ES2746650T3 - Formas sólidas que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, composiciones de las mismas, y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

Una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):**Fórmula** que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a 7,5, 11,3, 16,4, 17,8 y 26,4 grados 2θ ± 0,2 grados 2θ medidos usando radiación Cu Kα a 1,54 Å; y que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 138 °C mientras se calienta una muestra a una velocidad de aproximadamente 10 °C/min.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas sólidas que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, composiciones de las mismas, y usos de las mismas

1. Campo de la invención

Se proporciona en el presente documento la forma C sólida de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, composiciones que comprenden las formas sólidas, métodos para hacer la forma sólida y usos para el tratamiento de diversas enfermedades y/o trastornos.

2. Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citocina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-a es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A bajos niveles, el TNF-a confiere protección frente a agentes infecciosos, tumores y lesión de los tejidos. Sin embargo, el TNF-a también tiene una función en muchas enfermedades. Cuando se administra a un paciente, el TNF-a causa o agrava la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en varias enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores de transmisión hemática; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (cAMP) también tiene una función en muchas enfermedades y afecciones, tales, pero sin limitación, asma e inflamación y otras afecciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha mostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF-a y NF-kB. Los niveles aumentados de cAMP también conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.

Se cree que el principal mecanismo celular para la inactivación del cAMP es la ruptura de cAMP por una familia de isoenzimas a las que se denomina nucleótido cíclico fosfodiesterasas (PDE) (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Hay once familias de PDE conocidas. Está reconocido, por ejemplo, que la inhibición de PDE tipo IV es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación de mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de las vías aéreas (Verghese, et al., J. Pharm. Exper. Therapeut., 272(3), 1313-1320, 1995). Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE4 (PDE IV) específicamente, pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de la PDE4 actualmente usados carecen de acción selectiva a dosis terapéuticas aceptables.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los aumentos en sangre de los niveles de TNF-a están implicados en el riesgo y la propagación del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas dejan de sobrevivir en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera para la extravasación de células tumorales. Sin embargo, se ha mostrado que los niveles aumentados de citocinas aumentan sustancialmente la adhesión de las células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citocinas, tales como TNF-a, estimulan la biosíntesis y expresión de un receptor de la superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocitos al endotelio). ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión de células dependientes del calcio, conocido como LEC-CAM, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 sobre las células endoteliales funciona como un "receptor de migración dirigida" para los leucocitos. Recientemente, se ha mostrado que ELAM-1 sobre las células endoteliales media la adhesión aumentada de las células de cáncer de colon al endotelio tratado con citocinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306).

Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, afecciones relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), sepsis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son indisposiciones extendidas y problemáticas. El TNF-a desempeña una función principal en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónica y aguda en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La producción potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico); Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria del adulto); Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción ósea); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac.

17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191­ 197, Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas resultantes del VIH).

Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF-a, pueden ser agentes terapéuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de molécula pequeña han mostrado una capacidad para tratar o impedir las enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revisión, véase Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Una de dichas clases de moléculas son las fenetilsulfonas sustituidas descritas en la Patente de Estados Unidos N.° 6.020.358.

La preparación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar una diversidad de propiedades físicas y químicas, lo que puede proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, formulación, estabilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los sólidos farmacéuticos potenciales incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por la falta de un orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por la periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos a veces se seleccionan sobre la base de, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química (véanse, por ejemplo, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

Ya sean cristalinas o amorfas, las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un solo componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. La diversidad entre los materiales cristalinos de un solo componente puede surgir potencialmente, por ejemplo, del fenómeno del polimorfismo, donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular (véase, por ejemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). El caso de ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH que se formuló como cápsulas de gelatina blanda, subrayó la importancia de estudiar los polimorfos. Aproximadamente dos años después del lanzamiento del producto, la precipitación no anticipada de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulación requirió la retirada del producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulación más consistente (véase S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

Una diversidad adicional entre las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico puede surgir, por ejemplo, de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas pueden denominarse sales (véanse, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Los tipos adicionales de sólidos de múltiples componentes que pueden ofrecer otras mejoras de propiedad para un compuesto farmacéutico o una sal del mismo, incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, cocristales y clatratos, entre otros (véase, por ejemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas cristalinas de múltiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles al polimorfismo, donde una composición de múltiples componentes dada puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. La preparación de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, eficaz, estable y comercializable.

En el presente documento se proporcionan realizaciones que abordan la necesidad de formas sólidas del compuesto químicamente denominado (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona ("Compuesto A"), que se describió en la Solicitud de EE.UU. N.° 10/392.195, presentada el 19 de marzo de 2003 (emitida como la Patente de EE.UU. N.° 6.962.940), así como las Solicitudes Provisionales de EE.UU. con N.° de Serie 60/366.515, presentada el 20 de marzo de 2002 y 60/438.450, presentada el 7 de enero de 2003.

3. Resumen de la invención

Esta invención se refiere a métodos para tratar enfermedades y trastornos que utilizan un enantiómero de un compuesto de fenetilsulfona sustituido y solvatos, hidratos, cocristales, clatratos, profármacos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y métodos para reducir el nivel de citocinas y sus precursores en mamíferos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona sustancialmente libre de su enantiómero (-).

Esta invención se refiere particularmente a la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona. Se cree que este compuesto tiene una mayor potencia y otros beneficios en comparación con su racemato, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.

La invención incluye el uso de la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de la producción de TNF-a en mamíferos. En ciertas realizaciones, este tratamiento incluye la reducción o evitación de efectos adversos. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitación, cánceres, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de cabeza, tiroides, cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, tórax, hueso, sangre, médula ósea, pulmón, colon, sigmoideo, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón, adrenal, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, corazón y combinaciones de los mismos. Cánceres específicos que pueden tratarse por este método son mieloma múltiple, melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y tumores sólidos.

La invención también incluye el uso de la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona en el tratamiento o la prevención de enfermedad cardiaca, incluyendo, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco e infarto de miocardio.

La invención también incluye el uso de la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para tratar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; enfermedad inflamatoria cutánea, dermatitis atópica; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; eritema nudoso leproso (ENL) en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia.

En aún otra realización, la Forma C del enantiómero (+) estereoméricamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona es también útil en el tratamiento o la prevención de infecciones microbianas o los síntomas de infecciones microbianas, incluyendo, pero sin limitación, infecciones bacterianas, infecciones micóticas, malaria, infección micobacteriana, e infecciones oportunistas resultantes del VIH.

La invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria única que comprenden la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y polimorfos, profármacos, hidratos, clatratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.

En una realización separada, la invención incluye la Forma C del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.

En una realización adicional, la invención incluye un método para producir la Forma C del enantiómero (+) estereoméricamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona que comprende poner en contacto 1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina con un aminoácido quiral, y poner en contacto el producto de la primera etapa con N-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-acetamida. También se describe una sal quiral de 1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina.

Las realizaciones en el presente documento proporcionan formas sólidas que comprenden la Forma C del compuesto químicamente denominado (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona ("Compuesto A"). El Compuesto A puede sintetizarse u obtenerse según cualquier método evidente para los expertos en la técnica basándose en las enseñanzas del presente documento, incluidos los métodos descritos en los Ejemplos a continuación. El Compuesto A también se puede preparar según los métodos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 6.962.940, emitida el 8 de noviembre de 2005.

En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas cristalinas de un solo componente de la Forma C del Compuesto A. En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas cristalinas de múltiples componentes, que incluyen, pero sin limitación, cocristales y/o solvatos (incluyendo hidratos) que comprenden la Forma C del Compuesto A. En otros aspectos descritos, las formas sólidas son formas amorfas de un solo componente del Compuesto A. En otros aspectos descritos, las formas sólidas son formas amorfas de múltiples componentes. Sin pretender quedar limitado por ninguna teoría en particular, ciertas formas sólidas novedosas proporcionadas en el presente documento tienen propiedades físicas y/o químicas ventajosas particulares que las hacen útiles, por ejemplo, para la fabricación, procesamiento, formulación y/o almacenamiento, a la vez que poseen propiedades biológicas particularmente ventajosas, tales como, por ejemplo, biodisponibilidad y/o actividad biológica.

En realizaciones particulares, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento incluyen formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, pero sin limitación, formas sólidas de un solo componente y múltiples componentes que comprenden la Forma C del Compuesto A. En ciertas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento incluyen polimorfos, solvatos (incluidos hidratos) y cocristales que comprenden la Forma C del Compuesto A. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan métodos para preparar, aislar y/o caracterizar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento.

Las formas sólidas proporcionadas en el presente documento son útiles como ingredientes farmacéuticos activos para la preparación de formulaciones para su uso en pacientes. Por lo tanto, las realizaciones en el presente documento incluyen el uso de estas formas sólidas como un producto farmacológico final. Ciertas realizaciones proporcionan formas sólidas útiles para preparar formas de dosificación finales con propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de flujo de polvo, propiedades de compactación, propiedades de formación de comprimidos, propiedades de estabilidad y propiedades de compatibilidad de excipientes, entre otras, que son necesarias para la fabricación, procesamiento, formulación y/o almacenamiento de productos farmacológicos finales. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de un solo componente, y/o una forma cristalina de múltiples componentes que comprenden la Forma C del Compuesto A y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formas sólidas y los productos farmacológicos finales proporcionados en el presente documento son útiles, por ejemplo, para el tratamiento, prevención o manejo de enfermedades y trastornos proporcionados en el presente documento.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan métodos que usan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para tratar, prevenir o controlar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de la producción de TNF-a en mamíferos, tales como VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso cutáneo; sarcoidosis pulmonar; ENL en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia. Dichos trastornos incluyen además, pero sin limitación, cánceres, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de cabeza, tiroides, cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, tórax, hueso, sangre, médula ósea, pulmón, colon, sigmoideo, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón, adrenal, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, corazón y combinaciones de los mismos. Cánceres específicos que pueden tratarse por este método son mieloma múltiple, melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y tumores sólidos. En ciertas realizaciones, los métodos que usan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento incluyen la reducción o la evitación de ciertos efectos adversos.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan métodos para usar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento en el tratamiento o la prevención de enfermedad cardiaca, incluyendo, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco e infarto de miocardio.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan métodos para usar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para tratar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4. Por ejemplo, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; enfermedad inflamatoria cutánea; dermatitis atópica; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto incluyendo enfermedad de injerto contra huésped; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; eritema nodoso leproso (ENL) en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan métodos para usar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento en el tratamiento o prevención de infecciones microbianas o los síntomas de infecciones microbianas incluyendo, pero sin limitación, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, malaria, infección por micobacterias, e infecciones oportunistas resultantes del VIH.

Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan métodos para usar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento en el tratamiento o prevención de enfermedades incluyendo: psoriasis; artritis psoriásica; artritis reumatoide; sarcoide cutáneo crónico; arteritis de células gigantes; Parkinson; prúrigo nodular; liquen plano; aptosis compleja; enfermedad de Behcet; lupus; hepatitis; uveítis; enfermedad de Sjogren; depresión (incluyendo depresión mayor); cistitis intersticial; vulvodinia; prostatitis; osteoartritis; linfoma difuso de linfocitos B grandes; polimisoitis; dermatomiositis; miositis por cuerpos de inclusión; osteoartritis erosiva; cistitis intersticial; hepatitis; endometriosis; radiculopatía; y pioderma gangrenoso.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias únicas que comprenden una o más formas sólidas proporcionadas en el presente documento.

3.1. Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X ("XRPD") representativo de la Forma A del Compuesto A.

La Fig. 2 proporciona un gráfico de calorimetría diferencial de barrido ("DSC") representativo de la Forma A del Compuesto A.

La Fig. 3 proporciona un gráfico de análisis termogravimétrico ("TGA") representativo de la Forma A del Compuesto A.

La Fig. 4 proporciona un gráfico de absorción dinámica de vapor ("DVS") representativo de la Forma A del Compuesto A.

La Fig 5 proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma B del Compuesto A.

La Fig 6 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma B del Compuesto A.

La Fig 7 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma B del Compuesto A.

La Fig 8 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma B del Compuesto A.

La Fig 9 proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma C del Compuesto A.

La Fig 10 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma C del Compuesto A.

La Fig 11 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma C del Compuesto A.

La Fig 12 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma C del Compuesto A.

La Fig 13 proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma D del Compuesto A.

La Fig 14 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma D del Compuesto A.

La Fig 15 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma D del Compuesto A.

La Fig 16 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma D del Compuesto A.

La Fig 17 proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma E del Compuesto A.

La Fig 18 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma E del Compuesto A.

La Fig 19 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma E del Compuesto A.

La Fig 20 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma E del Compuesto A.

La Fig 21 proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma F del Compuesto A.

La Fig 22 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma F del Compuesto A.

La Fig 23 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma F del Compuesto A.

La Fig 24 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma F del Compuesto A.

La Fig 25 proporciona un XRPD representativo de la Forma G del Compuesto A.

La Fig. 26 proporciona un gráfico de DSC representativo de la Forma G del Compuesto A.

La Fig. 27 proporciona un gráfico de TGA representativo de la Forma G del Compuesto A.

La Fig. 28 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma G del Compuesto A.

La Fig. 29 ilustra una preparación del enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.

La Fig. 30 ilustra el efecto del Compuesto A sobre la neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes.

La Fig. 31 ilustra el cambio porcentual en el espesor epidérmico entre los 15 sujetos el Día 29 en un estudio clínico que evalúa el Compuesto A en pacientes con psoriasis grave de tipo placa.

La Fig. 32 ilustra el cambio en la iNOS media (normalizada a hARP) en muestras de biopsia de piel lesionada el Día 29 en un estudio clínico que evalúa el Compuesto A en pacientes con psoriasis grave de tipo placa.

La Fig. 33 ilustra el cambio porcentual en la puntuación total del Área de psoriasis y el índice de gravedad (PASI) entre pacientes evaluables desde el inicio el Día 29 en un estudio clínico que evalúa el Compuesto A en pacientes con psoriasis grave de tipo placa.

3.2. Definiciones

Como se usa en el presente documento, el término "Compuesto A" se refiere a (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona enantioméricamente pura que sale de una columna de HPLC aproximadamente a los 25,4 minutos cuando esa columna es una columna de HPLC quiral de 150 mm x 4,6 mm Ultron Chiral ES-OVS (Agilent Technology), el eluyente es 15:85 de etanol: KH²PO⁴20 mM a pH 3,5, y la longitud de onda de observación es 240 nm. El espectro de 1H RMN del Compuesto A es sustancialmente como se indica a continuación: ⁸ (CDCla); 1,47 (t, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 3,68-3,75 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,07-4,15 (c, 2H); 4,51-4,61 (dd, 1H); 5,84-5,90 (dd, 1H); 6,82-8,77 (m, ⁶ H); 9,46 (s, 1H). El espectro de 13C RMN del Compuesto A es sustancialmente como se indica a continuación: ⁸ (DMSO-d⁶); 14,66; 24,92; 41,61; 48,53; 54,46; 55,91; 64,51; 111,44; 112,40; 115,10; 118,20; 120,28; 124,94; 129,22; 131,02; 136,09; 137,60; 148,62; 149,74; 167,46; 169,14; 169,48. El Compuesto A disuelto en metanol rota el plano de la luz polarizada en la dirección (+).

Sin quedar limitados por la teoría, se cree que el Compuesto A es S-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona}, que tiene la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, particularmente un ser humano.

Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos del Compuesto A que incluyen restos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Los profármacos se pueden preparar normalmente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995).

Como se usa en el presente documento y, a menos que se indique lo contrario, las expresiones "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorción, duración de la acción o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero sin limitación, ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, alquil ésteres de alquil acilamino y ésteres de colina. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero sin limitación, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácido, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero sin limitación, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y aminas de poliéter.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales, estará sustancialmente libre de otros diastereoisómeros del compuesto. Un compuesto típico estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y mucho más preferiblemente más de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente pura" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.

Como se usa en el presente documento, la expresión "efectos adversos" incluye, pero sin limitación, toxicidades gastrointestinales, renales y hepáticas, leucopenia, aumentos en los tiempos de sangrado debido a, por ejemplo, trombocitopenia, y prolongación de la gestación, náuseas, vómitos, somnolencia, astenia, mareos, teratogenicidad, síntomas extrapiramidales, acatisia, cardiotoxicidad incluyendo alteraciones cardiovasculares, inflamación, disfunción sexual masculina y niveles elevados de enzimas hepáticas en suero. El término "toxicidades gastrointestinales" incluye, pero sin limitación, erosiones y úlceras gástricas e intestinales. El término "toxicidad renal" incluye, pero sin limitación, afecciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se indique lo contrario, las frases "reducir o evitar los efectos adversos" y "que reduce o evita los efectos adversos" significan la reducción de la gravedad de uno o más efectos adversos, como se define en el presente documento.

Cabe señalar que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se concede más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, debe interpretarse que la estructura o la porción de la estructura incluye todos sus estereoisómeros.

Como se usan en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "forma sólida" y términos relacionados, se refieren a una forma física que no está predominantemente en estado líquido o gaseoso. Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "forma sólida" y los términos relacionados, cuando se usan en el presente documento para referirse al Compuesto A, se refieren a una forma física que comprende el Compuesto A que no está predominantemente en estado líquido o gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o mezclas de las mismas. En realizaciones particulares, las formas sólidas pueden ser cristales líquidos. Una forma sólida de "componente único" que comprende el Compuesto A consiste esencialmente en el Compuesto A. Una forma sólida de "múltiples componentes" que comprende el Compuesto A comprende una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas, dentro de la forma sólida. Por ejemplo, en realizaciones particulares, una forma sólida cristalina de múltiples componentes que comprende el Compuesto A comprende además una o más especies unidas de forma no covalente en posiciones regulares en la red cristalina. Las formas sólidas de múltiples componentes que comprenden el Compuesto A incluyen cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos del Compuesto A. En realizaciones particulares, el término "forma sólida que comprende el Compuesto A" y términos relacionados incluyen formas sólidas de componente único y múltiples componentes que comprenden el Compuesto A. En realizaciones particulares, "formas sólidas que comprenden el Compuesto A" y términos relacionados, incluyen formas cristalinas que comprenden el Compuesto A, formas amorfas que comprenden el Compuesto A y mezclas de las mismas.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "cristalino" y los términos relacionados que se usan en el presente documento, cuando se usan para describir un compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto, a menos que se especifique de otro modo, significan que el compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino según lo determinado por difracción de rayos X. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23a ed., 1843-1844 (1995).

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "formas cristalinas", y los términos relacionados en el presente documento, se refieren a formas sólidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de componente único y formas cristalinas de múltiples componentes, e incluyen, pero sin limitación, polimorfos, solvatos, hidratos y/u otros complejos moleculares. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o el 50 % de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas en una base en peso. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser aproximadamente el 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % o el 90 % física y/o químicamente pura.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "polimorfos", "formas polimórficas" y términos relacionados en el presente documento, se refieren a dos o más formas cristalinas que consisten esencialmente en la misma molécula, moléculas y/o iones. Al igual que las diferentes formas de cristal, los diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperatura de fusión, calor de fusión, solubilidad, propiedades de disolución y/o espectros vibratorios, como resultado de la disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar a los parámetros farmacéuticos, tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y fabricación del producto), y la velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmigajan en almacenamiento a medida que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable), o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles de descomponerse a alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones en estado sólido pueden dar como resultado falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, un polimorfo puede ser más propenso a formar solvatos o puede ser difícil de filtrar y lavar sin impurezas, y la forma de las partículas y la distribución de tamaños pueden ser diferentes entre los polimorfos).

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "solvato" y "solvatado" se refieren a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. Los términos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato en el que el disolvente comprende agua. "Polimorfos de solvatos" se refiere a la existencia de más de una forma de cristal para una composición de solvato particular. De manera similar, "polimorfos de hidratos" se refiere a la existencia de más de una forma de cristal para una composición de hidrato particular. El término "solvato desolvado", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que se puede preparar eliminando el disolvente de un solvato.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "amorfo", "forma amorfa" y los términos relacionados que se usan en el presente documento, significan que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino según se determina por difracción de rayos X. En particular, el término "forma amorfa" describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de un orden cristalino de largo alcance. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En otras realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o el 50 % de una o más formas amorfas y/o formas cristalinas en una base en peso. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser aproximadamente el 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % o el 90 % física y/o químicamente pura.

Las técnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero sin limitación, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría de polvo de rayos X (XRPD), difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopía vibracional, por ejemplo, espectroscopía infrarroja (IR) y de Raman, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido y en solución, microscopía óptica, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), análisis de área superficial, mediciones de solubilidad, mediciones de disolución, análisis elemental y análisis de Karl Fischer. Los parámetros característicos de las células unitarias pueden determinarse usando una o más técnicas tales como, pero sin limitación, difracción de rayos X y difracción de neutrones, incluyendo difracción de cristal único y difracción de polvo. Las técnicas útiles para analizar los datos de difracción de polvo incluyen el refinamiento del perfil, tal como refinamiento de Rietveld, que puede usarse, por ejemplo, para analizar los picos de difracción asociados con una sola fase en una muestra que comprende más de una fase sólida. Otros métodos útiles para analizar datos de difracción de polvo incluyen la indexación de células unitarias, que permite a un experto en la materia determinar los parámetros de células unitarias a partir de una muestra que comprende polvo cristalino.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "aproximadamente", cuando se usa en relación con un valor numérico o un intervalo de valores que se proporciona para caracterizar una forma sólida particular, por ejemplo, una temperatura específica o intervalo de temperatura, tal como, por ejemplo, el que describe un evento térmico por DSC o TGA, incluyendo, por ejemplo, eventos de fusión, deshidratación, desolvatación o transición vítrea; un cambio de masa, tal como, por ejemplo, un cambio de masa en función de la temperatura o la humedad; un contenido de disolvente o agua, en términos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o una posición de pico, tal como, por ejemplo, en análisis por espectroscopía IR o Raman o XRPD; indican que el valor o intervalo de valores puede desviarse en una medida que se considere razonable para un experto en la técnica mientras se describe la forma sólida particular. Por ejemplo, en realizaciones particulares, el término "aproximadamente", cuando se usa en este contexto y, a menos que se especifique lo contrario, indica que el valor numérico o intervalo de valores puede variar dentro del 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 %, o el 0,25 % del valor o intervalo de valores mencionados.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, una muestra que comprende una forma cristalina particular o una forma amorfa que es "sustancialmente pura", por ejemplo, sustancialmente libre de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos, contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente el 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % o el 0,1 % por ciento en peso de una o más formas sólidas y/o de otros compuestos químicos.

Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, una muestra o composición que está "sustancialmente libre" de una o más formas sólidas y/u otros compuestos químicos significa que la composición contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente el 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % o el 0,1 % por ciento en peso de una o más formas sólidas y/u otros compuestos químicos.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoría de una enfermedad o un trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o el trastorno. En ciertas realizaciones, los términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o el trastorno resultantes de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro agente activo adicional, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de la misma. En ciertas realizaciones, los términos se refieren al tratamiento con o la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en el presente documento. Los términos incluyen la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con antecedentes familiares de una enfermedad en particular son candidatos para regímenes preventivos en ciertas realizaciones. Además, los pacientes con antecedentes de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. A este respecto, el término "prevención" puede usarse indistintamente con el término "tratamiento profiláctico".

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "manejar", "que maneja" y "manejo" se refieren a prevenir o retrasar el avance, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de la misma. A menudo, los efectos beneficiosos que obtiene un paciente de un agente profiláctico y/o terapéutico no dan como resultado una cura de la enfermedad o trastorno. A este respecto, el término "manejo" incluye el tratamiento de un paciente que ha padecido la enfermedad particular en un intento por prevenir o minimizar la reaparición de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, en solitario o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su reaparición. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, en solitario o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

El término "composición" como se usa en el presente documento, pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica), así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el diluyente, excipiente o vehículo debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

4. Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere a la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro, que es el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, sustancialmente libre de su enantiómero (-), así como a métodos novedosos de uso, y composiciones que comprenden la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro y/o formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A. Por ejemplo, la presente invención incluye el uso in vitro e in vivo de la Forma C del Compuesto A, y la incorporación de la Forma C del Compuesto A en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria únicas, útiles en el tratamiento y la prevención de una diversidad de enfermedades y trastornos. Las enfermedades y trastornos que se mejoran por la reducción de los niveles de TNF-a o la inhibición de PDE4 se conocen bien en la técnica y se describen en el presente documento. Los métodos específicos de la invención reducen o evitan los efectos adversos asociados con compuestos utilizados como inhibidores de TNF-a. Otros métodos específicos de la invención reducen o evitan los efectos adversos asociados con el uso de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica.

Los métodos específicos de la invención incluyen métodos de tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, tumores sólidos, tumores de transmisión hemática, y enfermedades inflamatorias.

Las formas farmacéuticas y de dosificación de la invención, que comprenden la Forma C del Compuesto A o un polimorfo, profármaco, clatrato, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden el Compuesto A como se describe en el presente documento) se pueden utilizar en los métodos de la invención.

Sin quedar limitados por la teoría, se cree que el Compuesto A, que incluye formas sólidas que comprenden el Compuesto A, puede inhibir la producción de TNF-a. En consecuencia, un primer aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF-a que comprende poner en contacto una célula que muestra una producción anormal de TNF-a con una cantidad eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro, o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden el Compuesto A como se describe en el presente documento). En una realización particular, la invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF-a que comprende poner en contacto una célula de mamífero que muestra una producción anormal de TNF-a con una cantidad eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro, o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden el Compuesto A como se describe en el presente documento).

La invención también se refiere a la Forma C para su uso en el tratamiento, prevención o manejo de trastornos que mejoran con la reducción de los niveles de TNF-a en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un polimorfo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden el Compuesto A como se describe en el presente documento). En realizaciones particulares, las enfermedades o trastornos que se mejoran por la inhibición de la producción de TNF-a en mamíferos incluyen, pero sin limitación: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso cutáneo; sarcoidosis pulmonar; eritema nodoso leproso (ENL) en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia. Dichos trastornos incluyen además, pero sin limitación, cánceres, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de cabeza, tiroides, cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, tórax, hueso, sangre, médula ósea, pulmón, colon, sigmoideo, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón, adrenal, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, corazón y combinaciones de los mismos. Cánceres específicos que pueden tratarse por este método son mieloma múltiple, melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y tumores sólidos.

Una realización adicional de la invención se refiere a la Forma C para su uso en un método para tratar o prevenir el cáncer, incluyendo, pero sin limitación, tumor sólido, tumor de transmisión hemática, leucemias, y en particular, mieloma múltiple en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento); en particular, cuando el paciente es un mamífero.

En otra realización, la invención se refiere a la Forma C para su uso en un método para inhibir PDE4 que comprende poner en contacto PDE4 en una célula (por ejemplo, una célula de mamífero) con una cantidad eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento).

Una realización adicional de la invención se refiere a la Forma C para su uso en un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que se mejoran por la inhibición de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento). Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, pero sin limitación, asma, inflamación (por ejemplo, inflamación debida a reperfusión), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o agudas, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas o agudas, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet o colitis.

En otra realización, la invención se refiere a la Forma C para su uso en un método para controlar los niveles de cAMP en una célula que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento). Como se usa en el presente documento, el término "controlar los niveles de cAMP" incluye prevenir o reducir la tasa de degradación de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (cAMP) en una célula o aumentar la cantidad de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico presente en una célula, preferiblemente una célula de mamífero, más preferiblemente una célula humana. En un método particular, la tasa de degradación del cAMP se reduce en aproximadamente el 10, 25, 50, 100, 200 o 500 por ciento, en comparación con la tasa en células comparables que no se han puesto en contacto con un compuesto de la invención.

Una realización adicional de la invención se refiere a la Forma C para su uso en un método para tratar o prevenir la depresión, asma, inflamación (por ejemplo, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria cutánea, inflamación debida a reperfusión), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o agudas, enfermedades inflamatorias crónicas o pulmonares, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet o colitis en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, metabolito, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento); en particular, cuando el paciente es un mamífero.

Una realización separada de la invención incluye la Forma C para su uso en métodos de tratamiento o prevención de síndrome mielodisplásico (MDS) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C estereoméricamente pura del Compuesto A o un solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento). MDS se refiere a un grupo diverso de trastornos de las células madre hematopoyéticas. MDS se caracteriza por una médula celular con alteración de la morfología y la maduración (dismielopoyesis), citopenias de la sangre periférica y un riesgo variable de progresión a leucemia aguda, que es el resultado de una producción ineficaz de células sanguíneas. Véase The Merck Manual 953 (17a ed. 1999) y List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424.

Una realización separada de la invención incluye la Forma C para su uso en métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad mieloproliferativa (MPD) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento). Una enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anomalías clónicas de la célula madre hematopoyética. Véase, por ejemplo, Current Medical Diagnosis & Treatment, págs. 499 (37a ed., Tierney et al., ed., Appleton & Lange, 1998).

La invención también incluye la Forma C para su uso en un método de tratamiento, prevención o manejo del dolor, incluyendo, pero sin limitación, el síndrome de dolor regional complejo, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento). En una realización específica, la administración es antes, durante o después de una cirugía o fisioterapia dirigida a reducir o evitar un síntoma del síndrome de dolor regional complejo en el paciente.

En métodos particulares de la invención, la Forma C del Compuesto A estereoméricamente puro o un profármaco, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo (donde las realizaciones particulares incluyen formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se describe en el presente documento), se administra conjuntamente con al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación, fármacos contra el cáncer, antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestionantes.

4.1. Formas sólidas que comprenden el compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan formas sólidas que comprenden el Compuesto A, que tiene la estructura química mostrada anteriormente. La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica se prepara fácilmente usando los métodos de la Patente de Estados Unidos N.° 6.020.358. El Compuesto A, que es el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, puede prepararse según cualquier método evidente para los expertos en la técnica, incluyendo los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N.° 6.962.940.

Las formas sólidas que comprenden el Compuesto A incluyen formas de componente único y múltiples componentes, incluyendo formas cristalinas y formas amorfas, e incluyendo, pero sin limitación, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y clatratos donde cada una de dichas formas sólidas según la invención y analizadas en el presente documento a continuación comprende la Forma C. Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formas sólidas amorfas de componente único del Compuesto A. Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formas sólidas cristalinas de componente único del Compuesto A. Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formas sólidas cristalinas de múltiples componentes que comprenden el Compuesto A. Las formas sólidas de múltiples componentes proporcionadas en el presente documento incluyen formas sólidas que pueden describirse mediante los términos sal, cocristal, hidrato, solvato, clatrato y/o polimorfo, e incluyen formas sólidas que pueden describirse por uno o más de estos términos.

Las formas sólidas que comprenden el Compuesto A pueden prepararse mediante los métodos descritos en el presente documento, incluidos los métodos descritos en los Ejemplos a continuación, o mediante técnicas conocidas en la técnica, incluyendo calentamiento, enfriamiento, secado por congelación, liofilización, templado de la fusión, evaporación rápida de disolvente, evaporación lenta de disolvente, recristalización de disolvente, adición de antidisolvente, recristalización de suspensión, cristalización de la fusión, desolvatación, recristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o plantillas tales como, por ejemplo, en polímeros, recristalización en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, contra-moléculas de cocristal, desolvatación, deshidratación, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, exposición a disolvente y/o agua, secado, incluyendo, por ejemplo, secado al vacío, difusión de vapor, sublimación, molienda (incluyendo, por ejemplo, molienda criogénica, molienda por goteo de disolvente, o molienda asistida por líquido), precipitación inducida por microondas, precipitación inducida por sonicación, precipitación inducida por láser y precipitación de un fluido supercrítico. El tamaño de partícula de las formas sólidas resultantes, que puede variar (por ejemplo, desde dimensiones nanométricas hasta dimensiones milimétricas), puede controlarse, por ejemplo, variando las condiciones de cristalización, tales como, por ejemplo, la velocidad de cristalización y/o el sistema de disolvente de cristalización, o mediante técnicas de reducción del tamaño de partícula, por ejemplo, trituración, molienda, micronización o sonicación.

Aunque sin pretender quedar ligados a ninguna teoría particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad y velocidad de disolución, apropiadas para formas de dosificación farmacéutica y terapéutica. Además, aunque sin desear quedar ligados a ninguna teoría en particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas (por ejemplo, densidad, compresibilidad, dureza, morfología, escisión, adherencia, solubilidad, absorción de agua, propiedades eléctricas, comportamiento térmico, reactividad en estado sólido, estabilidad física y estabilidad química) que afectan a procesos particulares (por ejemplo, rendimiento, filtración, lavado, secado, molienda, mezcla, formación de comprimidos, fluidez, disolución, formulación y liofilización) que hacen que ciertas formas sólidas sean adecuadas para la fabricación de una forma de dosificación sólida. Dichas propiedades se pueden determinar usando técnicas químicas analíticas particulares, incluyendo técnicas analíticas en estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X, microscopía, espectroscopía y análisis térmico), como se describe en el presente documento y se conoce en la técnica.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que comprenden una o más de las formas sólidas. Ciertas realizaciones proporcionan composiciones de una o más formas sólidas en combinación con otros principios activos. Ciertas realizaciones proporcionan métodos para usar estas composiciones en el tratamiento, prevención o manejo de enfermedades y trastornos incluyendo, pero sin limitación, las enfermedades y trastornos proporcionados en el presente documento.

Además de las formas sólidas que comprenden el Compuesto A, en el presente documento se proporcionan formas sólidas que comprenden profármacos del Compuesto A.

Las formas sólidas proporcionadas en el presente documento también pueden comprender proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos en el Compuesto A. Por ejemplo, el compuesto se puede radiomarcar con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imagen in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas del Compuesto A, ya sean radiactivas o no, estén incluidas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento.

4.1.1. Forma A del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma A del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden acetona, etanol, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la Forma A puede obtenerse usando un proceso de cristalización de enfriamiento rápido.

En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma A del Compuesto A en la Fig. 1. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 8,1, 14,4, 15,2, 17,4, 18,4, 19,2, 20,5, 22,8, 23,2 23,6, 24,5, 25,1 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 1. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma A proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma A del Compuesto A se muestra en la Fig. 2. En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 145 °C. En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende además un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 155 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma A del Compuesto A se muestra en la Fig. 3. En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,05 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 140 °C. En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A no contiene cantidades sustanciales de agua u otro disolvente en la red cristalina. En ciertas realizaciones, la Forma A no está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma A es anhidra.

En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 4. En ciertas realizaciones, cuando la humedad relativa ("HR") aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma A presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,4 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la Forma A es sustancialmente no higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma A no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma A es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, el material de la Forma A es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente sin cambios, tras la exposición a temperatura elevada, tras la exposición a humedad elevada, tras la exposición a uno o más disolventes, y/o tras la compresión. En ciertas realizaciones, por ejemplo, la Forma A es estable después de la exposición a un entorno de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de entorno de HR durante aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma A es estable después de la exposición a uno o más sistemas de disolventes que comprenden, por ejemplo, etanol, agua y/o heptano, a aproximadamente 40 °C durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma A se convierte en la Forma C del Compuesto A tras la exposición a un disolvente que incluye, pero sin limitación, tolueno durante cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma A es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto.

En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma A comprende partículas que tienen una morfología similar a una placa. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma A comprende partículas con una Dgo de menos de aproximadamente 18 pm. (Como se usa en el presente documento, el valor Dgo representa el percentil 90 de la distribución del tamaño de partícula medida por la longitud; es decir, el 90 % de las partículas tienen una longitud de este valor o menos).

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma A como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas B, D, E, F, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.2. Forma B del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma B del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden 2-propanol, acetona, acetonitrilo, etanol, acetato de etilo, heptano, metanol, metil etil cetona, metil t-butil éter, cloruro de metileno, n-butanol, acetato de n-butilo, tetrahidrofurano, tolueno, agua y mezclas que comprenden dos o más de los mismos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma B se puede obtener por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende 1:1 de etanol:agua, por ejemplo, mediante un proceso que comprende la evaporación del sistema de disolventes 1:1 de etanol:agua a aproximadamente 25 °C seguido de aislamiento de la Forma B. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma B puede obtenerse por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende 1:1 de acetona:etanol, por ejemplo, mediante un proceso que comprende la suspensión de una forma sólida que comprende el Compuesto A en 1:1 de acetona:etanol a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 días, seguido del aislamiento de la Forma B.

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma B del Compuesto A en la Fig. 5. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 10,1, 12,4, 13,5, 15,7, 16,3, 18,1,20,7, 22,5, 24,7, 26,2, 26,9, 29,1 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 5. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma B proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma B del Compuesto A se muestra en la Fig. 6. En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 154 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma B del Compuesto A se muestra en la Fig. 7. En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,25 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 140 °C. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A no contiene cantidades sustanciales de agua u otro disolvente en la red cristalina. En ciertas realizaciones, la Forma B es anhidra. En ciertas realizaciones, la Forma B no está solvatada.

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 8. En ciertas realizaciones, cuando la h R aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma B presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,6%, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. En ciertas realizaciones, la Forma B es sustancialmente no higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma B no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma B es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, el material de la Forma B es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente sin cambios, tras la exposición a temperatura elevada, tras la exposición a humedad elevada, tras la exposición a uno o más disolventes, y/o tras la compresión. En ciertas realizaciones, por ejemplo, la Forma B es estable después de la exposición a un entorno de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de entorno de HR durante aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma B es estable después de la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, etanol, agua o heptano, a aproximadamente 40 °C durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma B se convierte en la Forma C del Compuesto A tras la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, tolueno durante aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma B es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto.

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma B comprende partículas que tienen una morfología similar a un copo. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma B comprende partículas con una D⁹⁰ de menos de aproximadamente 12 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma B como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas A, D, E, F, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.3. Forma C del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma C del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos sistemas de disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden acetona, acetonitrilo, etanol, heptano, metanol, metil etil cetona, tetrahidrofurano, tolueno, agua y mezclas que comprenden dos o más de los mismos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma C se puede obtener por cristalización de un sistema de disolventes que comprende tolueno, por ejemplo, mediante un proceso que comprende el uso de tolueno como un antidisolvente, seguido del aislamiento de la Forma C.

En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma C del Compuesto A en la Fig. 9. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 7,5, 11,3, 15,3, 16,4, 17,8, 21,4, 22,6, 23,5, 24,8, 25,5, 26,4, 27,6 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 9. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma C proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma C del Compuesto A se muestra en la Fig. 10. En ciertas realizaciones, la Forma C se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 138 °C. En ciertas realizaciones, un gráfico de DSC de la Forma C característico comprende además uno o más eventos adicionales, tales como, por ejemplo, un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 166 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma C del Compuesto A se muestra en la Fig. 11. En ciertas realizaciones, la Forma C se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 10 %, por ejemplo, aproximadamente el 5,9 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 140 °C. En ciertas realizaciones, el evento de pérdida de masa de TGA comprende la pérdida del disolvente tolueno, como se indica, por ejemplo, mediante análisis TG-IR. En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma C es un solvato de tolueno. En ciertas realizaciones, la red cristalina de la Forma C comprende aproximadamente tres equivalentes molares de tolueno por mol de Compuesto A.

En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 12. En ciertas realizaciones, cuando la HR aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma C presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,5 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. En ciertas realizaciones, la Forma C es sustancialmente no higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma C no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma C es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, el material de la Forma C es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente sin cambios, tras la exposición a temperatura elevada, tras la exposición a humedad elevada, tras la exposición a uno o más disolventes, y/o tras la compresión. En ciertas realizaciones, por ejemplo, la Forma C es estable después de la exposición a un entorno de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de entorno de HR durante aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma C es estable después de la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, etanol, agua, heptano o tolueno, a aproximadamente 40 °C durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma C es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto.

En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma C se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma C comprende partículas que tienen una morfología similar a una placa. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma C comprende partículas con una D⁹⁰ de menos de aproximadamente 12 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma C del Compuesto A que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma C del Compuesto A que está sustancialmente libre de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto A que incluye, por ejemplo, las Formas A, B, D, E, F, G y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma C como una mezcla de formas sólidas que comprende el Compuesto A, que incluye, por ejemplo, una mezcla que comprende una o más de los siguientes: Formas A, B, D, E, F, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.4. Forma D del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma D del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden cloruro de metileno. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma D puede obtenerse por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende cloruro de metileno, por ejemplo, mediante un proceso que comprende la evaporación de cloruro de metileno, seguido de aislamiento de la Forma D.

En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma D del Compuesto A en la Fig. 13. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 7,5, 9,6, 11,3, 13,9, 16,3, 17,7, 20,5, 23,2, 24,6, 25,2, 26,0, 28,8 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 13. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma D proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma D del Compuesto A se muestra en la Fig. 14. En ciertas realizaciones, la Forma D se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 100 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma D del Compuesto A se muestra en la Fig. 15. En ciertas realizaciones, la Forma D se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 10 %, por ejemplo, aproximadamente el 6,5 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C. En ciertas realizaciones, el evento de pérdida de masa de TGA comprende la pérdida del disolvente cloruro de tolueno (es decir, diclorometano), como se indica, por ejemplo, mediante análisis t G-IR. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma D es un solvato de cloruro de metileno. En ciertas realizaciones, la red cristalina de la Forma D comprende aproximadamente 2,5 equivalentes molares de cloruro de metileno por mol del Compuesto A.

En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 16. En ciertas realizaciones, cuando la h R aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma D presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 3 %, por ejemplo, aproximadamente el 1,5 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la Forma D es ligeramente higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma D no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma D es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, la Forma D material es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente inalterado, tras la compresión. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma D es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto. En ciertas realizaciones, la Forma D es estable tras la exposición a un entorno de aproximadamente 40 °C y aproximadamente el 75 % de entorno de HR durante aproximadamente cuatro semanas, aunque, en ciertas realizaciones, la intensidad pico resultante del patrón XRPD de la Forma D se reduce. En ciertas realizaciones, esta reducción en la intensidad pico de XRPD es resultado de la formación de material amorfo que comprende el Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma D se convierte en la Forma B del Compuesto A tras la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, heptano, etanol y/o agua a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la Forma D se convierte en la Forma C del Compuesto A tras la exposición a un sistema de disolventes que comprende tolueno a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente cuatro semanas.

En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma D se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma D comprende partículas que tienen una morfología similar a un copo. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma D comprende partículas con una D⁹⁰ de menos de aproximadamente 18 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma D como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas A, B, E, F, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.5. Forma E del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma E del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden acetona, acetonitrilo, heptano, cloruro de metileno y mezclas que comprenden dos o más de los mismos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma E puede obtenerse por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende acetonitrilo, por ejemplo, mediante un proceso que comprende la evaporación de acetonitrilo, seguido de aislamiento de la Forma E.

En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma E del Compuesto A en la Fig. 17. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 7,6, 9,2, 11,4, 15,5, 16,5, 17,9, 19,6, 20,5, 21,6, 22,8, 23,8, 26,6 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 17. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma E proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma E del Compuesto A se muestra en la Fig. 18. En ciertas realizaciones, la Forma E se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 95 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma E del Compuesto A se muestra en la Fig. 19. En ciertas realizaciones, la Forma E se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 8 %, por ejemplo, aproximadamente el 4,0 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C. En ciertas realizaciones, el evento de pérdida de masa de TGA comprende la pérdida del disolvente acetonitrilo, como se indica, por ejemplo, mediante análisis TG-IR. En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma E es un solvato de acetonitrilo. En ciertas realizaciones, la red cristalina de la Forma E comprende aproximadamente 2,5 equivalentes molares de acetonitrilo por mol del Compuesto A.

En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 20. En ciertas realizaciones, cuando la h R aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma E presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 10 %, por ejemplo, aproximadamente el 5,1 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. En ciertas realizaciones, la Forma E es higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma E no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma E es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, la Forma E material es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente inalterado, tras la compresión. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma E es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto.

En ciertas realizaciones, la Forma E del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma E se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma E comprende partículas que tienen una morfología similar a un copo. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma E comprende partículas con una Dgo de menos de aproximadamente 18 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma E como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas A, B, D, F, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.6. Forma F del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma F del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden acetona, etano, agua y mezclas que comprenden dos o más de los mismos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma F puede obtenerse por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende etanol y/o agua, por ejemplo, mediante un proceso que comprende poner en contacto una forma sólida que comprende el Compuesto A con un sistema de disolventes que comprende etanol y/o agua, seguido de aislamiento de la Forma F.

En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma F del Compuesto A en la Fig. 21. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 8,1, 8,6, 15,6, 17,3, 19,3, 21,4, 22,8, 24,6, 25,4, 25,9, 26,6, 27,7 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 21. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma F proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma F del Compuesto A se muestra en la Fig. 22. En ciertas realizaciones, la Forma F se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 145 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma F del Compuesto A se muestra en la Fig. 23. En ciertas realizaciones, la Forma F se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 180 °C. En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A no contiene cantidades sustanciales de agua u otro disolvente en la red cristalina. En ciertas realizaciones, la Forma F no está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma F es anhidra.

En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 24. En ciertas realizaciones, cuando la h R aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma F presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. En ciertas realizaciones, la Forma F es sustancialmente no higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma F no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma F es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, la Forma F material es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente inalterado, tras la compresión. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma F es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto. En ciertas realizaciones, la Forma F es estable tras la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, etanol, acetona o mezclas de los mismos, durante aproximadamente dos días a aproximadamente 25 °C.

En ciertas realizaciones, la Forma F del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma F se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma F comprende partículas que tienen una morfología similar a un copo. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma F comprende partículas con una D⁹⁰ de menos de aproximadamente 18 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma F como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas A, B, D, E, G y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.1.7. Forma G del Compuesto A

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la forma cristalina Forma G del Compuesto A. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede obtenerse a partir de diversos disolventes, incluyendo, pero sin limitación, sistemas de disolventes que comprenden acetato de etilo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma G puede obtenerse por cristalización a partir de un sistema de disolventes que comprende acetato de etilo, por ejemplo, mediante un proceso que comprende poner en contacto una forma sólida que comprende el Compuesto A con un sistema de disolventes que comprende acetato de etilo, seguido de aislamiento de la Forma G.

En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de difracción de polvo de rayos X. Se proporciona un patrón XRPD representativo de la Forma G del Compuesto A en la Fig. 25. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A se caracteriza por picos XRPD ubicados en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce de las siguientes posiciones aproximadas: 7,9, 9,5, 11,7, 15,7, 16,8, 18,1, 19.7, 21,8, 22,8, 25,1, 25,8, 26,7 grados 20. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que coincide con el patrón mostrado en la Fig. 25. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A se caracteriza por un patrón XRPD que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 picos que coinciden con los picos en el patrón representativo de la Forma G proporcionado en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede caracterizarse por análisis térmico. Un gráfico de DSC representativo para la Forma G del Compuesto A se muestra en la Fig. 26. En ciertas realizaciones, la Forma G se caracteriza por un gráfico de DSC que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 109 °C. Un gráfico de TGA representativo para la Forma G del Compuesto A se muestra en la Fig. 27. En ciertas realizaciones, la Forma G se caracteriza por un gráfico de TGA que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 8 %, por ejemplo, aproximadamente el 3,8 %, de la masa total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C. En ciertas realizaciones, el evento de pérdida de masa de TGA comprende la pérdida del disolvente acetato de etilo, como se indica, por ejemplo, mediante análisis TG-IR. En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A está solvatada. En ciertas realizaciones, la Forma G es un solvato de acetato de etilo. En ciertas realizaciones, la red cristalina de la Forma G comprende aproximadamente tres equivalentes molares de acetato de etilo por mol de Compuesto A.

En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de absorción de humedad. Un gráfico representativo de isotermas de absorción de humedad se muestra en la Fig. 28. En ciertas realizaciones, cuando la HR aumenta de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR, la Forma G presenta un cambio de masa de menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,4 %, de la masa inicial de la muestra. En ciertas realizaciones, la masa ganada tras la adsorción se pierde cuando la HR se reduce de nuevo a aproximadamente el 0 % de HR. En ciertas realizaciones, la Forma G es sustancialmente no higroscópica. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del material de la Forma G no cambia sustancialmente después del análisis de adsorción/desorción. En ciertas realizaciones, la Forma G es estable con respecto a la humedad.

En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede caracterizarse por su perfil de estabilidad. En ciertas realizaciones, la Forma G material es estable, por ejemplo, su patrón XRPD permanece sustancialmente inalterado, tras la compresión. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma F es estable tras la compresión a aproximadamente 2000 psi de presión durante aproximadamente un minuto. En ciertas realizaciones, la Forma G se convierte en la Forma B tras la exposición a un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, etanol, acetona o mezclas de los mismos, durante aproximadamente dos días a aproximadamente 25 °C.

En ciertas realizaciones, la Forma G del Compuesto A puede caracterizarse por análisis de partículas. En ciertas realizaciones, la Forma G se caracteriza como un polvo de color blanco. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma G comprende partículas que tienen una morfología similar a un copo. En ciertas realizaciones, una muestra de la Forma G comprende partículas con una D⁹⁰ de menos de aproximadamente 18 pm.

Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan la Forma G como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de las siguientes: Formas A, B, D, E, F, y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento.

4.2. Métodos de tratamiento

La invención incluye la Forma C para su uso en métodos de tratamiento, prevención y manejo de enfermedades o trastornos que se mejoran por la reducción de los niveles de TNF-a en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o manejo un cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la Forma C y opcionalmente una o más formas sólidas que comprenden el Compuesto A, tales como, por ejemplo, la Forma A del Compuesto A, la Forma B del Compuesto A, la Forma D del Compuesto A, la Forma E del Compuesto A, la Forma F del Compuesto A, la Forma G del Compuesto A, o una forma amorfa del Compuesto A, como se proporciona en el presente documento.

Los trastornos que mejoran con la inhibición de TNF-a incluyen, pero sin limitación: enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxinas, miocarditis vírica aguda, rechazo de aloinjerto cardíaco, e infarto de miocardio; tumores sólidos, incluyendo, pero sin limitación, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriónico, tumor de Wilms, cáncer de cuello del útero, tumor de testículo, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma; y tumores de transmisión hemática incluyendo, pero sin limitación, leucemia linfoblástica aguda "ALL", leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia monoblástica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "CML", leucemia linfocítica crónica "CLL", leucemia de células pilosas, mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemia linfoblástica, mielógena, linfocítica, y mielocítica.

Los métodos específicos de la invención comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional (es decir, un agente terapéutico distinto del Compuesto A). Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación, fármacos contra el cáncer tales como, pero sin limitación: agentes alquilantes, mostazas nitrogenadas, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, triazenos, análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa y vacunas contra el cáncer.

Agentes terapéuticos adicionales específicos incluyen, pero sin limitación: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcin; mitocromin; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina. Otros fármacos contra el cáncer incluyen pero sin limitación: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenéticas anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest m 3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina 1; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinán; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desemparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; lípido A de monofosforilo+sk de la pared celular de Mycobacterium; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia a base de supresor de múltiples tumores-1; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neidrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platinotriamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidor de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa de nucleósidos de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de RAF; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de RAS farnesil proteína transferasa; inhibidor de RAS; inhibidor de RAS-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timafalsina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante tiroidea; etil etiopurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; trifostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalámero de zinostatina.

Las realizaciones en el presente documento incluyen un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que se mejoran por la inhibición de PDE4 en un paciente que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una o más formas sólidas que comprenden el Compuesto A. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, pero sin limitación, asma, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o aguda, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, colitis, colitis ulcerosa y artritis o inflamación debida a reperfusión. En una realización preferida, la enfermedad o el trastorno que se va a tratar o prevenir es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Métodos específicos de la invención pueden comprender la administración de un agente terapéutico adicional tal como, pero sin limitación, fármacos antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestivos. Ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: antihistamínicos incluyendo, pero sin limitación, etanolaminas, etilendiaminas, piperazinas y fenotiazinas; fármacos antiinflamatorios; AINE, incluyendo, pero sin limitación, aspirina, salicilatos, acetominofeno, indometacina, sulindac, etodolac, fenamatos, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, derivados de pirazolón; y esteroides que incluyen pero sin limitación, esteroides corticales y esteroides corticosuprarrenal.

Los métodos específicos de la invención evitan o reducen las interacciones entre fármacos y otros efectos adversos asociados con agentes utilizados en el tratamiento de dichos trastornos, incluyendo feniletilsulfonas sustituidas racémicas. Sin quedar ligado a ninguna teoría, ciertas formas sólidas que comprenden el Compuesto A pueden proporcionar una eficacia terapéutica mejorada globalmente, o un índice terapéutico, sobre la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica, incluyendo formas sólidas de la misma.

Como se ha indicado anteriormente, ciertas formas sólidas que comprenden el Compuesto A se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de una amplia gama de enfermedades y afecciones. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un principio activo particular de la invención en el manejo agudo o crónico de una enfermedad o afección puede variar con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afección y la ruta por la que se administra el principio activo. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también varían según la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente. Los regímenes de dosificación apropiados pueden seleccionarse fácilmente por los expertos en la técnica, teniendo en consideración dichos factores. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para las afecciones descritas en el presente documento, se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día, dado como una dosis única una vez al día, preferiblemente como dosis divididas a lo largo de un día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al día. Específicamente, la dosis diaria puede administrarse en formas de dosificación de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse a una dosis inferior, tal vez de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, y aumentarse si es necesario hasta de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg al día en una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta general del paciente. Como alternativa, la dosis diaria es de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg.

Puede ser necesario utilizar dosificaciones del principio activo fuera de los intervalos descritos en el presente documento en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se observa que el médico clínico o de cabecera sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta de cada paciente.

Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz", "cantidad profilácticamente eficaz" y "cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz", como se usan en el presente documento, incluyen las cantidades de dosificación descritas anteriormente y las pautas de frecuencia de la dosis. Diferentes cantidades terapéuticamente eficaces pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y afecciones, como se conoce fácilmente por los expertos en la técnica. De forma similar, cantidades suficientes para tratar o prevenir dichos trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir los efectos adversos asociados con la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica, también se incluyen en las cantidades de dosificación descritas anteriormente y las pautas de frecuencia de la dosis.

4.3. Composiciones farmacéuticas

Se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria que comprenden la Forma C y opcionalmente una o más formas sólidas que comprenden el Compuesto A. También se proporcionan en el presente documento métodos para preparar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias únicas que comprenden una o más formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las formas de dosificación individuales que comprenden una forma sólida proporcionada en el presente documento o preparada usando la forma sólida proporcionada en el presente documento pueden ser adecuadas para administración oral, mucosa (incluida la administración rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluida inyección subcutánea, intramuscular, inyección en bolo, intraarterial o intravenosa), sublingual, transdérmica, bucal o tópica.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma C y opcionalmente una o más formas sólidas que comprenden el Compuesto A. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden una forma sólida que comprende la Forma C del Compuesto A, donde la forma sólida comprende el Compuesto A sustancialmente puro. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden una mezcla de formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A, incluyendo, por ejemplo, una mezcla que comprende la Forma C y opcionalmente una o más de los siguientes: Formas A, B, D, E, F, y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto A como se proporciona en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas en el presente documento típicamente también comprenden uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Una composición farmacéutica particular incluida por esta realización comprende una o más formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A y al menos un agente terapéutico adicional. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: fármacos contra el cáncer y terapias contra la inflamación incluyendo, pero sin limitación, los proporcionados en el presente documento.

Las formas de dosificación unitarias únicas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero sin limitación: comprimidos; caplets; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; sellos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apósitos; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluidas suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.

La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de la inflamación o un trastorno relacionado puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas incluidas por esta invención variarán entre sí serán evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas típicas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los expertos en la industria conocen bien los excipientes adecuados, y en el presente documento se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una diversidad de factores ya conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, la forma en que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como comprimidos, pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos de la forma de dosificación.

Las composiciones sin lactosa de la invención pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de EE.UU. (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones sin lactosa comprenden un principio activo, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación sin lactosa preferidas comprenden un principio activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Esta invención incluye además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significado ya que el vapor y/o la humedad se encuentran normalmente durante la elaboración, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con vapor y/o humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de manera que se pueden incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitación, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases de blíster y envases de tiras.

La invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a l que un principio activo se descompondrá. Dichos compuestos, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizadores", incluyen, pero sin limitación, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.

Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de los principios activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitación, la vía por la cual se administra a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas proporcionadas en el presente documento se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg al día, administradas como una dosis única de una vez al día por la mañana, pero preferiblemente como dosis divididas durante todo el día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al día. En el manejo del paciente, la terapia puede iniciarse a una dosis inferior, tal vez de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, y aumentarse si es necesario hasta de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg al día en una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta general del paciente.

4.3.1. Formas de dosificación oral

Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitación, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), caplets, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse por métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las formas de dosificación orales típicas de la invención se preparan combinando el principio o principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación oral líquidas o de aerosol incluyen, pero sin limitación, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes apropiados para su uso en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas o caplets) incluyen, pero sin limitación, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, soportes sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada, si fuera necesario.

Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una compresora adecuada los principios activos en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, N.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.

Ejemplos de cargas apropiadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o la forma de dosificación.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero sin limitación, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™ (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581™. Los excipientes o aditivos anhidros o de bajo contenido de humedad apropiados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM™.

Los disgregantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse en el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por lo tanto, para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención debería usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado elevada ni demasiado escasa para alterar negativamente la liberación de los principios activos. La cantidad de disgregante usada variará basándose en el tipo de formulación y es fácilmente discernible por un experto habitual en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregante, específicamente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregante.

Los disgregantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero sin limitación, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilín potásico, almidón glicolato sódico, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.

Los lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero sin limitación, estearato cálcico, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice syloid (AEROSIL 200™, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL™ (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Cuando se utilizan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad menor de aproximadamente el uno por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.

4.3.2. Formas de dosificación de liberación retardada

Las formas sólidas que comprenden la Forma C del Compuesto A como se proporciona en el presente documento pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de administración que se conocen bien por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los descritos en las Patentes de EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los principios activos de la invención. Por lo tanto, la invención incluye formas de dosificación unitarias apropiadas para administración oral, tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de gelatina, y caplets que están adaptadas para una liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común para mejorar la terapia farmacológica sobre la alcanzada por sus homólogos no controlados. De forma ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica empleada para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida y una aceptación del paciente aumentada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el momento de la aparición de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y por tanto pueden influir en la presencia de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

La mayor parte de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado y liberar gradualmente y de manera continua las otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse mediante diversas condiciones incluyendo, pero sin limitación, el pH, la temperatura, las enzimas, el agua y otras afecciones fisiológicas o compuestos.

4.3.3. Formas de dosificación parenteral

Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes mediante diversas vías, incluyendo, pero sin limitación, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración evita típicamente las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero sin limitación, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención se conocen bien por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: Agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitación, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico, e Inyección de Ringer con Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitación, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos descritos en el presente documento también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención.

4.3.4. Formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa

Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa de la invención incluyen, pero sin limitación, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y usarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de principios activos.

Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa incluidas en esta invención, se conocen bien por los expertos en la técnica farmacéutica, y dependen del tejido particular al que se aplicará una determinada composición farmacéutica, o forma de dosificación. Con ello en mente, los excipientes típicos incluyen, pero sin limitación, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para crear lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Si se desea, a las composiciones farmacéutica y las formas de dosificación se les puede adicionar también cremas hidratantes o humectantes. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y ^{1 8} a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).

Dependiendo del tejido específico que se va a tratar, pueden utilizarse componentes adicionales antes de, junto con, o después del tratamiento con principios activos de la invención. Por ejemplo, se pueden utilizar potenciadores de la penetración para ayudar en la administración de los principios activos en el tejido. Los potenciadores de la penetración adecuados incluyen, pero sin limitación: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como dimetilsulfóxido; dimetilacetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (povidona, polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar hidrosolubles o insolubles tales como Tween 80™ (polisorbato 80) y Span 60™ (monoestearato de sorbitán).

El pH de una composición farmacéutica o una forma dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma dosificación, también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más principios activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o la tonicidad se puede ajustar para mejorar la administración. También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más principios activos para mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídi

4.3.5. Kits

Esta invención incluye kits que, cuando se usan por el médico especialista, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de principios activos a un paciente.

Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria del Compuesto A, o una forma sólida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una forma de dosificación unitaria de un segundo principio activo. Ejemplos de segundos principios activos incluyen, pero sin limitación, los mencionados en el presente documento.

Los kits de la invención pueden comprender adicionalmente dispositivos que se utilizan para administrar el principio o principios activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero sin limitación, jeringuillas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.

Los kits de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si se proporciona un principio activo en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el principio activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación: Agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitación, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico, e Inyección de Ringer con Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitación, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

5. Ejemplos

La presente solicitud se refiere explícitamente a la totalidad de la Patente de EE.UU. N.° 6.962.940 (emitida el 8 de noviembre de 2005), incluidos los ejemplos proporcionados en la misma.

5.1. Ejemplo 1: síntesis de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoidolin-1,3-diona

Una solución agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y anhídrido 3-acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol) en ácido acético (20 ml) se calentó a reflujo durante 15 h. El disolvente se eliminó al vacío para producir un aceite. El análisis por cromatografía del aceite resultante produjo el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,0 g, rendimiento del 59 %): p.f., 144 °C; 1H RMN (CDCh) 8: 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH³), 2,26 (s, 3H, CH³), 2,88 (s, 3H, CH³), 3,75 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H, CH²), 5,87 (dd, J=4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar), 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J= 7 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 8,74 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 9,49 (s a, 1H, NH); 13C RMN (CDCla) 8: 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40; Anál. calc. para C²²H²⁴NO⁷S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Observado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.

5.2. Ejemplo 2: síntesis de (+)2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona

Preparación de ácido 3-aminoftálico

Se cargaron Pd al 10 %/C (2,5 g), ácido 3-nitroftálico (75,0 g, 355 mmol) y etanol (1,5 l) en un hidrogenador Parr de 2,5 l en una atmósfera de nitrógeno. Se cargó hidrógeno al recipiente de reacción hasta 55 psi. La mezcla se agitó durante 13 horas, manteniendo la presión del hidrógeno entre 50 y 55 psi. Se liberó hidrógeno y la mezcla se purgó con nitrógeno 3 veces. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite y se aclaró con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se resuspendió en éter y se aisló por filtración al vacío. El sólido se secó al vacío a una peso constante, proporcionando 54 g (rendimiento del 84 %) de ácido 3-aminoftálico en forma de un producto de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) 8: 3,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8-10 (a, s, 2H); 13C RMN (DMSO-d6) 8: 112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09.

Preparación de anhídrido 3-acetamidoftálico

Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 1 l se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador y se cargó con ácido 3-aminoftálico (108 g, 596 mmol) y anhídrido acético (550 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a aproximadamente 25 °C y además a 0-5 °C durante 1 hora más. El sólido cristalino se recogió por filtración al vacío y se lavó con éter. El producto sólido se secó al vacío a temperatura ambiente a un peso constante, dando 75 g (rendimiento del 61 %) de anhídrido 3-acetamidoftálico en forma de un producto de color blanco. 1H RMN (CDCh) 8: 2,21 (s, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).

Resolución de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina

Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 3 l se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador y se cargó con 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137,0 g, 500 mmol), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmol), y metanol (1,0 l). La suspensión agitada se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla agitada se dejó enfriar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 3 horas más a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con metanol (250 l). El sólido se secó al aire y después se secó al vacío a temperatura ambiente a un peso constante, dando 109,5 g (rendimiento del 98 %) del producto en bruto (85,8 % de e.e.). El sólido en bruto (55,0 g) y metanol (440 ml) se llevaron a reflujo durante 1 hora, se enfriaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas más a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (200 ml). El sólido se secó al aire y después se secó al vacío a 30 °C a un peso constante, produciendo 49,6 g (recuperación del 90 %) de sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina (98,4 % de e.e.). HPLC quiral (1/99 de EtOH/KH²PO⁴20 mM a pH 7,0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4,6 mm, 0,5 ml/min, a 240 nm): 18,4 min (isómero S, 99,2 %), 25,5 min (isómero R, 0,8 %).

Preparación del Compuesto A

Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador. El recipiente de reacción se cargó con sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-il amina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmol, 98 % de e.e.), anhídrido 3-acetamidoftálico (12,1 g, 58,8 mmol), y ácido acético glacial (250 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se enfrió a <50 °C. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (250 ml x 2), NaHCO³ acuoso saturado (250 ml x 2), salmuera (250 ml x 2), y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo recristalizó en un disolvente binario que contenía etanol (150 ml) y acetona (75 ml). El sólido se aisló por filtración al vacío y se lavó con etanol (100 ml x 2). El producto se secó al vacío a 60 °C a un peso constante, proporcionando 19,4 g (rendimiento del 75% ) de S-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolin-1,3-diona} con un 98 % de e.e. HPLC quiral (15/85 de EtOH/KH²PO⁴20 mM a pH 5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4,6 mm, 0,4 ml/min, a 240 nm): 25,4 min (isómero S, 98,7 %), 29,5 min (isómero R, 1,2 %). 1H RMN (CDCla) ⁸ : 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07­ 4,15 (c, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, ⁶ H), 9,46 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d⁶ ) ⁸ : 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48.

Se proporciona un esquema de reacción que ilustra una preparación del enantiómero (+) del Compuesto A como la Fig. 29.

5.3. Ejemplo 3: inhibición de TNF-a

Ensayo de TNF-a inducido por LPS en sangre completa humana

La capacidad de los compuestos para inhibir la producción de TNF-a inducida por LPS por la sangre completa humana se midió esencialmente como se describe a continuación para el ensayo de TNF-a inducido por LpS en PBMC humanas, excepto que se usó sangre completa recién extraída en lugar de PBMC. (Muller et al., 1999, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 9:1625-1630.) CI⁵⁰ de TNF-a inducida por LPS de sangre humana completa = 294 nM para el Compuesto A.

Inhibición de TNF-a en suero inducida por LPS en ratón

Se sometieron a ensayo compuestos en este modelo de animal según los métodos previamente descritos (Corral et al., 1996, Mol. Med., 2:506-515). Inhibición de TNF-a en suero inducida por LPS en ratón (ED⁵⁰, mg/kg, p.o.) = 0,05 para el Compuesto A.

Producción de TNF-a inducida por LPS

El lipopolisacárico (LPS) es una endotoxina producida por bacterias gram-negativas tales como E. coli que induce la producción de muchas citocinas proinflamatorias, incluyendo el TNF-a. En células mononucleadas de sangre periférica (PBMC), el TNF-a producido en respuesta a LPS se obtiene a partir de monocitos, que comprenden aproximadamente el 5-20 % de las PBMC totales. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-a inducida por LPS a partir de PBMC como se ha descrito previamente (Muller et al., 1996, J. Med. Chem., 39:3238). Las PBMC de donantes normales se obtuvieron por centrifugación de densidad Ficol1Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU). Las células se cultivaron en RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, EE UU) complementadas con AB al 10 %±suero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE.UU.), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies).

Se colocaron en placas PBMC (2 x 105 células) en placas de cultivo de tejidos Costar de fondo plano, de 96 pocillos (Corning, NY, EE.UU.) por triplicado. Las células se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.) a 100 ng/ml en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos (Celgene Corp., Warren, NJ, EE.UU.) se disolvieron en DMSO (Sigma) y se hicieron diluciones adicionales en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración en DMSO final en todas las muestras fue del 0,25 %. Los compuestos se añadieron a las células una hora antes de la estimulación con LPS. Las células se incubaron durante 18-20 horas a 37 °C en CO² al 5 % y después los sobrenadantes se recogieron, se diluyeron con medio de cultivo y se ensayaron para determinar los niveles de TNF-a mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE.UU.). CI⁵⁰ de TNF-a inducida por LPS = 77 nM para el Compuesto A.

Producción de TNF-a inducida por IL-1p

Durante el transcurso de enfermedades inflamatorias, la producción de TNF-a se estimula a menudo mediante la citocina 1L-1p, más que por LPS obtenido a partir de bacterias. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-a inducida por IL-1p de PBMC humanas como se ha descrito anteriormente para la producción de TNF-a inducida por LPS, excepto que las PBMC se aislaron de unidades de leucocitos de origen (Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, e E.UU.) por centrifugación en Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, EE.UU.), se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio RPMI-1640 (Bio Whittaker, Walkersville, Maryland, EE.UU.) que contenían suero fetal bovino al 10 % termoinactivado (Hyclone), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (medio completo), se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064, y 0 pM, por duplicado, a una concentración final de DMSO del 0,1 % a 37 °C, en una incubadora humidificada a CO² al 5 % durante una hora, después se estimularon con 50 ng/ml de IL-1p recombinante humano (Endogen) durante 18 horas. CI⁵⁰ de TNF-a inducida por IL-p = 83 nM para el Compuesto A.

5.4. Ejemplo 4: selectividad de PDE

Ensayos con enzima PDE1, 2, 3, 5, y 6

La especificidad de los compuestos para PDE4 se sometió a ensayo probando a una única concentración (10 pM) frente a PDE1 bovina, PDE2 humana, PDE3 y PDE5 de plaquetas humanas (Hidaka y Asano 1976, Biochem. Biophys. Acta, 429:485, y Nicholsen et al., 1991, Trends Pharmaco. Sci., 12:19), y PDE6 de segmentos externos de bastoncillos de retina bovina (Baehr et al. 1979, J. Biol. Chem., 254:11669, y Gillespie et al. 1989, Mol. Pharm., 36:773). Los resultados se enumeran en la Tabla 1.

Ensayo enzimático de PDE7

PDE7 es una PDE selectiva de cAMP expresada principalmente en linfocitos T y en músculo esquelético. Las citocinas obtenidas a partir de linfocitos T tales como IL-2 e IFN-y son potencialmente regulables por medio de la inhibición de PDE7. Se purificó PDE7 a partir de linfocitos T humanos Hut78 mediante cromatografía de intercambio aniónico como se ha descrito previamente (Bloom y Beavo, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14188-14192). Se sometieron a ensayo compuestos frente a la preparación de PDE7 en presencia de cAMP 10 nM como se describe para PDE4 en la Tabla 1.

5.5. Ejemplo 5: inhibición de pde4

Ensayo enzimático de PDE4 (derivado de células U937)

La enzima PDE4 se purificó a partir de células monocíticas humanas U937 por cromatografía de filtración en gel como se ha descrito previamente (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones de fosfodiesterasa se realizaron en Tris HCl 50 mM pH 7,5, MgCh 5 mM, cAMP 1 pM, [3H]-cAMP 10 nM durante 30 min a 30 °C, se terminaron por ebullición, se trataron con 1 mg/ml de veneno de serpiente, y se separaron usando resina de intercambio iónico AG-1XS (BioRad) como se describe (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones consumieron menos del 15 % del sustrato disponible. Los resultados se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1. Especificidad de PDE

5.6. Ejemplo 6: ensayos de linfocitos T humanos

Producción de IL-2 e IFN-y inducida por EEB

La enterotoxina estafilocócica B (EEB) es un superantígeno derivado de la bacteria gram-positiva Staphylococcus aureus. La EEB proporciona el estímulo fisiológico conveniente específico para los linfocitos T que expresan cadenas Vp del receptor de linfocitos T particular. Se aislaron PBMC humanas (que consistían en aproximadamente el 50 % de linfocitos T) de unidades de leucocitos de origen como se ha descrito anteriormente y se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio completo, se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,0l6, 0,0032, 0,00064, y 0 |jM por duplicado a una concentración de DMSO final del 0,1 % a 37 °C en una incubadora humidificada al 5% de CO² durante 1 hora, después se estimularon con 100 ng/ml de EEB (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE.UU.) durante 18 horas. Los niveles de IL-2 e IFN-y se midieron por ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.). CI⁵⁰ de IL-2 = 291 nM para el Compuesto A. CI⁵⁰ de IFN-y = 46 nM para el Compuesto A.

5.7. Ejemplo 7: ensayos de elevación de cAMP

Elevación de cAMP inducida por PGE2

La prostaglandina E² (PGE²) se une a los receptores de prostanoides en los monocitos, linfocitos T y otros leucocitos y, en consecuencia, eleva los niveles intracelulares de cAMP, dando como resultado la inhibición de las respuestas celulares. La combinación de PGE² y un inhibidor de la PDE4 eleva sinérgicamente los niveles de cAMP en estos tipos de células, y la elevación de cAMP en PBMC producida por los inhibidores de la PDE4 en presencia de PGE² es proporcional a la actividad inhibitoria de ese inhibidor de PDE4. El cAMP intracelular se midió en PBMC humanas de la siguiente manera. Se aislaron PBMC como se ha descrito anteriormente y se colocaron en placas de 96 pocillos a 1 x 106 células por pocillo en RPMI-1640. Las células se pretrataron con compuestos a 100, 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 j M en una concentración final del 2 % de DMSO, por duplicado, a 37 °C, en una incubadora humidificada al 5 % de CO² durante una hora. Las células se estimularon entonces con PGE² (10 j M) (Sigma) durante 1 h. Las células se lisaron con HCl, concentración final 0,1 N, para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa y las placas se congelaron a -20 °C. El cAMP producido se midió usando el kit de inmunoensayo (R&D Systems) de cAMP (a pH bajo). La CE⁵⁰ de PBMC cAMP para el racemato es de 3,09 j M. La CE⁵⁰ de PBMC cAMP para el Compuesto A es de 1,58 j M.

La elevación del cAMP en neutrófilos humanos se midió de la siguiente manera. Se eliminaron PBMC de los leucocitos de origen (Sera-Tec Biologicals) por centrifugación en Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia). El sedimento de eritrocito/célula polimorfonuclear (PMN) resultante se volvió a suspender en solución salina equilibrada de Hank (Bio Whittaker) y se mezcló con un volumen igual de Dextrano T-500 al 3 % (Amersham Pharmacia) en una solución salina al 0,9 %. Los eritrocitos se dejaron sedimentar durante 20 minutos, y las PMN se eliminaron y se centrifugaron a 120 rpm durante 8 minutos a 4 °C. Los eritrocitos restantes se lisaron en una solución salina al 0,2 % fría durante 30 segundos, y las células se restauraron hasta isotonicidad mediante la adición de un volumen igual de solución salina al 1,6 %. Las PMN se centrifugaron a 1200 rpm durante 8 minutos a 4 °C, después se volvieron a suspender en RPMI-1640 y se sometieron a ensayo para determinar la elevación de cAMP como se ha descrito para las PBMC anteriormente. Se encontró que las PMN eran aproximadamente neutrófilos con el 74 % de CD18/CD11b+, 71 % de CD16+CD9+ por citometría de flujo en un FACSCalibur (Becton Dickinson, San Jose, CA, EE.UU.). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Producción de LTB4 inducida por fMLF

La N-formil-metionina-leucina-fenilalanina (fMLF) es un péptido derivado de bacterias que activa los neutrófilos para desgranularse, migrar y adherirse rápidamente a células endoteliales y liberar leucotrieno LTB4, un producto del metabolismo del ácido araquidónico y por sí mismo un quimioatrayente de neutrófilos. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para bloquear la producción de LTB4 de neutrófilo inducida por fMLF como se ha descrito previamente (Hatzelmann y Schudt, 2001, J. Pharm. Exp. Ther., 297:267-279), con las siguientes modificaciones. Los neutrófilos se aislaron como se ha descrito anteriormente y se volvieron a suspender en solución salina tamponada con fosfato sin calcio o magnesio (BioWhittaker) que contenía HEPES 10 mM a pH 7,2, y se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una concentración de 1,7 x 106 células/pocillo. Las células se trataron con timerosal 50 pM (Sigma)/CaCl²1 mM/MgCh 1 mM durante 15 minutos a 37 °C al 5 % de CO² , después se trataron con compuestos a 1000, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064, y 0 nM en una concentración de DMSO final del 0,01 % por duplicado durante 10 minutos. Los neutrófilos se estimularon con fLMF 1 pM durante 30 minutos, después se lisaron mediante la adición de metanol (20 % de concentración final) y se congelaron en un baño de hielo seco/isopropanol durante 10 minutos. Los lisados se almacenaron a -70 °C hasta que se midió el contenido en LTB4 por ELISA de LTB4 competitivo (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Producción de IL-8 inducida por Zimosano

El Zimosano A, o Saccharomyces cerevisiae de levadura destruida térmicamente, se une a la molécula de adhesión Mac-1 sobre la superficie del neutrófilo y activa la fagocitosis, la activación celular y la producción de IL-8. La producción de IL-8 inducida por Zimosano se midió como se ha descrito previamente (Au et al., 1998, Brit. J. Pharm.

123:1260-1266) con las siguientes modificaciones. Se purificaron neutrófilos humanos como se ha descrito anteriormente, se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 células/pocillo en medio completo, se trataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 pM, por duplicado, en una concentración final de DMSO del 0,1 %, durante 1 hora a 37 °C, al 5 % de CO². Los neutrófilos se estimularon después con Zimosano A (Sigma) hervido, no opsonizado, a 2,5 x 105 partículas/pocillo durante 18 horas. Se recolectaron los sobrenadantes y se sometieron a ensayo para determinar IL-8 por ELISA (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Expresión de CD18/CD11b inducida por fMLF

La expresión de CD18/CD11b (Mac-1) sobre neutrófilos se midió como se ha descrito previamente (Derian et al., 1995, J. Immunol., 154:308-3 17) con las siguientes modificaciones. Se aislaron neutrófilos como se ha descrito anteriormente, después se volvieron a suspender en medio completo a 1 x 106 células/ml, se pretrataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 pM, por duplicado, a una concentración final de DMSO del 0,1 %, durante 10 minutos a 37 °C, al 5 % de CO². Las células se estimularon después con fMLF 30 nM durante 30 minutos y después se enfriaron hasta 4 °C. Las células se trataron con IgG de conejo (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, EE.UU.) (10 pg/1x106 células) para bloquear los receptores de Fc, se tiñeron con CD18-FITC y CD11b-PE (Becton Dickinson) y se analizaron mediante citometría de flujo en un FACSCalibur. La expresión de CD18/CD11b (fluorescencia media) en ausencia de estimulación se restó de todas las muestras para obtener las curvas de inhibición y calcular los valores de CI ⁵⁰. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Adhesión inducida por fMLF a HUVEC

Se usaron células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) como sustrato para la adhesión de neutrófilos como se ha descrito previamente (Derian et al., 1995, J. Immunol., 154:308-317) con la siguientes modificaciones. Las células HUVEC se obtuvieron de Anthrogenesis (Cedar Knolls, NJ, EE.UU.), y los neutrófilos no se trataron con citocalasina B. Las células se trataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 y 0 pM, en una concentración final de DMSO del 0,1 %, por duplicado, durante 10 minutos, se estimularon con fMLF 500 nM durante 30 minutos, y se lavaron dos veces con s Tf antes de medir la fluorescencia en un lector de placas FLX800 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, EE.UU.). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de los ensayos

5.8. Ejemplo 8: solubilidad acuosa

Se midieron solubilidades en equilibrio en tampón acuoso a pH 7,4. El tampón a pH 7,4 se preparó ajustando el pH de una solución de NaH²PO⁴0,07 M A 7,4 con NaOH 10 N. La fuerza iónica de la solución era De 0,15. Al menos 1 mg de polvo se combinó con 1 ml de tampón para hacer una mezcla >1 mg/kg. Estas muestras se agitaron durante >2 horas y se dejaron en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Las muestras se filtraron entonces a través de un filtro de jeringa de nylon de 0,45 |jm que se saturó primero con la muestra. El filtrado se muestreó dos veces, consecutivamente. El filtrado se sometió a ensayo por HPLC frente a patrones preparados en metanol al 50 %. El Compuesto A tenía una solubilidad acuosa 3,5 veces mayor que la mezcla racémica. Solubilidad del Compuesto A medida = 0,012 mg/ml; mezcla racémica = 0,0034 mg/ml.

5.9. Ejemplo 9: modelo de hurón de neutrofilia de pulmón inducida por LPS

Se ha usado el modelo de hurón consciente para investigar los efectos antiinflamatorios, eméticos y de comportamiento de los inhibidores de PDE4 cuando se administran por vía oral (p.o.). De estos experimentos se puede determinar un índice terapéutico (TI) para cada inhibidor de la PDE4. El TI se ha calculado dividiendo la dosis umbral para producir episodios eméticos y cambios de comportamiento por la dosis antiinflamatoria (dosis que produce el 50 % de inhibición de la neutrofilia inducida por LPS).

Cría de animales

Hurones macho (Mustela Pulorius Euro, peso de 1-2 kg). Los hurones se suministraron por Bury Green Farm o Misay Consultanci. Después del transporte, los animales se dejaron aclimatar en las cámaras de estancia durante un periodo no inferior a siete días. La dieta comprendía alimento granulado C de dieta SDS dado a discreción con comida para gatos Whiskers™ dada tres veces por semana. El agua era agua potable de calidad para animales pasteurizada y se cambió cada día.

Dosificación con inhibidor de PDE4

Los inhibidores de PDE4 se administraron por vía oral (p.o.), a dosis inicialmente de 1-10 g/kg, pero posteriormente hasta 30 mg/kg con el fin de establecer si el TI era 10 o mayor, y/o a dosis menores para establecer la dosis mínima para producir el 50 % de inhibición de la neutrofilia. Se mantuvo en ayuno a los hurones durante una noche pero se les dejó libre acceso al agua. A los animales se les dosificó por vía oral vehículo o inhibidor de PDE4 usando una aguja de dosificación de 15 cm que se pasó por debajo de la parte trasera de la garganta al esófago. Después de la dosificación, se devolvió a los animales a las jaulas de estancia equipadas con puertas Perspex para permitir la observación, y se les proporcionó libre acceso al agua. Después de la dosificación, los animales fueron observados constantemente y se registró cualquier emesis o cambio en el comportamiento. Se dejó acceder a los animales a la comida 60 a 90 minutos después de la dosificación p.o.ss

Exposición a LPS

Treinta minutos después de la dosificación p.o. con el compuesto o vehículo de control, los hurones se colocaron en recipientes Perspex sellados y se expusieron a un aerosol de LPS (100 jg/m l) durante 10 minutos. Los aerosoles de LPS se generaron mediante un nebulizador (De Vilbiss, EE.UU.) y éste se dirigió dentro de la cámara de exposición Perspex. Después de un periodo de exposición de 10 minutos, los animales se devolvieron a las jaulas de estancia y se les dejó libre acceso al agua y, en una etapa posterior, a la comida. Se continuó la observación durante un periodo de al menos 2,5 horas tras la dosificación p.o. y se registraron los episodios eméticos y los cambios de comportamiento.

Lavado broncoalveolar

Seis horas después de la exposición a LPS se sacrificaron los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica administrada por vía intraperitoneal. Se insertó entonces una cánula en la tráquea con tubo de polipropileno y se lavaron los pulmones dos veces con 20 ml de solución salina tamponada con fosfato (STF) heparinizada (10 unidades/ml).

Muestreo de sangre/extirpación de tejido

Se extrajo una muestra de sangre terminal (10 ml) por punción cardíaca transtorácica. La sangre se centrifugó a 2.500 rpm durante 15 minutos y el plasma se retiró y se almacenó a -20 °C. El cerebro también se extirpó y se congeló a -20 °C para un análisis del contenido de compuestos.

Recuento de células

Las muestras del lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugaron a 1.500 rpm durante 5 minutos. Se retiró el líquido sobrenadante y el sedimento celular resultante se volvió a suspender en 1 ml de STF. Se preparó un frotis de células del fluido resuspendido y se tiñó con tintura de Leishmans para permitir el recuento celular diferencial. Se hizo un recuento celular total usando la muestra resuspendida restante. A partir de esto, se determinó el número total de neutrófilos en el BAL.

Parámetros medidos

1. % de inhibición de neutrofilia pulmonar inducida por LPS.

2. Episodios eméticos - se contó el número de vómitos y náuseas.

3. Cambios de comportamiento - Se apreciaron los siguientes efectos de comportamiento: salivación, jadeos, arañazos en la boca, postura aplastada, ataxia, lomo arqueado y marcha hacia atrás. Cualquier cambio de comportamiento fue semicuantificado aplicando una valoración de la gravedad (leve, moderado o grave).

4. Se calculó el TI como la mayor dosis encontrada que no producía episodios eméticos, dividida por la menor dosis encontrada que inhibía la neutrofilia pulmonar en un 50 % o más.

El efecto del Compuesto A sobre la neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes se muestra en la Fig. 30.

Emesis y cambios de comportamiento

Después de la dosificación p.o. de PDE4, se observaron los hurones durante al menos dos horas y se registraron los episodios eméticos (vómitos y nauseas) y los cambios de comportamiento.

No se observaron episodios eméticos (náuseas o vómitos) en los hurones pretratados p.o. con el vehículo relevante (acetona/cremophor/agua destilada). En una pequeña proporción de los animales tratados con control (7/22), se vieron cambios de comportamiento leves (lamido de labios y marcha hacia atrás).

El Compuesto A (0,1-3 mg/kg, p.o.) no produjo episodios eméticos (náuseas y vómitos). Se observaron algunos cambios de comportamiento (postura aplastada, lamido de labios y marcha hacia atrás) y se clasificaron como leves. A 10 mg/kg en 2/6 hurones, se observaron algunas náuseas pero no emesis marcada junto con salivación y cambios de comportamiento (valorados como leves o moderados). A la dosis más alta sometida a ensayo (30 mg/kg) se observó emesis de moderada a marcada en 3/4 animales junto con cambios de comportamiento pronunciados. Estos datos se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Hurón consciente: Episodios eméticos y cambios de comportamiento después de la administración oral del Compuesto A

Se observaron los animales hasta tres horas después de la dosificación. Los números entre paréntesis se refieren al número de animales que respondieron. El número de animales en cada grupo varía de 4 a 22.

Cálculo del índice terapéutico

A partir de estos experimentos, se determinó un índice terapéutico (TI) para cada compuesto dividiendo la dosis umbral para inducir episodios eméticos por el valor de ED⁵⁰ para inhibir la neutrofilia pulmonar. El cálculo del TI se resume en la Tabla 4. El Compuesto A tenía un TI de 12, no produciendo episodios eméticos a una dosis antiinflamatoria de 1 mg/kg.

Tabla 4. Resumen de las dosis eficaces (ED⁵⁰) para la inhibición de la neutrofilia pulmonar inducida por LPS y la inducción de emesis y el índice terapéutico derivado de estos valores

5.10. Ejemplo 10: Actividad biológica del Compuesto A en pacientes con psoriasis grave de tipo placa

El Compuesto A es un agente oral novedoso que regula negativamente la producción de citocinas proinflamatorias en modelos celulares humanos. Se ha demostrado que el Compuesto A disminuye la producción de TNF-a, IL-12 e IFN-Y, así como eleva la producción de IL-10. La psoriasis está fuertemente asociada con la desregulación de las citocinas y las quimiocinas, lo que permite posibles terapias con compuestos inmunomoduladores. Este estudio piloto de fase 2, abierto, de brazo único, fue diseñado para evaluar la actividad biológica del Compuesto A en pacientes con psoriasis grave de tipo placa. Se realizaron evaluaciones adicionales de los resultados clínicos para evaluar la eficacia potencial del Compuesto A en el tratamiento de la psoriasis grave de tipo placa.

El Compuesto A se administró 20 mg por vía oral diariamente durante 29 días con un periodo de seguimiento de observación adicional de 28 días para la seguridad del paciente. Se obtuvieron muestras de biopsia por punción en la piel (6 mm) de placas diana al inicio del estudio, el Día l5 y el Día 29. También se tomó una biopsia de piel no lesionada al inicio del estudio. El criterio de valoración farmacodinámico primario fue el cambio porcentual desde el inicio en el grosor epidérmico el Día 29. Un revisor ciego realizó las mediciones del grosor epidérmico de la piel y el análisis inmunohistoquímico para evaluar CD11c, CD83, K16, ICAM-1, HLA-DR y filagrina. Las muestras de biopsia se analizaron por RT-PCR para determinar: TNF-a, p40-IL12/IL23, IL-10, IFN-y, IP10, IL-2, IL-8, iNOS, p19-IL23, K16, CD 83, y hARP. Se realizaron mediciones de PASI, PGA y BSA para explorar la eficacia clínica durante la fase de tratamiento de 29 días del estudio. La notificación de eventos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico, exámenes físicos, ECG y mediciones de signos vitales evaluaron la seguridad. Se incluyeron un total de 19 pacientes: 15 pacientes tenían conjuntos completos de biopsias evaluables y 17 pacientes tenían evaluaciones completas de eficacia.

La evaluación del cambio en el grosor epidérmico fue el criterio de valoración primario en este estudio. Diecinueve pacientes se incluyeron en el estudio, de los cuales 15 tenían conjuntos completos de biopsias evaluables al inicio y el Día 29. Diecisiete de los 19 sujetos tenían parámetros de eficacia clínica medidos al inicio y el Día 29. Ocho (53,3 %) de los 15 pacientes con biopsias evaluables al inicio y el Día 29 demostraron una reducción del 20 % en el grosor epidérmico de la piel. La reducción media del grosor epidérmico entre los 15 sujetos con biopsias evaluables al inicio y el Día 29 fue del 20,5 % (p = 0,015). La Fig. 31 muestra el cambio en el grosor epidérmico desde el inicio hasta el Día 29 entre sujetos con biopsias evaluables.

Se evaluaron marcadores inflamatorios clave que incluían linfocitos T epidérmicos y dérmicos, células CD83+ y CD11c en muestras de biopsia. Los resultados de 8 pacientes que respondieron mostraron una disminución de los linfocitos T epidérmicos y dérmicos en un 42,56 % y 28,79 % respectivamente en los respondedores (>20 % de reducción del espesor epidérmico). Las reducciones medias desde el inicio en las células CD83+ epidérmicas y dérmicas fueron del 32,50 % y del 25,86 % respectivamente en los respondedores. Las células CD11c se redujeron en un 40,16 % en la epidermis y en un 18,50 % en la dermis en los respondedores. La Tabla 5 enumera las reducciones en marcadores inflamatorios clave de biopsia de piel en respondedores y no respondedores. Además, un paciente con K16 anormal al inicio del estudio tenía K16 normal el Día 29. Tres pacientes con ICAM-1 anormal al inicio tenían ICAM-1 normal el Día 29. Dos pacientes con HLA-DR anormal tenían HLA-DR normal el Día 29, y tres pacientes con filagrina anormal al inicio tenían filagrina normal el Día 29.

Tabla 5. Reducción porcentual de marcadores inflamatorios clave el Día 29

Las muestras de biopsia se evaluaron para determinar la expresión del gen de ARNm de marcadores inflamatorios clave mediante RT-PCR incluyendo: TNFa, p40-IL12/IL23, IL-10, IFNy, IP10, IL-2, IL-8, iNOS, p19-IL23, K16 y CD83.

La expresión de ARNm de iNOS se redujo un 66,5 % (p = 0,025) en la piel lesionada después de 29 días de tratamiento con el Compuesto A. Las reducciones y aumentos en la expresión de ARNm de otros marcadores inflamatorios mostraron tendencias generales de mejora. La Fig. 32 muestra gráficamente el cambio en la expresión de iNOS durante el estudio.

Un total de 17 de los 19 sujetos incluidos completaron la fase de tratamiento de 29 días y tuvieron evaluaciones de eficacia clínica completas. Catorce (73,7 %) de los 19 sujetos incluidos demostraron una mejoría en su PASI con 3 (15,8 %) de estos pacientes que mostraron una reducción >50 % desde el inicio en su puntuación total de Área de Psoriasis e Índice de gravedad (PASI) el Día 29. La Fig. 33 muestra el cambio porcentual en las puntuaciones PASI entre los pacientes evaluables desde el inicio el Día 29. Además, 9 (52,9%) de los 17 pacientes evaluables demostraron una mejora en la evaluación global del médico estática (sPGA) y 10 (58,8 %) de los 17 evaluables los pacientes mostraron una reducción desde el inicio en su área de superficie corporal (BSA) de psoriasis después de 29 días de tratamiento con el Compuesto A. La seguridad se evaluó durante las fases de tratamiento y seguimiento a través de la monitorización de eventos adversos, ECG, pruebas de laboratorio, exámenes físicos y signos vitales. No se informaron muertes ni ningún paciente interrumpió el estudio prematuramente debido a un evento adverso. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento incluyeron dolor de cabeza (26,3 %) y náuseas (15,8 %).

En este estudio clínico, el Compuesto A 20 mg p.o. QD durante 29 días fue seguro en sujetos con psoriasis grave de tipo placa. El criterio de valoración final primario se alcanzó con 8 (53,3 %) de 15 sujetos que lograron una reducción del 20 % en el grosor epidérmico el Día 29. Se observaron reducciones de los marcadores inflamatorios clave en las biopsias de la piel, incluidas los linfocitos T dérmicos y epidérmicos, las células CD83+ y CD11c. El análisis por RT-PCR reveló una reducción estadísticamente significativa del 66,5 % en el ARNm de iNOS en biopsias de piel el Día 29. Se observó una señal de eficacia clínica positiva después de 29 días de tratamiento con el Compuesto A. El 73,7 % de los pacientes incluidos demostraron una mejora en sus síntomas de psoriasis, mostrando el 15,8% de estos pacientes una reducción >50 % del valor inicial en su puntuación PASI el Día 29. El 47,4 % de los pacientes incluidos mostraron una mejora en su sPGA y el 52,6 % de los pacientes incluidos mostraron una reducción del valor inicial en su área superficial corporal (BSA) con psoriasis el Día 29.

5.11. Ejemplo 11: Un estudio de fase 2 que demuestra la eficacia y seguridad del Compuesto A en sujetos con psoriasis moderada a grave

Este estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de comparación de dosis evaluó la eficacia y seguridad del Compuesto A en sujetos con psoriasis en placa de moderada a grave que eran candidatos para terapia sistémica.

Este estudio incluyó una fase de tratamiento de 12 semanas seguida de una fase de seguimiento observacional de 4 semanas. Un total de 260 sujetos fueron asignados al azar para recibir el Compuesto A 20 mg BID, el Compuesto A 20 mg QD, o placebo durante 12 semanas. El criterio de valoración principal para este estudio fue la proporción de sujetos tratados con el Compuesto A que lograron una reducción del 75 % en la puntuación del Área de psoriasis y el Índice de gravedad ("PASI-75") en la semana 12/último tratamiento en referencia a la visita inicial. El último tratamiento se define como la última evaluación PASI completada durante la fase de tratamiento de 12 semanas.

En la semana 12/último tratamiento, una proporción significativamente mayor de sujetos tratados con 20 mg BID (24 %) logró un PASI-75 en comparación con el grupo placebo (10 %; P = 0,023). De los sujetos que recibieron 20 mg BID o placebo, el 57% frente al 23% alcanzaron pAs I-50 en la semana 12/último tratamiento, respectivamente; mientras que el 14 % frente al 6 % lograron PASI-90, respectivamente. En la semana 12/último tratamiento, los sujetos lograron una disminución promedio del 52 % frente al 17 % en PASI desde el inicio en los grupos de 20 mg BID frente al de placebo, respectivamente. Los sujetos que recibieron el Compuesto A continuaron mejorando con el tiempo, mostrando la mayor reducción porcentual media en la puntuación PASI en la semana 12. En general, los perfiles de eventos adversos fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La mayoría de los eventos adversos informados fueron leves. No se informaron eventos adversos graves relacionados con el fármaco en este estudio. Ningún sujeto en el grupo de 20 mg BID experimentó un brote de psoriasis durante el periodo de seguimiento observacional.

En este estudio clínico, se demostró que el Compuesto A es bien tolerado y seguro en sujetos con psoriasis en placa de moderada a grave. Las proporciones de sujetos que alcanzaron una mejora del 50 %, 75 % y el 90 % en PASI demuestran la actividad clínica del Compuesto A después de 12 semanas de tratamiento.

5.12. Ejemplo 12: estudios de cribado de formas sólidas

5.12.1. Metodología experimental

Estudios de solubilidad. Una muestra pesada del Compuesto A (aproximadamente 100 mg) se trató con aproximadamente 2 ml del disolvente de prueba. Los disolventes utilizados fueron reactivos o de calidad HPLC. La mezcla resultante se agitó durante al menos 24 horas a aproximadamente 25 °C. Cuando todos los sólidos se disolvieron por inspección visual, se calcularon las solubilidades estimadas. Las solubilidades se estimaron a partir de estos experimentos en función del volumen total de disolvente utilizado para dar una solución. Las solubilidades reales pueden ser mayores que las calculadas debido al uso de una gran cantidad de disolvente o a una velocidad de disolución lenta. Si no se produjo la disolución durante el experimento, la solubilidad se midió gravimétricamente. Un volumen conocido de filtrado se evaporó hasta sequedad y se midió el peso del residuo.

Estudios de evaporación de solución. La evaporación de la solución se realizó para disolventes en los que la solubilidad del Compuesto A era superior a aproximadamente 50 mg/ml, tales como acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. Se obtuvieron muestras sólidas evaporando lentamente los disolventes a aproximadamente 25 °C o aproximadamente 50 °C en un vial abierto en una atmósfera de nitrógeno.

Estudios de equilibrio. Los experimentos de equilibrio se realizaron añadiendo un exceso de Compuesto A a aproximadamente 2 ml de un disolvente de prueba. La mezcla resultante se agitó durante al menos 24 horas a aproximadamente 25 °C o aproximadamente 50 °C. Tras alcanzar el equilibrio, la solución saturada se eliminó y se dejó evaporar lentamente en un vial abierto en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente 25 °C o aproximadamente 50 °C, respectivamente. La suspensión resultante del equilibrio se filtró y se secó al aire.

Estudios de cristalización por enfriamiento. Se realizaron estudios de cristalización por enfriamiento. El sólido se disolvió en un disolvente a una temperatura elevada, aproximadamente 65 °C, y se dejó enfriar a aproximadamente 25 °C. Las muestras que no cristalizaron a aproximadamente 25 °C se colocaron en un frigorífico (aproximadamente 0-5 °C). Los sólidos se aislaron por decantación y se dejaron secar al aire.

Estudios de precipitación de disolvente/antidisolvente. Las precipitaciones se realizaron mediante combinaciones disolvente/antidisolvente. El sólido se disolvió en un disolvente en el que el Compuesto A tenía una solubilidad relativamente alta, y después se añadió a la solución un disolvente seleccionado en el que el Compuesto A tenía una solubilidad relativamente baja (es decir, un antidisolvente). Se formó un precipitado inmediatamente en algunos sistemas de disolvente/antidisolvente. Si la precipitación no se produjo inmediatamente, la mezcla resultante se dejó enfriar en un frigorífico (aproximadamente 0-5 °C) hasta que se formó un precipitado. El precipitado se aisló entonces por decantación y se dejó secar al aire.

Estudios de interconversión. Los experimentos de interconversión se realizaron haciendo suspensiones de una forma sólida en un disolvente saturado. Las suspensiones se agitaron durante al menos 2 días a aproximadamente 25 °C. La solución saturada se eliminó por filtración y el sólido se secó al aire.

Estudios de compresión. Las pruebas de compresión se realizaron presionando la muestra bajo una fuerza de 2000 psi durante al menos un minuto con el compresor Carver Mini C. La muestra se analizó entonces por XRPD.

Estudios de higroscopicidad. La higroscopicidad de diversas formas sólidas se estudió utilizando un instrumento DVS de Surface Measurement Systems. Típicamente, se cargó un tamaño de muestra de entre aproximadamente 10-50 mg en el recipiente de muestra del instrumento DVS y la muestra se analizó en un analizador de absorción automático DVS a aproximadamente 25 °C. La humedad relativa se aumentó en aumentos de aproximadamente el 10% de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de HR. Después, se disminuyó la humedad relativa de manera similar para lograr un ciclo completo de adsorción/desorción. La masa se registró a intervalos periódicos durante todo el experimento.

5.12.2. Metodología de caracterización

Las muestras generadas como se describe en el cribado de la forma sólida se analizaron típicamente por difracción de polvo de rayos X (XRPD). La XRPD se realizó en un difractómetro de polvo de rayos X Thermo ARL X'TRA™ utilizando radiación Cu Ka a 1,54 A. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de foco fino. La tensión y el amperaje del generador de rayos X se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los cortes de divergencia se ajustaron a 4 mm y 2 mm y los cortes de medición se ajustaron a 0,5 mm y 0,2 mm. La radiación difractada se detectó mediante un detector de estado sólido Si (Li) enfriado con peltier. Típicamente, se usó una exploración continua theta-dos theta a 2,40°/min (paso de 0,5 s/0,02°) de 1,5 °20 a 40 °20. Se usó un estándar de alúmina sinterizada para verificar la posición máxima. En general, se espera que las posiciones de los picos de XRPD varíen individualmente en una base de medida por medida en aproximadamente ±0,2 °20. En general, como se entiende en la técnica, dos patrones XRPD coinciden entre sí si los picos característicos del primer patrón se encuentran en aproximadamente las mismas posiciones que los picos característicos del segundo patrón. Como se entiende en la técnica, determinar si dos patrones de XRPD coinciden, o si los picos individuales en dos patrones de XRPD coinciden, puede requerir la consideración de variables y parámetros individuales tales como, pero sin limitación, orientación preferida, impurezas de fase, grado de cristalinidad, tamaño de partícula, variación en la configuración del instrumento difractómetro, variación en los parámetros de recopilación de datos XRPD y/o variación en el procesamiento de datos XRPD, entre otros. La determinación de si dos patrones coinciden puede realizarse visualmente y/o por análisis informático. En el presente documento se proporcionan ejemplos de patrones de XRPD recopilados y analizados utilizando estos métodos y parámetros, por ejemplo, como la Fig. 1, Fig. 5, Fig. 9, Fig. 13, Fig. 17, Fig. 21 y la Fig. 25.

Los análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizaron en un TA Instruments Q1000™. Se colocaron aproximadamente 5 mg de muestra en un recipiente DSC tarado y se registró con precisión el peso de la muestra. Típicamente, la muestra se calentó en una atmósfera de nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10 °C/min desde aproximadamente 25 °C hasta una temperatura final de aproximadamente 200 °C. Típicamente, los eventos térmicos se informaron como temperaturas de inicio extrapoladas. En el presente documento se proporcionan ejemplos de termogramas de DSC recopilados y analizados utilizando estos métodos y parámetros, por ejemplo, como la Fig. 2, Fig. 6, Fig. 10, Fig. 14, Fig. 18, Fig. 22 y la Fig. 26.

Se realizaron análisis gravimétricos térmicos (TGA) en un TA Instruments Q500™. Se utilizó oxalato de calcio para la calibración. Se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en una bandeja, se pesaron con precisión y se cargaron en el horno TGA. La muestra se calentó en una atmósfera de nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 10 °C/min desde aproximadamente 25 °C hasta una temperatura final de aproximadamente 200 °C. En el presente documento se proporcionan ejemplos de termogramas de TGA recopilados y analizados utilizando estos métodos y parámetros, por ejemplo, como la Fig. 3, Fig. 7, Fig. 11, Fig. 15, Fig. 19, Fig. 23 y la Fig. 27.

Los disolventes de solvatación se identificaron y se cuantificaron mediante experimentos de TG-IR usando un TA Instruments Q500™ TGA interconectado con un espectrofotómetro IR de transformada Fourier Thermo Nicolet AEM. Típicamente, se pesó un tamaño de muestra de aproximadamente 20-50 mg en un recipiente de aluminio y se calentó a aproximadamente 200 °C. Durante la ejecución de TGA, el vapor se transfirió a la celda a través de una línea de transferencia calentada. La temperatura tanto de la línea de transferencia como de la celda se ajustó a aproximadamente 225 °C. Los espectros de IR se recogieron cada tiempo de repetición de 10 segundos. Los productos volátiles se identificaron a partir de una búsqueda en la biblioteca espectral de fase de vapor de Aldrich y los resultados de coincidencia de la biblioteca se presentan para mostrar el vapor identificado.

La morfología y el análisis del tamaño de partícula de las muestras se realizaron usando un microscopio Olympus. El instrumento se calibró con los estándares de USP. Los valores D⁹⁰ se determinaron utilizando el software Image Plus - Material Plus. El valor D⁹⁰ representa el percentil 90 de la distribución del tamaño de partícula medida por la longitud; es decir, el 90 % de las partículas tienen una longitud de este valor o menos.

5.12.3. Resultados del estudio de cribado de formas sólidas

Las formas sólidas que comprenden el Compuesto A que se prepararon durante los estudios de cribado de formas sólidas incluyeron las Formas A, B, C, D, E, F, G y una forma amorfa. Los patrones XRPD representativos, los gráficos de DSC, los gráficos de TGA y los gráficos de DVS para cada una de las Formas A, B, C, D, E, F y G se proporcionan en el presente documento como la Fig. 1 -Fig. 28.

Estudios de solubilidad. Se determinó la solubilidad aproximada de la Forma B del Compuesto A en diversos disolventes a aproximadamente 25 °C. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Se encontró que la Forma B era más soluble en acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno, metil etil cetona y tetrahidrofurano (mayor de aproximadamente 50 mg/ml) seguido de acetato de etilo (aproximadamente 30,15 mg/ml). También se encontró que la Forma B tenía baja solubilidad en varios disolventes, incluidos n-butanol, heptano, 2-propanol, tolueno y agua (menos de aproximadamente 1 mg/ml).

Estudios de evaporación de solución. Los resultados de los estudios de evaporación de solución realizados a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C se resumen en la Tabla 7.

Estudios de equilibrio. Los resultados de los estudios de equilibrio realizados a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C se resumen en la Tabla 8.

Estudios de cristalización por enfriamiento. Los resultados de los estudios de cristalización por enfriamiento se resumen en la Tabla 9. Los estudios de cristalización por enfriamiento produjeron material cristalino de numerosos disolventes, incluyendo acetona, acetonitrilo, acetato de n-butilo, acetato de etilo, metanol, cloruro de metileno, metil etil cetona (MEK) y tetrahidrofurano (THF). Los materiales cristalinos obtenidos se caracterizaron típicamente por XRPD, DSC y TGA.

Estudios de precipitación de disolvente/antidisolvente. Los resultados de los estudios de precipitación con disolvente/antidisolvente se resumen en la Tabla 10. Cuando se añadieron heptano, agua y tolueno a la Forma B en una solución de THF a aproximadamente 40 °C, se formaron precipitados inmediatamente. Cuando se añadieron heptano, metil t-butil éter (MTBE), tolueno y agua a la Forma B en una solución de acetonitrilo por separado a aproximadamente 25 °C, se formó una solución transparente o una mezcla. Se obtuvo material cristalino de MTBE/acetonitrilo, agua/acetonitrilo y tolueno/acetonitrilo después de agitar durante una noche. Sin embargo, no se produjo cristalización para la mezcla de heptano/acetonitrilo. Cuando se añadió agua a la Forma B en una solución de metanol a aproximadamente 50 °C, se formaron precipitados inmediatamente y cuando se añadieron heptano y tolueno a la Forma B en solución de metanol por separado a aproximadamente 50 °C, se formó una solución transparente o una mezcla. Se obtuvo material cristalino de tolueno/metanol y heptano/metanol después de la agitación durante una noche. Cuando se añadió tolueno a la Forma B en una solución de cloruro de metileno a aproximadamente 25 °C, se formaron precipitados inmediatamente, y cuando se añadió MTBE a la Forma B en una solución de cloruro de metileno a aproximadamente 25 °C, se obtuvo una solución transparente. Se obtuvo material cristalino de MTBE/cloruro de metileno después de agitar durante una noche. Sin embargo, no se produjo cristalización cuando se añadió heptano a la Forma B en una solución de cloruro de metileno. Cuando se añadió heptano a la Forma B en una solución de MEK a aproximadamente 50 °C, se formaron precipitados inmediatamente y cuando se añadieron MTBE y tolueno a la Forma B en una solución de MEK por separado a aproximadamente 50 °C, se obtuvieron soluciones transparentes. Se obtuvo material cristalino de MTBE/MEK y tolueno/MEK después de agitar durante una noche. Cuando se añadió heptano a la Forma B en una solución de acetato de n-butilo a aproximadamente 50 °C, se formaron precipitados inmediatamente y cuando se añadieron MTBE y tolueno a la Forma B en una solución de MEK por separado a aproximadamente 50 °C, se obtuvieron soluciones transparentes. Se obtuvo material cristalino de MTBE/acetato de n-butilo y tolueno/acetato de n-butilo después de agitar durante una noche. Cuando se añadieron agua y tolueno a la Forma B en una solución de acetona por separado a aproximadamente 40 °C, se formaron precipitados inmediatamente, y cuando se añadieron etanol y 2-propanol a la Forma B en una solución de acetona por separado a aproximadamente 40 °C, se obtuvieron soluciones transparentes. Se obtuvo material cristalino de etanol/acetona y 2-propanol/acetona después de agitar durante una noche. Los materiales cristalinos obtenidos se identificaron por XRPD, DSC, TGA.

Estudios de estabilidad. Los resultados del estudio de estabilidad se resumen en la Tabla 11. Las estabilidades de las Formas A, B, C y D se estudiaron exponiendo las muestras sólidas a la condición de estrés de 40 °C/75 % de HR durante cuatro semanas. Además, las estabilidades de las Formas A, B, C y D en diferentes disolventes se estudiaron por equilibrio en diferentes disolventes a 40 °C durante cuatro semanas. Después, las suspensiones se filtraron y se secaron al aire. Las muestras sólidas obtenidas de los experimentos de estabilidad se analizaron por XRPD y DSC.

Estudios de interconversión. Los resultados de los estudios de interconversión se resumen en la Tabla 12.

Estudios de compresión. Se realizaron pruebas de compresión en las Formas A, B, C, D, E, F y G del Compuesto A. Cada forma estudiada resultó ser sustancialmente estable físicamente como se observó por análisis XRPD.

Estudios de higroscopicidad. Se realizaron estudios de higroscopicidad (absorción/desorción de humedad) en las formas A, B, C, D, E, F y G. Cada una de las muestras sólidas se analizó mediante XRPD después de someterse a un ciclo completo de adsorción/desorción en el sistema DVS. Los resultados de XRPD indicaron que ninguna de las formas analizadas experimentó una transformación sustancial en estado sólido como resultado del análisis de DVS.

Tabla 6. Estudio de solubilidad en la Forma B

Tabla 7. Estudios de evaporación de solución

Tabla 8. Estudios de equilibrio

Tabla 9. Estudios de cristalización por enfriamiento

Tabla 10. Estudios de precipitación de disolvente/antidisolvente

B l etil cet Heptano Forma B B MEK MtBE Forma B

B MEK Tolueno Forma C B etato de Heptano Forma B butilo

B etato de MtBE Forma B butilo B etato de Tolueno Forma B

butilo B DCM Heptano Forma E

B B DCM MtBE Forma B B DCM Tolueno Forma B

B Metanol Heptano Forma B B Metanol Agua Forma B B Metanol Tolueno Forma C

B

hidrofur

Heptano Forma B B Tetrahidrofurano Agua Forma B

B Tetrahidrofurano Tolueno

Forma C

*Abreviaturas: MEK = metil etil cetona; DCM = diclorometano (es decir, cloruro de metileno); MtBE = metil t-butil éter

Tabla 11. Estudios de estabilidad

Tabla 12. Estudios de interconversión

5.13. Ejemplo 13: cápsula de dosificación de 200 mg

La Tabla 13 ilustra una formulación discontinua y una formulación de dosificación única para una unidad de dosis única que contiene 200 mg de una forma sólida que comprende el Compuesto A, es decir, aproximadamente el 40 por ciento en peso, en una cápsula de tamaño N.° 0.

Tabla 13. Formulación para una cápsula de 200 mg.

Los componentes de almidón de maíz pregelatinizado (SPRESS™ B-820) y el Compuesto A se pasan a través de un tamiz de 710 pm y después se cargan en un Diffusion Mixer con una inserción deflectora y se mezclan durante 15 minutos. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz de 210 pm y se añade al Diffusion Mixer. La mezcla se encapsula entonces en una cápsula de tamaño n.° 0, 500 mg por cápsula (tamaño del lote 8400 cápsulas) usando una máquina de llenado de cápsulas de tipo Dosator.

5.14. Ejemplo 14: forma de dosificación oral de 100 mg

La Tabla 14 ilustra una formulación de lote y una formulación de dosis unitaria única que contiene 100 mg de una forma sólida que comprende el Compuesto A.

Tabla 14. Formulación para un comprimido de 100 mg

Los componentes de celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y el Compuesto A se pasan a través de un tamiz de tamaño de malla n.° 30 (aproximadamente 430 j a aproximadamente 655 |j). El tensioactivo Pluronic F-68® (fabricado por JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) se pasa a través de un tamiz de tamaño de malla N.° 20 (aproximadamente 457 j a aproximadamente 1041 j). El tensioactivo Pluronic F-68® y 0,5 kg de croscarmelosa sódica se cargan en un mezclador de volteo de cámaras gemelas de 16 qt. y se mezclan durante aproximadamente 5 minutos. Después, la mezcla se transfiere a un mezclador de volteo de cámaras gemelas de 3 pies cúbicos donde se añade y se mezcla la celulosa microcristalina durante aproximadamente 5 minutos. La forma sólida que comprende el Compuesto A se añade y se mezcla durante 25 minutos más. Esta mezcla previa se pasa a través de un compactador de rodillo con un molino de martillos unido a la descarga del compactador de rodillo y se lleva de vuelta al mezclador de volteo. La croscarmelosa sódica y el estearato magnésico restantes se añaden al mezclador de volteo y se mezclan durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria con 250 mg por comprimido (tamaño del lote 200.000 comprimidos).

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a 7,5, 11,3, 16,4, 17,8 y 26,4 grados 20 ± 0,2 grados 20 medidos usando radiación Cu Ka a 1,54 A; y

que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 138 °C mientras se calienta una muestra a una velocidad de aproximadamente 10 °C/min.

2. La forma sólida de la reivindicación 1, que tiene un gráfico de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de masa de menos de aproximadamente el 10 % cuando se calienta de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 140 °C.

3. Una mezcla que comprende la forma sólida de la reivindicación 1 o 2 y una o más formas sólidas seleccionadas de:

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a aproximadamente 7,5, 11,3, 16,3, 25,2 y 26,0 grados 20; o

que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 100 °C;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a aproximadamente 7,6, 9,2, 11,4, 17,9 y 26,6 grados 20; o

que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 95 °C;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a aproximadamente 8,1, 8,6, 15,6, 17,3 y 25,4 grados 20; o

que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 145 °C; o

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende sus picos característicos a aproximadamente 7,9, 11,7, 16,8, 18,1 y 26,7 grados 20; o

que tiene un gráfico de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 109 °C.

4. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida de la reivindicación 1.

5. La forma sólida de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorado por la inhibición de la producción de TNF-a, donde la enfermedad o trastorno se selecciona de psoriasis; psoriasis; artritis psoriásica; artritis Reumatoide; sarcoide cutáneo crónico; arteritis de células gigantes; enfermedad de Parkinson; prúrigo nodular; liquen plano; aptosis compleja; enfermedad de Behcet; lupus; hepatitis; uveítis; enfermedad de Sjogren; depresión; cistitis intersticial; vulvodinia; prostatitis; osteoartritis; linfoma difuso de linfocitos B grandes; polimisoitis; dermatomiositis; miositis de cuerpos de inclusión; osteoartritis erosiva; cistitis intersticial; hepatitis; endometriosis; radiculopatía; y pioderma gangrenoso.

6. La forma sólida de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorado por la inhibición de PDE4, donde la enfermedad o trastorno se selecciona de VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; enfermedad inflamatoria cutánea; dermatitis atópica; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión por reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; eritema nudoso leproso en la lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar por hiperoxia.

7. La forma sólida para su uso según la reivindicación 5 o 6, donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en artritis psoriásica, psoriasis, espondilitis reumatoide, enfermedad de Behcet, artritis reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.