[go: up one dir, main page]

ES2634037T3 - Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral - Google Patents

Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral Download PDF

Info

Publication number
ES2634037T3
ES2634037T3 ES06755963.3T ES06755963T ES2634037T3 ES 2634037 T3 ES2634037 T3 ES 2634037T3 ES 06755963 T ES06755963 T ES 06755963T ES 2634037 T3 ES2634037 T3 ES 2634037T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methacrylate
acrylate
vinyl
ethyl
lens
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06755963.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Hitz
Rolf Schaefer
Christoph Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CIS Pharma AG
Original Assignee
CIS Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CIS Pharma AG filed Critical CIS Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2634037T3 publication Critical patent/ES2634037T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/20—Esters of polyhydric alcohols or phenols, e.g. 2-hydroxyethyl (meth)acrylate or glycerol mono-(meth)acrylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/24—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/42—Nitriles
    • C08F220/44—Acrylonitrile
    • C08F220/48—Acrylonitrile with nitrogen-containing monomers
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
    • G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041—Lenses
    • G02B1/043—Contact lenses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/281—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing only one oxygen, e.g. furfuryl (meth)acrylate or 2-methoxyethyl (meth)acrylate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)

Abstract

Uso para la fabricación de una lente óptica, de un copolímero altamente biocompatible que comprende uno o más monómeros principales polimerizables, conteniendo los monómeros principales al menos un enlace etilénicamente insaturado, y uno o más comonómeros principales de fórmula **(Ver fórmula)** en la que: X es -NH(CH2)4-, -O-C6H4-CH2-, -OCH2-, -O-CH(CH3)-, -S-CH2-, y R es H o CH3; y en el que el copolímero incluye adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulación que tiene una pluralidad de grupos etilénicamente insaturados polimerizables

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
PoKmeros y copoKmeros biocompatibles que comprenden aminoacidos en la cadena lateral Campo de la invencion
Esta solicitud se refiere a nuevos copoKmeros biocompatibles que comprenden aminoacidos activos en una cadena lateral, asi como a los usos de estos poKmeros para la preparacion de lentes opticas.
Antecedentes de la invencion
Los poKmeros sinteticos se han usado ampliamente en aplicaciones biomedicas as^ como en otros articulos que entran en contacto con la piel o tejidos humanos, incluyendo ropa. PoKmeros usados frecuentemente en aplicaciones biomedicas incluyen acrilicos, poliuretanos, siliconas y varios compuestos hidrofilos. En el area de las lentes opticas, que incluyen lentes intraoculares y lentes de contacto, los poKmeros usados normalmente son poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de feniletilo), acetato butirato de celulosa, copoKmeros de silicona y metacrilato de metilo, copoKmeros de metacrilato de metilo con compuestos hidrofilos, asi como hidrogeles tales como los basados en metacrilato de hidroximetilo y metacrilato de dihidroxipropilo. Comun a estos materiales es el hecho de que proporcionan superficies que son muy diferentes de las superficies biologicas conocidas y, por tanto, exhiben diversos grados de incompatibilidad con tejidos o bioincompatibilidad. CopoKmeros que incluyen aminoacidos fueron descritos por Bawa en la patente de Estados Unidos N.° 4 668 506. Sin embargo, debido a que los aminoacidos contenidos en los poKmeros descritos por Bawa son anionicos y carecen de grupos acido alfa- aminocarbonico libres, no mejoran significativamente la biocompatibilidad de los poKmeros. La presente divulgacion se refiere espedficamente a poKmeros y copoKmeros con aminoacidos acrilicos activos en una cadena lateral. Los aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral no son miscibles con componentes basicos acrilicos en sistemas sin disolventes del estado de la tecnica. Se ha descubierto sorprendentemente que los grupos protectores anadidos a los a-aminoacidos de componentes basicos de la presente divulgacion hacen que los aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral sean miscibles con componentes basicos acrilicos del estado de la tecnica. La inclusion de aminoacidos o derivados de aminoacidos que contienen grupos acido alfa-aminocarbonico libres (tras la desproteccion del grupo a-aminoacido) en los poKmeros o copoKmeros de la presente divulgacion da como resultado superficies polimericas que exhiben compatibilidades con tejidos o biocompatibilidades que se parecen mucho a las de los materiales biologicos. Debido a que los aminoacidos o derivados de aminoacidos incorporados en los poKmeros no esta unidos mediante enlaces peptidicos, los poKmeros son resistentes a la degradacion biologica por las proteasas de los tejidos. Asimismo, la presencia de aminoacidos o derivados de aminoacidos en los poKmeros de la presente divulgacion aumenta la hidrofilia de los mismos. Esta propiedad se traduce en una mejor captacion del agua, permeabilidad al oxigeno y humectacion de la superficie. Los documentos EP1156031 y JP2001026573 divulgan ambos poKmeros biocompatibles que comprenden monomeros acrilicos y/o metacrilicos con residuos aminoacidos.
El documento EP1205773 divulga lentes de contacto de hidrogel fabricadas a partir de copoKmeros que tienen aminoacidos en la cadena principal.
Sumario de la invencion
La invencion es definida por las reivindicaciones.
La invencion se refiere al uso, para la fabricacion de una lente optica, de copoKmeros altamente biocompatibles que comprenden uno o mas monomeros principales polimerizables, conteniendo los poKmeros principales al menos un enlace etilenicamente insaturado, y uno o mas comonomeros principales de formula I:
imagen1
en la que:
X es -NH(CH2)4-, -O-C6H4-CH2-, -OCH2-, -O-CH(CHs)-, -S-CH2-, y R es H o CH3; y
en el que el copoKmero incluye adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulacion que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los copoKmeros pueden incluir tambien un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de UV y un compuesto absorbente de luz azul.
Los copoKmeros de hidrogel se pueden preparar mediante copolimerizacion de al menos un componente monomerico principal que tendra naturaleza hidrofila y sera capaz de formar un hidrogel en un poKmero reticulado y uno o mas monomeros de formula I.
En una realization particular de los copoKmeros, los monomeros principales polimerizables son combinaciones de dos monomeros capaces de formar un hidrogel. Combinaciones adecuadas de monomeros principales incluyen metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de metilo, vinil pirrolidona y metacrilato de hidroxietilo, vinil pirrolidona y metacrilato de metilo, metacrilato de gliceral y metacrilato de metilo, metacrilato de glicerilo y metacrilato de 2- hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y metacrilatos de hidroxialquilo, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y acrilatos con los grupos alquilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y acetato de vinilo hidroxido, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y propionato de vinilo hidroxido, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y butirato de vinilo hidroxido, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil lactamas concretamente N-vinil pirrolidona, N- vinil caprolactama y N-vinil piperidona, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y acrilatos y metacrilatos de N,N-dialquil amino etilo con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y eteres de hidroxialquil vinilo con los grupos alquilo que tienen de 2 a 4 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1-viniloxi-2-hidroxietileno, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1-viniloxi-5-hidroxi-3-oxapentano, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1 -viniloxi-8-hidroxi- 3,6-dioxaoctano, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1-viniloxi-14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxa- tetradecano, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil morfolina; metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N,N-dialquil acrilamida con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y alquil vinil cetona con el grupo alquilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil succinimida o N-vinil glutarimida, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil imidazol, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil-3- morfolinona. Ademas del uno o mas comonomeros principales de acuerdo con la formula I, los copoKmeros incluyen adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulation que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables. Los copoKmeros pueden incluir adicionalmente un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul. Los copoKmeros son adecuados para la production de lentes de contacto de hidrogel. Estos se pueden usar tambien para producir lentes intraoculares de una sola pieza y bicompuestas. En el caso de lentes oculares bicompuestas que consisten en una portion optica y una portion haptica, la portion optica y la portion haptica se pueden producir a partir de copoKmeros similares, con la condition de que el copoKmero usado para la fabrication de la porcion haptica tenga un menor contenido de agua en su forma hidratada que el copoKmero a partir del cual se fabrica la porcion optica. La expresion "copoKmeros similares" significa que los copoKmeros estan preparados a partir de monomeros identicos o a partir de combinaciones equivalentes de monomeros tales como las enumeradas anteriormente, con la condicion de que las cantidades relativas de monomeros puedan variar para producir copoKmeros con diferentes contenidos de agua.
En una realizacion particular, un copoKmero comprende uno o mas monomeros principales de acuerdo con la formula III
imagen2
en la que: X es H o CH3; m es 0-10; Y es nada, O, S, o NR en el que R es H, CH3, CnH2n+1 (n = 1-10), iso-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5; Ar es cualquier anillo aromatico, tal como benceno, que puede estar no sustituido o sustituido con H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, OCH3, C6H11, Cl, Br, C6H5 o CH2C6H5. Ademas del uno o mas comonomeros
principales de acuerdo con la formula I, los copoKmeros incluyen adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulacion que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables. Los copoKmeros pueden incluir tambien un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul. Monomeros adecuados de acuerdo con la formula III incluyen acrilato de 2-etilfenoxi, metacrilato de 2-etilfenoxi, acrilato de 2-etiltiofenilo, metacrilato de 2-etiltiofenilo, acrilato de 2- etilaminofenilo, metacrilato de 2-etilaminofenilo, acrilato de fenilo, metacrilato de fenilo, acrilato de bencilo, metacrilato de bencilo, acrilato de 2-feniletilo, metacrilato de 2-feniletilo, acrilato de 3-fenilpropilo, metacrilato de 3- fenilpropilo, acrilato de 3-propilfenoxi, metacrilato de 3-propilfenoxi, acrilato de 4-butilfenoxi, metacrilato de 4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
butilfenoxi, acrilato de 4-fenilbutilo, metacrilato de 4-fenilbutilo, acrilato de 4-metilfenilo, metacrilato de 4-metilfenilo, acrilato de 4-metilbencilo, metacrilato de 4-metilbencilo, acrilato de 2,2-metilfeniletilo, metacrilato de 2,2- metilfeniletilo, acrilato de 2,3-metilfeniletilo, metacrilato de 2,3-metilfeniletilo, acrilato de 2,4-metilfeniletilo, metacrilato de 2,4-metilfeniletilo, acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-(1- metiletil)fenil)etilo, metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo, acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo, metacrilato de 2-(4- metoxifenil)etilo, acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo, acrilato de 2-(2- clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo, metacrilato de 2- (4-bromofenil)etilo, acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo. El acrilato de 2-feniletilo y el metacrilato de 2-feniletilo representan una combinacion de monomeros preferente de acuerdo con la formula III. Copolfmeros que comprenden uno o mas monomeros de formula III y uno o mas monomeros de formula I son adecuados para la produccion de lentes intraoculares plegables altamente biocompatibles.
En otra realizacion particular, un copolfmero comprende dos monomeros principales polimerizables, siendo el primero un monomero cuyos homopolfmeros tienen un mdice de refraccion de al menos 1,50 y siendo el segundo un monomero que tiene una temperatura de transicion vftrea inferior a 30 °C, preferentemente inferior a 22 °C. Ademas del uno o mas comonomeros principales de acuerdo con la formula I, los copolfmeros incluyen adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulacion que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables. Los copolfmeros pueden incluir adicionalmente un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul. Primeros monomeros principales adecuados incluyen estireno, vinil carbazol, vinil naftaleno, acrilato de bencilo, acrilato de fenilo, acrilato de naftilo, acrilato de pentabromofenilo, acrilato de 2-fenoxietilo, metacrilato de 2-fenoxietilo, y acrilato de 2,3-dibromopropilo. Segundos monomeros principales adecuados comprenden acrilato de n-butilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de 2- etilhexilo, acrilato de 2-etoxietilo, acrilato de 2,3-dibromopropilo, acrilato de n-1 y 1 -dihidroperfluorobutilo. Los copolfmeros opcionalmente pueden comprender ademas un monomero principal hidrofilo. Monomeros hidrofilos preferentes incluyen N-vinil pirrolidona, un acrilato o metacrilato de hidroxialquilo tal como acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 3-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, acrilato de 4-hidroxibutilo, metacrilato de 4-hidroxibutilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilamida, una N- alquil acrilamida tal como N-metil acrilamida, N-etil acrilamida, N-propil acrilamida, o N-butil acrilamida; acido acnlico; y acido metacnlico. Los ultimos copolfmeros son adecuados para la produccion de lentes de contacto blandas, o lentes intraoculares blandas plegables altamente biocompatibles o porciones opticas de las mismas que tienen un mdice de refraccion elevado.
En una realizacion particular adicional, un copolfmero comprende como monomeros principales polimerizables un monomero de formula III y un monomero hidrofilo. Un monomero hidrofilo adecuado se selecciona entre el grupo que consiste en acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, 2-N-etilacrilato pirrolidona, acrilato de 2- hidroxi-3-fenoxipropilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, 2-N-vinil pirrolidona, monometacrilato de eter monometflico de oxido de polietileno:200, monometacrilato de oxido de polietileno:200, y dimetacrilato de oxido de polietileno:1000. Ademas del uno o mas comonomeros principales de acuerdo con la formula I, los copolfmeros incluyen adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de reticulacion que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables. Los copolfmeros pueden incluir adicionalmente un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul. Los ultimos copolfmeros son adecuados para la produccion de lentes de contacto blandas, o lentes intraoculares blandas plegables altamente biocompatibles o porciones opticas de las mismas que tienen un mdice de refraccion elevado.
Los copolfmeros de la divulgacion se pueden usar para fabricar lentes de contacto o lentes intraoculares que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco. Tales lentes medicadas son capaces de liberar el farmaco al tejido ocular o a la circulacion.
Descripcion detallada
La presente divulgacion se refiere a polfmeros y copolfmeros que comprenden uno o mas monomeros que consisten en aminoacidos acnlicos activos en la cadena lateral. Los aminoacidos acnlicos activos de la cadena lateral usados en los polfmeros y copolfmeros de la divulgacion son derivados acnlicos o metacnlicos de lisina, tirosina, serina, treonina, cistema o hidroxiprolina. La estructura de los aminoacidos acnlicos activos de la cadena lateral de interes en la divulgacion se representa en la formula I:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen3
en la que: X es -NH(CH2)4-, -O-C6H4-CH2-, -OCH2-, -O-CH(CHs)-, -S-CH2-, -O-prolina; y R es H o CH3.
La srntesis de los aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral se ha descrito previamente. Zbaida et al. 1987. Reactive Polymers 6, 241-253. Se pueden preparar haciendo reaccionar un complejo de cobre de lisina, tirosina, serina, treonina, cistema o hidroxiprolina con cloruro de acrilo o metacrilo, seguido del tratamiento con una corriente de sulfuro de hidrogeno o sulfuro sodico en solucion acida para dar el monomero no protegido. De modo alternativo, el alfa-aminoacido amino protegido (por ejemplo, Fmoc-aminoacido) se hace reaccionar directamente con cloruro de acrilo o metacrilo. El grupo protector se elimina despues en una etapa posterior, tras la formacion de los homopoKmeros o copoKmeros. Los dos tipos de metodos de srntesis se describen con detalle en la seccion de los ejemplos.
Los poKmeros con aminoacidos acrilicos activos en la cadena lateral de formula I se pueden preparar usando metodos de polimerizacion convencionales. Los aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral se disuelven en un disolvente polar apropiado (por ejemplo, agua o una mezcla de agua y dimetilformamida) junto con un iniciador de radicales libres convencional. La mezcla se puede verter despues en un contenedor o molde adecuado, en el que se induce la polimerizacion. Los iniciadores pueden ser iniciadores termicos o fotoiniciadores. Iniciadores de radicales libres termicos normales incluyen peroxidos, tales como peroxido de benzofenona, peroxicarbonatos tales como peroxidicarbonato de bis-(4-t-butilciclohexilo), azonitrilos tales como azo-bisisobutironitrilo, y similares. Un iniciador preferente es el peroxidicarbonato de bis-(4-t-butilciclohexilo). De modo alternativo, los monomeros se pueden fotopolimerizar en un contenedor o molde que es transparente a la radiacion de una longitud de onda capaz de iniciar la polimerizacion de los monomeros acrilicos. Se pueden introducir tambien compuestos fotoiniciadores convencionales, por ejemplo, un fotoiniciador de tipo benzofenona, para facilitar la polimerizacion. Asimismo se pueden introducir fotosensibilizadores para permitir el uso de longitudes de onda mas largas; sin embargo, cuando se prepara un poKmero que se ha previsto para una larga residencia en el cuerpo humano o un tejido humano, o en contacto con el mismo, generalmente es preferente mantener el numero de ingredientes del poKmero en un mmimo para evitar la presencia de materiales que puedan drenar del poKmero al tejido. Los copoKmeros que comprenden uno o mas tipos de monomeros de formula I y uno o mas monomeros reactivos diferentes se preparan en ausencia de cualquier disolvente usando aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral alfa-amino protegidos. Un grupo protector preferente es Fmoc. Este grupo protector se puede eliminar despues de la polimerizacion mediante desproteccion en dimetilformamida y piperidina (8:1).
Mezclas de polimerizacion para la production de los poKmeros y copoKmeros de la divulgation normalmente incluyen tambien un reticulador copolimerizable. Un agente de reticulation adecuado puede ser cualquier compuesto etilenicamente insaturado terminalmente que tiene mas de un grupo insaturado, es decir, una multiplicidad de grupos insaturados. Mas en particular, agentes de reticulacion adecuados incluyen, aunque no se limitan a los mismos, los siguientes: diacrilato o dimetacrilato de etilenglicol, diacrilato o dimetacrilato de dietilenglicol, diacrilato o dimetacrilato de trietilenglicol, diacrilato o dimetacrilato de tetraetilenglicol, diacrilato o dimetacrilato de polietilenglicol, triacrilato o trimetacrilato de trimetilolpropano, diacrilato o dimetacrilato de bisfenol A, diacrilato o dimetacrilato de bisfenol A etoxilado, tri- y tetra-acrilato o metacrilato de pentaeritritol, diacrilato o dimetacrilato de tetrametileno, metilen bisacrilamida o metacrilamida, dimetilen bisacrilamida o metacrilamida, N,N’-dihidroxietilen bisacrilamida o metacrilamida, hexametilen bisacrilamida o metacrilamida, decametilen bisacrilamida o metacrilamida, divinilbenceno, metacrilato de vinilo, metacrilato de alilo, etc. Agentes de reticulacion utiles adicionales incluyen 1,3-bis(4-metacriloil oxialquil)tetra disiloxano y monomeros de poli(organo-siloxano) similares expuestos en la patente de Estados Unidos N.° 4 153 641. Otro grupo de agentes de reticulacion utiles son los compuestos dclicos di(alquilen amina terciaria) de resonancia libre, por ejemplo, N,N’-divinil etilen urea, tal como se divulga en la patente de Estados Unidos N.° 4 436 887. Otro grupo mas son di- o polivinil eteres de alcoholes di- o polivalentes tales como etilenglicol divinil eter. Los agentes de reticulacion se pueden usar en cantidades que varian de aproximadamente un 0,1 % en peso a aproximadamente un 20% en peso, aunque preferentemente estan presentes en una cantidad de aproximadamente un 0,5 % en peso de los monomeros totales presentes.
Los aminoacidos acrilicos activos de la cadena lateral de formula I protegidos con Fmoc se pueden copolimerizar con uno o mas de otros monomeros reactivos. Monomeros reactivos hidrofilos incluyen, por ejemplo, los esteres y amidas de hidroxialquilo, tanto N-sustituidos como no N-sustituidos, de acidos carboxHicos alfa-, beta-insaturados, N-vinil lactamas y acido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfonico. Los acidos carboxHicos alfa-, beta-insaturados utiles en la divulgacion son acido acrilico, acido crotonico, acido metacrilico, acido itaconico, acido maleico, anhidrido maleico, acido fumarico y similares. Los alcoholes polifuncionales que forman los esteres de hidroxialquilo incluyen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
glicol, glicerol, propilenglicol, trimetilenglicol y otros alcanoles poli^dricos, dialquilen glicoles con de 2 a 12 atomos de carbono, polialquilen glicoles, etc. Los polialquilen glicoles son ilustrados por el trietilenglicol, tetraetilenglicol, pentaetilenglicol, hexaetilenglicol y similares. Los monomeros hidrofilos preferentes son los esteres de hidroxialquilo, espedficamente metacrilato de hidroxietilo. Monomeros hidrofobos adecuados incluyen ester de cicloalquilo, terc- butil estireno, acrilato o metacrilato polidclico, y similares, asi como mezclas de los mismos. Mas en particular, los acrilicos polidclicos pueden ser acrilato de isobornilo, metacrilato de isobornilo, acrilato de diciclopentadienilo, metacrilato de diciclopentadienilo, acrilato de adamantilo, metacrilato de adamantilo, acrilato de isopinocanfilo, metacrilato de isopinocanfilo, etc., y mezclas de los mismos. El monomero de ester de cicloalquilo tiene la formula II que sigue (Formula I de la patente 506). Ilustrativos de estos esteres de cicloalquilo son el metacrilato de mentilo, acrilato de mentilo, metacrilato de terc-butil ciclohexilo, acrilato de isohexil ciclopentilo, acrilato de metilisopentil ciclooctilo y similares.
Formula I de la patente 506
imagen4
en la que: D es alquilo, normal o ramificado, con de 3 a 6 atomos de carbono, E es H o CH3, Z es H o CH3, y n es un numero entero de 3 a 8.
Se pueden usar otros monomeros hidrofobos bien conocidos en la formulacion de los copoKmeros de la divulgacion, incluyendo monomeros que contienen al menos un atomo de silicio o de fluor como parte de su composicion. Monomeros hidrofobos incluyen acrilatos y metacrilatos de alquilo, cicloalquilo y arilo asi como itaconatos mono- o disustituidos, estireno y sus derivados, acrilonitrilo, esteres vinflicos tales como acetato de vinilo o gluconato de vinil pentacetilo, eteres vinflicos tales como vinil butil eter, esteres alHicos tales como acetato, propionato o butirato de alilo, monomeros que contienen fluor tales como metacrilato de octafluoropentilo y monomeros que contienen silicio, por ejemplo, 1,1,1-tris(trimetoxisiloxi)-3-metacriloxi propilsilano o acrilato de heptametiltrisiloxanil etilo. Normalmente, un aminoacido acrilico activo de la cadena lateral de formula I y otros monomeros reactivos estaran presentes en los copoKmeros en proporciones en peso entre 1:99 y 1:1, mas preferentemente entre aproximadamente 1:9 y 1:4.
Los copoKmeros de hidrogel se pueden preparar mediante copolimerizacion de uno o mas monomeros de formula I y uno o mas de otros componentes monomericos, al menos uno de los cuales tendra naturaleza hidrofila y sera capaz de formar un hidrogel en un poKmero reticulado. Se entiende por "hidrogeles" poKmeros reticulados que, tras su hidratacion, tienen un contenido en equilibrio de entre aproximadamente un 5 % y un 95 % de agua. Se pueden usar copoKmeros de hidrogel para la fabricacion de lentes opticas blandas biocompatibles, que incluyen lentes de contacto y lentes intraoculares (LIO) plegables. La porcion optica de una LIO plegable o de una lente de contacto blanda tendra preferentemente un contenido de agua de al menos aproximadamente un 25 %.
Combinaciones adecuadas de componentes monomericos que se pueden copolimerizar en presencia de uno o mas monomeros de formula I para producir copoKmeros de hidrogel que son adecuados para la preparacion de lentes opticas de hidrogel biocompatibles comprenden metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de metilo, vinil pirrolidona y metacrilato de hidroxietilo o metacrilato de metilo; metacrilato de gliceral y metacrilato de metilo; metacrilato de hidroxietilo / diacetona acil amida y acrilatos, metacrilatos de hidroxialquilo, con los grupos alquilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono; acetato de vinilo hidroxi, propionato de vinilo hidroxi, butirato de vinilo hidroxi; N-vinil lactamas, en concreto N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama y N-vinil piperidona; metacrilatos y acrilatos de N,N-dialquil amino etilo con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono; hidroxialquil vinil eteres con los grupos alquilo que tienen de 2 a 4 atomos de carbono; 1 -viniloxi 2-hidroxietileno, 1 -viniloxi 5-hidroxi 3-oxapentano, 1 -viniloxi 8-hidroxi 3,6-dioxaoctano, 1 -viniloxi 14-hidroxi 3,6,9,12-tetraoxatetradecano; N-vinil morfolina; N,N-dialquil acrilamida con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono; y alquil vinil cetona con el grupo alquilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono; N-vinil succinimida y N-vinil glutarimida; N-vinil imidazol; y N-vinil 3-morfolinona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los copoKmeros de uno o mas monomeros de formula I y uno o mas de otros monomeros reactivos adecuados se preparan generalmente mediante metodos de polimerizacion convencionales. Se prepara una mezcla de los monomeros Kquidos en las proporciones deseadas junto con un agente de reticulacion adecuado y un iniciador de radicales libres convencional. La mezcla se puede introducir despues en un molde con la forma adecuada para producir un articulo de interes, tal como una lente, o lentes opticas y hapticos segun pueda ser el caso. Los iniciadores de radicales libres termicos y los compuestos fotoiniciadores normales asi como los fotosensibilizadores se han descrito previamente. La polimerizacion se puede iniciar mediante calentamiento o irradiacion, respectivamente.
Con respecto a las LIO plegables preparadas a partir de copoKmeros, estas lentes pueden ser de cualquier diseno capaz de ser enrollado o plegado en una pequena seccion transversal que se puede encajar mediante una incision relativamente pequena. Por ejemplo, la LIO puede ser de lo que se conoce como un diseno de una pieza o multipieza. Normalmente, una LIO comprende una porcion optica y al menos una porcion haptica. La optica es aquella parte que sirve como lente y los hapticos se fijan a la optica y son como brazos que soportan la optica en su lugar apropiado en el ojo. La optica y el haptico o hapticos pueden ser del mismo material o de diferente material. Una lente multipieza se denominada de esta manera porque la optica y el haptico o hapticos se producen por separado y los hapticos y la optica se unen despues. En una lente de una pieza, la optica y el haptico o hapticos estan formados a partir de una pieza de material. Dependiendo del material, a continuation, el haptico o hapticos se cortan, o se tornean, a partir del material para producir la LIO. Particularmente en el caso de las LIO de hidrogel, pueden ser preferentes las lentes multipieza. Se puede usar una porcion haptica que tiene un bajo contenido de agua (de tan solo un 5 %). Este hidrogel de bajo contenido de agua puede ser cualquier copoKmero de la divulgation que permita una LIO de autosoporte, es decir, que los hapticos sean lo suficientemente rigidos como para permitir la construction del haptico o hapticos de tipo bucle de diametro estrecho con caractensticas de fuerza/desplazamiento similares, o incluso superiores, a las de los hapticos de bucle convencionales.
Un hidrogel preferente para la porcion haptica es un copoKmero de uno o mas monomeros de formula I, metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de metilo. El porcentaje de metacrilato de hidroxietilo es preferentemente inferior a aproximadamente un 50 %, mas preferentemente de aproximadamente un 25-50 % de metacrilato de hidroxietilo. El copoKmero usado para la porcion haptica tiene generalmente un contenido de agua en la forma hidratada inferior al del copoKmero usado en la porcion optica. En otros copoKmeros, la combination de metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de metilo se puede sustituir por vinil pirrolidona y metacrilato de hidroxietilo o metacrilato de metilo; metacrilato de gliceral y metacrilato de metilo; metacrilato de hidroxietilo / diacetona acil amida y otros monomeros diversos tales como acrilatos y metacrilatos de hidroxialquilo con los grupos alquilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono; acetato de vinilo hidroxi, propionato de vinilo hidroxi, butirato de vinilo hidroxi; N-vinil lactamas, en concreto N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama y N-vinil piperidona; metacrilatos y acrilatos de N,N-dialquil amino etilo con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono; hidroxialquil vinil eteres con los grupos alquilo que tienen de 2 a 4 atomos de carbono; 1 -viniloxi 2-hidroxietileno, 1 -viniloxi 5-hidroxi 3-oxapentano, 1 -viniloxi 8-hidroxi 3,6- dioxaoctano, 1 -viniloxi 14-hidroxi 3,6,9,12-tetraoxatetradecano; N-vinil morfolina; N,N-dialquil acrilamida con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono; alquil vinil cetona con el grupo alquilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono; N-vinil succinimida y N-vinil glutarimida; N-vinil imidazol; y N-vinil 3-morfolinona. Notese que estos copoKmeros de hidrogel preferentes no solo se pueden usar en hapticos de LIO sino tambien para la production de otros articulos de interes para los cuales son adecuados los copoKmeros.
En otra realization, los copoKmeros se preparan mediante copolimerizacion de uno o mas compuestos de formula I y uno o mas monomeros de formula III:
imagen5
en la que: X es H o CH3; m es 0-10; Y es nada, O, S, o NR en el que R es H, CH3, CnH2n+1 (n = 1-10), iso-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5; Ar es cualquier anillo aromatico, tal como benceno, que puede estar no sustituido o sustituido con H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, OCH3, C6H11, Cl, Br, C6^o CH2C6H5.
Monomeros de formula III adecuados incluyen, si bien no se limitan a los mismos: metacrilato de 2-etilfenoxi, acrilato de 2-etilfenoxi, metacrilato de 2-etiltiofenilo, acrilato de 2-etiltiofenilo, metacrilato de 2-etilaminofenilo, metacrilato de fenilo, metacrilato de bencilo, metacrilato de 2-feniletilo, metacrilato de 3-fenilpropilo, metacrilato de 3-propilfenoxi, metacrilato de 4-butilfenoxi, metacrilato de 4-fenilbutilo, metacrilato de 4-metilfenilo, metacrilato de 4-metilbencilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metacrilato de 2,2-metilfeniletilo, metacrilato de 2,3-metilfeniletilo, metacrilato de 2,4-metilfeniletilo, metacrilato de 2- (4-propilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo, metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo, metacrilato de 2-(4- ciclohexilfenil)etilo, metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(4- clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo, metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4- fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, y similares, incluyendo los correspondientes metacrilatos y acrilatos.
Los copoftmeros de uno o mas compuestos de formula I y uno o mas compuestos de formula III son muy adecuados para la fabricacion de lentes opticas con un mdice de refraccion elevado, en particular LIO plegables. Los copoftmeros se preparan mediante metodos de polimerizacion generalmente convencionales tal como se ha descrito anteriormente. Tambien se han discutido previamente agentes de reticulacion copolimerizables adecuados usados en los copoftmeros.
El experto en la materia entendera que, entre los poftmeros de esteres acrfticos, aquellos preparados a partir de monomeros de esteres acrilato tienden a tener unas temperaturas de transicion vftrea menores y a ser mas flexibles que los poftmeros de esteres metacrilato. De acuerdo con esto, los copoftmeros usados en LIO plegables de la presente invencion comprenderan por lo general un mayor porcentaje molar de restos de ester acrilato que de restos de ester metacrilato. Para copoftmeros que comprenden monomeros de formula III, es preferente que los monomeros de acrilato de arilo constituyan de aproximadamente un 60 por ciento molar a aproximadamente un 95 por ciento molar del poftmero, mientras que los monomeros de metacrilato de arilo constituyen de aproximadamente un 5 por ciento molar a aproximadamente un 40 por ciento molar del poftmero. Entre los copoftmeros que comprenden uno o mas monomeros de formula I y monomeros de formula III, los copoftmeros preferentes comprenden aproximadamente un 10-20 por ciento molar de un monomero de formula I, un 50-55 por ciento molar de acrilato de 2-feniletilo y aproximadamente un 30-35 por ciento molar de metacrilato de 2-feniletilo.
En una realizacion particular que se refiere a la produccion de LIO blandas plegables que tienen indices de refraccion elevados y lentes de contacto blandas, se copolimerizan uno o mas monomeros de formula I en presencia de un agente de reticulacion adecuado con dos o tres de otros monomeros definidos mas adelante, confiriendo cada uno de dichos monomeros propiedades espedficas deseables al poftmero final. El primero de tales otros monomeros, que esta presente preferentemente en los copoftmeros en una cantidad de al menos aproximadamente un 10% o aproximadamente un 20% en peso y, mas preferentemente, en una cantidad mayor (de al menos aproximadamente un 50 %) en peso, se deriva de un primer componente monomerico, cuyos homopoftmeros tienen un mdice de refraccion de al menos aproximadamente 1,50, preferentemente de al menos aproximadamente 1,52 o aproximadamente 1,54. Los homopoftmeros del primer componente monomerico tienen preferentemente un grado sustancial de rigidez. Primeros componentes monomericos particularmente utiles incluyen estireno, vinil carbazol, vinil naftaleno, acrilato de bencilo, acrilato de fenilo, acrilato de naftilo, acrilato de pentabromofenilo, acrilato de 2- fenoxietilo, metacrilato de 2-fenoxietilo, acrilato de 2,3-dibromopropilo y mezclas de los mismos. El segundo otro monomero esta presente preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente un 2 %, mas preferentemente de al menos aproximadamente un 4 % en peso de los monomeros totales. Se puede emplear cualquier segundo componente monomerico adecuado que cumpla los criterios para tal componente expuestos en el presente documento. Los homopoftmeros del segundo componente monomerico tienen temperaturas de transicion vftrea inferiores a aproximadamente 30 °C, preferentemente inferiores a aproximadamente 22 °C. Segundos componentes monomericos particularmente utiles incluyen acrilato de n-butilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de 2- etilhexilo, acrilato de 2-etoxietilo, acrilato de 2,3-dibromopropilo, acrilato de n-1 y 1-dihidroperfluorobutilo y mezclas de los mismos. Los copoftmeros pueden incluir ademas un componente monomerico hidrofilo adicional. La expresion "componente monomerico hidrofilo" se refiere a compuestos que producen homopoftmeros que forman hidrogeles, es decir, homopoftmeros que llegan a estar asociados con cantidades sustanciales, por ejemplo, de al menos un 20 % basado en el peso del homopoftmero, de agua y que se hinchan ffsicamente como resultado de tal asociacion. Ejemplos espedficos de componentes monomericos hidrofilos incluyen N-vinil pirrolidona; acrilatos de hidroxialquilo y metacrilatos de hidroxialquilo, tales como acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 3- hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, acrilato de 4-hidroxibutilo, metacrilato de 4-hidroxibutilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo y similares; acrilamida; N-alquil acrilamidas tal como N-metil acrilamida, N-etil acrilamida, N-propil acrilamida, N-butil acrilamida y similares; acido acnlico; acido metacnlico; y similares y mezclas de los mismos.
En otra realizacion particular que es particularmente util para la produccion de LIO blandas plegables que tienen indices de refraccion elevados y lentes de contacto blandas, se preparan copoftmeros que comprenden al menos un monomero de formula I, al menos un monomero de formula III, un agente de reticulacion adecuado, y un monomero hidrofilo, siendo la cantidad de dicho monomero hidrofilo no superior a la del componente aril acnlico hidrofobo de formula III. Monomeros hidrofilos adecuados incluyen acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de 2-hidroxietilo; 2-N- etilacrilato pirrolidona; acrilato de 2-hidroxi-3-fenoxipropilo; acrilato de 2,3-dihidroxipropilo; metacrilato de 2,3- dihidroxipropilo; 2-N-vinil pirrolidona; monometacrilato de eter monometflico de oxido de polietileno:200; monometacrilato de oxido de polietileno:200; dimetacrilato de oxido de polietileno:1000. Monomeros hidrofilos preferentes para su uso en la presente invencion son o incluyen acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de 2- hidroxietilo; y dimetacrilato de oxido de polietileno:1000.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Un material absorbente de luz ultravioleta se puede incluir tambien en los copoKmeros de la divulgacion. Esto es de particular importancia en el caso de LIO fabricadas a partir de los copoUmeros de la divulgacion, en cuyo caso se preve la inclusion de un material absorbente de ultravioleta para producir una absorbancia de aproximadamente la de la lente natural del ojo. El material absorbente de ultravioleta puede ser cualquier compuesto que absorba luz ultravioleta, es decir, luz que tiene una longitud de onda mas corta de aproximadamente 400 nm, pero que no absorba ninguna cantidad sustancial de luz visible. El compuesto absorbente de ultravioleta se incorpora en la mezcla de monomeros y es atrapado en la matriz del polfmero cuando la mezcla de monomeros se polimeriza. Compuestos absorbentes de ultravioleta adecuados incluyen benzofenonas sustituidas tales como 2- hidroxibenzofenona, y 2-(2-hidroxifenil) benzotriazoles. Es preferente usar un compuesto absorbente de ultravioleta que es copolimerizable con los monomeros y se une asf covalentemente a la matriz polimerica. De este modo se minimiza el posible drenado del compuesto absorbente de ultravioleta hacia el exterior de un artfculo preparado a partir de los copolfmeros de la divulgacion, por ejemplo, desde una lente al interior del ojo. Compuestos absorbentes de ultravioleta copolimerizables adecuados son las 2-hidroxibenzofenonas sustituidas divulgadas en la patente de Estados Unidos N.° 4 304 895 y los 2-hidroxi-5-acriloxifenil-2H-benzotriazoles divulgados en la patente de Estados Unidos N.° 4 528 311. El compuesto absorbente de ultravioleta mas preferente es el 2-(3'-metalil-2'-hidroxi-5'-metil fenil) benzotriazol. Los absorbentes de UV estan presentes normalmente en una cantidad del 0,1-5 % en peso de los monomeros totales presentes.
Tambien es conocido que la luz azul de alta energfa puede danar la retina. De hecho, la LIO humana produce un pigmento amarillo que mitiga dicho dano. Por tanto, en los copolfmeros de la divulgacion se puede incluir un compuesto de absorcion de la luz azul cuando estos se usan para preparar LIO. Los cromoforos que bloquean la luz azul copolimerizables adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N.° 4 528 311 y 5 470 932. Los absorbentes de luz azul estan presentes normalmente en una cantidad del 0,01-0,5 % en peso de los monomeros totales presentes.
Las LIO preparadas usando los copolfmeros de la divulgacion pueden tener cualquier forma y tamano adecuados. Preferentemente, la porcion optica de una LIO no contiene un borde pulido en tambor sino un borde cuadrado alrededor de la circunferencia total incluyendo la union con los hapticos. Vargas et al. 2002. J Cataract Refract Surg 28, 1241-50.
Los copolfmeros de la divulgacion se pueden conformar en dispositivos de liberacion de farmacos, mediante lo cual un farmaco esta presente en la matriz del copolfmero. Tales dispositivos incluyen implantes, parches, lentes y similares. Las lentes de contacto y las LIO fabricadas a partir de los copolfmeros de la divulgacion se pueden usar como dispositivos de liberacion de farmacos oftalmicos para farmacos activos por via topica o sistemica. Se pueden usar muchos procesos diferentes para preparar tales dispositivos de liberacion de farmacos que son capaces de liberar un farmaco o medicamento incorporado tras el contacto con el tejido. El farmaco se puede incluir en la mezcla de monomeros para preparar un copolfmero homogeneo que contiene una distribucion uniforme del farmaco. De modo alternativo, es posible preparar dispositivos de liberacion de tipo sandwich en los que un farmaco esta presente exclusivamente en la capa intermedia pero no en las otras capas. Otro dispositivo adicional puede consistir en dos capas, de las cuales solo una contiene farmaco. El farmaco tambien se puede impregnar en un copolfmero de la divulgacion, es decir, se puede introducir despues de la polimerizacion. Ejemplos ilustrativos de este metodo preferente para preparar un dispositivo de liberacion de farmacos usando los copolfmeros de la divulgacion se presentan en la seccion de los ejemplos.
En general, una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco es una cantidad que produce el efecto terapeutico deseado durante el periodo de tiempo previsto. La cantidad de farmaco que es necesario introducir en un dispositivo de liberacion de farmacos preparado a partir de un copolfmero de la divulgacion a fin de producir un efecto terapeutico deseado con una duracion apropiada depende de diversos factores conocidos tales como las propiedades fisicoqmmicas del farmaco, la eficacia terapeutica del farmaco y el efecto terapeutico que se quiere conseguir. Dependera adicionalmente del sitio de accion del farmaco previsto, por ejemplo, en el caso de una lente si se ha de conseguir una liberacion sistemica o si la diana terapeutica es la cornea, la conjuntiva, la retina, las glandulas lagrimales, etc. Normalmente, un farmaco puede estar presente en una capa que contiene un farmaco de un copolfmero de la divulgacion en una cantidad entre aproximadamente un 0,1 % en peso y aproximadamente un 15 % en peso de los monomeros totales presentes. La velocidad de liberacion del farmaco variara con el grado de reticulacion, la composicion polimerica, el tipo de sistema de barrera y el modo de carga del farmaco. Un experto en la materia sabra como variar estos factores para conseguir el resultado deseado con solamente una minima experimentacion. Antes de ensayar un dispositivo de liberacion de farmacos en un animal experimental, las caractensticas de liberacion del farmaco se pueden ensayar in vitro. Por ejemplo, para ensayar la liberacion de una lente que contiene pilocarpina, se pueden colocar las lentes con farmaco y sin farmaco en una cantidad conocida de medio de liberacion (agua destilada o solucion salina tamponada) y agitar con un agitador magnetico. A tiempos diferentes, las lentes se pueden transferir a medio nuevo y se puede determinar la absorbancia del medio previo mediante espectroscopfa ultravioleta. La absorbancia del medio que contiene las lentes con farmaco es reducida por la absorbancia del medio que contiene las lentes sin farmaco. El uso de una curva de calibracion que relaciona la absorbancia con la concentracion permite la determinacion de la concentracion del farmaco. La curva de calibracion se desarrolla midiendo la absorbancia de concentraciones conocidas del farmaco en el medio de liberacion. Puesto que las concentraciones (microgramo/ml) del farmaco y el volumen (ml) del medio de liberacion son conocidos, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
puede calcular la cantidad de farmaco liberado (microgramos). Este valor dividido por el tiempo de exposicion al medio da la velocidad de liberacion en microgramos/hora que se representa frente al tiempo.
Ejemplos de farmacos que se pueden liberar usando los dispositivos de liberacion preparados a partir de los copolfmeros de la divulgacion tales como implantes, parches transdermicos, lentes de contacto y similares incluyen, si bien no se limitan a los mismos, antibioticos, antivmcos, antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, esteroides, peptidos, polipeptidos, cardiotonicos, antihipertensores, antialergicos, agentes bloqueantes alfa- y beta- adrenergicos, analgesicos, y agentes anticancerosos. Medicamentos oftalmicos liberados por medio de una lente de contacto cargada con farmaco comprenden agentes antiinfecciosos que incluyen, sin limitacion, antibioticos, antivmcos y antifungicos; agentes antialergenicos y estabilizadores de los mastocitos; agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos; combinaciones de agentes antiinflamatorios y agentes antiinfecciosos; descongestionantes; agentes antiglaucoma que incluyen, sin limitacion, adrenergicos, agentes bloqueantes beta- adrenergicos, agonistas alfa-adrenergicos, agentes parasimpaticomimeticos, inhibidores de la colinesterasa, inhibidores de la anhidrasa carbonica, y prostaglandinas; combinaciones de agentes antiglaucoma; antioxidantes; complementos nutricionales; farmacos para el tratamiento del edema macular cistoide que incluyen, sin limitacion, agentes antiinflamatorios no esteroideos; farmacos para el tratamiento de la DMAE que incluyen, sin limitacion, inhibidores de la angiogenesis y complementos nutricionales; farmacos para el tratamiento de infecciones herpeticas e infecciones oculares por CMV; farmacos para el tratamiento de la vitreorretinopatfa proliferativa que incluyen, sin limitacion, antimetabolitos y fibrinolfticos; agentes moduladores de la cicatrizacion de heridas que incluyen, sin limitacion, factores de crecimiento; antimetabolitos; farmacos neuroprotectores que incluyen, sin limitacion, eliprodil; y esteroides angiostaticos para el tratamiento de enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo, que incluyen, sin limitacion, DMAE, CNV, retinopatfas, retinitis, uveftis, edema macular y glaucoma. Tales esteroides angiostaticos se describen mas completamente en las patentes de Estados Unidos N.° 5 679 666 y 5 770 592, que se incorporan por referencia en su totalidad en el presente documento. Los preferentes de tales esteroides angiostaticos incluyen 4,9(11)-pregnadien-17-alfa, 21-diol-3,20-diona y 4,9(11)-pregnadien-17-alfa, 21-diol-3,20- diona-21-acetato. Compuestos espedficos engloban, sin limitacion, pilocarpina, idoxuridina, carbacol, betanecol, timolol, tetraciclina, epinefrina, fenilefrina, eserina, fosfolina, demecario, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, nitroglicerina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina, penicilina, eritromicina, sulfacetamida, polimixina B, tobramicina, isofluorofato, fluorometalona, dexametasona, hidrocortisona, fluorocinolona, medrisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona, triamcinolona, interferon, cromolina, acido todo trans-retinoico (vitamina A) y las sales farmaceuticamente aceptables no toxicas de los mismos, y similares. Farmacos tales como apraclonidina, acetato de anecortave, lodoxamida, clorhidrato de olopatadina y ciclosporina A tambien estan incluidos espedficamente. La categona de agentes lubricantes oftalmicos se refiere a aquellos agentes capaces de inducir el lagrimeo natural o crear un lagrimeo artificial e incluye, por ejemplo, alcohol polivimlico, polfmeros de celulosa tales como hidroxipropil metil celulosa, una polilactama tal como polivinil pirrolidinona y otros inductores de lagrimas o sustitutos de las mismas. Los agentes anestesicos topicos o regionales, que pueden ser utiles durante la cirugfa oftalmica u otros procedimientos oftalmicos, incluyen lidocama, cocama, benoxinato, dibucama, proparacama, tetracama, etidocama, procama, hexilcama, bupivacama, mepivacama, prilocama, cloroprocama, etc.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales del compuesto precursor que no influyen significativamente o adversamente en las propiedades farmaceuticas (por ejemplo, toxicidad, eficacia, etc.) del compuesto precursor. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cloruro, yoduro, bromuro, clorhidrato, acetato, nitrato, estearato, fosfato, sulfato, etc.
Una LIO, cuando se implanta quirurgicamente, se disena normalmente para remplazar una lente con cataratas retirada previamente o simultaneamente. La cirugfa de cataratas que incluye el implante de la LIO puede dar como resultado respuestas inflamatorias. Para minimizar estas respuestas, una LIO preparada a partir de un copolfmero de la divulgacion puede incluir una cantidad apropiada de un farmaco antiinflamatorio tal como, por ejemplo, indometacina, diclofenaco, dexametasona, o triamcinolona. Se pueden incluir farmacos adicionales para evitar una fibrosis secundaria y/o una neovascularizacion posteriores.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes que pretenden ser ilustrativos, pero no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Smtesis de monomeros de acril lisina mediante un complejo de cobre
Se disolvieron 14,62 g (0,1 mol) de L-lisina (Fluka 62840) en 150 ml de agua desionizada y se calento hasta aproximadamente 80 °C. Se anadieron 16,6 g (0,075 mol) de carbonato de cobre (Fluka 61167) en porciones durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento a continuacion en un sistema cerrado y se agito durante aproximadamente 30 minutos. La suspension caliente de color azul oscuro se filtro a traves de gel de sflice. El filtro se lavo con una pequena cantidad de agua. Al dfa siguiente, el filtrado que contema el complejo lisina- cobre se enfrio en un bano de hielo, y se anadieron 100 ml de tetrahidrofurano. Se anadio cloruro de acrilo (8,9 ml, 0,11 mol, Fluka 01780) gota a gota durante un periodo de aproximadamente una hora. El pH se mantuvo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
inicialmente entre 8 y 10 mediante la adicion paralela, gota a gota, de hidroxido sodico al 10 %. Despues de haber anadido aproximadamente la mitad de la solucion de cloruro de acrilo, comenzo a precipitar un producto. Cuando la mayona del cloruro de acrilo se hubo anadido, la adicion de base se ralentizo para permitir que el pH bajara hasta aproximadamente 6 y la temperatura de la mezcla de reaccion llegara a temperatura ambiente. La suspension azul se agito durante 2 horas adicionales y despues se filtro. El material solido retenido en el filtro se lavo con agua y acetona y se seco despues. Se observo un rendimiento de 6,5 g de complejo acril-lisina-cobre.
Se suspendieron 29,5 g de complejo acril-lisina-cobre en 300 ml de agua desionizada y se enfrio en un bano de hielo. Se burbujeo H2S en la suspension hasta que se completo la precipitacion del sulfuro de cobre. Se anadieron a la suspension 3g de carbon activo. La suspension se calento en poco tiempo hasta 100 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron 500 ml de acetona a la suspension, la cual se filtro despues sobre gel de sflice. El filtrado transparente se dispuso en un rotavapor. Tras la evaporacion del disolvente, el producto solido se recristalizo en 200 ml de acetona acuosa al 50%. Se observo un rendimiento de 17,76 g (69,76%) de un polvo blanco. La estructura del compuesto se identifico mediante RMN y espectroscopfa LC-MS.
Ejemplo 2: Sintesis de acril serina, acril treonina, acril tirosina, acril oxiprolina y acril cisteina
La sintesis de estos compuestos se efectuo tal como se describe en el ejemplo 1. Para la acril cistema, el material de partida fue la cistina.
Ejemplo 3: Sintesis de Fmoc-acril-lisina
Se disolvieron 10 g de acril-lisina en 106 ml de una solucion al 10 % (p/v) de carbonato sodico en agua y se diluyo con 100 ml de dioxano. Se anadieron 14 g de cloruro de Fmoc en 50 ml de dioxano a la mezcla de reaccion durante un periodo de 30 minutos a 15-25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y despues se ajusto a pH 2 con la adicion de HCl acuoso al 10 %. Tras la extraccion con acetato de etilo, la fase organica se evaporo a sequedad. Los 21,4 g del aceite amarillento transparente resultante se vertieron en 200 g de gel de sflice y se lavaron con acetato de etilo. El producto se extrajo del gel de sflice con acetato de etilo/ metanol 3:1 (v/v). Tras la evaporacion del disolvente, se obtuvo un polvo blanco (10,4 g igual a un rendimiento del 50 %). La estructura del compuesto se verifico mediante RMN.
Ejemplo 4: Sintesis de Fmoc-acril-serina, Fmoc-acril-treonina, Fmoc-acril-tirosina, Fmoc-acril-oxiprolina y Fmoc-acril- cisteina
La sintesis de estos compuestos se efectuo tal como se describe en el ejemplo 3.
Ejemplo 5: Sintesis de derivados metacrilicos de alfa-aminoacidos amino-protegidos y amino-no protegidos
La sintesis de derivados metacnlicos se efectuo usando cloruro de metacrilo en las condiciones descritas en los ejemplos 1 a 4.
Ejemplo 6: Biocompatibilidad de los copolimeros de la divulgacion y los polimeros de la tecnica anterior
Los polfmeros no biodegradables y los copolimeros de la divulgacion tienen una biocompatibilidad (o biofilia) sorprendentemente elevada. Esto era evidente a partir de un analisis comparativo de la proliferacion de fibroblastos primarios de tejido embrionario humano sobre planchas de los diferentes polfmeros enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1: Comparacion de biocompatibilidades de polfmeros del estado de la tecnica y copolimeros de la divulgacion
Caracterizacion del polfmero
Polfmero Proporcion (% p/p de monomeros) Porcentaje de confluencia
Control (protema natural)
Colageno -- 100
Polfmeros del estado de la tecnica
Poli MMA 100 9
poli HEMA 100 13
AA/HEMA 90/10 18
ACN 100 5
PEA/PEMA 60/40 10
Patente US 4 668 506
HEMA / IBOMA / MG 80/10/5 12
HEMA/GMA 85/15 8
Biopolfmeros de la divulgacion
ACN/LMA 95/5 65
5
10
15
20
25
30
35
Caracterizacion del polfmero
Polfmero Proporcion (% p/p de monomeros) Porcentaje de confluencia
HEMA/AA/SA 10/80/10 69
HEMA / LA 90/10 95
HEMA/SA 85/15 91
HEMA/SMA 90/10 96
HEMA/TA 90/10 89
MMA / LA 80/20 84
MMA/LMA 80/20 81
MMA/SMA 80/20 77
PEA/PEMA/CMA 60/25/10 95
PEA / PEMA / LA 60/30/5 92
PEA / PEMA / TA 60/25/10 87
PEA/PEMA/TMA 60/25/10 89
ACN: acrilonitrilo; LMA: Fmoc-lisinil-metacrilato; HEMA: metacrilato de 2-hidroxietilo; AA: acrilamida; SA: Fmoc- serinil-acrilato; LA: Fmoc-lisinil-acrilato; SMA: Fmoc-serinil-metacrilato; TA: Fmoc-tirosinil-acrilato; MMA: metacrilato de metilo; PEA: acrilato de 2-feniletilo; PEMA: metacrilato de 2-feniletilo; CMA: Fmoc-cisteinil-metacrilato; TMA: Fmoc-tirosinil-metacrilato; IBOMA: metacrilato de isobornilo; MG: metacrilglicina; GMA: metacrilato de glicerilo.
Se prepararon planchas circulares de poKmero para su insercion en placas de Petri de policarbonato (2 cm de diametro) tal como sigue. Se rellenaron pares de placas de vidrio rectangulares de 5 cm separadas mediante espaciadores de 2 mm con monomeros ultrapuros (> 99,9 %) o mezclas de monomeros en la proporciones enumeradas en la Tabla 1. Todas las composiciones conteman un 0,5% en peso de dimetacrilato de etilenglicol y un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo. Para su polimerizacion, se calentaron camaras de vidrio rellenas y selladas a 40 °C durante 5 horas y posteriormente se curaron a 90 °C durante 6 horas. Las planchas polimerizadas se extrajeron de las placas de vidrio, se incubaron en 100 ml de dimetilformamida/ piperidina (80 % en peso / 20 % en peso) durante 6 horas a temperatura ambiente para efectuar la desproteccion del Fmoc, se aclararon 3 veces con 50 ml de dimetilformamida durante 3 horas y finalmente se incubaron 3 veces con 100 ml de solucion salina tamponada con fosfato (fosfato sodico 50 mM, NaCl al 0,8 %, pH 7,2). A partir de las planchas rectangulares se cortaron planchas circulares (1,9 cm de diametro), y se colocaron en placas de Petri de 2 cm. Las placas se esterilizaron en autoclave durante 20 minutos a 120 °C. A las placas esteriles se anadieron 2 ml de medio Eagle modificado de Dulbecco tamponado con 2,2 g/l de bicarbonato sodico y complementado con suero fetal bovino al 5%, suero de caballo termicamente inactivado al 10%, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Despues de sembrarlas con fibroblastos primarios procedentes de tejido embrionario humano (obtenido en el hospital de la Universidad de Basilea, Suiza) hasta una confluencia del 5 %, las placas se incubaron a 37 °C en CO2 al 5 %. El medio se remplazo cada 24 horas. El recubrimiento con colageno de las placas de Petri se efectuo anadiendo 2 ml de una solucion acuosa al 10 % en peso de colageno porcino a las placas de Petri e incubando las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se determino el porcentaje de confluencia a partir de un analisis de las fotograffas de los diferentes cultivos tomadas al final del periodo experimental.
Ejemplo 7: Biopolimeros para implantes de mama (para referencia)
Se preparo una mezcla de un 10 % en peso de lisinil-acrilato, un 10 % en peso de serinil-acrilato y un 0,5 % en peso de iniciador azo-bisisobutironitrilo en agua desgasificada al 79,5 % en peso. La polimerizacion se produjo a 60 °C durante 7 dfas. A continuacion se anadieron 5 partes de isopropanol a una parte de la mezcla de polimerizacion, y el polfmero precipitado se aislo. El polfmero se disolvio en solucion salina (1:5 p/p). El gel resultante se puede usar para rellenar bolsas usadas para implantes de mama. Se puede usar el mismo tipo de biopolfmero puro basado en aminoacidos para la fabricacion de espesantes para alimentos, cosmeticos y pomadas farmacologicas, aditivos alimentarios, aditivos para parches y rellenadores espaciales para cirugfa plastica.
Ejemplo 8: Produccion de vasos de sustitucion y discos artificiales usando un copolimero que contiene lisina-amidil- metacrilato (para referencia)
Se vertio una mezcla de un 80% en peso de metacrilato de metilo, un 19% en peso de Fmoc-L-lisina-amidil- metacrilato, un 0,5 % en peso de diacrilato de etilenglicol, un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo en moldes de polipropileno para discos artificiales o vasos artificiales (tubos). Para conseguir la polimerizacion, los moldes se calentaron gradualmente de 20 °C a 100 °C durante un periodo de 24 horas. Para la desproteccion, el polfmero se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
trato tal como se describe en el ejemplo 6. El contenido de agua en el poKmero mezclado era del 80 % en peso tal como se determino a partir del aumento de peso tras la impregnacion en solucion salina tamponada con fosfato. La composicion de la mezcla de polfmero se determino cuantitativamente mediante tincion de los residuos aminoacido usando el metodo de la ninhidrina. El resultado indicaba que un 18 % en peso ± un 2 % en peso del L-lisina-amidil- metacrilato se habfa copolimerizado con el metacrilato de metilo.
Ejemplo 9: Produccion de vasos de sustitucion y discos artificiales usando un copolimero que contiene serinil- metacrilato (para referencia)
Se siguio el procedimiento del ejemplo 8, con la excepcion de que el Fmoc-lisina-amidil-metacrilato se sustituyo por Fmoc-L-serinil-metacrilato.
Ejemplo 10: Planchas de cicatrizacion para quemaduras de la piel de tercer grado (para referencia)
Se disolvio en agua una mezcla de un 5 % en peso de acrilamida, un 3 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo, un 2 % en peso de L-serinil-acrilato, y un 0,5 % en peso de etilendiamina-bisacrilamida y se polimerizo con un 0,01 % en peso de peroxidisulfato sodico en moldes de polipropileno para obtener planchas de 5 x 10 x 0,3 cm. Cuando sea necesario, las planchas resultantes se pueden cargar con farmacos (aceleradores de la cicatrizacion, antiinfecciosos, analgesicos, antiinflamatorios o combinaciones de los mismos) tal como se describe en el ejemplo 23.
Ejemplo 11: Fibras hilables para hilos y tejidos quirurgicos (para referencia)
Se copolimerizo una mezcla de un 94 % en peso de acrilonitrilo (ACN), un 5 % en peso de Fmoc-L-lisinil-metacrilato y un 1 % en peso de oxido de (2,4,6-trimetil benzoil)difenil-fosfina usando luz azul como iniciador de la polimerizacion. La desproteccion se efectuo tal como se describe en el ejemplo 6. Tras la dilucion de la mezcla de reaccion que contema dimetilformamida con 10 partes de agua, el polfmero precipitado se puede secar y se puede usar facilmente para la hilatura de las fibras. Tales fibras se recogeran en agua hasta una cantidad correspondiente al 20 % en peso de polfmero seco, dando como resultado tejidos de tipo lana o de tipo seda con propiedades de intercambio de humedad que dependen del proceso de tejido usado.
Los ejemplos 12-17 se refieren a la fabricacion de lentes intraoculares (LIO).
Ejemplo 12
Una LIO bicompuesta que consistfa en una optica preparada a partir de un copolfmero de metacrilato de 2- hidroxietilo y L-lisina-amidil-acrilato y un haptico preparado a partir de un copolfmero de metacrilato de 2-hidroxietilo, L-lisina-amidil-acrilato y metacrilato de metilo se fabrico mediante el procedimiento siguiente: se mezclaron un 45 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo, un 45 % en peso de metacrilato de metilo, un 9 % en peso de Fmoc-L-lisina- amidil-acrilato, un 0,5 % en peso de dimetacrilato de etilenglicol, y un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo y se vertieron en moldes cilmdricos sellados de polipropileno de 15 x 15 mm moldeados por inyeccion. Los moldes se calentaron gradualmente de 20 °C a 100 °C durante un periodo de 48 horas. El copolfmero resultante se retiro de los moldes, y se perforo un orificio de 6 mm en cada cilindro de polfmero hasta una profundidad de 13 mm. Los cilindros se volvieron a colocar en los moldes, y los orificios se rellenaron con una mezcla de un 90 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo, un 9 % en peso de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato, un 0,5 % en peso de dimetacrilato de etilenglicol y un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo, y los moldes se calentaron gradualmente hasta 80 °C durante un periodo de 36 horas.
Los cilindros se retiraron de los moldes y las partes superiores, inferiores y bordes se tornearon para formar bases de 1 mm de espesor. Las LIO se trataron para su desproteccion tal como se describe en el ejemplo 6, produciendo una lente con una optica blanda flexible y un haptico ngido pero aun hidrofilo.
Ejemplo 13
Se siguio el procedimiento para la produccion de LIO descrito en el ejemplo 12, con la excepcion de que se uso Fmoc-L-serinil-metacrilato en lugar de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato.
Ejemplo 14
Se siguio el procedimiento para la produccion de LIO descrito en el ejemplo 12, con la excepcion de que se uso Fmoc-L-treoninil-acrilato en lugar de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato.
Ejemplo 15
Se fabrico un copolfmero mezclando un 60 % en peso de acrilato de 2-feniletilo, un 25 % en peso de metacrilato de 2-feniletilo, un 10% en peso de Fmoc-tirosinil-metacrilato, un 3,5% en peso de diacrilato de 1,4-butanodiol, un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,5% en peso de 2-(3'-metalil-2'-hidroxi-5'-metil fenil) benzotriazol y un 1,7% en peso del iniciador termico peroxidicarbonato de di-(terc-butilciclohexilo). La mezcla se vertio en moldes de polipropileno sellados en forma de LIO y se calento gradualmente hasta 100 °C durante un periodo de 12 horas. Las LIO se trataron para su desproteccion tal como se describe en el ejemplo 6.
Ejemplo 16
Se siguio el procedimiento del ejemplo 15, a excepcion de que el Fmoc-tirosinil-metacrilato fue sustituido por Fmoc- tirosil-acrilato.
Ejemplo 17
Se siguio el procedimiento del ejemplo 15, a excepcion de que el Fmoc-tirosinil-metacrilato fue sustituido por Fmoc- cisteinil-metacrilato.
Los ejemplos 18 y 19 se refieren a la fabricacion de lentes de contacto.
Ejemplo 18: Lentes de contacto duras
Una mezcla de un 80% en peso de metacrilato de metilo, un 19% en peso de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato, un 0,5 % en peso de diacrilato de etilenglicol y un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo se polimerizo en moldes para la produccion de lentes de contacto con calentamiento gradual tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores. Tras la desproteccion y el equilibrado de nuevo con solucion salina tamponada con fosfato, las lentes de contacto duras conteman un 75-80 % de agua.
Ejemplo 19: Lentes de contacto blandas
Se polimerizaron un 85 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo, un 14 % en peso de Fmoc-serinil-acrilato (SA), un 0,5 % en peso de diacrilato de etilenglicol y un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo en moldes para la produccion de lentes de contacto con calentamiento gradual tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores. La desproteccion y el equilibrado de nuevo con solucion salina tamponada con fosfato se efectuaron como en el ejemplo 18.
Los ejemplos 20 y 21 se refieren a la fabricacion de sistemas de liberacion de farmacos topica, transdermica y transcorneal, y sistemica (sistemas de liberacion de farmacos oculares u ODDS) y a metodos para la carga de dichos dispositivos con sustancias farmacologicas. Farmacos generalmente utiles para su liberacion usando ODDS incluyen farmacos antiglaucoma, por ejemplo, p-bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbonica, prostaglandinas, farmacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, anestesicos, analgesicos, agentes anticancerosos, inductores del lagrimeo y farmacos antiinfecciosos.
Ejemplo 20: ODDS para farmacos hidrofobos
Se fabrico un copolfmero mezclando un 60 % en peso de acrilato de 2-feniletilo, un 30 % en peso de metacrilato de 2-feniletilo, un 5% en peso de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato, un 3,5% en peso de diacrilato de 1,4-butanodiol, un 1,5 % en peso del iniciador termico peroxidicarbonato de di-(terc-butilciclohexilo). La mezcla se polimerizo en moldes de polipropileno para la produccion de ODDS (opticos y no opticos) tal como se describe en el ejemplo 15.
Ejemplo 21: ODDS para farmacos hidrofilos
Un 80 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo, un 19 % en peso de Fmoc-L-lisina-amidil-acrilato, un 0,5 % en peso de diacrilato de etilenglicol, un 0,5 % en peso de azo-bisisobutironitrilo se polimerizaron en moldes para la produccion de ODDS (opticos y no opticos) tal como se describe en el ejemplo 12.
Ejemplo 22: Carga de un ODDS con farmacos hidrofobos, por ejemplo, para el tratamiento de la degeneracion macular asociada a la edad (DMAE) o la inflamacion tras la cirugia de cataratas.
Los ODDS (opticos y no opticos) descritos en el ejemplo 20 se sumergieron durante 8 horas a temperatura ambiente en dimetilformamida que contema 5 mg/ml de triamcinolona. A continuacion, la lente se equilibro en solucion salina durante 24 horas. Cada lente contema 0,5 mg del farmaco. En lugar de triamcinolona, se pueden incorporar acetato de anecortave u otros esteroides hidrofobos en las lentes usando el mismo procedimiento de carga.
Ejemplo 23: Carga de un ODDS con farmacos hidrofilos. por ejemplo, para el tratamiento de inflamaciones oculares en general y de inflamacion que se produce posteriormente a la cirugia de cataratas
Los ODDS (opticos y no opticos) descritos en el ejemplo 21 se sumergieron durante 8 horas a temperatura ambiente 5 en dimetilformamida que contema 20 mg/ml de dexametasona. A continuacion. la lente se equilibro en solucion salina que contema 20 mg/ml de dexametasona durante 24 horas. Cada lente contema 2 mg del farmaco.
Las LIO descritas en los ejemplos 12 a 17 pueden servir tambien como ODDS y se pueden cargar con un farmaco de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 22 y 23. Por ejemplo. una LIO preparada tal como se 10 explica en los ejemplos 12 a 17 se puede cargar con un farmaco antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo para reducir o prevenir la inflamacion que se produce normalmente tras la cirugfa de cataratas.

Claims (26)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Uso para la fabrication de una lente optica, de un copoKmero altamente biocompatible que comprende uno o mas monomeros principales polimerizables, conteniendo los monomeros principales al menos un enlace etilenicamente insaturado, y uno o mas comonomeros principales de formula
    imagen1
    en la que:
    X es -NH(CH2)4-, -O-C6H4-CH2-, -OCH2-, -O-CH(CH)-, -S-CH2-, y R es Ho CH3; y
    en el que el copoKmero incluye adicionalmente un iniciador de radicales libres y, opcionalmente, un agente de
    reticulation que tiene una pluralidad de grupos etilenicamente insaturados polimerizables.
  2. 2. El uso de la reivindicacion 1, comprendiendo adicionalmente el poKmero uno o mas componentes seleccionados entre el grupo que consiste en un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de luz ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul.
  3. 3. El uso de la reivindicacion 1, en el que el monomero principal es un monomero hidrofilo que es un ester o amida de hidroxialquilo, N-sustituido o no sustituido, de un acido carboxHico alfa-, beta-insaturado, una N-vinil lactama o un acido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfonico.
  4. 4. El uso de la reivindicacion 1, en el que el monomero principal es un monomero hidrofobo que es un acrilato o metacrilato de alquilo, cicloalquilo o arilo, un itaconato mono- o disustituido, un estireno o un derivado de estireno, un acrilonitrilo, un ester vinflico, un eter vinflico, un ester alflico, o un acrilato o metacrilato que contiene fluor o silicio.
  5. 5. El uso de la reivindicacion 1, en el que los monomeros principales son combinaciones de dos monomeros capaces de formar un hidrogel, seleccionandose las combinaciones de monomeros entre el grupo que consiste en metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de metilo, vinil pirrolidona y metacrilato de hidroxietilo, vinil pirrolidona y metacrilato de metilo, metacrilato de gliceral y metacrilato de metilo, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y metacrilatos de hidroxialquilo, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y acrilatos con los grupos alquilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y acetato de vinilo hidroxi, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y propionato de vinilo hidroxi, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y butirato de vinilo hidroxi, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil lactamas, en concreto N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama y N-vinil piperidona, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y metacrilatos y acrilatos de N,N-dialquil amino etilo con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida e hidroxialquil vinil eteres con los grupos alquilo que tienen de 2 a 4 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1 -viniloxi 2-hidroxietileno, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1 -viniloxi 5-hidroxi 3-oxapentano, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1 -viniloxi 8-hidroxi 3,6-dioxaoctano, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y 1- viniloxi 14-hidroxi 3,6,9,12-tetraoxatetradecano; metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil morfolina; metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N,N-dialquil acrilamida con los grupos alquilo que tienen de 0 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y alquil vinil cetona con el grupo alquilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil succinimida o N-vinil glutarimida, metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil imidazol, y metacrilato de hidroxietilo o diacetona acil amida y N-vinil 3-morfolinona.
  6. 6. El uso de la reivindicacion 1, en el que los monomeros principales son compuestos de formula
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    en la que:
    X es H o CH3; m es 0-10; Y es nada, O, S, o NR en el que R es H, CH3, CnH2n+i (n = 1-10), iso-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5; Ar es cualquier anillo aromatico, tal como benceno, que puede estar no sustituido o sustituido con H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, OCH3, C6H11, Cl, Br, C6H5o CH2C6H5.
  7. 7. El uso de la reivindicacion 6, comprendiendo adicionalmente uno o mas componentes seleccionados entre el grupo que consiste en un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de luz ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul.
  8. 8. El uso de la reivindicacion 6, en el que los monomeros principales se seleccionan entre el grupo que consiste en acrilato de 2-etilfenoxi, metacrilato de 2-etilfenoxi, acrilato de 2-etiltiofenilo, metacrilato de 2-etiltiofenilo, acrilato de 2- etilaminofenilo, metacrilato de 2-etilaminofenilo, acrilato de fenilo, metacrilato de fenilo, acrilato de bencilo, metacrilato de bencilo, acrilato de 2-feniletilo, metacrilato de 2-feniletilo, acrilato de 3-fenilpropilo, metacrilato de 3- fenilpropilo, acrilato de 3-propilfenoxi, metacrilato de 3-propilfenoxi, acrilato de 4-butilfenoxi, metacrilato de 4- butilfenoxi, acrilato de 4-fenilbutilo, metacrilato de 4-fenilbutilo, acrilato de 4-metilfenilo, metacrilato de 4-metilfenilo, acrilato de 4-metilbencilo, metacrilato de 4-metilbencilo, acrilato de 2,2-metilfeniletilo, metacrilato de 2,2- metilfeniletilo, acrilato de 2,3-metilfeniletilo, metacrilato de 2,3-metilfeniletilo, acrilato de 2,4-metilfeniletilo, metacrilato de 2,4-metilfeniletilo, acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-(1- metiletil)fenil)etilo, metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo, acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo, metacrilato de 2-(4- metoxifenil)etilo, acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo, acrilato de 2-(2- clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo, metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo, acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo, metacrilato de 2- (4-bromofenil)etilo, acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo, acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo.
  9. 9. El uso de la reivindicacion 6, en el que los monomeros principales son el acrilato de 2-feniletilo y el metacrilato de 2-feniletilo.
  10. 10. El uso de la reivindicacion 1, en el que un primer monomero principal es un monomero cuyo homopoKmero tiene un mdice de refraccion de al menos 1,50 y un segundo monomero principal es un monomero cuyo homopoKmero tiene una temperatura de transition vrtrea inferior a 30 °C.
  11. 11. El uso de la reivindicacion 10, comprendiendo adicionalmente el poKmero uno o mas componentes seleccionados entre el grupo que consiste en un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de luz ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul.
  12. 12. El uso de la reivindicacion 10, en el que el primer monomero principal se selecciona entre el grupo que consiste en estireno, vinil carbazol, vinil naftaleno, acrilato de bencilo, acrilato de fenilo, acrilato de naftilo, acrilato de pentabromofenilo, acrilato de 2-fenoxietilo, metacrilato de 2-fenoxietilo y acrilato de 2,3-dibromopropilo; y en el que el segundo monomero principal se selecciona entre el grupo que consiste en acrilato de n-butilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etoxietilo, acrilato de 2,3-dibromopropilo, acrilato de n-1 y 1 -dihidro- perfluorobutilo.
  13. 13. El uso de la reivindicacion 10, comprendiendo adicionalmente el poKmero un tercer monomero principal que es un monomero hidrofilo.
  14. 14. El uso de la reivindicacion 13, en el que el tercer monomero principal se selecciona entre el grupo que consiste en N-vinil pirrolidona, un acrilato o metacrilato de hidroxialquilo tal como acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2- hidroxietilo, acrilato de 3-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, acrilato de 4-hidroxibutilo, metacrilato de 4- hidroxibutilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, o metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilamida, una N-alquil acrilamida tal como N-metil acrilamida, N-etil acrilamida, N-propil acrilamida, o N-butil acrilamida; acido acrilico; y acido metacrilico.
  15. 15. El uso de la reivindicacion 1, en el que un primer monomero principal es un compuesto de formula
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    en la que:
    X es H o CH3; m es 0-10; Y es nada, O, S, o NR en el que R es H, CH3, CnH2n+i (n = 1-10), iso-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5; Ar es cualquier anillo aromatico, tal como benceno, que puede estar no sustituido o sustituido con H, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, OCH3, CaHn, Cl, Br, C6H5 o CH2C6H5; y en el que un segundo monomero principal es un monomero hidrofilo.
  16. 16. El uso de la reivindicacion 15, comprendiendo adicionalmente el polfmero uno o mas componentes seleccionados entre el grupo que consiste en un fotosensibilizador, un compuesto absorbente de luz ultravioleta y un compuesto absorbente de luz azul.
  17. 17. El uso de la reivindicacion 15, en el que el segundo monomero principal se selecciona entre el grupo que consiste en acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, 2-N-etilacrilato pirrolidona, acrilato de 2-hidroxi-3- fenoxipropilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, 2-N-vinil pirrolidona, monometacrilato de eter monometflico de oxido de polietileno:200, monometacrilato de oxido de polietileno:200, y dimetacrilato de oxido de polietileno:1000.
  18. 18. Una lente optica fabricada a partir de un copolfmero como en el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  19. 19. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente de contacto blanda fabricada a partir del copolfmero de hidrogel biocompatible de la reivindicacion 5.
  20. 20. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente intraocular de hidrogel bicompuesta biocompatible que consiste en una porcion optica y una porcion haptica, en la que tanto la porcion optica como la haptica comprenden un copolfmero de acuerdo con la reivindicacion 5, y en la que el copolfmero de la porcion haptica tiene un contenido de agua en su forma hidratada inferior al del copolfmero de la porcion optica.
  21. 21. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente intraocular plegable biocompatible que comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 6-9.
  22. 22. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente de contacto blanda biocompatible que comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 10-14 o una lente intraocular blanda plegable biocompatible que comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 10-14.
  23. 23. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente intraocular, blanda y plegable, bicompuesta biocompatible que consiste en una porcion optica y una porcion haptica, en la que la porcion optica comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 10-14.
  24. 24. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente intraocular blanda y plegable biocompatible que comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 15-17 o una lente de contacto blanda biocompatible que comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 15-17.
  25. 25. La lente optica de la reivindicacion 18, en la que la lente es una lente intraocular, blanda y plegable, bicompuesta biocompatible que consiste en una porcion optica y una porcion haptica, en la que la porcion optica comprende un copolfmero de acuerdo con las reivindicaciones 15-17.
  26. 26. La lente optica de acuerdo con las reivindicaciones 19-25, comprendiendo adicionalmente la lente un farmaco en una cantidad terapeuticamente eficaz.
ES06755963.3T 2005-05-25 2006-05-22 Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral Active ES2634037T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68417505P 2005-05-25 2005-05-25
US684175P 2005-05-25
PCT/IB2006/001722 WO2006126095A2 (en) 2005-05-25 2006-05-22 Biocompatible polymers and co-polymers comprising amino acids in the side chain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2634037T3 true ES2634037T3 (es) 2017-09-26

Family

ID=37192370

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06755963.3T Active ES2634037T3 (es) 2005-05-25 2006-05-22 Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral
ES10011408.1T Active ES2675878T3 (es) 2005-05-25 2006-05-22 Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10011408.1T Active ES2675878T3 (es) 2005-05-25 2006-05-22 Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral

Country Status (7)

Country Link
US (3) US9839719B2 (es)
EP (2) EP2292672B1 (es)
JP (3) JP4951621B2 (es)
AU (1) AU2006250914B2 (es)
CA (1) CA2606284C (es)
ES (2) ES2634037T3 (es)
WO (1) WO2006126095A2 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007302745A (ja) * 2006-05-09 2007-11-22 Institute Of Physical & Chemical Research 共重合体、表面改質剤、物質吸着抑制剤および親水化処理剤
DE102006052342B4 (de) * 2006-11-07 2015-08-20 Wöhlk-Contact-Linsen GmbH Kontaktlinsenmaterial
US8275441B2 (en) * 2007-11-02 2012-09-25 Tyco Healthcare Group Lp Electrodes possessing change indicator
WO2009102454A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Aaren Scientific Inc. Ophthalmic lens having a yellow dye light blocking component
US8408697B2 (en) 2008-03-07 2013-04-02 Paragon Vision Sciences, Inc. High refractive index oxygen permeable contact lens system and method
TWI531362B (zh) * 2008-07-21 2016-05-01 艾爾康股份有限公司 具有治療劑遞送能力之眼科裝置
US8980957B2 (en) 2010-01-14 2015-03-17 Cis Pharma Ag Methods for the preparation of biocompatible polymers, the polymers and their uses
MX2012011766A (es) * 2010-04-29 2012-12-17 Novartis Ag Lentes intraoculares con combinaciones de absorbedores uv y cromoforos azul claro.
US8541498B2 (en) 2010-09-08 2013-09-24 Biointeractions Ltd. Lubricious coatings for medical devices
US20120231072A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-13 Chemisches Institut Schaefer Ag Thermo-responsive hydrogel compositions
CN103458870B (zh) * 2011-03-31 2015-10-14 罗门哈斯公司 防晒组合物和方法
JP6174313B2 (ja) * 2012-11-07 2017-08-02 国立大学法人北海道大学 細胞培養シート
CN103665222A (zh) * 2012-09-24 2014-03-26 中国科学院上海有机化学研究所 天然氨基酸作为侧基的阳离子功能聚合物、制备方法及其用途
JP2014097054A (ja) * 2012-10-17 2014-05-29 Menicon Co Ltd 細胞取扱容器
US9486311B2 (en) 2013-02-14 2016-11-08 Shifamed Holdings, Llc Hydrophilic AIOL with bonding
AU2014236688B2 (en) 2013-03-21 2019-07-25 Shifamed Holdings, Llc Accommodating intraocular lens
US10195018B2 (en) 2013-03-21 2019-02-05 Shifamed Holdings, Llc Accommodating intraocular lens
AU2015306613B2 (en) 2014-08-26 2018-01-25 Shifamed Holdings, Llc Accommodating intraocular lens
JP5831666B1 (ja) * 2014-12-12 2015-12-09 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 細胞培養用部材
WO2016100190A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Novartis Ag Low-water content acrylate-acrylamide copolymers for ophthalmic devices
LT3283136T (lt) 2015-04-16 2021-06-25 Hollister Incorporated Hidrofilinės dangos ir jų sudarymo būdai
US11266608B2 (en) 2015-09-25 2022-03-08 Jennifer J. Kang-Mteler Biodegradable extended release microsphere-hydrogel ocular drug delivery system and method
US10980882B2 (en) 2015-09-25 2021-04-20 Jennifer J. KANG-MIELER Biodegradable microsphere-hydrogel ocular drug delivery system
EP3356433B1 (en) * 2015-10-02 2019-09-18 CIS Pharma AG New polymer materials for contact lens applications
CN108472129B (zh) 2015-11-18 2021-09-24 施菲姆德控股有限责任公司 组合的调节性人工晶状体
US11141263B2 (en) 2015-11-18 2021-10-12 Shifamed Holdings, Llc Multi-piece accommodating intraocular lens
GB201523102D0 (en) * 2015-12-30 2016-02-10 Augmented Optics Ltd Electrically active hydrophilic bio-polymers
CN105837741B (zh) * 2016-05-14 2018-01-02 上海大学 寡聚脯氨酸甲基丙烯酸酯/二甲氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物及其制备方法
CA2977932A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-23 Rohm And Haas Company Latex functionalized with structural units of an amino acid
US10350056B2 (en) 2016-12-23 2019-07-16 Shifamed Holdings, Llc Multi-piece accommodating intraocular lenses and methods for making and using same
JP6954679B2 (ja) 2016-12-23 2021-10-27 シファメド・ホールディングス・エルエルシー マルチピース調節式眼内レンズ、及び同を作成し、使用するための方法
ES2678773B1 (es) * 2017-01-16 2019-06-12 Consejo Superior Investigacion Recubrimientos tipo hidrogel en base vinil-lactamas
JP2018153441A (ja) * 2017-03-17 2018-10-04 株式会社日本触媒 人工関節用材料
JP7370052B2 (ja) 2017-05-30 2023-10-27 シファメド・ホールディングス・エルエルシー 調節眼内レンズのための表面処理ならびに関連する方法およびデバイス
JP7082822B2 (ja) 2017-06-07 2022-06-09 シファメド・ホールディングス・エルエルシー 調整可能な屈折力の眼内レンズ
CN107435171B (zh) * 2017-08-31 2019-10-29 浙江理工大学 一种交联结构取向填充增强化纤的制备方法
CN112088016A (zh) * 2018-05-10 2020-12-15 化工研究所有限公司 含有多种活性剂分子的生物相容性共聚物
TR201906605A2 (es) * 2019-05-03 2020-11-23 Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi
KR20220092565A (ko) * 2019-10-30 2022-07-01 씨아이에스 파르마 에이쥐 활성제를 전달하기 위한 생체 적합성 중합체 약물 담체
KR102726988B1 (ko) * 2020-07-20 2024-11-07 바스큘러인터페이스(주) 양쪽 이온성 화합물과 음이온성 화합물의 그라프트 공중합체 및 이의 제조방법
CN115887737B (zh) * 2022-11-11 2024-01-26 诺一迈尔(苏州)生命科技有限公司 一种生物体内可降解组织贴片及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304895A (en) 1973-06-20 1981-12-08 Wesley-Jessen, Inc. Ultraviolet absorbing corneal contact lenses
US4153641A (en) 1977-07-25 1979-05-08 Bausch & Lomb Incorporated Polysiloxane composition and contact lens
US4436887A (en) 1981-11-12 1984-03-13 Bausch & Lomb Incorporated N-Vinyl lactam based biomedical devices
US4528311A (en) 1983-07-11 1985-07-09 Iolab Corporation Ultraviolet absorbing polymers comprising 2-hydroxy-5-acrylyloxyphenyl-2H-benzotriazoles
US4663409A (en) * 1984-12-24 1987-05-05 Bausch & Lomb Incorporated Alpha, beta-unsaturated carbonyl modified amino acid monomer and polymers for biomedical uses
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US5252628A (en) * 1989-12-07 1993-10-12 Lions Eye Institute Of Western Australia, Inc. Method of making photoprotective hydrophilic polymers and ocular devices thereof
CA2036606A1 (en) * 1990-02-20 1991-08-21 Michael Colvin Coated intraocular lens and coatings therefor
DE69122471T2 (de) * 1990-11-07 1997-02-06 Nestle Sa Polymere und ihre Verwendung für opthalmische Linsen
US5770592A (en) 1991-11-22 1998-06-23 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids
US5679666A (en) 1991-11-22 1997-10-21 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization by treatment with angiostatic steroids
US5470932A (en) 1993-10-18 1995-11-28 Alcon Laboratories, Inc. Polymerizable yellow dyes and their use in opthalmic lenses
JP3206004B2 (ja) 1995-06-07 2001-09-04 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 改良された高屈折率の眼科用レンズ材料
JP4016446B2 (ja) * 1997-04-22 2007-12-05 日本油脂株式会社 （メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体および生体適合性材料
JP3044299B2 (ja) * 1997-10-17 2000-05-22 工業技術院長 側鎖にアミノ酸残基を有する共重合体と熱応答性高分子、アミノ酸識別剤及び光学分割剤
JP2949225B1 (ja) * 1998-05-11 1999-09-13 工業技術院長 アミノ酸残基を有する共重合体とそれを用いた熱応答性高分子、アミノ酸識別剤及び光学分割剤
WO2000032560A1 (en) * 1998-12-03 2000-06-08 Pola Chemical Industries Inc. Novel compound, polymer prepared from the compound, and composition comprising the polymer
EP1141054B1 (en) * 1998-12-11 2004-02-25 Biocompatibles UK Limited Crosslinked polymers and refractive devices formed therefrom
JP3160605B2 (ja) * 1999-01-26 2001-04-25 熊本県 アミノ酸アクリルアミドモノマー及びその製造方法
JP2001026573A (ja) * 1999-01-26 2001-01-30 Kumamoto Prefecture アミノ酸アクリロイルモノマーあるいはアミノ酸メタクリロイルモノマー並びにそのテロマーあるいはポリマーの合成方法
DE10055762A1 (de) 2000-11-10 2002-06-06 Woehlk Contact Linsen Gmbh Hydrogelkontaktlinsen mit hoher Biokompatibilität
US6713081B2 (en) * 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
JP3718147B2 (ja) * 2001-07-31 2005-11-16 株式会社日立製作所 内燃機関用のターボ式過給機
US20120231072A1 (en) 2011-03-11 2012-09-13 Chemisches Institut Schaefer Ag Thermo-responsive hydrogel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US9839719B2 (en) 2017-12-12
EP1888660B1 (en) 2017-05-17
EP1888660A2 (en) 2008-02-20
ES2675878T3 (es) 2018-07-13
US20170152335A1 (en) 2017-06-01
AU2006250914A1 (en) 2006-11-30
JP2012036395A (ja) 2012-02-23
JP2008545832A (ja) 2008-12-18
US20090232871A1 (en) 2009-09-17
WO2006126095A2 (en) 2006-11-30
EP2292672B1 (en) 2018-05-09
CA2606284A1 (en) 2006-11-30
CA2606284C (en) 2014-04-08
JP5847504B2 (ja) 2016-01-20
JP2015110776A (ja) 2015-06-18
WO2006126095A3 (en) 2007-12-06
AU2006250914B2 (en) 2012-03-01
JP4951621B2 (ja) 2012-06-13
EP2292672A2 (en) 2011-03-09
EP2292672A3 (en) 2011-10-05
US20180346629A1 (en) 2018-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2634037T3 (es) Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral
RU2519704C2 (ru) Глазное устройство, обладающее способностью доставки терапевтического средства и способ получения такового
ES2382255T3 (es) Copolímero y composición oftalmológica
ES2208304T3 (es) Polimero plastificado para el agua con un indice de refraccion elevado para aplicaciones oftalmologicas.
ES2391873T3 (es) Composición oftálmica y lente oftálmica
ES2585632T3 (es) Dispositivo oftálmico reflectivo-difractivo y composiciones útiles para fabricar el mismo
JPS62103029A (ja) アミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤
CN101678038A (zh) 用于眼内药物递送的装置和方法
ES2932827T3 (es) Polímero antimicrobiano para su uso en implantes oftálmicos
ES2543551T3 (es) Métodos para la preparación de polímeros biocompatibles, los polímeros y sus usos
ES2310999T3 (es) Composiciones de revestimiento hidrofilas, enlazadas covalentemente, para implantes.
ES2309323T3 (es) Copolimeros de acrilamida hidrofobos blandos, opticamente transparentes y con alto indice de refraccion.
Lei et al. A novel capsular tension ring as local sustained-release carrier for preventing posterior capsule opacification
KR101242658B1 (ko) 고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법
Faran et al. NVP-based molecularly imprinted hydrogel contact lenses for sustained delivery of Naringenin: In vitro, Ex vivo, cytocompatibility, anti-inflammatory and ISO standardized physicochemical evaluation
ES2732044T3 (es) Composición oftalmológica con al menos un compuesto conmutador molecular
ES2961278T3 (es) Lentes de contacto antimicrobianas
CN110753859A (zh) 用于眼科植入物中的细胞生长抑制共聚物
Zhao et al. MIP as drug delivery systems of ophthalmic drugs
KR20240146465A (ko) 원추각막 교정 또는 치료용 고유연성 콘택트렌즈
JP2021513107A (ja) 抗微生物性コンタクトレンズ