ES2633319T3

ES2633319T3 - Tratamiento para la alergia a los cacahuetes

Info

Publication number: ES2633319T3
Application number: ES12712344.6T
Authority: ES
Inventors: Andrew Clark; Pamela EWAN
Original assignee: Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
Current assignee: Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
Priority date: 2011-03-17
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2017-09-20
Anticipated expiration: 2032-03-16
Also published as: CY1119074T1; PL2686013T3; US9481716B2; SI2686013T1; SG10201602013SA; WO2012123759A1; SG193518A1; PT2686013T; LT2686013T; JP2014509606A; EP2686013B1; RS56043B1; CN103596589A; US20140093541A1; DK2686013T3; SMT201700384T1; GB201104537D0; CA2867529C; CA2867529A1; AU2012228033B2

Abstract

Una composición terapéutica que comprende proteína de cacahuete para su uso en un método para tratar a un individuo con alergia a los cacahuetes, que comprende: (1) proporcionar un individuo con alergia a los cacahuetes, (2) administrar por vía oral una dosis diaria de proteína de cacahuete al paciente, en donde la dosis oral diaria aumenta a intervalos de al menos 2 semanas en una serie de incrementos que comienzan desde una dosis inicial de 2 mg hasta una dosis máxima de 800 mg o menor, incluyendo la serie de incrementos de dosis 2 mg, 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg, (3) administrar una dosis oral diaria de la dosis máxima de proteína de cacahuete durante al menos 1 año después de la etapa 2.

Description

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El grupo puede incluir además conjuntos con formulaciones de dosis unitarias que contienen 0,5 mg y/o 1 mg de proteína de cacahuete.

El grupo de conjuntos de composiciones terapéuticas puede utilizarse como medicamento, por ejemplo en un método para tratar la alergia a los cacahuetes, tal como se describió anteriormente, o puede utilizarse para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para tratar la alergia a los cacahuetes, tal como se describió anteriormente.

Un grupo de conjuntos de composiciones terapéuticas puede comprender, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve o más conjuntos de formulaciones unitarias. Por ejemplo, el grupo puede comprender conjuntos de formulaciones de dosis unitarias que contienen 2 mg, 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 800 mg de proteína de cacahuete.

La proteína de cacahuete y las formulaciones adecuadas de proteína de cacahuete se describieron con más detalle anteriormente.

Los conjuntos y los grupos de conjuntos de composiciones pueden envasarse de modo individual.

Otros aspectos de la descripción se refieren a formulaciones que comprenden proteína de cacahuete para su uso en la fase de mantenimiento de un método descrito anteriormente.

Por ejemplo, un conjunto de formulaciones de dosis unitarias, conteniendo cada formulación de dosis unitaria 800 mg de proteína de cacahuete, puede emplearse en un método que comprende;

(1): proporcionar un paciente con alergia a los cacahuetes que ha sido tratado, tal como se describió anteriormente, mediante la administración de una dosis oral diaria de proteína de cacahuete, en el que la dosis oral diaria ha sido aumentada a intervalos de al menos 2 semanas en una serie de incrementos desde una dosis inicial hasta una dosis de 800 mg de proteína de cacahuete, y la serie de incrementos de dosis incluye 2 mg, 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 800 mg,

(2): administrar por vía oral la formulación de dosificación que contiene 800 mg de proteína de cacahuete a diario durante al menos 2 años a dicho paciente, y

(3): administrar la formulación de dosificación que contiene 800 mg de proteína de cacahuete cada semana durante al menos 2 años después de la etapa 2.

Diversos otros aspectos y realizaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de la presente descripción.

Cuando en la presente aparece "y/o", esto debe considerarse una descripción específica de cada uno de los dos componentes o características especificados con o sin el otro. Por ejemplo, "A y/o B" debe considerarse como una descripción específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, como si cada uno se indicase individualmente en la presente.

A menos que el contexto indique lo contrario, las descripciones y las definiciones de las características indicadas anteriormente no se limitan a ningún aspecto concreto o realización de la invención y se aplican igualmente a todos los aspectos y realizaciones que son descritas.

Ciertos aspectos y realizaciones de la invención se ilustrarán a continuación en forma de ejemplos y remitiéndose a las figuras y las tablas descritas a continuación.

La figura 1 muestra un diagrama de flujo de un ensayo ITO descrito en la presente.

La figura 2 muestra el efecto de ITO sobre la dosis de proteína de cacahuete tolerada en pacientes.

La figura 3a muestra los diámetros de las ronchas del ensayo epicutáneo por punción en respuesta a un extracto de cacahuete después de 6 y 30 semanas de ITO comparado con la línea de base.

La figura 3b muestra los niveles de IgE anticacahuete en suero en mitad de la ITO y después de 6 y 30 semanas de ITO comparado con la línea de base.

La figura 4 muestra los niveles de IgE anticacahuete en suero pre-ITO en pacientes que superaron (n = 14_) y no superaron (n = 4) la exposición de 30 semanas.

Experimentos

Método n.º 1 Este estudio fue aprobado por the Local Ethics and Research and Development Committees y cada familia dio su consentimiento informado por escrito. Los criterios de inclusión fueron una exposición oral a cacahuete positiva y la presencia de IgE específica de cacahuete en niños de 4-18 años. Los criterios de exclusión fueron una inmunodeficiencia importante y la incapacidad de cumplir con el protocolo del estudio. Se inscribieron veintidós niños. Se incluyeron niños con una historia de anafilaxis después de la ingestión de cacahuetes.

Se realizaron ensayos epicutáneos por punción ("skin prick test", SPT) (extracto de cacahuete, disolución salina como control negativo e histamina 10 mg/ml como control positivo; lancetas de una sola punta; ALK-Abello, Hørsholm, Dinamarca) y el SPT de cacahuete se interpretó como positivo cuando el diámetro de la roncha era al menos 3 mm mayor que el control negativo. El suero se analizó para IgE específica de cacahuete entero y de Ara h2 (CAP-system FEIA; Phadia, Uppsala, Suecia).

Exposiciones a alimentos controladas con placebo con doble ocultación (DBPCFC, acrónimo de las siglas doubleblind placebo-controlled food challenges")

Se realizaron DBPCFC (protocolo de exposición a dosis bajas) según una declaración de consenso internacional [18]. Los cacahuetes se administraron como harina de cacahuete triturada y parcialmente desgrasada (50 % de proteína, tostado ligero; Golden Peanut Company, Alpharetta, GA, EE. UU.). El vehículo fue una tableta de chocolate (32 % de grasas) que contenía aceite vegetal, azúcar y esencia de naranja (sin huevo, leche, cacahuetes, frutos secos y soja) y la ocultación fue garantizada por un panel de prueba de sabor. Se administraron las dosis de placebo y de ingrediente activo (harina de cacahuete) en días distintos en orden aleatorio, y los intervalos de dosis fueron de al menos 30 min. En el primer sujeto se puso a prueba un régimen de dosis de exposición que incluía 1, 5, 50, y 500 mg de proteína de cacahuete. El intervalo de dosis se modificó posteriormente a 1, 5, 25, 50, 75 y 100 mg de proteína de cacahuete. La exposición se puntuó como positiva si a) aparecieron síntomas objetivos, o b) aparecieron síntomas subjetivos en al menos dos dosis consecutivas. A una DBPCFC negativa le siguió una exposición abierta con una dosis acumulada de 6 cacahuetes (aproximadamente 900 mg de proteína). De modo global, la exposición se puntuó como negativa si no se produjo reacción a la DBPCFC o a la exposición abierta [18]. Se emplearon exposiciones de preintervención para confirmar la presencia de una alergia clínica a los cacahuetes y para identificar la cantidad más alta de proteína tolerada antes de que se produjera una reacción (dosis más alta tolerada).

Inmunoterapia oral (ITO)

Se administró una ITO en dos fases, primero se produjo una fase de aumento de dosis gradual con dos incrementos semanales hasta alcanzar 800 mg/día, seguida de una fase de mantenimiento en la que la dosis más alta tolerada (con una diana de 800 mg/día) fue tomada continuamente durante 30 semanas. Se empleó la misma harina de cacahuete también en las exposiciones para el aumento de dosis. Los incrementos de la fase del aumento de dosis fueron 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 12 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 800 mg de proteína de cacahuete. Las dosis iniciales para la inmunoterapia fueron más bajas que el umbral de pre-ITO del propio sujeto. Todos los aumentos de dosis se realizaron en the Wellcome Trust Clinical Research Facility y los sujetos se observaron durante 2 h. Se administró la misma dosis en el hogar a diario durante 2 semanas. En el aumento de dosis final, los sujetos pudieron elegir entre continuar con la harina de cacahuete o tomar 5-7 cacahuetes a diario (aproximadamente 800 mg de proteína).

Se aconsejó a las familias participantes que registraran e informaran de cualquier síntoma que apareciese durante el desarrollo de la intervención. Se les proporcionaron a las familias antihistaminas orales, un autoinyector de epinefrina y un plan de tratamiento, con formación [8]. Se pidió a los participantes que evitasen cualquier otra fuente de cacahuetes en su dieta.

Se pidió a los niños que tomasen su dosis con comida y se les dijo que no hiciesen ejercicio durante 1-2 horas después de tomar una dosis. Las familias podían ponerse en contacto con el equipo del estudio durante las 24 horas por teléfono. Si se produjesen reacciones problemáticas, la dosis de la ITO se reduciría a la dosis previa tolerada durante 1-2 semanas antes de volver a aumentarse. Las reacciones se registraron y se categorizaron según un sistema de clasificación publicado [8].

Exposiciones post-ITO

Se realizó una exposición a cacahuetes abierta empleando cacahuetes tostados pesados después de completar las seis semanas de la fase de mantenimiento (2,6 g de proteína de cacahuete, en unos intervalos de dosis de 0,8 g, 0,45 g, 0,45 g, 0,45 g, 0,45 g de proteína; un total de aproximadamente 12 cacahuetes). Se realizó otra exposición a cacahuetes después de completar las 30 semanas de la fase de mantenimiento (6,6 g de proteína - 8 intervalos de dosis iguales de 0,83 g de proteína; un total de aproximadamente 32 cacahuetes). Los intervalos de dosificación fueron de 20-30 min y se empleó el mismo criterio para puntuar las exposiciones que el empleado para la exposición pre-ITO.

Estadística

Las medianas de los conjuntos de datos no paramétricos se compararon con un ensayo de la U de Mann-Whitney. Los promedios de los datos distribuidos normalmente se compararon con un ensayo de la t de Student. La comparación entre múltiples conjuntos de datos no paramétricos se realizó con el ensayo de Kruskall-Wallis y la comparación a posteriori de Dunn. Se aplicó un ensayo de rangos apareados de Wilcoxon a los datos no paramétricos apareados. Los datos se analizaron empleando Graphpad Prism (v5.0) San Diego, CA, EE. UU.

Método n.º 2

Los pacientes potenciales se evaluaron para determinar su idoneidad para someterse a una inmunoterapia con cacahuetes. Los pacientes que cumplían los siguientes criterios fueron elegibles:

1.: Una historia clínica típica de reacción de hipersensibilidad de tipo 1 inmediata a un alimento que contiene cacahuetes.

2.: La presencia de IgE específica de cacahuete detectada en el suero (por ejemplo, ImmunoCap de IgE de cacahuete >0,35 kU/l) o con un diámetro de roncha en el ensayo epicutáneo por punción >3 mm.

La inmunoterapia oral con cacahuetes no fue seguida en pacientes con una historia de anafilaxis al cacahuete que produjo hipotensión o requirió múltiples inyecciones de adrenalina o requirió de admisión en una unidad de cuidados intensivos.

Se emprendió un aumento de la dosis en la inmunoterapia si se cumplían los siguientes criterios: el sujeto no ha mostrado una exacerbación aguda de las señales o síntomas alérgicos en la última semana, no ha recibido agonistas de beta-2 de acción a corto plazo durante 12 horas (el asma puede controlarse bien), agonistas de beta-2 de acción a largo plazo durante 24 horas, antihistaminas de acción a corto plazo en las últimas 48 horas, o antihistaminas de acción a largo plazo en los últimos 7 días. El sujeto no debe tener ninguna enfermedad concurrente.

Los pacientes recibieron unas dosis diarias de proteína de cacahuete que comienzan a 2 mg por día. Esto se administró como harina de cacahuete (50 % de proteína) y se mezcló en un vehículo que se sabe que se tolera (por ejemplo, yogur). La primera dosis se administró en una unidad diurna hospitalaria, seguida de un periodo de observación de 2 horas. Después los participantes tomaron las dosis a diario en su hogar. Cada 2 semanas, los sujetos volvieron a la unidad diurna para un aumento de la dosis y 2 horas de observación. Los incrementos de dosis fueron de 2 mg, 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 y 800 mg. La dosis final (o, si esta no es tolerada, la dosis más alta tolerada) se tomó a diario durante al menos 2 años desde la fecha de inicio del tratamiento. Después de esto, la frecuencia de dosificación puede reducirse a una vez semanal durante un periodo de tres a cinco años.

A cada paciente se le proporcionó:

- una hoja informativa de consejos de síntomas (que contiene consejos para evitar un ejercicio fatigoso durante 2 horas después de la dosis en el hogar)

- información de contacto del equipo clínico

- antihistamina oral no sedante y un dispositivo inyectable de adrenalina

- formación sobre el uso del autoinyector de adrenalina

- un plan de tratamiento de emergencia

- se pide a los pacientes que completen un diario de síntomas, anotando el tipo y la duración de los síntomas y cualquier factor agravante (por ejemplo, ejercicio, cansancio excesivo, enfermedad sistémica).

Si se experimentaron los síntomas durante el aumento de la dosis en la unidad diurna, entonces se realizaron las siguientes acciones:

-: si se produce respiración sibilante/falta de aliento/PEFR reducido/vómitos, entonces se proporciona la siguiente dosis más baja para el tratamiento diario. Se contacta a diario para reevaluar.

-: si se produce dolor abdominal leve, picor oral o urticaria, entonces se proporciona consuelo y se continúa con la dosis en curso. Se contacta a diario para reevaluar.

-: si se producen otros síntomas que son intolerables para el sujeto, la dosis también se reduce según el criterio del médico supervisor.

Se aconsejó a las familias que si los pacientes experimentaban cualquier síntoma en el hogar, se pusieran en contacto con el equipo clínico.

Se proporcionaron las siguientes evaluaciones y consejos, tal como se indicó:

-: si se produce respiración sibilante/falta de aliento/vómitos en las 2 horas siguientes de tomar una dosis única en el hogar, entonces se reduce la dosis hasta la siguiente dosis más baja y se contacta a diario para reevaluar.

-: si se produce dolor abdominal/rinitis/picor oral en las 2 horas siguientes de tomar una dosis única en el hogar, entonces se continúa con la dosis en curso y se contacta a diario para reevaluar.

-: si se producen episodios de dolor abdominal/rinitis/picor oral cada día durante 10 días, entonces se reduce hasta la siguiente dosis diaria más baja y se contacta a diario para reevaluar.

- después de la reducción de la dosis se intenta aumentar la dosis de nuevo según el protocolo.

Si existe una enfermedad intercurrente, y si aparecen síntomas que no están temporalmente relacionados con la toma de una dosis (por ejemplo, pero sin limitarse a respiración sibilante, rinitis, vómitos, fiebre, diarrea o sarpullido) más de 2 horas después de tomar la dosis, entonces se considerará reducir la dosis y se aconseja consultar a los médicos, y se contacta a diario para reevaluar.

Resultados

Población de estudio

Se alistaron 22 niños de 4-18 años, con una mediana de edad de 11 años. Las características demográficas se resumen en el tabla 1.

Exposición a cacahuetes antes de la inmunoterapia

Los 22 sujetos mostraron una DBPCFC positiva (para la explicación del flujo del sujeto, véase la figura 1). La dosis más alta tolerada de cacahuete variaba entre 1 mg y 110 mg de proteína (mediana de 6 mg, véase la tabla 2). El sujeto 12 presentó anafilaxis durante la DBPCFC. El chico desarrolló rinitis, náuseas, falta de aliento, opresión en el pecho, palidez y dolor abdominal grave. Fue tratado inmediatamente con epinefrina intramuscular, clorfenamina intravenosa e hidrocortisona. Cuatro sujetos aprobaron la DBPCFC inicial, pero todos desarrollaron síntomas objetivos durante la posterior exposición a cacahuetes abierta. No se produjeron fallos de selección.

Inmunoterapia oral

Fase de aumento de la dosis

Se comenzó un aumento de la dosis en la inmunoterapia oral en 22 sujetos, de los cuales 19 toleraron el aumento de la dosis hasta la dosis máxima planeada de 800 mg de proteína diarios (figura 1). La cantidad de tiempo requerida para el aumento de la dosis fue de 56-264 días (mediana de 140d) y el número promedio de asistencias por aumento de la dosis fue de 9,7 (95 %IC 8,3-11,1). Del total de sujetos, 8/22 (36 %) requirieron una reducción de la dosis transitoria durante el aumento de dosis, pero fueron capaces de completar el programa hasta 800 mg de proteína según fue planeado. Un sujeto abandonó después del primer aumento de dosis en el hogar por desarrollar dolor abdominal transitorio. No hubo más contactos posteriores. Durante el aumento de la dosis, 6 sujetos indicaron que no se habían tomado una dosis. No se tomaron un total de 10 dosis en 9 ocasiones distintas. No se produjeron reacciones después de las dosis que no se tomaron.

Fase de mantenimiento

Del total de sujetos, 19/22 (86 %) mantuvieron con éxito la desensibilización a la dosis máxima de 800 mg de proteína durante el resto del estudio (figura 1). Los sujetos 20 y 21 inicialmente recibieron 800 mg de proteína, pero después requirieron unas dosis de mantenimiento menores de 400 mg y 200 mg, respectivamente, después de desarrollar episodios repetidos y transitorios de picor oral y dolor abdominal. Estas dosis menores fueron bien toleradas durante el resto del estudio (30 semanas). Ambos sujetos presentaron una elevada IgE específica de cacahuete y también presentaron enfermedades intercurrentes prolongadas durante las fases de aumento de la dosis y de mantenimiento.

La dificultad en la desensibilización no pareció estar relacionada con la dosis umbral. De modo global, no se produjeron diferencias en la mediana del umbral de exposición pre-ITO entre los sujetos que requirieron un ajuste de la dosis durante la ITO (y fueron más "difíciles" de desensibilizar), comparado con los sujetos que no la requirieron.

Exposición de seis semanas

Después de completar las seis semanas de la fase de mantenimiento, 19/22 (86 %) de los sujetos se sometieron a una exposición a 2,6 g de proteína. De estos sujetos, 18/19 (95 %) ingirieron la dosis completa de exposición, de los cuales 12/19 (63 %) no presentaron síntomas y 7/19 (37 %) desarrollaron síntomas leves/moderados. Los síntomas incluyeron molestias abdominales, rinitis, eritema facial y angioedema de labio. El sujeto 13 desarrolló dolor abdominal y se detuvo la exposición por petición del participante después de que hubiera ingerido 600 mg de proteína. Los sujetos 21 y 22 no recibieron una exposición porque no estaban recibiendo la dosis máxima de mantenimiento (figura 1).

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sobre este tema y proporciona información nueva y valiosa. Se empleó un régimen de aumento de la dosis gradual, comparado con los estudios de protocolo acelerado o semiacelerado previamente publicados [14, 16]. También se empleó una mayor dosis máxima de mantenimiento durante la inmunoterapia (800 mg, comparado con 300 mg [14]

o 125 mg [16]). Además, tras demostrar la desensibilización, se empleó una exposición final más rigurosa con una dosis más alta de cacahuete que la empleada en estudios previos (6,6 g de proteína, comparado con 2 g [16], o 3,9 g [14]), lo cual asegura la detección de umbrales muy altos. También se descubrió que una IgE específica de cacahuete pre-ITO puede ser un marcador útil para estratificar sujetos en aquellos que pueden ser desensibilizados con relativa facilidad y aquellos que presentan más dificultad. Se realizaron exposiciones umbral antes de comenzar la inmunoterapia y estas se emplearon para orientar la dosis inicial de la ITO [14]. Se describen datos nuevos e importantes sobre reacciones debidas a factores extrínsecos, en el contexto de los datos de seguridad globales, que aportarán información a futuros diseños de estudios de inmunoterapia.

El régimen de los inventores fue bien tolerado por los participantes (tabla 3). Otros dos grupos se sometieron a programas de aumento de dosis más rápidos, uno se sometió a un protocolo acelerado de siete días hasta una dosis máxima planeada de aproximadamente 125 mg de proteína, seguida de un aumento de dosis más lenta para los que no lograron [16]. De los sujetos, 74 % no aumentaron su umbral durante el periodo de protocolo acelerado, pero después de un aumento de la dosis gradual, 15/23 (65 %) pudieron tolerar 200 mg-2000 mg de cacahuetes. De modo global, 35 % (8/23) de los sujetos abandonaron. Jones et al. emplearon un protocolo acelerado de un día hasta 50 mg de proteína de cacahuete con una dosis máxima planeada de 300 mg de mantenimiento [14]. De estos sujetos, 74 % no pudieron alcanzar la dosis máxima prevista del protocolo acelerado de 50 mg de cacahuetes, y 10 % requirieron adrenalina; de modo global, 34 % (10/29) de los sujetos abandonaron el estudio. Solo 11/39 (28 %) finalmente aguantaron una exposición de 3,9 g de cacahuetes sin síntomas. Por contraste, los inventores han descubierto que 19/22 (86 %) toleraron un aumento de la dosis gradual hasta 800 mg de proteína con un buen perfil de seguridad, y solo se produjo un abandono (tabla 2). Un 64 % aguantaron una exposición final de 6,6 g de cacahuetes sin que se produjeran reacciones. Un protocolo acelerado tiene la ventaja de reducir el número de citas para aumentar la dosis, pero estos estudios sugieren que estos protocolos no son bien tolerados y no son especialmente eficaces. Han de hacerse más estudios de los protocolos acelerados a cubierto de anti-IgE.

Los inventores emplearon una dosis máxima de mantenimiento más alta que los estudios previos (800 mg de proteína v 300 mg [14] y 125 mg [16]), lo cual significa que los sujetos de la presente toleraron una cantidad mayor de cacahuetes y recibieron una dosis acumulada mayor durante la inmunoterapia. En la inmunoterapia subcutánea, una dosis de inmunoterapia más alta se relaciona con una mayor eficacia y esto puede ayudar a explicar la diferencia de resultados entre los estudios. En los participantes de la presente, la OTI confiere protección frente a un mínimo de 1,5 cacahuetes, mucho más de lo que consistiría probablemente una ingestión accidental. Para la mayoría, su dosis tolerada aumentó más allá de 6,6 g de proteína durante la exposición (14/22, 63 %), un umbral más alto que el de cualquier estudio previo (3,9 g y 2,0 g de proteína) [14,16]. Previamente, no se sabía si una inmunoterapia ablaciona completamente la reactividad o simplemente aumenta el umbral reactivo hasta un nivel en algún punto por encima de la dosis de la inmunoterapia. La utilización de una dosis de exposición acumulada más baja puede no detectar este umbral mayor, puesto que 10-15 % de los sujetos alérgicos a los cacahuetes todavía pueden reaccionar a una dosis más alta [19].

Esta intervención puede ser más valiosa para los niños con alergia grave a los cacahuetes y/o con umbrales de dosis bajos. La muestra del estudio incluyó a niños con alergia a los cacahuetes típica, representativa de la mayoría de los grados de gravedad y dosis umbral, con sensibilización al principal alérgeno de cacahuete (Ara h2, tabla 2). Se incluyeron varios niños con una historia de anafilaxis. La ITO con dosificación en el hogar fue bien tolerada por 14 % con una historia de anafilaxis y 8/22 con una dosis umbral muy baja de 1 mg de proteína de cacahuete.

La duración de la ITO se acortó si la dosis inicial de la inmunoterapia fue alta (los sujetos con umbrales de dosis más altos comenzaron con unas dosis iniciales de ITO más altas) y se prolongó si se produjeron dificultades para el aumento de la dosis. La mayoría de los participantes toleraron los repetidos aumentos de la dosis planeados y completaron el protocolo sin grandes dificultades. Se requiere un grado de flexibilidad en el aumento de la dosis debido a las diferencias en la respuesta individual a la inmunoterapia. Cuando se produjeron reacciones durante el aumento de la dosis, la dosis se redujo de modo transitorio, pero la mayoría continuó hasta completar el protocolo.

Sería deseable identificar por adelantado las características de realización de la inmunoterapia que predijesen la facilidad de desensibilización o el riesgo de reacciones. Entonces podrían emplearse estrategias alternativas (por ejemplo, unos aumentos en las dosis más graduales). A este respecto, el umbral de dosis no ayuda a predecir el resultado. Sin embargo, ningún sujeto con una IgE específica de cacahuete en suero <27,3 kU/l requirió la alteración de su dosis de inmunoterapia (8/8), de modo que una IgE por debajo de este nivel puede asociarse con la facilidad de la inmunoterapia. Además, los sujetos que no superaron o no pudieron recibir la exposición final a cacahuetes presentaban una IgE específica de cacahuete significativamente mayor que los que sí la superaron.

En resumen, utilizando un nuevo protocolo de inmunoterapia de dosis altas con unos aumentos graduales en las dosis, los inventores han demostrado que una ITO es bien tolerada y es eficaz en pacientes alérgicos a los cacahuetes típicos, con un mejor resultado y aceptabilidad. Se ha proporcionado información nueva acerca del aumento de la dosis, del uso de IgE de cacahuete para predecir la facilidad de la desensibilización y la

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10 287 >100 31 PO, E, DA, N 5 6663 2 11 1,54 1,41 1 PO 0,5 6801 0 12 194 ND 56 FDA, N, DA 6 6411 4 13 433 >100 1 PO, A, E 0,5 2485 0 14 395 >100 1 PO, E 0,5 2443 0 15 77,0 75,3 1 PO, CG 0,5 6250 0 16 4,25 ND 55 PO, E 5 6654 0 17 31,3 29,1 1 PO, RC, DA, N, 0,5 800 2

V 18 0,41 <0,35 100 PO, CG, DA 5 6459 0 19 65,1 53,6 6 PO, CG, DA, V 0,5 6500 0 20 354 ND 1 PO 0,5 800 9 21 800 >100 81 RC, DA, V 5 800 7 22 14,3 ND 81 abandono 25 abandono abandono

* Todos los síntomas aparecieron en el brazo de la exposición activa. No se produjeron reaccciones al placebo. ND, no disponible. Síntomas en la exposición: PO picor oral; CG cierre de la garganta; A, angioedema; U, urticaria; DA dolor abdominal con cambio significativo en el comportamiento; N, náuseas; V, vómitos; FDA falta de aliento; RS respiración sibilante ; RC, rinoconjuntivitis; ITO, inmunoterapia oral.

Tabla 2

Fase de aumento de la dosis: Fase de mantenimiento

n: % n % (x10-2)

n.º total de dosis: 2920 5406

Síntomas

Dolor de garganta: 14 0,5 0 0

Eritema: 3 0,1 3 0,05

Urticaria: 4 0,1 17 0,3

Angioedema: 7 0,2 1 0,02

Conjuntivitis: 7 0,2 0 0

Rinitis: 11 0,4 0 0

Tos: 0 0 2 0,04

Respiración sibilante: 11 0,4 17 0,3

Picor oral: 138 5 40 0,7

Dolor de garganta: 7 0,2 0 0

Náuseas: 32 1 2 0,04

Vómitos: 19 0,7 0 0

Dolor abdominal: 115 4 31 0,6

Tratamiento

Ninguno: 104 4 27 0,5

Solo AH: 213 7 53 0,9

Solo salbutamol inhalado: 1 0,04 1 0,02

AH: + salbutamol 10 0,4 16 0,3

inhalado

Adrenalina IM: 0 0 0 0

Tabla 3

10

Factores extrínsecos

Sujeto n.º: Infección u otra enfermedad intercurrente Ejercicio Cansancio Ansiedad Coexposició n a aeroalérgenos Menstruación n.º total de episodios Síntomas

1
1: 2 3 RC, RS

4: 1 3 1 5 PO, RS,

FDA

5: 1 1 PO

6: 1 1 >5 >5 DA, V, A

7: 1 5 DA, RC,

PO

12: 1 DA, RS

14: 4 4 PO, DA, RS

15: >5 >5 PO

17: 1 >5 >5 DA, N

19: 1 4 2 >5 RS, V

20: >5 2 >5 >5 PO, DA

21: >5 1 3 >5 DA, U, RS

Tabla 4

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Claims

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