ES2638413T3

ES2638413T3 - Procedimiento de la preparación de derivados de acetamidofenilo

Info

Publication number: ES2638413T3
Application number: ES14188892.5T
Authority: ES
Inventors: Marc Lionel Lemaire; Roxan Joncour; Nicolas Fabien Denis Duguet; Estelle Catherine Danielle Metay; Amadeo Ferreira
Original assignee: Minakem SAS
Current assignee: Minakem SAS
Priority date: 2013-10-14
Filing date: 2014-10-14
Publication date: 2017-10-20
Anticipated expiration: 2034-10-14
Also published as: EP2860172B1; EP2860172A1; FR3011839A1; FR3011839B1

Abstract

Procedimiento de preparación de N-acetil-para-aminofenol, que comprende una etapa de reacción de la hidroquinona con el acetato de amonio, llevándose a cabo la reacción en ausencia de heteropoliácido o de una de sus sales.

Description

DESCRIPCION

Procedimiento de la preparation de derivados de acetamidofenilo

5 [0001] La presente invention se refiere a un procedimiento de preparation de N-acetil-p-aminofenol (tambien

denominado paracetamol o acetaminofeno)

[0002] El N-acetil-p-aminofenol es uno de los medicamentos mas consumidos en el mundo, con un consumo

mundial de 115 000 ton./ano. En Francia, el Doliprane, el Dafalgan y el Efferalgan son los tres medicamentos mas 10 consumidos en cantidades y son a base de N-acetil-p-aminofenol. Sin embrago, la antiguedad y la simplicidad del procedimiento de slntesis de N-acetil-p-aminofenol hacen del mismo un producto con unos costes de production particularmente bajos (entre 2 y 3 euros por kilo de N-acetil-p-aminofenol puro). Esto hace que el primer medicamento que contiene N-acetil-p-aminofenol se situe solo en la octava position de los medicamentos mas consumidos en valor.

15 [0003] Se han descritos en la literatura varios procedimientos de preparation de N-acetil-p-aminofenol.

[0004] Particularmente, la patente US 5.856.575 describe un procedimiento de preparation de N-acetil-p- aminofenol a partir de hidroquinona y de acetamida en presencia de un catalizador solido de tipo heteropoliacido o de una de sus sales. La preparation de N-acetil-p-aminofenol por reaction de la acetamida con la hidroquinona en

20 presencia de una sal de cesio del acido fosfotungstico a 280-300 °C se ejemplifica con una conversion de la hidroquinona del 95% del peso total y una selectividad del 86% en N-acetil-p-aminofenol. La acetamida se puede generar in situ a partir de acetato de amonio. La preparation de N-acetil-p-aminofenol por reaction del acetato de amonio y de hidroquinona en presencia de una sal de cesio del acido sllicotungstico a 300 °C se ejemplifica con una conversion de la hidroquinona del 88% del peso total y una selectividad del 77% en N-acetil-p-aminofenol.

25

[0005] Se intenta desarrollar un procedimiento de preparation de N-acetil-p-aminofenol:

- que proporciona un rendimiento mejorado, y/o

- sea menos costoso, y/o

30 - sea realizable en unas condiciones que hagan que el procedimiento sea mas facilmente industrializable.

[0006] Con este fin, la invention proporciona un procedimiento de preparation de N-acetil-p-aminofenol que comprende una etapa de reaction de la hidroquinona con el acetato de amonio, la reaction se lleva a cabo en ausencia de un heteropoliacido o de una de sus sales.

35

[0007] Los inventores han descubierto que, cuando se utiliza el acetato de amonio como reactivo, la reaction con hidroquinona para formar N-acetil-p-aminofenol se puede llevar a cabo en ausencia de catalizador del tipo heteropoliacido. Puesto que el procedimiento segun la invention no necesita un catalizador heteropoliacido, es menos costoso y mas ecologico que el descrito en la patente US 5.856.575.

40

[0008] Sin intention de vincularse a una teorla particular, parecerla que el acetato de amonio forma un medio de tipo llquido ionico, lo que facilitarla su reaction con la hidroquinona para formar N-acetil-p-aminofenol.

[0009] Por lo tanto, el procedimiento se realiza en ausencia de heteropoliacido o de una de sus dales. Por 45 “heteropoliacido”, se entiende un compuesto que comprende:

- un metal, como tungsteno, molibdeno o vanadio,

- oxlgeno,

- un elemento del bloque p de la tabla periodica, como el sllice, fosforo o arsenico,

50 - un hidrogeno acido.

[0010] Se pueden citar, por ejemplo, los heteropoliacidos siguientes:

- H4Xn+M12O40, X = Si, Ge; M = Mo, W 55 - H3Xn+M12O40, X = P, As; M = Mo, W

- H6X2M18O62, X=P, As; M = Mo, W

y en particular el acido silicotungstico (HW12SiO40), el acido fosfotungstico (H3PW12O40), el acido fosfomollbdico

(H3PM012O40) y el acido vanadotungstico. Como sal del heteropoliacido, se pueden citar las sales de amonio del heteropoliacido o de metal alcalino del heteropoliacido, por ejemplo de potasio o de cesio.

[0011] En el procedimiento segun la invencion, la reaccion entre la hidroquinona y el acetato de amonio se 5 puede llevar a cabo en ausencia de solvente o en presencia de solvente.

[0012] Cuando se lleva a cabo en ausencia de solvente, de hecho es el acetato de amonio el que hace las funciones de solvente. Preferentemente, cuando la reaccion se lleva a cabo en ausencia de solvente, se utilizan por lo menos 2, principalmente por lo menos 3, preferentemente por lo menos 10 equivalentes de acetato de amonio en

10 relacion con la hidroquinona. Cuando se utilizan menos de dos equivalentes de acetato de amonio en relacion a la hidroquinona, la selectividad en N-acetil-p-aminofenol es generalmente menos buena. De hecho, el medio esta mas concentrado en hidroquinona y N-acetil-p-aminofenol, lo que favorece unas reacciones secundarias no deseadas, principalmente la formacion de diarilaminas.

15 [0013] Cuando la reaccion se lleva a cabo en un solvente, el solvente es preferentemente acido acetico.

Generalmente, se utilizan de 1 a 10 equivalentes, preferentemente de 1 a 5 equivalentes de acido acetico en reaccion con la hidroquinona. El acido acetico permite de hecho acetilar el para-aminofenol que es el producto secundario formado en la reaccion, para formar el N-acetil-p-aminofenol esperado. La adicion de acido acetico permite por lo tanto mejorar la selectividad de N-acetil-p-aminofenol. Por lo tanto, es posible reducir el numero de equivalentes de acetato 20 de amonio en relacion con la hidroquinona al mismo tiempo que se conservan unas buenas conversiones de la hidroquinona y unas buenas selectividades en N-acetil-p-aminofenol. De este modo, cuando la reaccion se lleva a cabo en presencia de acido acetico se utilizan, por lo menos 1,1; principalmente por lo menos 1,2, preferentemente por lo menos 2 equivalentes de acetato de amonio en relacion con la hidroquinona. Generalmente, se utilizan de 1 a 5 equivalentes, principalmente de 2 a 4 equivalentes, preferentemente 2,5 equivalentes de acido acetico en relacion 25 con el acetato de amonio. Mas alla de 5 equivalentes de acido acetico en relacion con el acetato de amonio, el acetato de amonio esta mas diluido en el medio y la conversion de la hidroquinona es generalmente mas debil. Preferentemente, la relacion molar hidroquinona / acetato de amonio / acido acetico es de 1 /2/ 5.

[0014] En el procedimiento, la reaccion de la hidroquinona con el acetato de amonio se puede realizar en 30 ausencia de agua o en presencia de agua. La presencia de agua no es perjudicial para la reaccion. Generalmente,

cuando se utiliza agua, se pueden utilizar de 0,1 a 20 equivalentes, principalmente de 1 a 15 equivalentes, preferentemente de 1 a 10 equivalentes en relacion con la hidroquinona.

[0015] La reaccion del procedimiento segun la invencion se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 35 150 °C a 300 °C, principalmente de 200 a 250 °C, preferentemente de 215 a 230 °C. Estas temperaturas, de hecho,

se adaptan para obtener una buena conversion de la hidroquinona. Estas temperaturas son inferiores a las utilizadas en los ejemplos de la patente US 5.856.575, lo que representa una ventaja en terminos de coste del procedimiento segun la invencion.

40 [0016] La reaccion del procedimiento segun la invencion se realiza a una presion autogena, entonces la presion

es generalmente de 1 a 30 bares, preferentemente de 10 a 20 bares.

[0017] La reaccion del procedimiento segun la invencion dura generalmente de 1 a 24 horas, por ejemplo alrededor de 15 horas.

45

[0018] El procedimiento puede comprender una etapa posterior de recuperacion de N-acetil-p-aminofenol.

[0019] Es posible recuperar N-acetil-p-aminofenol mediante los procedimientos de purificacion habituales, por ejemplo por cromatografla, principalmente por cromatografla en columna de gel de sllice.

50

[0020] Segun otra alternativa, la etapa de recuperacion comprende las etapas de:

a) adicion de agua al medio de reaccion obtenido al final de la reaccion, por lo que N-acetil-p-aminofenol precipita,

b) filtracion de N-acetil-p-aminofenol

55 c) eventualmente recristalizacion dN-acetil-p-aminofenol en agua.

[0021] Cuando se lleva a cabo la reaccion en presencia de acido acetico, la etapa de recuperacion comprende preferentemente, antes de la etapa a) de adicion de agua al medio de reaccion, una etapa a) de evaporation del acido acetico del medio de reaccion obtenido al final de la reaccion. El N-acetil-p-aminofenol es mas soluble en el acido

acetico que en el agua. La solubilidad de N-acetil-p-aminofenol en el acido acetico a 30 °C es de 87 g/L mientras solo es de 17 g/L en agua a 30°C. La etapa a) permite minimizar el paso de N-acetil-p-aminofenol en la fase acuosa en el momento de su precipitation por adicion de agua, y por lo tanto mejora el rendimiento. El acido acetico evaporado se puede recuperar y reciclar en la reaction de la hidroquinona con el acetato de amonio.

5

[0022] Al final de la etapa de filtration b), se obtiene un filtrado (N-acetil-p-aminofenol) y un filtrado que es una solution acuosa que comprende principalmente la hidroquinona (que no ha reaccionado en el momento de la reaccion), acetato de amonio (que no ha reaccionado en el momento de la reaccion), acetamida (producto secundario formado en el momento de la reaccion), unas trazas de N-acetil-p-aminofenol (que no ha precipitado en la etapa a)) y

10 unas trazas de diarilaminas (productos secundarios formados en el momento de la reaccion).

[0023] El procedimiento puede comprender despues dela etapa de filtracion b) dos etapas de:

d) lavado del filtrado obtenido en la etapa b) con un solvente apolar (por ejemplo, ciclohexano, n-hexano, pentano, 15 eter de petroleo, 1,4-dioxano, dietileter, tolueno, cloroformo o diclorometano) (por ello se extraen las trazas de

diarilaminas del filtrado),

e) evaporation del agua del filtrado para obtener un residuo (que comprende principalmente la hidroquinona, el acetato de amonio, la acetamida y trazas de N-acetil-p-aminofenol),

f) introduction del residuo obtenido en el medio de reaccion en el momento de la reaccion de la hidroquinona con el 20 acetato de amonio.

[0024] De este modo se puede reciclar la hidroquinona y el acetato de amonio que han reaccionado en el momento de la reaccion. Ademas, cuando la reaccion de la hidroquinona y del acetato de amonio se lleva a cabo en presencia de agua, a unas temperaturas de 180 °C a 250 °C, la acetamida presente en el medio de reaccion (debida

25 a la introduccion de un residuo en el medio de reaccion) se hidroliza en acetato de amonio. De este modo, la acetamida se transforma en acetato de amonio que reacciona con la hidroquinona para formar el de N-acetil-p-aminofenol. Por consiguiente, el reciclado repetido del residuo obtenido en la etapa e) en la reaccion no conduce por lo tanto a un enriquecimiento en acetamida.

30 [0025] Preferentemente, la reaccion del procedimiento segun la invention se lleva a cabo en ausencia de un

catalizador metalico, lo que es una ventaja porque se deben evitar las trazas de catalizador metalico en el momento de la preparation de medicamentos o de sus productos intermedios de slntesis. Por catalizador metalico, se entiende un catalizador heteropoliacido o un catalizador a base de un metal de transition.

35 [0026] El procedimiento se realiza preferentemente por lotes (“batch”)

[0027] El procedimiento se ilustra en el ejemplo siguiente.

Ejemplo: Preparacion de N-acetil-p-aminofenol a partir de hidroquinona

40

[0028] Salvo para la reaccion a mas gran escala detallada a continuation, las reacciones de los ejemplos se han llevado a cabo segun el protocolo siguiente.

[0029] La reaccion se ha llevado a cabo en un reactor de acero de una capacidad de 30 mL, provisto de una 45 cuba de cristal. Se han introducido la hidroquinona y el acetato de amonio en la cuba despues se ha anadido

eventualmente el acido acetico. Se ha cerrado el reactor y se ha purgado bajo un flujo de argon durante 10 minutos. Entonces el reactor se ha calentado. Se ha seguido directamente la temperatura en el reactor. Una vez se han alcanzado los 160 °C, la reaccion se ha puesto bajo agitation (500 vueltas/minuto). Cuando se ha alcanzado la temperatura deseada, se ha dejado la reaccion 15 horas bajo agitacion. Despues de la reaccion, se ha enfriado el 50 reactor hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) despues se ha diluido el medio en una mezcla de agua/etano (2/1).

Las conversiones y las selectividades indicadas se calculan a partir de las dosificaciones de HPLC efectuadas sobre los medios de reaccion con los parametros siguientes de HPLC:

55 - Tipo de columna: C18

- Detector: UV; longitudes de onda utilizadas: 254 y 290 nm.

- Eluente: agua/acetonirilo + 0,1% de H3PO4, en gradiente de elucion

- Velocidad de eluente: 1 ml/min

Se han preparado unos patrones externos siguiendo estas condiciones con el fin de calcular de forma precisa las cantidades de hidroquinona restante y de productos formados (N-acetil-p-aminofenol y para-aminofenol (producto secundario principal)) despues de cada reaccion.

En las tablas que siguen, las proporciones indicadas son las proporciones molares.

5

[0030] En los ejemplos que siguen, la hidroquinona se designa como “HQ”, N-acetil-p-aminofenol se designa

como “APAP” y para-aminofenol se designa como PAP, como se ilustra en el esquema de reaccion siguiente.

imagen1

10

Reaccion en ausencia de acido acetico -Influencia de la temperatura y de la presencia de agua sobre la conversion y la selectividad

[0031] En estos experimentos, se han utilizado 10 equivalentes de acetato de amonio en relacion con la

15 hidroquinona.

imagen2

Tabla 1: Conversion de HQ, selectividad en APAP y proportion APAP/PAP en funcion de la temperatura de la 20 _____________________________reaccion y de la presencia de agua ^_____________________________

Experimento: Proporcion agua/HQ Temperatura Conversion Selectividad APAP + PAP Proporcion APAP/PAP

1: - 180 °C 48% 92% 85/15

2: - 200 °C 65% 91% 85/15

3: - 215 °C 95% 95% 89/11

4: - 220 °C 98% >95% 79/21

5: 10 /1 220 °C 98% >95% 80/20

[0032] Para unas temperaturas inferiores a 220 °C, la conversion aumenta progresivamente en funcion de la temperatura (Tabla 1, entradas 1 a 3): de 48% a 180 °C hasta 95% a 215 °C. Se ha obtenido una conversion casi total a partir de 220 °C (Tabla 1, entrada 4).

25

[0033] Ademas, las selectividades APAP + PAP se ven poco afectadas por la temperatura.

[0034] Por ultimo, la presencia de agua, introducida voluntariamente en la reaccion, no perturba ni la conversion (98% de conversion, identica sin agua), ni la proporcion APAP/PAP (80/20 contra 79/21) (comparar Tabla 1, entradas

30 5 y 4).

Reaccion en ausencia de acido acetico -Influencia de la proporcion hidroquinona / acetato de amonio sobre la conversion y la selectividad

[0035]

5

imagen3

Tabla 2: Conversion de HQ, selectividad en APAP y proporcion APAP/PAP en funcion de la temperatura de la

reaccion y de la proporcion acetato de amonio / hidroquinona

Experimento: Temperatura Proporcion CH3COONH4/HQ Conversion Selectividad APAP + PAP Proporcion APAP/PAP

1: 180 °C 1/1 63% 68% 91/9

2: 3,3/1 58% 94% 87/13

3: 10/1 48% >95% 85/15

4: 220 °C 1/1 98% 42% 83/17

5: 1/1 96% >95% 79/21

10

[0036] Con un solo equivalente de acetato de amonio en relacion con la hidroquinona, a 180 °C (Tabla 2,

entrada 1), se obtienen 63% de conversion y 68% de selectividad en APAP + PAP mientas que la selectividad es > 95% con 10 equivalentes de acetato de amonio en relacion a la hidroquinona (Tabla 2, entrada 3).

15 [0037] Este efecto es todavla mas visible a 220 °C (Tabla 2, entradas 4 y 5), puesto que a una conversion casi

igual, la selectividad cae a 42% con 1 equivalente de acetato de amonio contra > 95% con 10 equivalentes de acetato de amonio.

[0038] Esta reduccion de la selectividad en APAP + PAP cuando se disminuye la proporcion de acetato amonio 20 / hidroquinona se puede explicar por el hecho que con un solo equivalente de acetato de amonio en relacion con la

hidroquinona, el medio esta mas concentrado en HQ, en APAP y en PAP, lo que favorece principalmente unas reacciones no deseadas entre ellos para formar principalmente unas diarilaminas.

Reaccion en presencia de acido acetico -Influencia de la proporcion hidroquinona / acetato de amonio / acido acetico 25 sobre la conversion y la selectividad

[0039] En estos experimentos, la temperatura de la reaccion fue de 220 °C.

imagen4

Tabla 3: Conversion de HQ, selectividad en APAP y proporcion APAP/PAP en funcion de la proporcion hidroquinona

/ acetato de amonio / acido acetico.

Experimento: Proporcion HQ / AcONH4 / AcOH Conversion Selectividad APAP Proporcion APAP/PAP

1: 1/ 10 / - 96% >95% 79/21

2: 1/ 10 / 5 96% >95% 100/0

3: 1/ 2/ 5 85% >95% 100/0

4: 1/ 1,2/5 76% >95% 100/0

[0040] En primer lugar, para comparar con los resultados de las tablas 1 y 2 que preceden, se han anadido 5

equivalentes de acido acetico en relacion con la hidroquinona, manteniendo las otras condiciones (proporcion acetato 5 de amonio / hidroquinona = 10/1 y la temperatura de la reaccion de 220 °C) identicas a las mejores condiciones puestas de manifiesto en las tablas 1 y 2 (Tabla 3, entradas 1 y 2). La conversion sigue siendo la misma (96%) con o sin acido acetico, pero la proporcion APAP /PAP aumenta: en presencia de 10 equivalentes de acido acetico, la acetilacion del para-aminofenol es total.

10 [0041] Ademas, al reducir el numero de equivalentes de acetato de amonio en relacion con la hidroquinona, se

observa siempre una acetilacion total del para-aminofenol, pero la conversion de la hidroquinona disminuye netamente: 85% con 2 equivalentes de acetato (Tabla 3, entrada 3) y 76% con 1,2 equivalentes (Tabla 3, entrada 4).

Esto podrla explicarse por el hecho de que con 10 equivalentes de acetato de amonio, el acetato de amonio esta mas disponible y su reaccion con la hidroquinona es mas rapida. Cuando disminuye el numero de equivalentes de acetato 15 de amonio, manteniendo el de acido acetico, la especie mayoritaria es el acido acetico: el acetato de amonio esta mas diluido, su reaccion con la hidroquinona se ralentiza.

Ejemplo comparativo con la patente US 5.856.575

20 [0042] La reaccion se ha producido con la acetamida como reactivo en lugar del acetato de amonio, con o sin

catalizador heteropoliacido.

[0043] Las reacciones se han llevado a cabo todas a una temperatura de 220 °C, en ausencia de acido acetico.

: O O

OH 1: X ^^nh2 HN^ NHp I

O: + ou - A * X

v: O 15 h, 220 °C I j XX

OH: x ^t>nh4 T OH T OH

HQ: 10 eq APAP PAP

25

Tabla 4: Conversion de HQ, selectividad en APAP y proporcion APAP/PAP en funcion del reactivo utilizado _______(CH3CONH o CH3COONH4) y en presencia ' o en ausencia de catalizador heteropoliacido_______

Experimento: Catalizador heteropoliacido Reactivo Conversion (HQ) Selectividad APAP + PAP o APAP Proporcion APAP/PAP

1 * (comparativo): Acido fosfotungstico CH3CONH2 (1 eq.) 95% Selectividad APAP 86% -

2 ** (comparativo): Acido silicotungstico CH3COONH4 (1 eq.) 88% Selectividad APAP 77% -

3 (comparativo): CH3CONH2 (10 eq.) 27% Selectividad APAP + PAP 84% 94/6

4: CH3COONH4 (10 eq.) 96% Selectividad APAP + PAP > 95% 79/21

* Segun los resultados del ejemplo 2 del documento US 5.856.575

* * Segun los resultados del ejemplo 6 del documento US 5.856.575

[0044] En presencia de un catalizador heteropoliacido, la conversion de hidroquinona de la reaccion a partir de acetamida (Tabla 4, entrada 1) es de 95%, mientras que la conversion de hidroquinona de la reaccion a partir de acetato de amonio es de 88% (Tabla 4, entrada 2). En presencia de un catalizador heteropoliacido, el acetato de

5 amonio es por lo tanto menos reactivo que la acetamida.

En presencia de un catalizador heteropoliacido, las selectividades en APAP + PAP son mejores llevando a cabo la reaccion con acetamida (86%, Tabla 4, entrada 1) que con el acetato de amonio (77%, Tabla 4, entrada 2).

[0045] En ausencia de un catalizador heteropoliacido, la conversion de hidroquinona de la reaccion a partir de 10 acetamida (Tabla 4, entrada 3) es de 27%, mientras que la conversion de hidroquinona de la reaccion a partir de

acetato de amonio es de 96% (Tabla 4, entrada 4). En ausencia de un catalizador heteropoliacido, la acetamida es por lo tanto mucho menos reactiva que el acetato de amonio.

En ausencia de catalizador heteropoliacido, las selectividades en APAP + PAP obtenidas son mejores llevando a cabo la reaccion con acetato de amonio (> 95%, Tabla 4, entrada 4) que con la acetamida con (84%, Tabla 4, entrada 3). 15

[0046] Las conversiones de la hidroquinona y las selectividades en APAP+PAP son por lo tanto diferentes en

funcion de si la reaccion se lleva a cabo con la acetamida o con el acetato de amonio, y con o sin catalizador

heteropoliacido. La mejor conversion de la hidroquinona y la mejor selectividad en APAP+PAP se han obtenido en las condiciones de la invencion (reaccion llevada a cabo con el acetato de amonio, en ausencia de catalizador).

20

Reaccion a mas gran escala (“Scale-up”) en presencia de acido acetico y recuperacion de N-acetil-p-aminofenol formado

[0047] La reaccion se ha realizado en un reactor Parr de una capacidad de 300 mL. La hidroquinona (44,3 g;

25 0,40 mol) y el acetato de amonio (63,0 g; 0,80 mol) se han introducido en la cuba despues se ha anadido el acido

acetico (114 mL; 1,00 mol) (proporciones molares HQ / AcOONH4 / AcOH : 1 / 2 /5). El reactor se ha cerrado y se ha purgado bajo flujo de argon durante 15 minutos. Entonces se ha puesto a calentar el reactor. La temperatura se ha seguido directamente en el reactor. Una vez se han alcanzado los 200 °C, la reaccion se ha puesto bajo agitacion (500 vueltas/minuto). Cuando la temperatura ha alcanzado 230 °C, se ha dejado la reaccion 15 horas bajo agitacion.

30

[0048] El analisis de HPLC ha mostrado una conversion del 93% de la hidroquinona en N-acetil-p-aminofenol.

[0049] El N-acetil-p-aminofenol se ha recuperado como se indica a continuacion. El medio (216 g) se ha evaporado durante 30 minutos a 60 °C al vaclo (8 mbar). De este modo se han recuperado 98 mL de acido acetico

35 (es decir 85% de recuperacion). Despues de la evaporation del acido acetico, se han anadido al medio 20 mL de agua (masa: 109 g). Despues el medio se ha dejado a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante 30 minutos. Entonces se ha filtrado el precipitado formado sobre una placa porosa y el balon se ha lavado con 2x 20 mL de agua frla. El precipitado recuperado se ha lavado a continuacion con 2 x 20 mL de agua frla (a una temperatura de entre 10 y 15 °C). Se han obtenido de este modo 53,2 g de APAP bruto (rendimiento de 88%, es decir 95% de recuperacion 40 del APAP formado). El producto se ha obtenido con una pureza del 99% (queda 1% de hidroquinona y algunas trazas de acetamida en el producto final).

El N-acetil-p-aminofenol puede entonces ser recristalizado en agua si se desea una pureza superior al 99%.

[0050] Por lo tanto, la conversion de la hidroquinona y la selectividad en N-acetil-p-aminofenol se han mejorado 45 en relation al procedimiento de preparation de N-acetil-p-aminofenol por reaccion de la hidroquinona con la acetamida

en presencia de un catalizador heteropoliacido descrito en la patente US 5.856.575.

Reaccion a partir de una mezcla de acetato de amonio y de acetamida en presencia de agua

50 [0051] Cuando se evapora el agua del filtrado obtenido en el momento de la filtration del APAP, se obtiene un

residuo que comprende principalmente hidroquinona, acetato de amonio y acetamida. La utilization de este residuo en la reaccion resulta ventajosa en tanto que la hidroquinona y el acetato de amonio que contiene son los reactivos de la reaccion segun la invencion. En cambio, el residuo comprende igualmente acetamida. El objetivo de este ejemplo es comprobar que, cuando se lleva a cabo la reaccion en presencia de agua, la acetamida se hidroliza in situ para 55 formar el acetato de amonio, lo que demuestra la viabilidad del reciclado del residuo, sin enriquecer en acetamida el

medio de la reaccion.

[0052] La reaccion se ha llevado a cabo a partir de una mezcla 1/1/1/1/5 de acetato de amonio / acetamida

/agua/ hidroquinona / acido acetico y los resultados (tabla 5 entrada 2) se han comparado con los obtenidos con una 5 reaccion llevada a cabo a partir de una mezcla 2 /1 /5 de acetato de amonio / hidroquinona / acido acetico (en ausencia de acetamida o en ausencia de agua) (tabla 5 entrada 1). Las reacciones se han llevado a cabo a una temperatura de 220 °C.

imagen5

10

Tabla 5: Conversion de HQ, selectividad en APAP y proporcion APAP/PAP en funcion del reactivo de amidacion

utilizado

Experimento: Reactivo Conversion Selectividad APAP Proporcion APAP/PAP

1: CH3COONH4 (2 eq.) 85% >95% 100/0

2: CH3COONH4 / CH3COONH2 / H2O 82% >95% 100/0

: (1 /1 /1 eq)

[0053] Las conversiones de la hidroquinona y las selectividades en APAP + PAP son similares (tabla 5,

15 entradas 1 y 2), lo que confirma que la acetamida se hidroliza en acetato de amonio. Por lo tanto, es bien posible reciclar el residuo obtenido en la reaccion.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparacion de N-acetil-para-aminofenol, que comprende una etapa de reaccion de la hidroquinona con el acetato de amonio, llevandose a cabo la reaccion en ausencia de heteropoliacido o de una de

5 sus sales.
2.
3.

10 menos 3,
4.

acetico.

15 5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, en el que se utilizan de 1 a 10 equivalentes, preferentemente

de 1 a 5 equivalentes de acido acetico en relacion con la hidroquinona.
6. Procedimiento segun la reivindicacion 4 o 5, en el que se utilizan por lo menos 1,1, principalmente por lo menos 1,2, preferentemente menos de 2 equivalentes de acetato de amonio en relacion con la hidroquinona.

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7. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reaccion se lleva cabo a una temperatura de 150 °C a 300 °C, principalmente de 200 a 250 °C, preferentemente de 215 a 230 °C.
8. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reaccion se lleva a cabo 25 en ausencia de catalizador metalico.
9. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende una etapa posterior de recuperacion de N-acetil-para-aminofenol.

30 10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que la etapa de recuperacion comprende las etapas de:

a) adicion de agua al medio de reaccion obtenido al final de la reaccion, por lo que N-acetil-para-aminofenol precipita,

b) filtracion de N-acetil-para-aminofenol

c) eventualmente recristalizacion de N-acetil-para-aminofenol en agua.

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11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que la reaccion de la hidroquinona con el acetato de

amonio se lleva a cabo en presencia de acido acetico y en el que la etapa de recuperacion comprende, antes de la etapa a), un etapa a) de evaporacion del acido acetico del medio de reaccion obtenido al final de la reaccion.

40 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que el acido acetico evaporado se recupera y se recicla

en la reaccion de la hidroquinona con el acetato de amonio.
13. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende despues de la

etapa b) las etapas de:

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d) lavado del filtrado obtenido en la etapa b) con un solvente apolar,

e) evaporacion del agua del filtrado para obtener un residuo,

f) introduccion del residuo obtenido en el medio de reaccion en el momento de la reaccion de la hidroquinona con el acetato de amonio.

Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion se lleva a cabo en ausencia de solvente.

Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que se utilizan por lo menos 2, preferentemente por lo preferentemente por lo menos de 10 equivalentes de acetato de amonio en relacion con la hidroquinona.

Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion se lleva a cabo en presencia de acido