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ES2746801T3 - Proceso de preparación de agonistas beta-3 y productos intermedios - Google Patents

Proceso de preparación de agonistas beta-3 y productos intermedios Download PDF

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ES2746801T3
ES2746801T3 ES14768236T ES14768236T ES2746801T3 ES 2746801 T3 ES2746801 T3 ES 2746801T3 ES 14768236 T ES14768236 T ES 14768236T ES 14768236 T ES14768236 T ES 14768236T ES 2746801 T3 ES2746801 T3 ES 2746801T3
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group
reaction
catalyst
produce
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ES14768236T
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English (en)
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Feng Xu
Zhuqing Liu
Richard Desmond
Jeonghan Park
Alexei Kalinin
Birgit Kosjek
Hallena Strotman
Hongmei Li
Johannah Moncecchi
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Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Publication date
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Abstract

Un proceso de preparación del compuesto I-6:**Fórmula** que comprende: (a-2) reducir el compuesto I-3:**Fórmula** en presencia de una enzima KRED para producir el compuesto I-4:**Fórmula** (b-2) acoplar el compuesto I-4 con el compuesto A-1, en presencia del catalizador D para producir I-5(aórmula** seguido por desprotección in situ con un ácido para producir el compuesto I-5(b) como una sal:**Fórmula** I-5(a), donde RN=P1 o I-5 (b) donde, RN=H; (c-2) ciclar y reducir el compuesto I-5(b) en presencia del catalizador E para producir el compuesto I-6 mediante I-6-1:**Fórmula** en donde P1 se selecciona del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y Y se selecciona de Cl, I, Br y OTf; y R está limitado al grupo que consiste en H, TMS, TES, TBDMS, TIPS y TBDPS; y RN es P1 o H.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de agonistas beta-3 y productos intermedios
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de agonistas beta-3 y productos intermedios usando enzimas biocatalizadoras cetorreductasa (KRED) y a métodos de uso de los biocatalizadores.
REFERENCIA AL LISTADO DE SECUENCIAS, TABLA O PROGRAMA INFORMÁTICO
La copia oficial del Listado de secuencias se presenta simultáneamente con la memoria descriptiva como un archivo de texto con formato ASCII mediante EFS-Web, con el nombre de archivo "23146-SeqList.txt", una fecha de creación de 7 de marzo de 2014 y un tamaño de 2,68 kb. El Listado de secuencias presentado mediante EFS-Web es parte de la memoria descriptiva.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La solicitud se refiere a procesos eficientes y económicos, como se describen en más detalle a continuación, para la preparación de los agonistas de beta-3 de la fórmula I-7 y compuestos intermedios que se pueden usar para la preparación de estos agonistas.
El documento de patente US 2011/028481 se refiere a hidroximetilpirolidinas como agonistas de receptores P3-adrenérgicos (P3AR), composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a métodos para el tratamiento o la profilaxis de trastornos mediados por P3AR usando dichos compuestos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIGURA 1 (FIG. 1) es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la sal cristalina, forma del compuesto I-5(b) del Ejemplo 1.
La FIGURA 2 (FIG. 2) es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma anhidra de base libre I del compuesto I-7 del Ejemplo 1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud se refiere a un proceso de síntesis de múltiples etapas para la preparación de un compuesto de fórmula I-7 y sus productos intermedios. Se usa una enzima KRED en el proceso de múltiples etapas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se describe un proceso de preparación del compuesto I-6, un producto intermedio clave para la preparación de agonistas beta-3, a partir del compuesto I-3.
Figure imgf000002_0001
En la primera realización, las reacciones de múltiples etapas del compuesto I-3 al compuesto I-6 comprenden las siguientes etapas:
(a-2) reducir el compuesto I-3:
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
(b-2) acoplar el compuesto I-4 con el compuesto A-1 en presencia del catalizador D para producir el compuesto I-5(a)
Figure imgf000003_0002
seguido por desprotección in situ con un ácido para producir el compuesto I-5(b) como una sal:
Figure imgf000003_0003
I-5(a), donde RN=P1 o I-5 (b) donde, RN=H;
(c-2) ciclar y reducir el compuesto I-5(b) en presencia del catalizador E para producir el compuesto I-6 mediante I-6-1:
Figure imgf000003_0004
en donde P1 se selecciona del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y
Y se selecciona de Cl, I, Br y OTf; y
R se selecciona del grupo que consiste en H, TMS, TES, TBDMS, TIPS y TBDPS;
y Rn es P1 o H.
Por tanto, se describe en el presente documento un proceso de preparación del compuesto I-7 a partir del compuesto I-3 mediante reacciones de múltiples etapas:
Figure imgf000003_0005
En la segunda realización, las reacciones de múltiples etapas desde el compuesto I-3 hasta el compuesto I-7 comprenden las siguientes etapas:
(a-2) reducir el compuesto I-3:
en presencia de una enzima KRED para producir el compuesto I-4:
Figure imgf000004_0001
(b-2) acoplar el compuesto I-4 con el compuesto A-1 en presencia del catalizador D para producir el compuesto I-5(a)
Figure imgf000004_0002
seguido por desprotección in situ con un ácido para producir el compuesto I-5(b) como una sal:
Figure imgf000004_0003
I-5(a), donde RN=P1 o I-5 (b) donde, RN=H
(c-2) ciclar y reducir el compuesto I-5(b) en presencia del catalizador E para producir el compuesto I-6 mediante I-6-1:
Figure imgf000004_0004
(d-2) acoplar el compuesto I-6 con el compuesto A-2:
Figure imgf000004_0005
en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente que incluye una base para producir el compuesto I-7;
Figure imgf000004_0006
en donde P1 se selecciona del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y
X se selecciona de Na, Li y K;
Y se selecciona de Cl, I, Br y OTf; y
R se selecciona del grupo que consiste en H, TMS, TES, TBDMS, TIPS y TBDPS;
y Rn es P1 o H.
También se describe en el presente documento un proceso de preparación del compuesto I-6, un producto intermedio clave para la preparación de agonistas beta-3, a partir del compuesto I-1.
Figure imgf000005_0001
En la tercera realización, las reacciones de múltiples etapas desde el compuesto I-1 hasta el compuesto I-6 comprenden las siguientes etapas:
(a-1) hacer reaccionar el compuesto I-1:
Figure imgf000005_0002
en presencia de un disolvente, un agente de oxidación y el catalizador A para formar un aldehído in situ, seguido por una condensación en presencia de X-CN y sal de amonio y un reactivo protector, P^O o P ^ l, para producir el compuesto I-2:
Figure imgf000005_0003
(b-1) hacer reaccionar el compuesto I-2 en presencia de reactivo de Grignard de fenilo para producir el compuesto I-3:
Figure imgf000005_0004
(c-1) reducir el compuesto I-3 en presencia de una enzima KRED para producir el compuesto I-4:
Figure imgf000005_0005
(d-1) acoplar el compuesto I-4 con el compuesto A-1 en presencia del catalizador D para producir el compuesto I-5(a)
Figure imgf000005_0006
seguido por desprotección in situ con un ácido para producir el compuesto I-5(b) como una sal:
Figure imgf000005_0007
I-5(a), donde RN=P1 o I-5 (b) donde, RN=H
(e-1) ciclar y reducir el compuesto I-5(b) en presencia del catalizador E para producir el compuesto I-6 mediante I-6-1:
Figure imgf000006_0001
en donde P1 se selecciona del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y
X se selecciona de Na, Li y K;
Y se selecciona de Cl, I, Br y OTf; y
R se selecciona del grupo que consiste en H, TMS, TES, TBDMS, TIPS y TBDPS;
y RN es P1 o H.
En una realización, el disolvente en la etapa (a-1), como se exponen en la primera realización anterior, se selecciona del grupo que consiste en THF, MTBE, CH2Cl2, MeCN, EtOAc, /-PrOAc, Me-THF, hexano, heptano, DMAc, DMF, metil ciclopentil éter, tolueno y una mezcla que comprende dos o más de los disolventes anteriores. En una realización preferida, el disolvente usado en la etapa (a-1) es MeCN. En otra realización, el agente de oxidación se selecciona del grupo que consiste en NaOCl, NaClO2, PhI(OAc)2, peróxido de hidrógeno, piridina-trióxido de azufre/Et3N/DMSO y diversas variantes de Moffatt (véase Ketones: Dialkyl Ketones. Parkes, Kevin E.B. and Richardson, Stewart K. en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, volumen 3, 1995, páginas 111-204, Editor(es): Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK), Pc C, DCC, oxidación de Swern (cloruro oxálico-DMSO-trialquilamina; véase Ketones: Dialkyl Ketones. Parkes, Kevin E.B. and Richardson, Stewart K. en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, volumen 3, 1995, páginas 111-204, Editor(es): Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, UK) o sus variantes, TPAP/NMO.
En otra realización, la oxidación de la etapa (a-1), como se expone en la primera realización anterior, se lleva a cabo usando el catalizador A que es TEMPO y sus variantes que incluyen, pero no se limitan a, TEMPO/blanqueador/NaBr, TEMPO/ácido tricloroisocianúrico, TEm Po /NCS/TBACI, TEMPO/NCS. En otra realización, el catalizador A es TEMPO o un análogo de TEMPO en presencia o ausencia de una sal de bromuro. En otra realización, la combinación de oxidación de TEMPO preferida es TEMPO-blanqueador-sal de bromuro y TEMPO-PhI(OAc)2. En una realización adicional se usa una combinación de TEMPO-PhI(OAc)2 con aditivos adicionales tales como HOAc y agua. En otra realización, el grupo protector es Boc. En una realización adicional, la protección de Boc con (BOC)2O se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 °C usando EtOAc o /-PrOAc.
Alternativamente, el compuesto I-2 se puede preparar mediante aducto de hidrogenosulfito.
Figure imgf000006_0002
En una realización, la reacción en la etapa (b-1), como se expone en la primera realización anterior, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 40 °C. En otra realización, la reacción en la etapa (b-1), como se expone en la primera realización anterior, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C.
En otra realización, la reacción en la etapa (b-1), como se expone en la primera realización anterior, se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en THF, MTBE, CH2Cl2, Me-THF, hexano, heptano, metil ciclopentil éter, tolueno y una mezcla que comprende dos o más de los disolventes anteriores.
En otra realización, el reactivo de Grignard en la etapa (b-1), como se expone en la primera realización anterior, es PhMgBr o PhMgCl.
En una realización, la reducción cinética dinámica en presencia de la enzima KRED en la etapa (c-1 o a2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, es un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO. 1 o un fragmento activo de la misma. En otra realización, la reacción en la etapa (c-1 o a-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en un intervalo de pH superior a aproximadamente pH 8 y superior. En una realización adicional, la reacción en la etapa (c-1 o a-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo a un pH de aproximadamente 10 ± 0,5. En otra realización, la reacción de la etapa (c-1 o a-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C. En una realización adicional, la reacción de la etapa (c-1 o a-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 43 °C a aproximadamente 47 °C.
La reacción de acoplamiento de Sonogoshira llevada a cabo en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, es el acoplamiento de un alquino terminal con un haluro de arilo o vinilo y se realiza con un catalizador de paladio, un cocatalizador de cobre (I), o una base de amina (véase Sonogoshira, K. en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 2002; pp 493-529). En una realización, el catalizador D usado en la reacción de Sonogoshira en la etapa (d-1 o b-2) se selecciona del grupo que consiste en Pd(PPh3)4, PdCl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(dppe)Cl, Pd(dppp)Cl?. Pd(dppf)Cl? y Pd(OAc)2/Ph3P u otros ligandos, en presencia o ausencia de cantidad catalítica de material seleccionado de Cul, CuBr y CuCl. En una realización adicional, la combinación de catalizadores es (PPh3)2PdCl2 y Cul. En otra realización, la reacción en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de THF, IPA, MeOH, EtOH, n-PrOH, NMP, DMF, DMAc, MTBE, CH2Cl2, MeCN, Me-THF, metil ciclopentil éter y tolueno, y una mezcla que comprende dos o más de los disolventes anteriores. En otra realización, la reacción en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia de un disolvente constituido de una mezcla de THF e IPA. En una realización, el ácido usado en la reacción en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, para la retirada del grupo protector de carbamato se selecciona de HCl, HBr, TFA, MeSO3H, H2SO4, ácido p-toluenosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido canforsulfónico, ácido bromocanforsulfónico, y otros ácidos sulfónicos tales como RSO3H, en donde R es alquilo C1-6, arilo o arilo sustituido. En otra realización, el ácido usado en la reacción en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, es HCl. En una realización adicional, el producto de reacción en la etapa (d-1 o b-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se aísla como una sal sólida de HCl.
En una realización, la sal de ácido del compuesto l-5(b) reacciona en la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, con una base seleccionada de, pero no se limita a, Et3N, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, piridina, lutidina, N-metilmorfina, t-BuOK, t-BuONa, t-BuOLi, NaH, NaHMDS, LiHMDS y KHMDS para producir el compuesto I-6-1 mediante una reacción de ciclación intramolecular:
Figure imgf000007_0001
En una realización, la base es Et3N, i-Pr2NEt, o i-Pr2NH. En otra realización, la base es i-Pr2NEt.
En una realización, el compuesto I-6-1 se reduce al compuesto I-6 en presencia de un catalizador:
Figure imgf000007_0002
Las condiciones de reacción para la conversión de I-6-1 en I-6 se pueden controlar usando un proceso de hidrogenación selectiva para cis. En una realización, la hidrogenación selectiva para cis de la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia del catalizador E seleccionado del grupo que consiste en Pt sobre alúmina, Pd sobre alúmina, Rh sobre alúmina, Pd/C, Pd(OH)2-C, Pt sobre alúmina-V sobre carbono o vanadato, Ni Raney, Rh/C, Rh/Al, Pt/C, Ru/C y PtÜ2. En otra realización, el catalizador E es Pt sobre alúmina.
En otra realización, la hidrogenación selectiva para cis de I-6-1 a I-6 en la etapa (e-1 o c-2) se lleva a cabo en presencia de un reactivo protector de hidroxilo, que protege el grupo hidroxi in situ y, por tanto, mejora la diastereoselectividad. Los reactivos protectores se pueden seleccionar de TMSCl, HMDS, TESCl, TIPSCl y TBDMSCl. En otra realización, el reactivo protector es TMSCl.
En una realización, la reacción de hidrogenación de la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo a aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C. En otra realización, la reacción de hidrogenación de la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C. En una realización adicional, la reacción de hidrogenación de la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo escalonadamente a aproximadamente 20 °C y luego a aproximadamente 502C.
En otra realización, la reacción de reducción de la etapa (e-1 o c-2), como se expone en la primera, segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia de gas hidrógeno. En otra realización, la presión del gas hidrógeno varía desde aproximadamente 1,03 hasta aproximadamente 27,60 bares (aproximadamente 15 a aproximadamente 400 psi). En una realización adicional, la presión del gas hidrógeno varía desde aproximadamente 3,45 hasta aproximadamente 6,90 bares (aproximadamente 50 a aproximadamente 100 psi).
La reacción entre I-6 y A-2 se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, CDI, DCC, EDC, metyoduro de EDC, T3P, HATU, HBTU y anhídridos mixtos. En otra realización, el agente de acoplamiento es DCC, EDC, o metyoduro de EDC. En una realización adicional, el reactivo de acoplamiento es EDC.
La reacción entre I-6 y A-2 se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente mientras que el sustrato se trata con un ácido tal como HCl, MeSO3H, H2SO4 para proteger selectivamente la amina secundaria de pirrolidina. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes tanto acuosos como no acuosos tales como MeOH, EtOH, alcohol isopropílico (iPA), n-PrOH, MeCN, DMF, DMAc, NMP, THF, EtOAc, IPAc, o tolueno.
Se puede usar un promotor en la reacción entre I-6 y A-2. Los promotores adecuados incluyen, pero no se limitan a, HOBT y HOPO.
Los valores de pH adecuados para la reacción entre I-6 y A-2 pueden ser aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0, o más específicamente, aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,0, o incluso más específicamente, aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5. El pH se puede ajustar a los intervalos deseados usando un ácido tal como HCl, HBr, HI, HNO3, H2SO4, H3PO4, TFA y MeSO3H. En una realización, el pH es aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,7. En otra realización, el pH es aproximadamente 3,3 a aproximadamente 3,5.
En una realización, la reacción en la etapa (d-2), como se expone en la segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia de una base. En una realización adicional, la reacción en la etapa (d-2), como se expone en la segunda o tercera realizaciones anteriores, se lleva a cabo en presencia de piridina o sal de piridina. La sal de piridina incluye, pero no se limita a, la sal de HCl correspondiente, sal de H2SO4, sal de H3PO4, sal de HBr, sal de HI, sal de HNO3 o sal de MeSO3H.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, la enzima KRED comprende una secuencia de polipéptidos expuesta en SEQ ID NO. 1 o un fragmento activo de la misma.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, también está presente un sistema de reciclaje de cofactores, además de una enzima KRED. Los sistemas de reciclaje de cofactores adecuados incluyen, pero no se limitan a, una enzima KRED tal como el polipéptido de SEQ ID NO. 1 y una enzima glucosa deshidrogenasa.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, una enzima KRED que comprende una secuencia de polipéptidos expuesta en SEQ ID NO. 1 o un fragmento activo de la misma y un sistema de reciclaje de cofactores están presentes en la reducción de I-3 a I-4.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, también está presente una molécula de cofactor que puede donar un hidruro, además de una enzima KRED. En una realización, el cofactor se selecciona del grupo que consiste en NADH y NADPH.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, también está presente una molécula de co-sustrato que puede proporcionar un hidruro para la reciclaje de una molécula de cofactor, además de una enzima KRED. En una realización, el co-sustrato se selecciona del grupo de alcoholes secundarios que incluyen, pero no se limitan a, 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 2-hexanol, 2-heptanol y 2-octanol.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, la reducción enzimática de I-3 a I-4 se lleva a cabo en un disolvente. Los disolventes adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en 2-propanol, sec-butanol, iso-butanol, 2-pentanol, 2-hexanol, 2-heptanol, 2-octanol, DMSO, DMF, DMAc y NMP, y combinaciones de los mismos. En una realización, el disolvente es 2-propanol.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, una temperatura adecuada para la reducción por resolución cinética dinámica (RCD) de I-3 a I-4 varía desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 60 °C, o más específicamente desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 50 °C, o incluso más específicamente desde aproximadamente 43 °C hasta aproximadamente 47 °C. En una realización, la temperatura es aproximadamente 45 °C.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, una enzima KRED se acopla con un sistema de reciclaje de cofactores y se usa un cofactor de NADPH para reducir el compuesto I-3 para obtener el compuesto I-4. Las condiciones de reacción adecuadas para la reducción catalizada por KRED de I-3 a I-4 se proporcionan más adelante y en los ejemplos.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, la enzima KRED o fragmento activo de la misma se puede inmovilizar sobre un soporte sólido. En algunas realizaciones, la enzima KRED o fragmento activo de la misma que tiene actividad de cetorreductasa de la presente divulgación se puede inmovilizar sobre un soporte sólido tal que retenga su actividad mejorada, estereoselectividad, y/u otras propiedades mejoradas con respecto al polipéptido de referencia de SEQ ID NO: 1 o fragmento activo de la misma. En dichas realizaciones, los polipéptidos inmovilizados pueden facilitar la conversión biocatalítica del sustrato del compuesto I-3 o análogos estructural del mismo en el producto del compuesto I-4 o análogos estructurales correspondientes (por ejemplo, como se muestra en el proceso del Esquema 1 descrito en el presente documento), y después de que se complete la reacción se retiene fácilmente (por ejemplo, por perlas de retención sobre las que se inmoviliza el polipéptido) y luego se reutiliza o recicla en reacciones posteriores. Dichos procesos enzimáticos inmovilizados permiten eficiencia y reducción de costes adicionales. Por consiguiente, se contempla además que cualquiera de los métodos de uso de la enzima KRED o fragmento activo de la misma de la presente divulgación se puedan llevar a cabo usando la misma enzima KRED o fragmento activo de la misma unida o inmovilizada sobre un soporte sólido.
Se conocen bien en la técnica los métodos de inmovilización de enzimas. La enzima KRED se puede unir no covalentemente o covalentemente. Se conocen bien en la técnica diversos métodos de conjugación y inmovilización de enzimas a soportes sólidos (por ejemplo, resinas, membranas, perlas, vidrio, etc.) y se describen en, por ejemplo: Yi et al., "Covalent immobilization of w-transaminase from Vibrio fluvialis JS17 on chitosan beads", Process Biochemistry 42(5): 895-898 (Mayo de 2007); Martin et al., "Characterization of free and immobilized (S)-aminotransferase for acetophenone production", Applied Microbiology and Biotechnology 76(4): 843-851 (Sept.
2007); Koszelewski et al., "Immobilization of w-transaminases by encapsulation in a sol-gel/celite matrix", Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 63: 39-44 (Abril de 2010); Truppo et al., "Development of an Improved Immobilized CAL-B for the Enzymatic Resolution of a Key Intermediate to Odanacatib", Organic Process Research & Development, publicado en línea: dx.doi.org/10.1021/op200157c; Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Segunda Edición, Academic Press (2008); Mateo et al., "Epoxy sepabeads: a novel epoxy support for stabilization of industrial enzymes via very intense multipoint covalent attachment", Biotechnology Progress 18(3):629-34 (2002); y Bioconjugation Protocols: Strategies and Methods, en Methods in Molecular Biology, C.M. Niemeyer ed., Humana Press (2004)
Los soportes sólidos útiles para inmovilizar la enzima KRED de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, perlas o resinas que comprenden polimetacrilato con grupos funcionales epóxido, polimetacrilato con grupos funcionales aminoepóxido, copolímero de estireno/DVB o polimetacrilato con grupos funcionales octadecilo. Los soportes sólidos a modo de ejemplo útiles para inmovilizar la enzima KRED de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, perlas de quitosano, Eupergit® C y SEPABEADS® (Mitsubishi Chemical Company), que incluyen los siguiente tipos diferentes de SEPABEAD®: HP2MG; EC-EP, EC-HFA/S; EXA252, EXE119 y EXE120. En algunas realizaciones, el soporte sólido puede ser una perla o resina que comprende carbonato.
Las enzimas KRED que pertenecen a la clase de oxidorreductasas son útiles para la síntesis de alcoholes ópticamente activos a partir de los sustratos de cetona pro-estereoisoméricos correspondientes por reducción estereoespecífica de sustratos de aldehído y cetona racémicos correspondientes. Las cetorreductasas aisladas requieren la presencia de un cofactor de nicotinamida. Se transfieren hidrógeno y dos electrones desde el cofactor de nicotinamida reducido (NADH o NADPH) hasta el grupo carbonilo del sustrato para efectuar una reducción al alcohol quiral.
En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, el compuesto I-7 se obtiene en forma de una base libre anhidra cristalina. En la primera, segunda o tercera realizaciones enumeradas anteriormente, el compuesto I-7 se obtiene en forma de un hemihidrato de base libre cristalina.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa grupos de hidrocarburo alifático saturado tanto ramificado como de cadena lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluye, pero no se limita a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), n-butilo (Bu), n-pentilo, n-hexilo, y los isómeros de los mismos tales como isopropilo (i-Pr), ¡sobutilo (i-Bu), sec-butilo (s-Bu), ferc-butilo (t-Bu), ¡sopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo e isohexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático. Por ejemplo, arilo incluye, pero no se limita a, fenilo y naftalilo.
En toda la solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados , a menos que se indique de otro modo: Término Significado
Ac Acilo (CH3C(O)-)
Bn Bencilo
BOC (Boc) t-Butiloxicarbonilo
(Boc)2O Dicarbonato de di-ferc-butilo
t-BuOK Terc-butóxido de potasio
t-BuOLi Terc-butóxido de litio
t-BuONa Terc-butóxido de sodio
Bz Benzoílo
Cbz Carbobenciloxi
CDI 1,1'-Carbonildiimidazol
DCC N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
DCM Diclorometano
RCD Resolución cinética dinámica
DMAc N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMPM 3,4-Dimetoxibencilo
DMSO Sulfóxido de dimetilo
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
dr (Dr) relación de diaestereómeros
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ee exceso enantiomérico
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
FMOC 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HMDS Hexametildisilazano
HOBT 1 -Hidroxi-1 H-benzotriazol
HOPO W-óxido de 2-hidroxipiridina
Immobead™ 150A una perla portadora de enzimas apolares de polímero acrílico macroporoso
IPA Alcohol isopropílico
KHMDS Bis(trimetilsilil)amida de potasio
KRED Cetorreductasa
CL/EM o LC-MASA Cromatografía de líquidos-espectro de masas LCAP Porcentaje de área de cromatografía de líquidos Me Metilo
Moz o MeOZ p-Metoxibencilcarbonilo
MTBE Metil terc-butil éter
NaHMDS Hexametildisilazida de sodio
NADP Sal de sodio de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NMP N-Metil-2-pirrolidona
Ns 4-Nitrobencenosulfonilo
OTf Triflato
PCC Clorocromato de piridinio
5 % de Pd/Al2O3 Paladio, 5 por ciento en peso sobre óxido de aluminio 5 % de Pd/C Paladio, 5 por ciento en peso sobre carbono activo 10 % de Pd/C Paladio, 10 por ciento en peso sobre carbono activo PdCl2 Cloruro de paladio (II)
(PPh3)2PdCl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) Pd(dppe)Cl 1,2-bis(difenilfosfino)etanocloropaladio Pd(dppp)Cl? 1,3-bis (difenilfosfino)propanodicloropaladio (II) Pd(dppf)Cl2 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) PhI(OAc)2 Diacetato de yodobenceno
PhMgBr Bromuro de fenilmagnesio
(PPh3)2PdCl2 Cloruro de trifenilfosfatopaladio
5% de Pt/Al2O3 Platino, 5 por ciento en peso sobre óxido de aluminio Ph Fenilo
i-PrOAc Acetato de isopropilo
PrOH Alcohol propílico
i-Pr2NEt Diisopropiletilamina (DIPEA)
i-Pr2NH Diisopropilamina
5 % de Rh/Al2O3 Rodio, 5 por ciento en peso sobre óxido de aluminio T3P Anhídrido de ácido propanofosfónico
TBACl Cloruro de tetrabutilamonio
TBDMS t-Butildimetilsililo
TBDPS terc-Butildifenilsilil éter
TBDMSCl Cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA o Et3N Trietilamina
TEMPO 1-Oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TES Trietilsililo
TESCl Trietilclorosilano
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TIPS Triisopropilsililo
TIPSCl Triisopropilclorosilano
TMS Trimetilsililo
TMSCl Trimetilclorosilano
TPAP/NMO Perrutenato de tetrapropilamonio/N-óxido de N-metilmorfolina
Ts p-Toluenosulfonilo
XRPD difracción de rayos X de polvo
Los siguientes esquemas de reacción ilustran las etapas de síntesis, reactivos y condiciones empleadas en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento. La síntesis del compuesto I-7, que es el objeto de la presente invención, se puede llevar a cabo por una o más de vías similares.
EJEMPLO 1
Preparación de los compuestos I-6 y I-7
Se pueden preparar los compuestos I-6 y I-7 a partir del compuesto I-1 como se describe a continuación en el Esquema 1. NOTA: Los compuestos que aparecen entre corchetes [ ] indican productos intermedios no aislados.
Esquema 1.
2. KCN
Figure imgf000012_0001
En el Esquema 1, a partir de 4-pentin-1-ol (I-1), se preparó I-2 sin aislar ningún producto intermedio mediante una oxidación de TEMPO-PhI(OAc)2 seguido por una reacción de Strecker (véase Nitriles: General Methods and Aliphatic Nitriles. North, Michael, en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, volumen 3, 1995, páginas 611-640, Editor(es): Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, RU) y protección de Boc in situ. Se pudo aislar el compuesto I-2 como un sólido. El tratamiento de I-2 con Grignard de fenilo dio una cetona I-3 racémica, que luego se transformó selectivamente en el alcohol I-4 ópticamente puro en condiciones de reducción de RCD (resolución cinética dinámica) enzimáticas, ya que los dos centros estereogénicos se establecieron en una etapa. Entonces se preparó I-5 mediante una reacción de Sonogashira, seguido por desprotección, y se aisló como una sal de HCl cristalina. El tratamiento de la sal de HCl I-5 con base de Hunig (diisopropiletilamina; véase Ketones: a,p-Unsaturated Ketones. Ebenezer, Warren J. y Wight, Paul, en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, volumen 3, 1995, páginas 205-276, Editor(es): Katrizky, Alan R.; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne, Elsevier, Oxford, RU). En DMAc-THF templado, dio el producto intermedio ciclado I-6-1, que se trató adicionalmente con TMSCl para proteger el OH in situ. Como tal, una etapa posterior estereoselectivamente hidrogenada proporcionó el isómero en cis deseado con alto rendimiento. Finalmente, el acoplamiento de EDC de I-6 y la sal de sodio del ácido de pirimidinona A-2 completó la preparación de I-7. Las condiciones experimentales detalladas se describen a continuación.
Etapa 1. Preparación del compuesto I-2 a partir del compuesto I-1
Figure imgf000013_0001
Se cargó un matraz redondo de 3 bocas de 250 mL equipado con un agitador superior con 4-pentin-1-ol (I-1) (10 g, 0,119 moles), acetonitrilo (100 mL), agua (0,5 mL), ácido acético (1,0 mL) y TEMPO (0,92 g, 5,8 mmoles). Se cargó diacetato de yodobenceno (39,4 g, 0,124 moles) en porciones durante 2,5 horas, mientras que la temperatura interna se mantuvo a 20-25 °C con un baño de agua fría. Se envejeció la reacción 3,5 horas a temperatura ambiente. La disolución se usó directamente en la posterior reacción de Strecker.
Se cargó un matraz redondo de 3 bocas de 500 mL equipado con un agitador superior con agua (40 mL), hidróxido de amonio (28 % en peso, 40 mL), acetato de amonio (11,45 g, 0,149 moles) y cianuro de potasio (9,68 g, 0,149 moles). Después de agitar para disolver los sólidos, se añadió gota a gota la disolución de aldehido en bruto anterior de la oxidación mientras que la temperatura interna se mantuvo a <40 °C. La reacción se agitó a 45 °C durante 7-10 horas. Se retiró el acetonitrilo a presión reducida mientras que la temperatura interna se mantuvo a <25 °C. Se añadió EtOAc (200 mL). Se separó la fase orgánica.
Etapa 2. Cristalización del compuesto I-2
A la disolución orgánica en bruto anterior se cargó (BOC)2O (26,0 g, 0,119 moles). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 35-40 °C y se envejeció a 35-40 °C durante 14 horas adicionales. Se enfrió el lote hasta temperatura ambiente y una disolución acuosa de 7,5 % en peso de NaHCO3 (50 mL). Se cambió el disolvente de la fase orgánica separada a heptano a volumen final de ~300 mL a vacío, mientras que la temperatura interna se mantuvo a 35-45 °C. Se envejeció la suspensión resultante 2 horas a 20 °C antes de la filtración. La torta húmeda se lavó con heptano (100 mL), y se secó en estufa de vacío a 40 °C dando 18,3 g del compuesto producto I-2. 1H RMN (400 MHz, CDCh): ó 5,09 (s, a, 1H), 4,74 (s, a, 1H), 2,43 (m, 2 H), 2,08 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,04 (m, 2 H), 1,47 (s, 9H).
13C RMN (100 MHz, CDCh): ó 154,4, 118,5, 81,4, 70,9, 41,8, 32,1,28,4, 15,1.
Procedimiento de cristalización alternativa para el compuesto I-2
Se concentró la fase orgánica separada hasta ~ 50 mL a vacío, que luego se añadió a una suspensión de heptano (375 mL) sembrada con producto (125 mg) durante varias horas a 15-25 °C. Entonces se cambió el disolvente del lote a heptano a vacío a volumen final de 250 mL, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se envejeció la suspensión resultante 2 horas a 20 °C antes de la filtración. La torta húmeda se lavó con heptano (100 mL), y se secó en estufa de vacío a 40 °C dando 18,3 g del producto compuesto I-2.
Etapa 3. Preparación del compuesto I-3 a partir del compuesto I-2
Figure imgf000014_0001
A una disolución de PhMgBr (1 molar, "M", en THF, 106 mL, 0,106 moles) a -10 °C se añadió una disolución de Bocaminonitrilo I-2 (10 g, 0,048 moles) en THF (20 mL) gota a gota durante 2-3 horas. Se envejeció la suspensión de reacción a 0 °C durante 4 horas adicionales. Entonces se añadió la mezcla de reacción a una disolución acuosa de 10 % en peso de ácido cítrico (135 mL) a -5 °C a 0 °C durante 0,5 a 1 hora, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Se agitó la disolución bifásica extinguida a temperatura ambiente durante 1 h y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con 10 % de salmuera (20 mL). La orgánica se cambió azeotrópicamente de disolvente a isopropanol a un volumen final de ~65 mL. La disolución se calentó hasta 35 °C y se añadió agua (~25 mL). Se sembró el lote. Después de envejecer 30 minutos a 35 °C, se añadió agua (65 mL) gota a gota durante 1 hora. Se envejeció la suspensión 30 minutos adicionales a 35 °C, luego, se enfrió hasta temperatura ambiente. El lote se agitó varias horas antes de la filtración. Se lavó la torta húmeda con 30 % de isopropanol en agua (40 mL). El secado en estufa de vacío a 50 °C con barrido de nitrógeno dio el compuesto I-3. 1H RMN (400 MHz, CDG3): 58,02 (m, 2 H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2 H), 5,47 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,01 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
13C RMN (100 MHz, CDCh): 5198,9, 155,8, 134,6, 134,1, 129,1, 129,0, 83,3, 80,2, 69,6, 54,5, 32,9, 28,6, 15,2.
Etapa 4. Preparación del compuesto I-5 a partir del compuesto I-3
Figure imgf000014_0002
A una disolución de tetraborato de sodio decahidratado (18,7 g, 4,9 mmoles) en agua (1 L) a temperatura ambiente se añadió NaOH 5 normal ("N") a pH de aproximadamente 10. Se añadió enzima de rCd (2 g) con SEQ ID NO. 1 y se disolvió con agitación suave. Se añadió una disolución de beta-NADP-Na (0,2 g, 0,26 mmoles) en agua (20 mL), seguido por una disolución de fenilcetona I-3 (100 g, 0,348 moles) en /-PrOH (1 L) a temperatura ambiente con buena mezcla. Entonces se agitó el lote a 45 °C durante al menos 24 horas. Se enfrió el lote hasta temperatura ambiente y se añadió MTBE (1 L). Se extrajo la fase acuosa separada con MTBE (0,5 L) y /-PrOH (0,5 L). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (1 L). Entonces se secó azeotrópicamente a vacío la fase orgánica separada a un volumen final de ~0,3 L, manteniendo la ten peratura interna por debajo de 45 °C. Se usó directamente la disolución en bruto para la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCh): rotómero principal: 57,34 (m, 4 H), 7,28 (m, 1H), 4,75 (s, a, 1H), 4,73 (m, 1H) 3,82 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,27 (m, 2 H), 1,97 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,37 (3, 9H). RMN 13C (100 MHz, ofe-DMSO): rotómero principal: 5156,7, 141,9, 128,5, 127,9, 126,5, 83,9, 79,9, 76,0, 69,1,56,2, 30,6, 28,5, 15,7.
A la disolución en bruto se añadió THF (0,3 L) seguido por p-yodonitrobenceno (90,4 g, 0,363 moles). Después de desgasificar a vacío con nitrógeno, se añadió dicloruro de bisotrifenilfosfina-paladio (II) (2,43 g, 0,35 mmoles) seguido por CuI (1,3 g, 0,68 mmoles) y trietilamina (36,7 g, 0,363 moles). Se agitó el lote a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió /-PrOAc (1 L). Se lavó el lote con 10 % de NH4Cl ac. (2 x 0,3 L) dos veces, HCl 1 N (0,3 L) y agua (0,3 L). La fase orgánica separada se cambió azeotrópicasamente de disolvente a /-PrOH a vacío dando una suspensión a un volumen final de ~0,6 L, manteniendo la temperatura interna por debajo de 45 °C. Se añadió HCl concentrado (37%) y entonces se agitó el lote a 60 °C durante 5 horas. Se enfrió la suspensión hasta temperatura ambiente y se envejeció durante 3 horas antes de la filtración. La torta húmeda se lavó por desplazamiento con i- PrOH (0,2 L) seguido por THF (2 x 0,2 L). Entonces se suspendió la torta húmeda en THF (0,76 L) a 60 °C durante 4 horas. La suspensión se filtró y se lavó por desplazamiento con THF (2 x 0,2 L). El secado en estufa de vacío a 40 °C con barrido de nitrógeno dio el compuesto I-5, sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 58,19 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 4,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,88 (m, 2 H).
13C RMN (125 MHz, CD3OD): 5148,6, 142,0, 133,7, 131,6, 130,1, 129,9, 128,2, 124,7, 94,4, 81,5, 74,3, 57,9, 29,7, 16,8.
La forma de sal de HCl cristalina del compuesto I-5(b) se puede caracterizar por XRPD por las siguientes reflexiones con la separación d.
Figure imgf000015_0002
Etapa 5. Preparación del compuesto I-6 a partir del compuesto I-5(b)
Figure imgf000015_0001
A una suspensión de la sal de HCl del aminoalcohol (I-5(b)) (100 g, 0,288 moles) en THF (500 mL) y DMAc (100 mL) se añadió i-Pr2NEt (151 mL, 0,87 moles) gota a gota bajo nitrógeno, mientras que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 25 °C. El lote se agitó a 55-65 °C durante 3-5 horas, luego se enfrió hasta 0-15 °C. Se añadió gota a gota TMSCl (55,3 mL, 0,433 moles) durante 1 hora, mientras que la temperatura interna se mantuvo entre 0 y 15 °C. Después de 0,5 - 1 horas adicionales, se añadió gota a gota MeOH (35 mL, 0,87 moles) durante 0,5 horas y se envejeció el lote durante 0,5 horas adicionales. Entonces se cargó la corriente de reacción a una suspensión de Pt/Al2O3 (5 % en peso, 15 g) en THF (500 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidrogenó a 3,45­ 6,90 barg (50-500 psig) de H2 a 20 °C durante 18 horas, seguido por 6 horas adicionales a 50 °C. Entonces, el catalizador se retiró mediante filtración de una almohadilla de SOLKA-FLOC® y se lavó con THF (400 mL). Se añadió gota a gota HCl (0,6 N, ~1,2 L) a pH = 2, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25 °C. Se agitó el lote a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de isopropilo (300 mL). Se separó la fase acuosa deseada y se añadió acetato de isopropilo (400 mL). Entonces, se añadió gota a gota NaOH 5 N (~30 mL) para ajustar pH = 10. Se separó la fase orgánica y se trató con carbono activo (carbono activo Cuno, 10 g) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiró el carbono mediante filtración y el filtrado se cambió de disolvente a IPA a un volumen de ~35 mL. Se calentó el lote hasta 50 °C y se añadió gota a gota agua (30 mL). Entonces, el lote se sembró a 42 °C y se añadió gota a gota agua adicional (50 mL) durante 2 horas. Después de la adición, el lote se enfrió gradualmente hasta 10 °C y se envejeció varias horas adicionales antes de la filtración. Se lavó la torta húmeda con 25 % de IPA en agua (50 mL). El secado por aspiración dio el compuesto I-6 hemihidratado.
1H RMN (d6-DMSO) 87,27 (m, 4 H), 7,17 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,1,2 H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,07 (s, a, 1H), 4,75 (s, 2 H), 4,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,05 (m, 2 H), 2,47 (dd, J = 13,0, 6,7 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,53 (m, 1 h), 1,34 (m, 1H0, 1,22 (m, 2 H).
13C RMN (d6-DMSO) 8146,5, 144,3, 129,2, 127,8, 127,4, 126,8, 126,7, 114,0, 76,8, 64,4, 60,1,42,1,30,2, 27,2.
Etapa 6a. Preparación del compuesto A-2
Figure imgf000016_0001
Etapa 6. Preparación del compuesto I-7 a partir del compuesto I-6 y compuesto A-2
Figure imgf000016_0002
A un matraz de tres bocas equipado con una entrada de N2, una sonda de termopar, se cargó pirrolidina hemihidratada I-6 (10,3 g), sal de sodio A-2 (7,87 g), seguido por IPA (40 mL) y agua (24 mL). Entonces se añadió lentamente HCl 5 N (14,9 mL) durante un periodo de 20 minutos para ajustar pH = 3,3-3,5, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 35 °C. Se cargó clorhidrato de EDC sólido (7,47 g) en porciones durante 30 minutos. Se envejeció la mezcla de reacción a TA durante 0,5 - 1 horas adicionales, se añadió gota a gota amoniaco acuoso (14 %) hasta pH ~8,6. Se sembró el lote y se envejeció durante 1 hora adicional para formar un lecho de suspensión. Se añadió gota a gota el resto del amoniaco acuoso (14 %, 53,2 mL totales) durante 6 horas. Se envejeció la suspensión densa resultante 2-3 horas antes de la filtración. Se lavó con desplazamiento la torta húmeda con 30 % de IPA (30 mL), seguido por 15 % de IPA (2 x 20 mL) y agua (2 X 20 mL). La torta se secó por aspiración bajo N2 durante la noche proporcionando 14,3 g del compuesto I-7.
1H RMN (DMSO) 510,40 (s, NH), 7,92 (d, J = 6,8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,24 (d, J = 6,8, 1H), 5,13 (dd, J = 9,6, 3,1, 1H), 5,08 (s a, OH), 4,22 (d, J = 7,2, 1H), 3,19 (p, J = 7,0, 1H), 3,16-3,01 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,45 (s a, NH), 2,16 (ddt, J = 13,0, 9,6, 3,1, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H).
13C RMN (DMSO) 8 167,52, 165,85, 159,83, 154,56, 144,19, 136,48, 135,66, 129,16, 127,71, 126,78, 126,62, 119,07, 112,00, 76,71,64,34, 61,05, 59,60, 42,22, 31,26, 30,12, 27,09, 23,82.
La forma anhidra de base libre cristalina I del compuesto I-7 se puede caracterizar por XRPD por las siguientes reflexiones con la separación d.
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
EJEMPLO 2
Preparación del compuesto I-7 a partir del compuesto I-6
A un matraz de tres bocas equipado con una entrada de N2, una sonda de termopar, se cargó pirrolidina hemihidratada I-6 (10,3 g), sal de sodio A-2 (7,5 g), seguido por IPA (40 mL), piridina (0,42 mL) y agua (21 mL). Entonces se añadió lentamente HCl 5 N (14,9 mL) durante un periodo de 20 minutos para ajustar pH = 3,1 -3,7, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25 °C. Se enfrió el lote hasta 5-10 °C. Se cargó clorhidrato de EDC sólido (7,5 g) en porciones durante 30 min hasta 1 hora, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 15 °C. Entonces se envejeció la mezcla de reacción entre 5-10 °C durante 0,5 - 1 horas adicionales. Se añadieron IPA (8 mL) y agua (7 mL) a ta. Se añadió gota a gota amoniaco acuoso (10%, ~3,5 mL) hasta pH ~7,9. Se sembró el lote y se envejeció durante 1 hora adicional para formar un lecho de suspensión. Se añadió gota a gota más amoniaco acuoso (10 %, 32 mL) durante 6-10 horas. Se envejeció la suspensión densa resultante 2-3 h antes de la filtración. Se lavó con desplazamiento la torta húmeda con 30 % de IPA (30 mL), seguido por 15 % de IPA (2 x 20 mL) y agua (2 x 20 mL). La torta se secó por aspiración bajo N2 durante la noche proporcionando 14,3 g del compuesto I-7.
EJEMPLO 3
Inmovilización de la enzima KRED:
A una disolución de fosfato de sodio y potasio (6,097 g, 3,5 mmoles) en agua (35 mL) a temperatura ambiente se añadió enzima KRED (875 mg) y NADP (70 mg) y se disolvieron con agitación suave. Se añadió resina polimetacrílica, DIAION™ HP2MG (MITSUBISHI CHEMICALS) (10 g). Se agitó suavemente la mezcla a 25 °C durante al menos 16 horas. Se drenó la resina de toda disolución. La resina húmeda se lavó con una disolución de fosfato de potasio dibásico y posteriormente se drenó. La resina húmeda se almacenó a 4 °C.
Procedimiento de reducción de cetonas:
Se añadió enzima KRED inmovilizada (120 mg) a una disolución de cetona (50 mg) disuelta en mezcla de 90 % de IPA - 10 % de agua que contenía carbonato inmovilizado (50 mg). La mezcla se agitó a 25 °C durante al menos 24 horas. Se filtró el lote y se concentró.
EJEMPLO 4
Inmovilización de la enzima KRED con resina Immobead™ 150A (IB-150A):
A una disolución de fosfato de sodio y potasio 0,1 M a pH 7,0 (20 mL) a temperatura ambiente se añadió enzima KRED con SEQ ID NO. 1 (2 g) y se disolvió con agitación suave. Se cargó resina IB-150A (10 g) (comercialmente disponible de ChiralVision™, Países Bajos) y se envejeció a 25 °C durante 24-48 horas. La resina se separó por filtración de toda disolución, y se lavó tres veces con disolución 0,1 M de fosfato de sodio y potasio a pH 7 y se secó. La resina se almacenó a 4 °C para su uso.
Reducción de cetonas para la preparación de alcohol fenílico por enzima KRED inmovilizada:
A un matraz de 1 L se cargaron 360 mL de IPA y 40 mL de agua, seguido por cetona I-3 (21 g, 73,1 mmoles) y 1,4-diazabiciclooctano (41,0 g, 365 mmoles) a 25 °C. La mezcla se agitó hasta que se disolvió todo. Se cargó SEQ ID NO. 1 inmovilizada (10,5 g, 50 % en peso) al matraz y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C con agitación suave. Tras el envejecimiento durante aproximadamente 28 horas, la reacción dio normalmente 98 % de

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de preparación del compuesto I-6:
Figure imgf000020_0001
que comprende:
(a-2) reducir el compuesto I-3:
Figure imgf000020_0002
en presencia de una enzima KRED para producir el compuesto I-4:
Figure imgf000020_0003
(b-2) acoplar el compuesto I-4 con el compuesto A-1, en presencia del catalizador D para producir I-5(a):
o 2 n - ^ ~ ^ - y
A-1 5
seguido por desprotección in situ con un ácido para producir el compuesto I-5(b) como una sal:
Figure imgf000020_0004
I-5(a), donde RN=P1 o I-5 (b) donde, RN=H;
(c-2) ciclar y reducir el compuesto I-5(b) en presencia del catalizador E para producir el compuesto I-6 mediante I-6-1:
Figure imgf000020_0005
en donde P1 se selecciona del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y
Y se selecciona de Cl, I, Br y OTf; y
R está limitado al grupo que consiste en H, TMS, TES, TBDMS, TIPS y TBDPS;
y Rn es P1 o H.
2. Un proceso según la reivindicación 1:
que comprende además
(d-2) acoplar el compuesto I-6 con el compuesto A-2:
Figure imgf000021_0001
en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente que incluye una base para producir el compuesto I-7;
Figure imgf000021_0002
en donde X se selecciona de Na, Li y K.
3. Un proceso según la reivindicación 1:
que comprende además:
(a-1) hacer reaccionar el compuesto I-1:
Figure imgf000021_0003
en presencia de un disolvente, un agente de oxidación y el catalizador A para formar un aldehído in situ, seguido por una condensación en presencia de X-CN y cloruro de amonio y un reactivo protector para producir el compuesto I-2:
Figure imgf000021_0004
(b-1) hacer reaccionar el compuesto I-2 en presencia de un reactivo de Grignard de fenilo para producir el compuesto I-3:
Figure imgf000021_0005
en donde X se selecciona de Na y K.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde en la etapa (a-1): el disolvente se selecciona del grupo que consiste en THF, MTBE, CH2Cl2, MeCN, EtOAc, i-PrOAc, Me-THF, hexano, heptano, DMAc, DMF, metil ciclopentil éter, tolueno y combinaciones de los mismos; el agente de oxidación se selecciona del grupo que consiste en NaOCl, NaClO2, PhI(OAc)2, peróxido de hidrógeno, piridina-trióxido de azufre/Et3N/DMSO y una variante de Moffatt, PCC, DCC, una oxidación de Swern o sus variantes, TPAP/NMO; y el catalizador es TEMPO o un análogo de TEMPO.
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde el grupo protector en la etapa (a-1) es Boc.
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde la etapa (a-1) se lleva a cabo a una temperatura de 35 °C a 45 °C en presencia de EtOAc o i-PrOAc.
7. El proceso de la reivindicación 3, en donde en la etapa (a-1) el compuesto I-2 se puede preparar mediante un aducto de hidrogenosulfito.
8. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la enzima KRED de reducción cinética dinámica en la etapa (a-2) comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO. 1 o un fragmento activo de la misma.
9. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde un sistema de reciclaje de cofactores está presente en la etapa (a-2).
10. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción en la etapa (a-2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol, sec-butanol, iso-butanol, DMSO, DMF, DMAc y NMP, y combinaciones de los mismos.
11. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción en la etapa (a-2) se lleva a cabo en un intervalo de pH de superior a 8.
12. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción en la etapa (a-2) se lleva a cabo a una temperatura de 30 °C a 50 °C.
13. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde el catalizador usado en la reacción en la etapa (b-2) se selecciona del grupo que consiste en Pd(pPh3)4, PdCl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(dppe)Cl, Pd(dppp)Cl?. Pd(dppf)Cl? y Pd(OAc)2/Ph3P, en presencia o ausencia de cantidad catalítica de material seleccionado del grupo que consiste en Cul, CuBr o CuCl.
14. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción en la etapa (b-2) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en THF, IPA, MeOH, EtOH, n-PrOH, NMP, DMF, DMAc, MTBE, CH2Cl2, MeCN, Me-THF, metil ciclopentil éter y tolueno, y combinaciones de los mismos.
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el producto de reacción en la etapa b-2 se aísla como una sal de HCl sólida.
16. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde la sal del compuesto l-5(b) reacciona en la etapa (c-2) con una base seleccionada del grupo que consiste en Et3N, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, piridina, lutidina, N-metilmorfina, t-BuOK, t-BuONa, t-BuOLi, NaH, NaHMDS, LiHMDS y KHMDS para producir el compuesto I-6-1 mediante una reacción de ciclación intramolecular.
17. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto I-6-1 se reduce al compuesto I-6 en la etapa (c-2) en presencia de gas hidrógeno y un catalizador.
18. Una forma de sal de HCl cristalina del compuesto l-5(b), en donde el compuesto l-5(b) tiene la estructura química:
Figure imgf000022_0001
y en donde la forma de sal de HCl cristalina se caracteriza por XRPD por las siguientes reflexiones con la separación d.
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
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