad del principio activo, acompañado de un cambio en las características de liberación y, por tanto, un cambio también en la biodisponibilidad. Por último, esto da como resultado una estabilidad durante el almacenamiento inadecuada de la forma de dosificación.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un medicamento para uso oral que contiene la modificación cristalina C del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 10,93 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20) y 26,22 ± 0,20 (20) y una o más reflexiones de la difracción de rayos X seleccionadas del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 26.54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20), que comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,13 ± 0,20 (20), 14,82 ± 0,20 (20), 15,34 ± 0,20 (20), 15,59 ± 0,20 (20) y 16,10 ± 0,20 (20), 16,43 ± 0,20 (20), 16,91 ± 0,20 (20), 17,32 ± 0,20 (20), 17,58 ± 0,20 (20), 17,82 ± 0,20 (20), 18,01 ± 0,20 (20), 18,46 ± 0,20 (20), 19,05 ± 0,20 (20), 20,23 ± 0,20 (20), 20,71 ± 0,20 (20), 20,94 ± 0,20 (20), 21,17 ± 0,20 (20), 21,90 ± 0,20 (20), 22,23 ± 0,20 (20), 22,52 ± 0,20 (20), 23.32 ± 0,20 (20), 24,12 ± 0,20 (20), 24,39 ± 0,20 (20), 24,92 ± 0,20 (20), 25,35 ± 0,20 (20), 27,33 ± 0,20 (20), 27,63 ± 0,20 (20), 27,84 ± 0,20 (20), 28,48 ± 0,20 (20), 29,64 ± 0,20 (20), 29,94 ± 0,20 (20), 30,54 ± 0,20 (20), 30,68 ± 0,20 (20), 31,03 ± 0,20 (20), 31,52 ± 0,20 (20), 32,29 ± 0,20 (20), 32,93 ± 0,20 (20), 33,66 ± 0,20 (20), 35,52 ± 0,20 (20), 36,05 ± 0,20 (20), 36,64 ± 0,20 (20), 37.54 ± 0,20 (20), 38,45 ± 0,20 (20), 39,15 ± 0,20 (20) y 40,05 ± 0,20 (20).
La figura 5 muestra un difractograma de polvo de rayos X de la forma C.
En los análisis por DSC, la modificación cristalina C según la invención presenta preferentemente endotermia con una temperatura máxima a 75-84 °C, más preferentemente a 76-83 °C, incluso más preferentemente a 77-82 °C, y en particular a 78-81 °C y/o endotermia con una temperatura máxima de 87-93 °C, más preferentemente a 88-92 °C, incluso más preferentemente a 89-91 °C.
También se describe en esta memoria un procedimiento para la producción de la modificación cristalina C descrita anteriormente, que comprende las etapas de
(a) agitar una suspensión que contiene modificación cristalina A y/o modificación cristalina B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y
(b) evaporar el medio de suspensión en una corriente de aire.
Preferentemente, los alcoholes, en particular el metanol, así como los hidrocarburos aromáticos, en particular el tolueno, son medios de suspensión particularmente adecuados.
En la etapa a), la suspensión se agita preferentemente a una temperatura que está por encima de la temperatura ambiente (20-25 °C), por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de > 25 a 35 °C, preferentemente 30 ± 3 °C, particularmente preferentemente 30 ± 2 °C y en particular 30 ± 1 °C. El procedimiento de agitación preferentemente dura 1-6 horas, preferentemente 2-5 horas, incluso más preferentemente 3-4 horas.
Posteriormente, el medio de suspensión se evapora en una corriente de aire, opcionalmente después de enfriar la suspensión a temperatura ambiente, y el residuo resultante se almacena opcionalmente a temperatura ambiente. El aislamiento adicional, si procede, también se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante filtración, lavado y/o secado.
También se describe en esta memoria una modificación cristalina C del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que se puede obtener mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Las modificaciones A, B y C según la invención también pueden formar opcionalmente cocristales y solvatos. Todos estos están incluidos dentro del alcance de la invención.
También se describe en esta memoria una composición farmacéutica que contiene el principio activo (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en forma cristalina y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición farmacéutica puede contener un polimorfo seleccionado del grupo que consiste en modificación A, modificación B y modificación C.
También es particularmente preferible que la composición farmacéutica contenga modificación A.
También es particularmente preferible que la composición farmacéutica contenga modificación B.
También se describe en esta memoria una forma de dosificación farmacéutica que contiene una composición farmacéutica según la invención como se describió anteriormente.
También se describe en esta memoria una modificación cristalina según la invención del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, en particular una modificación cristalina A, B o C según la invención como se describió anteriormente, como medicamento.
También se describe en esta memoria el uso de al menos una modificación cristalina según la invención del (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, en particular una modificación cristalina A, B o C según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento del dolor, en particular dolor agudo y dolor crónico.
Además de al menos una forma cristalina A, B o C según la invención o una mezcla de al menos dos de estas formas, el fármaco según la invención puede, como es convencional, contener aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como materiales de vehículo, cargas, disolventes, agentes diluyentes, colorantes y/o aglutinantes.
La selección de los excipientes y las cantidades de los mismos que se van a utilizar depende de si el fármaco se va a administrar oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradérmicamente, intramuscularmente, intranasalmente o localmente, por ejemplo, a infecciones en la piel, las membranas mucosas y los ojos. Preferentemente, las preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes son particularmente adecuadas para uso oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y aerosoles para uso parenteral, tópico y por inhalación. Las formas cristalinas según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente junto con potenciadores de la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para administración percutánea. Las formas de preparación que se van a administrar oral o percutáneamente pueden liberar la forma cristalina según la invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo que se va a administrar a los pacientes puede variar y es dependiente de, por ejemplo, el peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
La figura 1 muestra un espectro XRPD de la modificación cristalina A;
La figura 2 muestra un espectro RAMAN de la modificación cristalina A;
La figura 3 muestra un espectro XRPD de la modificación cristalina B;
La figura 4 muestra un espectro RAMAN de la modificación cristalina B;
La figura 5 muestra un espectro XRPD de la modificación cristalina C.
La invención se ilustrará con referencia a ejemplos que son meramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención.
Ejemplos:
Abreviaturas
RT Temperatura ambiente, preferentemente 20-25 °C
TBME metil terc-butil éter
EtOH etanol
MEK 2-butanona
THF tetrahidrofurano
2PrOH 2-propanol
EtOAc acetato de etilo
MeCN acetonitrilo
DMSO dimetilsulfóxido
DMF dimetilformamida
IR infrarrojo
Min minuto
Seg segundo
A menos que se especifique de otro modo, las mezclas de disolventes siempre se refieren a volumen/volumen. A ) Síntesis de modificación A
A1)
Se disolvieron 16,689 g de clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol (que se puede obtener según el procedimiento de EP A 0693475) en 81 ml de agua destilada en un matraz de tres bocas de 250 ml y se añadió solución de 32 % en peso de hidróxido de sodio a temperatura ambiente hasta que se alcanzó un valor de pH de 11 (aprox. 7 ml). Tras añadir tan solo unos ml, precipitó una sustancia blanca y resistente y esta sustancia se disolvió en aprox. 16 ml de acetato de etilo. Después de finalizar la adición, se obtuvo una suspensión blanca y se agitó posteriormente durante 1 hora. El valor del pH cayó a 10 en el procedimiento y se añadió una solución adicional de 0,5 ml de hidróxido de sodio. Posteriormente, la base precipitada se extrajo con un total de 288 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron a continuación con aprox. 32 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío en un evaporador rotatorio hasta que estuvieron secas.
Quedó un aceite amarillo en el matraz y tampoco cristalizó a temperatura ambiente. La cristalización se inició a continuación rompiendo el matraz con una espátula y el aceite cristalizó en un plazo de unos minutos en forma de un residuo amarillo. Este residuo se trituró a continuación en un mortero y se obtuvo un sólido cristalino blanquecino de modificación A, caracterizado mediante RMN 1H, DSC, TG-FTIR, XRPD, Raman y HPLC.
Parte del sólido cristalino resultante así obtenido se recristalizó como se indica a continuación:
se pesaron 30 mg de modificación A en un recipiente de 20 ml, se añadieron 6 ml de 2-propanol y se agitó durante 4 horas a 400 rpm a 30 °C. Posteriormente, el disolvente se evaporó en una corriente de aire a 23 °C. Se obtuvo un sólido cristalino blanco de la forma A.
A2)
Se disolvieron 200 mg de (1) según B) en 25 ml de acetonitrilo. Posteriormente, se retiró el disolvente al vacío en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite incoloro. Se añadió aprox. 1 mg de cristales simiente de forma A a este aceite y la muestra se almacenó a temperatura ambiente durante 2 días. Se obtuvo un sólido cristalino de la forma A. B) Síntesis de modificación B
B1)
Primero, se obtuvieron 3192 g de (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina, en forma de la base libre, a partir de 3300 g de bromhidrato de (2R, 3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina (que se puede obtener según el procedimiento de EP A 0693475) con solución de 45 % en peso de hidróxido de sodio (consumo de ácido = 4,11 mol/kg).
Se colocaron 18,9 kg de ácido metanosulfónico y 2458 g de D,L-metionina en metilciclohexano y a continuación se añadieron 3192 g de (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina y la mezcla se agitó a 82 °C durante 18 horas. Posteriormente, se llevó a cabo la dilución con 10,3 l de agua a un máximo de 80 °C y se añadieron 9 l de metilciclohexano. A un máximo de 42 °C, se añadieron 17,3 l de amoniaco hasta que el pH fue 8,8. Tuvo lugar una separación de fases a 45 °C y se añadieron 3,2 g de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) a la fase orgánica a 40 °C y se agitó durante 1 hora a 36 °C. Posteriormente, después de enfriar lentamente a 5 °C y una hora adicional de agitación, el precipitado formado se filtró mediante succión, se lavó con 12 l de metilciclohexano y se secó en una cámara de secado. Se obtuvieron 2685 g (89,5 %) de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en la modificación B.
El compuesto de la modificación B así obtenido se denominará en lo sucesivo (1).
C) Síntesis de modificación C
C1)
Se suspendieron 48,6 mg de modificación B en 10 ml de metanol y se agitaron con un agitador vorticial durante 4 horas a 400 rpm a 30 °C. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó a TA en una corriente de aire.
Después de 24 horas, el residuo estuvo presente como una mezcla de aceite y sólido. Después del almacenamiento adicional (72 horas, sellado, temperatura ambiente), se obtuvo un sólido blanco.
C2)
Se suspendieron 30,23 mg de modificación A en 6 ml de tolueno y se agitaron con un agitador vorticial durante 4 horas a 400 rpm a 30 °C. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó a 23 °C en una corriente de aire. Se obtuvo un sólido blanco.
Las temperaturas máximas encontradas en los análisis por DSC para los productos obtenidos según C1) y C2) estuvieron en el intervalo de 78-82 °C y 87-90 °C y, por tanto, en el intervalo de las temperaturas máximas encontradas para las modificaciones A y B. Por tanto, los productos podrían ser una mezcla de las formas A y B. Sin embargo, el difractograma de polvo muestra reflexiones de la difracción de rayos X que no podrían proceder de una mezcla de las modificaciones A y B.
Ensayos de cristalización:
Ejemplo 1:
Se obtuvo (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol amorfo mediante evaporación rápida de una solución del compuesto en un evaporador rotatorio. Los residuos aceitosos se almacenaron a TA o a 5 °C. Todas las muestras cristalizaron en un plazo de 24 horas. A TA se obtuvo modificación A o mezclas de modificación A y modificación B. A temperaturas inferiores (5 °C), se obtuvo modificación B.
1.1) Se disolvieron 109,1 mg de (1) en 2 ml de TBME. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a TA. Se obtuvo una mezcla de las modificaciones A y B.
1.2) Se disolvieron 100 mg de (1) en 2 ml de EtOH. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a TA. Se obtuvo la modificación A.
1.3) Se disolvieron 105,6 mg de (1) en 2 ml de EtOAc. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a TA. Se obtuvo una mezcla de las modificaciones A y B.
1.4) Se disolvieron 100,9 mg de (1) en 2 ml de acetona. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a 5 °C. Se obtuvo la modificación B.
1.5) Se disolvieron 100,0 mg de (1) en 2 ml de MEK. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a 5 °C. Se obtuvo la modificación B.
1.6) Se disolvieron 99,5 mg de (1) en 2 ml de THF. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvo un aceite incoloro. El residuo se almacenó durante la noche a 5 °C. Se obtuvo la modificación B.
Ejemplo 2:
Se obtuvo (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol amorfo mediante evaporación rápida de una solución del compuesto en un evaporador rotatorio o en una corriente de nitrógeno. Los residuos aceitosos se suspendieron en diversos disolventes y las mezclas así obtenidas se agitaron a TA o a 5 °C. No se observó formación de solvatos en los disolventes seleccionados.
2.1) Se disolvieron 96,9 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 pl de TBME al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 semanas. Todos los componentes sólidos se disolvieron.
2.2) Se disolvieron 104,2 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 |jl de TBME al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 semanas. Todos los componentes sólidos se disolvieron.
2.3) Se disolvieron 99,9 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de H2O al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo la modificación B.
2.4) Se disolvieron 95,3 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de IPE al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 semanas. Todos los componentes sólidos se disolvieron.
2.5) Se disolvieron 101,7 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de H2O/EtoH (1:1) al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo la modificación B.
2.6) Se disolvieron 101,0 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de acetona/EtOH (1:1) al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 semanas. Se formaron dos fases líquidas.
2.7) Se disolvieron 96,9 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de TBME al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a 5 °C durante un periodo de 2 semanas. Todos los componentes sólidos se disolvieron.
2.8) Se disolvieron 109,0 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de heptano/TBME (1:1) al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a una temperatura de 5 °C durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo la modificación B.
2.9) Se disolvieron 98,5 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de H2O al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a una temperatura de 5 °C durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo una mezcla de las modificaciones A y B.
2.10) Se disolvieron 100,7 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de IPE al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a 5 °C durante un periodo de 2 semanas. Todos los componentes sólidos se disolvieron.
2.11) Se disolvieron 96,7 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de EtOH/H2O (1:1) al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a una temperatura de 5 °C durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo la modificación B.
2.12) Se disolvieron 105,1 mg de (1) en 1 ml de THF. La solución se filtró y, posteriormente, el disolvente se retiró a TA en una corriente fuerte de nitrógeno. Se añadieron 500 j l de acetona/H2O (1:1) al residuo así obtenido. La mezcla se agitó a una temperatura de 5 °C durante un periodo de 1 semana. El residuo cristalino resultante se filtró. Se obtuvo la modificación B.
Ejemplo 3:
Los ensayos de cristalización se llevaron a cabo mediante difusión de vapor, usando hidrocarburos saturados y éteres como precipitantes. Solo en un caso se obtuvo un precipitado cristalino, a saber, modificación B.
3.1) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de 2PrOH. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de nhexano durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.2) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de EtOAc. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de nhexano durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.3) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de tolueno. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de nhexano durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.4) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de THF. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de nhexano durante un periodo de 8 semanas. El precipitado cristalino formado se filtró. Se obtuvo la modificación B. 3.5) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de 2PrOH. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de IPE durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.6) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de EtOAc. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de IPE durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.7) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de tolueno. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de IPE durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.8) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de THF. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de IPE durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.9) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de 2PrOH. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de TBME durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.10) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de EtOAc. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de TBME durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.11) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de tolueno. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de TBME durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.12) Se disolvieron 200 mg de (1) en 2 ml de THF. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de TBME durante un periodo de 8 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.13) Se disolvieron 200 mg de (1) en 1 ml de EtOAc. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de ciclohexano durante un periodo de 1 semana. No se obtuvo precipitado. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de dos semanas. No se obtuvo precipitado.
3.14) Se disolvieron 200 mg de (1) en 3 ml de MeCN. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de ciclohexano durante un periodo de 1 semana. No se obtuvo precipitado. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de dos semanas. No se obtuvo precipitado.
3.15) Se disolvieron 200 mg de (1) en 1 ml de DMSO. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de ciclohexano durante un periodo de 3 semanas. No se obtuvo precipitado.
3.16) Se disolvieron 200 mg de (1) en 1 ml de EtOAc. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de pentano durante un periodo de 1 semana. No se obtuvo precipitado. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de dos semanas. No se obtuvo precipitado.
3.17) Se disolvieron 200 mg de (1) en 3 ml de MeCN. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de pentano durante un periodo de 1 semana. No se obtuvo precipitado. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de dos semanas. No se obtuvo precipitado.
3.18) Se disolvieron 200 mg de (1) en 1 ml de DMSO. La solución se almacenó a TA en una atmósfera saturada de pentano durante un periodo de 3 semanas. No se obtuvo precipitado.
Ejemplo 4:
4.1) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de EtOAc. Se añadieron gradualmente 2 ml de acetona hasta que la solución se volvió turbia. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 10 días. No se observaron cambios.
4.2) Se disolvieron 100 mg de (1) en 0,5 ml de 1,4-dioxano. Se añadieron gradualmente 2 ml de H2O hasta que la solución se volvió turbia y precipitó una resina adhesiva. La muestra se almacenó a 5 °C durante la noche. Después de rascar con una espátula, la resina cristalizó y el sólido cristalino se filtró. Se obtuvo la modificación B.
4.3) Se disolvieron 100 mg de (1) en 0,5 ml de EtOAc. Se añadieron gradualmente 6 ml de heptano hasta que la solución se volvió turbia y precipitó un sólido incoloro. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 6 días y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino.
4.4) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de dioxano. Se añadieron gradualmente 3 ml de heptano hasta que la solución se volvió turbia. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 1 semana. No se observaron cambios.
4.5) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de dioxano. Se añadieron gradualmente 11 ml de iBuOAc. No se obtuvo precipitado. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 1 semana. No se observaron cambios.
4.6) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de EtOAc. Se añadió gradualmente 1 ml de pentano hasta que la solución se volvió turbia. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 1 semana. No se observaron cambios.
4.7) Se disolvieron 100 mg de (1) en 2,5 ml de MeOH. Se añadieron gradualmente 3 ml de H2O hasta que la solución se volvió turbia y precipitó un sólido incoloro. La muestra se almacenó a TA durante un periodo de 1 semana y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación A.
4.8) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de 2PrOH. Se añadieron gradualmente 3 ml de H2O y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de 5 días. El sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B. 4.9) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de EtOH. Se añadieron gradualmente 3 ml de H2O y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de 5 días. El sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
4.10) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de DMF. Se añadieron gradualmente 2 ml de H2O y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de 5 días. El sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
4.11) Se disolvieron 100 mg de (1) en 1 ml de DMSO. Se añadió gradualmente 1 ml de H2O y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de 5 días. El sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
4.12) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de EtOAc. Se añadieron gradualmente 2 ml de pentano y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de unas horas. Se formó un sólido adhesivo. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 3 semanas y el sólido obtenido se filtró.
4.13) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de EtOAc. Se añadieron gradualmente 2 ml de n-hexano y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de unas horas. Se formó un sólido adhesivo. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 2 semanas y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
4.14) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de EtOAc. Se añadieron gradualmente 2 ml de n-heptano y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de unas horas. Se formó un sólido adhesivo. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 2 semanas y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
4.15) Se disolvieron 100 mg de (1) en 500 pl de EtOAc. Se añadieron gradualmente 2 ml de ciclohexano y la mezcla se agitó a TA durante un periodo de unas horas. Se formó un sólido adhesivo. La muestra se almacenó a 5 °C durante un periodo de 2 semanas y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino.
Ejemplo 5:
5.1) La solución obtenida según el ejemplo 2.1) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 1 semana, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.2) La solución obtenida según el ejemplo 2.2) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 1 semana, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.3) La solución obtenida según el ejemplo 2.4) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 1 semana, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.4) La solución obtenida según el ejemplo 2.6) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 1 semana, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.5) La solución obtenida según el ejemplo 2.7) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 2 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación B.
5.6) La solución obtenida según el ejemplo 2.10) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 2 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación B.
5.7) La solución obtenida según el ejemplo 4.1) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 2 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.8) La solución obtenida según el ejemplo 4.4) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 6 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación A.
5.9) La solución obtenida según el ejemplo 4.5) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 6 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación B.
5.10) La solución obtenida según el ejemplo 4.6) se almacenó a TA en un recipiente abierto con el fin de evaporar el disolvente. Después de 6 días, se obtuvo un sólido cristalino de modificación B.
Ejemplo 6:
La modificación cristalina B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol no presentó cambios tras su suspensión en diversos disolventes. Fue posible excluir la formación de solvatos con los disolventes seleccionados.
6.1) Se suspendieron 200 mg de (1) en 500 pl de TBME. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 días y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
6.2) Se suspendieron 100 mg de (1) en 500 pl de heptano/TBME (1:1). La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 días y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
6.3) Se suspendieron 100 mg de (1) en 500 pl de H2O. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 días y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
6.4) Se suspendieron 100 mg de (1) en 500 pl de IPE. La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 días y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
6.5) Se suspendieron 100 mg de (1) en 500 pl de H2O/EtOH (1:1). La mezcla se agitó a TA durante un periodo de 2 días y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo un polvo cristalino de modificación B.
Ejemplo 7:
Se hicieron intentos de producir la modificación amorfa del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol mediante evaporación, liofilización o fusión. Todas las muestras obtenidas de la modificación amorfa cristalizaron en un plazo de horas.
7.1) Se disolvieron 150 mg de (1) en 3 ml de MeOH. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite incoloro. El residuo se secó al vacío. Se obtuvo la modificación A.
7.2) Se disolvieron 150 mg de (1) en 2 ml de 1,4-dioxano. El disolvente se retiró mediante liofilizador. Se obtuvo la modificación A.
7.3) Se disolvieron 150 mg de (1) en 2 ml de 1,4-dioxano. El disolvente se retiró mediante liofilizador (-85 °C, 0,5 mbar). Quedó un residuo incoloro y cristalizó espontáneamente antes de que fuera posible realizar un análisis por PXRD. La modificación B se obtuvo con trazas de modificación A.
7.4) Se fundieron 150 mg de (1) a 88-91 °C. La masa fundida se congeló con hielo seco. Se obtuvo una película amorfa que cristalizó en un plazo de 1 hora.
Ejemplo 8:
Se analizó el efecto del estrés mecánico de la molienda con un molino de bolas (modelo Retsch MM200, recipiente de ágata y bola de ágata con 5 mm de diámetro) y de la presión durante la producción de un comprimido. Aunque la presión durante la compactación no tuvo efecto sobre las muestras, la modificación A se convirtió en modificación B cuando se molió.
8.1) Se produjo un comprimido con 100 mg de (1) en una prensa de comprimidos IR (presión 10 t, 30 min). Se obtuvo la modificación B.
8.2) Se produjo un comprimido con 100 mg del producto de la modificación A según el ejemplo 5.8 en una prensa de comprimidos IR (presión 10 t, 30 min). Se obtuvo la modificación A.
8.3) Se molieron 16 mg de la modificación cristalina B en un molino de bolas (frecuencia de agitación: 30 s 1, TA) como se indica a continuación: 2 * 90 min, 1 * 60 min, 2 * 30 min de interrupción. Se obtuvo la modificación B.
8.4) Se molieron 15 mg de la forma cristalina A en un molino de bolas (frecuencia de agitación: 30 s-1, TA) como se indica a continuación: 2 * 90 min, 1 * 60 min, 2 * 30 min de interrupción. Se obtuvo la modificación B.
Ejemplo 9:
9.1) Se suspendieron 20,5 mg de modificación A y 20,9 mg de modificación B en 200 j l de IPE. La suspensión se agitó durante la noche en un termomezclador Eppendorf a TA. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó mediante análisis espectral FT Raman. Se obtuvo la modificación B.
9.2) Se suspendieron 19,8 mg de modificación A y 20,5 mg de modificación B en 300 j l de acetona/H2O (8:2). La suspensión se agitó durante la noche en un termomezclador Eppendorf a TA. El sólido resultante se filtró y se caracterizó mediante análisis espectral FT Raman. Se obtuvo la modificación B.
9.3) Se suspendieron 15 mg de modificación A y 20,5 mg de modificación B en 1 ml de acetona/H2O (8:2). La suspensión se agitó durante tres días a 5 °C. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó mediante análisis espectral FT Raman. Se obtuvo la modificación B.
9.4) Se suspendieron 20,5 mg de modificación A y 20,9 mg de modificación B en 200 j l de IPE. La suspensión se agitó durante la noche a 50 °C. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó mediante análisis espectral FT Raman. Se obtuvo la modificación B.
9.5) Se suspendieron 15 mg de modificación A y 15 mg de modificación B en 1 ml de acetona/H2O (8:2). La suspensión se agitó durante la noche a 50 °C. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó mediante análisis espectral FT Raman. Se obtuvo la modificación B.
9.6) Se suspendieron 20,5 mg de modificación A y 20,9 mg de modificación B en 200 j l de IPE. La suspensión se agitó durante la noche a 50 °C. Todos los componentes sólidos se disolvieron. Después de enfriar a TA, precipitaron pequeñas cantidades de un sólido incoloro. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Se obtuvo la modificación B.
Análisis por XRPD
Difracción de polvo de rayos X (XPRD):
los análisis por XRPD se llevaron a cabo en geometría de transmisión con un difractómetro de polvo de rayos X Stadi P de STOE, usando radiación monocromatizada CuKa1 por medio de un monocristal de germanio. Las distancias D se calcularon a partir de los valores 20, estableciendo la longitud de onda de 1,54060 A. En general, los valores 20 tienen una tasa de error de ± 0,2° en 20. El error experimental en los valores de la distancia d depende, por tanto, de la ubicación del pico.
Modificación A
La tabla 1 muestra la lista de picos para la modificación A. La incertidumbre en los valores 20 es ± 0,2° en 20; I rel. (o IR) es la intensidad relativa del pico correspondiente. La intensidad máxima es 100.
Tabla 1:
2 0 rel. 1 2 0 rel. I 2 0 rel. I
Figure imgf000015_0001
2 0 rel. 1 20 rel. I
1 37 1 30 2 0.2 0 15 2 4 75 3 0.68 5 3 6.24 2
1 4.1 1 9 2 0.92 12 2 5.3 3 3 1.4 3 3 6.54 1
1 4.8 0 45 2 1.12 5 2 7.3 2 32.21 3 6.87 1
15 .58 100 2 1.9 0 7 2 7.5 5 3 2.98 3 7 ,06 2
Figure imgf000015_0003
16.31 3 22.21 6 2 8 ,05 33.41 3 7.48 2
1 6.89 18 2 2.5 0 18 2 8.3 7 3 3 7 6
Figure imgf000015_0002
3 7 ,87 1
1 7 7 9 37 2 3.3 0 3 2 9.6 2 3 4 ,17 1 3 8 ,64 3
1 8.45 34 2 4.04 2 2 9.9 0 3 4.4 5 1 3 9.48 2
19 .07 8 2 4.37 17 30 .28
Figure imgf000015_0004
35 .98 2
La indexación del difractograma para la forma A con el programa WinXPow Index (Versión 2.03) de STOE & Cie GmbH proporcionó las constantes reticulares siguientes, que se corresponden bien con las que se establecieron en una determinación de la estructura monocristalina:
ortorrómbico, a = 12,92 A, b = 11,98 A, c = 8,98 A, volumen celular 1391 A3.
Modificación B
La tabla 2 muestra la lista de picos para la modificación B. La incertidumbre en los valores 20 es ± 0,2° en 20; I rel. (o IR) es la intensidad relativa de los picos correspondientes. La intensidad máxima es 100.
Tabla 2:
Figure imgf000016_0001
La indexación del difractograma para la forma B con el programa WinXPow Index (Versión 2.03) de STOE & Cie GmbH proporcionó las constantes reticulares siguientes, que se corresponden bien con las que se establecieron en una determinación de la estructura monocristalina:
ortorrómbico, a = 12,54 Á, b = 12,27 Á, c = 9,10 Á, volumen celular 1400 Á3.
Modificación C
La tabla 3 muestra la lista de picos para la modificación C. La incertidumbre en los valores 20 es ± 0,2° en 20; I rel. (o IR) es la intensidad relativa de los picos correspondientes. La intensidad máxima es 100.
Tabla 3:
Figure imgf000017_0001
Análisis por DSC
Calorimetría diferencial de barrido (DSC): referencia del dispositivo Perkin Elmer DSC 7 o Perkin Elmer Pyris 1. A menos que se especifique de otro modo, las muestras se pesaron en un crisol de oro sellado. La medición tuvo lugar en una corriente de nitrógeno en un intervalo de temperatura de -50 °C a 250 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Las temperaturas especificadas en lo que respecta a los análisis por DSC son, a menos que se especifique de otro modo, las temperaturas de los máximos de los picos (temperatura máxima Tm). Las temperaturas de aparición de los picos se indican mediante Ta .
DSC
Modificación A Ta 77,83 °C; Tm 79,46 °C; J/g 107,03
Modificación B Ta 88,60 °C; Tm 89,76 °C; J/g 114,67
Modificación C Ta 78,72 °C; Tm 81,00 °C; J/g 110,74
Ta 88,36 °C; Tm 89,17 °C; J/g 0,57
Análisis por espectroscopia FT Raman
Las modificaciones cristalinas A y B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se caracterizaron cada una mediante espectrometría RAMAN de transformada de Fourier (FT).
Con este propósito, los espectros FT Raman se registraron en un espectrómetro RAMAN RFS100 de Bruker (láser Nd-YAG de 100 mW, excitación 1064 nm, detector de Ge, 64 barridos, 25-3500 cm-1, resolución 2 cm-1).
Análisis por TG-FTIR
Las modificaciones cristalinas A y B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se caracterizaron cada una mediante evaluación gravimétrica y espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier (TG-FTIR). Para este propósito, los espectros apropiados se registraron con un Netzsch Thermo-Microwaage TG 209 y un espectrómetro FT-IR de Bruker Vector 22 (crisol de aluminio (abierto o con microapertura), atmósfera de nitrógeno, velocidad de calentamiento 10 °C/min, 25-250 °C).
Los análisis por TG-FTIR demostraron que ambas modificaciones se descomponen por encima de 160 °C.
Análisis por DVS
Las modificaciones cristalinas A y B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se caracterizaron cada una mediante sorción de vapor dinámico (DVS). Los análisis se registraron en modo dinámico (5 % de humedad relativa del aire/hora).
Los ciclos de DVS son reversibles. A una temperatura de 25 °C, se encontraron cambios en la masa de 0,8 % para la modificación A y 0,3 % para la modificación B. Ambas modificaciones no son, o como máximo son ligeramente, higroscópicas.
Análisis de la velocidad de disolución
Para analizar la velocidad de disolución de las modificaciones A y B en agua, se llevaron a cabo dos determinaciones diferentes.
En la primera determinación, se agitó una suspensión de modificación A o B, en cada caso, en agua, sin tener en cuenta la distribución del tamaño de partícula. En estas condiciones, el tamaño de partícula afecta al resultado. Aunque la forma B es la forma más estable a TA, se disuelve más rápidamente.
En la segunda determinación, se produjo una muestra reciente de modificación A y se produjeron comprimidos para ambas modificaciones, A y B. Ninguna de las formas fue influenciada por la compactación, pero sin embargo, ambas muestras presentaron una velocidad de disolución de 0,003 mg/ min cm2. El análisis de las muestras con FT Raman demostró que la forma A se había convertido en forma B durante la determinación.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    I. Un medicamento para uso oral, que contiene una modificación cristalina A del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión de la difracción de rayos X a 15,58 ± 0,20 (20), adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 28,37 ± 0,20 (20) y 34,45 ± 0,20 (20) y adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,80 ± 0,20 (20), 16,89 ± 0,20 (20), 17,79 ± 0,20 (20), 18,45 ± 0,20 (20), 20,20 ± 0,20 (20), 20,92 ± 0,20 (20), 22,50 ± 0,20 (20), 24,37 ± 0,20 (20) y 25,33 ± 0,20 (20).
  2. 2. El medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque la modificación cristalina A comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 19,07 ± 0,20 (20), 21,12 ± 0,20 (20), 21,90 ± 0,20 (20), 22,21 ± 0,20 (20), 24,75 ± 0,20 (20), 27,32 ± 0,20 (20), 27,55 ± 0,20 (20), 29,90 ± 0,20 (20) y 30,68 ± 0,20 (20).
  3. 3. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la modificación cristalina A no comprende al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 10,93 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20), 26,22 ± 0,20 (20), 26,54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20).
  4. 4. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la modificación cristalina A es endotérmica en el intervalo de 75 a 84 °C en la DSC.
  5. 5. Un medicamento para uso oral, que contiene una modificación cristalina B del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión de la difracción de rayos X a 29,06 ± 0,20 (20), adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 19,50 ± 0,20 (20), 35,49 ± 0,20 (20) y 40,01 ± 0,20 (20) y adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 14,11 ± 0,20 (20), 14,44 ± 0,20 (20), 16,08 ± 0,20 (20), 17,17 ± 0,20 (20), 17,43 ± 0,20 (20), 18,81 ± 0,20 (20), 20,24 ± 0,20 (20), 20,80 ± 0,20 (20), 22,00 ± 0,20 (20), 22,49 ± 0,20 (20), 23,40 ± 0,20 (20), 24,15 ± 0,20 (20), 24,51 ± 0,20 (20) y 29,89 ± 0,20 (20).
  6. 6. El medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque la modificación cristalina B no comprende adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 18,67 ± 0,20 (20), 25,24 ± 0,20 (20), 25,36 ± 0,20 (20), 27,58 ± 0,20 (20), 27,79 ± 0,20 (20), 30,11 ± 0,20 (20) y 31,00 ± 0,20 (20).
  7. 7. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque la modificación cristalina B no comprende al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 10,93 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20), 26,22 ± 0,20 (20), 26,54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20).
  8. 8. El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque la modificación cristalina B es endotérmica en el intervalo de 87-93 °C en la DSC.
  9. 9. Un medicamento para uso oral. que contiene la modificación cristalina C del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 10,93 ± 0,20 (20), 12,41 ± 0,20 (20) y 26,22 ± 0,20 (20), adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 8,10 ± 0,20 (20), 11,83 ± 0,20 (20), 26,54 ± 0,20 (20) y 26,72 ± 0,20 (20) y adicionalmente al menos una reflexión de la difracción de rayos X seleccionada del grupo que consiste en 13,71 ± 0,20 (20), 14,13 ± 0,20 (20), 14,82 ± 0,20 (20), 15,34 ± 0,20 (20), 15,59 ± 0,20 (20) y 16,10 ± 0,20 (20), 16,43 ± 0,20 (20), 16,91 ± 0,20 (20), 17,32 ± 0,20 (20), 17,58 ± 0,20 (20), 17,82 ± 0,20 (20), 18,01 ± 0,20 (20), 18,46 ± 0,20 (20), 19,05 ± 0,20 (20), 20,23 ± 0,20 (20), 20,71 ± 0,20 (20), 20,94 ± 0,20 (20), 21,17 ± 0,20 (20), 21,90 ± 0,20 (20), 22,23 ± 0,20 (20), 22,52 ± 0,20 (20), 23,32 ± 0,20 (20), 24,12 ± 0,20 (20), 24,39 ± 0,20 (20), 24,92 ± 0,20 (20), 25,35 ± 0,20 (20), 27,33 ± 0,20 (20), 27,63 ± 0,20 (20), 27,84 ± 0,20 (20), 28,48 ± 0,20 (20), 29,64 ± 0,20 (20), 29,94 ± 0,20 (20), 30,54 ± 0,20 (20), 30,68 ± 0,20 (20), 31,03 ± 0,20 (20), 31,52 ± 0,20 (20), 32,29 ± 0,20 (20), 32,93 ± 0,20 (20), 33,66 ± 0,20 (20), 35,52 ± 0,20 (20), 36,05 ± 0,20 (20), 36,64 ± 0,20 (20), 37,54 ± 0,20 (20), 38,45 ± 0,20 (20), 39,15 ± 0,20 (20) y 40,05 ± 0,20 (20).
  10. 10. El medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque la modificación cristalina C es endotérmica con una temperatura máxima de 75-84 °C y/o endotérmica con una temperatura máxima de 87-93 °C durante los ensayos por DSC.
    I I . El medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento del dolor.
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