ES2763524T3 - Composiciones que comprenden fibras obtenidas electrohidrodinámicamente para la administración de dosis específicas de una sustancia activa a la piel o la mucosa - Google Patents

Abstract

Fibras electrohiladas que comprenden i) un polímero hidrófilo que es soluble en un solvente, y en donde el polímero hidrófilo se selecciona de polivinilpirrolidona (PVP), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acrilatos y copolímeros acrílicos (Eudragit® ), y mezclas de estos. ii)una sustancia bioadhesiva que tiene una solubilidad en dicho solvente de 0,5 g/100 ml o menos a 25 °C en dicho solvente, y en donde la sustancia bioadhesiva se selecciona de dextranos, óxidos de polietileno (PEO), alginato, tragacanto, carragenano, pectina, guar, xantano, gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVA), polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, poliox WSR, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol) y mezclas de estos. iii) opcionalmente, una sustancia farmacológica, en donde al menos una porción de la sustancia bioadhesiva se une a las fibras y de esta manera no es una parte integral de las fibras.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que comprenden fibras obtenidas electrohidrodinámicamente para la administración de dosis específicas de una sustancia activa a la piel o la mucosa

Campo de la invención

La invención se refiere a fibras obtenidas electrohidrodinámicamente que contienen fármaco y a composiciones que comprenden dichas fibras para la aplicación sobre la piel, los labios o la mucosa para suministrar una cantidad específica de una o más sustancias farmacológicas a la piel o la mucosa. El principio de formulación asegura la presencia de la sustancia bioadhesiva en las fibras en forma de material no disuelto, lo que permite la bioadhesión in situ tras entrar en contacto con, por ejemplo, la saliva en la cavidad oral. Las fibras están en forma de una capa y pueden proporcionarse con una o más capas adicionales, por ejemplo, una capa de respaldo que es insoluble en agua o saliva y/o una capa que puede influir en la liberación de la sustancia farmacológica desde la composición final.

Además, las composiciones son adecuadas para la aplicación local en superficies húmedas internas tales como las cuerdas vocales o el intestino, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Específicamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden fibras obtenidas electrohidrodinámicamente para su aplicación a la cavidad oral para suministrar una sustancia farmacológica a la mucosa oral.

Antecedentes de la invención

Uno de los principales problemas relacionados con el tratamiento de enfermedades en la piel o la mucosa es suministrar una cantidad correcta de la sustancia farmacológica a la piel o la mucosa enferma. Las composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades en la piel o la mucosa a menudo tienen forma de una crema, un ungüento o un gel, que el paciente aplica al esparcir una cantidad variable de la composición en un área enferma de tamaño variable y la composición se extiende sobre el área en una capa de grosor variable.

En consecuencia, normalmente es muy difícil obtener resultados confiables con respecto a, por ejemplo, la relación entre la dosis y el efecto, las variaciones inter e intraindividuo, etcétera.

Los sistemas transdérmicos, como los emplastes, se usan normalmente para sustancias farmacológicas que deben penetrar en la piel, es decir, no se destinan para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel o la mucosa, donde las sustancias farmacológicas deben actuar localmente sobre o dentro de la piel o la mucosa. El documento US 4,765,983 se refiere a una cinta médica adhesiva para su uso en la estomatitis. La cinta comprende una capa de soporte que consiste en un polímero soluble en el intestino y al menos dos capas que contienen medicamentos que consisten esencialmente en un polímero soluble en agua que contiene un esteroide.

La variabilidad de la dosis hace muy difícil controlar el tratamiento de una enfermedad de la piel o la mucosa y tomar una decisión correcta con respecto a continuar o descontinuar el tratamiento, ya que, por ejemplo, puede ser difícil juzgar el perfil de beneficio/riesgo para el tratamiento. Si, por ejemplo, se observan efectos secundarios sistémicos, entonces es difícil saber si los efectos secundarios se deben a una sobredosis (el paciente aplica una dosis demasiado grande, por ejemplo, al extender la composición sobre un área demasiado grande, o el paciente extiende la composición en una capa demasiado gruesa) o si los efectos secundarios solo pueden evitarse por la terminación del tratamiento. Además, la subdosificación puede ser un problema en la terapia tópica, especialmente cuando se usan cremas, ungüentos, lociones u otras composiciones líquidas o semilíquidas. En general, el 30 % de los pacientes sometidos a tratamiento tópico se somete a subdosificación.

Para tener una composición farmacéutica aprobada por las autoridades sanitarias reguladoras, se requiere documentación sustancial relacionada con el efecto terapéutico, indicación, efectos secundarios, efectos tóxicos, dosificaciones, etcétera. Para este fin, sería ventajoso si se pudieran evitar o reducir sustancialmente los efectos relacionados con la variabilidad en las dosificaciones, es decir, si es posible garantizar que la dosis aplicada se controla y no dependa del juicio del paciente que aplica la composición (por ejemplo, área, grosor, frecuencia, etcétera). De esta manera, podría obtenerse un perfil de beneficio/riesgo más confiable.

Además, para ser eficaces, las composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades en la mucosa oral deben permanecer en el sitio enfermo durante un período de tiempo específico. A menudo las composiciones como, por ejemplo, las películas, no se destinan a usarse en el tratamiento de enfermedades en la cavidad oral, sino que se usan para obtener una absorción relativamente rápida en la circulación sistémica. Las películas se desintegran normalmente relativamente rápido, lo que las hace inadecuadas para su uso o pueden aplicarse muchas veces al día.

Otro problema se relaciona con la administración a la cavidad oral u otra mucosa ubicada en un ambiente húmedo tal como la vagina, la mucosa ocular, etcétera. Muchas enfermedades se localizan en la cavidad oral y requieren tratamiento local (por ejemplo, liquen plano oral). Dicho tratamiento es a menudo mediante el uso de soluciones, cremas, pastas o ungüentos, donde se administran mediante la extensión de la composición sobre el área enferma con un dedo. Además de las desventajas mencionadas anteriormente, la saliva producida por las glándulas salivales junto con los movimientos de la lengua tienden a eliminar la composición del sitio de administración y reducir el efecto del tratamiento.

Wongsasulak y otros (Journal of Food Engineering 120 (2014), 110-117) describen una matriz gastro-mucoadhesiva de filamentos ultrafinos formada a partir de una solución de polímeros compuestos de zeína, óxido de polietileno y quitosano mediante electrohilado.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar composiciones para el tratamiento de una enfermedad localizada en la piel o la mucosa o como se describe en el Campo de la invención, en donde las composiciones se diseñan de manera que puede aplicarse fácilmente una dosis específica al área enferma. Específicamente, la composición puede permanecer en el sitio de aplicación durante un período de tiempo prolongado.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona fibras obtenidas electrohidrodinámicamente que comprenden

i) un polímero hidrófilo que es soluble en un solvente, y en donde el polímero hidrófilo se selecciona de polivinilpirrolidona (PVP), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acrilatos y copolímeros acrílicos (Eudragit®), y mezclas de estos.

ii) una sustancia bioadhesiva que tiene una solubilidad en dicho solvente de 0,5 g/100 ml o menos a 25 °C en dicho solvente, y en donde la sustancia bioadhesiva se selecciona de dextranos, óxidos de polietileno (PEO), alginato, tragacanto, carragenano, pectina, guar, xantano, gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVA), polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, polioxWSR, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol) y mezclas de estos.

iii) opcionalmente, una sustancia farmacológica,

en donde al menos una porción de la sustancia bioadhesiva se une a las fibras y de esta manera no es una parte integral de las fibras.

En un aspecto separado, la invención se refiere a fibras obtenidas electrohidrodinámicamente que comprenden, además, iii) una sustancia farmacológica.

Todos los detalles mencionados en la presente descripción con respecto al polímero hidrófilo formador de fibras, la sustancia bioadhesiva, sus concentraciones, las relaciones entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo formador de fibras y las composiciones que comprenden dichas fibras se aplican mutatis mutandis a las fibras o composiciones sin ningún contenido de sustancia farmacológica. Los presentes inventores han encontrado que dichas fibras o composiciones que comprenden dichas fibras pueden ser adecuadas para su uso en casos específicos tales como el tratamiento de heridas no complicadas, por ejemplo, en la cavidad oral.

En el presente contexto, el término fibras obtenidas electrohidrodinámicamente pretende denotar que las fibras se obtienen mediante un método que implica electrostática. El término general para dichos métodos es métodos electrohidrodinámicos (EHD) e incluye electrohilado, electropulverización, electrohilado coaxial, electropulverización coaxial, electrohilado en emulsión, etcétera. Dichos métodos se destinan a ser parte de la presente invención en relación con la preparación de las fibras de acuerdo con la invención. Por razones prácticas, se usa el término "fibras electrohiladas", pero no pretende limitarse a las fibras obtenidas mediante electrohilado, sino a las fibras obtenidas mediante un método electrohidrodinámico como se describió anteriormente.

Las fibras electrohiladas se proporcionan en una capa delgada, que se adhiere a la piel, la mucosa o una superficie interna húmeda. La sustancia farmacológica se distribuye homogéneamente en las fibras electrohiladas, de manera que la concentración de sustancia farmacológica por área de superficie de la capa es constante y puede determinarse fácilmente una dosis de la sustancia farmacológica mediante el uso de un área medida de la capa.

Una característica importante de la presente invención es el uso de una combinación de un polímero hidrófilo formador de fibras y una sustancia bioadhesiva, donde las dos sustancias tienen solubilidades diferentes en solventes específicos. Por lo tanto, la sustancia hidrófila formadora de fibra debe ser soluble en un solvente, mientras que la sustancia bioadhesiva no debe disolverse o al menos solo una pequeña cantidad de la sustancia bioadhesiva debe disolverse.

El solvente puede ser alcanol C1-C3 tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o mezclas de estos. El solvente o la mezcla de solventes, además, pueden contener como máximo el 20 % v/v de un medio acuoso tal como agua.

En algunos casos, el solvente es etanol o mezclas etanol-agua. El etanol puede contener hasta 20 % v/v de agua, normalmente aproximadamente 3-10 % v/v.

El solvente o la mezcla de solventes (en lo adelante se denomina comúnmente "solvente") usado en la preparación de las fibras. Por lo tanto, para preparar las fibras, los ingredientes están contenidos en el solvente; el polímero hidrófilo se disuelve en el solvente y la sustancia bioadhesiva está en forma no disuelta o al menos el 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva está en forma no disuelta. Los ingredientes se disuelven/dispersan en el mismo tipo de solvente, pero pueden aplicarse en el proceso de electrohilado como una, dos o tres mezclas diferentes.

Las solubilidades del polímero hidrófilo y la sustancia bioadhesiva en el solvente usado son importantes para obtener las propiedades deseadas de las fibras de la invención. De esta forma, el polímero hidrófilo debe tener una solubilidad en un primer solvente de 3 g/100 ml o más a 25 °C o 10 g/100 ml o más a 25 °C, y la sustancia bioadhesiva debe tener una solubilidad en dicho primer solvente de 0,5 g/100 ml o menos a 25 °C o 0,1 g/100 ml o menos a 25 °C.

Debido a la diferencia en solubilidad, la sustancia bioadhesiva se une a las fibras como partículas pequeñas. Puede disolverse una pequeña cantidad de la sustancia bioadhesiva en el solvente y, por lo tanto, puede ser una parte integral de las fibras, pero para lograr el máximo efecto bioadhesivo se contempla que la sustancia bioadhesiva se una a las fibras y que la estructura fibrosa se debe esencialmente al electrohilado del polímero hidrófilo formador de fibras.

En dependencia de las propiedades de la sustancia farmacológica, puede ser una parte integral de las fibras o puede unirse o mezclarse con las fibras. Por lo tanto, si la sustancia farmacológica es soluble en el solvente usado y es capaz de formar fibras, entonces puede ser una parte integral de las fibras. Si no se presentan estas condiciones, la sustancia farmacológica se unirá a las fibras presentes en mezcla con las fibras.

En el presente contexto, el término "parte integral de las fibras" significa que la sustancia junto con el polímero hidrófilo formador de fibras forma la estructura fibrosa de las fibras.

El polímero hidrófilo es el ingrediente básico en las fibras electrohiladas y es el ingrediente que tiene la capacidad de formar un material de fibra. Para evitar cualquier confusión con otros ingredientes presentes ya sea en las fibras electrohiladas o en una composición de estas, se usa en lo adelante el término "polímero hidrófilo formador de fibras". El polímero hidrófilo formador de fibras es adecuadamente un polímero que es soluble o forma un gel en un alcanol C1-C3 tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, específicamente etanol, propanol o isopropanol. El proceso de hilado requiere que el polímero, que es el componente principal de las fibras, esté en forma disuelta para permitir que una corriente constante del polímero disuelto fluya desde una aguja a una placa colectora con conexión a tierra en forma de chorro durante el proceso de hilado.

Los polímeros hidrófilos formadores de fibras adecuados son polivinilpirrolidona (PVP), acrilatos y copolímeros acrílicos (por ejemplo, Eudragit®) y mezclas de estos. Además, pueden usarse otros polímeros como, por ejemplo, etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o mezclas de estos. La etilcelulosa (CE), la hidroxipropilcelulosa (HPC) o mezclas de estas pueden usarse especialmente en combinación con polivinilpirrolidona (PVP) y/o acrilatos, lo que incluye copolímeros acrílicos (por ejemplo, Eudragit®). En los ejemplos se han usado especialmente PVP y copolímeros acrílicos.

La polivinilpirrolidona puede usarse en un grado que tiene un peso molecular aproximado de 2500 Da a 3000 000 Da (por ejemplo, Povidona con valores de K de 12 a 120). La PVP puede comprarse como Kollidon®:

En el intervalo de MW bajo, se contempla que los grados adecuados tienen un MW de aproximadamente 25 000 a aproximadamente 120 000 Da, específicamente de aproximadamente 70 000 a aproximadamente 100 000 Da. En los ejemplos en la presente descripción, se ha usado principalmente Kolllidon® 90F y, en consecuencia, una PVP preferida tiene un Mw de aproximadamente 900000 a aproximadamente 3000000, específicamente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1500000.

La etilcelulosa se vende bajo la marca registrada ETHOCEL™ (Dow Chemical Company) y está disponible en muchos grados diferentes. Dow Chemical Company produce etilcelulosa en dos tipos de etoxilo (denominados Estándar y Medio). En dependencia de su contenido de etoxilo, la etilcelulosa puede tener diferentes temperaturas de punto de ablandamiento y de punto de fusión. La etilcelulosa, además, se produce en una serie viscosidades diferentes. En la tabla más abajo se proporciona un listado de etilcelulosas disponibles.

Polímeros ETHOCEL

En forma plastificada, tiene una excelente termoplasticidad y es útil para composiciones creadas por moldeo, extrusión o laminación. La etilcelulosa es, además, una excelente formadora de película y se usa en el recubrimiento de, por ejemplo, comprimidos. Las calidades de etilcelulosa mencionadas anteriormente tienen un contenido de etoxilo de al menos 45,0 % y, en consecuencia, son solubles en etanol y prácticamente insolubles en agua.

Los acrilatos y derivados de ácido acrílico incluyen polimetacrilatos, copolímeros de metacrilato, copolímeros acrílicos y polímeros de metacrilato. Los acrilatos preferidos son los vendidos bajo la marca registrada EUDRAGIT®, que son solubles en etanol, o copolímero de acrilatos/octaacrilamida (vendidos bajo el nombre DERMACRYL 79). Estos incluyen EUDRAGIT®E 12,5 (copolímero de metacrilato de amino), EUDRAGIT® E100 (copolímero de metacrilato de amino; copolímero de metacrilato butilado básico), EUDRAGIT®E PO ((copolímero de metacrilato de amino), EUDRAGIT®L 100­ 55, EUDRAGIT®L 100 (copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo 1:1), EUDRAGIT®S 100 (copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo 1:2), EUDRAGIT®RL 100, EUDRAGIT®RL 100 (copolímero de metacrilato de amonio tipo A), EUDRAGIT®RL PO, EUDRAGIT®RS 100 (copolímero de metacrilato de amonio tipo B), EUDRAGIT®RS PO. EUDRAGIT®E es un polímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo y otros ésteres neutros de ácido metacrílico: EUDRAGIT®L y S son copolímeros de ácido metacrílico y son productos de copolimerización catiónica de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. EUDRAGIT®RL o RS son copolímeros de metacrilato de amonio sintetizados a partir de ácido acrílico y ácido metacrílico.

EUDRAGIT® E 100 es soluble hasta pH 5,5 y el E 12.5 es soluble por encima de pH 5.

EUDRAGIT® L30 D-55, L-100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 1:1), L 100, L 12,5, se usan normalmente en formulaciones entéricas, pero pueden usarse para retrasar la liberación de la sustancia farmacológica a partir de las fibras de la invención. EUDRAGIT® L30 D-55 y L-100-55 se disuelven a un pH de aproximadamente 5,5 y los grados L 100 y L 12,5 se disuelven a un pH de 6 o más.

Como el pH en la saliva es normalmente de aproximadamente 5-6, estos polímeros son de interés para las fibras para uso oral. Si se desea una liberación sostenida o prolongada, los polímeros que son solubles a un pH más bajo o más alto pueden ser más adecuados para su uso.

Los productos EUDRAGIT® también están disponibles para formulaciones de liberación sostenida y dichos grados pueden ser de interés para incorporarse en las fibras de la invención, ya sea solos o junto con otro polímero hidrófilo. Los grados relevantes pertenecen a las series RL, RS, NE y NM, tales como RL 100, RL PO, RL 30D y RL 12,5, RS 100, RS PO, RS 30D y RS 12,5, NE 30D y NE 40D y NM 30D.

La hidroxipropilcelulosa es un éter de celulosa no iónico soluble en agua. Esta combina solubilidad en solventes orgánicos, termoplasticidad y actividad superficial y las propiedades espesantes y estabilizantes. Las fibras son flexibles y no adherentes a humedad elevada. La hidroxipropilcelulosa se vende con el nombre de KLUCEL™.

En el presente contexto, los polímeros hidrófilos formadores de fibras preferidos se seleccionan de PVP, hidroxipropilcelulosa (HPC), acrilatos y derivados de ácido acrílico, y mezclas de estos.

La concentración de los polímeros hidrófilos formadores de fibras en las fibras de acuerdo con la invención es normalmente de aproximadamente 40 % a aproximadamente 92 % p/p, específicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 85 % p/p o de aproximadamente 60 % a 75 % p/p.

Las fibras de la invención contienen, además, una sustancia bioadhesiva. Para garantizar una fabricación fácil de las fibras y obtener las propiedades bioadhesivas deseadas in situ después de la aplicación a la mucosa, es importante que el bioadhesivo en sí mismo no contribuya significativamente a la viscosidad de una solución que contiene el polímero hidrófilo formador de fibras.

En el presente contexto, el término "bioadhesivo" o "bioadhesión" indica la unión la una ubicación biológica específica tal como a la superficie de la piel, un labio o una superficie mucosa. Una sustancia bioadhesiva imparte bioadhesividad a las fibras que contienen fármaco de la invención o, en ciertos casos, puede incluirse en una composición de la invención, por ejemplo, como una capa separada que, después de la aplicación, es la capa interna frente a la piel o la mucosa, es decir, la capa que está en contacto con la piel o la mucosa.

La sustancia bioadhesiva para su uso en el presente contexto puede seleccionarse de dextrano, óxidos de polietileno, alginato, tragacanto, carragenano, pectina, gelatina, guar, xantano, gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa y sales alcalinas de estos, polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, poliox WSRA, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol) y mezclas de estos.

En general, se espera que el efecto adhesivo de los polímeros aumente con el aumento del peso molecular. Por lo tanto, se prefieren, en general, los polímeros adhesivos que tienen un peso molecular relativamente alto.

El óxido de polietileno puede usarse en un grado que tiene un peso molecular aproximado de 100000 a 4000000. Los grados preferidos tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 700 000 a aproximadamente 4 000 000. El óxido de polietileno se vende con el nombre de POLYOX™ (Dow Chemical Company) con pesos moleculares que varían de 100000 a 7000000 Da. Como se observa a partir de los ejemplos en la presente descripción, los óxidos de polietileno adecuados tienen un peso molecular de 2000000 Da o más, tal como de 2000000 - 7000000 Da.

El dextrano puede usarse en el grado que tiene un peso molecular aproximado de 400000 Da a aproximadamente 2000 000 Da. Los dextranos preferidos tienen un peso molecular de aproximadamente 500000 a aproximadamente 2000000 Da, específicamente de aproximadamente 700000 a aproximadamente 800000 Da o de aproximadamente 1000000 a aproximadamente 2000000 Da.

Los derivados de celulosa incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa.

La metilcelulosa se vende con el nombre de METHOCEL™ (Dow Chemical Company) y está disponible en un amplio intervalo de grados de viscosidad (de menos de 3 a más de 100000 mPA*s).

La HPMC se vende en diversas calidades en dependencia de la viscosidad. La HPMC se vende con los nombres Metocel® y Klucel®. Una HPMC adecuada tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 80000 a aproximadamente 140 000.

La carboximetilcelulosa está disponible en una amplia selección de grados. La viscosidad varía de 10 a 100000 mPA*s. Además, está disponible como su sal de sodio con una amplia gama de niveles de sustitución. La compañía Dow Chemical vende carboximetilcelulosa de sodio bajo el nombre de WALOCEL™.

El alcohol polivinílico puede usarse en un grado que tiene un peso molecular aproximado de 20000 Da a 200000 Da.

Las sustancias bioadhesivas preferidas son los óxidos de polietileno, dextranos o sus combinaciones.

La inclusión de una sustancia bioadhesiva en las fibras de acuerdo con la invención hace posible obtener una formulación final que sea bioadhesiva y pueda permanecer en la superficie de la piel o de la mucosa durante un período de tiempo prolongado sin caerse.

La cantidad de la sustancia bioadhesiva en las fibras por área de superficie es importante para asegurar una bioadhesión adecuada.

La concentración de la sustancia bioadhesiva en las fibras es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 % p/p, específicamente de aproximadamente 8 % a aproximadamente 50 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 40 % p/p, basado en la suma del peso seco total.

Los presentes inventores han encontrado que la relación en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo en las fibras debe estar en un intervalo de 0,1 a 10, tal como de 0,2 a 10. Puede depender del polímero hidrófilo en particular y la sustancia bioadhesiva en particular usados, pero el intervalo mencionado anteriormente es aplicable normalmente. La proporción dependerá en cierto grado de la sustancia bioadhesiva elegida, de modo que cuanto mayor potencial bioadhesivo tenga la sustancia bioadhesiva, se requiere una relación más baja y viceversa. Sin embargo, los números proporcionados se consideran una guía general. En los ejemplos en la presente descripción se proporcionan ejemplos adicionales. En particular, se han obtenido resultados adecuados cuando la relación en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo es de 0,1 a 4 o de 0,1 a 2.

Las fibras de acuerdo con la invención también contienen una sustancia farmacológica. La sustancia farmacológica se selecciona de sustancias farmacológicas que se indican para el tratamiento de una enfermedad de la piel, los labios o la mucosa, o en el caso donde las fibras se incluyen en composiciones para su aplicación en una superficie interna como se describe en la presente descripción, la sustancia farmacológica puede ser cualquier sustancia farmacológica que se indica para el tratamiento específico. En el presente contexto, la sustancia farmacológica puede seleccionarse de sustancias farmacológicas que se indican para el tratamiento de una enfermedad en la cavidad oral, tal como una sustancia farmacológica que se indica para el tratamiento local de una enfermedad en la cavidad oral. Las sustancias farmacológicas de particular interés se mencionan en la presente descripción. La sustancia farmacológica puede presentarse en forma disuelta, no disuelta o parcialmente disuelta, en dependencia de la solubilidad del fármaco en el polímero hidrófilo y la sustancia bioadhesiva usada.

Las fibras de acuerdo con la invención también pueden contener uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, lo que incluye los mencionados en la presente descripción. Además de los excipientes mencionados en la presente descripción más abajo, las fibras pueden contener un plastificante. El plastificante imparte una cierta plasticidad a las fibras, puede facilitar el proceso de fabricación y/o mejorar la flexibilidad y procesabilidad del(de los) polímero(s) hidrófilo(s). Ejemplos de plastificantes adecuados son los ésteres de ácido cítrico como el citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo o citrato de trietilo, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, sorbitol, glicerol o derivados de glicerol como triacetina o tributirina, un derivado de celulosa como el nitrato de celulosa como el nitrato de celulosa, glicoles como polietilenglicoles específicamente polietilenglicoles con un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500, monometil éter de polietilenglicol, propilenglicol o mezclas de estos.

Un plastificante puede afectar la tasa de liberación de la sustancia farmacológica. En consecuencia, un plastificante también puede considerarse como un modificador de la tasa de liberación. Normalmente, un cambio en la concentración del plastificante afectará la tasa de liberación. Normalmente y si se presenta, la concentración de un plastificante en las fibras está en un intervalo de 0 a aproximadamente 10 % p/p tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p.

Las fibras electrohiladas pueden contener, además, un agente mejorador de la solubilidad para ajustar o manipular la tasa de liberación de la sustancia farmacológica desde las fibras electrohiladas. Si se presenta, la sustancia farmacológica se disuelve en el agente mejorador de la solubilidad y, opcionalmente, en uno o más solventes volátiles, específicamente un alcanol C1-C3, antes de introducirse al aparato que produce las fibras electrohiladas. De esta manera se asegura que el agente mejorador de la solubilidad que contiene la sustancia farmacológica se encuentra dentro de las fibras electrohiladas. Los agentes que mejoran la solubilidad adecuados incluyen un éster de alquilo graso de polioxietileno, un éster isopropílico de un ácido graso C8-C14 lineal o ramificado, un mono o diéster de propilenglicol de un alcanol o alquenol C8-C14, un alcanol o alquenol C8-C24 lineal o ramificado, un acilglicérido C6-C22, N-alquilpirrolidona o N-alquilpiperidona y un aceite mineral tal como una parafina.

El éster de alquilo graso de polioxietileno se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en polioxietilen-15-estearil éter, polioxietilen-11-estearil éter, polioxietilen-14-butil éter, polioxietilen-10-cetil éter y polioxietilen-3-miristil éter.

El éster isopropílico de un ácido graso C8-C14 lineal o ramificado es miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, linolato de isopropilo o monooleato de isopropilo.

El mono o diéster de propilenglicol de un alcanol o alquenol C8-C14 es monolaurato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol o dipelargonato de propilenglicol.

El alcanol o alquenol C8-C24 recto o ramificado puede ser alcohol caprílico, laurílico, cetílico, estearílico, oleílico, linoílico o miristílico o 2-octildodecanol.

El acilglicérido C6-C22 es un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de almendra de palma, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de aguacate, aceite de jojoba, aceite de semilla de uva, aceite de canola, aceite de germen de trigo, aceite de almendras, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de nuez o aceite de soja, un aceite vegetal altamente purificado, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (triglicéridos caprílicos/cápricos), triglicéridos de cadena larga, aceite de ricino, monoglicéridos caprílicos, mono y diglicéridos caprílicos/cápricos o mono-, di- o triglicéridos caprílicos/cápricos.

La N-alquilpirrolidona es típicamente N-metilpirrolidona y la N-alquilpiperidona es típicamente N-metilpiperidona.

El agente que mejora la solubilidad también puede ser un ácido graso tal como un ácido graso de cadena media, larga o muy larga lo que incluye ácido oleico y ácido linoleico.

La concentración del agente mejorador de la solubilidad en las fibras electrohiladas está, si se presenta, en un intervalo de 0 a aproximadamente 10 % p/p, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p.

El grosor de las fibras (se preparan como una capa) puede variar en dependencia del uso previsto. Para garantizar una resistencia adecuada de las fibras, el grosor normalmente está en un intervalo de micrómetro a aproximadamente 5 mm. El grosor es como el grosor del papel.

El grosor de las fibras electrohiladas (que parece como una lámina) es el mismo a lo largo y ancho de la lámina. En el presente contexto, el término "mismo" significa que la diferencia de grosor en una longitud de 1 m y un ancho de 1 m es como máximo del 10 %.

La sustancia bioadhesiva y la sustancia farmacológica se distribuyen homogéneamente en el material de fibra, lo que significa que la concentración de las sustancias portadas por las fibras (sustancia bioadhesiva, sustancia farmacológica y opcionalmente, las sustancias/aditivos mencionados en la presente descripción) es la misma por área de superficie, en donde el área de superficie se mide como largo x ancho de una parte dada de la lámina de fibras.

Cada fibra contiene una cantidad de la sustancia bioadhesiva y la sustancia farmacológica y, si se han empleado otros aditivos o ingredientes, dicha sustancia también formará parte de las fibras.

La liberación de la sustancia farmacológica de las fibras puede ser de liberación inmediata o de liberación modificada en dependencia de la sustancia farmacológica específica y del uso previsto. La tasa de liberación puede ajustarse, por ejemplo, para obtener una liberación más lenta mediante

i) el uso de polímero(s) hidrófilo(s) formador(es) de fibras con un peso molecular promedio aumentado,

ii) el uso de polímero(s) hidrófilo(s) formador(es) de fibras destinados normalmente a su uso en composiciones de liberación sostenida o composiciones con recubrimiento entérico,

iii) el uso de una mezcla de polímeros hidrófilos formadores de fibras, en donde al menos uno de los polímeros es insoluble en agua o saliva

iv) aumentar la concentración de sustancia bioadhesiva para obtener una fibra más compacta tras la aplicación a, por ejemplo, la cavidad oral, donde la sustancia bioadhesiva puede provocar inflamación,

v) aumentar la compacidad de la estructura de red en las fibras (alternativamente, reticulación de las fibras electrohiladas, iii) aumentar el grosor,

iv) aumentar el diámetro de la fibra,

v) cambiar el método de fabricación (por ejemplo, de boquilla de aguja única a inyección coaxial),

vi) aplicar una capa adicional, por ejemplo, de material hidrófobo sobre la capa de fibra, cuya capa hidrófoba se destina a aplicarse más cerca de la mucosa oral y, por lo tanto, retarda la liberación de la sustancia farmacológica de las fibras.

Un material hidrófobo adecuado que puede usarse como capa de respaldo es la poli(caprolactona).

Análogamente, la tasa de liberación puede ajustarse, por ejemplo, para obtener una liberación más rápida mediante

i) el uso de polímero(s) hidrófilo(s) formador(es) de fibras con un peso molecular promedio disminuido,

ii) disminuir la cantidad de sustancia bioadhesiva para disminuir la compacidad de las fibras,

iii) aumentar la concentración de sustancia que mejora la solubilidad

iv) aumentar la porosidad de las fibras,

v) disminuir el grosor de la capa de fibras,

vi) disminuir la compacidad de la estructura de red en las fibras,

vii) aumentar la concentración de la sustancia que mejora la solubilidad,

viii) disminuir el diámetro de las fibras,

ix) cambiar el método de fabricación (por ejemplo, de inyección coaxial a boquilla de aguja única).

Las fibras de acuerdo con la invención pueden usarse en medicina, específicamente para el tratamiento de una enfermedad localizada en la piel o la mucosa.

En un aspecto específico, las fibras de acuerdo con la invención son para su uso en el tratamiento de enfermedades de la cavidad oral, específicamente para el tratamiento local de la mucosa oral.

Dichas fibras son adecuadas para su uso en composiciones farmacéuticas para su aplicación en la piel o la mucosa para el tratamiento de enfermedades localizadas en dichas áreas. En el presente contexto, el término "mucosa" incluye la mucosa en la cavidad oral, en la vagina, en el recto, en el ojo, en el oído, así como también, en los labios. Además, las fibras son útiles en composiciones para su aplicación en superficies internas tales como, por ejemplo, órganos (por ejemplo, hígado, bazo, corazón, etcétera), tejidos tales como las cuerdas vocales, mucosa, tal como la mucosa gastrointestinal, etcétera. Debido a la naturaleza de las fibras electrohiladas, las composiciones de la invención pueden proporcionarse para la liberación inmediata de la sustancia farmacológica o para la liberación controlada de la sustancia farmacológica mediante la variación de los ingredientes empleados en la composición o en las fibras electrohiladas. Las fibras electrohiladas se vuelven típicamente invisibles después de la aplicación, lo que hace posible aplicar las composiciones en cualquier parte de la piel o la mucosa, tal como en la cara. Además, es posible aplicar, por ejemplo, cosméticos en la composición aplicada. Esto permite un buen cumplimiento del paciente ya que el tratamiento no deja ningún signo visible.

Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las fibras electrohiladas, a métodos para obtener las fibras electrohiladas y al uso de las fibras electrohiladas y la composición farmacéutica en medicina.

El uso de fibras electrohiladas en medicina ofrece una o más de las ventajas siguientes:

i) Es posible mejorar el efecto terapéutico, por ejemplo, al diseñar las composiciones como una composición de liberación controlada. De esta manera, la sustancia farmacológica se libera de la composición durante un período de tiempo prolongado y se evita la concentración máxima de la sustancia farmacológica en el sitio aplicado; dichas concentraciones máximas son muy a menudo responsables de los efectos no deseados, tales como la irritación.

ii) Las fibras electrohiladas son secas, es decir, no hay o solo hay pequeñas cantidades de agua presentes en la composición. Además, las composiciones semisólidas que se usan normalmente para el tratamiento de una enfermedad en la piel o la mucosa pueden contener excipientes como aceites vegetales, ceras, tensioactivos que pueden estar sujetos a degradación. La degradación es normalmente más rápida si la composición contiene un solvente líquido; por lo tanto, desde una perspectiva de estabilidad, es una ventaja desarrollar composiciones sin o con solo una cantidad menor de un solvente presente. En consecuencia, se prevé una larga vida útil de las fibras y composiciones electrohiladas de la invención.

iii) El método mediante el cual las fibras se electrohilan permite obtener fibras con un contenido de más de una sustancia farmacológica. Las diferentes sustancias farmacológicas pueden añadirse al proceso de hilado mediante la inyección de una composición que contiene todas las sustancias farmacológicas disueltas o dispersas en un solvente en las concentraciones deseadas a través de una válvula, o mediante el uso de diferentes válvulas para diferentes sustancias farmacológicas (o una mezcla de estos dos ejemplos ilustrativos). Otra posibilidad es proporcionar una capa de fibras que contenga una sustancia farmacológica y después, encima de esta capa, proporcionar otra capa de fibras que contenga una segunda sustancia farmacológica. Por lo tanto, pueden obtenerse fácilmente productos combinados con dos o más sustancias farmacológicas.

iv) La sustancia farmacológica se distribuirá de forma homogénea en las fibras electrohiladas; de esta forma, se asegura una dosificación correcta y puede expresarse, por ejemplo, como cantidad de sustancia farmacológica por área de superficie.

v) Las fibras y composiciones electrohiladas son muy amigables con la piel o la mucosa; las fibras se vuelven transparentes tras la aplicación y los cosméticos pueden aplicarse sobre las fibras/composiciones.

vi) Las fibras/composiciones electrohiladas son fáciles de aplicar. Normalmente, la composición contiene tres capas: una capa de revestimiento de liberación, una capa que contiene las fibras electrohiladas y, opcionalmente, una capa de respaldo. La capa de revestimiento de liberación sirve como una capa protectora para la capa que contiene el fármaco y debe eliminarse antes de la aplicación. La capa de respaldo puede considerarse como un recubrimiento que protege la composición de ser eliminada del sitio de aplicación (por ejemplo, en la cavidad oral por movimientos de la lengua o presencia de saliva) o como una capa oclusiva que impulsa la liberación de la sustancia activa a la piel o la mucosa. vii) A diferencia de las composiciones usadas normalmente para el tratamiento de enfermedades de la piel o la mucosa, las fibras electrohiladas y las composiciones de la invención no tienen olor.

viii) Las fibras electrohiladas y las composiciones de la invención no contienen ninguna o ninguna cantidad sustancial de alcohol o tensioactivos. La presencia de dichas sustancias en composiciones tópicas o mucosas a menudo conduce a la irritación de la piel o la mucosa.

ix) Las fibras y composiciones electrohiladas de la invención no contienen ningún conservante.

Sin embargo, se contempla que otros métodos tales como otros métodos que implican fuerzas electrostáticas pueden usarse para obtener resultados iguales. El término general para dichos métodos es métodos electrohidrodinámicos (EHD) e incluye electrohilado, electropulverización, electrohilado coaxial, electropulverización coaxial, electrohilado en emulsión, etcétera. Dichos métodos se destinan a ser parte de la presente invención en relación con la preparación de las fibras de acuerdo con la invención.

Composiciones farmacéuticas

Como se menciona en la presente descripción, la presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden las fibras electrohiladas descritas en la presente descripción.

Las composiciones farmacéuticas se destinan para su uso en la piel o en una superficie de mucosa, en particular una superficie de la mucosa de la cavidad oral. Una composición de la invención está típicamente en forma de una lámina que contiene una o más capas, donde al menos una capa contiene las fibras electrohiladas y en donde las fibras electrohiladas contienen la sustancia farmacológica. La composición puede proporcionarse en forma de una lámina. Puede tener una forma redonda, alargada o poligonal. La composición de la invención es una forma de dosificación, que podría denominarse lámina, composición estratificada, membrana o parche.

En una forma simple, la composición solo contiene una capa, específicamente la capa de fibras electrohiladas que contienen fármaco. Dicha composición es adecuada para su uso en la piel. Después de la aplicación, la composición permanece en el sitio de aplicación debido a su carácter bioadhesivo y se vuelve transparente.

La composición puede contener, además, más de una capa, tal como dos o tres o más capas. Si la composición, por ejemplo, contiene dos capas, cada capa puede ser una capa de fibras electrohiladas que contienen fármaco, donde la sustancia farmacológica en las dos capas puede ser la misma o diferente. Las dos capas pueden tener, además, una composición diferente con respecto a la naturaleza y el contenido de polímeros hidrófilos formadores de fibras y/o sustancias bioadhesivas para facilitar un patrón de liberación diferente de la sustancia farmacológica a partir de las dos capas diferentes. Otro ejemplo es que la composición contiene una o más capa(s) de fibras electrohiladas que contienen fármaco y otra capa inerte terapéuticamente, que funciona como una capa de respaldo para proteger la(s) capa(s) que contienen fármaco de la humedad o la saliva o para funcionar como una capa oclusiva, que puede conducir la penetración de la sustancia farmacológica en la piel o la mucosa. En el caso de que dicha composición se aplique a la mucosa oral, una capa de respaldo protege la capa del fármaco de ser eliminada del sitio de aplicación, lo que resultaría en la ingestión de la composición, de manera que el efecto terapéutico local deseado se reduce o elimina.

Alternativamente, la composición puede contener una capa, en donde un área específica se compone de un tipo de fibras electrohiladas y otra área específica se compone de otro tipo de fibras electrohiladas.

En algunos casos, puede desearse tener una o más capas de fibras electrohiladas sin ningún contenido de una sustancia farmacológica entre la(s) capa(s) de fibras electrohiladas que contienen fármaco y/o una capa de respaldo. Dichas capas de fibras electrohiladas pueden tener la misma composición que la capa de fibras electrohiladas que contienen fármaco, pero sin ningún contenido de sustancia farmacológica, o la composición puede ser diferente, por ejemplo, contiene un polímero hidrófobo formador de fibras o una mezcla de un hidrófobo y un polímero hidrófilo formador de fibras. Se prevé que dicha capa pueda usarse para ajustar la liberación de la sustancia farmacológica de la composición. Por lo tanto, dicha composición es de particular interés en el caso donde se desea una composición de liberación controlada. De esta manera, se contempla que puede obtenerse una relación mejorada entre los efectos secundarios y el efecto clínico, es decir, es posible reducir los efectos no deseados y al mismo tiempo lograr una respuesta eficaz terapéuticamente.

La capa de respaldo típicamente se hila conjuntamente con la capa que contiene el fármaco o se proporciona como una capa de recubrimiento encima de una capa que contiene fármaco. Típicamente, la capa de respaldo es impermeable al agua para permitir un efecto oclusivo y/o un efecto protector contra, por ejemplo, la saliva. Los materiales adecuados para la capa de respaldo incluyen acetato de polietilen-co-vinilo, etilcelulosa, poli(caprolactona), carbotano o polisoftano. Además, pueden usarse o añadirse materiales tales como el copolímero de actilatos/octilacrilamida (vendido con el nombre DERMACRL® 79), copolímero de amino metacrilato (EUDRAGIT®), metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato, metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT®E 100) y otros acrilatos. Además, pueden añadirse plastificantes como los mencionados en la presente descripción anteriormente (por ejemplo, citrato de tributilo).

La capa de respaldo, si se presenta, normalmente tiene un grosor en el mismo orden de magnitud que la composición. La capa de respaldo, si se presenta, normalmente constituye aproximadamente 30-60 % p/p de la composición.

La composición puede someterse a un tratamiento térmico para fundir la sustancia contenida en la capa de respaldo. El efecto de esto es obtener una estructura más cercana de la capa de respaldo para evitar la penetración de agua (o saliva u otro fluido corporal relevante) en la composición y, de esta manera, evitar el riesgo de liberar la sustancia farmacológica demasiado rápido o evitar el riesgo de la separación no deseada de la capa de respaldo de la capa que contiene el fármaco. La temperatura empleada debe ser un equilibrio entre obtener la fusión de la sustancia en la capa de respaldo y evitar la degradación no deseada de la sustancia farmacológica. La poli(caprolactona) se funde a aproximadamente 65 °C.

Una composición de la invención puede proporcionarse con una capa de revestimiento de liberación. Esta capa no es parte de la composición y es una capa inerte, que debe eliminarse antes de la aplicación sobre la piel o la mucosa. La capa de revestimiento de liberación solo tiene un propósito práctico, ya que es difícil de manipular y empacar una lámina de fibras electrohiladas sin proteger la composición del medio ambiente. Por lo tanto, si la composición solo contiene una capa, es decir, la capa de fibras electrohiladas que contienen fármaco, puede proporcionarse con una capa de revestimiento de liberación en las dos superficies más externas de la capa

Las fibras electrohiladas y/o las composiciones que contienen las fibras pueden contener, además, uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, algunos de los cuales ya se han descrito en la presente descripción y también pueden añadirse a una composición de la invención para que formen parte de la composición, pero no contenidos dentro de las fibras electrohiladas.

Dichos excipientes (que pueden usarse, además, en la preparación de las fibras electrohiladas) incluyen agentes de enmascaramiento del sabor tales como aromas o agentes edulcorantes; agentes de ajuste del pH tales como sustancias tampón como citratos, acetato o fosfato; modificadores de liberación; agente formador de poros, agentes estabilizantes; antioxidantes; pigmentos; agentes acondicionadores de la piel lo que incluye urea, glicerol, etcétera, agentes antiirritantes tales como glicerol, mentol, eucaliptol o nicotinamida; agentes antinucleantes como glicerol; potenciadores de la penetración tales como azona, N-metilpirrolidona, propilenglicol, etcétera.

La liberación de la sustancia farmacológica de la composición puede ser inmediata o modificada en dependencia de la sustancia farmacológica en particular empleada y del uso previsto. La tasa de liberación puede ajustarse como se describió en la presente descripción antes bajo el título "Fibras electrohiladas", y/o puede ajustarse mediante el uso de un excipiente aceptable farmacéuticamente específico.

Puede obtenerse una liberación más rápida mediante el uso de un potenciador de penetración y/o mediante la inclusión de un plastificante.

Una composición de la invención adecuada para su uso en la piel o la mucosa se compone típicamente de

i) de aproximadamente 75-100 % p/p de las fibras electrohiladas que contienen fármaco

ii) de aproximadamente 0-25 % p/p de uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente (como se describe en la presente descripción),

Una composición de la invención adecuada para su uso en la piel o la mucosa se compone típicamente de

i) de aproximadamente 50-70 % p/p de las fibras electrohiladas que contienen fármaco

ii) de aproximadamente 0-10 % p/p de uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente (como se describe en la presente descripción), y

iii) de aproximadamente 30 a 50 % p/p de una capa de respaldo.

Método para preparar fibras de acuerdo con la invención

La presente invención proporciona, además, métodos para preparar fibras electrohiladas.

Un primer método que comprende

i) disolver el polímero hidrófilo en un primer solvente,

ii) suspender la sustancia bioadhesiva en la solución resultante de la etapa i)

iii) opcionalmente, añadir una sustancia farmacológica a la dispersión resultante de la etapa ii)

iv) electrohilar la mezcla resultante de la etapa ii) o iii),

en donde dicho polímero hidrófilo es soluble en dicho primer solvente, y dicha sustancia bioadhesiva es ligeramente soluble o menos soluble en dicho primer solvente,

para obtener fibras electrohiladas, en donde al menos 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

Un método alternativo para preparar fibras electrohiladas de acuerdo con la invención comprende las etapas de i) disolver el polímero hidrófilo en un primer solvente para obtener una primera solución,

ii) opcionalmente, disolver o suspender una sustancia farmacológica en dicha primera solución para obtener una primera mezcla,

iii) suspender la sustancia bioadhesiva en el primer solvente para obtener una segunda dispersión,

iiv) electrohilar doblemente la primera solución (o la primera mezcla si se incluye una sustancia farmacológica) y la segunda dispersión,

en donde dicho polímero hidrófilo es soluble en dicho primer solvente, y dicha sustancia bioadhesiva es ligeramente soluble en dicho primer solvente,

para obtener fibras electrohiladas, en donde al menos 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

Como se mencionó en la presente descripción anteriormente, un solvente adecuado es uno o más solventes volátiles, en particular un alcanol C-i-Catal como etanol o mezclas etanol-agua. El agua puede presentarse hasta aproximadamente el 20 % v/v, especialmente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 % v/v. En aquellos casos donde el polímero hidrófilo formador de fibras y la sustancia bioadhesiva se hilan mediante doble electrohilado, es decir, a partir de dos jeringas separadas, puede usarse agua en concentraciones hasta aproximadamente 60 % v/v, en particular hasta aproximadamente 50 % v/v o hasta aproximadamente 40 % v/v. En dichos casos, el solvente para el polímero hidrófilo formador de fibras y la sustancia bioadhesiva no es el mismo ya que el solvente usado para la sustancia bioadhesiva debe ser un solvente en el que la sustancia bioadhesiva es solo ligeramente soluble o menos de ligeramente soluble. Un solvente adecuado en el que la sustancia bioadhesiva no es soluble es específicamente etanol o mezclas etanol-agua con un contenido de agua hasta aproximadamente 20 % v/v, específicamente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% v/v.

La concentración del polímero hidrófilo formador de fibras en el primer solvente está típicamente en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 % p/p, específicamente de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 % p/p.

La concentración de la sustancia bioadhesiva en el primer solvente o en la segunda dispersión es típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % p/p, específicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 % p/p.

Los métodos mencionados anteriormente pueden incluir una etapa final de recubrimiento de una superficie externa de las fibras con un polímero hidrófobo.

El recubrimiento puede ser en forma de pulverización, moldeo de película, electrohilado, etcétera.

Después del recubrimiento, las fibras recubiertas pueden someterse a calentamiento para fundir o ablandar el polímero hidrófobo para obtener una estructura más cerrada del polímero hidrófobo.

La presente invención se refiere, además, a un kit como se describe en las reivindicaciones. Uso en medicina. Las fibras electrohiladas que contienen fármaco y las composiciones que contienen las fibras electrohiladas que contienen fármaco son adecuadas para su uso en medicina.

Como se mencionó anteriormente, las fibras y composiciones electrohiladas que contienen fármaco se destinan principalmente a la administración local a un sitio enfermo en la piel o en una mucosa. Sin embargo, se prevé que una persona experta en la técnica y basada en la presente descripción podrá usar el concepto de la presente invención para obtener composiciones que permitan el suministro a la circulación sistémica después de la administración a la piel o la mucosa o composiciones que permitan el suministro de la sustancia farmacológica a una cavidad corporal tal como la cavidad oral. Sin embargo, el objeto de la presente invención es proporcionar fibras y composiciones electrohiladas que permanezcan en el tejido enfermo para obtener un efecto local.

Las sustancias farmacológicas adecuadas para su uso en relación con la presente invención pueden ser sustancias farmacológicas que son moléculas pequeñas o pueden ser péptidos, proteínas, productos biológicos, lo que incluye anticuerpos mono o policlonales.

Enfermedades de la piel

Ejemplos de enfermedades de la piel son la queratosis actínica, cánceres de piel (carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, carcinoma de células escamosas y melanomas malignos), verrugas genitales, acné, dermatitis, psoriasis, rosácea, ictiosis, eczema, dermatitis atópica, prurito, pustolisis palmoplantar, dolor, infecciones, enfermedades virales tales como herpes.

Hoy en día, algunas de estas enfermedades de la piel (queratosis actínica, cánceres de piel (carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, carcinoma de células escamosas y melanomas malignos), verrugas genitales) pueden tratarse con imiquimod, un medicamento recetado que actúa como un modificador de la respuesta inmunitaria. Además, se ha sugerido su uso en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial vulvar, la neoplasia intraepitelial vaginal y las verrugas comunes. Sin embargo, existen varios efectos adversos del tratamiento, tales como ampollas, costra de sangre seca, dolor e incomodidad general. Es más, muchos de los pacientes no pueden tolerar el tratamiento.

Otro tratamiento de la queratosis actínica es el ingenol.

Un gel que contiene mebutato de ingenol está en el mercado actualmente en dos potencias diferentes para su uso en la cara y el cuero cabelludo (0,015 %) o el tronco y las extremidades (0,05 %), respectivamente. Los estudios clínicos han demostrado que el gel de mebutato de ingenol aplicado tópicamente durante 2 a 3 días es eficaz para el tratamiento de campo de la queratosis actínica.

El mebutato de ingenol se vende con el nombre de Picato®. La sustancia es un éster del diterpeno ingenol y el ácido angélico. El mebutato de ingenol no se absorbe prácticamente a través de la piel.

Sin embargo, la aplicación del gel a menudo conduce a irritaciones en el sitio de aplicación. Esto incluye enrojecimiento, descamación, formación de costras, dolor y, en ocasiones, infección. Otros efectos secundarios incluyen irritación ocular, tal como edema periorbital, dolor de cabeza y nasofaringitis.

Debido al efecto secundario común de la irritación del sitio de aplicación, existe la necesidad de desarrollar una composición que contenga mebutato de ingenol u otro derivado de ingenol que, tras la aplicación a la piel, sea menos irritante que la composición conocida. Además, una composición de la invención que contiene, por ejemplo, mebutato de ingenol o imiquimod y que tiene la forma de una lámina con un área bien definida (es decir, contiene la dosis deseada de la sustancia farmacológica) puede tener un efecto de mejora a largo plazo y menos recurrencia debido a la correcta dosificación en cada aplicación.

Una composición adecuada para su uso comprende típicamente fibras electrohiladas, en donde las fibras se basan en PVP y contienen adicionalmente un agente formador de fibras, un plastificante, un agente antiirritante y la sustancia farmacológica. Cuando el imiquimod es la sustancia farmacológica, puede presentarse en las fibras como una dispersión o una solución, donde, por ejemplo, se usa ácido oleico como solvente. Un ejemplo típico de un agente hidrófilo formador de fibras es un acrilato (por ejemplo, como se describe en la presente descripción) o PVP. El plastificante puede ser citrato de tributilo y el agente antiirritante puede ser glicerol.

Otras sustancias farmacológicas usadas en el tratamiento de enfermedades de la piel y adecuadas para su uso de acuerdo con la presente invención son derivados de vitamina D o análogos, corticosteroides, inhibidores de fosfodiesterasa 4, derivados de ingenol, retinol tales como adapaleno, inhibidores de JAK, antagonistas de los receptores NK-1, inhibidores de la calcineurina tales como tacrolimus o picrolimus, agentes queratolíticos tales como ácido salicílico o ácido láctico, antibióticos tales como ácido fucídico, bactoban o clindamicina, agentes antiinflamatorios no esteriodales tales como diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, agentes antineoplásicos tales como 5-fluoracilo, anestésicos locales tales como lidocaína, prilocaína, etcétera.

Enfermedades de la mucosa, particularmente de los labios y la cavidad oral

Las enfermedades de la cavidad oral que pueden tratarse con las fibras o composiciones electrohiladas de la invención incluyen:

Afecciones inflamatorias tales como liquen plano oral y úlceras bucales. Dichas condiciones normalmente se tratan con corticosteroides. El corticosteroide puede seleccionarse del grupo que consiste en amcinonida, betametasona, budesonida, clobetasol, clobetasona, cortisona, desonida, desoxycortisone, desoximetasona, dexametasona, diflucortolon, diflorasona, flucortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolon, fluorometolona, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisona, mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona, prednisolona y triamcinolona o un éster o acetonida aceptable farmacéuticamente de estos. El corticosteroide puede seleccionarse, preferentemente, de betametasona, budenosida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolon, diflorasona, fluocinonida, fluocinolon, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona y triamcinolona o un éster aceptable farmacéuticamente de este. El éster de corticosteroide puede ser, por ejemplo, acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, acetato de dexametasona, pivalato de flumetasona, propionato de fluticasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona o furoato de mometasona. El acetónido puede seleccionarse de acetónido de fluocinolona o acetónido de triamcinolona. El corticosteroide es, preferentemente, dipropionato de betametasona o valerato de betametasona.

Afecciones con dolor (tratamiento con analgésicos tales como los NSAID: ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, etcétera).

Enfermedades fúngicas (tratamiento con metronidazol, ketoconazol, etcétera).

Enfermedades virales tales como herpes simple (tratamiento con aciclovir).

Diversas afecciones de displasia (tratamiento con 5-fluoruracilo, diclofenaco, retinoides, mebutato de ingenol).

A continuación se proporciona una descripción más específica de las aplicaciones clínicas para el tratamiento de enfermedades orales.

Uso como vendajes simples para heridas (con o sin fármacos incorporados)

(a) Ulceración oral

La mucosa oral se traumatiza con frecuencia durante la masticación y como resultado de daño térmico, químico y físico. Esto conduce generalmente a la ulceración de la mucosa oral. El área ulcerada es dolorosa, muy sensible al tacto, alimentos y bebidas calientes, alcohol y sabores fuertes o picantes. Esto puede ser muy incómodo y dificultar comer, beber y hablar. Además, alrededor del 25 % de la población experimenta episodios recurrentes de ulceración oral (conocida como ulceración aftosa) en algún momento durante sus vidas. Estos experimentan una o varias úlceras bucales a la vez que se desarrollan espontáneamente, duran de unos pocos días a unas pocas semanas y después se curan solas. Estos brotes de úlceras se repiten con frecuencia.

Al igual que con una herida en la piel, existe un instinto natural para cubrir dichas heridas en la boca. Desafortunadamente, el equivalente de una curita todavía no existe para la boca.

Las composiciones electrohiladas finas y flexibles que se adhieren a la mucosa oral y proporcionan un grado de protección a la herida de los alimentos picantes, sabores fuertes, etcétera que pasan a través de la boca, así como también, que proporcionan un grado de protección contra la contaminación bacteriana y el trauma físico, acelerarían la cicatrización de la herida y proporcionarían alivio de la incomodidad asociada con las úlceras orales. Idealmente, estas composiciones deberían reabsorberse lentamente a los pocos días para que no sea necesaria la eliminación. La cicatrización de heridas protegidas en la boca es muy rápida generalmente.

En algunos casos, es relevante usar fibras electrohiladas sin ningún contenido de sustancia farmacológica y, por lo tanto, la presente invención también se refiere a dichas fibras electrohiladas (como se describe en detalle en la presente descripción, pero sin ningún contenido de sustancia farmacológica), a composiciones que comprenden las fibras electrohiladas y al uso de las fibras y composiciones en medicina, es decir, no solo a la aplicación mencionada anteriormente.

(b) Vendaje para heridas después de la cirugía

Los procedimientos quirúrgicos en la boca, particularmente las extracciones, son más comunes que cualquier otra forma de procedimiento quirúrgico. Actualmente, después de una extracción dental simple, el alvéolo abierto queda sin protección para formar un coágulo de sangre y cicatrizar por sí mismo. Afortunadamente, la cicatrización en la boca es muy eficaz, sin embargo, la hemorragia posterior a la extracción es común - a menudo debido a que el coágulo de sangre se desprende, la infección del alvéolo del diente - lo que conduce a un retraso en la cicatrización de la herida o la muy dolorosa afección de 'alveolitis seca', también es común. A los pacientes tampoco les gusta la sensación de un alvéolo abierto en la boca y el sabor asociado de la sangre. Cubrir el alvéolo de la extracción con una composición adhesiva electrohilada, por ejemplo, en forma de apósito, ayudaría a mantener el coágulo de sangre formado en su lugar y, por lo tanto, reduciría la hemorragia posterior a la extracción y mejoraría la cicatrización de la herida. Además, reduciría la infección y la entrada de restos de comida en el alvéolo, lo que facilita nuevamente la cicatrización de la herida y reduce la infección de heridas. Así como también cubre físicamente el alvéolo abierto, proporciona comodidad y tranquilidad al paciente. Dichas composiciones requerirían una buena adhesión, necesitarían tener buena potencia, baja permeabilidad e idealmente permanecer en su lugar durante las primeras 24 horas mientras el coágulo de sangre se estabiliza.

Así como también las extracciones, se realizan muchos otros procedimientos quirúrgicos en la boca, lo que incluye biopsias, cirugía gingival, extracciones quirúrgicas, cirugía de implantes, cirugía de ortodoncia, etcétera. Todos dejan heridas abiertas o áreas de sutura donde los apósitos para heridas adecuados ayudarían a reducir la infección de la herida y la hemorragia secundaria, así como también proporcionarían protección física y comodidad para el paciente.

(c) Apósitos activos para heridas

Aunque la protección física por sí sola tendría un beneficio considerable, la incorporación de fármacos y otros agentes activos en algunos apósitos para heridas tendría un valor particular en situaciones específicas:

(i) Antisépticos. Como la infección secundaria es un problema común en las heridas orales, la incorporación y liberación lenta de un agente antiséptico bien tolerado tal como el gluconato de clorhexidina o el cloruro de cetilpiridinio (usado en enjuagues bucales antisépticos) podría ser valioso en situaciones en donde la infección secundaria es un problema particular.

(ii) Analgésicos. La mayoría de las úlceras orales se asocian con dolor e inflamación, por lo que la incorporación y liberación lenta de un agente analgésico/antiinflamatorio tópico bien establecido tal como el clorhidrato de bencidamina podría proporcionar alivio del dolor y un efecto calmante, así como también cobertura física.

(iii) Hemostático. La hemorragia posterior a la extracción es un problema común de preocupación para dentistas y pacientes. Donde la hemorragia es difícil de controlar con medidas simples tales como la presión directa. En dichas situaciones, los dentistas y los cirujanos orales a menudo usan ácido tranexámico, que inhibe la fibrinólisis. Sin embargo, debido a que se presenta en forma de comprimido, es difícil de aplicar localmente en el alvéolo del diente, por lo que su efecto principal es sistémico. La liberación de ácido tranexámico a partir de una composición que cubre el alvéolo, por ejemplo, en forma de una lámina o parche, evitaría/reduciría físicamente la hemorragia, así como también impediría la fibrinólisis local en la cavidad a la vez que minimiza la probabilidad de cualquier efecto sistémico. La composición amplificaría el efecto local del ácido tranexámico al evitar su pérdida del alvéolo.

Queratosis actínica y leucoplasia oral

La queratosis actínica (queratosis solar) es una lesión premaligna del labio inducida por luz UV que tiene un riesgo significativo de convertirse en un cáncer de labio. Dichas lesiones a menudo se extirpan quirúrgicamente o se tratan con crioterapia, pero recientemente se ha demostrado que la aplicación de cremas de imiquimod (Aldara), diclofenaco (Solaraze) y fluorouracilo (Efudix) es beneficiosa en el tratamiento de algunos casos de queratosis actínica. Sin embargo, se necesitan métodos mejores para retener, localizar y liberar lentamente los agentes activos de lo que se logra con las cremas. Por lo tanto, existe un interés en incorporar estos fármacos en composiciones electrohiladas que puedan cubrir el área de la queratosis actínica y liberar lentamente el agente activo para mejorar el tratamiento.

La leucoplasia oral es una lesión potencialmente maligna de la mucosa oral que tiene un riesgo significativo de convertirse en cáncer oral. Las leucoplasias orales son más comunes que la queratosis actínica y se producen con mayor frecuencia en los fumadores. Su potencial para el cambio a maligno se evalúa generalmente mediante una biopsia de la lesión. Un histopatólogo clasifica a continuación el grado de displasia en la lesión. Aquellas lesiones que exhiben displasia moderada o grave se consideran de alto riesgo de progresar a cáncer. El tratamiento actual de la lesión displásica oral implica la reducción del riesgo, por ejemplo, dejar de fumar y, si la lesión se considera de alto riesgo, la escisión quirúrgica. Dado que las leucoplasias orales pueden ser extensas y es difícil acceder a regiones de la boca, el tratamiento quirúrgico puede ser difícil y puede ser mutilante y desagradable para el paciente, y a menudo deja una morbilidad residual. Además, la extracción quirúrgica puede no reducir el riesgo de desarrollar un cáncer oral. Se ha intentado usar cremas de imiquimod (Aldara), diclofenaco (Solaraze) y fluorouracilo (Efudix) para el tratamiento de las leucoplasias orales. Sin embargo, la presencia de saliva dificulta la aplicación y la retención de las cremas y el gran tamaño de muchas leucoplasias orales y el riesgo de ingerir el fármaco agravan las dificultades, así como también aumentan significativamente el riesgo de efectos secundarios sistémicos de los fármacos. El suministro localizado de liberación lenta mediante una composición bioadhesiva electrohilada de la invención, directamente a la lesión, resolvería muchos de estos problemas, particularmente si la composición tiene un respaldo impermeable para asegurar el suministro unidireccional del fármaco a la lesión y no a la cavidad oral donde podría ser ingerido.

Herpes labiales'

Entre el 40 % y el 70 % de la población (en dependencia del área geográfica y el grupo socioeconómico) se infectan de manera latente con el virus del herpes simple tipo 1. De estos, 20-40 % experimentan períodos de reactivación del virus que más comúnmente se presenta como herpes labial. En muchos individuos, el herpes labial es un problema común y recurrente. Muy a menudo se presentan como un brote de vesículas (pequeñas ampollas) en la unión del labio y la piel circundante. Después, se rompen para formar pequeñas úlceras que exudan fluido y a continuación se forman costras antes de cicatrizar espontáneamente en un plazo de 7 a 10 días. Provocan un considerable dolor, incomodidad y vergüenza. Si se trata con agentes antivirales tópicos tales como aciclovir (Zovirax) o la crema Penciclovir (Vectavir) en las primeras etapas del desarrollo de la lesión, la duración y la gravedad de los episodios puede reducirse. Sin embargo, la crema debe aplicarse con mucha frecuencia (5 veces al día y 2 por hora, respectivamente) para que sea eficaz y no hace nada para proporcionar cobertura para prevenir infecciones secundarias u ocultar la apariencia de las lesiones. Pequeñas composiciones adhesivas para la piel electrohiladas que suministren aciclovir de liberación lenta o un agente antiviral similar serían más eficaces y además, proporcionarían cobertura para ocultar las lesiones y prevenir una infección secundaria.

Con menos frecuencia, el herpes labial forma pequeños brotes localizados de ampollas y úlceras en el revestimiento de la mucosa de la boca, con mayor frecuencia en el paladar. Una vez más, estos son muy dolorosos pero mucho más difíciles de aplicarle una crema antiviral. Con una formulación apropiada de acuerdo con la presente invención, puede usarse una composición de la invención para el tratamiento del herpes labial en los labios también podría usarse para el tratamiento de lesiones dentro de la boca

Tratamiento de la enfermedad de la mucosa oral mediada inmunológicamente

Existen varias enfermedades comunes de la mucosa oral mediadas inmunológicamente que resultan en áreas extensas de erosión (adelgazamiento) y ulceración de la mucosa oral. Dondequiera que haya adelgazamiento o ulceración de la mucosa oral, es doloroso, muy sensible al tacto, alimentos y bebidas calientes, alcohol y sabores fuertes o picantes. Esto puede ser extremadamente incómodo y dificultar comer, beber y hablar. Como se analizó anteriormente, la cobertura simple de dichas áreas puede proporcionar un alivio considerable. Sin embargo, estas afecciones son recurrentes, tales como la estomatitis aftosa recurrente, o crónicas. Por lo tanto, la supresión del proceso de la enfermedad subyacente es esencial si se quiere que se produzca una mejora de la lesión con mejoras a largo plazo para el paciente.

Muchas de estas afecciones son susceptibles a los fármacos inmunomoduladores tales como los esteroides, la ciclosporina y el micofenelato de mofetilo. Generalmente, los esteroides son la primera línea de terapia, pero prácticamente no hay ninguno formulado para el suministro tópico de medicamentos a las lesiones en la boca, particularmente porque las cremas y los ungüentos no se adhieren a la mucosa oral y, por lo tanto, se ingieren fácilmente y no tienen prácticamente ninguna duración de la acción donde es necesario. Como resultado, los comprimidos de esteroides (prednisolona y valerato de betametasona) se disuelven en agua para hacer enjuagues bucales o los inhaladores de esteroides se dirigen a las áreas afectadas de la mucosa oral. Sin embargo, el tiempo de contacto de los fármacos suministrados de esta manera a las lesiones orales es extremadamente corto, por lo que se requieren dosis altas, esteroides de alta potencia y una aplicación frecuente para compensar esto. A su vez, esto aumenta el riesgo de efectos secundarios orales y sistémicos. De hecho, para las lesiones más graves y difíciles de tratar, a menudo es necesario recurrir al uso de esteroides sistémicos para el tratamiento de una enfermedad localizada. Incluso entonces, muchos pacientes son resistentes al tratamiento y a menudo es necesario recurrir a fármacos inmunomoduladores alternativos más potentes o ahorradores de esteroides, tales como azatioprina, ciclosporina y micofenelato de mofetilo. Una vez más, no hay preparaciones orales tópicas de estos fármacos, por lo que con frecuencia deben usarse sistémicamente.

Debido a que las lesiones orales son superficiales y de fácil acceso, los agentes biológicos modernos, tales como los anticuerpos y los inhibidores de quinasa, que a menudo deben administrarse por vía parenteral (mediante inyección) podrían aplicarse directamente a la lesión y tener un efecto si estuvieran disponibles en un sistema de suministro adecuado.

Por lo tanto, las composiciones bioadhesivas electrohiladas de acuerdo con la presente invención que proporcionan un suministro de fármaco unidireccional en la lesión, proporcionarían un tratamiento muy necesario y eficaz de una amplia gama de enfermedades de la mucosa oral. En términos del fármaco más ampliamente aplicable para incorporar en una lámina, una preparación de esteroides sería el mejor punto de partida. La hidrocortisona tiene el beneficio de no tener una absorción significativa del intestino. En general, es de muy baja potencia para ser eficaz para las enfermedades de la mucosa oral, pero con tiempos de retención más largos y liberación lenta, puede resultar eficaz cuando se suministra desde un parche unidireccional. Sin embargo, se usan ampliamente preparaciones de esteroides más fuertes, lo que incluye el acetónido de trimacinolona, que tiene un historial comprobado como un esteroide de potencia media administrado tópicamente (solía estar disponible como triamcinolona en OROBASE® para el suministro tópico a las lesiones orales, pero ya no está disponible). De lo contrario, la betametasona o la fluocinolona tienen una potencia creciente y actualmente se usan ampliamente para el tratamiento de la enfermedad de la mucosa oral. Si bien los esteroides y otros fármacos inmunomoduladores suprimen el proceso subyacente de la enfermedad, no son eficaces para proporcionar el alivio inmediato del dolor sintomático. Por lo tanto, una membrana de suministro de fármaco antiinflamatorio (clorhidrato de bencidamina)/analgésico esteroidal y tópico combinado podría ser de particular valor.

Las enfermedades específicas de la mucosa oral adecuadas para tratarse con una composición de acuerdo con la presente invención incluyen:

(i) Estomatitis aftosa recurrente, como se describió anteriormente

(ii) Liquen plano oral (OLP), esta afección afecta al 1,5-2 % de la población. A diferencia de la forma cutánea del liquen plano, el liquen plano oral, una vez establecido, dura muchos años, causa lesiones mucho más dolorosas y es mucho más resistente al tratamiento. Los pacientes presentan erosiones y úlceras generalizadas que afectan principalmente a la mucosa bucal (dentro de las mejillas), los lados de la lengua y las encías, que a menudo son dolorosas y extremadamente sensibles a los alimentos, etcétera.

(iii) Penfigoide - este es un grupo de afecciones ampollosas que pueden afectar la piel y las membranas mucosas. Se provoca por autoanticuerpos que dañan la unión entre el epitelio y el tejido conectivo subyacente, de modo que el epitelio se separa del tejido subyacente. La mucosa oral se ve afectada invariablemente al producir grandes ampollas que se rompen para formar áreas extensas de ulceración oral. Las encías se afectan ampliamente, pero también pueden desarrollarse úlceras en el paladar, la lengua y el interior de las mejillas. Es algo menos común que el OLP.

(iv) Pénfigo - esta es otra afección ampollosa que afecta la piel y las membranas mucosas. Es ligeramente diferente al pénfigo en que los autoanticuerpos dañan las uniones que unen las células epiteliales entre sí. Nuevamente, la mucosa oral se afecta invariablemente. Aunque es un poco menos común que el pénfigo, generalmente es más grave y difícil de tratar, a menudo requiere el uso de esteroides sistémicos y fármacos inmunomoduladores. Sin embargo, el uso de membranas mucoadhesivas electrohiladas que suministran unidireccionalmente esteroides potentes en forma de liberación lenta probablemente excluiría la necesidad de suministrar estos fármacos por vía sistémica.

Suministro de anestésicos locales

Los anestésicos locales se usan ampliamente, por ejemplo, dentro de la odontología. Para suministrar anestesia local suficiente para la extracción del diente, se necesita administrarla, generalmente, mediante inyección de bloqueo nervioso o inyección de infiltración local. Debido a que la inyección en sí es dolorosa, no es infrecuente aplicar primero un gel anestésico tópico local a la mucosa oral en el sitio de inyección previsto. Esto se hace con frecuencia para niños y pacientes aprensivos. Desafortunadamente, el gel a menudo hace un contacto deficiente con la mucosa, por lo que la penetración del anestésico local es deficiente y la mayor parte del gel se disipa en la boca. Esto provoca entumecimiento desagradable alrededor de la boca y tiene, además, un sabor muy amargo y desagradable. Como resultado, el procedimiento a menudo tiene un efecto limitado. La administración tópica de anestésico local a través de una composición unidireccional, bioadhesiva y electrohilada (por ejemplo, un parche de suministro de fármacos) daría lugar a una mejor localización y penetración del anestésico local y, por lo tanto, a una mejor eficacia, así como también a limitar los efectos adversos del entumecimiento generalizado y el mal sabor. La composición solo necesitaría un corto tiempo de fijación o si es estéril pudiera dejarse en su lugar y la inyección se administrara a través de la composición.

Una composición anestésica local bioadhesiva eficaz, por ejemplo, en forma de parche de suministro de fármacos, podría proporcionar suficiente analgesia potencialmente para muchos tipos de odontología de rutina en los dientes superiores, donde generalmente se administra anestesia local por infiltración, o donde los procedimientos son relativamente menores.

La anestesia local se usa ampliamente, además, en la boca para la cirugía de tejidos blandos, lo que incluye la cirugía gingival, biopsias, etcétera. Nuevamente, se proporciona generalmente anestesia por infiltración en estas situaciones y es probable que pueda obtenerse una anestesia local eficiente en estas situaciones, porque no se requiere la penetración ósea del agente anestésico local, simplemente mediante el uso de una composición de fármaco anestésico local unidireccional electrohilado bioadhesiva.

El anestésico local más obvio para usar en esta situación sería el clorhidrato de lignocaína (lidocaína), aunque la articaína sería una posible alternativa. La incorporación de adrenalina como se produce en muchas soluciones de inyección anestésica local puede ser beneficiosa para provocar vasoconstricción local y, de esta manera, mejorar y prolongar el efecto del agente anestésico local.

Tratamiento de la mucositis oral

La radioterapia y la quimioterapia para el cáncer se asocian con efectos secundarios graves. Uno de los peores es la mucositis oral que se produce. Esta resulta en un desprendimiento extenso y ulceración de la mucosa oral. El dolor y la incomodidad resultantes a menudo hacen que comer y beber sea imposible y requiere el uso de analgésicos narcóticos. Con frecuencia, el tratamiento del cáncer debe abandonarse o reducirse debido a la gravedad y la angustia causadas por la mucositis oral. Actualmente no existen medidas preventivas o curativas eficaces. Sin embargo, el uso de apósitos bioadhesivos para heridas de acuerdo con la presente invención como se discutió anteriormente sería útil por derecho propio, pero la inclusión de un analgésico local, por ejemplo, clorhidrato de benzidamina, podría ser aún más eficaz para aliviar el dolor. Los enjuagues bucales de clorhidrato de bencidamina proporcionan alivio sintomático, pero su efecto es de muy corta duración. Esto podría extenderse y potenciarse mediante una composición de la invención, que proporciona el suministro unidireccional a la mucosa afectada desde la composición, por ejemplo, en forma de un parche de suministro de fármaco.

Además, investigaciones recientes han demostrado que el uso de un enjuague bucal de adrenalina antes de las sesiones de tratamiento con radio o quimioterapia puede ayudar a prevenir la mucositis oral. Esto parece deberse a que la vasoconstricción inducida en los vasos sanguíneos subepiteliales por la adrenalina reduce los efectos tóxicos en la vecindad del tratamiento sobre la mucosa oral. Desafortunadamente, el corto tiempo de contacto con la mucosa que se produce con el suministro de enjuague bucal y la aplicación indiscriminada a todos los sitios de la mucosa se traducen en que el suministro de fármacos es ineficiente y es más probable que se produzcan efectos secundarios sistémicos de la adrenalina. La liberación sostenida, más directa y prolongada de adrenalina en los sitios susceptibles de la mucosa oral mediante el uso de una composición de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, un parche de suministro de fármaco electrohilado unidireccional, bioadhesivo, o sistema de suministro de membrana serían mucho más eficientes y eficaces.

Suministro de medicamentos en la cavidad oral

En lugar de usar composiciones electrohiladas (por ejemplo, en forma de membranas o parches) para suministrar fármacos de manera unidireccional en la mucosa oral a la que se unen como un apósito para heridas, es posible, además, diseñar composiciones que se adhieran a la mucosa oral pero que suministren fármacos en la cavidad oral. Estos pueden usarse para el tratamiento de problemas más extendidos en la boca, por ejemplo, candidiasis oral o para suministrar lentamente fármacos a la garganta, el esófago y el tracto gastrointestinal superior.

La principal ventaja de dichos sistemas es la capacidad de la composición (por ejemplo, en la forma de una membrana o un parche) para actuar como depósito de fármaco y liberar lenta pero continuamente el fármaco en la boca.

(i) Candidiasis oral. Esta es una infección fúngica común de la boca. Es particularmente común en aquellos que usan dentaduras postizas, aquellos que fuman o tienen un alto consumo de azúcar, aquellos con diabetes o inmunocomprometidos y aquellos que consumen antibióticos o tratamientos inmunosupresores, lo que incluye los esteroides. Existen varios medicamentos antimicóticos que serían eficaces y seguros para el tratamiento de infecciones fúngicas orales (aunque varios ya no están disponibles como preparaciones orales). Sin embargo, todos necesitan una aplicación frecuente porque desaparecen rápidamente de la cavidad oral debido a la ingestión. La principal ventaja de una composición de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, en forma de una membrana o un sistema de suministro de parche) sería la posibilidad de proporcionar una liberación lenta y continua del fármaco en la cavidad oral. Los fármacos que probablemente sean más eficaces y seguros serían la nistatina y la anfotericina. Aunque los antifúngicos azólicos son muy eficaces, el riesgo de absorción sistémica y el potencial de interactuar con otros fármacos significa que es probable que tengan un peor perfil de seguridad.

(ii) Los fármacos también pueden suministrarse a la garganta, por ejemplo, antisépticos, analgésicos y anestésicos locales para el tratamiento del dolor de garganta, resfriados, etcétera, o al esófago y al estómago, por ejemplo, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, etcétera o incluso sistémicamente a través del tracto gastrointestinal. La principal ventaja es la posibilidad de un suministro lento y continuo de fármacos.

Suministro sistémico de fármacos a través de la mucosa oral

Aunque las fibras y composiciones electrohiladas de acuerdo con la invención se destinan principalmente para el tratamiento local de la piel o la mucosa, se contempla que las fibras o composiciones electrohiladas fabricadas de acuerdo con la presente invención pero que comprenden una sustancia farmacológica que se destina al suministro en la circulación sistémica puede ser adecuada para la aplicación a la mucosa oral, pero para la administración sistémica a través de la mucosa oral.

La mucosa oral es fácilmente accesible, es más permeable que la piel y está mejor provista de vasos sanguíneos. Además, tiene la ventaja de que los fármacos suministrados a través de la mucosa oral y hacia la circulación evitan el problema del metabolismo de primer paso en el hígado. Esto significa que los medicamentos que necesitan una administración rápida, lo que incluye algunos fármacos de emergencia, y algunos fármacos que de cualquier otra manera tendrían que administrarse mediante inyección o se inactivarían en el hígado, pueden administrarse eficazmente a través de la mucosa oral. Las composiciones de suministro de fármacos adhesivos electrohilados que suministran unidireccionalmente dichos fármacos a través de la mucosa oral pueden ser muy eficaces. Pueden usarse para suministrar fármacos de emergencia en pacientes inconscientes o donde las inyecciones no son posibles, por ejemplo, cuando no se dispone de personal adecuadamente entrenado.

(i) Administración de fármacos de emergencia: Los fármacos suministrados comúnmente a través de la mucosa oral incluyen:

a. Trinitrato de glicerilo - se administra generalmente en forma de aerosol sublingual (debajo de la lengua) o comprimido de disolución rápida para el tratamiento de episodios de angina (dolores en el pecho). Sin embargo, la velocidad del suministro es tal que a menudo provoca un dolor de cabeza muy severo debido a la dilatación demasiado rápida de los vasos sanguíneos cerebrales, así como también de los vasos sanguíneos cardíacos y puede necesitar repetirse varias veces. El suministro transmucosa de trinitrato de glicerilo de una manera más controlada desde una composición bioadhesiva, por ejemplo, en forma de una membrana o un parche, podría producir una dosificación más suave y de mayor duración y evitar dichos problemas.

b. Aspirina - se suministra a menudo a través de la mucosa oral en pacientes con ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, particularmente cuando están inconscientes, para reducir la trombosis y el empeoramiento de la afección. Esto se logra generalmente al colocar un comprimido de aspirina soluble en el surco bucal (entre las encías y el interior de la mejilla) y permitir que se disuelva. Sin embargo, gran parte del fármaco se pierde en la cavidad oral en lugar de suministrarse con precisión a través de la mucosa oral. De nuevo, podría lograrse una duración más controlada, más dirigida y más prolongada del suministro transmucosa mediante el uso del principio de formulación de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en forma de un parche de suministro de fármaco electrohilado bioadhesivo.

c. Midazolam - es muy eficaz para detener los ataques epilépticos, particularmente cuando son prolongados o recurrentes. Aunque se administra normalmente por inyección intravenosa, esto puede ser muy difícil en un paciente con un ataque.

Por lo tanto, más recientemente se ha recomendado que la solución de midazolam se coloque simplemente entre la mejilla y las encías o debajo de la lengua, ya que atraviesa rápidamente la mucosa oral para ingresar a la circulación y abortar el ataque. El suministro por esta vía es incierto, ya que gran parte del medicamento se pierde o se ingiere. De nuevo, podría lograrse una duración más controlada, más dirigida y más prolongada del suministro transmucosa mediante el uso de una composición de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, como un parche de suministro de fármaco electrohilado bioadhesivo.

(ii) Suministro de analgésicos narcóticos. Los analgésicos narcóticos (opioides) se usan ampliamente para el tratamiento del dolor grave e intratable, particularmente el dolor relacionado con el cáncer y para el tratamiento del dolor postoperatorio y relacionado con el trauma (lo que incluye las lesiones en el campo de batalla). El principal problema es que la mayoría de los analgésicos opioides deben administrarse por inyección con dosis repetidas frecuentes mediante inyección debido a que se metabolizan rápidamente en el hígado. Se dispone actualmente de algunos analgésicos opioides en forma de parche para el suministro transdérmico o en forma de aerosoles para el suministro transnasal, pero el suministro transmucosa mediante composiciones orales bioadhesivas electrohiladas, por ejemplo, parches, ofrece ventajas considerables. Lo que incluye, un suministro de fármacos más lento, más controlado y más sostenido. La penetración más eficaz del fármaco en la circulación que con parches cutáneos, así como también evitar el metabolismo de primer paso en el hígado. Entre los fármacos que pueden proporcionar buenos candidatos para este enfoque se incluyen: morfina, petidina, buprenorfina y fentanilo.

Leyendas de las figuras

La Figura 1 muestra imágenes de microscopía electrónica de fibras electrohiladas de acuerdo con la invención.

La Figura 2 muestra un aparato de prueba adecuado para las pruebas de bioadhesividad

La Figura 3 muestra un aparato para probar la penetración bucal

La Figura 4 muestra diversas modalidades de fibras o composiciones de la invención

La Figura 5 muestra micrografías de microscopía electrónica de una muestra de polivinilpirrolidona electrohilada (PVP). Se preparó una solución de PVP al 10 % en peso (Kollidon 90F) al disolver la cantidad apropiada de PVP en etanol y agitar durante un tiempo mínimo de 3 horas. Después se cargó un volumen de la solución (2 ml) en una jeringa y se colocó en una bomba de jeringa, se empujó la solución a través de una aguja metálica (calibre 20) mientras se aplicaba una corriente eléctrica de 14 kV a la aguja. Esto resultó en la formación de un chorro de fibras que viaja desde la punta de la aguja hasta una placa colectora ubicada a una distancia de 17 cm. La bomba de jeringa se ajustó a una tasa de flujo de 10 ml/hora.

Las imágenes muestran que el material se componía de una malla de fibras depositadas de manera aleatoria. Las fibras exhibían generalmente una superficie lisa y sin defectos aparentes, eran de forma cilíndrica y tenían un diámetro inferior a 2 |jm.

La Figura 6 muestra una micrografía de microscopía electrónica de barrido de una muestra de PVP electrohilada con partículas de dextrano ubicadas en la superficie de las fibras.

Las soluciones de electrohilado se prepararon mediante la mezcla primero de la cantidad apropiada de PVP y polvos de dextrano, y después mediante la adición de etanol para completar la masa deseada. Se formó una suspensión de partículas de dextrano en PVP disuelto después de agitar durante un tiempo mínimo de 3 horas, que después se usó para el electrohilado en las condiciones descritas en la Figura 5. Se usaron dos pesos moleculares (es decir, 500000 y 2000 000) y diversas cantidades de dextranos (es decir, hasta el 15 % en peso) en las soluciones.

El material se componía de fibras aleatorias que exhibían una superficie lisa y sin defectos aparentes. Las partículas de dextrano generalmente eran significativamente más grandes que las fibras y parecían unirse a su superficie, aunque es posible que también se incrustaran partículas más pequeñas dentro de las fibras de PVP.

Adicionalmente, la imagen de microscopía óptica de una muestra de PVP electrohilada que contiene dextranos muestra que las partículas de dextrano estaban presentes en la superficie del material.

La Figura 7 muestra una imagen de microscopía óptica de una muestra de PVP electrohilada que contiene colorante azul alcian.

Se preparó una solución al 10 % en peso de PVP al disolver la cantidad apropiada de PVP en una solución al 1 % p/v de azul alcian 8 GX en etanol. La mezcla se agitó durante un tiempo mínimo de 3 horas, y después se electrohiló en las condiciones descritas en la Figura 5.

Se observó que la superficie del material exhibía una coloración azul homogénea, lo que demuestra el potencial de la PVP electrohilada para encapsular sustancias solubles en etanol (es decir, colorantes, fármacos) dentro de las fibras y suministrarlas después de la disolución de la PVP.

La Figura 8 (imagen de la izquierda) ilustra la disolución rápida de una muestra de PVP electrohilada en saliva artificial. El tiempo de disolución medido fue inferior a 1 segundo para una muestra de dimensiones de 2 cm x 0,5 cm, y se observó que era similar en el caso de muestras disueltas en otros medios basados en agua. Esta rápida disolución permite la rápida liberación de cualquier fármaco encapsulado dentro de las fibras electrohiladas.

Después de la disolución, la PVP electrohilada formó un gel con propiedades bioadhesivas, como se observa en la Figura 8 (imagen de la derecha). En este caso, se colocaron varias muestras de un sistema de doble capa hecho de PVP electrohilada y poli(caprolactona) electrohilada (PCL) sobre la mucosa de la mejilla de cerdo rociada con saliva artificial. La capa de pVP formó rápidamente un gel después del contacto con la mucosa, mientras que la capa de PCL permaneció intacta ya que el material no es soluble en agua. Adicionalmente, la capa de PCL pudo permanecer en su lugar durante un período de tiempo prolongado debido a la bioadhesividad del gel de PVP.

La Figura 9 muestra micrografías de microscopía electrónica de barrido de un sistema de doble capa hecho de PVP electrohilada y PCL electrohilada. Estas muestras se procesaron mediante el uso de un tratamiento térmico destinado a crear una unión entre las dos capas.

Se preparó una solución al 10 % en peso de PVP en etanol y se electrohiló como se describió previamente. Además, se preparó una solución de PCL al 10 % en peso (Mw promedio 80000) en una mezcla de diclorometano y dimetilformamida (es decir, DCM/DMF, 90 %/10 % % en vol.) y se electrohiló sobre la capa de PVP. Posteriormente, se cortaron muestras de las esteras, se colocaron entre portaobjetos de vidrio y se expusieron a una temperatura de 65 °C durante 15 minutos en un horno eléctrico. Finalmente, todas las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente

Las imágenes muestran que el tratamiento térmico resultó en la fusión de la capa de PCL electrohilada y la subsecuente formación de una película no porosa y densa unida a la capa de PVP. La capa de PVP no se afectó por el tratamiento térmico debido a que la temperatura de fusión de PVP era mucho más alta que la temperatura de fusión de la PCL (PCL, 60 °C; PVP, >180 °C).

Figura 10. Las imágenes muestran fotografías de una muestra de fibras electrohiladas después del electrohilado de un gel de PVP con imiquimod suspendido.

La Figura 11 muestra los datos de experimentos de pruebas de tracción.

Los parches se pinzan a las tenazas de un Bose electrophorus 3100 y los brazos se separan a 0,02 mm/seg. La tensión y la deformación se miden electrónicamente a medida que el parche se distiende (ver gráfico). A partir del gráfico, se mide la resistencia a la tracción, el alargamiento 5 y el módulo de Young (una medida de tensión y deformación) del parche.

Figure 12. La mucosa bucal aislada de las mejillas de cerdo se adhiere firmemente a una placa Petri mediante el uso de pegamento de cianoacrilato. Después, se aplican parches de mucosa (PVP con % creciente de dextrano) de dimensiones iguales durante 5 segundos con una fuerza aproximadamente igual y después se sumergen en PBS y a continuación se rotan a velocidades diferentes mediante el uso de un agitador mecánico. El tiempo para que el parche se desprenda de la mucosa se mide en minutos.

Figura 13. Se aplica PCL/PVP (+ dextranos) a la superficie de la mucosa de cerdo con una fuerza constante durante 30 minutos. La mucosa con parche se congela después rápidamente en nitrógeno líquido y después se almacena a -80 °C en un montaje de temperatura de corte óptima. Después se cortaron secciones de 8 pM mediante el uso de un criostato y las secciones se tiñeron con hemotoxilina y eosina antes de montarse en portaobjetos. La figura muestra claramente que el parche se adhiere firmemente pero no penetra en el epitelio de la mucosa.

Figura 14. A y B muestran fibras electrohiladas, donde Eudragit L100-55 es el polímero hidrófilo formador de fibras y el alginato de sodio es una sustancia bioadhesiva, que se presenta en forma no disuelta y unida a las fibras. En C y D se ha usado carboximetilcelulosa de sodio como material bioadhesivo.

Figure 15. Fibras formadas con Eudragit 100-55. En A y B, el quitosano es una sustancia bioadhesiva y en C y D se ha usado alcohol polivinílico. El material bioadhesivo se presenta en forma no disuelta unido a las fibras.

Figura 16. Resultados de pruebas bioadhesivas como se describe en el Ejemplo 23.

Materiales

Los materiales siguientes se usan en los experimentos informados en los Ejemplos más abajo.

Polividona 90000 (Kollidone 90K), se obtiene de BASF, Alemania

Klucel LF, se obtiene de Hercules Incorporated, Estados Unidos

Eudragit E, se obtiene de Evonik Industires

Eudragit RS, Evonik Industires

Dermacryl 79, se obtiene de AkzoNobel

Tributil citrato, etanol, acetato de sodio, ácido clorhídrico y dipropionato de betametasona y propionato de clobetasol se obtienen de Sigma-Aldrich

Dextrano, peso molecular 500000, 750000, 1000000 se obtiene de Pharmacosmos Dinamarca

Óxido de polietileno 400000, 2000000, 4000000 se obtiene de The Dow Chemical Company

Glicérido de cadena media, Henry Lamotte Oils GmbH

Imiquimod y propionato de clobetasol se obtienen de APIChem Technology Co., Ltd.

Carbotano se obtiene de Lubrizol Corporation Estados Unidos

Métodos

Análisis del dipropionato de betametasona o propionato de clobetasol mediante HPLC:

Columna: Sunfire C18; 3,5 |jm o 5 |jm; 150x4,6 mm de DI o equivalente

Fase móvil: Acetonitrilo/0,01 M (NH4)2HPO4 pH 6,4, 70:30 (v/v).

Tasa de flujo: 0,8 ml/min

Longitud de onda de detección: 240 nm

Análisis de Imiquimod mediante HPLC:

Columna: Columna Phenomenex C18 o equivalente

Fase móvil: 40:60 Acetonitrilo con respecto a agua que contiene 1 % de ácido trifluoroacético

Tasa de flujo: 1 ml/min

Longitud de onda de detección: 242 nm

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Preparación de gel alcohólico listo para electrohilado - dextrano como sustancia bioadhesiva

1) El contenido de los diferentes dextranos varió entre 2,5, 5,0 y 7,5 % en peso del gel o entre 25 y 75 % en peso del polímero hidrófilo formador de fibras en aquellos casos donde se usó PVP o Dermacryl. Los experimentos han demostrado que es posible usar al menos hasta un 20 % p/p de dextrano. Las relaciones en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo son de 0,1 a 1,5, específicamente 0,1, 0,16, 0,25, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5.

Para preparar los geles, se suspendieron los dextranos en el etanol mediante agitación y ultrasonido, seguido de la adición lenta del polímero hidrófilo formador de fibras mientras se agitaba lentamente. La suspensión resultante se agitó durante toda la noche para completar la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras.

Ejemplo 2

Preparación de gel alcohólico listo para electrohilado - óxido de polietileno como sustancia bioadhesiva

El contenido de los diferentes dextranos varió entre 2,5, 5,0 y 7,5 % en peso del gel o entre 25 y 75 % en peso del polímero hidrófilo formador de fibras en aquellos casos donde se usó PVP o Dermacryl. Los experimentos han demostrado que es posible usar al menos hasta un 20 % p/p de dextrano. Las relaciones en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo son de 0,1 a 1,5, específicamente 0,1, 0,16, 0,25, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5.

Para preparar los geles, se suspendió óxido de polietileno en etanol mediante agitación y ultrasonido, seguido de la adición lenta del polímero hidrófilo formador de fibras mientras se agitaba lentamente. La suspensión resultante se agitó durante toda la noche para completar la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras.

Ejemplo 3

Preparación de gel alcohólico que contiene la sustancia farmacológica imiquimod y listo para electrohilado

Se usaron dos métodos diferentes:

Se suspendieron 1,5 g de imiquimod mediante agitación en 20 g de etanol al que se añadió 80 g de PVP 90000 al 10 % en etanol y se agitó lentamente durante 2 horas.

Se suspendieron 2,5 g de imiquimod mediante agitación en 20 g de tampón de acetato 0,1 M pH 4,0 durante 2 horas, de manera que el imiquimod se disolvió parcialmente. Después se añadieron 80 g de una PVP 90000 al 10 % en etanol y se agitó lentamente durante 2 horas.

Después de la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras, se añadieron imiquimod y la sustancia bioadhesiva para obtener una suspensión. A continuación, la suspensión se electrohiló como se describe en la presente descripción. Las sustancias bioadhesivas siguientes se han usado en ambos métodos:

Dextrano 500000 Da

Dextrano 750000 Da

Dextrano 2000000 Da

Óxido de polietileno 400000 Da

Óxido de polietileno 2000000 Da

Óxido de polietileno 4000000 Da

Las sustancias bioadhesivas se añadieron en proporción al polímero hidrófilo formador de fibras, de manera que la relación en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo formador de fibras estaba en el intervalo de 0,1-5. Las relaciones en peso específicas obtenidas fueron: 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 1, 1,2, 1,25, 1,3, 1,5, 1,6, 1,7, 2, 2,4, 2,7, 3 y 4.

Ejemplo 4

Preparación de fibras que contienen la sustancia farmacológica imiquimod

Se usaron dos métodos diferentes:

Se suspendieron 1,5 g de imiquimod mediante agitación en 20 g de etanol al que se añadió 80 g de un polímero hidrófilo formador de fibras en etanol y se agitó lentamente durante 2 horas.

Se suspendieron 2,5 g de imiquimod mediante agitación en 20 g de tampón de acetato 0,1 M pH 4,0 durante 2 horas, de manera que el imiquimod se disolvió parcialmente. Después se añadió 80 g de un polímero hidrófilo formador de fibras en etanol y se agitó lentamente durante 2 horas.

Los polímeros hidrófilos formadores de fibras siguientes se usaron en ambos métodos:

Eudragit® E como una solución al 15 % en etanol

Eudragit® RS como una solución al 15 % en etanol

Dermacryl 79 como una solución al 10 % en etanol

Las sustancias bioadhesivas siguientes se han usado en ambos métodos:

Dextrano 500000 Da

Dextrano 750000 Da

Dextrano 2000000 Da

Óxido de polietileno 400000 Da

Óxido de polietileno 2000000 Da

Óxido de polietileno 4000000 Da

Las sustancias bioadhesivas se añadieron en proporción con respecto al polímero hidrófilo formador de fibras, de modo que la relación en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero hidrófilo formador de fibras estaba en el intervalo de 0,1-2. Las relaciones en peso específicas obtenidas fueron: 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 1, 1,2, 1,25, 1,3, 1,5, 1,6, 1,7 y 2.

Después de la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras, se añadieron imiquimod y la sustancia bioadhesiva para obtener una suspensión. A continuación, la suspensión se electrohiló como se describe en la presente descripción. Ejemplo 5

Preparación de una composición de dos capas que comprende fibras que contienen imiquimod estratificado sobre una capa de respaldo hidrófoba

Las fibras descritas en los Ejemplos 3 y 4 se prepararon, pero se hilaron sobre una capa hidrófoba que contenía poli(caprolactona) para obtener una composición de dos capas.

Ejemplo 6

Preparación de gel alcohólico que contiene la sustancia farmacológica dipropionato de betametasona o propionato de clobetasol y dextrano como sustancia bioadhesiva y listo para electrohilado

BDP o propionato de clobetasol, citrato de tributilo y/o triglicéridos de cadena media se disolvieron en etanol. Después se añadió dextrano con un peso molecular de aproximadamente 750 000 mediante agitación y ultrasonido, y finalmente se añadió Polividona 90000 durante la agitación lenta.

La suspensión resultante se agitó durante toda la noche para completar la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras. A continuación, la suspensión se electrohiló como se describe en la presente descripción.

Ejemplo 7

Preparación de gel alcohólico que contiene la sustancia farmacológica diproprionato de betametasona o propionato de clobetasol y óxido de polietileno como sustancia bioadhesiva y listo para electrohilado

Para preparar un gel alcohólico listo para hilar BDP o propionato de clobetasol, se disolvieron citrato de tributilo y/o glicérido de cadena media en etanol. Después se añadió óxido de polietileno con un peso molecular de aproximadamente 750000 mediante agitación y ultrasonido, y finalmente se añadió Eudragit RS durante la agitación lenta.

El gel en suspensión resultante se agitó durante toda la noche para completar la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras. La suspensión se electrohiló como se describe en la presente descripción.

Ejemplo 8

Preparación de gel alcohólico que contiene la sustancia farmacológica imiquimod y dextrano como sustancia bioadhesiva y listo para electrohilado

El Imiquimod se suspende en tampón acetato para obtener una suspensión, en donde el imiquimod se disuelve parcialmente. El citrato de tributilo y/o el triglicérido de cadena media se disolvieron en etanol. Se añade la suspensión de imiquimod obtenida. Después se añadió dextrano con un peso molecular de aproximadamente 750000 mediante agitación y ultrasonido y finalmente se añadió Eudragit RS durante la agitación lenta.

La suspensión resultante se agitó durante toda la noche para completar la disolución del polímero hidrófilo formador de fibras. A continuación se electrohiló la suspensión.

Los geles proporcionados en el ejemplo anterior se fabricaron en láminas mediante el uso de un proceso de fabricación por electrohilado con las configuraciones siguientes:

Distancia desde la punta hasta el colector: 25 cm

Campo eléctrico en la punta: -20 kV

Campo eléctrico en el colector: -+ 6 kV

Geometría de la punta: Calibre 18

Tasa de flujo: 10 ml/h

Temperatura: temperatura ambiente

Humedad: 60 %

Ejemplo 9

Preparación de una composición de dos capas que contiene una capa que contiene fármaco y una capa de respaldo

Se hicieron cuatro composiciones, dos de las cuales no tenían ningún recubrimiento y el recubrimiento II se pulverizó sobre las fibras electrohiladas, mientras que el recubrimiento III se hizo hilar sobre las fibras electrohiladas.

Ejemplo 10

Pruebas de adhesión in vivo de composiciones

Las fibras electrohiladas ejemplificadas en los ejemplos en la presente descripción se probaron para determinar su bioadhesión al colocar una lámina de 1 cm x 1 cm en el medio de la lengua. Al sujeto que probó las fibras se le pidió que evaluara la bioadhesividad en una escala de 0 a 5, donde 5 es una fuerte bioadherencia y 0 no es bioadherencia.

Ejemplo 11

Análisis microscópico electrónico

Las imágenes del microscopio electrónico de las dos composiciones diferentes proporcionadas en el Ejemplo 3 se muestran en la Figura 1. De la figura se observa que el tamaño de las partículas del fármaco es mucho más pequeño en las fibras, donde la sustancia farmacológica se suspende en tampón acetato, es decir, confirma que parte de la sustancia farmacológica se disuelve en el tampón acetato antes del hilado.

Ejemplo 12

Pruebas de adhesión in vitro de fibras electrohiladas

Las fuerzas bioadhesivas de las fibras electrohiladas se determinaron por medio de un dispositivo de medición bioadhesivo que se muestra en la Figura 2. La mucosa bucal se cortó en tiras/piezas y se lavó con solución de tiroides. Al momento de la prueba, se aseguró una sección de la mucosa bucal (c) y se mantuvo el lado de la mucosa hacia afuera, en el frasco de vidrio superior (B) mediante el uso de una banda de goma y una tapa de aluminio. El diámetro de cada membrana mucosa expuesta fue de 1 cm. El frasco con la mucosa bucal de oveja (C) se almacenó a 37 °C durante 10 min. Después, un frasco con una sección de mucosa bucal (C) y otro frasco se fijaron en una bandeja ajustable en altura (E). En un frasco inferior, se colocaron las fibras electrohiladas (D) con ayuda de cinta adhesiva bicapa, con el lado adhesivo hacia abajo. La altura del frasco inferior se ajustó para que las fibras electrohiladas pudieran adherirse a la mucosa bucal de las ovejas en el frasco superior. Se aplicó una fuerza constante sobre el frasco superior durante 2 minutos, después de lo cual se retiró y el frasco superior se conectó a la balanza. Después, el peso en la bandeja del lado derecho se añadió lentamente en un incremento de 0,5 g hasta que los dos frascos se separaron uno del otro. El peso total (g) requerido para separar dos frascos se tomó como una medida de la resistencia bioadhesiva. A partir de esta resistencia bioadhesiva, se calculó la fuerza del adhesivo.

Además, pueden usarse otros métodos adecuados, tales como los métodos in vitro e in vivo descritos por Kockish y otros en Journal of Controlled Release, 77 (2001) 1-6, que se incorpora como referencia en su totalidad.

Ejemplo 13

Prueba de liberación in vitro de las composiciones

El propósito del estudio es explorar el efecto del polímero y el polímero bioadhesivo, plastificante y agente potenciador de la liberación oleoso en la liberación in vitro de dipropionato de betametasona, BDP o propionato de clobetasol de las composiciones

descritas en la presente descripción

Membrana:

Membrana de elastómero de silicona Dow Corning® 7-4107, 75 pm.

Sistema de celdas de difusión:

Celdas de diálisis modificadas.

Compartimiento receptor: 3,75 ml. El volumen real de cada celda se registra al pesar la celda ensamblada antes y después del llenado del compartimiento receptor. Diámetro: 1,55 cm, correspondiente a un área de difusión disponible de 1,89 cm2.

Las láminas de membrana de silicona se cortan a medida (círculos, 0 = 22 mm). La membrana se coloca entre los dos compartimientos de las celdas de diálisis con el lado brillante hacia el compartimento del donante.

La formulación del parche electrohilado se aplica directamente sobre la membrana al presionar el actuador.

El compartimiento del receptor se llena con el medio receptor calentado previamente y desgasificado (el volumen real de cada celda se registra mediante pesaje) y se eliminan las posibles burbujas de aire. El brazo de muestreo se sella con un tapón de plástico y parafilm para evitar la evaporación del medio receptor. La mezcla uniforme de la fase del receptor se obtiene con una barra magnética colocada en el compartimiento del receptor. Las celdas de difusión se colocan en un armario de calentamiento a 37 °C para mantener una temperatura de 32 °C en la superficie de la membrana. Se configura el lecho de agitación.

Medio receptor:

Metil-13-ciclodextrina al 10 % p/p en tampón acetato 0,05 M pH 4,0. El medio receptor se desgasifica en un baño de agua con ultrasonido durante un mínimo de 20 minutos antes del inicio del experimento y 24 h y 48 h antes de tomar muestras. Se aseguró que las condiciones de inmersión estuvieran presentes en todo momento durante el período de estudio; es decir, que la concentración de los compuestos farmacológicos en la fase receptora era inferior al 10 % de la solubilidad de las sustancias farmacológicas en el medio.

Exposición y tiempos de muestreo:

Se extraen muestras de 1500 |jl (el volumen real se pesa y se registra) de cada celda a intervalos de tiempo regulares. Después de cada muestreo, el compartimiento del receptor se rellena (exactamente el mismo volumen que el extraído) con medio receptor fresco calentado previamente.

Las muestras extraídas se almacenan en frascos de HPLC sellados de color marrón a 2-8 °C y se protegen de la luz hasta la cuantificación por análisis de HPLC al final del experimento. Puntos de tiempo de muestreo: 0, 1,6, 24, 30, 48, 54, 72 h.

Diseño del estudio:

Cada formulación se prueba en 3 réplicas (n = 3).

Ejemplo 14

Estudios de penetración en la piel in vitro

Para investigar la penetración en la piel y la permeación de imiquimod de las composiciones de acuerdo con los ejemplos 3 y 6, se realizó un experimento de difusión de la piel. Se usó en el estudio piel de grosor completo de orejas de cerdo. La piel se limpió y se mantuvo congelada a -18 °C antes de su uso. El día anterior al experimento, la piel se colocó en un refrigerador (5 ± 3 °C) para descongelar lentamente.

Se usaron celdas de difusión de tipo Franz estáticas con un área de difusión disponible de 3,14 cm2 y volúmenes de receptor que varían desde 8,6 a 11,1 ml sustancialmente de la manera descrita por T.J. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", en Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, págs. 58-68. El volumen específico se midió y registró para cada celda. Se colocó una barra magnética en el compartimento receptor de cada celda. Después de montar la piel, se rellenó con solución salina fisiológica (35°C) en cada cámara del receptor para la hidratación de la piel. Las celdas se colocaron en un baño de agua controlado térmicamente que se colocó en un agitador magnético fijado a 300 rpm. El agua circulante en los baños de agua se mantuvo a 35±1 °C lo que resulta en una temperatura de aproximadamente 32 °C en la superficie de la piel. Después de 30 minutos, la solución salina se reemplazó por el medio receptor, que consta de 1 parte de tampón acetato (100 mM, pH 4,0) y 1 parte de solución salina.

La permeación de la piel in vitro de cada composición de prueba se probó en 3 réplicas (es decir, n=6). Cada composición de prueba se aplicó sobre la membrana de la piel a las 0 horas mediante el uso de una pipeta. Se permitió que el experimento de penetración en la piel procediera durante 24 horas. Después, se recogieron muestras de los compartimientos del receptor por hasta 72 horas.

La concentración del imiquimod en las muestras se determinó por HPLC.

Ejemplo 15

Penetración in vitro en cultivo de tejido bucal

El aparato usado se muestra en la Figura 3.

Una formulación de lámina hilada que contiene dipropionato de betametasona o propionato de clobetasol se aplica directamente sobre la membrana al presionar el actuador. Las celdas se mantuvieron a 37 °C en un armario de calentamiento. El compartimiento del receptor se rellena con medio receptor calentado previamente. El volumen real de cada celda se registra mediante pesaje. El medio receptor consiste en metil-13 ciclodextrina al 10 p/p en tampón acetato 0,05 M pH 4,0. A diferentes intervalos de tiempo por hasta 48 horas, se extraen muestras de fluido receptor y se reemplazan por medio receptor fresco calentado previamente. Las muestras extraídas se almacenan en frascos de HPLC sellados de color marrón en un medio donante de 2 a 8 °C y se protegen de la luz hasta la cuantificación por análisis de HPLC al final del experimento. Cada experimento se realizó por triplicado.

Ejemplo 16

Estudios de irritación cutánea in vitro en cultivo de células humanas

Los estudios de irritación cutánea in vitro en cultivo de células humanas se probaron de acuerdo con las Directrices de prueba de la OECD "Directrices de la OCDE para la evaluación de productos químicos - Irritación cutánea in vitro: Método de prueba de la epidermis humana reconstruida. 439, adoptado el 26 de julio de 2013.

Ejemplo 17

Determinación de la solubilidad de sustancias bioadhesivas

La solubilidad de las sustancias bioadhesivas se determinó mediante el uso de un método recomendado por la Farmacopea Europea 5.0 (Sección 5.11, p. 565).

La Farmacopea Europea usa los siguientes términos para definir la solubilidad de una sustancia en un solvente en particular (Sección 1.4, p. 7):

El método experimental usado para determinar la solubilidad de los dextranos y el óxido de polietileno se describe a continuación:

Procedimiento de disolución: Agite el tubo (1 min) y colóquelo en un dispositivo de temperatura constante a una temperatura de 25 ± 0,5 °C durante 15 min. Si la sustancia no se disuelve por completo, repita la agitación (1 min) y coloque el tubo en el dispositivo de temperatura constante durante 15 min.

Método:

1) Pese 100 mg de sustancia finamente pulverizada en un tubo con tapón (16 mm de diámetro interno y 160 mm de largo), añada 0,1 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es muy soluble.

2) Si la sustancia no se disuelve completamente, añada 0,9 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es libremente soluble.

3) Si la sustancia no se disuelve por completo, añada 2,0 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es soluble.

4) Si la sustancia no se disuelve por completo, añada 7,0 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es escasamente soluble.

5) Si la sustancia no se disuelve por completo, pese 10 mg de sustancia finamente pulverizada en un tubo con tapón, añada 10,0 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es ligeramente soluble.

6) Si la sustancia no se disuelve completamente, pese 1 mg de sustancia finamente pulverizada en un tubo con tapón, añada 10,0 ml del solvente y proceda como se describe en el procedimiento de disolución. Si la sustancia se disuelve completamente, es muy poco soluble.

Materiales

Sustancias:

1) DEX20: Dextrano con Mw2 000000 (Pharmacosmos)

2 ) PEO20: Óxido de polietileno con Mw 2000000 (Sigma Aldrich)

Solvente:

1 ) 3 % en vol. de agua destilada en etanol

Resultados

Discusión y conclusiones

• Ambas sustancias bioadhesivas (es decir, dextrano y óxido de polietileno) no se habían disuelto completamente después de la última etapa del método recomendado por la Farmacopea Europea, en la que se añade 1 mg de sustancia a 10 ml del solvente.

• Esto significa que se necesitan más de 10000 ml de solvente para disolver 1 g de ambas sustancias.

• Por lo tanto, mediante el uso de la terminología definida en la Farmacopea Europea, las sustancias bioadhesivas usadas en la fabricación de una composición de la invención (es decir, dextrano y óxido de polietileno) pueden describirse como prácticamente insolubles en 3 % en vol. de agua destilada en etanol.

Ejemplo 18

Determinación de la cantidad máxima de agua añadida al etanol que resulta en la formación exitosa de fibras

La cantidad máxima de agua que puede añadirse al sistema de solventes se determinó mediante la preparación de una serie de soluciones de polivinilpirrolidona (PVP) y/o Eudragit RS100 en mezclas de agua destilada y etanol, que después se electrohilaron para confirmar la formación de fibras.

Composición de las soluciones

• PVP = 10 % en peso

• Eudragit RS100 = 0 % en peso y 5 % en peso

• Solvente = mezcla de agua destilada y etanol en diversas proporciones

Condiciones de electrohilado

• Aguja de calibre 15

• Tensión = 16 kV

• Distancia = 19 cm

• Tasa de flujo = 5 ml/h

Resultados

• Las soluciones preparadas con hasta 50 % en vol. de agua se procesaron fácilmente, lo que generó fibras y materiales de buena calidad.

• Las soluciones preparadas con 60 % en vol. de agua pudieron generar fibras después de la modificación de las condiciones de electrohilado. Los materiales resultantes fueron de calidad insatisfactoria.

• Las soluciones hechas solo de PVP con 75 % en vol. y 100 % en vol. de agua destilada pudieron generar fibras después de la modificación de las condiciones de electrohilado. Los materiales resultantes fueron de calidad insatisfactoria.

• La solución hecha de PVP y Eudragit RS100 con 75 % en vol. y 100 % en vol. de agua destilada no pudo procesarse ya que el Eudragit RS100 no se disolvió.

Resultados

• La PVP y el Eudragit RS100 electrohilados parecen mostrar, además, una mayor solubilidad y una menor integridad del material cuando se exponen al agua a medida que aumenta el contenido de agua en el sistema de solvente.

Conclusiones

• Puede añadirse hasta 50 % en vol. de agua destilada al etanol y producir buenas fibras electrohiladas hechas de PVP y/o Eudragit RS100.

• En la práctica, la concentración de agua en el sistema solvente usado es un equilibrio entre i) asegurar una buena solubilidad del polímero hidrófilo formador de fibras y una pobre solubilidad de la sustancia bioadhesiva, y ii) las propiedades de la sustancia bioadhesiva al entrar en contacto con el agua; la sustancia bioadhesiva debería afectar solo en menor medida a la viscosidad del sistema solvente ya que un sistema de solventes altamente viscoso dificulta el electrohilado de las fibras.

• El aumento del contenido de agua (> 20 % en vol.) en el sistema de solventes afecta el comportamiento de las fibras electrohiladas de PVP Eudragit RS100 cuando se exponen al agua.

Ejemplo 19

Demostración de que las fibras electrohiladas también pueden producirse con polímeros adicionales

Diversos polímeros hidrófilos podrían ser adecuados para la formación de fibras: polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acrilatos y copolímeros acrílicos.

Se realizó una breve revisión bibliográfica del campo para conocer la solución potencial y las condiciones de procesamiento que pueden facilitar la producción de fibras electrohiladas.

Después, se investigó la posibilidad de hilar polímeros que no sean de PVP y Eudragit mediante el uso de soluciones de los siguientes polímeros en diversos sistemas de solventes:

1) Alcohol polivinílico), 99 % hidrolizado, Mw 146000-186000

2 ) Carboximetilcelulosa de sodio, Mw ~ 250000

3) Hidroxipropilcelulosa, Mw ~100 000

4) Etilcelulosa, contenido de etoxilo 48 %, 10 cps

Inicialmente, los solventes seleccionados fueron etanol y agua destilada. De acuerdo con la FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación), la solubilidad de estos polímeros en etanol y agua es la siguiente:

Por lo tanto, en base a esta información, el PVA y la CMC no son libremente solubles en etanol.

Alcohol polivinílico (PVA)

• El PVA se disolvió en agua destilada a (70-90) °C con agitación continua hasta la formación de una solución transparente.

• Concentración = 6 % en peso)

• Las fibras electrohiladas se formaron al usar 20 kV y 1,25 ml/h.

• Formación irregular de las fibras - actualmente no es adecuado para su uso como polímero hidrófilo formador de fibras en la fabricación de una composición de acuerdo con la invención.

Etilcelulosa (EC)

• La EE se disolvió bien en etanol y tetrahidrofurano.

• Concentración = 10 -15 % en peso

• No es posible electrohilar en una amplia gama de condiciones de procesamiento, pero el ajuste adecuado de los parámetros del proceso puede permitir el procesamiento de las fibras

• Sin embargo, pudo producir fibras electrohiladas y esteras enteras al mezclarla con PVP (es decir, 10 % en peso de PVP y 5 % en peso de EC)

• El material resultante exhibió una solubilidad reducida en agua, similar a PVP y RS100 electrohiladas.

Hidroxipropilcelulosa (HPC)

• La HPC se disolvió bien en etanol y tetrahidrofurano.

• Concentración = 10 -15 % en peso

• No es posible electrohilar en una amplia gama de condiciones de procesamiento, pero el ajuste adecuado de los parámetros del proceso puede permitir el procesamiento de las fibras

• Sin embargo, pudo producir fibras electrohiladas y esteras enteras al mezclarla con PVP (es decir, 10 % en peso de PVP y 5 % en peso de HPC)

• La adición de HPC a PVP no redujo la solubilidad de las fibras electrohiladas.

Carboximetilcelulosa (CMC)

• La CMC se disolvió bien en agua destilada.

• Concentración = 1 - 3 % en peso

• No es posible electrohilar en una amplia gama de condiciones de procesamiento.

• Los resultados mejoraron parcialmente después de la mezcla con óxido de polietileno (CMC:PEO 1:2) y la adición de etanol al 25 % en vol. al agua destilada, aunque no se observó formación de fibras.

Conclusiones

• El PVA puede electrohilarse aunque los resultados actuales no son adecuados para la fabricación de una composición de acuerdo con la invención.

• La EC y la HPC pueden electrohilarse si se mezclan con PVP.

• La CMC no puede electrohilarse actualmente.

• Los resultados para EC, HPC y CMC difieren con lo que se informa en la literatura.

• Probablemente posible con ajustes adicionales de los parámetros del proceso.

Ejemplo 20

Demostración de la capacidad de hilado de diversas composiciones de Eudragit

Se mencionaron diversas composiciones de Eudragit en la patente, y se consideró importante averiguar qué composiciones pueden usarse con éxito para producir fibras electrohiladas.

Las siguientes composiciones se identificaron como interesantes para investigarse:

Eudragit RS100

• Copolímero de metacrilato de amonio, tipo B.

• Disuelto en 3 % en vol. de agua destilada en etanol.

• Posible de electrohilar.

• Buena formación de fibra cuando se mezcla con PVP.

Eudragit L100-55

• Copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1) Tipo A.

• Disuelto en etanol.

• Posible de electrohilar y forma materiales de buena calidad.

• Si se usa una mezcla de dos o más polímeros hidrófilos formadores de fibra para la formación de fibra, entonces los polímeros usados deberían poder mezclarse en el sistema solvente usado y deberían disolverse.

Ejemplo 21

Peso molecular de las sustancias bioadhesivas usadas

El objetivo de este ejemplo es demostrar que las sustancias bioadhesivas sugeridas para su uso en una composición de la invención pueden emplearse dentro de los intervalos de peso molecular indicados.

Un requisito es que la sustancia bioadhesiva no debe ser libremente soluble en el sistema de solvente usado, la solubilidad debe ser escasamente soluble o menos. Esto establece una limitación con respecto al peso molecular, por ejemplo, el dextrano y el PEO con bajo peso molecular no cumplen los criterios de solubilidad.

Nuestro trabajo experimental ha demostrado:

• La potencia bioadhesiva de un polímero tiende a aumentar a medida que aumenta el peso molecular.

• Esto se relaciona con la longitud molecular crítica necesaria para producir una capa interpenetrante y entrelazamientos con la superficie de los tejidos blandos.

• En el caso del óxido de polietileno, que tiene una configuración altamente lineal, la potencia adhesiva aumenta hasta pesos moleculares de 4000000.

• En el caso de los dextranos, que presentan una configuración más enrollada, se informa que muestran potencias bioadhesivas similares tanto a pesos moleculares bajos como altos debido al 'blindaje' de los grupos funcionales de dextrano.

Para el óxido de polietileno, se realizó un estudio experimental de las propiedades bioadhesivas de la composición electrohilada mediante el uso de PEO con pesos moleculares de 400000 y 2000000.

• Aunque no hubo diferencias significativas entre ambas composiciones, los parches con óxido de polietileno de 2000 000 presentaron resultados con menor variabilidad y mayores tiempos de adhesión promedio.

Para los dextranos, el estudio experimental se realizó en materiales electrohilados que contenían dextranos con pesos moleculares de 500000 y 2000000.

• De manera similar, aunque no hubo diferencias significativas entre ambas composiciones, los parches con dextranos de 2000000 presentaron resultados con tiempos de adhesión promedio mayores.

En conclusión, las sustancias de alto peso molecular se seleccionaron en el estudio de bioadhesión ya que exhibieron resultados más claramente definidos que las de menor peso molecular.

Ejemplo 22

Determinación de la cantidad máxima de sustancia bioadhesiva que puede añadirse a la solución de electrohilado La cantidad máxima de sustancias bioadhesivas que puede añadirse a los materiales electrohilados se determinó mediante la preparación de una serie de soluciones de polivinilpirrolidona (PVP) en etanol con cantidades crecientes de sustancia bioadhesiva, que después se electrohilaron para confirmar la formación de fibras.

Composición de las soluciones

• PVP = 10 % en peso

• Sustancias bioadhesivas = óxido de polietileno, Mw 2000000 (PEO20) y dextranos, Mw 2000000 (DEX20)

• Solvente = etanol

Condiciones de electrohilado

• Aguja de calibre 15

• Tensión = 16 kV

• Distancia = 19 cm

• Tasa de flujo = 5 ml/h

Resultados

• Las soluciones con hasta 30 % en peso de DEX20 y 20 % en peso de PEO20 se procesaron fácilmente, lo que generó fibras y materiales de buena calidad.

• Las soluciones con 40 % en peso de DEX20 y 30 % en peso de PEO20 pudieron electrohilarse, pero los materiales resultantes tenían una calidad insatisfactoria debido a la alta viscosidad de la solución.

• No pudieron procesarse las preparaciones con 50 % en peso de DEX20 y 40 % en peso de PEO20. Su viscosidad era demasiado alta para electrohilarse, y su apariencia era más similar a una pasta que a una solución.

Ejemplo 23

Demostración de que las fibras electrohiladas también pueden producirse mediante el uso de sustancias bioadhesivas adicionales

Se han realizado experimentos con una gama de sustancias bioadhesivas distintas del dextrano y el óxido de polietileno.

Se realizó una breve revisión bibliográfica del campo para identificar posibles sustancias bioadhesivas que pueden añadirse a las fibras electrohiladas. Después, se propusieron las siguientes sustancias hidrófilas:

Las sustancias usadas fueron:

1) Sal de sodio de ácido algínico de algas pardas, viscosidad media

2) Carboximetilcelulosa de sodio, Mw ~ 250000

3) Quitosano, peso molecular promedio

4) Alcohol polivinílico), 99 % hidrolizado, Mw 146000-186000

El tamaño de partícula de las sustancias suministradas era demasiado grande para añadirse a las fibras electrohiladas. Por lo tanto, todas las sustancias se molieron y tamizaron para producir polvos con un tamaño de partícula <150 pm.

Las soluciones de electrohilado se prepararon y procesaron a continuación en las siguientes condiciones:

20 % en peso de Eudragit L100-55 en etanol 10 % en peso de sustancia bioadhesiva

Aguja de calibre 15

Tensión = 16 kV

Distancia = 19 cm

Tasa de flujo = 2,5 ml/h

Los resultados mostraron que otras sustancias bioadhesivas son adecuadas para su uso en el presente contexto.

• Las partículas de alcohol polivinílico y quitosano fueron visibles después del secado de las muestras, mientras que las otras sustancias no se evidenciaron. Esto sugiere que el alcohol polivinílico) y el quitosano pueden ser las sustancias con el menor potencial bioadhesivo debido a la lenta disolución en agua a temperatura ambiente.

Ejemplo 24

Formación de fibras de PVP mediante el uso de etanol como solvente

Se realizaron experimentos para investigar si la formación de fibra de PVP está en dependencia de la concentración de PVP en etanol. Se obtuvieron los siguientes resultados:

1) 2,5 % en peso de PVP - Sin formación de fibra. En su lugar, se observó electropulverización (es decir, la formación de partículas en lugar de fibras), incluso después de reducir la tasa de flujo a 2,5 ml/h y 1 ml/h.

2) 5 % en peso de PVP - se observó formación de fibra. Buena formación de membrana hecha de fibras individuales. 3) 7,5 % en peso de PVP - Se observó formación de fibra. Buena formación de membrana hecha de fibras individuales.

4) 10 % en peso de PVP - se observó formación de fibras. Buena formación de membrana hecha de fibras individuales.

5) 12,5 % en peso de PVP - se observó formación de fibras. Buena formación de membrana hecha de fibras individuales.

6) 15 % en peso de PVP - Se observó formación de fibras. Buena formación de membrana hecha de fibras individuales.

7) 20 % en peso de PVP - se observó formación de fibras. La membrana hecha de fibras individuales pudo fabricarse después de reducir la tasa de flujo a 2,5 ml/h y aumentar la distancia al colector a 23 cm.

8) 25 % en peso de PVP - se observó formación de fibras. Se pudo fabricar una membrana después de reducir la tasa de flujo a 1 ml/h y aumentar la distancia al colector a 23 cm. Sin embargo, la membrana resultante era de menor calidad que las fibras obtenidas en 1)-7).

Todas las soluciones se prepararon en etanol.

Las condiciones de electrohilado fueron las siguientes, excepto cuando se indique de cualquier otra manera:

• Tensión = 15 kV

• Tasa de flujo = 5 ml/h

• Distancia al colector = 19 cm

Se observó que el diámetro de las fibras aumentaba a medida que aumentaba la concentración de PVP. En el caso de 20 % en peso y 25 % en peso de PVP, esto resultó en una evaporación más lenta del solvente y la fusión de las fibras después de la deposición, lo que forma una película. En estos casos, la distancia al colector se incrementó a 23 cm para obtener membranas hechas de fibras individuales. Adicionalmente, el área de deposición de fibras en el colector disminuyó a medida que aumentó la concentración.

La viscosidad de 20 % en peso y 25 % en peso de PVP fue significativamente mayor que en las otras soluciones, lo que provoca probablemente los problemas con la formación de fibras mencionados anteriormente. En el caso específico del 25 % en peso, fue difícil eliminar las burbujas de aire de la solución antes del electrohilado debido a su naturaleza viscosa. Podrían generarse fibras a partir del 20 % en peso y el 25 % en peso.

Estos resultados sugirieron que el intervalo óptimo de concentraciones de PVP para la fabricación de fibras de acuerdo con la invención puede estar entre 5 % en peso y 20 % en peso, y las concentraciones de aproximadamente 10 % en peso producen muy buenos resultados.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Fibras electrohiladas que comprenden

i) un polímero hidrófilo que es soluble en un solvente, y en donde el polímero hidrófilo se selecciona de polivinilpirrolidona (PVP), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acrilatos y copolímeros acrílicos (Eudragit®), y mezclas de estos.

ii) una sustancia bioadhesiva que tiene una solubilidad en dicho solvente de 0,5 g/100 ml o menos a 25 °C en dicho solvente, y en donde la sustancia bioadhesiva se selecciona de dextranos, óxidos de polietileno (PEO), alginato, tragacanto, carragenano, pectina, guar, xantano, gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVA), polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, poliox WSR, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol) y mezclas de estos.

iii) opcionalmente, una sustancia farmacológica,

en donde al menos una porción de la sustancia bioadhesiva se une a las fibras y de esta manera no es una parte integral de las fibras.

2. Fibras electrohiladas de conformidad con la reivindicación 1 que comprenden

una sustancia farmacológica.

3. Fibras electrohiladas de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el polímero hidrófilo tiene una solubilidad en dicho solvente de 3 g/100 ml o más a 25 °C o 10 g/100 ml o más a 25 °C.

4. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sustancia bioadhesiva es, como máximo, muy ligeramente soluble en dicho solvente.

5. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

6. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 95 % p/p o el 99 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

7. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho solvente es etanol o mezclas etanol-agua.

8. Fibras electrohiladas de conformidad con la reivindicación 7, en donde dichas mezclas etanol-agua contienen 20 % v/v de agua o menos o 10 % v/v de agua o menos.

9. Fibras electrohiladas de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde dichas mezclas etanol-agua contienen 5 % v/v de agua o menos, tal como 3 % v/v de agua o menos.

10. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero hidrófilo es PVP o Eudragit® o mezclas de estos.

11. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sustancia bioadhesiva es dextrano que tiene un peso molecular promedio de 400 000 Da a 2000 000 Da, o dextrano que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2000000 Da.

12. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la sustancia bioadhesiva es óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio de 100000 Da a 4000000 Da, u óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio de 2000000 Da.

13. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación en peso entre la sustancia bioadhesiva y el polímero formador de fibras en las fibras está en el intervalo de 0,1 a 10.

14. Fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el contenido de agua es como máximo aproximadamente 5 % p/p.

15. Una composición que comprende fibras electrohiladas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, en donde la concentración de las fibras electrohiladas en la composición es de 70 a 100 % p/p.

17. Una composición de conformidad con la reivindicación 15 o 16 en forma de una composición estratificada.

18. Fibras electrohiladas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde una superficie externa de dichas fibras o composición electrohiladas se proporciona con un recubrimiento.

19. Fibras electrohiladas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición de conformidad con la reivindicación 18, en donde el recubrimiento es impermeable al agua, y en donde el recubrimiento comprende carbotano, policaprolactona o acetato de polietilen-co-vinilo, o mezclas de estos.

20. Las fibras electrohiladas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15-19 para su uso en medicina.

21. Las fibras electrohiladas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15-19 para su uso en el tratamiento de enfermedades de la cavidad oral.

22. Un estuche que comprende

i) fibras electrohiladas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15-19, y

ii) un aplicador para suministrar la composición oral a la cavidad oral.

23. Un método para preparar fibras electrohiladas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, el método comprende

i) disolver el polímero hidrófilo en un solvente,

ii) suspender la sustancia bioadhesiva en la solución resultante de la etapa i)

iii) añadir la sustancia farmacológica a la dispersión resultante de la etapa ii)

iv) electrohilar la mezcla resultante de la etapa iii),

en donde dicho polímero hidrófilo es soluble en dicho solvente, y dicha sustancia bioadhesiva tiene una solubilidad en dicho solvente de 0,5 g/100 ml o menos en solvente,

para obtener fibras electrohiladas, en donde al menos 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

24. Un método para preparar fibras electrohiladas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, el método comprende

i) disolver el polímero hidrófilo en un solvente para obtener una primera solución,

ii) disolver o suspender la sustancia farmacológica en dicha primera solución para obtener una primera mezcla, iii) suspender la sustancia bioadhesiva en dicho solvente para obtener una segunda dispersión,

iv) electrohilar doblemente la primera mezcla y la segunda dispersión,

en donde dicho polímero hidrófilo es soluble en dicho solvente, y dicha sustancia bioadhesiva tiene una solubilidad en dicho solvente de 0,5 g/100 ml o menos en dicho solvente,

para obtener fibras electrohiladas, en donde al menos 90 % p/p de la sustancia bioadhesiva se presenta en forma no disuelta.

25. Un método de conformidad con la reivindicación 23 o 24, que comprende, además, una etapa de recubrir una superficie externa de las fibras con un polímero hidrófobo.

26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, en donde las fibras recubiertas se someten a calentamiento para fundir o suavizar el polímero hidrófobo.