ES2639216T3 - Formulaciones cosméticas y farmacéuticas de moléculas de calixarenos - Google Patents
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Abstract
Composición dermatológica o dermocosmética en forma de una nanoemulsión aceite en agua o agua en aceite que comprende uno o varios compuestos calixareno a título de principio activo y uno o varios excipientes farmacéutica, respectivamente, cosméticamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Formulaciones cosmeticas y farmaceuticas de moleculas de calixarenos.
La invencion se refiere al campo de los tratamientos de las contaminaciones cutaneas por los actfnidos.
Las actividades de la industria nuclear necesitan cada ano la manipulacion de decenas de miles de toneladas de uranio durante diversas etapas de tratamiento del combustible nuclear: extraccion de las minas uranfferas, purificacion qufmica, enriquecimiento isotopico, fabricacion de los elementos combustibles, retratamiento del combustible irradiado, seguimiento de su deposito y almacenamiento. El uranio o los actfnidos transuranianos (plutonio o americio por ejemplo) son asf manipulados en las instalaciones implicadas en el ciclo del combustible, pero tambien dentro de los laboratorios de investigacion que trabajan tanto aguas arriba como aguas abajo del ciclo.
Con el fin de asegurar la proteccion de los trabajadores del sector nuclear, la exposicion a las radiaciones ionizantes asociada a una practica debe ser la mas baja posible. Para ello, los lugares de exposicion potencial estan sometidos a importantes restricciones tecnicas que permiten asf asegurar una vigilancia tanto en la exposicion a la irradiacion externa (balizas de alarma y, dosfmetro individual) como sobre la contaminacion interna (aparatos de extraccion de aerosoles, antropo-radiometrfa pulmonar, determinacion del uranio urinario y fecal) de los trabajadores potencialmente expuestos [1]. Sin embargo, a pesar de los medios de proteccion utilizados en el puesto de trabajo, se registra un cierto numero de accidentes de exposicion del trabajador nuclear. Las principales vfas de incorporacion de los actfnidos en el organismo son la inhalacion, la ingestion y la via cutanea (contaminacion surfacica y/o herida).
La contaminacion por herida sigue siendo muy preocupante ya que puede ser el origen de una contaminacion interna significativa y duradera de los individuos despues de la transferencia de los actfnidos en el organismo. En efecto, en el caso de una herida accidental que conlleva una contaminacion por los actfnidos tales como los compuestos solubles de uranio, la transferencia de los actfnidos a traves de una piel excoriada y por lo tanto la resorcion por circulacion sangufnea puede aparecer muy rapidamente (30 minutos). Ademas, si la contaminacion de una herida superficial es solo parcial, el uranio sigue estando biologicamente disponible ya que la epidermis viable se comporta como un deposito de uranio [2]. Se observan entonces a nivel cutaneo unos efectos citotoxicos denominados precoces. El uranio transita despues en el organismo por medio de la circulacion sistemica y una primera parte de este uranio se elimina por excrecion urinaria. La cantidad de radioelemento que se queda en el organismo se deposita a nivel de dos principales organos dianas que son los rinones y el esqueleto. Unos efectos denominados diferidos pueden manifestarse entonces a nivel de estos organos, demostrando asf la toxicidad qufmica y radiologica a largo plazo del uranio en particular para el caso de los compuestos mas activos (uranio enriquecido) [2-4].
Los metodos actuales de descontaminaciones cutaneas consisten, despues de la transferencia de los individuos al servicio medico, en limpiar la piel con la ayuda de una solucion desinfectante adaptada adicionada con agente quelante, tal como el acido Dietileno Triamina Penta Acetico (DTPA) al 25% por ejemplo, en el caso de las heridas por llaga. La limpieza de las heridas puede ser completada despues por extirpacion quirurgica de los tejidos contaminados en caso de contaminaciones por partfculas. En el caso de compuestos solubles del uranio, es importante subrayar el hecho de que el plazo entre el momento de la contaminacion y la llegada al servicio medico (quince minutos como media) es suficiente para permitir una difusion del uranio a traves de la capa cornea de la epidermis, lo cual conduce a la formacion de un deposito de uranio que podra difundirse despues mas profundamente [5].
Ahora bien, no existe ninguna medida de urgencia alternativa que permita impedir o limitar de manera satisfactoria la transferencia de los actfnidos a traves de una herida en el momento y en el lugar del accidente. Ademas, los agentes quelantes disponibles en clfnica tal como el DTPA no son capaces de complejar selectivamente los compuestos de uranio y su eficacia sigue siendo muy limitada en medio biologico.
La terapia elegida en caso de contaminacion interna por los actfnidos consiste despues en inyectar a la vfctima por via sistemica unas soluciones que contienen unos agentes que eliminan los elementos radiactivos acelerando la eliminacion urinaria de los actfnidos incorporados (por ejemplo solucion de DTPA para Pu y Am). Como la solucion de DTPA no es eficaz para la eliminacion del uranio, se han propuesto otros agentes de eliminacion potencialmente eficaces tales como unos ligandos catecolatos (CAM) e hidroxipiridonatos (HOPO), pero no estan todavfa clfnicamente aceptados [6, 7]. El ligando etano-1-hidroxi-1,1-bifosfonato (EHBP) es tambien tan buen agente complejante del uranio como HOPO y CAM y presenta la ventaja de ser ya utilizado clfnicamente en otras indicaciones [8]. Sin embargo, la accion eliminadora de estos agentes depende en gran medida del tiempo pasado entre el momento de la contaminacion y la inyeccion [8].
Al final, la ausencia de medida de urgencia a administrar en el momento y en el lugar del accidente constituye un vacfo que convendrfa llenar con el fin de limitar la penetracion potencial de los actfnidos en el organismo a partir de la herida o de la superficie de contaminacion cutanea. La busqueda de un agente de descontaminacion que
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tiene como objetivo reducir el flujo transcutaneo de los actfnidos tras una contaminacion por contacto o por herida es un tema de actualidad sobre el cual se han llevado a cabo un numero relativamente restringido de trabajos [3, 4, 9-11].
La solicitud WO 2006/123051 describe la utilizacion de los p-terc-butilcalix[6]arenos fijados sobre un soporte para complejar selectivamente el uranio, el americio y el plutonio de la orina.
La solicitud WO 95/19974 describe la utilizacion de los calix[3] a [8]arenos para el tratamiento de las infecciones bacterianas o fungicas, del VIH y del cancer.
La solicitud US n° 5.441.983 describe la utilizacion de calix[6]arenos para el tratamiento de infecciones virales y del cancer.
La solicitud FR 2 782 007 describe la utilizacion de calix[6]arenos para el tratamiento de las enfermedades fibroticas.
La solicitud WO 02/44121 describe la utilizacion de calix[4]arenos para el tratamiento de infecciones virales.
El documento Archimbaud M et al. (Radiation Protection Dosimetry, Nuclear Technology Publishing, vol 53, n° 14; 1 de enero de 1994) describe la utilizacion de los calixarenos para la eliminacion del uranio en ratas por via intraperitoneal.
La solicitud WO 2004/085442 describe la utilizacion de los calixarenos para la desintoxicacion de pacientes tras una intoxicacion causada por metales pesados o medicamentos.
La solicitud WO 03/024583 describe unas composiciones coloidales dispersables que comprenden nanopartfculas de calixarenos anfffilos que transportan unos agentes activos para liberarlos en contacto con la piel.
Ninguno de estos documentos describe la utilizacion de los calixarenos para una administracion por via topica para el tratamiento de las contaminaciones cutaneas por actfnidos.
Los calixarenos son unas jaulas complejantes particulares. En 1993, Araki et al. han mostrado las propiedades complejantes en extraccion lfquido-lfquido, del 1,3,5-O-trimetil-2,4,6-O-triacido carboxflico-para-tercio-butil- calix[6]-areno (molecula representada a continuacion por la formula IA), frente al uranio (Chem. Lett., 829-832, 1993). En 1994, Van Duynoven et al. han utilizado la misma molecula para estudiar sus equilibrios conformacionales (J. Am. chem. Soc., 116, 5814-5822). En 1997, C. Dinse et al. (Radioprotection, 32 n° 5, 659671) han demostrado la selectividad, en extraccion lfquido-lfquido de la molecula de formula (IA) siguiente, frente al uranio en presencia de plutonio y sodio.
Ninguno de los productos o tecnicas de la tecnica anterior permiten proponer una medida topica de urgencia con el fin de limitar, incluso suprimir, la penetracion en el organismo de los actfnidos a partir de una contaminacion cutanea.
De manera sorprendente, los inventores han mostrado que una nanoemulsion aceite en agua que comprende p- terc-butil-calix[6]arenos en la fase oleosa permite fijar el uranio e impedir su difusion transdermica.
La presente invencion tiene asf por objeto una composicion dermatologica o dermatocosmetica segun el objeto de la reivindicacion 1 que comprende un calixareno, preferentemente un calix[6]areno para su utilizacion en el tratamiento de las contaminaciones cutaneas por actfnidos.
Ventajosamente, el calixareno segun la invencion es un para-tercio-butil calix[6]areno de formula (IA) o (IB):
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en las que R1, R3 y R5, identicos o diferentes, representan cada uno independientemente:
(i) un atomo de hidrogeno, o de halogeno,
(ii) un radical acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfato, carboxi, carboxflico, tiocarboxi, carbamato, tiocarbamato,
(iii) un alquilo lineal o ramificado, que tiene 1 a 60, preferentemente 1 a 30 atomos de carbono, eventualmente sustituido, que presenta eventualmente por lo menos una insaturacion etilenica o acetilenica,
(iv) un cicloalquilo que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, eventualmente sustituido, que presenta eventualmente por lo menos una insaturacion etilenica o acetilenica,
(v) un arilo, un naftilo, un aril-(alquilo de C1-C30), un (alquilo de C1-C30)-arilo, eventualmente sustituidos,
pudiendo los radicales (ii) a (v) ser sustituidos por unos atomos de halogeno, unos organo-metalicos, unas funciones alcoholes, aminadas, acidos o esteres carboxflicos, sulfonicos, sulfuricos, fosforicos, fosfonicos o hidroxamicos, carbamatos, tiocarbamatos, eteres, tioles, epoxidos, tioepoxidos, isocianatos, isotiocianatos o un carbono de estos radicales que puede ser sustituido por un heteroatomo de nitrogeno, azufre, fosforo, oxfgeno, boro, arsenico;
(vi) un polisacarido.
Segun un modo de realizacion ventajoso, en la formula (IA) o (IB), dos de entre R1, R3 y R5 representan hidrogeno o metilo, siendo el tercero un polisacarido.
Ventajosamente, dichos polisacaridos se seleccionan de entre el grupo constituido por los dextranos, por el quitosano y por las agarosas.
Segun otro modo de realizacion ventajoso, los para-tercio-butil calix[6]arenos de la invencion son unos compuestos de formula (IA) o (IB) en las que R1, R3 y R5 son identicos y preferentemente representan un hidrogeno.
Otro objeto de la presente invencion es la utilizacion de un calixareno para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de las contaminaciones cutaneas por actfnidos.
Otro objeto de la presente invencion es un metodo de tratamiento de las contaminaciones cutaneas por actfnidos que comprende la aplicacion sobre la piel de una cantidad eficaz de calixareno.
La serie qufmica de los actfnidos comprende los elementos qufmicos de la tabla periodica que se situan entre el actinio y el lawrencio, que poseen por lo tanto un numero atomico entre 89 y 103 incluidos, es decir el actinio (Ac), el torio (Th), el protactinio (Pa), uranio U, neptunio Np, plutonio Pu, americio Am, curio Cm, berkelio Bk, californio Cf, einstenio Es, fermio Fm, mendelevio Md, nobelio No, lawrencio (Lw).
Los actfnidos son todos unos elementos radioactivos y reciben su nombre del actinio (Z=89), un metal pesado, ya que posee unas propiedades qufmicas parecidas.
El actfnido producido mas abundantemente en el ciclo de combustible nuclear es el plutonio, con su principal isotopo a la cabeza, el plutonio-239, tambien fisible. Pero los reactores nucleares generan, en menor cantidad, otros actfnidos denominados "menores" por esta razon. Los principales son el neptunio-237, los americio-241 y 243 y los curio-244 y 245. Los actfnidos menores constituyen con los productos de fision una gran parte de los desechos radioactivos de alta actividad y larga duracion de vida (HALV), es decir los desechos de la industria
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electronuclear mas peligrosos.
Ventajosamente, la invencion se utiliza para el tratamiento de las contaminaciones cutaneas por uranio, plutonio y/o americio.
Otro objeto de la presente invencion es la utilizacion de los calixarenos, ventajosamente unos calix[6]arenos, para impedir o limitar la transferencia de un actfnido en el organismo a partir de un sitio de contaminacion cutanea, ventajosamente para impedir o limitar la transferencia de uranio, plutonio y/o americio en el organismo a partir de un sitio de contaminacion cutanea.
La invencion permite en efecto proponer una composicion dermocosmetica que permitira impedir la penetracion de los actfnidos en el organismo a partir de un sitio de contaminacion cutanea o limitar la cantidad de actfnido que penetra en el organismo a una cantidad insuficiente para iniciar un sfntoma relacionado con la contaminacion, en particular un sfntoma renal u oseo.
Otro objeto de la presente invencion es una composicion dermocosmetica que comprende uno o varios compuestos calixareno como principio activo y uno o varios excipientes cosmeticamente aceptables.
La expresion "composicion dermocosmetica" significa composicion cosmetica destinada a una aplicacion sobre la piel.
Otro objeto de la presente invencion es una composicion dermatologica que comprende uno o varios compuestos calixareno como principio activo y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
La expresion "composicion dermatologica" significa composicion farmaceutica destinada a una aplicacion sobre la piel.
Ventajosamente, los excipientes de la formulacion segun la invencion se seleccionan de acuerdo con la farmacopea francesa.
Ventajosamente, los excipientes de la formulacion dermocosmetica o dermatologica segun la invencion no constituyen unos promotores de penetracion cutanea que podrfan desorganizar la estructura cutanea y promover la penetracion cutanea de los actfnidos contaminantes.
Dado el fuerte caracter lipofilo de las moleculas de calixareno, la composicion dermocosmetica o dermatologica segun la invencion se presenta ventajosamente en una forma que comprende una fase oleosa, encontrandose el o los compuestos calixarenos en la fase oleosa como:
- un oleogel cuya base es un aceite;
- una pasta anhidra cuya base es una fase grasa solida o una cera;
- una emulsion aceite en agua (O/W) constituida por la dispersion de gotitas de aceite en agua o agua en aceite (W/O) constituida por la dispersion de gotitas de agua en la fase oleosa.
Ventajosamente, la composicion dermocosmetica o dermatologica segun la invencion es una nanoemulsion aceite en agua o agua en aceite, preferentemente una nanoemulsion aceite en agua.
Se denomina "nanoemulsion" una emulsion cuyo tamano de gotitas esta comprendido entre 50 y 200 nm.
La emulsion, y en particular la nanoemulsion (diametro medio de las gotitas dispersadas inferior al micrometro), resulto ser una formulacion particularmente ventajosa ya que es poco remanente y por lo tanto facilmente lavable, permitiendo asf considerar una descontaminacion mas eficaz. Ademas, es susceptible de asegurar una mejor disponibilidad de los calixarenos en la superficie de la piel y presenta una gran superficie total desarrollada gracias a las gotitas de aceite finamente dispersadas en la fase acuosa.
Ventajosamente, una composicion dermocosmetica o dermatologica segun la invencion en forma de nanoemulsion presenta unas gotitas de tamano comprendido entre 50 y 200 nm, preferentemente entre 100 y 200 nm.
Ventajosamente, la fase oleosa esta compuesta por aceites minerales, vegetales, de sfntesis o una de sus mezclas. Preferentemente, la fase oleosa comprende parafina. De manera particularmente preferida, la fase oleosa esta constituida por parafina.
Ventajosamente, por lo menos uno de los compuestos calix[6]areno presentes en la composicion dermatologica segun la invencion a tftulo de principio activo presenta la formula (IA) o (IB) tal como se han definido
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anteriormente en las que R1, R3 y R5 tienen las definiciones dadas anteriormente.
Preferentemente, todos los compuestos calix[6]areno presentes en la composicion dermatologica segun la invencion a tftulo de principio activo presentan la formula (IA) o (IB) tal como se han definido anteriormente en las que R1, R3 y R5 tienen las definiciones dadas anteriormente.
Preferentemente, la composicion dermatologica segun la invencion comprende del 50 al 95%, preferentemente del 70 al 80% de agua. Preferentemente, la composicion dermatologica segun la invencion comprende del 5 al 50%, preferentemente del 15 al 25% de fase oleosa. Preferentemente, la composicion dermatologica segun la invencion comprende del 1 al 15% de tensioactivos. Ventajosamente, la composicion dermatologica segun la invencion comprende de 2 a 30 mg, preferentemente 2 a 12 mg de calix[6]areno por gramo de la composicion. Cuando la composicion dermatologica segun la invencion es una nanoemulsion, esta comprende 2 a 30 mg, preferentemente 2 a 12 mg de calix[6]areno por gramo de la composicion.
Ventajosamente, por lo menos uno de los compuestos calixareno presentes en la composicion dermocosmetica segun la invencion es un calix[6]areno.
Preferentemente, todos los compuestos calixareno presentes en la composicion dermocosmetica segun la invencion a tftulo de principio activo son unos calix[6]areno.
Ventajosamente, por lo menos uno de los compuestos calixareno presentes en la composicion dermocosmetica segun la invencion a tftulo de principio activo presenta la formula (IA) o (IB) tal como se han definido anteriormente en las que R1, R3 y R5 tienen las definiciones dadas anteriormente.
Preferentemente, todos los compuestos calixareno presentes en la composicion dermocosmetica segun la invencion a tftulo de principio activo presentan la formula (IA) o (IB) tal como se han definido anteriormente en las que R1, R3 y R5 tienen las definiciones dadas anteriormente.
Preferentemente, la composicion dermocosmetica segun la invencion comprende del 50 al 95%, preferentemente del 70 al 80% de agua. Preferentemente, la composicion dermocosmetica segun la invencion comprende del 5 al 50%, preferentemente del 15 al 25% de fase oleosa. Preferentemente, la composicion dermocosmetica segun la invencion comprende del 1 al 15% de tensioactivos. Ventajosamente, la composicion dermocosmetica segun la invencion comprende 2 a 30 mg, preferentemente 2 a 12 mg de calixareno por gramo de la composicion. Cuando la composicion dermocosmetica segun la invencion es una nanoemulsion, esta comprende 2 a 30 mg, preferentemente 2 a 12 mg de calixareno por gramo de la composicion.
Figuras
Figura 1: Esquema de una emulsion aceite en agua,
Figura 2: Modo de realizacion de las nanoemulsiones,
Figura 3: Evolucion del tamano de las gotitas oleosas dispersadas en funcion de la concentracion en calixareno en las nanoemulsiones,
Figura 4: Evolucion del potencial zeta de las gotitas oleosas en funcion de la concentracion en calixareno en la emulsion (A). Hipotesis de localizacion de moleculas de calixareno en la superficie de las gotitas de aceite de la emulsion (B),
Figura 5: Evolucion del pH de las emulsiones en funcion de la concentracion en calixareno incorporada (A). Hipotesis de localizacion de moleculas de calixareno en la superficie de las gotitas de aceite de emulsion (B),
Figura 6: Porcentaje de uranio retenido por el filtro del sistema de ultrafiltracion en funcion de la concentracion en uranio depositado,
Figura 7: Distribucion del uranio entre el retenido, el filtro y el filtrado despues de la ultrafiltracion (A). Representacion del sistema de ultrafiltracion (B),
Figura 8: Porcentaje de uranio extrafdo en funcion del tiempo de contacto entre la solucion contaminante y la nanoemulsion asf como en funcion del tipo de contacto (dinamica y estatica). Observacion: tiempo de contacto representado = duracion real del experimento + 30 minutos de ultrafiltracion
Figura 9: Porcentaje de uranio extrafdo en funcion del tiempo de contacto entre la solucion contaminante y la dispersion del calixareno en aceite de parafina asf como en funcion del tipo de contacto (dinamica y estatica). Observacion: tiempo de contacto representado = duracion real del experimento + 20 minutos de ultrafiltracion
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Figura 10: Esquemas de las celulas de Franz utilizadas para el estudio del paso transcutaneo del uranio o de las moleculas de calixareno a partir de las formulaciones.
Figura 11: Cinetica de difusion transcutanea del uranio sobre 24 horas en celulas de Franz (n=5), en ausencia o en presencia de nanoemulsion de calixareno.
Los ejemplos siguientes ilustran la invencion sin limitar su alcance.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de una nanoemulsion aceite en agua de calix[6]areno
Se prepara una nanoemulsion aceite en agua, en la que las moleculas de calixareno son incorporadas en la fase oleosa. Estas nanoemulsiones estan constituidas por un aceite mineral (aceite de parafina), por tensioactivos no ionicos (Tween 80® y Span 80®), por agua MilliQ y por 1,3,5-OMe-2,4,6-OCH2COOH-p-ter-butilcalix[6]areno. Las proporciones masicas de tensioactivos, de aceite y de agua se han fijado respectivamente al 5%, al 20% y al 75%. La proporcion masica relativa de los dos tensioactivos se ha optimizado con el fin de obtener las condiciones optimas de emulsificacion (balance hidrofilo-lipofilo HLB=11).
Las nanoemulsiones de calixareno se han preparado segun el metodo de inversion de fase. La fase oleosa de la emulsion que corresponde a la mezcla aceite-calixareno-tensioactivos y la fase acuosa se colocan en un primer tiempo separadamente en un bano termostatado a 50°C bajo agitacion suave durante treinta minutos. Una vez transcurrido este plazo de equilibrado en temperatura, la fase acuosa se anade gota a gota a la fase oleosa bajo agitacion suave (figura 2). Las nanoemulsiones asf obtenidas se conservan bajo agitacion en el bano termostatado durante 45 minutos y despues se colocan bajo agitacion a temperatura ambiente durante 45 minutos. Las nanoemulsiones se conservan despues a temperatura ambiente protegidas de la luz.
Ejemplo 2: Caracterizacion de las nanoemulsiones obtenidas en el ejemplo 1
Las nanoemulsiones se han caracterizado por medicion del tamano de las gotitas oleosas dispersadas, del potencial zeta (carga global de superficie que las gotitas adquieren en el medio acuoso) y del pH. El sentido de las emulsiones tambien se ha verificado por conductimetrfa y por el ensayo de dilucion de la emulsion en agua.
El tamano medio de las gotitas oleosas dispersadas asf como el fndice de polidispersabilidad (PDI) que refleja la homogeneidad de la distribucion de tamano se ha medido por espectroscopia de correlacion de fotones.
Este estudio ha mostrado que el diametro de los globulos oleosos es inferior a 200 nm y que disminuye de manera significativa (p < 0,05) cuando la cantidad de calixareno introducida es superior a 2 miligramos por gramo de emulsion (figura 3). Esta disminucion de tamano esta correlacionada con un aumento significativo (p < 0,05) del fndice de polidispersabilidad, traduciendo asf una disminucion de la homogeneidad de las emulsiones. Sin embargo, el valor del PDI sigue siendo bajo (< 0,250), lo cual indica que la distribucion de tamano de las gotitas oleosas sigue siendo homogenea para unas nanoemulsiones cargadas en calixareno hasta 8 mg/g.
El potencial zeta se ha determinado por medicion de la movilidad electroforetica de los globulos oleosos dispersos,
Esta medicion ha permitido poner en evidencia la presencia de calixareno en la superficie de estas gotitas (figura 4). En efecto, el aumento de la concentracion en calixareno en las nanoemulsiones conlleva una disminucion de la carga de superficie de las gotitas oleosas hasta la concentracion de 4 mg/g, concentracion mas alla de la cual el potencial zeta tiende a estabilizarse. Esta estabilizacion se puede explicar por una probable desprotonacion de moleculas de calixareno que se encontrarfan en superficie de los globulos oleosos.
La presencia de calixareno en la superficie de las gotitas oleosas dispersadas tambien se ha puesto en evidencia por medicion pH-metrico. La comparacion de los pH de emulsiones no cargadas en calixareno y de emulsiones cargadas a 2, 4, 6 y 8 mg/g ha mostrado una disminucion de pH de aproximadamente una unidad en presencia del agente quelante. Este fenomeno se explicarfa por una desprotonacion de moleculas de calixareno presentes en la superficie de los globulos oleoso (figura 5).
Ejemplo 3: Eficacia in vitro de las nanoemulsiones de calixareno para la descontaminacion
La eficacia de las nanoemulsiones de calixareno se ha evaluado in vitro mediante la utilizacion de la tecnica de ultrafiltracion. En efecto, la ultrafiltracion permite recuperar una parte de la fase acuosa de las nanoemulsiones en la que es posible entonces determinar el uranio libre por espectrometrfa de masa acoplada con un plasma inductivo (ICP-MS).
En primer lugar, los parametros de ultrafiltracion-ultracentrifugacion, se han optimizado con el fin de obtener en el
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filtrado solo la fase acuosa de nanoemulsiones:
- porosidad del filtro: 3000 kDa
- volumen a centrifugar: 400 pl
- temperatura de centrifugacion: 20°C
- velocidad de centrifugacion: 6000 rpm
- duracion de centrifugacion: 30 minutos
Los filtrados lfmpidos asf obtenidos se han analizado por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC). El analisis HPLC ha mostrado que los filtrados estan constituidos unicamente por agua que indica asf la ausencia de aceite, de tensioactivos y de calixareno.
Se ha llevado a cabo entonces un estudio que tiene como objetivo evaluar la retencion del uranio por los filtros utilizados en ultrafiltracion. Este estudio ha permitido concluir que el 47% como media del uranio depositado sobre el filtro en forma de nitrato de uranilo en tampon acetato pH = 5, es retenido en este ultimo durante la ultrafiltracion (figura 6). Esto se debe al hecho de que el filtro esta constituido por celulosa regenerada, material que presenta unos sitios cargados electronegativamente con los cuales el uranio puede interactuar por uniones electroestaticas y asf ser retenido [16]. Se ha verificado tambien mediante la realizacion de un balance de materia que el porcentaje correspondfa claramente al uranio retenido en el filtro y no a un fenomeno de concentracion del uranio en la fase depositada sobre el filtro (retentado) por la realizacion de un balance de materia (figura 7). En efecto, no hay aumento de la concentracion en uranio en el retentado despues de la ultrafiltracion con respecto a la concentracion inicialmente depositada.
Sabiendo que, utilizando la tecnica de ultrafiltracion, es posible recuperar unos filtrados de nanoemulsion constituidos unicamente por agua y que el uranio es retenido por el filtro de los sistemas de ultrafiltracion a nivel del 47% como media, es por lo tanto posible evaluar in vitro el poder de descontaminacion de las nanoemulsiones de calixareno.
Este ensayo de eficacia de descontaminacion de las nanoemulsiones de calixareno se ha llevado a cabo segun dos modos de contacto entre el contaminante y la nanoemulsion:
o contacto dinamico: agitacion con vuelco durante un tiempo determinado de un tubo que contiene la solucion contaminante y la nanoemulsion de calixareno.
o contacto estatico: puesta en contacto durante un tiempo determinado de la nanoemulsion de calixareno con la solucion contaminante sin agitacion.
Se ha podido realizar asf una cinetica de extraccion del uranio por las nanoemulsiones de calixareno (para una
relacion
Qcalixareno
Quranio
=10000y
Vcontaminacion
Vformulacion
=1 (figura 8)).
Este estudio muestra que las nanoemulsiones no cargadas en calixareno extraen aproximadamente un 25% del uranio en modo estatico y un 40% en modo dinamico. Esto se puede explicar por una captura del uranio por los tensioactivos no ionicos, ya que estos ultimos presentan unos grupos etoxilo susceptibles de establecer unas uniones hidrogeno con los iones hidroxilos [17] y por lo tanto tambien aptos para retener uranio. El hecho de agitar la mezcla de nanoemulsion no cargada en calixareno y la solucion contaminante permite favorecer el contacto entre el uranio y los tensioactivos, lo cual puede explicar que la extraccion del uranio sea mas importante en las condiciones dinamicas.
En lo que se refiere a las nanoemulsiones cargadas en calixareno a 2 mg/g, aproximadamente el 90% del uranio se extrae a partir de 35 minutos (es decir 5 minutos en tiempo real de experimentacion) en dinamica frente a aproximadamente el 85% en modo estatico. Estos resultados muestran por lo tanto que la presencia de calixareno en las nanoemulsiones mejora en por lo menos un factor 2 el rendimiento de extraccion del uranio.
Ademas, un estudio de cinetica realizado anteriormente con aceite de parafina cargada en calixareno como formulacion galenica, ha mostrado que menos del 10% del uranio se extrafa por esta formulacion en modo
estatico, siendo las demas condiciones iguales
Qcalixareno
Quranio
=10000y
Vcontaminacion
Vformulacion
=1 (figura 9)).
Parece por lo tanto claramente que la formulacion elegida (nanoemulsion de calixareno) es mucho mas eficaz que el excipiente (aceite de parafina) cargado con calixareno. Esto se debe muy probablemente al hecho de que la superficie desarrollada entre el calixareno y el uranio en las nanoemulsiones es mucho mayor.
En conclusion, estos resultados muestran que la formulacion elegida (nanoemulsion) y el principio activo utilizado, es decir el calixareno, contribuyen a la eficacia de la forma galenica. Las nanoemulsiones de calixareno son por lo tanto eficaces en descontaminacion estatica. Son por lo tanto unos sistemas muy adaptados a la descontaminacion de heridas.
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Ejemplo 4: Eficacia ex vivo de las nanoemulsiones de calixareno para la descontaminacion
La eficacia de las nanoemulsiones de calixareno se ha evaluado utilizando un sistema de celula de Franz por el estudio de la cinetica de paso transcutaneo del uranio con y sin aplicacion de nanoemulsion (figura 10). Todos los estudios de difusion transdermica se han llevado a cabo en unos explantes de piel de oreja de cerdo en condicion oclusiva (n = 5). La contaminacion se ha realizado por deposito de una solucion de uranio empobrecido (238U) en tampon acetato pH = 5.
Un primer experimento que tiene como objetivo determinar la cinetica del paso transcutaneo del calixareno liberado desde 1 ml de nanoemulsion cargada a 4 mg/g ha mostrado que el calixareno asf formulado no pasaba a traves de la piel en un periodo de exposicion de 24 horas (deteccion en HPLC a una longitud de onda A = 210 nm: lfmite de deteccion LD = 17 ngml-1; lfmite de cuantificacion LQ = 52 ngml-1).
El estudio de eficacia de descontaminacion de una nanoemulsion cargada en calixareno carboxflico a 4 mg/g (relacion Qcalixareno/Quranio = 10000) ha permitido poner en evidencia una disminucion del 98% de la cantidad de uranio que se ha difundido a traves de la piel al cabo de 24 horas.
En efecto, el tratamiento de la contaminacion por deposito de una nanoemulsion no cargada en calixareno permite ya una disminucion del 71% de la cantidad de uranio difundido. Esto se debe por un lado a la dilucion del uranio en la fase acuosa de la emulsion y por otro lado a un atrapado de un parte del uranio por los constituyentes de la nanoemulsion (demostrado en los ensayos in vitro). La adicion de calixareno a la nanoemulsion permite tambien disminuir en 93% la cantidad de uranio difundido con respecto a la nanoemulsion no cargada (figura 11).
En conclusion, estos resultados confirman la eficacia de las nanoemulsiones de calixareno para la descontaminacion de las pieles contaminadas por uranio, ya que permiten reducir la transferencia transcutanea de este actfnido.
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Claims (4)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Composicion dermatologica o dermocosmetica en forma de una nanoemulsion aceite en agua o agua en aceite que comprende uno o varios compuestos calixareno a tttulo de principio activo y uno o varios excipientes farmaceutica, respectivamente, cosmeticamente aceptables.
- 2. Composicion dermatologica o dermocosmetica segun la reivindicacion 1, en la que por lo menos uno de los compuestos calixareno es un calix[6]areno.
- 3. Composicion dermatologica o dermocosmetica segun la reivindicacion 1 o 2, en la que por lo menos uno de los compuestos calixareno presenta la formula (IA) o (IB)en las que R1, R3 y R5, identicos o diferentes, representan, cada uno independientemente:(i) un atomo de hidrogeno, o de halogeno,(ii) un radical acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfato, carboxi, carboxflico, tiocarboxi, carbamato, tiocarbamato,(iii) un alquilo lineal o ramificado, que tiene 1 a 60, preferentemente 1 a 30 atomos de carbono, eventualmente sustituido, que presenta eventualmente por lo menos una insaturacion etilenica o acetilenica,(iv) un cicloalquilo que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, eventualmente sustituido, que presenta eventualmente por lo menos una insaturacion etilenica o acetilenica,(v) un arilo, un naftilo, un aril-(alquilo de C1-C30), un (alquilo de C1-C30)-arilo, eventualmente sustituidos,pudiendo los radicales (ii) a (v) estar sustiuidos por unos atomos de halogeno, unos organo-metalicos, unas funciones alcoholes, aminadas, acidos o esteres carboxflicos, sulfonicos, sulfuricos, fosforicos, fosfonicos o hidroxamicos, carbamatos, tiocarbamatos, eteres, tioles, epoxidos, tioepoxidos, isocianatos, isotiocianatos o un carbono de estos radicales que puede estar sustituido por un heteroatomo de nitrogeno, azufre, fosforo, oxfgeno, boro, arsenico;(vi) un polisacarido.
- 4. Composicion dermocosmetica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende de 2 a 30 mg de calixareno por gramo de la composicion.
imagen1 (IA)(IB)
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