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ES2639196T3 - Método para preparar silodosina - Google Patents

Método para preparar silodosina Download PDF

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ES2639196T3
ES2639196T3 ES12783113.9T ES12783113T ES2639196T3 ES 2639196 T3 ES2639196 T3 ES 2639196T3 ES 12783113 T ES12783113 T ES 12783113T ES 2639196 T3 ES2639196 T3 ES 2639196T3
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ES
Spain
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formula
compound
silodosin
optical purity
acetate
Prior art date
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Active
Application number
ES12783113.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Parven KUMAR LUTHRA
Sachin Bhuta
Chandrakant Pise ABHINAY
N. Chavan DATTATRAYA
D. Metkar SHASHIKANT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un proceso para preparar silodosina de fórmula XXV**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, que comprende los siguientes pasos: (a) separar los enantiómeros presentes en una mezcla racémica de un compuesto representado por la fórmula general V, donde R-V se provee con una pureza óptica con un e.e. de al menos 85%**Fórmula** donde * representa el centro asimétrico, R1 es un grupo protector y R2 es ciano o carbamilo; (b) hacer reaccionar el enantiómero R del compuesto de fórmula V (R-V), donde R-V se provee con una pureza óptica con un e.e. de al menos 85%, con un compuesto representado por la fórmula XXII bajo condiciones de animación reductiva, o bien con un compuesto representado por la fórmula XXIII**Fórmula** donde X representa un grupo saliente, para obtener un compuesto representado por la fórmula general XXIV**Fórmula** donde R1 y R2 tienen el significado provisto con anterioridad; (c) desproteger el compuesto de fórmula XXIV, y si R2 es ciano, realizar una reacción de hidrólisis para proveer silodosina con una pureza óptica con un e.e. de al menos 85%; y (d) opcionalmente purificar la silodosina obtenida en el paso (c) mediante una cristalización a partir de un solvente, de modo tal de incrementar la pureza óptica de la silodosina hasta un e.e. de al menos 95%, donde el solvente en el paso (d) contiene un éster de un ácido carboxílico.

Description

DESCRIPCION
Metodo para preparar silodosina
La presente invention se relaciona con un proceso para preparar silodosina con una gran pureza optica.
La silodosina esta disponible comercialmente bajo las marcas RAPAFLO® o UROREC®, como una formulation en 5 capsulas de uso oral que contienen 4 mg u 8 mg del farmaco. Las capsulas deben tomarse por via oral una vez al dla para tratar los signos y los slntomas de la hiperplasia prostatica benigna. En US 5387603 y EP 0 600 675 se describe la silodosina como un agente terapeutico para tratar la disurea asociada a la hiperplasia prostatica benigna. La estructura molecular de la silodosina (XXV) se representa a continuation.
imagen1
10 La slntesis de la silodosina es relativamente compleja y requiere una secuencia de varios pasos. Un intermediario fundamental para la slntesis de la silodosina es el compuesto de amina opticamente activo representado por la formula general R-V
imagen2
donde Ri representa un grupo protector y R2 representa un grupo ciano (CN) o carbamilo (CONH2).
15 El intermediario R-V comprende el atomo de carbono asimetrico que le confiere actividad optica a la silodosina. Por ende, es importante obtener el compuesto R-V con una pureza optica alta, debido a que segun los metodos informados en los antecedentes tecnicos, la pureza optica del compuesto R-V determina la pureza optica del producto final, la silodosina.
En JP 2001-199956 se describe un proceso para preparar un compuesto de formula R-V, que comprende hacer 20 reaccionar 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2-oxopropil)-2,3-dihidroindol o el derivado de 7-carbamilo correspondiente con una amina opticamente activa, es decir, L-2-fenilglicinol o L-1-feniletanamina, para obtener un compuesto de imino de formula III, segun se representa en el siguiente esquema 1.
Esquema 1. JP 2001-199956
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10
15
20
25
imagen3
R1 = COPh; R2 = CN o CONH2; R3 = H u OH
a:
1. desproteccion catalltica
2. cristalizacion fraccionada con acido L-tartarico b:
1. separacion cromatografica
2. desproteccion catalltica
La imina opticamente activa III se somete a una hidrogenacion catalltica con oxido de platino (IV) como catalizador, de manera tal de proveer los diastereomeros IV en una proportion de 3,8:1. Luego se separa el auxiliar quiral II mediante una hidrogenacion catalltica, con paladio al 10% sobre carbono, es decir, bajo condiciones tlpicas para provocar la escision y la elimination de los grupos protectores bencllicos de los atomos de nitrogeno u oxlgeno. Mediante la reaction de desproteccion catalltica, se obtiene el intermediario R-V deseado con una pureza optica correspondiente a la proporcion entre los diasteromeros obtenidos en el paso precedente, es decir, la proporcion entre los compuestos R-V y S-V es de aproximadamente 3,8:1, lo que corresponde a una pureza optica con un exceso enantiomerico (e.e.) de aproximadamente 58,3%.
Para incrementar la pureza optica del intermediario R-V, en JP 2001-199956 se sugiere someter el enantiomero deseado a una cristalizacion fraccionada con acido L-tartarico. Despues de una serie de cristalizaciones fraccionadas, se obtiene el compuesto R-V con una pureza optica con un exceso enantiomerico de 97,6%. Como alternativa, los diastereomeros del compuesto de formula IV se separan usando tecnicas de cromatografla, por ejemplo, una cromatografla en una columna de gel de sllice. A partir del diastereomero R-IV puro, se obtiene el enantiomero R-V deseado con una pureza optica con un e.e. de 100%, despues de eliminar el auxiliar quiral II con hidrogeno con paladio al 10% sobre carbono como catalizador.
Se describe otro abordaje para sintetizar el intermediario fundamental R-V en JP 2002-265444. La ruta de sintesis descripta se representa en el siguiente esquema 2.
Esquema 2. JP 2002-265444
imagen4
R1 = CH2Ph(Bn); R2 = CN
El proceso abarca hacer reaccionar una mezcla enantiomerica del compuesto de formula VI con (1S,2R)-2- bencilaminociclohexano metanol (VII) para obtener una mezcla diastereomerica que contiene la sal VIII. Despues de 5 una serie de cristalizaciones, se obtiene el diastereoisomero VIII con una pureza optica con un exceso diastereomerico (e.d.) de 92,8%. Luego se trata la sal VIII con una solucion acuosa acida para liberar el acido R-VI. Despues de someter la solucion acuosa a una extraccion con acetato de etilo, se convierte el acido R-VI en la amida correspondiente IX. Finalmente, el compuesto IX se somete a una reaccion de reordenamiento tipo Hofmann para obtener el intermediario deseado R-V.
10 En WO 2011/030356 se describe un proceso para preparar el intermediario R-V donde se evita la resolucion de los enantiomeros de los intermediarios especlficos con auxiliares quirales o bases opticamente activas. La ruta de slntesis descripta en WO 2011/030356 comienza con L-alanina (X), un aminoacido opticamente activo de origen natural. El proceso descripto en WO 2011/030356 se representa en el siguiente esquema 3.
Esquema 3. WO 2011/030356
imagen5
R1 = trimetilsililo (TMS), terbutil dimetilsililo (TBDMS), alilo, bencilo, propargilo R2 = CN o CONH2
El aminoacido es protegido mediante la adicion de cloroformiato de etilo, y posteriormente es activado mediante la 5 adicion de cloruro de oxalilo, de manera tal de obtener R-(N-etoxicarbonil)alanina como un cloruro de acilo (XI). Este cloruro de acilo se hace reaccionar con 1 -(3-hidroxipropil)-7-ciano-2,3-dihidroindol protegido con un hidroxilo de formula XII, en una reaccion de acilacion de Friedel-Crafts, para obtener un compuesto de formula XIII. El grupo oxo en el compuesto XIII se reduce para proveer un compuesto de formula XIV, que posteriormente se somete a una reaccion de hidrolisis para producir el intermediario fundamental R-V.
10 Un objetivo de la presente invencion fue proveer un proceso para preparar silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta donde el farmaco pudiera obtenerse con una pureza optica alta y un rendimiento superior, en comparacion con los procesos de los antecedentes tecnicos.
Este objetivo se cumplio con el contenido que se define en las reivindicaciones.
Se descubrio que no es necesario proveer el intermediario fundamental R-V con una pureza optica alta para obtener 15 silodosina con una pureza optica suficientemente alta, es decir, silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta con una pureza optica con un e.e. de al menos 95%, preferiblemente un e.e. de al menos 98%, mas preferiblemente un e.e. de al menos 99%, y aun mas preferiblemente un e.e. de al menos 99,9%. Sorprendentemente, se descubrio que si el intermediario fundamental R-V se provee con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, puede obtenerse silodosina en bruto con la misma pureza optica, un e.e. de al menos 85%, la 20 cual puede purificarse facilmente mediante una cristalizacion para obtener el farmaco con una pureza optica alta. Por consiguiente, no es necesario obtener el compuesto R-V con una pureza optica alta para obtener el producto final, la silodosina, con una pureza optica alta. Tambien se descubrio que el compuesto R-V puede obtenerse con una pureza optica suficientemente alta, es decir, un e.e. de al menos 85%, resolviendo los enantiomeros presentes en una mezcla racemica de un compuesto representado por la formula general V
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donde * representa el centro asimetrico, R1 es un grupo protector y R2 es ciano o carbamilo.
Los grupos protectores de hidroxilo apropiados son bien conocidos en la tecnica y pueden ser eliminados bajo condiciones convencionales sin alterar el resto de la molecula. Los grupos protectores de hidroxilo particularmente 5 apropiados abarcan, por ejemplo, grupos triorganosililo, por ejemplo, triCi-6-alquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) o terbutil dimetilsililo (TBDMS), grupos organocarbonilo u organooxicarbonilo, por ejemplo, acetilo, benzoilo (COPh), Ci-6-alcoxicarbonilo 4-metoxibenciloxicarbonilo, grupos C2-6-alquilo no saturados, por ejemplo, alilo o propargilo, y el grupo bencilo (Bn).
Por consiguiente, la presente invencion se relaciona con un proceso para preparar silodosina de formula XXV
10
imagen7
o una sal farmaceuticamente aceptable de esta, que comprende los siguientes pasos:
(a) separar los enantiomeros presentes en una mezcla racemica de un compuesto representado por la formula general V, donde R-V se provee con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%
imagen8
15 donde * representa el centro asimetrico,
R1 es un grupo protector y R2 es ciano o carbamilo;
(b) hacer reaccionar el enantiomero R del compuesto de formula V (R-V), donde R-V se provee con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, con un compuesto representado por la formula XXII bajo condiciones de 20 animacion reductiva, o bien con un compuesto representado por la formula XXIII
imagen9
donde X representa un grupo saliente, para obtener un compuesto representado por la formula general XXIV
imagen10
donde R1 y R2 tienen el significado provisto con anterioridad;
5 (c) desproteger el compuesto de formula XXIV, y si R2 es ciano, realizar una reaccion de hidrolisis para proveer
silodosina con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%; y
(d) opcionalmente purificar la silodosina obtenida en el paso (c) mediante una cristalizacion a partir de un solvente, de modo tal de incrementar la pureza optica de la silodosina hasta un e.e. de al menos 95%, donde el solvente en el paso (d) contiene un ester de un acido carboxllico.
10 Si en el paso (a) anterior, la mezcla del compuesto de formula V solamente se resuelve parcialmente, de manera tal que la silodosina o la sal farmaceuticamente aceptable de esta obtenida en el paso (c) tengan una pureza optica con un e.e. de entre 85% y 95%, preferiblemente un e.e. de entre 85% y 98%, es necesario purificar la silodosina obtenida en el paso (c) mediante una cristalizacion a partir de un solvente para incrementar la pureza optica hasta un e.e. de al menos 95%, preferiblemente un e.e. de al menos 98%, mas preferiblemente un e.e. de al menos 99%, 15 y aun mas preferiblemente un e.e. de al menos 99,9%.
El solvente usado en el paso (d) contiene un ester de un acido carboxllico, preferiblemente es un ester de un acido carboxllico. Preferiblemente, el ester de un acido carboxllico es un acetato de Ci-6-alquilo, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos.
La separacion del compuesto de formula R-V en el paso (a) puede abarcar
20 (i) disolver el compuesto de formula V y un acido opticamente activo en un solvente para obtener una solucion de
una mezcla diastereomerica que contiene un compuesto representado por la formula general XXI
imagen11
donde R1 y R2 tienen el significado provisto con anterioridad;
(ii) separar el compuesto de formula XXI de la solucion de la mezcla diastereomerica obtenida en el paso (i) mediante una cristalizacion,
(iii) disolver el compuesto de formula XXI y una base en agua, y
5 (iv) extraer el compuesto de formula R-V de la solucion acuosa obtenida en el paso (iii) con un solvente inmiscible en agua.
Preferiblemente, el acido opticamente activo es acido L-tartarico. Mas preferiblemente, el compuesto de formula XXI es la sal de L-tartrato de 5-(2R-aminopropil)-1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-2,3-dihidroindol (tartrato de XXI, R1 = COPh, R2 = CN), que puede obtenerse a partir de una solucion que contiene acetona y agua como solventes, con 10 una pureza optica con un e.e. de aproximadamente 85%, en apenas dos cristalizaciones (vease el paso (ii) anterior).
El solvente inmiscible con agua usado en el paso de extraccion (iv) preferiblemente contiene o es un ester de un acido carboxllico. El ester de un acido carboxllico puede ser un acetato de Ci-6-alquilo, preferiblemente acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos.
El compuesto V usado en el proceso de la presente invencion puede obtenerse reduciendo un compuesto 15 representado por la formula general XX
imagen12
donde R1 tiene el significado provisto con anterioridad.
La reduccion del compuesto XX usualmente abarca una hidrogenacion catalltica, por ejemplo, con platino sobre carbon vegetal (por ejemplo, Pt al 5%/C) u oxido de platino (IV) como catalizador.
20 La slntesis del compuesto de formula XX se describe en JP 2001-199956. La slntesis del compuesto XX y su conversion en el compuesto V, que es una mezcla racemica que contiene los compuestos R-V y S-V en cantidades identicas, se representa en el siguiente esquema 4.
Esquema 4. Slntesis del compuesto V (racemato)
imagen13
DMRPOOI
(XV)
(XVI)
:;duccion ^
nitroetano
(XVII)
(XVlJl)
(XVI)
K"
1. H.NOH *HCt
DMF/POCFj
< anhidrido acetico
(XX)
(XIX)
XVIII
reduccion
(XX)
R =
R^CN
grupo protector
hidrolisis
R2 =CONH2
Segun se describe en JP 2001-199956, el compuesto protegido con hidroxilo XV, es decir, 1-(3-hidroxipropil)-2,3- dihidroindol protegido con hidroxilo, se somete a una reaccion de Vilsmeier con dimetilformamida (DMF) y cloruro de fosforilo (POCl3) para proveer el derivado de 5-formilo XVI con una selectividad alta. Mediante la condensacion del 5 aldol con nitroetano, se obtiene el compuesto XVII, que posteriormente se reduce, por ejemplo, con boranato de sodio, para obtener el compuesto de nitro XVIII. En una segunda reaccion de Vilsmeier, se introduce un grupo formilo adicional en la posicion 7 de la unidad de indolina para obtener el compuesto XIX. Mediante la adicion de hidroxilamina (como una sal de clorhidrato), se obtiene un intermediario de oxima (no representado) que se convierte en el compuesto de ciano XX agregando anhldrido acetico. Finalmente, el compuesto Xx se reduce para obtener el 10 intermediario fundamental V, donde en la resolucion subsiguiente de los enantiomeros del compuesto V, puede usarse el compuesto de ciano (R2 = CN, V-CN) o el compuesto de carbamilo (R2 = CONH2; V-CONH2). El compuesto de carbamilo V-CONH2 puede obtenerse facilmente, a partir del compuesto de ciano V-CN correspondiente, mediante una hidrolisis, por ejemplo, usando peroxido de hidrogeno alcalino, obtenido haciendo reaccionar hidroxido de sodio con peroxido de hidrogeno (H2O2) en una solucion acuosa que contiene dimetilsulfoxido (DMSO).
15 La conversion del compuesto V en silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta segun la presente invencion se representa en el siguiente esquema 5.
Esquema 5. Conversion del compuesto V en silodosina
imagen14
R2 = CN o CONH2 X = grupo saliente
5 Despues de separar los enantiomeros presentes en la mezcla racemica del compuesto V, el enantiomero con la configuracion R, es decir, R-V, se hace reaccionar con [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]acetaldehido (XXII) bajo condiciones de aminacion reductiva, por ejemplo, segun se describe en WO 2011/030356, o con un compuesto de formula XXIII, donde X es un grupo saliente, por ejemplo, halogeno (por ejemplo, Cl, Br o I) o un grupo sulfoniloxilo (por ejemplo, metilsulfoniloxilo o toluenosulfoniloxilo). Mediante la reaccion entre R-V y el compuesto XXII o XXIII, se 10 obtiene el intermediario XXIV, que se desprotege y opcionalmente se hidroliza, si R2 es ciano, para obtener la silodosina (XXV).
El intermediario XXIV puede contener una impureza derivada de la reaccion entre el compuesto R-V y dos moleculas de compuestos XXII o XXIII, es decir, la amina terciaria correspondiente. Para eliminar esta impureza, el intermediario XXIV puede cristalizarse en forma de una sal de adicion con acido oxalico, segun se describe en EP 1 15 806 340, antes de la siguiente reaccion de desproteccion.
Por ende, la presente invencion se relaciona con el uso de una mezcla racemica de un compuesto de formula V
imagen15
donde * representa el centro asimetrico,
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R1 es un grupo protector y R2 es ciano o carbamilo,
en la preparation de silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta.
Segun la presente invention, la mezcla racemica del compuesto de formula V puede someterse a un proceso de resolution enantiomerica para obtener un compuesto de formula R-V
imagen16
con una pureza optica con un exceso enantiomerico (e.e.) de al menos 85%.
La silodosina o la sal farmaceuticamente aceptable de esta con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, que corresponde a la pureza optica obtenida en el proceso de resolucion mencionado con anterioridad, pueden someterse a una purification adicional por medio de una cristalizacion a partir de un solvente, de manera tal de obtener silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta con una pureza optica con un e.e. de al menos 95%, preferiblemente un e.e. de al menos 98%, mas preferiblemente un e.e. de al menos 99%, y aun mas preferiblemente un e.e. de al menos 99,9%
El solvente usado para la cristalizacion de la silodosina o la sal farmaceuticamente aceptable de esta contiene un ester de un acido carboxllico, preferiblemente es un ester de un acido carboxllico. Los ejemplos de esteres de acidos carboxllicos abarcan acetatos de Ci-6-alquilo, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos, mas preferiblemente acetato de etilo, acetato de isopropilo o una mezcla de estos.
Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invencion con mayor detalle.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. 1-(3-benzoiloxipropil)-2,3-dihidroindol (compuesto XV)
A una solution de acido benzoico (33,0 g) en DMF (65,0 ml), se le agrego trietilamina (45,0 ml) y 1-bromo-3- cloropropano (21,3 ml) en porciones durante un periodo de 2 horas. La masa de reaction se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se agrego trietilamina (19,0 ml) e indolina (es decir, 2,3-di hidroindol, 19,0 ml) a la masa de reaccion y se incremento la temperatura hasta 100°C. La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 3 horas. La masa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se agrego agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio. Se elimino el solvente organico y se disolvio el residuo en acetona (90 ml). Despues de agregar acido clorhldrico, el 1 -(3-benzoiloxipropil)-2,3-di hidroindol precipito como una sal de clorhidrato. La sal se filtro y se seco a 60°C; rendimiento = 32,0 g.
Ejemplo 2. 1-(3-benzoiloxipropil)-5-formil-2,3-dihidroindol (compuesto XVI)
Se enfrio DMF (97,0 ml) a -15°C y se agrego POCb (29,0 ml) por goteo durante 3 horas. Una vez completa la adicion, se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos y se agrego el compuesto XV (41,0 g). La mezcla resultante se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se hidrolizo la masa de reaccion con agua enfriada con hielo y se la neutralizo con una solucion acuosa de carbonato de sodio. El compuesto XVI se extrajo con diclorometano. Finalmente, se elimino el solvente por destilacion y se realizo una cristalizacion con alcohol isopropllico para obtener 35,0 mg de XVI.
Ejemplo 3. 1-(3-benzoiloxipropil)-5-(2-nitro-1-propenil)-2,3-dihidroindol (compuesto XVII)
Una mezcla del compuesto XVI (25,0 g), nitroetano (27,0 ml) y acetato de amonio (8,1 g) se calento a 100°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas. La masa de reaccion se agito durante la noche a temperatura
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ambiente. Se agrego agua y acetato de etilo a la masa de reaccion. La mezcla se enfrio a 5°C y se filtro para obtener
27.0 g del compuesto XVII deseado.
Ejemplo 4. 1-(3-benzoiloxipropil)-5-(2-nitropropil)-2,3-dihidroindol (compuesto XVIII)
Se enfrio una solucion del compuesto XVII (16,5 g) en THF (83,0 ml) a -10°C y se agrego una solucion de NaBH4 (2,0 g de NaBH4 disuelto en 35 ml de una solucion acuosa de KOH 1 N) por goteo, de modo tal que la temperatura de la masa de reaccion no superara -5°C. Una vez completa la adicion, se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agrego agua y acetato de etilo y se ajusto el pH de la masa de reaccion en 5 agregando acido acetico al 50%. La capa de acetato de etilo que contenla el compuesto XVIII se separo y se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio. Se elimino el solvente para obtener el compuesto XVIII.
Ejemplo 5. 1-(3-benzoiloxipropil)-7-formil-5-(2-nitropropil)-2,3-dihidroindol (compuesto XIX)
Se combino POCl3 (21,0 ml) con DMF (41,0 ml) enfriado a -10°C en 2 horas. Una vez completa la adicion, se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos. Luego se agrego una solucion del compuesto XVIII (40,0 g) en DMF (40,0 ml), de modo tal que la temperatura en la mezcla no superara 0°C. Una vez completa la adicion, se agito la masa de reaccion a 50°C durante 2 horas. Se hidrolizo la mezcla de reaccion con agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con diclorometano. Al eliminarse el solvente por destilacion, se obtuvieron 29,3 g del producto deseado XIX.
Ejemplo 6. 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2-nitropropil)-2,3-dihidroindol (compuesto XX)
A una solucion del compuesto XIX (20,0 g) en THF (29,0 ml) se le agrego primero clorhidrato de hidroxilamina (4,21 g) y luego piridina (16,0 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante 2 horas y se agrego anhldrido acetico (9,0 ml). La masa de reaccion se agito a 80°C durante 2 horas. El producto se extrajo con tolueno. Se lavo la capa de tolueno con HCl diluido y se elimino el solvente por destilacion para obtener 16,0 g del compuesto XX.
Ejemplo 7. 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2-aminopropil)-2,3-dihidroindol (compuesto V)
Se cargo una solucion del compuesto XX (30,0 g) en acetato de etilo (300 ml) en un autoclave y se agrego platino al 5% sobre carbon (con una humedad de 50%; 12,0 g). La masa de reaccion se agito a 25 30°C durante 8-10 horas bajo una presion de hidrogeno de 8-10 bar. Se filtro la suspension resultante y se evaporo el solvente para obtener
25.0 g de la mezcla racemica del compuesto V.
Ejemplo 8. Sal de acido L-tartarico de 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2-aminopropil)-2,3-dihdroindol (tartarato del compuesto XXI)
Se agrego una solucion acuosa de acido L-(+)-tartarico (10,3 g en 200 ml de agua) a una solucion del compuesto V (25,0 g) en acetona (200 ml). La temperatura de la mezcla de reaccion se incremento hasta 65°C para obtener una solucion transparente. El tartrato del compuesto XXI precipito despues de enfriar la solucion a 25°C. La mezcla se agito a 25°C durante otras 2 horas. La sal se filtro y se lavo con acetona. El tartrato del compuesto XXI humedo se disolvio en una mezcla de acetona y agua (300 ml; 1:1) a 65°C. Se enfrio lentamente la solucion hasta la temperatura ambiente y se filtro la sal precipitada para obtener 6,5 g del tartrato del compuesto XXI con una pureza optica con un exceso diastereomerico (e.d.) de aproximadamente el 85%.
Ejemplo 9. 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2R-aminopropil)-2,3-dihidroindol (compuesto R-V)
Se neutralizo el tartrato del compuesto XXI (10,0 g) con una solucion acuosa de hidroxido de sodio. El compuesto R- V se extrajo con acetato de etilo. La solucion de acetato de etilo que contenla el compuesto R-V se uso directamente en el siguiente ejemplo 10.
Ejemplo 10. 1-(3-benzoiloxipropil)-7-ciano-5-(2R-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}aminopropil)-2,3-dihidroindol (compuesto XXIV)
A la solucion de acetato de etilo (108 ml) que contenla el compuesto R-V obtenida en el ejemplo 9 se le agrego una solucion de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]acetaldehldo (XXII) (10,0 g) en acetato de etilo (80,0 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agrego cianoborohidruro de sodio (0,9 g). La mezcla de reaccion se agito durante otras 2 horas. La mezcla se hidrolizo con agua y se acidifico. El compuesto XXIV se extrajo con acetato de etilo. El solvente organico se elimino por destilacion para obtener el compuesto XXIV (18,0 g) como un aceite.
Ejemplo 11. Silodosina (XXV)
5
10
15
20
25
30
35
A. Se disolvio el compuesto XXIV (18,0 g) en metanol (150 ml) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 5% (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El compuesto desprotegido XXIV, es decir, un compuesto de formula XXIV donde R1 = hidrogeno y R2 = ciano, se extrajo con tolueno. Luego se agrego una solucion de acido lactico al 10% (25 ml) a la fase de tolueno para extraer el producto en la fase acuosa. La solucion acuosa primero se separo y luego se basifico. Finalmente, el producto desprotegido se extrajo con acetato de etilo. Mediante la remocion del solvente, se obtuvo el compuesto desprotegido XXIV (R1 = H y R2 = CN;
11,0 g) como una masa oleosa.
B. Se agito una mezcla del compuesto XXIV (R1 = H y R2 = CN; 10,0 g), DMSO (80 ml) y una solucion de NaOH 5 N (9,0 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrego una solucion acuosa de H2O2 (30%) (11,0 ml) a la mezcla de reaccion, y una vez completa la adicion, se agito a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Se agrego agua a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y se evaporo el solvente para obtener 9,0 g de silodosina en bruto.
Ejemplo 12. Silodosina (XXV)
Se disolvieron 10,0 g de silodosina en bruto (pureza optica = e.e. de 85,0%) en acetato de etilo (120 ml) a 55°C. La solucion transparente resultante se enfrio gradualmente a 25°C con agitacion. La suspension se enfrio
adicionalmente a 15°C y se agito durante 2 horas. El solido precipitado se filtro y se seco a 50°C al vaclo para
obtener 7,2 g de XXV con una pureza optica con un e.e. de 97,5%.
Ejemplo 13. Silodosina (XXV)
Se disolvieron 10,0 g de silodosina en bruto (pureza optica = e.e. de 98,5%) en acetato de etilo (120 ml) a 55°C. La solucion transparente resultante se enfrio gradualmente a 25°C con agitacion. La suspension se enfrio
adicionalmente a 15°C y se agito durante 2 horas. El solido precipitado se filtro y se seco a 50°C al vaclo para
obtener 7,2 g de XXV con una pureza optica con un e.e. de 99,9%.
Ejemplo 14. Silodosina (XXV)
Se disolvieron 10,0 g de silodosina en bruto (pureza optica = e.e. de 90,0%) en acetato de etilo (120 ml) a 55°C. La solucion transparente resultante se enfrio gradualmente a 25°C con agitacion. La suspension se enfrio
adicionalmente a 15°C y se agito durante 2 horas. El solido precipitado se filtro y se seco a 50°C al vaclo para
obtener 7,2 g de XXV con una pureza optica con un e.e. de 97,0%.
Ejemplo 15. Silodosina (XXV)
Se disolvieron 10,0 g de silodosina en bruto (pureza optica = e.e. de 92,0%) en acetato de isopropilo (160 ml) a 55°C. La solucion transparente resultante se enfrio gradualmente a 25°C con agitacion. La suspension se enfrio adicionalmente a 15°C y se agito durante 2 horas. El solido precipitado se filtro y se seco a 50°C al vaclo para obtener 8,2 g de XXV con una pureza optica con un e.e. de 98,9%.
Ejemplo 16. Silodosina (XXV)
Se disolvieron 10,0 g de silodosina en bruto (pureza optica = e.e. de 98,0%) en acetato de isopropilo (160 ml) a 55°C. La solucion transparente resultante se enfrio gradualmente a 25°C con agitacion. La suspension se enfrio adicionalmente a 15°C y se agito durante 2 horas. El solido precipitado se filtro y se seco a 50°C al vaclo para obtener 8,0 g de XXV con una pureza optica con un e.e. de 99,5%.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar silodosina de formula XXV
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable de esta, que comprende los siguientes pasos:
    5 (a) separar los enantiomeros presentes en una mezcla racemica de un compuesto representado por la formula
    general V, donde R-V se provee con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%
    imagen2
    donde * representa el centro asimetrico,
    R1 es un grupo protector y 10 R2 es ciano o carbamilo;
    (b) hacer reaccionar el enantiomero R del compuesto de formula V (R-V), donde R-V se provee con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, con un compuesto representado por la formula XXII bajo condiciones de animacion reductiva, o bien con un compuesto representado por la formula XXIII
    imagen3
    15 donde X representa un grupo saliente, para obtener un compuesto representado por la formula general XXIV
    imagen4
    donde R1 y R2 tienen el significado provisto con anterioridad;
    (c) desproteger el compuesto de formula XXIV, y si R2 es ciano, realizar una reaccion de hidrolisis para proveer silodosina con una pureza optica con un e.e. de al menos 85%; y
    5 (d) opcionalmente purificar la silodosina obtenida en el paso (c) mediante una cristalizacion a partir de un solvente,
    de modo tal de incrementar la pureza optica de la silodosina hasta un e.e. de al menos 95%, donde el solvente en el paso (d) contiene un ester de un acido carboxllico.
  2. 2. El proceso para preparar silodosina segun la reivindicacion 1, donde la pureza optica de la silodosina se incrementa hasta un e.e. de al menos 98%, mas preferiblemente un e.e. de al menos 99%, y aun mas
    10 preferiblemente un e.e. de 99,9%.
  3. 3. El proceso segun la reivindicacion 1 o 2, donde el ester de un acido carboxllico es un acetato de Ci -6-alquilo, preferiblemente acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos.
  4. 4. El proceso segun las reivindicaciones 1 a 3, donde la separacion del compuesto de formula R-V en el paso (a)
    15 abarca
    (i) disolver el compuesto de formula V y un acido opticamente activo en un solvente para obtener una solucion de una mezcla diastereomerica que contiene un compuesto representado por la formula general XXI
    imagen5
    donde R1 y R2 tienen el significado provisto en la reivindicacion 1,
    20 (ii) separar el compuesto de formula XXI de la solucion de la mezcla diastereomerica obtenida en el paso (i) mediante una cristalizacion,
    (iii) disolver el compuesto de formula XXI y una base en agua, y
    (iv) extraer el compuesto de formula R-V de la solucion acuosa obtenida en el paso (iii) con un solvente inmiscible en agua.
    25 5. El proceso segun la reivindicacion 4, donde el acido opticamente activo es acido L-tartarico.
  5. 6. El proceso segun la reivindicacion 4 o 5, donde el solvente inmiscible en agua contiene un ester de un acido carboxllico.
  6. 7. El proceso segun la reivindicacion 6, donde el ester de un acido carboxllico es un acetato de Ci-6-alquilo, preferiblemente acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos.
  7. 8. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto representado por la 5 formula general V
    imagen6
    se prepara reduciendo un compuesto representado por la formula general XX
    imagen7
    donde R1 tiene el significado provisto en la reivindicacion 1.
    10 9. El proceso segun la reivindicacion 8, donde el compuesto XX se somete a una hidrogenacion catalltica usando
    como catalizador platino sobre carbon (por ejemplo, Pt al 5%/C) u oxido de platino (IV).
  8. 10. El uso de una mezcla racemica de un compuesto de formula V
    imagen8
    15
    donde * representa el centro asimetrico,
    R1 es un grupo protector y R2 es ciano o carbamilo,
    en la preparation de silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta, donde se somete una mezcla racemica a un proceso de resolution enantiomerica para obtener un compuesto de formula R-V
    imagen9
    con una pureza optica con un exceso enantiomerico (e.e.) de al menos 85%, y donde la silodosina o la sal farmaceuticamente aceptable de esta, que tienen una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, se purifican mediante una cristalizacion a partir de un solvente, de modo tal de obtener silodosina o una sal farmaceuticamente 5 aceptable de esta con una pureza optica con un e.e. de al menos 95%, donde el solvente contiene un ester de un acido carboxllico.
  9. 11. El uso de la reivindicacion 10, donde la silodosina o la sal farmaceuticamente aceptable de esta, que tienen una pureza optica con un e.e. de al menos 85%, se purifican mediante una cristalizacion a partir de un solvente, de manera tal de obtener silodosina o una sal farmaceuticamente aceptable de esta con una pureza optica con un e.e.
    10 de al menos 98%, preferiblemente un e.e. de al menos 99%, y aun mas preferiblemente un e.e. de al menos 99,9%.
  10. 12. El uso segun la reivindicacion 10, donde el ester de un acido carboxllico es un acetato de Ci-6-alquilo, preferiblemente acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo o una mezcla de estos.
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