ES2754431T3 - Combinación de un anticuerpo anti-cd19 y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton y usos de la misma - Google Patents
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Abstract
Una combinación sinérgica que comprende un anticuerpo específico de CD19 en la que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) e ibrutinib para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de un anticuerpo anti-cd19 y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton y usos de la misma
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica de un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Antecedentes
Los linfocitos B son linfocitos que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria humoral. Se producen en la médula ósea de la mayoría de los mamíferos y representan del 5 al 15 % del grupo de linfoides circulantes. La función principal de los linfocitos B es producir anticuerpos contra diversos antígenos, y son un componente esencial del sistema inmunitario adaptativo.
Debido a su papel crucial en la regulación del sistema inmunitario, la regulación alterada de los linfocitos B se asocia con diversos trastornos, tales como linfomas y leucemias. Estos incluyen linfoma no Hodgkin (LNH), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
El LNH es un tumor maligno heterogéneo que se origina en los linfocitos. En Estados Unidos (EE. UU.), la incidencia se estima en 65.000/año con una mortalidad de aproximadamente 20.000 (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La enfermedad se puede producir a todas las edades, el inicio habitual comienza en adultos mayores de 40 años, aumentando la incidencia con la edad. El LNH se caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos que se acumulan en los ganglios linfáticos, la sangre, la médula ósea y el bazo, aunque puede afectar a cualquier órgano importante. El sistema de clasificación actual utilizado por los anatomo-patólogos y médicos es la Clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que organiza el LNH en neoplasias de células precursoras y de linfocitos B o linfocitos T maduros. El PDQ actualmente divide el LNH en indolente o agresivo para entrar en los ensayos clínicos. El grupo de LNH indolente se compone principalmente de subtipos foliculares, linfoma linfocítico pequeño, MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa) y zona marginal; EL indolente abarca aproximadamente el 50 % de los pacientes recién diagnosticados con linfoma no Hodgkin de linfocitos B. El LNH agresivo incluye pacientes con diagnósticos histológicos de linfocitos B grandes principalmente difusos (DLBL, DLBCL o DLCL) (el 40 % de todos los pacientes recién diagnosticados tienen células grandes difusas), de Burkitt y de células del manto. El curso clínico del LNH es muy variable. Un determinante importante del curso clínico es el subtipo histológico. La mayoría de los tipos indolentes de LNH se consideran enfermedades incurables. Los pacientes responden inicialmente a la quimioterapia o la terapia con anticuerpos y la mayoría recaerá. Los estudios hasta la fecha no han demostrado una mejora en la supervivencia con intervención temprana. En pacientes asintomáticos, es aceptable "observar y esperar" hasta que el paciente se vuelva sintomático o el ritmo de la enfermedad parezca estar acelerándose. Con el paso del tiempo, la enfermedad puede transformarse en una histología más agresiva. La mediana de la supervivencia es de 8 a 10 años y los pacientes indolentes a menudo reciben 3 o más tratamientos durante la fase de tratamiento de su enfermedad. El tratamiento inicial del paciente con LNH indolente sintomático históricamente ha sido la quimioterapia combinada. Los agentes más utilizados incluyen: ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP); o ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona (CHOP). Aproximadamente del 70 % al 80 % de los pacientes responderán a su quimioterapia inicial, la duración de las remisiones dura del orden de 2-3 años. En última instancia, la mayoría de los pacientes recae. El descubrimiento y el uso clínico del anticuerpo anti-CD20, rituximab, ha proporcionado mejoras significativas en la respuesta y la tasa de supervivencia. La referencia actual de cuidados para la mayoría de los pacientes es rituximab CHOP (R-CHOP) o rituximab CVP (R-CVP). El interferón está aprobado para el tratamiento inicial de LNH en combinación con agentes alquilantes, pero su uso está limitado en Estados Unidos. La terapia con rituximab ha demostrado ser eficaz en varios tipos de LNH y actualmente está aprobada como un tratamiento de primera línea tanto para el LNH indolente (linfoma folicular) como para el LNH agresivo (linfoma difuso de linfocitos B grandes). Sin embargo, existen limitaciones significativas del anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20, incluyendo la resistencia primaria (50 % de respuesta en pacientes indolentes recidivantes), la resistencia adquirida (tasa de respuesta del 50 % tras el nuevo tratamiento), respuesta completa rara (tasa de respuesta completa del 2 % en población recidivante) y un patrón continuo de recaída. Finalmente, muchos linfocitos B no expresan CD20 y, por lo tanto, muchos trastornos de linfocitos B no son tratables usando la terapia con anticuerpos anti-CD20.
Además del LNH, existen varios tipos de leucemias que son el resultado de la regulación alterada de los linfocitos B. La leucemia linfocítica crónica (también conocida como "leucemia linfoide crónica" o "LLC"), es un tipo de leucemia de adultos causada por una acumulación anormal de linfocitos B. En la LLC, los linfocitos malignos pueden tener un aspecto normal y maduro, pero no pueden hacer frente con eficacia a la infección. La LLC es la forma más común de leucemia en adultos. Los varones tienen el doble de probabilidades de desarrollar LLC que las mujeres. Sin embargo, el factor de riesgo clave es la edad. Más del 75 % de los casos nuevos se diagnostican en pacientes mayores de 50 años. Cada año se diagnostican más de 10.000 casos y la mortalidad es de casi 5.000 al año (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La LLC es una enfermedad incurable pero progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con LLC llevan vidas normales y activas durante muchos años. Debido a
su inicio lento, la LLC en etapa temprana generalmente no se trata, ya que se cree que la intervención temprana en la LLC no mejora el tiempo de supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, la afección se controla con el tiempo. Los tratamientos iniciales para la l Lc varían según el diagnóstico exacto y la progresión de la enfermedad. Para la terapia de la LLC existen docenas de agentes. Los regímenes combinados de quimioterapia, como FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) y BR (ibrutinib y rituximab), son eficaces tanto en la LLC recién diagnosticada como en la recidivante. El trasplante alogénico de médula ósea (células madre) rara vez se usa como tratamiento de primera línea para la LLC debido a su riesgo.
Otro tipo de leucemia es la leucemia linfoblástica aguda (LLA), también conocida como leucemia linfocítica aguda. La LLA se caracteriza por la sobreproducción y la multiplicación continua de glóbulos blancos malignos e inmaduros (también conocidos como linfoblastos) en la médula ósea. "Agudo" se refiere al estado inmaduro e indiferenciado de los linfocitos circulantes ("blastos") y en que la enfermedad progresa rápidamente con una esperanza de vida de semanas a meses si se deja sin tratar. La LLA es más frecuente en la infancia y su incidencia máxima se produce a los 4-5 años de edad. Los niños de 12 a 16 años mueren más fácilmente que los de otra edad. En la actualidad, al menos el 80 % de la LLA infantil se considera curable. Cada año se diagnostican menos de 4.000 casos y la mortalidad es de casi 1.500 por año (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review).
La molécula CD 19 humana es un receptor de superficie celular estructuralmente distinto expresado en la superficie de los linfocitos B humanos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, linfocitos B precursores, linfocitos B en desarrollo temprano (es decir, linfocitos B inmaduros), linfocitos B maduros a través de la diferenciación terminal en células plasmáticas y linfocitos B malignos. El CD 19 es expresado por la mayoría de las leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B precursores (LLA), linfomas no Hodgkin, Leucemias linfocíticas crónicas de linfocitos B (LLC), leucemias pro-linfocíticas, leucemias de células pilosas, leucemias linfocíticas agudas comunes y algunas leucemias linfoblásticas agudas nulas (Nadler y col., J. Immunol., 131: 244-250 (1983), Loken y col., Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun y col., Blood, 71: 13-29 (1988), Anderson y col., 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. linfoma, 18: 385-397 (1995)). La expresión de CD 19 en las células plasmáticas sugiere además que puede expresarse en tumores diferenciados de linfocitos B, tal como el mieloma múltiple, plasmacitomas, los tumores de Waldenstrom (Grossbard y col., Br. J. Haematol, 102:509-15(1998); Treon y col., Semin. Oncol, 30: 248-52 (2003)).
Por tanto, el antígeno CD 19 es un objetivo para la inmunoterapia en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (incluidos cada uno de los subtipos descritos en el presente documento), la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Se han demostrado ciertas terapias con CD19. los linfocitos T que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR) que incluye tanto el dominio coestimulador CD3-Z como el 4-BB se administraron a tres pacientes con LLC avanzada (Kalos y col., T cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia, Science Translational Medicine, vol. 3, N-° 95, 10 de agosto de 2011). Sadelain y col., promesa y las posibles dificultades de los receptores de antígeno quimérico, Current Opinion in Immunology, Elsevier, vol. 21, n.° 2, 2 de abril de 2009, también describe los receptores de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR). Ni Kalos y col. ni Sadelain y col., sin embargo, describen el anticuerpo específico para CD19 en combinación con un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton como se ilustra en el presente documento.
El uso de un anticuerpo CD19 en linfomas de linfocitos B no específicos se trata en el documento WO2007076950 (US2007154473) junto con la mención superficial de ibrutinib dentro de una larga lista de posibles parejas de combinación, pero no puede enseñar el anticuerpo ilustrado en el presente documento ni sugerir los efectos sinérgicos de la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda como se ilustra en el presente documento.
El uso de un anticuerpo CD19 en la LLC, el LNH y la LLA se describe en Scheuermann y col., CD19 en diagnóstico de leucemia y linfoma e inmunoterapia, Leukemia and Lymphoma, Vol. 18, 385-397 (1995), pero no sugiere la combinación ilustrada en el presente documento.
Los anticuerpos adicionales específicos para CD19 se describen en los documentos WO2005012493, WO2010053716 (Immunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 y WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (Medimmune); WO 2007076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); y WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 y WO2012010561 (International Drug Development), WO2011147834 (Roche Glycart) y WO 2012/156455 (Sanofi).
Las combinaciones de anticuerpos específicos para CD19 y otros agentes se describen en el documento WO2010151341 (The Feinstein Institute); los documentos US5686072 (Universidad de Texas) y WO2002022212 (IDEC Pharmaceuticals), WO2013/024097 (Morpho-Sys AG) y WO2013/024095 (MorphoSys AG).
Ciertos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton están disponibles comercialmente. El ibrutinib, también conocido como PCI-32765, y comercializado con el nombre de Imbruvica es un fármaco contra el cáncer dirigido a tumores malignos de linfocitos B. El ibrutinib se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 7,514,444; 8.008.309; 8.697.711; 8.735.403; 8.957.079; y 8.754.090.
El ibrutinib se ha probado en combinación con rituximab (un anticuerpo anti-CD20). Burger y col., Lancet Oncol., 2014
September, 15(19): 1090-1099. El ibrutinib potencialmente inhibe la actividad ADCC de ciertos anticuerpos CD20 in vitro. Duong y col., mAbs, Jan/Feb 2015, 192-198, y Kohrt y col., Blood, 2014, 123:1957-1960.
Wu y col. (Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:36) proporciona una descripción general de los compuestos disponibles para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y resume los resultados clínicos. Entre otros, se tratan ibrutinib y XmAb5574 (= MOR00208).
Está claro que, a pesar del progreso reciente en el descubrimiento y desarrollo de agentes anticancerosos, muchas formas de cáncer que implican tumores que expresan CD19 todavía tienen un pronóstico desfavorable. Así pues, existe la necesidad de procedimientos mejorados para tratar tales formas de cáncer.
Sumario
En l técnica anterior no se sugieren efectos sinérgicos de la combinación del anticuerpo ilustrado e ibrutinib, por sí solo ni combinado, en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton. Tales combinaciones son útiles en el tratamiento de tumores malignos de linfocitos B, tal como, linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Los modelos in vitro se consideran indicativos de cómo se comportaría cierto compuesto o combinación de compuestos en seres humanos.
Las células MEC-1 en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica (LLC) en seres humanos. Las células de Ramos en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento del linfoma no Hogkin (LNH) en seres humanos. Las células MEC-1 (DSMZ # ACC497) son una línea celular de leucemia de linfocitos B crónica. Las células de Ramos (número ATCC CRL-1596), células de linfoma de Burkitt humano.
Además, cuando los compuestos se combinan in vitro, se espera que la combinación solo tenga efectos aditivos. Sorprendentemente, los inventores descubrieron que la combinación de un anticuerpo particular específico para CD19 e ibrutinib mediaba un nivel sinérgico de muerte celular específica in vitro en comparación con el anticuerpo e ibrutinib solo. De manera específica, los inventores descubrieron que la combinación de MOR00208 e ibrutinib mediaba un nivel sinérgico de muerte celular específica in vitro en células MEC-1 en comparación con el anticuerpo y el ibrutinib por separado.
Además, y también inesperadamente, los inventores descubrieron que la combinación de un anticuerpo particular específico para CD19 e ibrutinib tenía ciertas propiedades funcionales, en comparación con el anticuerpo e ibrutinib solo.
En resumen, la combinación del anticuerpo anti-CD19 ilustrado e ibrutinib se comportó sinérgicamente en modelos relevantes para la LLC. Dado que la LLC es un trastorno relacionado con los linfocitos B y CD19 se expresa altamente en los linfocitos B, la combinación ilustrada tendría el mismo mecanismo de acción y también debería comportarse sinérgicamente en el tratamiento de otros trastornos relacionados con los linfocitos B, por ejemplo, LLA y LNH.
Por tanto, la combinación del anticuerpo ilustrado específico para CD19 e ibrutinib debería ser eficaz en el tratamiento de seres humanos en el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda. La eficacia esperada de la combinación del anticuerpo específico para CD19 ilustrado e ibrutinib se confirmará en ensayos clínicos.
Como el mecanismo de acción de ibrutinib y otros inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton son similares, ya que funcionan inhibiendo la enzima proteína tirosina quinasa BTK, que desempeña un papel crucial en el desarrollo de linfocitos B, se cree que también debería verse sinergia cuando se trata a seres humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación del anticuerpo anti-CD19 ilustrado y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton distinto de ibrutinib.
Dado que el anticuerpo anti-CD19 ilustrado y otros anticuerpos anti-CD19 se unen a CD19, se cree que también debería verse sinergia cuando se trata a seres humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación de cualquier anticuerpo anti-CD19 ilustrado y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, por ejemplo, ibrutinib.
Un aspecto de la divulgación comprende una combinación sinérgica en la que el anticuerpo específico de CD19 comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) e ibrutinib. En aspectos preferentes, la combinación
se usa para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los efectos de citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solos y en combinación en células Ramos. Las células de Ramos se pretrataron con ibrutinib 40 pM durante 24 horas.
La Figura 2 muestra los efectos de citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solos y en combinación en células MEC-1. Las células MEC-1 se pretrataron con ibrutinib 30 pM durante 24 horas.
La Figura 3 muestra los efectos de citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solos y en combinación en células MEC-1. Las células MEC-1 se pretrataron con ibrutinib 30 pM durante 24 horas.
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de los dominios variables de MOR00208.
La Figura 5 muestra la secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de MOR00208.
Las Figuras 6-8 muestran la citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solo y en combinación en la línea celular MEC-1.
Las Figuras 9-11 muestran las curvas del índice de combinación de Chou-Talay de MOR00208 e ibrutinib en combinación en la línea celular MEC-1.
Las Figuras 12-20 muestran los cálculos de sinergia de Clarke y col., de MOR00208 e ibrutinib en combinación en la línea celular MEC-1.
Descripción detallada de la invención
"Sinergia", "sinergismo" o "sinérgico" significa más que el efecto aditivo esperado de una combinación. La "sinergia", el "sinergismo" o el efecto "sinérgico" de una combinación se determina en el presente documento mediante los procedimientos de Chou y col., Clarke y col. y/o Webb y col. Véase Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006). Véase también Clarke y col., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997). Véase también Webb, J. L. (1963) Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, New York.
El término "anticuerpo" significa anticuerpos monoclonales, incluyendo cualquier isotipo, tal como, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Un anticuerpo IgG se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos llamados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son los principales responsables de unir un epítopo de un antígeno. Se conocen como CDR1, CDR2 y CDR3, numerados secuencialmente desde el extremo N-terminal. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan "regiones marco". Un "fragmento de anticuerpo" significa un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 u otro fragmento, que contiene al menos una región variable de la cadena pesada o región variable de la cadena ligera, conteniendo cada una CDR y regiones marco.
Un "inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton" es una clase de fármaco que funciona inhibiendo la enzima tirosina-proteína quinasa BTK, que desempeña un papel importante en el desarrollo de los linfocitos B. De manera específica, la BTK contiene un dominio de Ph que se une a fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3). La unión de PIP3 induce la fosforilación de la fosfolipasa C por la Btk, que, a su vez, hidroliza PIP2, un fosfatidilinositol, en dos segundos mensajeros, inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), que luego modulan la actividad de las proteínas corriente abajo durante la señalización de los linfocitos B.
Los inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton incluyen ibrutinib. El ibrutinib está comercializado por Pharmacyclics, Inc and Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical (nombre comercial Imbruvica, también llamado PCI-32765). Ibrutinib está actualmente indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que han recibido al menos una terapia previa, leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido al menos una terapia previa, leucemia linfocítica crónica con deleción de 17p y macroglobulinemia de Waldenstrom. La fórmula de ibrutinib es 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il]-1-piperidinil]-2 -propen-1-ona y tiene la siguiente estructura:
El ibrutinib es un inhibidor de molécula pequeña de BTK. El ibrutinib forma un enlace covalente con un resto de cisteína en el sitio activo de BTK, que conduce a la inhibición de la actividad enzimática BTK. La Btk es una molécula de señalización de las vías del receptor de antígeno de linfocitos B (BCR) y del receptor de las citocinas. El papel de la BTK en la señalización a través de los receptores de la superficie de los linfocitos B da como resultado la activación de las rutas necesarias para el tráfico de linfocitos B, la quimiotaxis y la adhesión. Los estudios no clínicos muestran que el ibrutinib inhibe la proliferación y supervivencia de linfocitos B malignos in vivo, así como la migración celular y la adhesión del sustrato in vitro.
Otros inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) incluyen:
ACP-196 (Acerta Pharma BV), que se describe en los documentos WO 2012170976, WO 2013010380 y WO 2014113932; BGB-3111 (BeiGene, Co., Ltd.) y CC-292 Evans y col., 2013
"VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
El término "CD19" se refiere a la proteína conocida como CD19, que tiene los siguientes sinónimos: B4, antígeno CD19 de linfocitos B, antígeno B4 de superficie de linfocitos, CVID3, antígeno CD19 de diferenciación, MGC12802 y antígeno Leu-12 de la superficie de linfocitos T.
El CD19 humano tiene la secuencia de aminoácidos de:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSL GLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLG GLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGS TLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGK YYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRK RMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQA DGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPE DEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLR SIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR. (SEQ ID NO: 7) "MOR00208" es un anticuerpo anti-CD19. La secuencia de aminoácidos de los dominios variables se proporciona en la Figura 4. La secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de cadena pesada y ligera de MOR00208 se proporciona en la Figura 5. "MOR00208" y "XmAb 5574" se usan como sinónimos para describir el anticuerpo que se muestra en las Figuras 4 y 5. El anticuerpo MOR00208 se describe en la patente de Estados Unidos US 8.524.867.
El documento US 8.524.867 describe el anticuerpo denominado 4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E/4G7 L1.155 (más tarde denominado MOR00208) de la siguiente manera:
> 4G7 H1.52 Híbrido S239D/I332E
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK
YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV
VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTL
MISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLN
GKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW
ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK (SEQ ID NO: 14)
> 4G7 L1.155
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLN
SGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDE
QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK
ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 15)
"Región Fc" significa la región constante de un anticuerpo, que en seres humanos puede ser de la subclase IgG1,2, 3, 4 u otras. Las secuencias de regiones Fc humanas están disponibles en IMGT, REGIONES C de IGH humanas, http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins /protein/human/IGH/IGHC/HuJGHCallgenes.html (recuperado el 16 de mayo de 2011).
"RefmAb33" es un anticuerpo cuya secuencia de aminoácidos es la siguiente:
Cadena pesada que incluye la región Fc:
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKH
YNPSLKDRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARDMIFNFYFDVWGQGTTVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV
PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMIS
RTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKE
YKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 8)
Cadena ligera que incluye la región Fc:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSRVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRF
SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT
ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9)
RefmAb33 es específico para RSV y se usa como control de isotipo, ya que comparte la misma región Fc que MOR00208.
Una "combinación" significa más de un artículo, por ejemplo, un compuesto tal como un anticuerpo e ibrutinib.
La presente divulgación también se refiere a combinaciones, productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones descritas. Los dos componentes de la combinación sinérgica de la presente invención, por ejemplo, el anticuerpo específico para CD19 e ibrutinib, pueden administrarse juntos, simultáneamente, por separado o posteriormente, ya sea físicamente o a tiempo.
Ibrutinib se toma actualmente por vía oral y actualmente se dosifica una vez al día. MOR00208 se administra actualmente por vía intravenosa y se dosifica una vez a la semana o una vez cada dos semanas.
Preferentemente, la administración de ambos fármacos permite que ambos fármacos estén activos en la patente al mismo tiempo. Por ejemplo, si MOR208 se dosifica semanalmente e ibrutinib se dosifica diariamente, el principio activo de ambos fármacos está presente en el paciente al mismo tiempo. En una realización, El ibrutinib, se administra antes
y/o por separado de la administración del anticuerpo específico para CD19, por ejemplo, MOR00208.
Simultáneamente significa que los dos componentes se administran en un momento en que ambos componentes (fármacos) están activos en el paciente al mismo tiempo. Con "sinergismo" se implica que ambos fármacos están activos en el paciente al mismo tiempo.
Administrado en conjunto puede significar administrado al mismo tiempo.
Los dos componentes pueden formularse en composiciones farmacéuticas diferentes. Una composición farmacéutica incluye un agente activo, por ejemplo, un anticuerpo para uso terapéutico en seres humanos. Una composición farmacéutica puede incluir vehículos o excipientes aceptables.
"Administrado" o "administración" incluye, pero no se limita a los mismos, la administración en forma inyectable, tal como, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o vía mucosa, por ejemplo, como aerosol nasal o aerosol para inhalación o como solución ingerible, cápsula o comprimido.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o combinación se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dado y sus complicaciones. La cantidad que es eficaz para un fin terapéutico particular dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que se puede lograr la determinación de una dosificación apropiada, utilizando experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o científico clínico expertos.
Las "CDR" en el presente documento están definidas por Chothia y col. o Kabat y col. Véase Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17. Véase Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. y Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5a edición, Publicación del NIH N.° 91-3242, u S Dept. of Health and Human Services, Washington, DC.
"Competencia cruzada" significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para interferir con la unión de otros anticuerpos o agentes de unión a CD19 en un ensayo de unión competitivo estándar. La capacidad o el grado en que un anticuerpo u otro agente de unión puede interferir con la unión de otro anticuerpo o molécula de unión a CD19, y, por lo tanto, si se puede decir que compite de acuerdo con la invención, puede determinarse usando ensayos de unión de competencia estándar. Un ensayo adecuado implica el uso de la tecnología Biacore (por ejemplo, mediante el uso del instrumento BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Suecia)), que puede medir el alcance de las interacciones utilizando la tecnología de resonancia de plasmón superficial. Otro ensayo para medir la competencia cruzada utiliza un enfoque basado en ELISA. En la solicitud de patente internacional N.° WO 2003/48731 se describe un procedimiento de alto rendimiento para anticuerpos de "unión a epítopos" basado en su competencia cruzada.
El término "epítopo" incluye cualquier determinante de proteína capaz de unirse específicamente a un anticuerpo o de otro modo interaccionar con una molécula. Los determinantes epitópicos generalmente consisten en agrupaciones de moléculas de superficie químicamente activas tales como aminoácidos o carbohidratos o cadenas laterales de azúcar y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede ser "lineal" o "conformacional". El término "epítopo lineal" se refiere a un epítopo con todos los puntos de interacción entre la proteína y la molécula que interacciona (tal como un anticuerpo) que se produce linealmente a lo largo de la secuencia de aminoácidos primaria de la proteína (continua). La expresión "epítopo conformacional" se refiere a un epítopo en el que los aminoácidos discontinuos se unen en conformación tridimensional. En un epítopo conformacional, los puntos de interacción se producen a través de restos de aminoácidos en la proteína que están separados entre sí.
"Se une al mismo epítopo que" significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para unirse a CD19 y que tiene el mismo epítopo que el anticuerpo ilustrado. Los epítopos del anticuerpo ilustrado y otros anticuerpos contra CD19 se pueden determinar usando técnicas de mapeo de epítopos estándar. Las técnicas de mapeo de epítopos, bien conocido en la materia incluyen protocolos de mapeo de epítopos en Methods in Molecular Biology, Vol.66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, Nueva Jersey. Por ejemplo, los epítopos lineales pueden determinarse, por ejemplo, la síntesis de manera concurrente de grandes cantidades de péptidos sobre soportes sólidos, correspondiendo los péptidos con porciones de la molécula proteica, y haciendo reaccionar los péptidos con anticuerpos mientras que los péptidos aún están unidos a los soportes. Tales técnicas se conocen en la materia y se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.708.871; Geysen y col., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen y col., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen y col., (1986) Mol. Immunol.
23:709-715. De manera similar, los epítopos conformacionales se identifican fácilmente determinando la conformación espacial de los aminoácidos tal como, mediante, por ejemplo, intercambio de hidrógeno/deuterio, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidimensional. Véase, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols, citado anteriormente. Las regiones antigénicas de las proteínas también pueden identificarse utilizando gráficos de antigenicidad e hidropatía estándar, tales como los calculados usando, por ejemplo, el programa de software Omiga versión 1.0 disponible en Oxford Molecular Group. Este programa de ordenador emplea el procedimiento de Hopp/Woods, Hopp y col., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828; para determinar los perfiles de
antigenicidad, y la técnica de Kyte-Doolittle, Kyte y col., (1982) J. Mol. Biol. 157: 105-132; para gráficos de hidropatía.
Realizaciones
Un aspecto de la presente divulgación es una combinación que comprende un anticuerpo específico para CD19 y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
En el presente documento, la combinación del anticuerpo anti-CD19 ilustrado e ibrutinib se comportó sinérgicamente en modelos in vitro relevantes para la LLC. Como la l Lc es un trastorno relacionado con los linfocitos B y CD19 se expresa altamente en los linfocitos B, la combinación ilustrada debería tener el mismo mecanismo de acción y también debería comportarse sinérgicamente en el tratamiento de otros trastornos relacionados con los linfocitos B, por ejemplo, LLA y LNH. Por tanto, la combinación del anticuerpo ilustrado específico para CD19 e ibrutinib debería ser eficaz en el tratamiento de seres humanos en el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda. La eficacia esperada de la combinación del anticuerpo específico para CD19 ilustrado e ibrutinib se confirmará en ensayos clínicos.
Se analizaron células MEC-1 (DSMZ # ACC497), una línea celular de leucemia de linfocitos B crónica. Las células MEC-1 en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica (LLC) en seres humanos. Los valores del índice de Chou indican una clara sinergia de la combinación de MOR00208 e ibrutinib en la destrucción específica de las células MEC-1 en comparación con MOR00208 e ibrutinib solo.
Se evalúan líneas celulares adicionales: Las células de Ramos (número ATCC CRL-1596), células de linfoma de Burkitt humano. HG-3 (DSMZ # ACC765) y CII (DSMZ # ACC773) son una línea celular de leucemia linfocítica crónica. Su-DHL 6 (DSMZ # ACC572), U2932 (DSMZ # ACC633) y OCI-LY7 (DSMZ # ACC688) son una línea celular de linfoma de linfocitos B grandes difusos (DL-BCL). JVM-2 (ATCc ® CRL-3002) es una línea celular de linfoma de células del manto. BALL-1 (DSMZ # ACC742) es una línea celular de leucemia linfoblástica aguda.
Las células de Ramos en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento del linfoma no Hogkin (LNH) en seres humanos. Las células HG-3 y CII en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica (LLC) en seres humanos. Las células SU-DHL6, U2932 y OCI-LY7 en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en seres humanos. Las células JVM-2 en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en seres humanos. Las células BALL-1 en este modelo in vitro son indicativas de cómo funcionará la combinación en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en seres humanos.
En resumen, la combinación del anticuerpo anti-CD19 ilustrado e ibrutinib se comportó sinérgicamente en modelos relevantes para la LLC.
Por tanto, la combinación del anticuerpo ilustrado específico para CD19 e ibrutinib debería ser eficaz en el tratamiento de seres humanos en el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
Como el mecanismo de acción de ibrutinib y otros inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton son similares, ya que funcionan inhibiendo la enzima proteína tirosina quinasa BTK, que desempeña un papel crucial en el desarrollo de linfocitos B, se cree que también debería verse sinergia cuando se trata a seres humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación del anticuerpo anti-CD19 ilustrado y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton distinto de ibrutinib.
Dado que el anticuerpo anti-CD19 ilustrado y otros anticuerpos anti-CD19 se unen a CD19, se cree que también debería verse sinergia cuando se trata a seres humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación de cualquier anticuerpo anti-CD19 ilustrado y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, en el que el anticuerpo anti-CD19, por ejemplo, se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 12/377.251 (Xencor), los documento WO2005012493, WO2010053716 (Immunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 (Xencor); WO2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); y WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals).
En algunos aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo específico de CD19 comprende un anticuerpo que compite de forma cruzada con el anticuerpo que comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYn Dg (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia r Ms NLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
En algunos aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo específico de CD19 comprende un anticuerpo que se une al mismo epítopo que un anticuerpo que comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1),
una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia r Ms NLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
En realizaciones, el anticuerpo específico de CD19 comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia r Ms NLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
En realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPY NDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR
MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO:
11).
En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD
WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA
VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSPGK (SEQ ID NO: 12).
En realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende un dominio constante de la cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 13)
En realizaciones, el inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton es ibrutinib.
En realizaciones, los componentes de la combinación, el anticuerpo específico para CD19 e ibrutinib, se administran por separado. En una realización, el ibrutinib se administra antes de la administración del anticuerpo específico para CD19.
En realizaciones, los componentes de la combinación se administran en un momento en que ambos componentes (fármacos) están activos en el paciente al mismo tiempo. Con "sinergismo" se implica que ambos fármacos están activos en el paciente al mismo tiempo. En realizaciones, los componentes de la combinación se administran juntos, simultáneamente, por separado o posteriormente, ya sea físicamente o a tiempo. En realizaciones, los componentes de la combinación se administran simultáneamente.
En realizaciones, la combinación es una composición farmacéutica. En realizaciones, la composición comprende un vehículo aceptable. En realizaciones, la combinación se administra en una cantidad efectiva.
En otro aspecto, la combinación sinérgica de un anticuerpo específico de CD19 que comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región Hc Dr 2 de la secuencia NpY n DG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) e ibrutinib puede participar en la destrucción de las células MEC-1 mediante ADCC en presencia de PBMC humanos aislados con una eficacia al menos dos veces, tres veces, cuatro veces o cinco veces mejor que el ibrutinib por sí solo. triple, cuatro veces o cinco veces mejor eficacia que ibrutinib solo.
Un aspecto de la presente divulgación comprende una combinación sinérgica en la que el anticuerpo específico de
CD19 comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) e ibrutinib para el tratamiento del linterna no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda. En realizaciones, el linterna no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste en linterna folicular, linterna linfocítico pequeño, tejido linfoide asociado a la mucosa, linfocito B grande difuso, de la zona marginal, de Burkitt y de células del manto.
En realizaciones, el linterna no Hodgkin es linterna folicular. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es un linterna linfocítico pequeño. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es tejido linfoide asociado a la mucosa. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es un linterna de la zona marginal. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es un linterna difuso de linfocitos B grandes. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es el linterna de Burkitt. En realizaciones, el linterna no Hodgkin es el linterna de células del manto.
En realizaciones, la combinación es para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. En realizaciones, la combinación es para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
Otro aspecto comprende un procedimiento para tratar el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda en un individuo que lo necesite, en el que el procedimiento comprende la administración de un anticuerpo específico para CD19 y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton. En otros aspectos del procedimiento, el anticuerpo específico de CD19 comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6). En otros aspectos del procedimiento, el anticuerpo comprende el anticuerpo ilustrado específico para CD19. En otros aspectos del procedimiento, el inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton es ibrutinib.
Otro aspecto incluye un uso de un anticuerpo específico de CD19 en el que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) en la fabricación de un fármaco para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda en combinación sinérgica con ibrutinib.
Ejemplos
Ejemplo 1: Citotoxicidad de células MEC-1 usando MOR00208 e ibrutinib solo y en combinación
Materiales
Líneas celulares probadas: Células MEC-1 (DSMZ # ACC497). Las líneas celulares se prueban: línea celular de leucemia crónica de linfocitos B; JVM-2 (ATCC® CRL-3002) una línea celular de linfoma de células del manto; células Ramos (número ATCC CRL-1596), células de linfoma de Burkitt humano; HG-3 (DSMZ # ACC765) y CII (DSMZ # ACC773) son una línea celular de leucemia linfocítica crónica; SuDHL 6 (DSMZ # ACC572), U2932 (DSMZ # ACC633) y OCI-LY7 (DSMZ # ACC688) son una línea celular difusa de linfoma de linfocitos B grandes (DLBCL); JVM-2 (ATCC® CRL-3002) es una línea celular de linfoma de células del manto; y BALL-1 (DSMZ # ACC742) es una línea celular de leucemia linfoblástica aguda.
Las condiciones de cultivo de las líneas celulares utilizadas están de acuerdo con la información del proveedor.
Medio celular: Medio de Dulbecco modificado de Iscove (IMDM), Invitrogen, N.° de cat.: 31980-048; RPMI1640, Invitrogen, N.° de cat.: 31870-074; GlutaMAX, Invitrogen, N.° de cat.: 35050-38 Número de LOTE: 1504647; FCS: Sigma N.° de cat.: F7524 n.° de lote: 111M3396.
NK: RPMI1640, con GlutaMAXTM, Invitrogen, N.° de cat.: 31870-074, 10 % de FCS; Biocoll: Biochrome AG N.° de cat.: L6115 n.° de lote: 0034D; Kit de aislamiento de células MACS NK: Miltenyi Biotec n.° de cat.: 130-092-657 n.° de lote: 5150130115; Ibrutinib: Selleck Chem N.° de lote: S2680; FCS: Sigma N.° de cat.: F7524 n.° de lote: 111M3396; y RefmAb33 (anti-RSV) con la misma región Fc que MOR00208.
Procedimientos
La citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solo y en combinación se analizaron en la línea celular MEC-1 (LLC). La citotoxicidad de MOR00208 e ibrutinib solo y en combinación se prueba en las siguientes líneas celulares objetivo: JVM-2, Ramos, HG-3, CII, SU-DHL6, U2932, OCI-LY7, JVM-2 y BALL-1.
Ibrutinib es un inhibidor covalente de la tirosina quinasa de Bruton y debería derogar la proliferación en las líneas celulares diana. MOR00208 se dirige a CD19 y media la muerte de células objetivo a través de ADCC. La muerte de células objetivo se mide utilizando los siguientes parámetros: Ibrutinib en un intervalo de concentración entre 0,033 y
33 |jM, específicamente a 0,3 j M, 1,0 j M y 3,0 j M; MOR00208 en un intervalo de concentración de 0,001 - 10 nM, específicamente a 0,01 nM, 0,1 nM y 10 nM, y la combinación de MOR00208 e ibrutinib. Los siguientes se utilizan como controles: Células RefmAb33 o NK solas. En el grupo de ibrutinib, así como en el grupo de combinación MOR00208 ibrutinib, las células diana se pretratan con ibrutinib durante 7 días antes de las mediciones del ensayo ADCC. Las células objetivo se cuentan y se tiñen usando una concentración final de CFSE de 1 jg/ml. Para las células objetivo tratadas con DMSO, se elige una relación efector:diana (E: T) de 2:1, correspondiente a una densidad celular de 5x105/ml. El efecto proliferativo sobre las células objetivo causado por el tratamiento con Ibrutinib se incluyó ajustando la relación E:T en las células tratadas con inhibidor. Las células NK se cuentan y se ajustan a 1x106/ml. Los ensayos de destrucción de células objetivo se realizaron de la siguiente manera: usando placas de 96 pocillos, se añadieron 100 j l de suspensión de células diana por pocillo, seguido de 100 j l de suspensión celular de células NK en cada pocillo, lo que da como resultado una relación E:T de 2:1. Los anticuerpos se diluyeron en un intervalo de 10 - 0,001 nM en medio. Las células se centrifugaron y los sedimentos de objetivo:células efectoras se resuspendieron en medio que contenía 100 j l de anticuerpo o la solución de control correspondiente. El ensayo se incubó durante 4 horas en una incubadora con CO2 a 37 °C. Después de 10 minutos de incubación en hielo, se añadieron 50 j l de solución DAPI a cada pocillo (concentración final de 1 jg/m l) y se incubaron en hielo durante 10 minutos. Las mediciones de destrucción celular se realizaron con FACS-Verse. Las células objetivo muertas fueron positivas para DAPI.
Los preexperimentos tras los procedimientos descritos anteriormente se completaron tanto con células MEC-1 como con células RAMOS. Las Figuras 1-3 muestran los resultados de los preexperimentos.
Datos
En total, se realizaron tres experimentos para determinar la mediación de ADCC en las células MEC-1 mediante la combinación de MOR00208 e ibrutinib. Las curvas de respuesta a la dosis de ADCC para los Experimentos 1-3 se muestran en las Figuras 6-8.
El porcentaje (%) de células muertas (datos sin procesar) para los Experimentos 1-3 se muestran en las Tablas 1-9 a continuación.
Experimento 1:
Tabla 1 Ibrutinib a 3 uM
Tabla 2 Ibrutinib a 1 uM
Tabla 3 Ibrutinib a 0,3 uM
Experimento 2:
Tabla 4 Ibrutinib a 3 uM
Tabla 5 Ibrutinib a 1 uM
Tabla 6 Ibrutinib a 0,3 uM
Experimento 3:
Tabla 7 Ibrutinib a 3 uM
Tabla 8 Ibrutinib a 1 uM
Tabla 9 Ibrutinib a 0,3 uM
Cálculo de sinergia
Los datos sin procesar (% de células muertas) se analizan de la siguiente manera: 1) a partir de los datos sin procesar (% de células muertas), se restan los fondos (controles), lo que da como resultado la muerte específica para cada grupo de tratamiento; luego 2), los valores específicos de muerte se normalizan al establecer la combinación de MOR00208 Ibrutinib en 1.
Los cálculos del índice de combinación (IC) se completan para determinar la sinergia de la combinación del anticuerpo anti-CD19 e ibrutinib ilustrados en comparación con MOR00208 e ibrutinib solos. Dichos cálculos se describen en Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006) y Chou TC, Talalay P, Quantitative analysis of doseeffect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 22: 27-55 (1984). Los procedimientos de Chou-Talalay se llevan a cabo utilizando el procedimiento CI-isobol.
Ecuación de efecto mediana
La ecuación de efecto mediana modela el efecto de un inhibidor (tal como un fármaco) como Fa/Fu =(D/D50)Am, donde D es la dosis, Fa y Fu es la fracción del sistema afectado y no afectado por la dosis D (Fa Fu = 1); D50 es la dosis que produce el efecto mediana (por ejemplo, CI50, DE50, DL50). La constante m determina la forma de la curva dosisefecto. Los inventores usaron GraphPad Prism para realizar un cálculo de regresión no lineal para estimar los parámetros m y D50.
procedimiento de Cl-isobol
El procedimiento de Cl-isobol proporciona una evaluación cuantitativa de la sinergia entre fármacos. Se estima un índice de combinación (IC) a partir de los datos de dosis y efecto de los tratamientos farmacológicos únicos y combinados. Un valor de IC inferior a 1 indica sinergia; IC = 1 indica efecto aditivo; e IC> 1 indica antagonismo. La interacción farmacológica (sinergia o antagonismo) es más pronunciada cuanto más se aleja un valor del ICI de 1.
Formalmente, el índice de combinación (IC) de un tratamiento farmacológico combinado se define como
IC =D-|/Dx1 D2/DX2
En el presente documento, D1 y D2 son las dosis del fármaco 1 y el fármaco 2 de la combinación, respectivamente; y Dx1, y Dx2 es la dosis de un tratamiento con solo el fármaco 1 y el fármaco 2 que darían el mismo efecto que el de la combinación. Las dosis Dx1 y Dx2 deben estimarse a partir de los datos de dosis-efecto de los tratamientos con un solo fármaco. Esencialmente, se ajusta una ecuación del efecto mediana a los datos de cada fármaco. De la ecuación del efecto mediana de un fármaco, se puede estimar la dosis (es decir, D) necesaria para producir un efecto (es decir, Fa, Fu). Cuanto más lejos se encuentra un punto de la línea aditiva, mayor sea la diferencia entre 1 y su IC, así,más fuerte es el efecto (sinérgico o antagonista).
Resultados
Las curvas de índice de Chou se muestran en las Figuras 9-11. Los datos de los tres experimentos (a las mismas concentraciones) se fusionaron para producir una curva para cada concentración de ibrutinib.
Los valores del índice de Chou indican una clara sinergia de la combinación de MOR00208 e ibrutinib en la destrucción específica de las células MEC-1 en comparación con MOR00208 e ibrutinib solo.
Por tanto, la combinación de MOR00208 e ibrutinib también se comportará sinérgicamente en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH), la leucemia linfoide crónica (LLC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en seres humanos.
Análisis adicional
Otro enfoque para calcular y comparar los efectos de los agentes individuales cuando se usan en combinación es el concepto de producto fraccional descrito por primera vez por Webb J.L. en "Enzymes and metabolic inhibitors" en 1963. Este procedimiento de análisis considera que los efectos de varios fármacos pueden dirigirse contra la misma fracción celular, siempre y cuando los efectos sean mutuamente no excluyentes, lo cual es cierto para MOR00208 e ibrutinib y, por lo tanto, el efecto combinado medido será menor como la suma teórica de los efectos individuales. El concepto de producto fraccionario afirma, cada vez que dos fármacos matan el 50 % de una fracción de células objetivo, el efecto en combinación solo sería del 75 % (ecuación aplicada: 1 - (1 - 0,5) x (1 - 0,5) = 0,75) y no el 100 % esperado, debido a que solo el 50% de las células objetivo siguen siendo viables y susceptibles a uno de los dos fármacos.
Otro enfoque para calcular y comparar los efectos de agentes únicos cuando se usan en combinación es el enfoque de Clarke y col., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997).
El % de células muertas (datos sin procesar) de las Tablas 1-16 se analizó de la siguiente manera:
Antagonista (AB)/C <(A/C) x (B/C)
Aditivo (AB)/C = (A/C) x (B/C)
Sinérgico (AB)/C> (A/C) x (B/C)
donde A es el tratamiento con MOR00208 solo; B es el tratamiento con ibrutinib solo; C es la respuesta al control DMSO RefMab33; AB es la combinación de tratamientos A y B.
Experimento 1
Tabla 10: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 1
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 1 también se representa gráficamente en la Figura 12.
Tabla 11: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 2
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 2 también se representa gráficamente en la Figura 13.
Tabla 12: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 3
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 3 también se representa gráficamente en la Figura 14.
Experimento 2
Tabla 13: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 4
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 4 también se representa gráficamente en la Figura 15.
Tabla 14: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 5
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 5 también se representa gráficamente en la Figura 16.
Tabla 15: Análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 6
Este análisis de Clarke de los datos que se muestran en la Tabla 6 también se representa gráficamente en la Figura
Claims (15)
1. Una combinación sinérgica que comprende un anticuerpo específico de CD19 en la que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de la secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de la secuencia NPYNDG (Se Q ID NO: 2), una región HCDR3 de la secuencia Gt YYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) e ibrutinib para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
2. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPY NDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVM TQ SPATLSLSPG ERATLSCRSSKSLQ NVNG NTYLYW FQ Q KPG Q SPQ LLIYR
M SN LN SG VPD R FSG SG SG TEFTLTISSLEPED FA VYYC M Q H LEYPITFG A G TK LEIK (SEQ ID
NO: 11).
3. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el anticuerpo comprende un dominio constante de la cadena pesada de la secuencia
A STK G PSVFPLAPSSKSTSG G TAALG CLVKDYFPEPVTVSW NSG ALTSG VHTFPAVLQ SSG
LYSLSSW TVPSSSLG TQ TYIC N VN H K PSN TK VD K K VEPK S C D K TH TC PPC P A PELLG G PD V
FLFPPK PK D TLM IS R TP E V TC V W D V S H E D P E V Q FN W Y V D G V E V H N A K TK P R E E Q FN S TFR
W S V LTW H Q D W LN G K E Y K C K V S N K A LP A P E E K TIS K TK G Q P R E P Q V Y TLP P S R E E M TK N Q
VSLTC LVK G FYPSD IA VEW ESN G O PEN N YK TTPPM LD SD G SFFLYSK LTVD K SR W Q Q G N VF
SC SVM H EA LH NHYTQ KSLSLSPG K (SEQ ID NO: 12).
4. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el anticuerpo comprende un dominio constante de la cadena ligera de la secuencia
R TVA A PSVFIFPPSD EQ LK SG TA SW C LLN N FYPR EA K VQ W K VD N A LQ SG N SQ ESVTEQ D S
KD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ G LSSPVTKSFNRG EC. (SEQ ID NO: 13)
5. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho anticuerpo específico para CD19 e ibrutinib se administran por separado.
6. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que ibrutinib se administra antes de la administración del anticuerpo específico para CD19.
7. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho anticuerpo específico para CD19 e ibrutinib se administran simultáneamente.
8. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho anticuerpo específico para CD19 e ibrutinib se administran en un momento en que ambos fármacos están activos en el paciente al mismo tiempo.
9. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
10. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
11. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, en la que el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste en linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, tejido linfoide asociado a la mucosa, linfocito B grande difuso, de la zona marginal, de Burkitt y de células del manto.
12. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el linfoma no Hodgkin es linfoma folicular.
13. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de linfocitos B grandes.
14. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el linfoma no Hodgkin es el linfoma de Burkitt.
15. Una combinación sinérgica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el linfoma no Hodgkin es linfoma de células del manto.
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