ES2634698T3

ES2634698T3 - Prótesis endovasculares y recubrimientos degradables poliméricos que liberan fármacos

Info

Publication number: ES2634698T3
Application number: ES09790595.4T
Authority: ES
Inventors: Klaus-Peter Schmitz; Detlef Behrend; Katrin Sternberg; Niels Grabow; David P. Martin; Simon F. Williams
Original assignee: Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc
Priority date: 2008-08-07
Filing date: 2009-07-17
Publication date: 2017-09-28
Anticipated expiration: 2029-07-17
Also published as: US20090093872A1; US8979921B2; WO2010017014A3; US20110190866A1; EP2326359A2; EP2326359B1; WO2010017014A2; US8961591B2

Abstract

Una prótesis endovascular biocompatible, que es expandible in vivo, que comprende una capa de base y, opcionalmente, una capa superior, en la que la capa de base comprende una mezcla de poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)) y poli(L-lactida) (PLLA) y uno o más agentes terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos, en donde la relación de P(4HB) a PLLA en la mezcla es de 70/30 a 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p.

Description

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DESCRIPCION

Protesis endovasculares y recubrimientos degradables polimericos que liberan farmacos Referenda cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad al n.° de serie de EE.UU. 12/188.113, presentada el 7 de agosto, 2008. Campo de la invencion

La presente invencion se refiere en general a composiciones de pollmeros absorbibles que se pueden utilizar para preparar protesis endovasculares absorbibles, y recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles.

Antecedentes de la invencion

Las protesis endovasculares se utilizan actualmente en una amplia gama de aplicaciones medicas, normalmente para prevenir la re-oclusion de un vaso despues de un procedimiento para dilatar el vaso. Los ejemplos incluyen protesis endovasculares cardiovasculares, de urologla, y de gastroenterologla, siendo el primero, con mucho, el mercado mas grande. Generalmente, las protesis endovasculares estan fabricadas de materiales permanentes, tales como aleaciones de metales o termoplasticos no absorbibles, y adicionalmente pueden incorporar recubrimientos y farmacos especiales para mejorar su rendimiento in vivo. Estos recubrimientos, por ejemplo, incluyen una serie de materiales de recubrimiento polimerico para protesis endovasculares metalicas, as! como una variedad de agentes activos, tales como agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, agentes que afectan a la migracion y la produccion de matriz extracelular, agentes que afectan a la deposicion de plaquetas o la formacion de trombos, y agentes que promueven la curacion vascular y la re-endotelizacion. Cabe destacar que los recubrimientos de protesis endovasculares comercializados actualmente estan hechos de materiales permanentes.

Aunque se ha demostrado que la incorporacion de ciertos agentes activos en los recubrimientos en las superficies de protesis endovasculares metalicas coronarias retarda la reestenosis, se ha informado de que los recubrimientos polimericos que quedan despues de la elucion del farmaco pueden presentar un grave riesgo de trombosis tardla (Virmani, R et al., Coron Artery Dis., 15 (6): 313-8 (2004)). Tambien se ha informado de que los materiales de recubrimiento polimericos de protesis endovasculares que liberan de farmacos pueden causar reacciones de hipersensibilidad en el paciente tratado con tales protesis endovasculares recubiertas (Nebeker, JR et al., J Am Coll Cardiol., 47: 175- 81 (2006)). Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar nuevos materiales de recubrimiento para protesis endovasculares que se puedan usar para suministrar farmacos sin el riesgo de trombosis tardla y reacciones de hipersensibilidad.

Ademas, si bien las protesis endovasculares metalicas permanentes se utilizan ampliamente en aplicaciones de colocacion de protesis endovasculares coronarias, y su uso en la colocacion de protesis endovasculares perifericas esta creciendo rapidamente, siguen existiendo varios inconvenientes con la utilizacion de materiales permanentes para la fabricacion de estas protesis endovasculares (Colombo, A et al., Circulation, 25: 102 (4): 371-3 (2000), Erne, et al., Cardiovasc Intervent Radiol, 29 (1): 11-6 (2006)). En primer lugar, las protesis endovasculares metalicas no son compatibles con ciertos metodos de obtencion de imagenes medicas, tales como sistemas de exploracion MRI y CT. En segundo lugar, las protesis endovasculares metalicas pueden causar complicaciones si el paciente posteriormente requiere cirugla de bypass de la arteria coronaria, u otra intervencion quirurgica, que requiera la manipulacion de un vaso provisto de protesis endovascular. En tercer lugar, el uso de protesis endovasculares permanentes puede resultar en desajustes de adaptacion a largo plazo entre la protesis endovascular metalica y el vaso con protesis endovascular, y cuarto, en ciertas aplicaciones perifericas, se ha informado un fallo catastrofico de los puntales de la protesis endovascular metalica.

Tambien hay que senalar que las protesis endovasculares permanentes utilizadas en aplicaciones de urologla para aliviar temporalmente la obstruccion en una variedad de afecciones benignas, malignas, y post-traumaticas de los vasos son propensas a la incrustacion rapida (Shaw GL et al., Urol Res., 33 (1): 17-22 (2005)). Tal incrustacion a menudo requiere la retirada de la protesis endovascular. Sin embargo, la retirada requiere un procedimiento adicional, y puede ser diflcil y doloroso debido al tejido en crecimiento. El uso de un implante degradable eliminarla este problema cllnico.

Para fabricar frente a las desventajas asociadas con el uso de materiales permanentes en las protesis endovasculares y recubrimientos de protesis endovasculares, ha habido varios artlculos que describen el uso de materiales absorbibles para fabricar protesis endovasculares y recubrimientos de protesis endovasculares. La Patente de Estados Unidos n.° 5.059.211 y 5.306.286 de Stack et al. describen el uso de materiales absorbibles para fabricar protesis endovasculares. Stack, sin embargo, no describe que materiales absorbibles especlficos tendrla que usar una persona experta en la tecnica para fabricar una protesis endovascular absorbible, o las propiedades necesarias para fabricar tales protesis endovasculares.

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La Patente de Estados Unidos n.° 5.935.506 de Schmitz et al. describe un metodo para la fabricacion de una protesis endovascular absorbible de poli-3-hidroxibutirato (P3HB).

La Patente de Estados Unidos n.° 6.045.568 de Igaki et al. describe protesis endovasculares absorbibles fabricadas a partir de hilos de tricotar de acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), poliglactina (P(GA-co-LA)), polidioxanona (PDS), poligliconato (un bloque de co-pollmero de acido glicolico y carbonato de trimetileno, P(GA-co- TMC)), y un copollmero de acido glicolico o acido lactico con £-caprolactona (P(GA-co-CL) o P(LA-co-CL)).

Laaksovirta et al. describen una protesis endovascular auto-expandible auto-reforzada biodegradable de P(GA-co- LA) para su uso en aplicaciones uretrales (J Urol. 2003 Aug; 170 (2 Pt 1): 468-71).

El uso potencial de pollmeros de polianhldrido y poliortoester para la fabricacion de protesis endovasculares absorbibles tambien ha sido descrito por Tanguay, JF et al. "Current Status of Biodegradable Stents", Cardiology Clinics, 12:699-713 (1994).

El documento WO 98/51812 de Williams et al. desvela metodos para eliminar pirogenos de polihidroxialcanoatos, y la fabricacion de protesis endovasculares con estos materiales despirogenados. El documento WO 99/32536 de Martin et al. y el documento WO 00/56376 de Williams et al. desvelan metodos para preparar polihidroxialcanoatos con tasas de degradacion controladas, y la fabricacion de protesis endovasculares con estos materiales.

El documento WO 2007/092417 de Williams et al. desvela composiciones endurecidas de PLA y copollmeros de PLA, que tambien tienen valores de modulo de traccion bajos y mayor alargamiento a la rotura. Estas composiciones endurecidas se preparan mezclando PLA y copollmeros de PLA con poli-4-hidroxibutirato, y sus copollmeros. La mezcla de poli-4-hidroxibutirato con PLA y sus copollmeros se ensena que confiere propiedades ventajosas a la mezcla resultante. Estas composiciones, y los objetos formados a partir de estas composiciones, se ensena que tienen una tenacidad mejorada y una menor rigidez que los pollmeros de acido polilactico o copollmeros solos. El documento WO 2007/092418 desvela: una protesis endovascular polimerica que comprende un cuerpo del 2-40 % de P4HB y del 60-98 % de PLLA, y el recubrimiento es P4HB o copollmero de P4HB. Van der Giessen et al. "Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries", Circulation, 94:1690-1697 (1996)) evaluaron recubrimientos de un copollmero de acido glicolico y acido lactico (P(GA-co-LA)), policaprolactona (PCL), poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (P(3HB-co-3HV), un poliortoester, y un oxido de polietileno-tereftalato de polibutileno en protesis endovasculares metalicas, e informaron que los recubrimientos induclan reacciones inflamatorias marcadas dentro de la arteria coronaria.

A pesar de algunos avances hacia el desarrollo de protesis endovasculares absorbibles y recubrimientos de protesis endovasculares, actualmente no existe ningun dispositivo de protesis endovascular coronaria o periferica que comprenda un material absorbible aprobado para la venta general en Estados Unidos o en Europa. Esto es debido en parte a los requisitos muy exigentes para un material absorbible utilizado para aplicaciones de colocacion de protesis endovasculares medicas y los defectos de los materiales disponibles actualmente. Otras mejoras para los materiales existentes que se consideran deseables, o necesarias, incluyen los siguientes elementos: (i) una protesis endovascular o un recubrimiento de protesis endovascular absorbible que sea biocompatible, no cree un riesgo de trombosis en una etapa tardla, y proporcione permeabilidad del vaso a largo plazo; (ii) una protesis endovascular absorbible que tenga suficiente resistencia radial (o resistencia tangencial) para evitar el colapso de la pared del vaso o de la protesis endovascular; (iii) una composicion de pollmero absorbible que cuando se procesa en un recubrimiento de protesis endovascular o protesis endovascular se pueda expandir in vivo, desde una forma de perfil adecuadamente bajo al diametro deseado sin el agrietamiento de la superficie o del puntal o tipos de fallo mecanico similares; (iv) una protesis endovascular absorbible o protesis endovascular permanente recubierta con un pollmero absorbible que se pueda dilatar suficientemente rapido in vivo para permitir la implantacion de la protesis endovascular sin riesgo para el paciente, y el uso de una presion de inflado razonable si la protesis endovascular se suministra usando un cateter de balon; (v) una protesis endovascular absorbible que no se recoge de manera significativa despues de su instalacion ; (vi) una protesis endovascular absorbible que es suficientemente resistente a la fluencia para que sea eficaz; (vii) una protesis endovascular absorbible con espesores de puntales que son de un perfil relativamente bajo una vez que se implanta la protesis endovascular, y con bordes que son lisos; (viii) un recubrimiento de protesis endovascular absorbible que se puede aplicar de manera uniforme, sin defectos tales como formacion de una red entre puntales, y un metodo para dicha aplicacion; (ix) una protesis endovascular absorbible, y/o una protesis endovascular recubierta con un material absorbible, en la que los puntales no son susceptibles a la fractura despues de la implantacion, y se elimina el riesgo de perforation del vaso; (x) una protesis endovascular absorbible que no interfiere con los sistemas de exploration medicos, tales como MRI y CT; (xi) una protesis endovascular absorbible, y una protesis endovascular recubierta con un material absorbible, que protege contra una respuesta inflamatoria, limita la proliferation de celulas del musculo liso y la hiperplasia neointimal despues de la implantacion, estimula la remodelacion positiva de la pared del vaso, y elimina los desajustes de adaptation a largo plazo entre la protesis endovascular y la pared del vaso; (xii) una protesis endovascular absorbible, y/o una protesis endovascular recubierta con un material absorbible, que es suficientemente flexible para permitir la implantacion en la ubicacion deseada sin fractura o retorcimiento del puntal, que se puede adaptar a la forma del lumen del cuerpo afectado; (xiii) una protesis endovascular absorbible que contiene un agente de contraste, marcadores radiopacos, o un material similar que permite que la protesis endovascular se pueda

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fotografiar usando tecnicas de exploracion convencionales; (xiv) un recubrimiento absorbible que se adhiere suficientemente fuerte a una protesis endovascular metalica, mantiene su integridad despues de la expansion de la protesis endovascular y no se deslamina; (xv) una protesis endovascular absorbible y una protesis endovascular permanente recubierta que se puede cargar con uno o mas farmacos o co-farmacos (por ejemplo, en el interior o en la superficie de la protesis endovascular o del recubrimiento) para mejorar el rendimiento de la protesis endovascular por administracion controlada del farmaco(s), incluyendo agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, farmacos que afectan a la migracion y a la produccion de la matriz extracelular, farmacos que afectan a la deposition de plaquetas o a formation de trombos, y farmacos que promueven la curacion vascular y la re-endotelizacion, y que tambien permiten cargas de farmaco mas grandes; (xvi) una protesis endovascular absorbible y/o una protesis endovascular recubierta con un material absorbible que se puede montar sobre un cateter, y posteriormente se puede implantar in vivo sin causar dano a la protesis endovascular; (xvii) una protesis endovascular absorbible, y un recubrimiento absorbible en una protesis endovascular, que se absorbe in vivo durante un perlodo de tiempo que permite el remodelado positivo de la pared del vaso, no falla prematuramente debido a la fatiga, y produce la permeabilidad del vaso a largo plazo; (xviii) una protesis endovascular absorbible que no se acorta de una manera no deseable despues de la expansion y e implantation; (xix) una protesis endovascular absorbible o protesis endovascular permanente recubierta con un material absorbible que se puede esterilizar sin perdida perjudicial de propiedades, por ejemplo, por irradiation o exposition a oxido de etileno; (xx) una protesis endovascular absorbible y una protesis endovascular metalica recubierta que se puede cargar con uno o mas farmacos para mejorar el rendimiento de la protesis endovascular mediante la administracion controlada del farmaco(s), en la que el metodo de degradation del pollmero (por ejemplo, erosion superficial o degradation en masa) permite la administracion de grandes farmacos tales como protelnas; (xxi) una protesis endovascular absorbible y una protesis endovascular permanente recubierta que se puede cargar con uno o mas farmacos para mejorar el rendimiento de la protesis endovascular mediante la administracion controlada del farmaco(s), en la que los productos de degradacion de pollmero de baja acidez (de la protesis endovascular o el recubrimiento de la protesis endovascular) permite la administracion de farmacos grandes tales como protelnas sin desnaturalizacion de los farmacos; (xxii) un material absorbible para su uso en protesis endovasculares que tiene una temperatura de transition vltrea por debajo de la temperatura corporal, una temperatura de fusion por encima de 50 °C, y una vida util de al menos uno a tres anos.

Por tanto un objeto de esta invention es proporcionar composiciones absorbibles que se puedan utilizar para desarrollar mejores protesis endovasculares absorbibles, y recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles.

Otro objeto de esta invencion es proporcionar la mejora de protesis endovasculares absorbibles, y de protesis endovasculares recubiertas con materiales absorbibles.

Un objeto adicional de esta invencion es proporcionar metodos mejorados para la preparation de protesis endovasculares absorbibles y protesis endovasculares recubiertas con materiales absorbibles.

Un objeto adicional mas de esta invencion es proporcionar metodos para la administracion de las protesis endovasculares absorbibles y protesis endovasculares recubiertas con materiales absorbibles.

Sumario de la invencion

Se han desarrollado composiciones y protesis endovasculares absorbibles, y recubrimientos absorbibles para protesis endovasculares, con propiedades y rendimiento mejorados, y metodos para fabricar estos materiales y dispositivos. Estas composiciones y dispositivos proceden preferentemente de un homopollmero y/o copollmero(s) de 4-hidroxibutirato biocompatible, y combinaciones (por ejemplo, mezclas) de estos materiales con otros materiales absorbibles. Las protesis endovasculares absorbibles proceden lo mas preferentemente de composiciones que comprenden un homopollmero o copollmero(s) de 4-hidroxibutirato con un pollmero de acido lactico, con o sin plastificantes.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona una protesis endovascular biocompatible, que es expandible in vivo, que comprende una capa de base y, opcionalmente, una capa superior, en la que la capa de base comprende una mezcla de poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)), y poli(L-lactida) (PLLA), y uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos, en el que la relation de P(4HB) a PLLA en la mezcla es de 70/30 de P(4HB)/PLLA en p/p a 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p.

En una realization, la protesis endovascular es una protesis endovascular metalica recubierta con un recubrimiento de base que contiene una mezcla de poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)) y poli(L-lactida) (PLLA) y opcionalmente una capa superior que contiene P(4HB). En otra realizacion, la protesis endovascular es una protesis endovascular metalica recubierta con una capa base que contiene una mezcla de P(4HB) y PLLA y opcionalmente una capa superior que tiene la misma composition que la capa base. La capa base tiene un espesor de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm, mas preferentemente de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 25 pm. En una realizacion, la capa de base tiene un espesor de aproximadamente 20 pm, que corresponde a una concentration de farmaco de 2 pg/mm2. La capa superior tiene un espesor de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 40 pm, preferentemente de aproximadamente 10 pm a 20 pm. En una realizacion, la capa

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Se pueden utilizar diferentes metodos para aplicar los recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles. Mas preferentemente, los recubrimientos se aplican en solucion por pulverizacion. Se pueden usar diferentes metodos para preparar las protesis endovasculares absorbibles de aproximadamente 10 pm a 20 pm. En una realizacion, la capa superior tiene un espesor de aproximadamente 15 pm.

Se pueden utilizar diferentes metodos para aplicar los recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles. Mas preferentemente, los recubrimientos se aplican en solucion por pulverizacion. Se pueden usar diferentes metodos para preparar las protesis endovasculares absorbibles. Un metodo preferido comprende la formacion de un tubo de inmersion por disolucion o extrusion, moldeo por inyeccion o moldeo por micro-inyeccion, y cortar el tubo con un laser para formar la protesis endovascular. La protesis endovascular se puede utilizar tal como se fabrica o se puede expandir in vivo, por ejemplo, utilizando un cateter de globo expandible.

Los recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles proporcionan recubrimientos delgados a los dispositivos sobre los puntales de la protesis endovascular, sin la formacion de estructuras en forma de red entre los puntales, y protesis endovasculares que se pueden expandir rapidamente sin la fisuracion, deslaminacion, o perdida de la integridad estructural del recubrimiento. Los recubrimientos de protesis endovasculares absorbibles son biocompatibles, se degradan a metabolitos menos acidos mediante mecanismos que incluyen la erosion superficial (minimizando el riesgo de partlculas que se separen de la superficie de la protesis endovascular), se alargan hasta el 1000 % de su longitud original, se adhieren a la protesis endovascular, se pueden montar en un cateter y se pueden implantar sin danar el recubrimiento, se degradan durante un perlodo de hasta aproximadamente un ano, se pueden esterilizar por irradiacion o tratamiento con oxido de etileno, y se pueden cargar o recubrir con farmacos para su liberacion controlada. Las protesis endovasculares son flexibles, y mas compatibles con la pared del vaso; tiene suficiente retencion de la resistencia radial y de la resistencia para permitir la remodelacion positiva para la permeabilidad a largo plazo; y tienen un retroceso radial de menos del 10 %, y mas preferentemente menos del 6 %; se pueden expandir rapidamente in vivo, sin agrietarse o fallo mecanico de otro tipo, preferentemente en menos de cinco minutos, y mas preferentemente en menos de un minuto, usando una presion de globo de 4 a 16 bar (400 a 1600 Pa), mas preferentemente de 8 bar (800 Pa), y se pueden implantar en la ubicacion deseada sin fractura del puntal, dobleces o danos a la pared del vaso; no presentan ninguna deformacion significativa a 100 mmHg durante 7 dlas, no se acorta significativamente despues de la expansion; se puede construir con bordes del puntal suavizados con espesores de puntales de menos de 300 pm, lo mas preferentemente de 160 pm o menos para aplicaciones coronarias, y de 250-270 pm para aplicaciones perifericas; puede contener agentes de contraste, marcadores radiopacos o materiales similares para permitir la obtencion de imagenes de la protesis endovascular in vivo, y tambien se puede cargar y/o recubrir con agentes terapeuticos, profilacticos o de diagnostico, incluyendo, pero no limitado a, agentes que son anti-inflamatorias o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, farmacos que afectan a la migration y a la production de la matriz extracelular, farmacos que afectan a la deposition de plaquetas o la formacion de trombos, y farmacos que promueven la curacion vascular y la re-endotelializacion, a cargas bajas o altas del farmaco; se pueden esterilizar, por ejemplo, por irradiacion gamma, irradiacion de haz de electrones u oxido de etileno. En el caso especlfico de las aplicaciones coronarias, se pueden utilizar composiciones absorbibles para preparar protesis endovasculares absorbibles que se pueden expandir in vivo de un diametro interior de aproximadamente 1-1,4 mm a 3-4 mm en aproximadamente un minuto. Tambien se pueden fabricar protesis endovasculares absorbibles mas grandes para su uso, por ejemplo, en aplicaciones perifericas y urologla. Un diametro interno preferido para aplicaciones perifericas es de 2,0 a 2,8 mm con un espesor de pared de 250-270 pm.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es la estructura qulmica del poli-4-hidroxibutirato (P(4HB), biomaterial TephaFLEX®).

La Figura 2 muestra algunas de las rutas biosinteticas conocidas para la produccion de P(4HB). Las enzimas de la ruta son: 1. succlnico semialdehldo deshidrogenasa; 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa; 3. diol oxidorreductasa; 4. aldehldo deshidrogenasa; 5. coenzima A transferasa; y 6. PHA sintetasa.

La Figura 3 es un grafico que muestra la disminucion acelerada del peso molecular (Mw) de un material de mezcla de pollmeros de PLLA y P(4HB) de alto peso molecular con una relation de masas del 78:22 % en comparacion con PLLA puro en funcion del tiempo de incubation in vitro en tampon Sprensen (pH = 7,4) a 37 °C. La Figura 4 es un grafico que muestra los perfiles de liberacion de farmaco in vitro de las protesis

endovasculares metalicas recubiertas con las siguientes composiciones diferentes de una matriz de (4HB) incorporada con el inmunomodulador rapamicina como capa de base P, y recubierta con una capa superior de P(4HB) puro como barrera de difusion para la liberacion retardada del farmaco: protesis endovascular 85:15-1 - relacion de pollmero/farmaco 85:15 (en p/p), espesor de la capa base = 20 pm, sin capa superior; protesis endovascular 85:15-2 - relacion de pollmero/farmaco 85:15 (en p/p), espesor de la capa base = 20 pm, espesor de la capa superior = 5 pm; protesis endovascular 85:15-3 - relacion de pollmero/farmaco 85:15 (en p/p), espesor

de la capa base = 20 pm, espesor de la capa superior = 15 pm; protesis endovascular 85:15-4 - relacion de

pollmero/farmaco 85:15 (en p/p), espesor de la capa base = 10 pm, espesor de la capa superior = 10 pm.

La Figura 5 es un grafico que muestra los perfiles de liberacion del farmaco in vitro de las protesis

endovasculares metalicas recubiertas con las siguientes composiciones diferentes de una matriz de (4HB) incorporada con el inmunomodulador rapamicina como capa de base P, y recubierta con una capa superior de

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P(4HB) puro como barrera de difusion para la liberation retardada del farmaco: protesis endovascular 40:60-1 - relation de pollmero/farmaco 40:60 (en p/p), espesor de la capa base = 5 pm, espesor de la capa superior = 10 pm; protesis endovascular 70:30-1 - relacion de pollmero/farmaco 70:30 (en p/p), espesor de la capa base = 5 pm, espesor de la capa superior = 10 pm; protesis endovascular 85:15-4 - relacion de pollmero/farmaco 85:15 (en p/p), espesor de la capa base = 10 pm, espesor de la capa superior = 10 pm.

La Figura 6 es un grafico que muestra la liberacion acumulativa in vitro de rapamicina (pg/mm) en funcion del tiempo (horas) de protesis endovasculares que tienen una capa base de 100/0 en p/p de P(4HB)/PLLA (♦), 70/30 en p/p de P(4HB)/PLLA (▲ ), 50/50 en p/p de P(4HB)/PLLA (•), y 30/70 en p/p de P(4HB)/PLLA (■) y una capa superior de P(4HB).

La Figura 7 es un grafico que muestra la liberacion acumulativa in vitro de rapamicina (pg/mm) en funcion del tiempo (horas) de protesis endovasculares que tienen una capa base de 70/30 en p/p de P(4HB)/PLLA (▲), 50/50 en p/p de P(4HB)/PLLA (•), y 30/70 en p/p de P(4HB)/PLLA (■) y una capa superior que tiene la misma composition que la capa base.

Descripcion detallada de la invencion

Se han desarrollado protesis endovasculares absorbibles y protesis endovasculares recubiertas con materiales absorbibles que tienen propiedades mejoradas.

I. Definiciones

"Poli-4-hidroxibutirato" como se usa en general en el presente documento significa un homopollmero que comprende unidades de 4-hidroxibutirato. Se puede hacer referencia en la presente memoria como P(4HB) o biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Cambridge, MA).

"Copollmeros de poli-4-hidroxibutirato" como se usa en general en el presente documento significa cualquier pollmero que comprenda 4-hidroxibutirato con uno o mas diferentes unidades de hidroxiacido.

"Copollmeros de acido lactico" como se usa en general en el presente documento significa cualquier pollmero que comprenda acido lactico con una o mas unidades diferentes de hidroxi acido.

"Peso molecular" tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw) en contraposition al peso molecular promedio en numero (Mn). "Mezcla" como se usa en general en el presente documento significa una mezcla macroscopicamente homogenea de dos o mas especies diferentes de pollmero.

"Absorbible" o "degradable" como se usa en general en el presente documento significa que el material se descompone en el cuerpo y, finalmente, se elimina del cuerpo.

"Biocompatible", como se usa en general en el presente documento que significa la respuesta biologica al material o dispositivo es apropiada para la aplicacion prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales tambien debe ser biocompatible.

II. Composiciones

A. Polfmeros absorbibles

Las protesis endovasculares pueden estar formadas a partir de pollmeros absorbibles, tales como poli-4- hidroxibutirato (P(4HB)), y copollmeros de los mismos, tales como poli-4-hidroxibutirato-co-3-hidroxibutirato (P(4HB- co-3HB)). En una realization preferida, las protesis endovasculares absorbibles se forman a partir de combinaciones de P(4HB) y/o copollmeros de los mismos, con un segundo material absorbible. Un segundo material absorbible preferido es un polihidroxi acido, preferentemente acido polilactico (PLA), y aun mas preferentemente el acido poli-L- lactico (PLLA) (tal como Resomer® L214 disponible en Boehringer Ingelheim). Tambien se pueden usar copollmeros del acido lactico como segundo material absorbible, incluyendo copollmeros con acido glicolico. La capa superior puede ser P(4HB) o una mezcla de P(4HB) y PLLA que tiene la misma composicion que la capa base.

Tepha, Inc. de Cambridge, MA., produce poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)) y copollmeros de los mismos utilizando metodos de fermentation transgenica. El poli-4-hidroxibutirato es un poliester termoplastico fuerte y flexible que se produce por un proceso de fermentacion (ver Patente de Estados Unidos n.° 6.548.569 de Williams et al.). A pesar de su ruta biosintetica, la estructura del poliester es relativamente simple (Figura 1). El pollmero pertenece a una clase mas amplia de materiales llamados polihidroxi-alcanoatos (PHAs) que son producidos por numerosos microorganismos (Steinbuchel, A. "Polyhydroxyalkanoic acids", Biomaterials, 123-213 (1991); Steinbuchel A., et al., "Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids", FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995); y Doi, Y. Microbial Polyesters (1990)). En la naturaleza estos poliesteres se producen como granulos de almacenamiento dentro de las celulas, y sirven para regular el metabolismo energetico. Tambien son de interes comercial debido a sus propiedades termoplasticas, y la relativa facilidad de la production. Actualmente se conocen varias rutas biosinteticas para la produccion de P(4HB), como se muestra en la Figura 2. Se ha intentado la slntesis qulmica de P(4HB), pero no ha sido posible producir el pollmero con un peso molecular suficientemente alto necesario para la

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mayorla de aplicaciones (Hori, Y., et al., Polymer 36: 4703-4705 (1995)).

Tepha, Inc. (Cambridge, MA) produce P(4HB) y copollmeros relacionados para su uso medico, y ha presentado un Expediente general de dispositivos (Device Master File) a la Food and Drug Administration (FDA) para el P(4HB). Los copollmeros relacionados incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o acido glicolico (solicitud de Patente de EE.UU. n. ° de publicacion US 2003/0211131 de Martin & Skraly, Patente de EE.UU. n.° 6.316.262 de Huisman et al., y Patente de EE.UU. n.° 6.323.010 de Skraly et al.). Tepha tambien ha presentado un expediente general de dispositivos a la FDA de Estados Unidos para copollmeros que contienen 3-hidroxibutirato y 4-hidroxibutirato. Los metodos para controlar el peso molecular de pollmeros de PHA han sido descritos por la Patente de Estados Unidos n.° 5.811.272 de Snell et al. , y los metodos para purificar pollmeros de PHA para su uso medico se desvelan en la Patente de Estados Unidos n.° 6.245.537 de Williams et al. PHAs con tasas de degradacion in vivo de menos de un ano se desvelan en la Patente de Estados Unidos n.° 6.548.569 de Williams et al. y el documento WO 99/32536 de Martin et al. Otras aplicaciones de los PHAs son revisadas en Williams, S.F., et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), y otras aplicaciones especlficas para el P(4HB) se revisan en Martin et al. "Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial", Biochem. Eng. J. 16:97105 (2003)

En una realization, la protesis endovascular es una protesis endovascular metalica recubierta con una capa base que contiene una mezcla de P(4HB), PLLA, y un agente terapeutico, profilactico o diagnostico. La mezcla puede contener 70/30 de P(4HB)/PLLA en p/p, 65/35 de P(4HB)/PLLA en p/p, 60/40 de P(4HB)/PLLA en p/p, 55/45 de P(4HB)/PLLA en p/p, 50/50 de P(4HB)/PLLA en p/p, 45/55 de P(4HB)/PLLA en p/p, 40/60 de P(4HB)/PLLA en p/p, 35/65 de P(4HB)/pLlA en p/p, o 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p. La protesis endovascular posteriormente se puede recubrir con una capa superior que contiene P(4HB) o una mezcla de P(4HB) y PLLA que tiene la misma composition que la capa base.

La capa base tiene un espesor de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm, mas preferentemente de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 25 pm. En una realizacion, la capa de base tiene un espesor de aproximadamente 20 pm, que corresponde a una concentration de farmaco de 2 pg/mm2. En una realizacion, la capa de base tiene un espesor de aproximadamente 20 pm, que corresponde a una concentracion de farmaco de 2 pg/mm2. La capa superior tiene un espesor de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 40 pm, preferentemente de aproximadamente 10 pm a 20 pm. En una realizacion, la capa superior tiene un espesor de aproximadamente 15 pm. Los recubrimientos de protesis endovasculares preparados a partir de mezclas de P(4HB) y PLLA presentan una mejora de la integridad de la superficie en comparacion con los recubrimientos que contienen solamente PLLA.

B. Otros componentes de las protesis endovasculares

i. Plastificantes

La composicion del material absorbible utilizado para producir protesis endovasculares y recubrimientos de protesis endovascular puede comprender otros materiales ademas de los pollmeros descritos anteriormente. En un metodo preferido de la invention, se puede introducir un plastificante en el material absorbible antes de formar la protesis endovascular o la colocation de la protesis endovascular de recubrimiento. Los plastificantes preferidos son biocompatibles. Un plastificante particularmente preferido es el citrato de trietilo (TEC).

ii. Agentes terapeuticos, profilacticos y diagnosticos

Ademas de la incorporation de plastificantes en el material absorbible, puede ser ventajoso incorporar uno o mas agentes terapeuticos, profilacticos o diagnosticos ("agente") en la protesis endovascular, mediante la carga del agente(s) en el material absorbible antes del procesamiento, y/o el recubrimiento de la superficie de la protesis endovascular con el agente(s). La velocidad de liberation del agente se puede controlar por diferentes metodos, incluyendo la variation de lo siguiente: la relation del material absorbible al agente, el peso molecular del material absorbible, la composicion del agente, la composicion del pollmero absorbible, el espesor del recubrimiento, el numero de capas de recubrimiento y sus espesores relativos, y/o la concentracion del agente. Tambien se pueden aplicar capas superiores de pollmeros y otros materiales, incluyendo pollmeros absorbibles, a los recubrimientos de agente activo para controlar la velocidad de liberacion. Por ejemplo, se puede aplicar P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc.) como capa superior sobre una protesis endovascular metalica recubierta con P(4HB) que contiene un agente activo, tal como rapamicina (tambien conocido como sirolimus), para retardar la liberacion de la rapamicina.

Agentes terapeuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, agentes que afectan a la migration y a la production de la matriz extracelular, agentes que afectan a la deposition de plaquetas o la formation de trombos, y agentes que promueven la curacion vascular y la re-endotelizacion, descrito en Tanguay et al. "Current Status of Biodegradable Stents", Cardiology Clinics, 12:699-713 (1994), J. E. Sousa, P. W. Serruys y M. A. Costa, Circulation 107(18):2383-89 (2003) y 107(17):2274-79 (2003), K. J. Salu, J. M. Bosmans, H. Bult y C. J. Vrints, Acta Cardiol 59:51-61 (2004). Ejemplos de agentes de antitrombina incluyen, pero no se limitan a, heparina (incluyendo la heparina de bajo peso molecular),

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R-hirudina, Hirulog, Argatroban, Efegatran, peptido anticoagulante de Tick, y PPACK.

Los ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel (Taxol), QP-2, vincristina, metotrexato, angiopeptina, mitomicina, BCP 678, c-myc antisentido, ABT 578, actinomicina-D, RestenASA, 1- Clorodesoxiadenosina, Ribozima PCNA, y celecoxib.

Los ejemplos de agentes anti-reestenosis incluyen, pero no se limitan a, inmunomoduladores tales como sirolimus (rapamicina), tacrolimus, Biorest, Mizoribina, ciclosporina, interferon Ylb, Leflunomid, tranilast, corticosteroide, acido micofenolico y bifosfonato. Un agente anti-reestenosis preferido es Sirolimus.

Los ejemplos de agentes anti-migratorios y moduladores de la matriz extracelular incluyen, pero no se limitan a, Halofuginona, inhibidores de la propilo-hidroxilasa, inhibidores de la proteinasa C, inhibidores de la MMP, Batimastat, probucol.

Los ejemplos de antiagregantes plaquetarios incluyen, pero no se limitan a, heparina. Ejemplos de agentes cicatrizantes y promotores de la endotelizacion incluyen el factor vascular de crecimiento epitelial ("VEGF"), 17p- estradiol, Inhibidores Tkasa, BCP 671, estatinas, donantes de oxido nltrico ("NO"), y anticuerpos de celulas progenitoras endoteliales ("EPC").

Ademas de las aplicaciones coronarias, se pueden incorporar farmacos y agentes activos en la protesis endovascular o recubrimiento de la protesis endovascular para otras indicaciones. Por ejemplo, en aplicaciones urologicas, se pueden incorporar agentes antibioticos en la protesis endovascular o recubrimiento de la protesis endovascular para la prevencion de la infeccion. En las aplicaciones gastrointestinales y urologicas, se pueden incorporar agentes activos en la protesis endovascular o recubrimiento de la protesis endovascular para el tratamiento local de carcinoma.

Tambien puede ser ventajoso incorporar en o sobre la protesis endovascular un agente de contraste, marcadores radiopacos, u otros aditivos para permitir que se puedan tomar imagenes in vivo de la protesis endovascular para su seguimiento, posicionamiento, y otros fines. Dichos aditivos se pueden anadir a la composicion absorbible usada para fabricar la protesis endovascular o el recubrimiento de protesis endovascular, o se pueden absorber en, derretir, o pulverizar sobre la superficie de una parte o de la totalidad de la protesis endovascular. Los aditivos preferidos para este fin incluyen plata, yodo y compuestos marcados con yodo, sulfato de bario, oxido de gadolinio, derivados de bismuto, dioxido de circonio, cadmio, wolframio, oro, tantalo, bismuto, platino, iridio y rodio. Estos aditivos pueden ser, pero no se limitan a, partlculas micro- o nanometricas o nano-partlculas. La radio-opacidad se puede determinar por fluoroscopla o por analisis de rayos X.

La concentracion de los uno o mas agentes terapeuticos, profilacticos, y/o diagnosticos se puede determinar facilmente por el medico o cirujano a cargo. En una realizacion, la concentracion del farmaco en la capa de base es de aproximadamente 2 pg/mm2.

III. Metodos de preparacion de protesis endovasculares absorbibles

Las protesis endovasculares descritas en este documento se pueden fabricar en procesos de solucion, tales como recubrimiento por inmersion y moldeo, procesos fundidos tales como moldeo por extrusion e inyeccion, y combinaciones de los mismos.

En un metodo preferido, una protesis endovascular absorbible se puede preparar como sigue. Un pollmero, tal como P(4HB) o un copollmero del mismo, se mezcla opcionalmente en una relacion predeterminada con un segundo pollmero absorbible, tal como PLLA, y si se desea, un plastificante, tal como citrato de trietilo (TEC), y/u otros aditivos, en un disolvente adecuado, para preparar una solucion viscosa de una concentracion predeterminada. Un vastago o mandril de diametro predeterminado se sumerge entonces en la solucion viscosa y se extrae repetidamente con el fin de formar capas de la composicion de material absorbible en el vastago, por precipitacion del material a medida que el disolvente se evapora, con la capa depositada previamente que solo esta parcialmente disuelta. La inmersion sucesiva del vastago se repite hasta que se acumular el espesor deseado de material sobre el vastago, tras lo cual el vastago se retira para producir un tubo circular, conocido como protesis endovascular en blanco, que se puede recortar o recubrir adicionalmente como se desee.

En un metodo alternativo para preparar la protesis endovascular en blanco, se puede extruir por fusion un tubo de dimensiones predefinidas de una mezcla de P(4HB) o copollmeros de los mismos, opcionalmente con un segundo pollmero absorbible, tal como PLLA, y si se desea un plastificante, y/u otros aditivos.

En un metodo alternativo adicional para preparar la protesis endovascular en blanco, un tubo de dimensiones predefinidas se puede moldear por inyeccion o moldear por inyeccion de un micro sistema a partir de una mezcla o composicion de P(4HB) o copollmero del mismo con el segundo pollmero absorbible, tal como PLLA, y si se desea, un plastificante, y/u otros aditivos.

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En un metodo preferido, las dimensiones de la protesis endovascular en blanco para su aplicacion coronaria tienen un diametro externo de aproximadamente 1,3 mm, y un espesor de pared de aproximadamente 150 pm.

La protesis endovascular en blanco se puede cortar entonces para formar la protesis endovascular. En un metodo preferido, la protesis endovascular se corta con un laser de acuerdo con un diseno de protesis endovascular predefinido. Ejemplos de disenos de protesis endovasculares adecuadas se describen por Grabow et al., J Biomech Eng, 127 (1): 25-31 (2005) y Sternberg et al., Urologe A., 43 (10): 1200-7 (2004)). En una realizacion preferida, se utiliza un laser de CO2, un laser Excimer, o un laser de femtosegundos para cortar la protesis endovascular en blanco.

Otro metodo alternativo para preparar la protesis endovascular en blanco, es preparar una fibra por moldeo por inyeccion o extrusion de una composicion de P(4HB) o copollmero del mismo, opcionalmente con un segundo pollmero absorbible, tal como PLLA, y si se desea, un plastificante y/u otros aditivos. La fibra puede ser reforzada por extraccion en estado solido. La protesis endovascular se puede fabricar a partir de una sola fibra o fibras multicapa, que pueden estar enrolladas, tricotadas, trenzadas, tejidas o soldadas a una estructura tubular o para formar una estructura tubular.

Los aditivos, si se desea, se pueden anadir a la protesis endovascular o protesis endovascular en blanco en diferentes etapas del proceso de fabrication. Dichos aditivos pueden incluir materiales radiopacos y/o agentes activos.

Ademas, los recubrimientos de protesis endovascular se anaden a la protesis endovascular despues de la fabricacion de la protesis endovascular. Dichos recubrimientos pueden incluir materiales radiopacos y/o agentes activos.

Las protesis endovasculares absorbibles preparadas de acuerdo con estos metodos se caracterizan por las siguientes propiedades: biocompatibilidad; reduction potencial del riesgo de trombosis en una etapa tardla y reestenosis; perfil bajo; implantation rapida in vivo; mantenimiento de la integridad estructural despues de la expansion; fuerza radial y retention de la resistencia; retroceso limitado despues de la implantacion; resistencia a la fluencia; elimination de puntales que potencialmente se podrlan fracturar a largo plazo; radio-opaco, si se desea; buen ajuste de adaptation entre la protesis endovascular y la pared del vaso; flexibilidad y perfil bajo para permitir el suministro de la protesis endovascular a traves de vasos pequenos y a lo largo de caminos restringidos y tortuosos; capacidad de carga del farmaco elegido; capacidad para remodelar positivamente la pared del vaso para la permeabilidad a largo plazo; compatibilidad con los sistemas de obtencion de imagenes, tales como CT y MRI; mantenimiento de la longitud despues de la expansion; compatibilidad con varias opciones de esterilizacion, incluyendo irradiation gamma, irradiation de haz de electrones, y tratamiento con oxido de etileno; degradation que pueden incluir, pero no se limita a, erosion superficial, ademas de la degradacion en masa; productos de degradacion de acidez mas baja y, capacidad para dilatar la protesis endovascular in vivo de forma suficientemente rapida para permitir la implantacion de la protesis endovascular sin riesgo para el paciente, y utilizando solo una cantidad razonable de presion.

Es notable, en particular, que las protesis endovasculares absorbibles y recubrimientos de protesis endovascular se puedan deformar plasticamente a la temperatura corporal normal, y en tiempos de operation razonables (por ejemplo, menos de 5 minutos y mas preferentemente menos de 1 minuto). No requieren el uso de expansion termo- mecanica o de disenos de la protesis endovascular que se basen en el uso de la deformation no plastica de la protesis endovascular. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.° 5.670.161 de Healy et al. describe protesis endovasculares biodegradables fabricadas de copollmeros de L-lactida y caprolactona que no son plasticamente expandibles a la temperatura corporal normal, pero se pueden expandir usando expansion termomecanica. El intento de expandir estas protesis endovasculares (y otras protesis endovasculares fabricadas a partir de composiciones de materiales degradables que no son plasticamente expandibles) en un minuto o menos provoca que las protesis endovasculares se fracturen. Aunque no se desea estar ligado por la teorla, esto puede ser debido a las caracterlsticas quebradizas o vidriosas de la composicion de la protesis endovascular. Tamai et al. Circulation, (102) 399-404 (2000) tambien describe la necesidad de calentar una protesis endovascular de PLLA (la protesis endovascular Igaki-Tamai) a 50 °C con el fin de expandir la protesis endovascular en 13 segundos. A la temperatura corporal normal, se informa que la expansion requiere 20 minutos. Zeltinger et al. Biomaterials Forum, Primer trimestre 2004, 8, 9 y 24, informo de que la expansion de las protesis endovasculares absorbibles, preparadas por ejemplo a partir de polilactidas (acido poli-L-lactico), con el uso de un balon calentado, representaba riesgos adicionales para el paciente, e informaron de que, por tanto, estas protesis endovasculares no se han comercializado. En un enfoque para superar la incapacidad para expandir plasticamente pollmeros absorbibles rlgidos, este grupo emplea un nuevo diseno de protesis endovascular, en base a un mecanismo de trinquete de corredera y cerradura. Por lo tanto, los enfoques anteriores para el desarrollo de protesis endovasculares absorbibles han buscado maneras de usar calor para expandir pollmeros o composiciones polimericas absorbibles rlgidos o para eliminar la necesidad de deformacion plastica de la composicion de pollmero usando disenos de protesis endovascular, tales como disenos de trinquete de corredera y cerradura o autoexpandibles que no requieren composiciones que son plasticamente expandibles. Por el contrario, las protesis endovasculares fabricadas de las composiciones descritas en el presente documento se pueden expandir sin el uso de calor.

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Las composiciones especlficas descritas en este documento son muy ventajosas al permitir la implantacion de la protesis endovascular in vivo para aplicaciones coronarias en aproximadamente un minuto, usando una presion de inflacion razonable y a la temperatura corporal normal, y aun as! proporcionar una protesis endovascular absorbible con una alta retencion de la resistencia radial y de la resistencia, retroceso y fluencia aceptables, flexibilidad para el contorno de la pared del vaso, la capacidad de remodelar la pared del vaso y degradarse con el tiempo, y todas basadas en un diseno de bajo perfil. Las composiciones especlficas descritas en este documento se pueden disenar para degradarse mas rapidamente que las protesis endovasculares fabricadas de pollmeros o copollmeros que comprenden acido lactico. Por ejemplo, Ormiston et al. Catheter Cardiovasc. Interv., 69:128-131 (2006) ha informado de que las protesis endovasculares absorbibles realizadas a partir de acido poli-L-lactico (PLLA) se degradan muy lentamente durante un perlodo de 2-3 anos. Por el contrario, una composicion especlfica descrita en este documento de PLLA que comprende el 22 % de P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc.) se puede fabricar en una protesis endovascular absorbible que se degrada mucho mas rapido. A las 48 semanas, menos del 20 % del peso molecular original de esta mezcla permanece en comparacion con casi el 50 % para una protesis endovascular derivada de PLLA. La velocidad de degradacion se puede ajustar aun mas mediante la manipulacion del porcentaje de P(4HB) en la mezcla de P(4HB)/PLLA.

IV. Metodo de recubrimiento de una protesis endovascular con una composicion polimerica absorbible

En un metodo preferido, una protesis endovascular se puede recubrir con un pollmero absorbible de la siguiente manera. Una mezcla de P(4HB) y PLLA, y uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos, en el que la relacion de P(4HB) a PLLA en la mezcla es de 70/30 a 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p, se disuelve a una concentracion conocida en un disolvente volatil. Se pulveriza entonces la solucion sobre la protesis endovascular a recubrir de manera uniforme para proporcionar un recubrimiento superficial uniforme de la protesis endovascular. La evaporacion del disolvente produce un recubrimiento de pellcula sobre la superficie de la protesis endovascular. El proceso se puede repetir para aumentar el espesor del recubrimiento. La concentracion de la solucion, el tiempo de aplicacion, el tiempo de secado, la posicion y la rotacion de la protesis endovascular, y el numero de aplicaciones, se puede ajustar para crear el espesor de recubrimiento deseado, y tambien para producir una protesis endovascular recubierta en la que el solamente el recubrimiento cubre uniformemente los puntales, y no forma estructuras de red entre los puntales. Ademas, se puede utilizar recubrimiento por inmersion o metodos de sinterizacion por vortice para aplicar el recubrimiento. La protesis endovascular puede ser una protesis endovascular metalica o una protesis endovascular formada a partir de otro material, tal como uno o mas pollmeros, copollmeros, terpollmeros, mezclas de pollmeros, o combinaciones de los mismos.

Las protesis endovasculares recubiertas de acuerdo con estos metodos se caracterizan por las siguientes propiedades: buena biocompatibilidad; un recubrimiento uniforme que se mantiene despues de la expansion de la protesis endovascular, se adhiere bien a la superficie de la protesis endovascular y no se deslamina o se grieta despues de la expansion; un recubrimiento que se degrada en parte por erosion de la superficie, ademas de erosion en masa, y por tanto es menos probable que cause trombosis como resultado de la liberation de pequenos fragmentos del recubrimiento de la superficie de la protesis endovascular; un recubrimiento que es menos probable que cause una respuesta inflamatoria; un recubrimiento que se puede cargar con un farmaco o es compatible con el recubrimiento superficial con un farmaco; y un recubrimiento de protesis endovascular que se puede esterilizar por irradiation o tratamiento con oxido de etileno.

Debido a la ductilidad y alta elongation a la rotura del P(4HB), y copollmeros del mismo, los recubrimientos de protesis endovascular derivados de estos materiales, y que se aplican usando los metodos descritos en el presente documento, forman recubrimientos excepcionalmente buenos que mantienen su integridad estructural despues de la expansion de la protesis endovascular, como se evidencia por SEM (Microscopla electronica de barrido). Esto es ventajoso en comparacion con materiales mas fragiles de ductilidad limitada y bajo alargamiento a la rotura.

V. Implantacion de la protesis endovascular

Las protesis endovasculares descritas en este documento se pueden implantar in vivo mediante cualquier medio apropiado segun su diseno, tales como auto-expansion, una combination de auto-expansion y globo de expansion, o globo de expansion sin auto-expansion. Un metodo preferido de implantacion es montar la protesis endovascular sobre un cateter de balon, insertar el sistema de protesis endovascular en el cuerpo en la posicion deseada para la implantacion, y expandir el globo en un (400 a 1600 Pa), mas preferentemente de 8 bar (800 Pa), para localizar la protesis endovascular contra la pared luminal en la posicion deseada.

Debido a la mayor ductilidad, un perfil relativamente bajo, y el pequeno diametro de las protesis endovasculares absorbibles descritas en este documento, puede ser posible implantar estas protesis endovasculares en posiciones que requieren la navegacion por rutas diflciles y estrechas. Las protesis endovasculares se pueden usar para aplicaciones coronarias, perifericas, urologicas, gastrointestinales, neurologicas, en el esofago y en la traquea.

La presente invention se entendera adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

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Ejemplos

Ejemplo 1 (referencia): Protesis endovascular coronaria absorbible a partir de una protesis endovascular en blanco recubierta por inmersion

Se fabricaron tubos de pollmero con un diametro interior de 1,0 o 1,4 mm mediante recubrimiento por inmersion de nucleos macho de acero inoxidable en una solucion al 2 % en p/p de una composition preferida del 70 % de PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim Pharma), 20 % de P(4hB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10 % de TEC en cloroformo. El procedimiento de recubrimiento por inmersion se repitio hasta que se consiguio un espesor de pared promedio de 160 ± 10 pm de los tubos de pollmero. A continuation, los tubos de pollmero se retiraron de los nucleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno por elimination del disolvente.

Los tubos de pollmero se mecanizaron entonces con un laser de CO2 para la fabrication de protesis endovasculares coronarias expandibles con balon con dimensiones nominales en estado dilatado de 3,0 y 3,5 mm de diametro y diferentes longitudes de 10 a 25 mm, segun lo establecido por SEM.

Las protesis endovasculares se implantaron con un cateter de globo que se infla a 8 bar (800 Pa) en 1 minuto. Las protesis endovasculares exhibieron un retroceso entre el 2-10 % al desinflarse el globo y una presion de colapso de 0,3-0,7 bar (30-70 Pa). En contraste con otras composiciones de material, tales como una composicion de P3HB, P(4HB) y TEC, no se observo agrietamiento del puntal, segun lo establecido por la comparacion de las micrograflas de electrones detalladas de puntales de una protesis endovascular polimerica absorbible fabricada de una mezcla de poli-3-hidroxibutirato (P3HB), poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)) y citrato de trietilo (TEC) (70/20/10 % en p/p/p) y de una mezcla de PLLA, P(4HB) y TEC (70/20/10 % en p/p/p) despues de su implantation. En contraste con la protesis endovascular de P3HB/P(4HB)/TEC, la protesis endovascular de PLLA/P(4HB)/TEC no presenta agrietamiento del puntal. La SEM muestra agrietamiento de una composicion de protesis endovascular de P3HB, P(4HB) y TEC dilatada lentamente durante 7 minutos, en comparacion con una composicion de P(4HB), PLLA y TEC dilatada mucho mas rapidamente (en 1 minuto) que no muestra agrietamiento.

Ejemplo 2 (referencia): Protesis endovascular coronaria absorbible a partir de una protesis endovascular en blanco extruida

Se fabricaron tubos de pollmero con un diametro interior de 1,0 o 1,4 mm y un espesor de pared de 150 pm por extrusion de una composicion preferida del 78 % de PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim Pharma) y el 22 % de P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K).

Los tubos de pollmero se mecanizaron entonces con un laser de CO2 o excimer para la fabricacion de protesis endovasculares coronarias expandibles con balon con dimensiones nominales en estado dilatado de 3,0 y 3,5 mm de diametro y diferentes longitudes de 10-25 mm.

Ejemplo 3 (referencia): Matriz polimerica absorbible para el recubrimiento de una protesis endovascular que libera farmaco

Se preparo una solucion de P(4HB) al 0,3 % en p/p (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K) en cloroformo. Las protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverization con esta solucion hasta que se consiguio un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 pm. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y a continuacion se implantaron para un diametro nominal de 3,5 mm. Las micrograflas electronicas detalladas de los puntales de la protesis endovascular metalica recubierta con P(4HB) antes y despues de la dilatation de la protesis endovascular ilustran la suavidad y la integridad del recubrimiento antes y despues de la expansion del balon.

Ejemplo 4 (referencia): Protesis endovascular permanente que libera farmaco con matriz de recubrimiento polimerico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis baja)

Se preparo una solucion de P(4HB) al 0,3 % en p/p (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K) y rapamicina (70/30 % en p/p, pollmero/farmaco) en cloroformo. Las protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con esta solucion hasta que se consiguio un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 pm. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y a continuacion se implantaron para un diametro nominal de 3,5 mm. La rapamicina se libera del recubrimiento como agente activo.

Ejemplo 5 (referencia): Protesis endovascular permanente que libera farmaco con matriz de recubrimiento polimerico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis alta)

Se preparo una solucion de P(4HB) al 0,3 % en p/p (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K) y rapamicina (40/60 % en p/p, pollmero/farmaco) en cloroformo. Las protesis endovasculares coronarias metalicas se

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recubren por pulverizacion con esta solucion hasta que se consiguio un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 pm. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y a continuacion se implantaron para un diametro nominal de 3,5 mm. La rapamicina se libera del recubrimiento como agente activo.

Ejemplo 6 (referencia): Protesis endovascular absorbible que libera farmaco con inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis baja)

Se fabricaron tubos de pollmero con un diametro interno de 2,8 mm mediante recubrimiento por inmersion de nucleos macho de acero inoxidable en una solucion al 2 % en p/p de una composition preferida del 70 % de PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim Pharma), 20 % de P(4hB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10 % de TEC en cloroformo. El procedimiento de recubrimiento por inmersion se repitio hasta que se consiguio un espesor de pared promedio de 250 ± 20 pm de los tubos de pollmero. A continuacion, los tubos de pollmero se retiraron de los nucleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno para la elimination del disolvente y TEC.

Los tubos de pollmero se mecanizaron entonces con un laser de CO2 para la fabrication de protesis endovasculares perifericas expandibles con globo con dimensiones nominales en estado dilatado de 6,0 mm de diametro y diferentes longitudes de 15-25 mm.

Las protesis endovasculares a continuacion se recubren por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) y rapamicina (70:30 % en p/p, pollmero/farmaco) en cloroformo. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en los cateteres de balon. Las protesis endovasculares se implantaron a un diametro interno nominal de 6,0 mm con un cateter de balon, que se infla a 8 bar (800 Pa) en 1 minuto. Las protesis endovasculares exhibieron un retroceso de aproximadamente el 5 % al desinflarse el balon y una presion de colapso superior a 0,6 bar (60 Pa). La rapamicina se libera del recubrimiento como agente activo.

Ejemplo 7 (referencia): Protesis endovascular absorbible que libera farmaco con inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis alta)

Se fabricaron tubos de pollmero con un diametro interno de 2,8 mm mediante recubrimiento por inmersion de nucleos macho de acero inoxidable en una solucion al 2 % en p/p de una composicion preferida del 70 % de PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim Pharma), 20 % de P(4hB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10 % de TEC en cloroformo. El procedimiento de recubrimiento por inmersion se repitio hasta que se consiguio un espesor de pared promedio de 250 ± 20 pm de los tubos de pollmero. A continuacion, los tubos de pollmero se retiraron de los nucleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno para la eliminacion del disolvente y TEC.

Los tubos de pollmero se mecanizaron entonces con un laser de CO2 para la fabricacion de protesis endovasculares perifericas expandibles con globo con dimensiones nominales en estado dilatado de 6,0 mm de diametro y diferentes longitudes de 15-25 mm.

Las protesis endovasculares a continuacion se recubren por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) y rapamicina (40/60 % en p/p, pollmero/farmaco) en cloroformo. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en los cateteres de balon. Las protesis endovasculares se implantaron a un diametro interno nominal de 6,0 mm con un cateter de globo que se infla a 8 bar (800 Pa) en 1 minuto. Las protesis endovasculares exhibieron un retroceso de aproximadamente el 5 % al desinflarse el balon y una presion de colapso superior a 0,6 bar (60 Pa). La rapamicina se libera del recubrimiento como agente activo por difusion y tambien apoyada por la degradation del pollmero.

Ejemplo 8 (referencia): comportamiento de degradacion acelerado in vitro de una protesis endovascular periferica absorbible de un material de mezcla de polfmeros de PLLA y P(4HB) de alto peso molecular

Se fabricaron protesis endovasculares perifericas absorbibles expandibles con globo con dimensiones nominales en estado dilatado de 6,0 mm x 25 mm a partir de una mezcla de pollmeros de alto peso molecular de PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim Pharma), y P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300- 600K) con una relation de masa del 78/22 % o PLLA de alto peso molecular puro (Resomer® L214). Las protesis endovasculares se implantaron con cateteres de balon y despues se incubaron in vitro en solucion de tampon Sprensen a 37 °C para evaluar la degradacion hidrolltica in vitro.

Despues de 0/2/4/8/12/24/48 semanas, las protesis endovasculares se retiran del almacenamiento y se analizan por cromatografla de permeation en gel (GPC) para determinar el peso molecular. La Figura 3 muestra la disminucion acelerada del peso molecular del material de mezcla de pollmeros de PLLA alto peso molecular y P(4HB) en comparacion con PLLA puro.

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Ejemplo 9 (referencia): Cinetica de liberacion de farmaco in vitro de protesis endovasculares permanentes que liberan farmacos con matriz de recubrimiento polimerico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado de rapamicina que muestra la influencia del espesor de la capa base, y del espesor de capa superior sobre el perfil de liberacion

Se preparo una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) (TephaFLEX® Biomaterial de Tepha, Inc., Mw 300-600K) y el inmunomodulador rapamicina a 85:15 % en p/p en cloroformo. Protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con esta solucion como capa de base, hasta que se consiguio un espesor de la capa de recubrimiento de 10-20 pm, que es equivalente a un contenido de farmaco de 1-2 pg por mm2 de area de superficie de la protesis endovascular. Las protesis endovasculares a continuation se recubren por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) hasta que se consiguio un espesor de capa superior de 5-15 pm con el fin de establecer diferentes barreras de difusion para la liberacion retardada del farmaco. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y a continuacion se implantaron para un diametro nominal de 3,5 mm. Las protesis endovasculares a continuacion se almacenaron en 2 ml de una solucion de cloruro sodico al 0,9 % y se incubaron a 37 °C. Despues de diferentes puntos de tiempo, se tomaron allcuotas del medio de elucion para el analisis del farmaco liberado, el medio de elucion se cambio, y las protesis endovasculares se pusieron de nuevo en almacenamiento. Las allcuotas se analizaron por HPLC.

La Figura 4 muestra los perfiles de liberacion in vitro de farmaco de protesis endovasculares de muestra, que presenta el efecto de los espesores de la capa de recubrimiento superior y de base sobre el perfil de liberacion del farmaco a una concentration de farmaco constante. El uso de un recubrimiento superior retardo la liberacion del farmaco (protesis endovascular 85:15-1 en comparacion con la protesis endovascular 85:15-2). El uso de una capa superior mas gruesa retardo la liberacion adicional de farmaco (protesis endovasculares 85:15-1 y 85:15-2 en comparacion con la protesis endovascular 85:15-3). El uso de una capa de base mas delgada reduce la cantidad de farmaco liberado (protesis endovascular 85:15-1 en comparacion con la protesis endovascular 85:15-4).

Ejemplo 10 (referencia): cinetica de liberacion de farmaco in vitro de protesis endovasculares permanentes que liberan de farmacos con matriz de recubrimiento polimerico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado de rapamicina que muestra la influencia del contenido de farmaco, y del espesor del recubrimiento de base en el perfil de liberacion

Se preparo una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K) y el inmunomodulador rapamicina a 85:15 % en p/p (pollmero/farmaco), o 70:30 % en p/p, o 40:60 % en p/p en cloroformo. Protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con cualquiera de estas soluciones como capa de base, hasta que se consiguio un espesor de capa de recubrimiento de 5-10 pm, que es equivalente a un contenido de farmaco de 1-2 pg por mm2 de area de superficie de la protesis endovascular. Las protesis endovasculares a continuacion se recubren por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p de P(4HB) hasta que se consiguio un espesor de capa superior de 10 pm con el fin de establecer una barrera de difusion para retardar la liberacion del farmaco. Despues de 24 h de almacenamiento a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y a continuacion se implantaron para un diametro nominal de 3,5 mm. Las protesis endovasculares se almacenaron a continuacion en 2 ml de una solucion de cloruro sodico al 0,9 % y se incubaron a 37 °C. Despues de diferentes puntos de tiempo, se tomaron allcuotas del medio de elucion, el medio de elucion se cambio, y las protesis endovasculares se pusieron de nuevo en almacenamiento. Las allcuotas se analizaron por HPLC.

La Figura 5 presenta perfiles de liberacion in vitro de farmaco de protesis endovasculares de muestra, que presentan la liberacion creciente de farmaco a concentraciones de farmaco mas altas para un espesor de capa superior constante. La velocidad de elucion y la cantidad total de farmaco liberado aumenta a medida que aumenta la concentracion de farmaco en la capa de base (protesis endovascular 85:15-4 en comparacion con la protesis endovascular 70:30-1 y la protesis endovascular 40:60-1).

Ejemplo 11 (referencia): Montaje seguro de una protesis endovascular coronaria absorbible sobre un cateter de globo

Se fabricaron protesis endovasculares absorbibles de globo expandible con un diametro interior de 1,4 mm en estado no dilatado y una longitud de 10 mm a partir de una mezcla de pollmeros de alto peso molecular de PLLA y P(4HB) (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K) por extrusion en estado fundido seguido por corte con laser. Las protesis endovasculares polimericas se montaron sin prensar en sistemas de cateter de globo dedicados con una dimension nominal de 3,5 mm x 10 mm en estado dilatado. El sistema de cateter de globo contenla un tubo interior de apoyo en la region de globo debajo de la protesis endovascular para mejorar la retention de la protesis endovascular. El tubo interior de soporte estaba hecho de un material elastomerico y proporciona un ajuste de interferencia para mantener la protesis endovascular montada en su lugar. El diametro o durometro del tubo de soporte elastico se puede modificar para ajustar la resistencia del ajuste de interferencia y modificar la retencion de la protesis endovascular. La fuerza de desalojo de los sistemas de protesis endovascular se analizaron usando una maquina de ensayo universal.

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Se midieron una fuerza media de desalojo de la protesis endovascular de 2 N, y una fuerza de desprendimiento maxima de mas de 5 N. Sin el tubo de soporte interior, la fuerza de desalojo fue de menos de 0,3 N y no serla adecuado para su implantacion intravascular sin algun metodo para mantener la protesis endovascular en su lugar.

Ejemplos 12: Cinetica de liberacion de farmaco in vitro de protesis endovasculares permanentes que liberan de farmaco con matrices de recubrimiento de mezcla de polimero absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado de rapamicina (sirolimus) que muestra el efecto de la relacion de mezcla de la capa de base sobre el perfil de liberacion

Se prepararon soluciones con una concentracion del 0,3 % en p/p de P(4HB)/PLLA/Sirolimus en cloroformo con una relacion de pollmero/sirolimus de 85/15 en p/p y relaciones de mezcla de P(4HB)/PLLA de 100/0, 70/30, 50/50, y 30/70 en p/p. Las protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con las soluciones como capa de base hasta que se obtuvo un espesor medio de la capa de recubrimiento de 20 pm, que es equivalente a 2 pg/mm2. Las protesis endovasculares se recubren entonces por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p libre de farmacos de P(4HB) hasta que se obtuvo un espesor medio de la capa superior de 15 pm. Las protesis endovasculares se almacenaron durante 24 horas a vaclo a 25 °C para eliminar el cloroformo residual. Las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y se expandieron a un diametro nominal de 3,0 mm. Las protesis endovasculares a continuation se almacenaron en 2 ml de una solucion de cloruro sodico al 0,9 % y se incubaron a 37 °C. En diferentes puntos de tiempo, se tomaron allcuotas del medio de elucion, el medio de elucion se reemplazo, y las protesis endovasculares se pusieron en el nuevo medio de elucion. Las allcuotas se analizaron por HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 6. La Figura 6 muestra los perfiles de liberacion de farmaco in vitro para una variedad de protesis endovasculares. El aumento de la concentracion de PLLA en la base retardo cada vez mas la liberacion del farmaco.

Ejemplo 13: Cinetica de liberacion de farmaco in vitro de protesis endovasculares permanentes que liberan de farmacos con matrices de recubrimiento de mezcla de polimero absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado de rapamicina (sirolimus) que muestra el efecto de la relacion de mezcla de la capa superior sobre el perfil de liberacion

Se prepararon soluciones con una concentracion del 0,3 % en p/p de P(4HB)/PLLA/Sirolimus en cloroformo con una relacion de pollmero/sirolimus de 85/15 en p/p y relaciones de mezcla de P(4HB)/PLLA de 100/0, 70/30, 50/50, y 30/70 en p/p. Protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con las soluciones como capa de base hasta que se obtuvo un espesor medio de la capa de recubrimiento de 20 pm, que es equivalente a 2 pg/mm2. Las protesis endovasculares a continuacion se recubren por pulverizacion con una solucion al 0,3 % en p/p libre de farmacos de la misma mezcla de P(4HB)/PLLA como capa de base hasta que se obtuvo un espesor medio de la capa superior de 15 pm. Las protesis endovasculares se almacenaron durante 24 horas a vaclo a 25 °C para eliminar el cloroformo residual. Las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales y se expandieron a un diametro nominal de 3,0 mm. Las protesis endovasculares a continuacion se almacenaron en 2 ml de una solucion de cloruro sodico al 0,9 % y se incubaron a 37 °C. En diferentes puntos de tiempo, se tomaron allcuotas del medio de elucion, el medio de elucion se reemplazo, y las protesis endovasculares se pusieron en el nuevo medio de elucion. Las allcuotas se analizaron por HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 7. La Figura 7 muestra los perfiles de liberacion de farmaco in vitro para una variedad de protesis endovasculares. La adicion de PLLA a la capa superior retardo la liberacion del farmaco en comparacion con P(4HB) solo.

Ejemplo 14 (referencia): Integridad mejorada del recubrimiento de protesis endovasculares permanentes que liberan de farmacos con matrices de recubrimiento de mezcla de polimero absorbible

Se prepararon soluciones con una concentracion del 0,3 % en p/p de P(4HB)/PLLA en cloroformo con las siguientes relaciones de mezcla de P(4HB)/PLLA: 5/95, 10/90, y 20/80 % en p/p. Protesis endovasculares coronarias metalicas se recubren por pulverizacion con las soluciones, hasta que se consiguio un espesor medio de la capa de recubrimiento de 20 pm. Despues de 12 h de almacenamiento a 60 °C a vaclo para eliminar el cloroformo, las protesis endovasculares se montaron en cateteres de balon convencionales, se sometieron a esterilizacion beta, y se expandieron a un diametro nominal de 3,0 mm.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una protesis endovascular biocompatible, que es expandible in vivo, que comprende una capa de base y, opcionalmente, una capa superior, en la que la capa de base comprende una mezcla de poli-4-hidroxibutirato (P(4HB)) y poli(L-lactida) (PLLA) y uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos, en donde la relacion de P(4Hb) a PlLa en la mezcla es de 70/30 a 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p.
2. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en la que la relacion de P(4HB) a PLLA en la mezcla se selecciona del grupo que consiste en 70/30 de P(4HB)/PlLa en p/p, 65/35 de P(4Hb)/PLLA en p/p, 60/40 de P(4HB)/PLLA en p/p, 55/45 de P(4HB)/PLLA en p/p, 50/50 de P(4HB)/PLLA en p/p, 45/55 de P(4HB)/PLLA en p/p, 40/60 de P(4HB)/PLLA en p/p, 35/65 de P(4HB)/PLLA en p/p y 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p.
3. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en la que la capa de base tiene un espesor de aproximadamente 10 micrometros a aproximadamente 50 micrometros; preferentemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 micrometros, mas preferentemente, de 20 micrometros aproximadamente.
4. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en la que el uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos se seleccionan del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, agentes antitrombina, agentes anti-proliferativos, agentes anti-reestenosis, agentes anti-migratorios, moduladores de la matriz extracelular, antiagregantes plaquetarios, agentes cicatrizantes, promotores de la endotelizacion y combinaciones de los mismos y, opcionalmente,

(a) la concentration del uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos en la capa de base es de aproximadamente 2 pg/mm2; y/o

(b) el uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos es un agente anti-reestenosis seleccionado del grupo que consiste en sirolimus (rapamicina), tacrolimus, biorest, mizoribina, ciclosporina, interferon Y1b, leflunomid, tranilast, corticosteroide, acido micofenolico, bifosfonato y combinaciones de los mismos, y lo mas preferentemente, el agente anti-reestenosis es rapamicina.
5. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en donde la protesis endovascular comprende una capa superior.
6. La protesis endovascular de la reivindicacion 5, en la que la capa superior comprende P(4HB) o una mezcla de P(4HB) y PLLA.
7. La protesis endovascular de la reivindicacion 6 en la que la relacion de P(4HB) a PLLA en la capa superior se selecciona del grupo que consiste en 95/5 de P(4HB)/PLLA en p/p, 90/10 de P(4HB)/PLLA en p/p, 85/15 de P(4HB)/PLLA en p/p, 80/20 de P(4HB)/PLLA en p/p, 75/25 de P(4HB)/PLLA en p/p, 70/30 de P(4HB)/PLLA en p/p, 65/35 de P(4HB)/PLLA en p/p, 60/40 de P(4HB)/PLLA en p/p, 55/45 de P(4HB)/PLLA en p/p, 50/50 de P(4HB)/PLLA en p/p, 45/55 de P(4HB)/PLLA en p/p, 40/60 de P(4HB)/PLLA en p/p, 35/65 de P(4HB)/PLLA en p/p y 30/70 de P(4HB)/PLLA en p/p.
8. La protesis endovascular de la reivindicacion 5, en la que la capa superior esta sustancialmente libre de uno o mas agentes terapeuticos, de diagnostico o profilacticos.
9. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en la que la capa base, la capa superior o combinaciones de las mismas comprenden ademas un plastificante y preferentemente el plastificante es citrato de trietilo.
10. La protesis endovascular de la reivindicacion 9, en la que la concentracion del plastificante es de aproximadamente el 0 al 10 % en peso del recubrimiento, mas preferentemente esta presente entre el 0 y el 5 % en peso del recubrimiento.
11. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en donde la protesis endovascular es una protesis endovascular metalica.
12. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en donde la protesis endovascular tiene una mejor integridad de su superficie en comparacion con un recubrimiento que contiene solamente PLLA.
13. La protesis endovascular de la reivindicacion 1, en la que la capa polimerica base, la capa superior o combinaciones de las mismas se degradan en menos de dos anos, mas preferentemente en menos de un ano y lo mas preferentemente en menos de seis meses.