ES2758789T3 - Material biodegradable a base de almidón abierto - Google Patents

Abstract

Material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30 a 150 º C y una presión de 4,5 a 25 MPa para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante.

Description

DESCRIPCIÓN

Material biodegradable a base de almidón abierto

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a un material biodegradable que comprende almidón de un estado físico particular. El material biodegradable es un material de partida excelente para producir artículos conformados biodegradables, por ejemplo, mediante moldeado por inyección, donde dichos artículos conformados biodegradables son adecuados para administrar un componente biológica o farmacéuticamente activo en o a un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. El material biodegradable tiene una citotoxicidad baja. Además, los artículos conformados biodegradables producidos a partir del material biodegradable tienen una resistencia a la tracción y propiedades de resistencia a la flexión excelentes. Los artículos conformados biodegradables son adecuados en particular para aplicaciones parenterales, orales, transdérmicas, subcutáneas e hipodérmicas. En particular, el término "almidón abierto" se refiere a un estado físico del almidón diferente que el término "almidón desestructurado" tal y como se usa en el estado de la técnica que trata con composiciones de almidón moldeables por inyección. La biodegradabilidad se refiere a una degradación muy rápida; la degradación rápida es un efecto deseable para la presente invención, mientras que, para muchas otras aplicaciones, la degradación rápida no es deseable, por ejemplo, en botellas moldeadas por soplado que deben retener su integridad durante periodos de tiempo más largos.

Antecedentes de la invención

[0002] Los materiales biodegradables a base de almidón nativo, almidón (químicamente) modificado y sustancias similares ya se conocen en la técnica por un largo periodo de tiempo.

[0003] Por ejemplo, la EP A 118.240 a Warner Lambert Co. divulga un proceso para la preparación de una composición de almidón moldeable, donde se formula un almidón que tiene un peso molecular de 10.000 a 20.000.000 Dalton y un contenido de agua del 5 al 30 % en peso, respecto al peso de la composición seca. La composición de almidón moldeable se usa para la producción de productos moldeados por inyección, en particular cápsulas. En el primer paso de este proceso, el almidón se extruye y se funde a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa (de 6 x 107 a 3 x 108 N/m2 = 600 a 3000 bar). En el segundo paso del proceso, el almidón fundido se disuelve en agua a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa. En el tercer paso del proceso, el almidón disuelto se plastifica bajo condiciones como las que se emplean en el paso precedente, es decir, a una temperatura de 80° a 240°C y a una presión de 60 a 300 MPa. Opcionalmente, el almidón se mezcla con un almidón modificado. También opcionalmente, el almidón se mezcla con aditivos tales como un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol o glicerol, un lubricante, por ejemplo, un lípido o un fosfolípido, o un suplemento, por ejemplo, gelatina. Los productos moldeados por inyección, por ejemplo, las cápsulas, se producen en el cuarto paso del proceso, donde el almidón plastificado se inyecta en un molde a una temperatura de al menos 80°C y a una presión de 60 a 300 MPa y una fuerza de cierre de 100 a 10.000 kN. Sin embargo, no se describen las propiedades mecánicas de los productos moldeados por inyección, por ejemplo, las cápsulas. Además, no se describen las propiedades de citotoxicidad y degradabilidad in vivo de la composición de almidón moldeable. Adicionalmente, como aparece del estado de la técnica posterior, la composición de almidón moldeable puede caracterizarse mediante el término "almidón desestructurado", ya que se produce a partir de almidón que se somete a un tratamiento térmico que calienta el almidón a una temperatura superior a sus temperaturas de transición vítrea y de fusión, con el resultado de que la estructura molecular del almidón es al menos desordenada.

[0004] La EP A 282.451 de Warner Lambert Co. divulga también un proceso para la preparación de un almidón desestructurado, donde el almidón que comprende 10-25 % en peso de agua, calculado sobre el peso del almidón, se mezcla posteriormente con un ácido inorgánico, por ejemplo, HCl o H2SO4. El ácido inorgánico funciona como un catalizador de escisión en cadena, es decir, como un agente para la hidrólisis ácida, e induce la rotura de enlaces a-1,4-glicosídicos de modo que se forma un almidón desestructurado con un peso molecular reducido, es decir, que la masa molar promedio del almidón se reduce por un factor de 2 a 5.000, preferiblemente de 4 a 1.000, más preferiblemente de 5 a 300. El proceso puede realizarse convenientemente en una extrusora a una temperatura de 100o a 200°C, preferiblemente de 140° a 190°C y más preferiblemente de 160o a 185°C y a presiones relativamente bajas, es decir, una presión de 0 a 15 MPa (de 0 a 150 x 10045 N/m2 = de 0 a 150 bar), preferiblemente de 0 a 7,5 MPa y más preferiblemente de 0 a 5 MPa. El almidón se puede mezclar con aditivos tales como plastificantes, lubricantes, suplementos y similares, donde los lubricantes se pueden añadir sin plastificante o suplemento. Los lubricantes preferidos son las grasas hidrogenadas o endurecidas vegetales o animales, opcionalmente en combinación con monoo diglicéridos o fosfátidos tales como la lecitina. El almidón desestructurado se puede usar para producir una serie de artículos conformados mediante una serie de técnicas. Por ejemplo, se pueden hacer artículos de paredes más gruesas moldeando por inyección el almidón desestructurado a una presión de 30 a 300 MPa, preferiblemente de 70 a 220 MPa. El almidón desestructurado según la EP A 282.451 sería ventajoso, ya que presenta características de fluidez mejoradas y una procesabilidad mejorada, lo que permite usar temperaturas más bajas y presiones más bajas en el proceso de moldeado por inyección. Sin embargo, es de esperar que los artículos conformados producidos a partir del almidón desestructurado según la EP A 282.451 tengan una resistencia a la tracción baja, debido al hecho de que el almidón desestructurado tiene un peso molecular relativamente bajo.

[0005] Otros procesos para la preparación de almidón desestructurado que se usa para la producción de artículos conformados se divulgan, por ejemplo, en la EP A 298.920, la GB A 2.190.093, la EP A 304.401, la EP A 474.705, la EP 495.056, la EP A 774.975 y la EP A 994.564.

[0006] La US 5.409.973 divulga también un proceso para la preparación de almidón desestructurado, donde se extruye almidón en presencia de hasta un 20 % en peso de agua (esta cantidad incluía el contenido de agua intrínseco del almidón empleado), respecto al peso total de la composición suministrada a la extrusora, donde el contenido de agua se reduce a menos de un 6 % en peso de agua (cf. columna 4, líneas 3-17). Según los ejemplos, la tensión de rotura (resistencia a la tracción) no es superior a 10,0 N/mm2.

[0007] La US 5.439.953 divulga un proceso de un solo paso para la preparación de materiales de almidón modificado con polímeros donde se extruyen una mezcla de almidón, una dispersión acuosa de un polímero sintético y, opcionalmente pero preferiblemente, un plastificante seleccionado del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, butanodiol, glicerol y éteres derivados. Según los ejemplos, los materiales de almidón modificado con polímeros tienen una resistencia a la tracción no superior a 4,0 N/mm2.

[0008] Según la EP A 298.920 de Warner Lambert Co., el material de partida se trata con agua y/o ácido con un pH de 3 o inferior para eliminar electrolitos y cationes bivalentes, de modo que se mejora la procesabilidad del almidón durante el paso de desestructuración.

[0009] La GB A 2.190.093 de Warner Lambert Co. divulga un proceso para la preparación de un granulado de almidón desestructurado donde se extruyen una mezcla de almidón, un agente texturizante, preferiblemente óxido de titanio, dióxido de silicio o una mezcla de los mismos, y un lubricante/agente de liberación y/o un acelerador de flujo de fusión. Este granulado tendría un buen comportamiento de flujo si se usa para la producción de artículos conformados tales como cápsulas mediante moldeado por inyección.

[0010] La EP A 304.401 de Novamont S.p.A. divulga artículos conformados hechos de almidón preprocesado y un proceso de dos pasos para la preparación de almidón desestructurado. En el primer paso de este proceso, una composición que comprende almidón se extruye con un contenido de agua de 10-20 % en peso, respecto al peso de la composición, a una temperatura de 120° a 190°C, preferiblemente de 130° a 190°C, y una presión en el rango de la presión de vapor del agua a la temperatura predominante y 15 MPa, preferiblemente 10 MPa, más preferiblemente 8 MPa, para formar un granulado de almidón. Este granulado de almidón tiene un contenido de agua de 10-20 % en peso, preferiblemente 12-19 % en peso, más preferiblemente 14-18 % en peso, respecto al peso del granulado de almidón. Después, el granulado de almidón se procesa de nuevo en un segundo paso en una extrusora a una temperatura de 80° a 200°C, preferiblemente de 120° a 190°, más preferiblemente de 140° a 180°C, y una presión de 0 a 15 MPa, preferiblemente de 0 a 10 MPa y más preferiblemente de 0 a 8 MPa, para formar una masa fundida. La masa fundida se transfiere posteriormente a un molde mientras que el contenido de agua se mantiene constante y los artículos conformados se forman entonces por enfriamiento de la masa fundida a una temperatura inferior a la temperatura de transición vítrea de la masa fundida. En vez del segundo paso de extrusión, el artículo conformado se puede producir mediante moldeado por inyección, donde para el paso de inyección se emplea una presión de 30 a 300 MPa (= de 30.000.000 a 300.000.000 N/m2 = de 300 a 3000 bar), preferiblemente de 70 a 220 MPa. Los artículos conformados incluyen botellas, hojas, películas, materiales de embalaje, tuberías, barras, laminados, sacos, bolsas y cápsulas farmacéuticas que indican que estos artículos conformados tienen una degradabilidad pobre biológicamente. Las pruebas revelaron además que el proceso de dos pasos según la EP A 304.401 proporcionó artículos conformados con extensiones más altas en la rotura cuando se comparan con artículos conformados formados en un proceso de un solo paso como se describe, por ejemplo, en la EP A 118.240. Las pruebas mostraron además que las extensiones en la rotura de la muestra de prueba moldeada disminuían con un contenido de humedad en aumento (cf. figura 5).

[0011] La EP A 474.705 de Starch Australia Ltd. divulga un proceso para la producción de películas, donde dichas películas tienen una buena resistencia mecánica y buena elasticidad. Las películas se producen a partir de un granulado hecho de almidón con un alto contenido de amilosa, preferiblemente al menos un 50 % en peso, en una extrusora equipada con una matriz plana donde, durante el proceso de extrusión, se elimina agua aplicando un vacío. Se dice que la eliminación de agua es beneficiosa, ya que proporcionaría un material termoplástico desconocido del estado de la técnica que es compatible con películas poliméricas y que se puede coextruir con otros polímeros, por ejemplo, polipropileno. La EP A 495.056 de Cerestar Holding B.V. se refiere a un proceso similar para hacer una película donde se emplea almidón "superseco", es decir, almidón que contiene menos del 8 % en peso de agua. En particular, la EP A 495.056 divulga un proceso para extruir o moldear por inyección composiciones que contienen almidón, donde dicho proceso proporciona productos sustancialmente transparentes, siempre que el almidón usado contenga menos del 8 % en peso de agua, que el contenido de agua del almidón en el tambor de la extrusora o la máquina de moldeado por inyección sea controlado de manera que esté en el rango del 5 al 20 % en peso (respecto al peso del almidón) y que el agua se elimine de la composición inmediatamente antes de que la composición abandone el tambor de la extrusora o la máquina de moldeado por inyección de modo que el contenido de agua de la composición que pasa a través de la matriz y/o entra en el molde sea inferior al 3 % en peso del almidón.

[0012] La EP A 774.975 de Van De Wijdeven divulga que la preparación de almidón completamente desestructurado y la producción de artículos conformados tales como implantes que están hechos del almidón completamente desestructurado, opcionalmente en forma de un granulado, se pueden hacer por procesos realizados mediante los métodos descritos en la EP A 282.451, la GB 2.190.093 o la EP A 304.401. Sin embargo, se prefiere que la técnica empleada comprenda un paso de extrusión seguido de un paso de moldeado por inyección como se describe en la EP A 304.401 donde es de máxima importancia que, mediante la variación de la presión, la temperatura, el tiempo de permanencia, la cantidad de agua y similares, se proporcione un artículo conformado, tal como un implante, que sea no tóxico y degradable in vivo para un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. Además, se prefiere que un almidón esencialmente libre de amilosa, por ejemplo, almidón de maíz céreo, se use como material de partida para la preparación del granulado. El ejemplo 1 de la EP A 774.975 divulga la preparación de un granulado de almidón completamente desestructurado mediante extrusión de almidón nativo puro disponible comercialmente, opcionalmente en presencia de aditivos biocompatibles, a una presión de 15 MPa y 160°C según el método descrito en la EP A 282.451 (que emplea un ácido inorgánico como un catalizador de escisión de cadena) y la EP A 304.401 (que no emplea un catalizador de escisión de cadena). El ejemplo 2 de la EP A 774.975 divulga la producción de implantes en forma de bala a partir del granulado tal y como se obtiene en el ejemplo 1, donde se emplea el método según la EP A 282.451 o la EP A 304.401. Consecuentemente, el granulado y los artículos en forma de bala según la EP A 774.975 son diferentes a los de la presente invención.

[0013] La EP A 994.654 de Aventis Res. & Tech. & Co. divulga una mezcla termoplástica que se puede usar para producir, por ejemplo, artículos conformados sólidos huecos. La mezcla termoplástica comprende almidón y un ácido polihidroxicarboxílico derivado de una aldosa o una cetosa como un plastificante o una lactona de dichos ácidos polihidroxicarboxílicos.

[0014] El uso de composiciones a base de almidón para producir otros materiales y productos es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, se describen materiales de película y fibras en la EP A 474.705, la EP A 495.056, la EP A 560.014, la EP A 1.035.163 y la EP A 1.103.254. Se describen productos expandidos a base de materiales derivados del almidón, por ejemplo, en la EP A 376.201, la EP A 544.234, la EP A 712.883 y la EP A 1.064.330. Sin embargo, tales productos expandidos tienen una densidad en masa relativamente baja, por ejemplo, de 1,6 a 80 kg/m3 (cf. EP A 376.201) y se usan a menudo para aplicaciones de embalaje. El uso de mezclas de almidón y polímeros sintéticos para todo tipo de fines es también bien conocido en la técnica. Se hace referencia, por ejemplo, a la EP A 327.505, la EP A 413.798, la EP A 400.532, la EP A 436.698, la EP A 437.561, la EP A 437.589, la EP A 494.287, la EP A 539.541, la EP A 575,349, la EP A 519.367, la EP A 522.358, la EP A 560.244, la EP A 670.683, la EP A 679.172, la EP A 682.070, la EP A 711.326, la EP A 775.171, la EP A 819.147, la EP A 1.282.662 y la US 6,821,538. Sin embargo, los productos basados en tales mezclas tienen entre otras cosas una pobre biodegradabilidad y son sospechosos con respecto a la (cito)toxicidad y la idoneidad para la implantación.

[0015] Los materiales biodegradables producidos por los métodos según el estado de la técnica tienen varias desventajas. Por ejemplo, muchos métodos emplean aditivos tales como plastificantes que no son de origen natural y no son deseados en materiales biodegradables destinados para, por ejemplo, aplicaciones humanas. Tales aditivos son en particular no deseados, ya que pueden dar lugar a una inflamación y otros efectos adversos, como la formación de granulomas, cuando los artículos conformados hechos de estos materiales biodegradables entran en contacto con tejido vivo. También se usan comúnmente aditivos tales como lubricantes y suplementos que pueden causar efectos no deseados similares. Muchos métodos emplean también otras fuentes de almidón además de almidón nativo, por ejemplo, almidón (químicamente) modificado, derivados del almidón, combinaciones con composiciones poliméricas (sintéticas) hidrofílicas (cf., por ejemplo, la EP A 110.824), y similares.

[0016] El estado de la técnica tampoco ha reconocido factores de procesamiento tales como la presión, la temperatura y el tiempo de permanencia, en particular en relación con las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y la degradabilidad in vitro e in vivo del material biodegradable y de los artículos conformados producidos a partir del material biodegradable.

Resumen de la invención

[0017] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 4,5 a 25 MPa, para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante.

[0018] En particular, el término "almidón abierto" se refiere a un estado físico del almidón diferente que el término "almidón desestructurado" tal y como se usa en el estado de la técnica que trata con composiciones de almidón moldeables por inyección.

[0019] La presente invención también se refiere al uso del material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente para la producción de artículos conformados, en particular artículos conformados destinados para fines farmacéuticos, nutracéuticos y de implantación.

[0020] Además, la presente invención se refiere a un artículo conformado que tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de aguja o en forma de comprimido, donde dicho artículo conformado se produce a partir del material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente.

[0021] La presente invención se refiere además a un proceso para la producción de un artículo conformado, donde el material biodegradable tal y como se ha definido anteriormente se somete a moldeado por inyección a una presión de 50 a 300 MPa y una temperatura de 100o a 200°C, donde el tiempo de permanencia es de 5 segundos a 300 segundos.

Breve descripción de la figura 1

[0022] La figura 1 muestra el número de campos de tensión por 3,2 cm2 observados en la muestra de barras para ensayos de tracción hecha de almidón abierto como una función del tiempo de permanencia en el proceso de extrusión (con un contenido de agua constante del almidón y a temperatura de extrusión constante). La presión de extrusión se fijó a 14 MPa. Los datos están tomados de las tablas 4 y 5.

Descripción detallada de la invención

Definiciones y expresiones

[0023] El término "almidón no modificado químicamente" debe entenderse como un material de almidón nativo que se obtiene de semillas y cereales, por ejemplo, maíz, maíz ceroso, maíz con alto contenido de amilosa, avena, centeno, panizo, trigo y arroz, o raíces, por ejemplo, patata, batata y tapioca. Preferiblemente, el material de almidón es almidón de patata, almidón de panizo o almidón de maíz, más preferiblemente, almidón de patata. El término "almidón no modificado químicamente" también incluye materiales de almidón modificados físicamente o materiales de almidón modificados mecánicamente. La modificación física se puede conseguir mediante, por ejemplo, cocción o gelatinización, mientras que la modificación mecánica se puede conseguir mediante molienda en seco. Sin embargo, según la invención, se prefiere que el material de almidón no se modifique físicamente. Además, es bien sabido que los componentes principales del material de almidón nativo son la amilosa y la amilopectina, donde los pesos moleculares de los mismos son dependientes del origen del almidón (cf., por ejemplo, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 22, 699-719, 1997).

[0024] El estado de la técnica, en particular en la EP A 774.975 divulga "almidón desestructurado" y "almidón sustancialmente desestructurado", lo que implica que esencialmente todas las partículas de almidón están desestructuradas, es decir, todos los gránulos de almidón están rotos, y, en los gránulos de almidón rotos, las moléculas de almidón están dispersas. En este documento, los materiales "almidón desestructurado" y "almidón sustancialmente desestructurado" se indican mediante el término genérico "almidón desestructurado" por conveniencia.

[0025] La presente invención, sin embargo, se refiere entre otras cosas a almidón "abierto", que es un producto materialmente diferente. El almidón abierto se caracteriza por una rotura parcial de los gránulos de almidón, por la cual al menos una pequeña parte de paquetes de las moléculas en los gránulos retienen su estructura radial original, es decir, que: los gránulos de almidón se hinchan, se abren, pueden perder amilosa, pero no amilopectina. En el almidón abierto, las capas de amilopectina permanecen al menos parcialmente intactas, aunque los enlaces de hidrógeno que estaban presentes originalmente entre las capas de amilopectina están rotos. Mientras que el almidón desestructurado se obtiene a temperaturas relativamente altas y/o tiempos de permanencia relativamente largos y/o alta cizalladura y/o bajo contenido de agua durante el procesamiento en la extrusora y/o la máquina de moldeado por inyección, el almidón abierto se obtiene bajo condiciones de procesamiento menos fuertes, más sutiles: en general, un contenido de agua más alto, menos cizalladura, un tiempo de permanencia más corto durante el procesamiento, temperaturas más bajas, presiones más altas, seguido de una "maduración" de la masa extruida.

[0026] El almidón abierto tiene una mayor susceptibilidad a las enzimas, que se debe al hecho de que, en los gránulos de almidón abierto, las macromoléculas pueden ser alcanzadas por las enzimas proteínicas, mientras que, en los gránulos de almidón desestructurado, las enzimas muy difícilmente pueden alcanzar las macromoléculas. Esto está causado por el hecho de que el almidón abierto es capaz de absorber fluidos acuosos, por ejemplo, agua, muy rápidamente y en altas cantidades (hasta cincuenta veces su propio peso), mientras que el almidón sustancialmente desestructurado apenas absorbe fluidos acuosos.

[0027] La diferencia entre estos materiales puede demostrarse primero, por ejemplo, por el número de campos de tensión en los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón desestructurado y los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón abierto, como se explicará con más detalle a continuación. En principio, los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón desestructurado apenas muestran campos de tensión, y estos productos parecen ser menos susceptibles a la degradación enzimática. En cambio, los artículos conformados y la muestra de prueba hechos de almidón abierto muestran un número de campos de tensión relativamente alto y son degradados mucho más fácilmente por la acción enzimática, lo que resulta ventajoso en determinadas aplicaciones, en particular en aplicaciones farmacéuticas, nutracéuticas y de implantación. En segundo lugar, la mayor susceptibilidad a la acción enzimática se debe al hecho de que, en los gránulos de almidón abierto, las macromoléculas (tales como las capas de amilopectina que ya no están interconectadas por enlaces de hidrógeno) pueden ser alcanzadas por las enzimas proteínicas, mientras que, en los gránulos de almidón nativo, las enzimas no pueden alcanzar las macromoléculas, y mientras que, en el almidón desestructurado esencialmente (en el nivel molecular), estas moléculas recristalizan, haciendo que las macromoléculas sean inalcanzables para las enzimas. Según la presente invención, el almidón abierto se caracteriza por al menos 2, más preferiblemente al menos 5, aún más preferiblemente al menos 10, todavía aún más preferiblemente al menos 25 y de la manera más preferible al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, tal y como se determina por inspección visual de las barras para ensayos de tracción de 5 mm de ancho y 2 mm de espesor que están hechas de almidón abierto usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. El almidón desestructurado está caracterizado por lo tanto por menos de 2 campos de tensión/3,2 cm2, en particular menos de 1 campo de tensión/3,2 cm2.

[0028] El verbo "comprender" tal y como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para referirse a que se incluyen los artículos posteriores a la palabra, pero no se excluyen los artículos no mencionados específicamente. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "una" o "un" no excluye la posibilidad de que estén presentes más de uno de dicho elemento, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. El artículo indefinido "una" o "un" significa así normalmente "al menos uno".

Almidón desestructurado

[0029] El almidón desestructurado y los procesos para producir almidón desestructurado son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la EP A 118.240, la EP A 282.451, la EP A 298.920, la GB A 2.190.093, la EP A 304.401, la EP A 474.705, la EP 495.056, la EP A 774.975 y la EP A 994.564. En estos procesos, almidón, un plastificante, por ejemplo, agua, y opcionalmente otros componentes se extruyen bajo condiciones relativamente severas, por ejemplo, altas presiones y temperaturas y largos tiempos de permanencia. Sin embargo, según la presente descripción, se prefiere que el almidón desestructurado se produzca a partir de almidón y un plastificante, donde se prefiere que el plastificante sea agua. Preferiblemente, el almidón es un almidón no modificado químicamente.

[0030] El almidón desestructurado comprende preferiblemente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 11 % en peso a aproximadamente un 22 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 12 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso, respecto al peso total del almidón desestructurado.

[0031] El grado de desestructurización depende de las condiciones del proceso y puede variar entre "almidón ligeramente desestructurado" a "almidón sustancialmente completamente desestructurado". Más preferiblemente, el almidón desestructurado se produce mediante el método descrito en el ejemplo 1 de la EP A 774.975.

Almidón abierto

[0032] El almidón abierto y los procesos para hacer almidón abierto son, sin embargo, desconocidos en la técnica. Como se ha descrito anteriormente, una característica muy típica e importante del material designado almidón abierto, es que los artículos conformados hechos del mismo tienen campos de tensión. Se descubrió sorprendentemente que la presencia de campos de tensión está correlacionada con la velocidad de degradación in vivo de los artículos conformados hechos de almidón abierto según la invención, el almidón desestructurado conocido del estado de la técnica y de las mezclas de almidón abierto y almidón desestructurado. Además, se descubrió que el número de campos de tensión se reduce a un número insignificante, es decir, casi cero, cuando solo se usa almidón desestructurado. Como consecuencia, se han diseñado condiciones del proceso que proporcionan un material biodegradable y artículos conformados hechos del mismo con propiedades excelentes, en particular con respecto a las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y la degradabilidad in vivo. Además, la biodegradabilidad de los artículos conformados podría ajustarse usando mezclas de almidón abierto y almidón desestructurado.

[0033] Los campos de tensión se podrían hacer visibles en los artículos conformados y la muestra de prueba formados a partir del almidón abierto según la presente invención mediante inspección visual de los artículos conformados y la muestra de prueba con la ayuda de luz polarizada. El número de campos de tensión en los artículos conformados y la muestra de prueba se determinó contando y el número contado se correlacionó bien con la biodegradabilidad ( in"vivo e in vitro) del artículo conformado o la muestra de prueba. Por ejemplo, parecía que, si el artículo conformado es un artículo en forma de bala sólido como se describe, por ejemplo, en la EP A 774.975, pero hecho de almidón abierto según la presente invención, el número de campos de tensión es mucho mayor que cuando está hecho del almidón desestructurado conocido del estado de la técnica.

[0034] El almidón abierto comprende preferiblemente de un 10 a un 25 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 11 % en peso a aproximadamente un 22 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 12 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.

[0035] El almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención se produce mediante un proceso donde, en un primer paso, un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se extruye en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C, preferiblemente de aproximadamente 50° a aproximadamente 130°C, más preferiblemente de aproximadamente 60° a aproximadamente 110°C, y una presión de 45 a 250 bar (4,5 a 25 MPa), preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 200 bar (de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 MPa), para formar un granulado. La cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante. El tiempo de permanencia del almidón no modificado químicamente y el plastificante en las zonas de calentamiento de la extrusora es preferiblemente de 0,1 a 7 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 0,2 minutos a aproximadamente 5 minutos y más preferiblemente de aproximadamente 0,2 minutos a menos de aproximadamente 5 minutos. El relativo alto contenido de agua es ventajoso, ya que se pueden emplear presiones más bajas (porque en exceso de agua, los enlaces de hidrógeno entre las capas de moléculas de almidón pueden soltarse más fácilmente sin soltar la disposición molecular en el gránulo de almidón abierto) y cizalladuras más bajas que las aplicadas normalmente en el proceso de producción del almidón desestructurado.

[0036] Se prefiere que el peso molecular promedio en peso del almidón no modificado químicamente sea superior a 20.000.000. Más preferiblemente, el peso molecular promedio en peso del almidón no modificado químicamente es superior a 20.000.000 hasta 200.000.000.

[0037] El contenido de agua del almidón abierto según la presente invención en esta fase del proceso de producción, es decir, el granulado, es preferiblemente de un 20 % en peso a un 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 45 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.

En esta fase del proceso, el contenido de agua del (granulado de) almidón abierto es mayor en comparación con el contenido de agua del almidón no modificado químicamente usado como material de partida.

[0038] Según la presente invención, se prefiere someter adicionalmente el granulado a un paso de recocimiento o un paso de acondicionamiento, donde el contenido de agua del almidón abierto se reduce a de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 13 % en peso a aproximadamente un 19,5 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 15,5 % en peso a aproximadamente un 17,5 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto. Este paso de recocimiento o acondicionamiento se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 10° a aproximadamente 80°C. Este paso de recocimiento o paso de acondicionamiento se realiza posteriormente preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 48 h, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 h, seguido de un proceso de maduración de aproximadamente al menos 24 horas a temperatura ambiente. El paso de recocimiento es beneficioso para una distribución uniforme del plastificante a través del almidón abierto.

[0039] Consecuentemente, en una forma de realización preferida, el almidón abierto en el material biodegradable según la invención se prepara usando un proceso donde:

(a) en un primer paso, un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se extruye en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 45 a 250 bar (4,5 a 25 MPa) para formar un granulado; y

(b) opcionalmente, pero preferiblemente, en un segundo paso, el granulado se recuece o se acondiciona, preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 48 h, para formar el almidón abierto, donde el contenido de agua del almidón abierto es de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón abierto.

[0040] Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un almidón abierto obtenible por este proceso.

[0041] Como en el proceso para la preparación de almidón desestructurado, aditivos comunes que son bien conocidos en la técnica se pueden usar en el proceso para la preparación de almidón abierto, siempre que estos aditivos no tengan un efecto adverso sobre las propiedades mecánicas, las propiedades de (cito)toxicidad y las propiedades de degradabilidad in vivo y no induzcan efectos secundarios adversos no deseados tales como, por ejemplo, inflamaciones y la formación de granulomas. Tales aditivos comunes incluyen agentes texturizantes, lubricantes/agentes de liberación, aceleradores de flujo de fusión y sus mezclas derivadas. Un ejemplo de un agente texturizante adecuado es el dióxido de titanio. Ejemplos adecuados de lubricantes/agentes de liberación son las grasas animales, las grasas vegetales o las mezclas de las mismas. Aceleradores de flujo de fusión adecuados son los monoglicéridos, los diglicéridos y las mezclas de los mismos, y los fosfátidos, donde se prefiere que los monoglicéridos y los diglicéridos deriven de ácidos grasos de cadena larga, preferiblemente ácidos grasos C14, C16, C18 y donde se prefiere que el fosfátido sea una lecitina.

Cuando se usa, se prefiere que la cantidad de agente texturizante sea aproximadamente de un 0,01 % a aproximadamente un 1,0 % en peso, preferiblemente de un 0,02 % a aproximadamente un 1,0 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante. La cantidad preferida del lubricante/agente de liberación es de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,8 a aproximadamente un 2,0 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante. La cantidad preferida del acelerador de flujo de fusión es de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 2,0 en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante.

[0042] El almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención comprende amilosa procesada y amilopectina procesada. La amilosa procesada y la amilopectina procesada en el almidón abierto se pueden analizar cada una individualmente. En comparación con la amilosa y la amilopectina del almidón no modificado químicamente, la amilosa procesada y la amilopectina procesada en el almidón abierto pueden haber sufrido alteraciones y se indican por lo tanto con el adjetivo 'procesada'.

[0043] La amilopectina procesada del almidón abierto en el material biodegradable según la presente invención tiene preferiblemente un peso molecular promedio en peso de 20.000.000 a 100.000.000 determinado por MALLS (dispersión de luz láser multiangular) en muestras que se obtuvieron después de la solubilización en DMSO y la precipitación en alcohol. Con el término "procesado" tal y como se usa en este documento con respecto a los componentes de amilosa y amilopectina, se pretende indicar que estos componentes pueden ser diferentes de la amilosa y la amilopectina tal y como ocurren en el almidón no modificado químicamente, es decir, que puede haber ocurrido alguna degradación o modificación durante el procesamiento. La distribución de peso molecular Mw/Mn de la amilosa procesada está preferiblemente en el rango de 2 a 3. El peso molecular promedio en peso de la amilosa procesada está preferiblemente en el rango de 500.000 a 2.000.000.

Material biodegradable

[0044] El material biodegradable según la presente invención comprende 50-100 % en peso de almidón abierto, preferiblemente 70-100 % en peso, más preferiblemente 80-100 % en peso, aún más preferiblemente 90-100 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable. Estos porcentajes en peso de almidón abierto incluyen el contenido de agua mencionado anteriormente para el almidón abierto. El resto del material biodegradable, es decir, 0­ 50 % en peso, preferiblemente 0-30 % en peso, aún más preferiblemente 0-20 % en peso, todavía aún más preferiblemente 0-10 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable, comprende otros componentes seleccionados del grupo de la celulosa, los derivados y análogos de la celulosa y los polímeros y copolímeros sintéticos biodegradables. Según una forma de realización particularmente preferida de la invención, el material biodegradable consiste solo en almidón abierto.

[0045] El material biodegradable según la presente invención tiene además una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3, preferiblemente de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5 kg/dm3.

[0046] El material biodegradable según la presente invención es preferiblemente un granulado que permite un procesamiento adicional fácil.

[0047] Además, el material biodegradable según la presente invención tiene una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2 determinada con una muestra de prueba hecha del material biodegradable mediante moldeado por inyección, donde la resistencia a la tracción se determinó en una máquina de prueba Zwick del tipo Z 2.5. Obviamente, la resistencia a la tracción depende de las condiciones de almacenamiento, por ejemplo, la humedad relativa y el tiempo de almacenamiento, del material biodegradable y de la muestra de prueba. Sin embargo, la evaluación de la muestra de prueba del material biodegradable ha demostrado que se pueden lograr resistencias a la tracción de hasta aproximadamente 70 N/mm2. Consecuentemente, el material biodegradable según la presente invención tiene una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2 hasta aproximadamente 70 N/mm2.

[0048] En determinadas aplicaciones, por ejemplo, si es necesaria una degradación relativamente lenta como en la liberación prolongada y se consideran aceptables los efectos secundarios, se puede desear que el material biodegradable comprenda otros componentes que se han usado en el estado de la técnica. Tales componentes incluyen materiales como la hidroxipropilcelulosa y la hidroxietilcelulosa (indicados anteriormente como "el resto del material biodegradable") y los polímeros o copolímeros sintéticos "biodegradables" que comprenden uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxialcanoatos donde el grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, lactida, glicólido, £-caprolactona, 1,4-dioxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona) y mezclas de los mismos, donde se prefiere por lo general que el copolímero sea un copolímero aleatorio o un copolímero en bloque y donde el copolímero en bloque es preferiblemente un copolímero dibloque o un copolímero tribloque. Tales polímeros y copolímeros son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la US 2.668.162, la US 2.703.316, la US 3.636.956, la US 3.839,297, la US 4.137.921, la US 4.157.437, la US 4.243.775, la US 4.443.430, la US 5.076.983, la US 5.310.865 y la US 6.025.458.

Artículo conformado

[0049] El artículo conformado según la presente invención se produce preferiblemente mediante moldeado por inyección, donde el material biodegradable según la presente invención se somete a moldeado por inyección a una presión de 500 a 3000 bar (de 50 a 300 MPa), preferiblemente de aproximadamente 600 a aproximadamente 2500 bar (de aproximadamente 60 a aproximadamente 250 MPa), y una temperatura de 100° a 200 °C, preferiblemente de aproximadamente 150° a aproximadamente 190°C, con tiempos de permanencia de 5 segundos a 300 segundos.

[0050] Los artículos conformados hechos de almidón abierto, cuando se solubilizan a temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 15° a aproximadamente 25°C) en aproximadamente un 50% en DMSO/agua, donde la proporción DMSOmagua es 9:1, tienen preferiblemente un peso molecular promedio en peso de amilopectina procesada de aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 25.000.000 determinado por MALLS y un peso molecular promedio en peso de amilosa procesada de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 1.000.000 determinado por GPC-MALLS-RI. En cambio, el peso molecular promedio en peso de amilosa en los artículos conformados hechos de almidón desestructurado es muy inferior a 200.000, por ejemplo, aproximadamente 120.000, y el peso molecular promedio en peso de amilopectina en los artículos conformados hechos de almidón desestructurado es muy inferior a 5.000.000, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000. Consecuentemente, aunque el paso de moldeado por inyección reduce el peso molecular promedio en peso de amilosa y amilopectina tanto en el almidón abierto como en el almidón desestructurado, los valores más bajos observados en el almidón desestructurado se deben a las fuertes condiciones empleadas en la preparación del almidón desestructurado.

[0051] El artículo conformado según la presente invención es adecuado en particular para usos y productos farmacéuticos y nutracéuticos y para usos de implantación. El artículo conformado tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de bala, en forma de aguja o en forma de comprimido. Se prefiere además, según la presente invención, que el artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja tenga una proporción longitudmdiámetro superior a 4, más preferiblemente superior a 5, siempre que la longitud del artículo conformado o en forma de barra sea de entre 1 mm y 50 mm. La proporción máxima longitudmdiámetro depende de varios factores como el peso del artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja y la aplicación del artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja. Sin embargo, el límite superior de esta proporción es de aproximadamente 500, preferiblemente inferior a aproximadamente 100, más preferiblemente inferior a aproximadamente 75 y más preferiblemente inferior a aproximadamente 50. La longitud del artículo conformado en forma de barra o en forma de bala es preferiblemente de 2 mm a 25 mm, más preferiblemente de 6 mm a 25 mm.

[0052] Según la presente invención, se prefiere además que los artículos conformados en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja tengan una parte interna hueca y tengan un grosor de pared medio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 2500 pm, preferiblemente de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 1500 pm, más preferiblemente de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm. Preferiblemente, los artículos conformados en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja están provistos de una punta cónica y un extremo inferior hueco, aunque, obviamente, es posible proporcionar los artículos conformados huecos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja con un medio de cierre después de haberlo cargado con una sustancia, por ejemplo, una sustancia biológicamente activa como se describe en la EP A 774.975. En general, se prefieren los artículos conformados huecos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja con una parte interna hueca sobre los artículos conformados sólidos en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja.

[0053] Según una forma de realización preferida particular, el artículo conformado en forma de barra, en forma de bala o en forma de aguja se usa como un implante cinético, donde dicho implante cinético está hecho del material biodegradable según la presente invención, donde el material biodegradable comprende almidón abierto.

[0054] El material biodegradable comprende 50-100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable. Más preferiblemente, el material biodegradable comprende 70-100 % en peso de almidón abierto, aún más preferiblemente 80-100 % en peso, todavía aún más preferiblemente 90-100 % en peso, respecto al peso total del material biodegradable. Más preferiblemente, el material biodegradable consiste solo en almidón abierto, en particular cuando se desea una biodegradación rápida.

[0055] El implante cinético es adecuado para la administración parenteral de sustancias biológicamente activas. La administración parenteral incluye la administración por inyección o infusión que puede ser intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracardiaca, subcutánea, intradérmica, intratecal, transdérmica y transmucosa. Preferiblemente, el implante cinético se usa para la administración intramuscular, subcutánea y transdérmica.

[0056] El peso del implante cinético es preferiblemente tal, que el implante cinético se puede proporcionar con una cantidad de energía cinética en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 J, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 J. Esto implica que, si el implante cinético se acelera a una velocidad comparable a la velocidad del sonido (en aire seco a alrededor de 20°C, la velocidad del sonido es aproximadamente 340 m/s), el peso mínimo es aproximadamente 1 mg mientras que el peso máximo es aproximadamente 180 mg. Sin embargo, para aplicaciones humanas, se prefiere en particular que la energía cinética (basada en una velocidad de aproximadamente 340 m/s) del implante cinético esté en el rango de 0,1 a 5 J, preferiblemente de 0,1 a 3 J. Si se emplean energías cinéticas más altas (basadas en una velocidad de aproximadamente 340 m/s), el implante cinético se vuelve demasiado incómodo para la aplicación humana. En cambio, los implantes cinéticos como los que se describen en la US 3.982.536 y la US 3.616.758, que se comercializan por Solid Tech Anima1Health, Inc. bajo el nombre comercial Biobullet®, tienen una energía cinética (basada en una velocidad de aproximadamente 340 m/s) de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 J (peso correspondiente de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 miligramos) y son por lo tanto inapropiados para al menos aplicaciones humanas.

[0057] El implante cinético según la presente invención también tiene una resistencia suficiente para permitir la administración cinética, en particular, la administración transdérmica. Otros sistemas conocidos del estado de la técnica son o demasiado débiles y tienen un peso demasiado bajo (por ejemplo, como los descritos por la US 6.811.792) para pasar la dermis o son demasiado incómodos para usar en las aplicaciones transdérmicas (p. ej., Biobullets®). El implante cinético, determinado probando una muestra sólida del implante cinético (la prueba de resistencia a la tracción se realizó con barras de ensayo de 5 mm de ancho y 2 mm de grueso hechas del material biodegradable en una máquina de prueba Zwick del tipo Z 2.5), tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 20 N/mm2 hasta aproximadamente 70 N/mm2. Consecuentemente, hay al menos cuatro características que determinan la idoneidad del implante cinético según la presente invención en la administración parenteral y en particular transdérmica, es decir, (a) proporción longitudmdiámetro, (b) longitud, (c) peso y (d) resistencia (a la tracción y a la flexión).

[0058] El implante cinético se puede administrar en o a un vertebrado usando un dispositivo como, por ejemplo, se describe, por ejemplo, en la US 5.549.560, la US 5.989.214 y la NL A 9401372.

[0059] El artículo conformado según la presente invención comprende preferiblemente un componente biológica o farmacéuticamente activo. El término "componente biológica o farmacéuticamente activo" incluye cualquier sustancia que tiene un efecto o respuesta biológica, por ejemplo, un efecto terapéutico, profiláctico, probiótico o inmunizante, cuando se administra a un organismo vivo (en particular un vertebrado) o cuando un organismo vivo se expone de alguna forma a la sustancia biológicamente activa. Consecuentemente, el término "componente biológica o farmacéuticamente activo" incluye agentes farmacéuticos, agentes terapéuticos y agentes profilácticos. Ejemplos adecuados de agentes farmacéuticos son los fármacos antiinflamatorios, los analgésicos, los fármacos antiartríticos, los antiespasmódicos, los antidepresivos, los antipsicóticos, los tranquilizantes, los fármacos ansiolíticos, los antagonistas narcóticos, los agentes antiparkinsonismo, los agonistas colinérgicos, los fármacos quimioterapéuticos, los agentes inmunosupresores, los agentes antivíricos, los agentes antibióticos, los supresores del apetito, los antieméticos, los anticolinérgicos, los antihistamínicos, los agentes contra las migrañas, los vasodilatadores coronarios, cerebrales o periféricos, los agentes hormonales, los anticonceptivos, los agentes antitrombóticos, los diuréticos, los agentes antihipertensivos, los fármacos cardiovasculares y los opioides. Ejemplos adecuados de agentes terapéuticos o profilácticos son las composiciones subcelulares, las células, las bacterias, los virus, las moléculas que incluyen lípidos, los compuestos orgánicos, las proteínas y los (poli)péptidos (sintéticos y naturales), los miméticos de péptidos, las hormonas (peptídicas, esteroideas y corticoesteroideas), los polímeros de aminoácidos D y L, los oligosacáridos, los polisacáridos, los nucleótidos, los oligonucleótidos y los ácidos nucleicos, incluidos el ADN y el ARN, los híbridos de ácido nucleico y proteína. Ejemplos adecuados de proteínas y (poli)péptidos son las enzimas, los agentes biofarmacéuticos, las hormonas de crecimiento, los factores de crecimiento, la insulina, los anticuerpos monoclonales, los interferones, las interleucinas y las citocinas. Ejemplos adecuados de agentes profilácticos son los inmunógenos tales como las vacunas, por ejemplo, los virus vivos y atenuados, los vectores nucleotídicos codificantes de antígenos, las bacterias, los antígenos. Las vacunas se pueden producir por técnicas de biología molecular para producir péptidos recombinantes o proteínas de fusión que contienen una o más partes de una proteína derivada de un patógeno. La sustancia biológicamente activa puede derivar de fuentes naturales o puede estar hecha por técnicas recombinantes o sintéticas.

Ejemplos

Ejemplo 1

[0060] Los artículos conformados hechos mediante moldeado por inyección de almidón abierto (hecho según el método descrito en el ejemplo 2) se sometieron al pretratamiento siguiente. Primero se plastificaron los artículos conformados, y después las muestras se trataron posteriormente con enzimas para hidrolizar los enlaces de glucosa a 1 v 6 y se disolvieron en DMSO. Las soluciones contenían la amilosa y el residuo consistía en la mayor parte de amilopectina. Las soluciones fueron analizaron usando GPC-MALLS-RI (las referencias fueron muestras estándares de pululano) para determinar el contenido de amilosa y el Mn, Mw y MWD de la amilosa. Los datos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Ejemplo 2

[0061] El almidón abierto en forma granulada se preparó según la receta siguiente. Un almidón no modificado químicamente (almidón de patata comprado de Cerestar, peso molecular aproximadamente 100 x 106 Dalton) que comprendía aproximadamente un 14 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, se sometió a una extrusión en presencia de un 0,5 % en peso de lecitina (respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y plastificante) y un plastificante (agua) a una temperatura de extrusión de 105° y una presión de extrusión de 14 MPa. El tiempo de permanencia total en las zonas de calentamiento de la extrusora fue de aproximadamente 150 s. Las cadenas de almidón abierto que salían del tambor de la extrusora se cortaron para formar un granulado. La cantidad de plastificante (agua) añadida fue del 19,5 % en peso, respecto al peso total de almidón no modificado químicamente y el plastificante. El contenido de agua se determinó usando un equipo OHaus, tipo MB 45 (condiciones: 8 min, 105°c ).

[0062] Se prepararon barras sólidas del almidón abierto y del almidón sustancialmente completamente desestructurado preparado según la EP A 774.975 y se sometieron a una prueba de absorbancia de agua. Las barras sólidas se cargaron en un vaso de precipitados y se sumergierons en agua desionizada. Después de 10 minutos, se determinó el peso total de las barras. Los datos se muestran en la tabla 2.

Tabla 2.

[0063] El aumento de peso se calculó de la siguiente manera:

100% * {[Peso (después de 10 min) - Peso (seco)]/Peso (seco)}

[0064] Este ejemplo demuestra que el almidón abierto absorbe agua mucho más rápidamente y en cantidades mucho mayores en comparación con el almidón sustancialmente completamente desestructurado según la EP A 774.975. Consecuentemente, tras contactar con líquidos corporales que contienen enzimas hidrolizantes, el almidón abierto se degradará mucho más rápido que el almidón sustancialmente completamente desestructurado según la EP A 774.975.

Ejemplo 3

[0065] Se evaluó el paso de preparación de la muestra de prueba del almidón abierto respecto a la presión, la temperatura y el contenido de humedad del almidón no modificado químicamente. El almidón abierto se preparó conforme a la receta del ejemplo 2. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Tabla 3.

[0066] La calidad del material biodegradable se evaluó contando el número de campos de tensión por superficie referenciada.

Ejemplo 4

[0067] La prueba de resistencia a la tracción del almidón abierto (ejemplo 2) se realizó haciendo barras para ensayos de tracción de 5 mm de ancho y 2 mm de espesor y usando una Zwick Z 2.5. Los resultados (promedios de cinco mediciones) se resumen en la tabla 4. La presión durante la extrusión fue de 70 bar (7 MPa). Las barras para ensayos de tracción también se inspeccionaron visualmente usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. Se contó el número de campos de tensión.

Tabla 4.

[0068] Los datos de la tabla 4 muestran que un tiempo de permanencia más largo aumenta ligeramente la resistencia a la tracción y reduce el número de campos de tensión. Estos datos muestran también que temperaturas más altas resultan en una resistencia a la tracción más alta pero un número más bajo de campos de tensión.

Ejemplo 5

[0069] Las barras para ensayos de tracción (5 mm de ancho y 2 mm de espesor) hechas de almidón abierto según la presente invención, se inspeccionaron visualmente usando un estereomicroscopio de luz polarizada estándar. Se contó el número de campos de tensión (área de 3,2 cm2 de la barra para ensayos de tracción). La presión durante la extrusión fue de 70 bar (7 MPa). Los datos se resumen en la tabla 5. Los datos en la tabla 5 muestran que tiempos de permanencia más largos y temperaturas más altas reducen el número de campos de tensión.

Tabla 5.

Ejemplo 6

[0070] Las barras sólidas con una proporción longitudmdiámetro de aproximadamente 12 se hicieron de almidón desestructurado según la EP A 774.975. Antes de la prueba se esterilizaron y desgasificaron durante 48 h. Dos vasos de 250 ml esterilizados por vapor se llenaron con 99 ml de solución salina tamponada con fosfato estéril 50 mM (pH 7,5, 0,1 azida sódica). Se añadió al vaso A una cantidad de 1 mi de solución de amilasa (33 U/ml) y, al vaso B, una cantidad de 1 ml solución salina tamponada con fosfato 50 mM 50 mM (pH 7,5, 0,1 azida sódica). Antes del inicio del experimento, se cogió una parte alícuota de 1 ml de ambos vasos A y B y se almacenó a -80°C. Durante la prueba, las barras esterilizadas se añadieron a los vasos A y B y se recogieron partes alícuotas a intervalos regulares. El contenido de amilosa en las partes alícuotas se determinó mezclando 50 gl de la parte alícuota con 100 gl de agua desmineralizada y 50 gl de Lugol al 2 %, seguido de la determinación fotométrica de la cantidad de amilasa. Los resultados se muestran en la tabla 6, donde las concentraciones se expresan como valores de absorbancia.

[0071] En el vaso A no se observa ningún aumento del contenido de amilosa, lo que apoya la conclusión de que, tras la adición de amilasa, toda la amilosa se degrada a la vez tan pronto como se disuelve la amilosa. En el vaso B, sin embargo, se observa un aumento gradual de la amilosa que solo puede ser debido a la disolución gradual de la amilosa. Debido a que el contenido del vaso A imita las condiciones fisiológicas de los líquidos corporales en un vertebrado, este experimento demuestra que los artículos conformados hechos de almidón desestructurado según la EP A 774.975 son menos adecuados para los usos de implantación y una liberación rápida de un agente biológica o farmacéuticamente activo.

[0072] Después de la prueba, se filtraron las muestras de prueba y se aislaron y secaron los residuos. La diferencia entre el peso inicial de la barra y el peso del residuo es indicativa de la cantidad de degradación. Parecía que, en el vaso A, se disolvió aproximadamente un 50% de la barra, mientras que, en el vaso B, este fue solo de aproximadamente un 8%. Este experimento in vitro demuestra que, incluso después de 192 h (8 días), todavía es detectable un 50% de la barra. Además, en un experimento in vivo donde se insertaron barras sólidas (longitud aproximadamente de 5 cm, diámetro aproximadamente de 4,5 mm, proporción longitudmdiámetro aproximadamente de 11) subcutáneamente en un animal bovino parecía que el material residual de las barras sólidas todavía era detectable después de tres semanas.

Tabla 6.

Ejemplo 7

[0073] El número de campos de tensión se correlaciona con la velocidad de degradación in vivo como parece a partir de la prueba siguiente.

[0074] La muestra comparativa número 35 (sin campos de tensión; almidón desestructurado): una barra sólida (10 mm de longitud x 1 mm de diámetro, con un peso de 10 mg) se puso en una solución con amilasa: después de 2 horas, la barra había absorbido algo de agua (aproximadamente 5 mg), pero todavía estaba intacta, como estaba una barra similar en una solución sin enzima.

[0075] Las muestras número 30 (105 campos de tensión; almidón abierto): barras sólidas (10 mm de longitud y 1 mm de diámetro, con un peso de 10 mg) se pusieron en una solución con amilasa: después de 2 horas, las barras completas fueron enzimáticamente degradadas, mientras que barras similares en solución sin amilasa, absorbieron mucha agua (aproximadamente 50 mg, desintegrándose en fragmentos), pero no se degradaron.

[0076] Esta prueba muestra que los productos según la presente invención se degradan extremadamente rápido en comparación con productos hechos de productos de almidón desestructurado.

Ejemplo 8

[0077] Se preparó un implante cinético del biomaterial según la presente invención, donde el biomaterial consistía en un 50 % en peso de almidón abierto y un 50 % en peso de almidón desestructurado y donde el implante cinético tenía una proporción longitudmdiámetro de aproximadamente 12 (la longitud era aproximadamente de 25 mm y el diámetro era aproximadamente de 2 mm) y un peso de aproximadamente 100 mg. El grosor de pared era aproximadamente de 100 sm. El implante cinético se rellenó con un antígeno y se administró cinéticamente al cuello de cerdos desde una distancia de aproximadamente 5 mm de la piel. La determinación de la conversión de suero estableció que se formaron anticuerpos, lo que demuestra que se liberó el antígeno.

Ejemplo 9

[0078] Dos muestras de prueba sólidas (la muestra A se hizo mediante moldeado por inyección de almidón completamente desestructurado y tenía un peso de 67,7 mg y un diámetro de 1,4 mm; la muestra B se hizo mediante moldeado por inyección de almidón abierto y tenía un peso de 68,5 mg y un diámetro de 1,4 mm) se sumergieron en un frasco en 2 ml de una solución que contenía 2000 IU/ml de a-amilasa. Esta enzima solo es capaz de romper enlaces 1,4-glicosídicos. Las condiciones de moldeado por inyección fueron: temperatura de 190°C, presión de 140 MPa, tiempo de permanencia 300 segundos. Los viales se colocaron en un horno (a una temperatura de 37°C) durante 2 h. Posteriormente, se sacaron los viales del horno, se eliminó el sobrenadante y se secó el residuo en cada frasco durante 18 minutos a 105°C. El peso del residuo seco de la muestra A fue de 46,3 mg (aproximadamente un 68% del peso original), mientras que el peso del residuo seco de la muestra A fue de 2,1 mg (aproximadamente un 3% del peso original). Consecuentemente, la muestra B se degradó casi completamente en 2 h, mientras que la muestra A solo se degradó aproximadamente un 33 %. Este ejemplo también demostró que la degradabilidad se puede ajustar variando las proporciones de almidón abierto y almidón completamente desestructurado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Material biodegradable que comprende de un 50 a un 100 % en peso de almidón abierto, respecto al peso total del material biodegradable, donde dicho material biodegradable tiene una densidad en masa de 1,0 a 1,5 kg/dm3 y una resistencia a la tracción de al menos 20 N/mm2, y donde dicho almidón abierto tiene al menos 50 campos de tensión/3,2 cm2, donde dicho almidón abierto se hace mediante la extrusión de un almidón no modificado químicamente que comprende de un 15 % en peso a un 50 % en peso de agua, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente, en presencia de un plastificante, donde el plastificante es agua, a una temperatura de 30o a 150°C y una presión de 4,5 a 25 MPa para formar un granulado, donde la cantidad de plastificante añadida es de un 20 % en peso a un 50 % en peso, respecto al peso total del almidón no modificado químicamente y el plastificante.

2. Material biodegradable según la reivindicación 1, donde el almidón abierto tiene un contenido de agua del 10,0 al 25,0 % en peso, respecto al peso total del almidón abierto.

3. Material biodegradable según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el almidón abierto comprende amilopectina procesada con un peso molecular promedio en peso en el rango de 20.000.000 a 100.000.000.

4. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el almidón abierto comprende amilosa procesada con una distribución de peso molecular Mw/Mn en el rango de 2 a 3.

5. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el almidón abierto comprende amilosa procesada con un peso molecular promedio en peso en el rango de 500.000 a 2.000.000.

6. Material biodegradable según la reivindicación 1, donde el tiempo de permanencia del almidón no modificado químicamente y el plastificante en las zonas de calentamiento de la extrusora es de 0,1 a 7 minutos.

7. Material biodegradable según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, que comprende además un recocimiento o un acondicionamiento del granulado.

8. Material biodegradable según la reivindicación 7, donde el recocimiento o el acondicionamiento se realiza durante un periodo de 1 a 48 h.

9. Material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-8, donde el almidón no modificado químicamente tiene un peso molecular promedio en peso superior a 20.000.000.

10. Uso del material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la producción de artículos conformados.

11. Uso según la reivindicación 10, donde el artículo conformado tiene forma de barra, forma de bala, forma de cápsula, forma de aguja o forma de comprimido.

12. Artículo conformado que tiene una apariencia en forma de barra, en forma de bala, en forma de cápsula, en forma de aguja o en forma de comprimido, donde dicho artículo conformado se produce a partir del material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

13. Artículo conformado según la reivindicación 12, donde el artículo conformado es un artículo conformado hueco.

14. Artículo conformado según cualquiera de las reivindicaciones 12 o la reivindicación 13, que comprende además un componente biológica o farmacéuticamente activo.

15. Proceso para la producción de un artículo conformado, donde el material biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 se somete a moldeo por inyección a una presión de 50 a 300 MPa y una temperatura de 100o a 200°C, donde el tiempo de permanencia es de 5 segundos a 300 segundos.