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ES2636864T3 - Preparación de intermedios de pirimidina útiles para la fabricación de macitentán - Google Patents

Preparación de intermedios de pirimidina útiles para la fabricación de macitentán Download PDF

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ES2636864T3
ES2636864T3 ES14717209.2T ES14717209T ES2636864T3 ES 2636864 T3 ES2636864 T3 ES 2636864T3 ES 14717209 T ES14717209 T ES 14717209T ES 2636864 T3 ES2636864 T3 ES 2636864T3
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ES
Spain
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compound
formula
process according
reaction
toluene
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ES14717209.2T
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English (en)
Inventor
Stefan Abele
Jacques-Alexis Funel
Ivan SCHINDELHOLZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

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Abstract

El compuesto fórmula I-2 **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCION
Preparacion de intermedios de pirimidina utiles para la fabricacion de macitentan
La presente invencion se refiere a un nuevo intermedio sintetico, concretamente el compuesto de formula I-2
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5 o una sal del mismo. Dicho compuesto de formula I-2, o su sal, pueden usarse para preparar el compuesto de formula I-3
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que es un intermedio sintetico importante usado en la preparacion de macitentan. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de formula I-2, a un procedimiento para la fabricacion del compuesto 10 de formula I-3 partiendo del compuesto de formula I-2 y al uso del compuesto de formula I-2 en un procedimiento para la fabricacion del compuesto de formula I-3.
Macitentan (nombres qmmicos: Diamida W-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi]-4-pirimidinil]-W- propilsulfamida o A/-[5-(4-bromofenil)-6-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]etoxi}pirimidin-4-il]-W-propilsulfurica) es un antagonista del receptor de endotelina que ha sido aprobado especialmente por la Food and Drug Administration de 15 Estados Unidos y la Comision Europea para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. La ultima etapa de sus dos rutas de preparacion potenciales descritas en el documento WO 02/053557, denominadas "Posibilidad A" y "Posibilidad B", puede resumirse como se muestra en el Esquema A1 a continuacion.
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La preparacion de macitentan de acuerdo con la "Posibilidad B" del documento WO 02/053557 se ha descrito ademas en Bolli y col., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. Por consiguiente:
• Se anadio KOtBu a una solucion de etilenglicol en dimetoxietano y el compuesto de formula I-1 en la que G1 es Cl (vease el Esquema A1 anterior) se anadio a la misma; despues del calentamiento a 100 °C durante 70 h, el tratamiento que implica la extraccion y purificacion por cromatograffa en columna, el compuesto de formula 1-3 se obtuvo con un rendimiento del 86 %; y
• el compuesto de formula 1-3 se anadio a una suspension de NaH en THF, la mezcla se agito y se diluyo con DMF antes de anadirse 5-bromo-2-cloropirimidina; despues del calentamiento a 60 °C y el tratamiento que implica las etapas de extraccion y cristalizacion, se obtuvo macitentan con un rendimiento del 88 %.
Como una alternativa a la primera etapa del procedimiento descrito por Bolli y col., el compuesto de formula I-1, en la que G1 es Cl, puede mezclarse con un exceso de etilenglicol (aproximadamente 30-50 equivalentes), puede anadirse un exceso de tBuOK (3-4 equivalentes) y la mezcla resultante puede calentarse a 100 °C. Despues de la adicion de agua y MeOH y el ajuste del pH con HCl, el compuesto de formula I-3 puede entonces retirarse por filtracion y obtenerse, despues del secado al vado, con un rendimiento de aproximadamente el 85 %.
Sin embargo, los procedimientos para la fabricacion de macitentan descritos anteriormente no son adecuados para la fabricacion de macitentan en una pureza suficiente a menos que se lleven a cabo numerosas etapas de purificacion para eliminar las impurezas del compuesto de formula I-3 antes de realizar la etapa correspondiente a la "Posibilidad B" del documento WO 02/053557. En este sentido, debe mencionarse que el etilenglicol es realmente toxico y bastante diffcil de eliminar por destilacion debido a un punto de ebullicion elevado.
Por otra parte, se han usado 2-(terc-butoxi)etanol en un procedimiento de fabricacion para obtener el bosentan desvelado en el documento US 6136971 y en Harrington y col., Org. Process Res. Dev. (2002), 6, 120-124. Las ultimas etapas de dicho procedimiento de fabricacion pueden resumirse como se muestra en el Esquema A2 a continuacion.
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Esquema A2
De acuerdo con el procedimiento del documento US 6136971 y Harrington y col., se usa acido formico para retirar el grupo de ferc-butilo en las ultimas etapas que conducen a bosentan con aislamiento de un intermedio adicional, es 5 decir, el intermedio O-formilado.
Sin embargo, el procedimiento de Harrington y col., Org. Process Res. Dev. (2002), 6, 120-124 no puede trabajar con el compuesto de formula 1-2 debido a la presencia del grupo sulfamida mas fragil en lugar del grupo sulfonamida en el precursor de bosentan. En realidad, se produce una reaccion secundaria no deseada en la que dicho grupo sulfamida se escinde para dejar el grupo amino en el nucleo de pirimidina (vease el Esquema 1 a continuacion).
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Esquema 1
Se realizaron muchos intentos adicionales para eliminar selectivamente el grupo ferc-butilo, usando acidos minerales acuosos (tal como HCl o H2SO4) o acidos de Lewis (tal como AlCh, BF3.OEt2, FeCh, BCl3, Et2AlCl, EtAlCh, TMSI, TMSCI, Tf2O o TBSOTf); sin embargo, ninguno proporciono ninguna reaccion (con cierta degradacion) o una 15 conversion de baja a moderada. Sorprendentemente, sin embargo, se encontro que TiCl4, tambien se puede usar un acido de Lewis para escindir grupos de eter ferc-butflico (Schlessinger y Nugent, J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1116-1118), permitio una eliminacion completa del grupo ferc-butilo del compuesto de formula I-2 sin danar el grupo sulfamida.
Se ha descubierto ahora que es posible una nueva ruta de fabricacion en la que el compuesto de formula I-1, en la 20 que G1 es Cl, se hace reaccionar con 2-(terc-butoxi)etanol para producir un nuevo compuesto intermedio sintetico, concretamente el compuesto de formula I-2, y dicho compuesto de formula I-2 se desprotege selectivamente para producir el compuesto de formula I-3. Esta nueva ruta de fabricacion proporciona el compuesto de formula I-3 con una alta pureza sin extensas etapas de purificacion (siendo suficiente una sencilla filtracion). Como resultado, dicha nueva ruta de fabricacion tambien permite obtener macitentan del compuesto de formula 1-3 con una alta pureza sin
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requerir extensas etapas de purificacion.
A continuacion se presentan diversas realizaciones de la invencion:
1) La invencion se refiere en primer lugar al compuesto de formula I-2
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o una sal del mismo.
2) La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la fabricacion del compuesto de formula I-2 como se define en la realizacion 1), comprendiendo dicho procedimiento la reaccion del compuesto de formula I-1
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en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(terc-butoxi)etanol en presencia de una base a una temperatura de 25 a 140 °C.
3) Preferentemente, el compuesto de formula I-1 usado en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 2) sera de tal forma que G1 representa cloro.
4) Tambien preferentemente, la base usada en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 2) o 3) se seleccionara del grupo que consiste en NaOH, KOH y terc-butilato potasico.
5) Ademas, preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2) a 4), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara a una temperatura de 40 a 140 °C, y en particular, a una temperatura de 50 a 95 °C.
6) Mas preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2) a 4), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara a una temperatura de 70 a 95 °C, y en particular, a una temperatura de aproximadamente 85 °C.
7) En particular, el procedimiento de acuerdo con la realizacion 2) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 en la que G1 representa cloro, o una sal del mismo, con 2-(terc-butoxi)etanol en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en NaOH y terc-butilato potasico a una temperatura de 70 a 95 °C (y en particular, a una temperatura de aproximadamente 85 °C).
8) Preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2) a 7), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes.
9) Mas preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2) a 7), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes que comprende diclorometano, tolueno, o una mezcla de diclorometano y tolueno (y se realizara especialmente en diclorometano, tolueno o una mezcla de diclorometano y tolueno).
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10) Incluso mas preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2) a 7), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes que comprende tolueno (y se realizara especialmente en tolueno).
11) En particular, el procedimiento de acuerdo con la realizacion 2) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1, en la que G1 representa cloro, o una sal del mismo, con 2-(terc-butoxi)etanol en tolueno en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en NaOH y terc-butilato potasico a una temperatura de 70 a 95 °C (y en particular, a una temperatura de aproximadamente 85 °C).
12) La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la fabricacion del compuesto de formula I-3
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o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento la reaccion del compuesto de formula I-2 como se define en la realizacion 1), o una sal de dicho compuesto, con TiCU en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes aproticos.
13) Preferentemente, el disolvente aprotico o mezcla de disolventes aproticos usados en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 12) comprendera tolueno, diclorometano o una mezcla de tolueno y diclorometano.
14) Mas preferentemente, la reaccion del compuesto de formula 1-2 con TiCl4 en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 12) se realizara en tolueno, diclorometano o una mezcla de tolueno y diclorometano.
15) De acuerdo con una variante de la realizacion 14), la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 12) se realizara en tolueno.
16) De acuerdo con otra variante de realizacion 14), la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 12) se realizara en diclorometano.
17) De acuerdo con otra variante mas de realizacion 14), la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 12) se realizara en una mezcla de tolueno y diclorometano.
18) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12) a 17) se realizara a una temperatura de 0 a 140 °C.
19) Mas preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12) a 17) se realizara a una temperatura de 10 a 100 °C.
20) De una manera particularmente preferida, la reaccion del compuesto de formula 1-2 con TiCU en el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12) a 17) se realizara a una temperatura de 20 a 70 °C.
21) Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de formula I-3
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o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:
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a) la reaccion del compuesto de formula I-1
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en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(ferc-butoxi)etanol en presencia de una base a una temperatura de 25 a 140 °C para obtener el compuesto de formula I-2
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y
b) la reaccion del compuesto o sal obtenida en la etapa a) con TiCU en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes.
22) Preferentemente, el compuesto de formula I-1 usado en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) sera de tal forma que G1 representa cloro.
23) Tambien preferentemente, la base usada en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) o 22) se seleccionara del grupo que consiste en NaOH, KOH y terc-butilato potasico.
24) Ademas, preferentemente, en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 23), la reaccion del
compuesto de formula I-1 con 2-(terc-butoxi)etanol se realizara a una temperatura de 40 a 100 °C, y en particular, a una temperatura de 50 a 95 °C.
25) Mas preferentemente, en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 23), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(ferc-butoxi)etanol se realizara a una temperatura de 70 a 95 °C, y en particular, a una temperatura de aproximadamente 85 °C.
26) En particular, la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) comprendera la reaccion del
compuesto de formula I-1 en la que G1 representa cloro, o una sal del mismo, con 2-(ferc-butoxi)etanol en
presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en NaOH y ferc-butilato potasico a una temperatura de 70 a 95 °C (y en particular, a una temperatura de aproximadamente 85 °C).
27) Preferentemente, en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 26), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(ferc-butoxi)etanol se realizara en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes.
28) Mas preferentemente, en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 26), la reaccion del compuesto de formula I-1 con 2-(ferc-butoxi)etanol se realizara en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes que comprende tolueno (y se realizara especialmente en tolueno).
29) En particular, la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) comprendera la reaccion del
compuesto de formula I-1, en la que G1 representa cloro, o una sal del mismo, con 2-(ferc-butoxi)etanol en
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tolueno en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en NaOH y ferc-butilato potasico a una temperatura de 70 a 95 °C (y en particular, a una temperature de aproximadamente 85 °C).
30) Preferentemente, el disolvente aprotico o mezcla de disolventes aproticos usada en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 29) comprendera tolueno o diclorometano.
31) Mas preferentemente, la reaccion del compuesto de formula 1-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 29) se realizara en tolueno, diclorometano o una mezcla de los mismos.
32) De acuerdo con una variante de la realizacion 31), la reaccion del compuesto de formula 1-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 29) se realizara en tolueno.
33) De acuerdo con otra variante de realizacion 31), la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 29) se realizara en diclorometano.
34) De acuerdo con otra variante mas de realizacion 31), la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 29) se realizara en una mezcla de tolueno y diclorometano.
35) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 34) se realizara a una temperatura de 0 a 140 °C.
36) Mas preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 34) se realizara a una temperatura de 10 a 100 °C.
37) De una manera particularmente preferida, la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCU en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21) a 34) se realizara a una temperatura de 20 a 70 °C.
38) Preferentemente, las reacciones de las etapas a) y b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) se realizaran ambas en tolueno.
39) En particular, el procedimiento de acuerdo con la realizacion 21) comprendera las siguientes etapas: a) la reaccion del compuesto de formula I-1
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en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(ferc-butoxi)etanol en presencia de una base, en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes que comprende diclorometano, tolueno, o una mezcla de diclorometano y tolueno, a una temperatura de 25 a 100 °C para obtener el compuesto de formula I-2
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y
b) la reaccion del compuesto de formula I-2 obtenido en la etapa a), o una sal de dicho compuesto, con TiCl4, en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes que comprende diclorometano, tolueno, o una mezcla de diclorometano y tolueno, a una temperatura de 20 a 70 °C.
40) Preferentemente, las reacciones de las etapas a) y b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 39) se realizaran ambas en tolueno.
41) De acuerdo con una variante preferida de las realizaciones 21) a 40), el producto obtenido despues de la etapa a) no esta aislado y las etapas a) y b) se realizan en el mismo reactor (es decir, el procedimiento de 2 etapas se realiza como un denominado "procedimiento de una etapa").
42) Preferentemente, las reacciones de las etapas a) y b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 41) se realizaran ambas en tolueno.
43) Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la realizacion 41) comprendera: a) la reaccion del compuesto de formula I-1
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en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(terc-butoxi)etanol, en diclorometano, tolueno o una mezcla de tolueno y diclorometano, en presencia de una base a una temperatura de 25 a 100 °C para obtener el compuesto de formula I-2
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b) la reaccion del compuesto de formula I-2 obtenido en la etapa a), o una sal de dicho compuesto, con TiCl4 en diclorometano, tolueno o una mezcla de tolueno y diclorometano a una temperature de 20 a 70 °C.
44) Preferentemente, la base usada en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 43) se seleccionara de NaOH y ferc-butoxido potasico.
45) Preferentemente, las reacciones de las etapas a) y b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 43) o 44) se realizaran ambas en tolueno.
46) Mas preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la realizacion 45) comprendera: a) la reaccion del compuesto de formula I-1
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en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(ferc-butoxi)etanol en tolueno, en presencia de NaOH o ferc-butoxido potasico, a una temperatura de 25 a 100 °C para obtener el compuesto de formula I-2
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y
b) la reaccion del compuesto de formula 1-2 obtenida en la etapa a), o una sal de dicho compuesto, con TiCU en tolueno a una temperatura de 20 a 70 °C.
47) Ademas, la invencion se refiere al uso del compuesto de formula 1-2 como se define en la realizacion 1), o una sal del mismo, en un procedimiento para la fabricacion del compuesto de formula I-3 como se define en la realizacion 12), o una sal del mismo.
Por lo tanto, esta invencion se refiere especialmente al compuesto, los procedimientos de fabricacion y los usos como se define en una de las realizaciones 1), 2), 12), 21) y 47) o a estos compuestos, procedimientos de fabricacion y usos limitados adicionales en consideracion de sus dependencias respectivas por las caractensticas de una cualquiera de las realizaciones 3) a 11), 13) a 20) y 22) a 46). En particular, basado en las dependencias de las diferentes realizaciones como se ha desvelado en el presente documento anteriormente, las siguientes realizaciones del compuesto de fabricacion, el procedimiento y uso son, por lo tanto, posibles y previstas, y se desvelan espedficamente con la presente de forma individualizada:

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto formula I-2
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    o una sal del mismo.
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  2. 2. Un procedimiento de fabricacion del compuesto de formula I-2 como se define en la reivindicacion 1, comprendiendo dicho procedimiento la reaccion del compuesto de formula I-1
    imagen2
    en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(terc-butoxi)etanol en presencia de una base a una temperatura de 25 a 140 °C.
    10 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula I-1 es tal que G1
    representa cloro.
  3. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en NaOH, KOH y terc-butilato potasico.
  4. 5. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 4, que se realiza en un disolvente aprotico o 15 mezcla de disolventes que comprende diclorometano, tolueno o una mezcla de diclorometano y tolueno.
  5. 6. Uso del compuesto de formula I-2 como se define en la reivindicacion 1 en un procedimiento para la fabricacion del compuesto de formula I-3
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    o una sal del mismo.
    20 7. Un procedimiento de fabricacion del compuesto de formula I-3
    imagen4
    o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento la reaccion del compuesto de formula 1-2 como se define en la reivindicacion 1 o una sal de dicho compuesto, con TiCU en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes aproticos.
    5 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el disolvente aprotico o mezcla de disolventes
    aproticos comprendera tolueno, diclorometano o una mezcla de tolueno y diclorometano.
  6. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la reaccion del compuesto de formula 1-2 con TiCl4 se realiza en tolueno.
  7. 10. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la reaccion del compuesto de 10 formula 1-2 con TiCl4 se realiza a una temperatura de 10 a 100 °C.
  8. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la reaccion del compuesto de formula I-2 con TiCl4 se realiza a una temperatura de 20 a 70 °C.
  9. 12. Un procedimiento de fabricacion del compuesto de formula I-3
    imagen5
    15 o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:
    a) la reaccion del compuesto de formula I-1
    imagen6
    en la que G1 representa halogeno, o una sal de dicho compuesto, con 2-(terc-butoxi)etanol en presencia de una base a una temperatura de 25 a 140 °C para obtener el compuesto de formula 1-2 como se define en la 20 reivindicacion 1 o una sal de dicho compuesto, y
    b) la reaccion del compuesto o sal obtenida en la etapa a) con TiCU en un disolvente aprotico o mezcla de disolventes.
  10. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el compuesto de formula I-1 es tal que G1 representa cloro.
  11. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en el que las reacciones de las etapas a) y b) del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13 se realizan ambas en tolueno.
    5 15. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el producto obtenido despues
    de la etapa a) no esta aislado y las etapas a) y b) se realizan en el mismo reactor.
ES14717209.2T 2013-03-27 2014-03-26 Preparación de intermedios de pirimidina útiles para la fabricación de macitentán Active ES2636864T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13161422 2013-03-27
EP13161422 2013-03-27
PCT/IB2014/060160 WO2014155304A1 (en) 2013-03-27 2014-03-26 Preparation of pyrimidine intermediates useful for the manufacture of macitentan

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ES2636864T3 true ES2636864T3 (es) 2017-10-09

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ID=47997198

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