ES2639038T3 - Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga - Google Patents
Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga Download PDFInfo
- Publication number
- ES2639038T3 ES2639038T3 ES11790192.6T ES11790192T ES2639038T3 ES 2639038 T3 ES2639038 T3 ES 2639038T3 ES 11790192 T ES11790192 T ES 11790192T ES 2639038 T3 ES2639038 T3 ES 2639038T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- individual
- composition
- bladder cancer
- approximately
- taxane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title abstract description 123
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title abstract description 111
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 95
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 197
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 140
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 106
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 94
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 94
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 abstract description 61
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 abstract description 61
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract description 60
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 60
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 47
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 87
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 85
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 51
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 49
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 48
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 31
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 20
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 13
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 11
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 stearoyl arachidoyl phosphatidylcholine Chemical compound 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 4
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 102100024462 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 3
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 3
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 3
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 2
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 102100040275 Leucine zipper putative tumor suppressor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000030454 monosomy Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100025982 BMP/retinoic acid-inducible neural-specific protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000653197 Beet necrotic yellow vein virus (isolate Japan/S) Movement protein TGB3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000933342 Homo sapiens BMP/retinoic acid-inducible neural-specific protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980919 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101001038440 Homo sapiens Leucine zipper putative tumor suppressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000721712 Homo sapiens NTF2-related export protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000712974 Homo sapiens Ras association domain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 101710142669 Leucine zipper putative tumor suppressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101001062862 Mus musculus Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101000621505 Peanut clump virus (isolate 87/TGTA2) Suppressor of RNA silencing Proteins 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 1
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heat Treatment Of Steel (AREA)
Abstract
Una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para su uso en un método de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
Description
del cáncer de vejiga que puede ser inicialmente indetectable e incluye la aparición, recidiva y comienzo.
Como se usa en la presente memoria, por "terapia de combinación" se entiende que un primer agente se administra junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, tal como la administración de una composición de nanopartículas descrita en la presente
5 memoria además de la administración del otro agente al mismo individuo. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
La expresión "cantidad eficaz" usada en la presente memoria se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad especificada, tal como mejorar, paliar, 10 disminuir y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia al cáncer de vejiga, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se contraiga y/o disminuya la tasa de crecimiento del tumor (tal como para suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada en el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o 15 retrasar la recidiva. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la tasa de recurrencia en el individuo. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. En el caso del cáncer de vejiga, la cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células de cáncer de vejiga; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, retrasar hasta cierto punto y preferiblemente detener la infiltración de células de cáncer de vejiga en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, retrasar hasta cierto punto y
20 preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recidiva del tumor; (vii) reducir la tasa de recidiva del tumor, y/o (viii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer de vejiga.
La expresión "administración simultánea", como se usa en la presente memoria, significa que una primera terapia y una segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación temporal de no más de
25 aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 10, 5, o 1 minutos. Cuando la primera y segunda terapias se administran simultáneamente, la primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
30 Como se usa en la presente memoria, la expresión "administración secuencial" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación en el tiempo de más de aproximadamente 15 minutos, tal como más de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60 o más minutos. Se puede administrar en primer lugar la primera terapia o la segunda terapia. La primera y la segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes paquetes o kits.
35 Como se usa en la presente memoria, la expresión "administración concurrente" significa que la administración de la primera terapia y la de una segunda terapia en una terapia de combinación se superponen entre sí.
Como se usa en la presente memoria, por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente compatible" se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, por ejemplo, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ningún efecto biológico
40 indeseable significativo o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables han cumplido preferiblemente los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o se incluyen en la Inactive Ingredient Guide preparada por la U.S. Food and Drug administration.
Se entiende que el aspecto y las realizaciones de la invención que se describen en la presente memoria incluyen 45 aspectos y realizaciones "que consisten" y/o "que consisten esencialmente en".
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente memoria incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "o" y "el/la" 50 incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga
La invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para su uso en métodos de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo (por ejemplo, ser humano) en donde el método comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
55 En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas
análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. En algunas realizaciones, el individuo es positivo para la expresión SPARC (por ejemplo, basado en el estándar IHC). En algunas realizaciones, el individuo es negativo para la expresión de SPARC. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en FGFR2. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en p53. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en
5 MIB-1. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 y NF1.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una monosomía parcial o completa (tal como la monosomía 9). En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 11p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 13q. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma
10 17p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 1p. En algunas realizaciones, el individuo como una pérdida del cromosoma de 8p12-22.
En algunas realizaciones, el individuo sobreexpresa p73, c-myc o ciclina D1.
Los métodos dentro del contexto de la invención se pueden practicar en un entorno adyuvante. En algunas realizaciones, el método se practica en un entorno neoadyuvante, es decir, el método puede llevarse a cabo antes
15 del tratamiento primario/definitivo. En algunas realizaciones, el método se usa para tratar un individuo que ha sido tratado previamente. Cualquiera de los métodos de tratamiento puede usarse para tratar un individuo que no ha sido tratado previamente. En algunas realizaciones, el método se usa como terapia de primera línea. En algunas realizaciones, el método se utiliza como terapia de segunda línea.
Los métodos descritos en la presente memoria son útiles para diversos aspectos del tratamiento del cáncer de
20 vejiga. En algunas realizaciones, un método para inhibir la proliferación de células de cáncer de vejiga (tal como el crecimiento de tumores de cáncer de vejiga) en un individuo comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe la proliferación celular en al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente el 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o el 100 %). En algunas realizaciones, el
25 taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, un método para inhibir la metástasis tumoral de cáncer de vejiga en un individuo comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe la metástasis en al menos
30 aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %). Específicamente, se describen métodos para inhibir la metástasis en el ganglio linfático. Específicamente, se describen métodos para inhibir la metástasis en el pulmón. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
35 También se describe en la presente memoria un método para reducir (tal como erradicar) la metástasis tumoral de cáncer de vejiga preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis en el ganglio linfático) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunos casos, puede reducirse al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o
40 el 100 %) de la metástasis. Específicamente, se describen métodos para reducir la metástasis en los ganglios linfáticos. En algunos casos, se describen métodos para reducir la metástasis en el pulmón. En algunos casos, el taxano puede ser paclitaxel. En algunos casos, el taxano en la nanopartícula en la composición puede administrarse por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de metástasis
45 tumorales preexistentes de cáncer de vejiga (tales como metástasis pulmonar o metástasis en el ganglio linfático) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño del tumor del cáncer de vejiga en
50 un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el tamaño de tumor se reduce en al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o el 100 %). En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
55 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo de avance de la enfermedad del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en al menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o
12 semanas. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación de la supervivencia de un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que
5 comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga la supervivencia del individuo en al menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 o 24 meses. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado el alivio de uno o más síntomas en un individuo que tiene
10 cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
Los métodos de administración de la composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina en algunos casos se llevan a cabo junto con la administración de otro agente.
15 En algunos casos, se administran dos o más agentes quimioterapéuticos además del taxano en la composición de nanopartículas. Estos dos o más agentes quimioterapéuticos pueden (pero no necesariamente) pertenecer a diferentes clases de agentes quimioterapéuticos.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) para su uso en cualquiera de los métodos de tratamiento de
20 cáncer de vejiga descritos en la presente memoria.
Dosificación y método de administración de las composiciones de nanopartículas
La dosis de las composiciones de nanopartículas de taxano administradas a un individuo (tal como un ser humano) puede variar con la composición particular, el modo de administración y el tipo de cáncer de vejiga que se está tratando. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es eficaz para dar como resultado una respuesta 25 objetiva (tal como una respuesta parcial o una respuesta completa). En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para dar como resultado una respuesta completa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para dar como resultado una respuesta parcial en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano administrada (por ejemplo, cuando se administra en solitario) es suficiente para producir
30 una tasa de respuesta global de más de aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, o el 64 % entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano. Las respuestas de un individuo al tratamiento de los métodos descritos en la presente memoria se pueden determinar, por ejemplo, basándose en niveles de RECIST, cistoscopia (con o sin biopsia), biopsia, citología y tomografía computarizada.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una
35 biopsia negativa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una respuesta (parcial o completa) basada en citología de orina. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una biopsia negativa y una respuesta (parcial o completa) basada en citología de orina.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano no es suficiente para causar
40 toxicidad sistémica, tal como toxicidad sistémica de grado 2, 3 o 4, tal como hematuria, disuria, retensión urinaria, frecuencia/urgencia urinaria o espasmo vesical.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia libre de avance del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia general del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición (por ejemplo, cuando se administra en
45 solitario) es suficiente para producir un beneficio clínico de más de aproximadamente cualquiera del 50 %, 60 %, 70 % o el 77 % entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es una cantidad suficiente para disminuir el tamaño de un tumor, disminuir el número de células cancerosas, o disminuir la tasa de crecimiento de un tumor en al menos aproximadamente cualquiera del 10 %, 20 % , 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 100 % en
50 comparación con el tamaño de tumor correspondiente, el número de células de cáncer de vejiga, o la tasa de crecimiento tumoral en el mismo sujeto antes del tratamiento o en comparación con la actividad correspondiente en otros sujetos que no reciben el tratamiento. Pueden usarse métodos estándar para medir la magnitud de este efecto, tales como ensayos in vitro con enzima purificada, ensayos basados en células, modelos animales o pruebas en seres humanos.
55 En algunas realizaciones, la cantidad de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición está por debajo del nivel que induce un efecto toxicológico (es decir, un efecto por encima de un nivel de toxicidad clínicamente aceptable), o
está en un nivel en el que un efecto secundario potencial puede ser controlado o tolerado cuando la composición se administra al individuo.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición está próxima a una dosis máxima tolerada (MTD) de la composición siguiendo el mismo régimen de dosificación. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es 5 más de aproximadamente cualquiera del 80 %, 90 %, 95 %, o el 98 % de la MTD.
En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano (p. ej. paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 a 10 aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 a 15 aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg 20 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 900 mg, o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la cantidad eficaz de la composición (p. ej., una forma de dosificación unitaria) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano 25 (p. ej., paclitaxel) en la cantidad eficaz de la composición (p. ej., una forma de dosificación unitaria) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, la 30 concentración del taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición está diluida (aproximadamente 0,1 mg/ml) o concentrada (aproximadamente 100 mg/ml), incluyendo, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del taxano (p. 35 ej., paclitaxel) es al menos aproximadamente cualquiera de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml,
o 50 mg/ml.
Las cantidades eficaces ejemplares de un taxano(p. ej., paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen, pero sin limitación, al menos aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 40 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m 2 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, o 1080 mg/m2 de un taxano (p. ej., paclitaxel). En diversas realizaciones, la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, o 30 mg/m2 de un taxano (p. ej., paclitaxel). En algunas realizaciones, la 45 cantidad del taxano (p. ej., paclitaxel) por administración es menor de aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, o 1 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/m2, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/m2, de 50 aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/m2, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/m2, de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg/m2, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg/m2, de aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg/m2, de aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg/m2, de aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg/m2, de aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg/m2, de aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg/m2, de 55 aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/m2, de aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg/m2, o de aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano
(p. ej., paclitaxel) en la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/m2, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 120 mg/m2, aproximadamente 130 mg/m2,
o aproximadamente 140 mg/m2.
60 En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición incluye al menos aproximadamente cualquiera de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, o 60 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición
incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, o 1 mg/kg de un taxano (p. ej., paclitaxel).
Las frecuencias de dosificación ejemplares para la administración de las composiciones de nanopartículas incluyen,
5 pero sin limitación, diariamente, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente sin interrupción, tres de cada cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas, o dos de tres semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas, o una vez cada 8 semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra al menos aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3,
10 4, 5, 6 o 7 veces (es decir, diariamente) a la semana. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 14 días, 13 días, 12 días, 11 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son más de aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en el programa de dosificación. En
15 algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración es no más de aproximadamente una semana.
En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días por una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces y once veces. En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días durante cinco veces. En algunas realizaciones, el taxano (p. ej., paclitaxel) se administra durante un periodo de al menos diez días, en donde el intervalo entre cada
20 administración es de no más de aproximadamente dos días, y en donde la dosis del taxano (p. ej., paclitaxel) en cada administración es de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2, tal aproximadamente de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, o de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2.
25 La administración de la composición puede prolongarse durante un periodo prolongado de tiempo, tal como de aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un periodo de al menos aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, u 84 meses.
En algunas realizaciones, la dosificación de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en una composición de
30 nanopartículas puede estar en el intervalo de 5-400 mg/m2 cuando se administra en un programa de 3 semanas, o de 5-250 mg/m2 (tal como 80-150 mg/m2, por ejemplo 100-120 mg/m2) cuando se administra en un programa semanal. Por ejemplo, la cantidad de un taxano (p. ej., paclitaxel) es de aproximadamente 60 a aproximadamente 300 mg/m2 (por ejemplo, aproximadamente 260 mg/m2) en un programa de tres semanas.
Otros esquemas de dosificación ejemplares para la administración de la composición de nanopartículas (p. ej.,
35 composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina) incluyen, pero sin limitación, 100 mg/m2, semanal, sin interrupción; 75 mg/m2, semanal, 3 de cada 4 semanas; 100 mg/m2, semanalmente, 3 de cada 4 semanas; 125 mg/m2, semanalmente, 3 de cada 4 semanas; 125 mg/m2, semanal, 2 de cada 3 semanas; 130 mg/m2, semanal, sin interrupción; 175 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 3 semanas; 180-300 mg/m2, cada tres semanas; 60-175 mg/m2, semanal, sin interrupción; 20-150 mg/m2 dos veces
40 a la semana; y 150-250 mg/m2 dos veces a la semana. La frecuencia de dosificación de la composición puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento basándose en el criterio del médico que lo administra.
En algunas realizaciones, el individuo se trata durante al menos aproximadamente uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.
Las composiciones descritas en la presente memoria permiten la infusión de la composición a un individuo durante
45 un tiempo de infusión que es más corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de menos de aproximadamente cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de aproximadamente 30 minutos.
Otra dosis ejemplar del taxano (en algunas realizaciones paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen,
50 pero sin limitación, aproximadamente cualquiera de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, y 300 mg/m2. Por ejemplo, la dosis de paclitaxel en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 100-400 mg/m2 cuando se administra en un programa de 3 semanas, o aproximadamente 50-250 mg/m2 cuando se administra en un programa semanal.
55 Las composiciones de nanopartículas se pueden administrar a un individuo (tal como un ser humano) a través de diversas vías, incluyendo, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inhalación, intravesical, intramuscular, intratraqueal, subcutánea, intraocular, intratecal, transmucosal y transdérmica. En algunas realizaciones, puede usarse la formulación de liberación continua sostenida de la composición. En algunas
vía intravenosa una vez cada tres semanas. Específicamente, un método para tratar cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga refractario al platino metastático, por ejemplo, carcinoma urotelial refractario al platino metastático) en un individuo comprende administrar al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende Nab
5 paclitaxel, en donde la composición se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas. Específicamente, un método para tratar cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga refractario al platino metastático, por ejemplo, carcinoma urotelial refractario al platino metastático) en un individuo comprende administrar al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de Nab-paclitaxel, en donde la composición se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas.
10 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En
15 algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260
20 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario al platino, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab
25 paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga metastásico refractario al platino, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que
30 comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad del cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y 35 albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la 40 composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nabpaclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad de cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un 45 individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad de cáncer de vejiga metastásico refractario al platino (tal como carcinoma urotelial
50 metastásico refractario al platino) en un individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación de la supervivencia de un individuo que
55 tiene cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial), que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas
60 realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300
de vejiga refractario al platino metastásico, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
5 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de la metástasis tumoral (tal como metástasis pulmonar o metástasis en los ganglios linfáticos) de cáncer de vejiga preexistente (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición
10 se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (p. ej., Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por
15 ejemplo, Nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de la metástasis tumoral (tal como metástasis pulmonar o metástasis en los ganglios linfáticos) de cáncer de vejiga preexistente (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario al platino metastásico, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende
20 nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
Modos de administración de terapias de combinación
Los regímenes de dosificación descritos en la sección anterior se aplican tanto a la monoterapia como a entornos de terapia de combinación. Los modos de administración para métodos de terapia de combinación se describen
25 adicionalmente a continuación.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran simultáneamente. Cuando los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco en las nanopartículas y el otro agente pueden estar contenidos en la misma composición (p. ej., una composición que comprende tanto las nanopartículas como el otro agente) o en composiciones separadas (p. ej., las nanopartículas están contenidas en una composición y el otro
30 agente está contenido en otra composición).
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran secuencialmente. Se puede administrar primero la composición de nanopartículas o el otro agente. La composición de nanopartículas y el otro agente están contenidos en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes envases.
35 En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente son concurrentes, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas y el del otro agente se superponen entre sí. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente son no concurrentes.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que
40 lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente a base de platino (tal como carboplatino). Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente a base
45 de platino (tal como carboplatino). En algunos casos, las administraciones de la composición de nanopartículas y el agente a base de platino pueden ser concurrentes. En algunos casos, el método se puede llevar a cabo en un entorno neoadyuvante.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende 50 nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un antimetabolito (tal como un análogo de nucleósido, por ejemplo, gemcitabina). Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); y (b) una cantidad eficaz de un antimetabolito (tal como un análogo de nucleósido,
55 por ejemplo, gemcitabina). En algunos casos, las administraciones de la composición de nanopartículas y el antimetabolito pueden ser concurrentes. En algunos casos, el método se puede llevar a cabo en un entorno neoadyuvante.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que
al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma
5 urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p.
10 ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej.,
15 administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz
20 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición
25 que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo
(a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel
30 recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel 35 recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) 40 una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculoinvasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) 45 una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculoinvasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un 50 entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un
55 método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende
60 administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®; (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo
necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., 5 administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía 15 intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo
(a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un
25 individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) 35 aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®;
(b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar
45 concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
55 En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un
método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®;
(b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno 5 neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®); (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente
15 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®; (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., 25 administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado comprende administrar por vía
35 intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina.
También se contemplan composiciones farmacéuticas, kits y medicamentos que comprenden la composición de nanopartículas, los agentes a base de platino y el antimetabolito. Por ejemplo, una composición farmacéutica (o un medicamento) para tratar el cáncer de vejiga puede comprender (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una
45 cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. Un kit puede comprender (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. El kit puede comprender además una instrucción para tratar el cáncer de vejiga.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica (o un medicamento) para tratar el cáncer de vejiga comprende (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. También se describe en la presente memoria un kit que comprende (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. El kit puede comprender además una instrucción para tratar el cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga localmente avanzado; cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno
55 neoadyuvante).
Composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas descritas en la presente memoria comprenden nanopartículas que comprenden (en diversas realizaciones que consisten esencialmente en) un taxano (tal como paclitaxel) y una albúmina (tal como albúmina sérica humana). Se han descrito nanopartículas de fármacos poco solubles en agua (tales como taxano) en, por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos N.º 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, y 6.537.579 y también en las Pub. de Pat. de Estados Unidos N.º 2005/0004002, 2006/0263434, y 2007/0082838; la Solicitud de Patente PCT WO08/137148.
En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas con un diámetro promedio o medio de no más de aproximadamente 1000 nanómetros (nm), tal como no más de aproximadamente cualquiera de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 y 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las
5 nanopartículas no es mayor de aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor de aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas son estériles-filtrables.
10 En algunas realizaciones, las nanopartículas en la composición descrita en la presente memoria tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 200 nm, incluyendo, por ejemplo, no más de aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 50 % (por ejemplo, al menos aproximadamente una cualquiera del 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 %) de las nanopartículas en la composición tienen un diámetro de no más de aproximadamente 200 nm,
15 incluyendo, por ejemplo, no más de aproximadamente uno cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 50 % (por ejemplo, al menos uno cualquiera del 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 %) de las nanopartículas en la composición están dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 30 a
20 aproximadamente 180 nm, y uno cualquiera de aproximadamente 40 a aproximadamente 150, de aproximadamente 50 a aproximadamente 120, y de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 nm.
En algunas realizaciones, la albúmina tiene grupos sulfhidrales que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 5 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o el 90 %) de la albúmina en la porción de nanopartículas de
25 la composición está reticulada (por ejemplo, reticulada a través de uno o más enlaces disulfuro).
En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden el taxano (tal como paclitaxel) recubierto con una albúmina (p. ej., albúmina sérica humana). En algunas realizaciones, la composición comprende taxano tanto en forma de nanopartículas como de no nanopartículas, en donde al menos aproximadamente uno cualquiera del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % del taxano en la composición están en forma de nanopartículas. En
30 algunas realizaciones, el taxano en las nanopartículas constituye más de aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % de las nanopartículas en peso. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen una matriz no polimérica. En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden un núcleo de taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (tales como una matriz polimérica).
En algunas realizaciones, la composición comprende albúmina tanto en porciones de nanopartículas como de no
35 nanopartículas de la composición, en donde al menos aproximadamente uno cualquiera del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % de la albúmina en la composición está en la porción de no nanopartícula de la composición.
En algunas realizaciones, la relación en peso de albúmina (tal como albúmina sérica humana) y taxano en la composición de nanopartículas es aproximadamente 18:1 o menos, tal como aproximadamente 15:1 o menos, por ejemplo, aproximadamente 10:1 o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como 40 albúmina sérica humana) y taxano en la composición está dentro del intervalo de una cualquiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 13:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina y taxano en la porción de nanopartículas de la composición es aproximadamente una cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 45 1:10, 1:15, o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) y el taxano en la composición es una cualquiera de las siguientes: de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1:1 a
50 aproximadamente 7:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas comprende una o más de las características anteriores.
55 Las nanopartículas descritas en la presente memoria pueden estar presentes en una formulación seca (tal como composición liofilizada) o suspendidas en un medio biocompatible. Los medios biocompatibles adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, medios acuosos tamponados, solución salina, solución salina tamponada, soluciones opcionalmente tamponadas de aminoácidos, soluciones opcionalmente tamponadas de proteínas, soluciones opcionalmente tamponadas de azúcares, soluciones opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluciones
60 opcionalmente tamponadas de polímeros sintéticos, emulsiones que contienen lípidos y similares.
Las nanopartículas descritas en la presente memoria pueden estar presentes en una composición que incluye otros agentes, excipientes o estabilizadores. Por ejemplo, para aumentar la estabilidad aumentando el potencial zeta negativo de las nanopartículas, pueden añadirse ciertos componentes cargados negativamente. Dichos 5 componentes cargados negativamente incluyen, pero sin limitación, sales biliares de ácidos biliares que consisten en ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido deshidrocólico y otros; fosfolípidos que incluyen fosfolípidos a base de lecitina (yema de huevo) que incluyen las siguientes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoillinoleoilfosfatidilcolina
10 estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina, y dipalmitoilfosfatidilcolina. Otros fosfolípidos incluyen L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), disteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), y otros compuestos relacionados. Los tensioactivos o emulsionantes cargados negativamente son también adecuados como aditivos, p. ej., colesteroil sulfato sódico y similares.
En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración a un ser humano. En algunas
15 realizaciones, la composición es adecuada para su administración a un mamífero tal como, en el contexto veterinario, mascotas domésticas y animales agrícolas. Hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición de nanopartículas (véanse, por ejemplo, las Pat. de Estados Unidos N.º 5.916.596 y 6.096.331). Las siguientes formulaciones y métodos son meramente ilustrativos y no limitantes en modo alguno. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del
20 compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja, (b) cápsulas, sobres o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de sólidos o gránulos, (c) suspensiones en un líquido apropiado, y (d) emulsiones adecuadas. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes,
25 colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saporíferos y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el principio activo en un sabor, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles, y similares que contienen, además del principio activo, tales excipientes que son conocidos en la técnica.
30 Los ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, lactosa, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
35 conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas, soluciones isotónicas estériles de inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen la formulación compatible con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Las
40 formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición liofilizada (secada por congelación) que requiere solamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente. Se prefieren las formulaciones inyectables.
45 En algunas realizaciones, la composición se formula para tener un intervalo de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, incluyendo, por ejemplo, intervalos de pH de cualquiera de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, y de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, el pH de la composición se formula hasta no menos de aproximadamente 6, incluyendo, por ejemplo, no menos de aproximadamente cualquiera de 6,5, 7 u 8 (tal como
50 aproximadamente 8). También se puede hacer que la composición sea isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de tonicidad adecuado, tal como glicerol.
Kits, medicamentos y composiciones
Se describen en la presente memoria kits, medicamentos, composiciones y formas de dosificación unitarias para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria.
55 Los kits pueden incluir uno o más recipientes que comprenden composiciones de nanopartículas que contienen taxano (o formas de dosificación unitarias y/o artículos de fabricación) y/o otro agente (tales como los agentes descritos en la presente memoria), y comprenden además instrucciones para su uso según cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria. El kit puede comprender además una descripción de selección de un individuo adecuado o tratamiento. Las instrucciones suministradas en los kits son típicamente instrucciones escritas
en una etiqueta o prospecto (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el kit), pero también son aceptables las instrucciones legibles por máquina (p. ej., instrucciones incorporadas en un disco de almacenamiento óptico o magnético).
Por ejemplo, el kit puede comprender a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un
5 taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana), y b) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas para el tratamiento del cáncer de vejiga. En algunos casos, el kit puede comprender a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana), b) una cantidad eficaz de otro agente, en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos, y c) instrucciones para administrar (tal como administrar por vía intravesical o intravenosa) la composición de
10 nanopartículas y los otros agentes para el tratamiento del cáncer de vejiga. Las nanopartículas y los otros agentes pueden estar presentes en recipientes separados o en un único recipiente. Por ejemplo, el kit puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones en donde una composición comprende nanopartículas y una composición comprende otro agente.
Los kits descritos en la presente memoria pueden estar en un envase adecuado. Los envases adecuados incluyen,
15 pero sin limitación, viales, botellas, tarros, envases flexibles (p. ej., bolsas de Mylar selladas o de plástico), y similares. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales tales como tampones e información interpretativa. Por lo tanto, la presente solicitud también proporciona artículos de fabricación que incluyen viales (tales como viales sellados), botellas, tarros, envases flexibles y similares.
Las instrucciones relativas al uso de las composiciones de nanopartículas incluyen generalmente información sobre
20 la dosificación, el programa de dosificación y la vía de administración para el tratamiento deseado. Los envases pueden ser dosis unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, pueden proporcionarse kits que contengan dosis suficientes del taxano (tal como taxano) como se describe en la presente memoria para proporcionar un tratamiento eficaz de un individuo durante un período prolongado, tal como cualquiera de una semana, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6
25 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples del taxano y composiciones farmacéuticas e instrucciones para su uso y envasadas en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de creación de composiciones.
También se describen en la presente memoria medicamentos, composiciones y formas de dosificación unitarias
30 útiles para los métodos descritos en la presente memoria. Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana). Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición o una forma de dosificación unitaria) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga junto con otro agente, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y
35 una albúmina (tal como albúmina sérica humana), en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos. Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición o una forma de dosificación unitaria) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) y otro agente, en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos.
40 La invención se describirá ahora con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Los siguientes ejemplos, en lo que se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones, ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1. Ensayo de fase I de la administración intravesical de nanopartículas de paclitaxel unido a 45 albúmina en el tratamiento de cáncer de vejiga no músculo invasivo refractario a BCG
Este ejemplo demuestra la actividad de Nab-paclitaxel en el tratamiento de cáncer de vejiga no músculo invasivo cuando se administra por vía intravesical.
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusión incluían carcinomas de células transicionales de alto grado (HG) Ta, T1 y Tis recurrentes
50 que fracasaron en al menos un régimen anterior de terapia intravesical estándar (incluyendo BCG, mitomicina C o interferón). Los pacientes son inoperables debido a comorbilidades médicas o rechazo de la cistectomía.
Se administró por vía intravesical Nab-paclitaxel reconstituido en cloruro sódico al 0,9 % a 5 mg/ml una vez a la semana durante 6 semanas mediante cateterización estéril con un tiempo de permanencia de 2 horas. La dosis 55 inicial fue de 150 mg con un modelo de escalado de dosis utilizado hasta que se alcanzó una dosis de administración máxima (MDD) de 500 mg/100 ml. Los niveles séricos de Nab-paclitaxel se controlaron 2 horas
después del vaciado con cromatografía líquida de alto rendimiento.
El criterio de valoración primario era la toxicidad limitante de la dosis (criterios de toxicidad común NCI grado 3 y toxicidad 4) y MDD; el criterio de valoración secundario era la tasa de respuesta. La eficacia se evaluó por citoscopia 5 con biopsia, citología y tomografía computarizada. Las toxicidades se clasificaron según el NCICTC 3.0. La toxicidad sistémica limitante de la dosis (DLT) se definió como toxicidad sistémica de grado 2, 3, 4. La DLT localizada se definió como hematuria, disuria, retensión urinaria, frecuencia/urgencia urinaria o espasmo de la vejiga de grado 3 y
4. La evaluación de seguimiento se realizó a las 12 semanas de la primera instilación con cistoscopia, biopsia y citología urinaria.
10 La Tabla 1 muestra la escalada de la dosis de la fase I (tres pacientes tratados en cada dosis) según el diseño de escalado de dosis de Fabonacci.
Tabla 1
- Nivel de dosis
- Nab-paclitaxel (mg) Volumen final (ml) Concentración (mg/ml)
- D0
- 150 30 5,00
- D1
- 225 45 5,00
- D2
- 300 60 5,00
- D3
- 375 75 5,00
- D4
- 450 90 5,00
- D5
- 500 100 5,00
La Tabla 2 muestra la demografía de los pacientes (N.º de pacientes = 18). 15 Tabla 2
- Característica
- Pacientes
- Edad media (intervalo)
- 71 (56-84)
- Sexo
- Hombre
- 13
- Mujer
- 5
- Inclusión
- Cirugía rechazada
- 16
- Médicamente inoperable
- 2
- Estado ECOG
- 0 18
- Estadio clínico
- Ta
- 3
- Tis
- 9
- T1
- 6
- Terapia anterior con BCG
- 18
La Tabla 3 muestra las toxicidades NCICTC relacionadas con el tratamiento por el nivel de dosis en 15 pacientes completados (todas las toxicidades fueron de grado 1)
Tabla 3
- 150 mg
- 225 mg 300 mg 375 mg 450 mg 500 mg
- Disuria
- 0 1 1 1 0 2
- Retensión urinaria
- 1 0 0 1 0 0
- Frecuencia urinaria
- 0 1 0 0 0 1
- Hematuria
- 1 0 0 1 0 1
5 Doce de 18 pacientes (56 %) experimentaron toxicidades locales de grado 1, siendo la disuria la más frecuente. No se encontraron toxicidades locales relacionadas con fármacos de grado 2, 3 o 4, y no hubo correlación aparente entre dosis y toxicidad. Después de 108 instilaciones intravesicales, no se produjo toxicidad sistémica.
No hubo absorción sistémica de Nab-paclitaxel a través de la dosis de 375 mg. Entre los 18 pacientes tratados, el nivel sérico de Nab-paclitaxel fue indetectable (<10 ng/ml) en 17/18 pacientes. Un paciente tiene 16,8 ng/ml a una
10 dosis de 450 mg, lo que era tres magnitudes inferiores a los niveles séricos medios detectados después de la administración intravenosa estándar. No se han producido toxicidades de grado 2 o superiores atribuidas a la administración de Nab-paclitaxel.
La Tabla 4 muestra los resultados clínicos individuales de cistoscopia y biopsia de 12 semanas.
Tabla 4
- Paciente n.º
- Dosis (mg) Fase preliminar Respuesta Estadio recurrente
- 1
- 150 T1 Completa
- 4
- 225 Tis Completa
- 5
- 225 T1 Completa
- 6
- 225 Ta Completa
- 10
- 375 T1 Completa
- 2
- 150 Tis No Tis
- 3
- 150 Ta, Tis No Ta. Tis
- 7
- 300 Ta, Tis No Ta
- 8
- 300 Tis No T1, Tis
- 9
- 300 Ta, Tis No T1
- 11
- 375 Tis No (sin biopsia)*
- 12
- 375 T1 No T2
- 13
- 450 T1, Tis No Ta, Tis
- 14
- 450 Tis No Tis
- 15
- 450 Ta No Tis
- 16
- 500 Ta No Ta
- 17
- 500 T1, Tis No T1, Tis
- 18
- 500 Tis No Tis
- *el paciente se sometió a cistectomía después de desarrollar una enfermedad papilar visible sin biopsia cistoscópica.
La evaluación clínica, CBC y bioquímica se realizaron al inicio y antes de cada ciclo con exploraciones de tomografía del tórax, abdomen y pelvis repetidas cada 2 ciclos.
Pre-tratamiento: Se obtuvieron y evaluaron antecedentes, examen físico, análisis de sangre de rutina en los 7 días
5 de la entrada al estudio, tomografía computarizada de tórax, abdomen, pelvis y exploración ósea (si hay fosfatasa alcalina elevada o dolor óseo) y obtención de imágenes cerebrales (como se indica clínicamente) en los 28 días de la entrada al estudio.
En el tratamiento: Se evaluaron los antecedentes, examen físico, análisis de sangre de rutina cada 3 semanas, CT de tórax, abdomen, pelvis cada 2 meses.
El criterio de valoración primario fue la respuesta objetiva definida por RECIST. Los pacientes que respondieron tenían exploraciones de CT confirmadas realizadas al menos un mes después de la documentación de una respuesta. Los criterios de valoración secundarios fueron la duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad (enfermedad estable >= 16 semanas, PR o CR), PFS, supervivencia general, seguridad y tolerabilidad.
El Nab-paclitaxel merece un estudio adicional si la tasa de respuesta es >20 %.
Diseño en dos etapas: para probar la hipótesis nula de que P <= 0,050 frente a la alternativa de que P >= 0,200 tiene un tamaño de muestra esperado de 26,66 y una probabilidad de terminación temprana de 0,717.
Si no es eficaz, hay una probabilidad de 0,046 de concluir que lo sea (diana para este valor = 0,050). Si es efectiva, 20 hay una probabilidad de 0,098 de concluir que no lo sea (diana para este valor = 0,100).
Fase 1: 21 pacientes. Si la respuesta >1 avanza al estadio 2. Estadio 2: Aumento de 20 pacientes adicionales. Asumiendo una tasa de abandono del 10-15 %, el aumento total será de 48-50 pacientes
25 Demografía y aumento La Tabla 5 muestra la demografía de los pacientes. Tabla 5
- Número total de pacientes
- 50*
- Edad media (intervalo)
- 67 (42-88)
- Género
- H:M 32:6
- Estado funcional (PS)
- 0,1:2 13:18,6
- Histología
- TCC:mixto 30:2
- Ciclos medios/paciente
- 4(1-12)
- Reducción de dosis
- 12/38 = 32 %
- *No todos los pacientes son evaluables en el momento del experimento.
30 La Tabla 6 muestra las respuestas preliminares de los pacientes tratados con Nab-paclitaxel.
30
Tabla 6
- Mejor respuesta objetiva
- 29 pacientes evaluables %
- CR
- 1 3 % (CI 0,09-17,8 %)
- Respuesta parcial
- 12 41 % (CI 23,5-61 %)
- Enfermedad estable
- 9 31 % (CI 15,3-50,8 %)
- CR+PR+SD
- 22 76 % (CI 56,5-89,7 %)
- Enfermedad progresiva
- 7 24 % (CI 10,3-43,5 %)
A lo largo de un período de 24 meses, el aumento en este estudio de TCC metastásico de segunda línea fue rápido (50 pacientes/5 instituciones). Nab-Paclitaxel fue generalmente bien tolerado, y mostró una ORR preliminar del 44 % 5 (13/29) y una tasa de control de la enfermedad (CR + PR + SD) del 76 % (22/29).
Ejemplo 3A: Estudio de fase II del agente único Nab-paclitaxel en el carcinoma urotelial (UC) metastásico de segunda línea refractario al platino.
En este estudio multi-institucional de fase II, se evaluó la eficacia y tolerabilidad de Nab-paclitaxel como agente único en pacientes con UC metastásico refractario al platino.
Los pacientes con UC medible, que avanzaban en o después de la quimioterapia de primera línea a base de platino, se incluyeron en este ensayo de dos fases. Se administró ABI-007 a 260 mg/m2 IV cada 3 semanas hasta el avance. La evaluación clínica, el CBC y las químicas sanguíneas se realizaron cada ciclo con exploraciones de CT de reestadificación cada 2 ciclos.
Se incluyeron 48 pacientes con las siguientes características iniciales: Hombre: Mujer 40:8; edad media 68; Estado funcional de ECOG 0:1:2, 15:24:8. Se administraron 248 ciclos con una media de 5,5 ciclos/paciente con 17/48 pacientes (35 %) que requerían reducciones de dosis. Los eventos adversos (AE) más frecuentes fueron: alopecia (12 %), fatiga (12 %), dolor (12 %), neuropatía (9 %) y náuseas (4 %). Los AE más frecuentes de grado 3+ fueron
20 dolor (45 %), hipertensión (14 %), fatiga (8 %), rigidez articular (5 %), neuropatía (4 %) y debilidad (4 %).
Cuarenta pacientes fueron evaluables para determinar la respuesta: 1 (2,5 %) tuvo una respuesta completa (CR), 11 (28 %) tuvieron respuestas parciales (PR), 9 (23 %) tuvieron enfermedad estable (SD) y 20 (49 %) tuvieron enfermedad progresiva. Un paciente era no evaluable para determinar la respuesta, fue demasiado temprano para evaluar a 7 pacientes.
25 El agente único ABI-007 fue bien tolerado con una tasa de respuesta (CR + PR) del 33 % (12/36) y una tasa de beneficio clínico (CR + PR + SD) del 58 % (21/36), que representa una de las tasas de respuesta notificadas más altas hasta la fecha en el entorno de UC de segunda línea.
Ejemplo 3B: Un estudio de fase II del agente único Nab-paclitaxel en carcinoma urotelial (UC) metastásico de segunda línea refractario al platino.
30 El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia utilizando la tasa de respuesta tumoral (ORR) de Nabpaclitaxel en pacientes de UC de segunda línea. El objetivo secundario fue evaluar la tasa de control de la enfermedad (DCR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS) y la seguridad y tolerabilidad.
35 Los pacientes con enfermedad medible con un estado funcional de 0-2, que avanzaban en o después de la quimioterapia de primera línea a base de platino, se incluyeron en este ensayo de dos fases. Se administró Nabpaclitaxel a 260 mg/m2 IV cada 3 semanas hasta el avance, toxicidad intolerable o retirada voluntaria. Se realizaron análisis físicos y de sangre cada tres semanas y se realizaron exploraciones CT de tórax/abdomen/pelvis cada 2 ciclos.
40 Criterios de inclusión claves
TCC histológicamente probado del tracto urinario
Enfermedad local distante o irresecable medible Progresión en o ≤1 año de quimioterapia a base de platino Estado funcional 0-2 Función renal (GFR>40 ml/min)
5 Sin tratamiento con taxano
Se incluyeron 48 pacientes y sus principales características iniciales y la exposición al tratamiento se resumen en las Tablas 7A y 7B. La Figura 1 muestra el porcentaje de cambio en el tamaño del tumor en 45 pacientes. La respuesta parcial (PR) se logró en 15 pacientes (32 %), y se observó enfermedad estable (SD) en 10 pacientes (21 %), dando
10 como resultado una tasa de control de enfermedad (DCR = PR + SD) de 25 pacientes (53 %). 22 pacientes (47 %) tuvieron avance de la enfermedad, y un paciente no fue evaluable (Tabla 8).
Tabla 7A: Características principales al inicio y la exposición al tratamiento
- N
- 48
- Edad
- 66 (39-88)
- Género
- Hombre 40 Mujer 8
- Estado de rendimiento
- PS 0 16 pacientes 1 24 pacientes 2 8 pacientes
- Histología
- TCC 43 Mixto 2 Faltantes 3
- Hemoglobina (g/l)
- 120 (intervalo 86-155)
- Metástasis viscerales/óseas
- Sí 73 % No 27 %
- Tiempo medio desde la última quimioterapia
- 5,2 meses (intervalo 0,69-49 meses)
- Respuesta previa al platino
- Sí 53 % No 47 %
- N.º medio de ciclos
- 6,0 ciclos
- Media (intervalo)
- 1-15 ciclos
- Reducciones de dosis*
- 16/48 (33 %)
- *Más comúnmente debido a la fatiga o neuropatía
Tabla 7B:
- Mejor respuesta objetiva
- 47* evaluables n (%) 95 % de IC
- Respuesta parcial
- 15 (32 %) 19,09 % -47,12 %
- Enfermedad estable
- 10 (21 %) 10,70 % -35,66 %
- Tasa de control de la enfermedad (PR + SD)
- 25 (53 %) 38,08 % -67,89 %
- Enfermedad progresiva
- 22 (47 %) 32,11 % -61,92 %
- * 1 paciente no evaluable
Como objetivos secundarios, se evaluó la supervivencia libre del avance (PFS) y la supervivencia global (OS). La supervivencia libre de avance fue de 6 meses (IC del 95 %: 3,9-8,5 meses, Figura 2), y la supervivencia global (OS)
fue de 10,8 (IC del 94 %: 5,8-16,9 meses; Figura 3). Además, se evaluaron los factores pronósticos que influían en la supervivencia general. Hemoglobina ≥100 g/l, estado funcional (PS) de ≤1, más de 5 meses desde la quimioterapia y presencia de control de la enfermedad mostraron un efecto positivo sobre la supervivencia general (Figura 4). Las Tablas 8 a 10 resumen las toxicidades generales más comunes, las toxicidades 3+ y las razones para interrumpir el
5 tratamiento.
Tabla 8: Toxicidades generales más comunes
- Evento adverso
- Total 1380 Incidencia n (%) Grado 3+ n (%)
- Alopecia
- 177 (13 %) -
- Fatiga
- 171 (12 %) 11 (6 %)
- Dolor
- 170 (12 %) 46 (27 %)
- Neuropatía
- 132 (10 %) 5 (1 %)
- Disnea
- 45 (3 %) 3 (7 %)
- Edema
- 44 (3 %) -
- Síntomas pseudogripales
- 39 (3 %) -
- Diarrea
- 36 (3 %) -
- Anorexia
- 35 (3 %) 1 (3 %)
Tabla 9: Grado de toxicidad 3+
- 107 eventos en total (7,8 %)
- n %
- Dolor
- 46 43 %
- Fatiga
- 11 10 %
- Hipertensión
- 7 7 %
- Rigidez articular
- 7 7 %
- Neuropatía
- 5 5 %
- Debilidad
- 5 5 %
- Disnea
- 3 3 %
10 Tabla 10: Razones fuera del tratamiento
- Razón
- n (%)
- Enfermedad progresiva
- 25 (56 %)
- Toxicidad*
- 9 (16 %)
- Retirada del consentimiento
- 7 (11 %)
- Muerte
- 2 (4 %)
- Radiación de la lesión diana
- 1 (2 %)
- Enfermedad intercurrente
- 1 (2 %)
- Otro
- 3 (9 %)
* 7 debido a neuropatía en ciclo 3 (2), 6, 7, 9, 10, 14
27 pacientes han sido incluidos hasta la fecha y sus características iniciales se resumen en la Tabla 11. 25/27 pacientes recibieron los tres ciclos de terapia (78 ciclos totales) con dosis reducidas en 26 ciclos. Todos los pacientes tenían neutropenia de grado 3-4, 17 pacientes recibieron GCSF (filgrastin). 2 pacientes presentaron
5 episodios de neutropenia febril. Otras toxicidades comunes fueron la alopecia (27) y la neuropatía (5). 6 pacientes mostraron una respuesta patológica completa (27 % de pacientes evaluables) y 5 pacientes con carcinoma residual in situ (pCIS), 1 paciente tenía pT1. 11/22 pacientes (50 %) no tenían enfermedad músculo-invasiva residual.
Tabla 11:
- Incluidos (N)
- 27
- Evaluables (N)
- 22*
- Edad media (intervalo)
- 66 (38-82)
- Hombre/Mujer
- 21/6
- Estado funcional (ECOG)
- 16
- 0
- 11
- 1
- Estadio clínico
- 18
- T2N0
- 1
- T2N1
- 1
- T2N2
- 5
- T3N0
- 2
- T4N0
*3-cambio en la programación,1-cistectomía rechazada, 1-retirada
La ACG se toleró bien con neutropenia transitoria como toxicidad más común. Se observó una respuesta patológica completa en el 27 % de los pacientes evaluables hasta la fecha. No se encontró enfermedad músculo invasiva residual en el 50 % de los pacientes.
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39680010P | 2010-06-02 | 2010-06-02 | |
| US396800P | 2010-06-02 | ||
| US201161449513P | 2011-03-04 | 2011-03-04 | |
| US201161449513P | 2011-03-04 | ||
| PCT/US2011/037449 WO2011153009A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-05-20 | Methods of treating bladder cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2639038T3 true ES2639038T3 (es) | 2017-10-25 |
Family
ID=45067028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11790192.6T Active ES2639038T3 (es) | 2010-06-02 | 2011-05-20 | Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130266659A1 (es) |
| EP (1) | EP2575803B1 (es) |
| JP (1) | JP2013527232A (es) |
| KR (1) | KR20130109025A (es) |
| CN (1) | CN103221042B (es) |
| AU (1) | AU2011261684B2 (es) |
| BR (1) | BR112012030699A2 (es) |
| CA (1) | CA2801314A1 (es) |
| CO (1) | CO6620019A2 (es) |
| CR (1) | CR20120619A (es) |
| ES (1) | ES2639038T3 (es) |
| MX (1) | MX343671B (es) |
| MY (1) | MY188911A (es) |
| NI (1) | NI201200175A (es) |
| NZ (2) | NZ708506A (es) |
| PH (2) | PH12012502378A1 (es) |
| RU (1) | RU2621640C2 (es) |
| SG (1) | SG186109A1 (es) |
| WO (1) | WO2011153009A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201208815B (es) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| SI1585548T1 (sl) | 2002-12-09 | 2018-11-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev |
| CN105288630A (zh) | 2005-02-18 | 2016-02-03 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗 |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| SI1931321T1 (sl) * | 2005-08-31 | 2019-07-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave, ki zajemajo slabo vodotopne farmacevtske učinkovine in antimikrobna sredstva |
| DK2117520T3 (en) | 2006-12-14 | 2019-01-07 | Abraxis Bioscience Llc | BREAST CANCER THERAPY BASED ON HORMON RECEPTOR STATUS WITH NANOPARTICLES INCLUDING TAXAN |
| NZ621972A (en) * | 2007-03-07 | 2015-09-25 | Abraxis Bioscience Llc | Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent |
| AU2008260447B2 (en) | 2007-06-01 | 2013-10-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
| RU2559570C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-08-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Композиции без приона на основе наночастиц и способы их получения |
| NZ602382A (en) | 2010-03-26 | 2014-11-28 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of hepatocellular carcinoma |
| CN105147613A (zh) | 2010-03-29 | 2015-12-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 增强药物递送和治疗剂有效性的方法 |
| MX364637B (es) | 2010-03-29 | 2019-05-03 | Abraxis Bioscience Llc Star | Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc. |
| CA3197245A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods of identifying tumor specific neoantigens |
| CA2801645A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of nanoparticules comprising a taxane and an albumin in the treatment of pancreatic cancer |
| CN105832703A (zh) * | 2010-06-07 | 2016-08-10 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗增殖性疾病的联合治疗方法 |
| SG194623A1 (en) | 2011-04-28 | 2013-12-30 | Abraxis Bioscience Llc | Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof |
| AU2012352167B2 (en) | 2011-12-14 | 2017-07-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
| DK177379B1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-02-25 | Entomopharm Aps | Insect-based model to study the effect and integrity of nanoparticles on blood-brain barrier function |
| US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
| US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
| US20140199404A1 (en) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter |
| JP6349381B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-06-27 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 肺がんを処置する方法 |
| AU2014228386B2 (en) * | 2013-03-13 | 2018-11-29 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treatment of pediatric solid tumor |
| JP6309610B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2018-04-11 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 膀胱がんを処置する方法 |
| US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
| WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| EP3082853A2 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | The Broad Institute, Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
| CN104434808A (zh) | 2014-07-03 | 2015-03-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种治疗性纳米粒子及其制备方法 |
| WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
| US10527604B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
| US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
| IL302102A (en) | 2015-05-20 | 2023-06-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | shared neoantigens |
| EP3302431B1 (en) | 2015-06-04 | 2020-11-11 | Crititech, Inc. | Taxane particles and their use |
| EA036790B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-12-22 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способ лечения злокачественной пекомы |
| WO2017004264A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Abraxis Bioscience, Llc | Biomarkers for nanoparticle compositions |
| WO2017023815A1 (en) * | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Pharmacyclics Llc | Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof |
| JP6970683B2 (ja) | 2016-04-04 | 2021-11-24 | クリティテック・インコーポレイテッド | 固形腫瘍治療のための方法 |
| JP7712055B2 (ja) * | 2016-05-06 | 2025-07-23 | タリス バイオメディカル エルエルシー | 下部尿路上皮がんを処置する方法 |
| EP3574116A1 (en) | 2017-01-24 | 2019-12-04 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| CN111093691A (zh) | 2017-04-03 | 2020-05-01 | 内恩疗法公司 | 蛋白质抗原及其用途 |
| AU2018279634A1 (en) | 2017-06-09 | 2019-10-31 | Crititech, Inc. | Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles |
| BR112019022720A2 (pt) | 2017-06-14 | 2020-05-12 | Crititech, Inc. | Métodos para tratar distúrbios pulmonares |
| WO2019023388A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Taris Biomedical Llc | METHODS OF TREATING TUMOR METASTASIS |
| KR20200064112A (ko) | 2017-10-03 | 2020-06-05 | 크리티테크, 인크. | 암의 치료를 위한 면역치료제의 전신 전달과 조합된 항신생물성 입자의 국소 전달 |
| CA3081839A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Taris Biomedical Llc | Methods of treatment and maintenance therapy for bladder cancer using gemcitabine |
| TW201930340A (zh) | 2017-12-18 | 2019-08-01 | 美商尼恩醫療公司 | 新抗原及其用途 |
| SG11202005672PA (en) * | 2018-01-05 | 2020-07-29 | Crititech Inc | Treatment of bladder cancer by local administration of taxane particles |
| CA3094453A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin |
| US12246067B2 (en) | 2018-06-19 | 2025-03-11 | Biontech Us Inc. | Neoantigens and uses thereof |
| WO2020072090A1 (en) * | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Crititech, Inc. | Use of antineoplastic agents to stimulate the immune system for production of tertiary lymphoid structures (tls) |
| JP2022553426A (ja) | 2019-10-28 | 2022-12-22 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | アルブミンおよびラパマイシンの医薬組成物 |
| TW202428262A (zh) * | 2022-11-09 | 2024-07-16 | 美商坦帕斯醫療公司 | 三唑酮化合物及其用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| ATE154757T1 (de) * | 1993-07-19 | 1997-07-15 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogene mittel und verfahren zu deren verwendung |
| GB9811598D0 (en) * | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Imp College Innovations Ltd | Diagnosis and treatment of cancer |
| SI1585548T1 (sl) | 2002-12-09 | 2018-11-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev |
| RU2361615C2 (ru) * | 2002-12-09 | 2009-07-20 | Абраксис Байосайенс, Ллс. | Композиции и способы доставки фармакологических агентов |
| AU2006249235B2 (en) * | 2004-05-14 | 2010-11-11 | Abraxis Bioscience, Llc | Sparc and methods of use thereof |
| CN105288630A (zh) * | 2005-02-18 | 2016-02-03 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗 |
| BRPI0615292A8 (pt) | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada |
| JP5641927B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2014-12-17 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | Ｓｐａｒｃ及びその使用方法 |
| EP3326630A3 (en) | 2007-05-03 | 2018-08-29 | Abraxis BioScience, LLC | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
| MX2011006167A (es) * | 2008-12-11 | 2011-07-28 | Abraxis Bioscience Llc | Combinaciones y modos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
| KR20120053052A (ko) * | 2009-08-25 | 2012-05-24 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법 |
-
2011
- 2011-05-20 RU RU2012157805A patent/RU2621640C2/ru active
- 2011-05-20 MX MX2012013909A patent/MX343671B/es active IP Right Grant
- 2011-05-20 BR BR112012030699A patent/BR112012030699A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-20 CN CN201180038029.3A patent/CN103221042B/zh active Active
- 2011-05-20 NZ NZ708506A patent/NZ708506A/en unknown
- 2011-05-20 US US13/701,003 patent/US20130266659A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-20 JP JP2013513207A patent/JP2013527232A/ja active Pending
- 2011-05-20 CA CA2801314A patent/CA2801314A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-20 ES ES11790192.6T patent/ES2639038T3/es active Active
- 2011-05-20 PH PH1/2012/502378A patent/PH12012502378A1/en unknown
- 2011-05-20 KR KR1020127034199A patent/KR20130109025A/ko not_active Ceased
- 2011-05-20 AU AU2011261684A patent/AU2011261684B2/en active Active
- 2011-05-20 MY MYPI2012005167A patent/MY188911A/en unknown
- 2011-05-20 SG SG2012088019A patent/SG186109A1/en unknown
- 2011-05-20 WO PCT/US2011/037449 patent/WO2011153009A1/en not_active Ceased
- 2011-05-20 NZ NZ604029A patent/NZ604029A/en unknown
- 2011-05-20 EP EP11790192.6A patent/EP2575803B1/en not_active Revoked
-
2012
- 2012-11-22 ZA ZA2012/08815A patent/ZA201208815B/en unknown
- 2012-11-30 NI NI201200175A patent/NI201200175A/es unknown
- 2012-12-10 CR CR20120619A patent/CR20120619A/es unknown
- 2012-12-28 CO CO12236221A patent/CO6620019A2/es unknown
-
2013
- 2013-03-01 US US13/782,984 patent/US20140056986A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-10-18 PH PH12016502066A patent/PH12016502066A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201208815B (en) | 2014-01-29 |
| NI201200175A (es) | 2013-05-13 |
| BR112012030699A2 (pt) | 2016-09-13 |
| SG186109A1 (en) | 2013-01-30 |
| RU2012157805A (ru) | 2014-07-20 |
| JP2013527232A (ja) | 2013-06-27 |
| PH12016502066A1 (en) | 2019-02-04 |
| RU2621640C2 (ru) | 2017-06-06 |
| US20140056986A1 (en) | 2014-02-27 |
| MX343671B (es) | 2016-11-16 |
| MX2012013909A (es) | 2013-02-21 |
| CR20120619A (es) | 2014-03-21 |
| EP2575803A4 (en) | 2014-01-01 |
| CN103221042B (zh) | 2016-02-10 |
| NZ604029A (en) | 2015-07-31 |
| CO6620019A2 (es) | 2013-02-15 |
| MY188911A (en) | 2022-01-13 |
| WO2011153009A1 (en) | 2011-12-08 |
| KR20130109025A (ko) | 2013-10-07 |
| CN103221042A (zh) | 2013-07-24 |
| CA2801314A1 (en) | 2011-12-08 |
| NZ708506A (en) | 2016-08-26 |
| US20130266659A1 (en) | 2013-10-10 |
| EP2575803A1 (en) | 2013-04-10 |
| EP2575803B1 (en) | 2017-07-26 |
| AU2011261684B2 (en) | 2016-09-15 |
| AU2011261684A1 (en) | 2013-01-10 |
| PH12012502378A1 (en) | 2013-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2639038T3 (es) | Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga | |
| AU2018200347B2 (en) | Methods of treatment of pancreatic cancer | |
| ES2872328T3 (es) | Métodos de tratamiento del melanoma | |
| ES2435452T3 (es) | Métodos y composiciones para tratar un cáncer recurrente | |
| ES2678448T3 (es) | Combinaciones y modos de administración de agentes terapéuticos y terapia combinada | |
| ES2878145T3 (es) | Métodos para el tratamiento del cáncer pancreático que comprenden paclitaxel y gemcitabina | |
| US20200246275A1 (en) | Combination therapy comprising nanoparticles of a taxane and albumin with abt-263 in methods for treating cancer | |
| ES2862340T3 (es) | Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel | |
| CN105209035A (zh) | 治疗儿童实体瘤的方法 | |
| US20130310407A1 (en) | Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme | |
| CN107921143A (zh) | 用于治疗软脑膜癌病的方法 | |
| Recchia et al. | Dose-finding study of docetaxel added to ifosfamide and cisplatin followed by concomitant capecitabine and radiotherapy in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck | |
| HK1183816A (en) | Methods of treating bladder cancer |