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ES2628842T3 - Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos - Google Patents

Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos Download PDF

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ES2628842T3
ES2628842T3 ES13194605.5T ES13194605T ES2628842T3 ES 2628842 T3 ES2628842 T3 ES 2628842T3 ES 13194605 T ES13194605 T ES 13194605T ES 2628842 T3 ES2628842 T3 ES 2628842T3
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ES
Spain
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alkyl
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compound
aryl
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ES13194605.5T
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English (en)
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Thomas Butler
Aesop Cho
Choung U. Kim
Jie Xu
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Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula IV:**Fórmula** o una sal aceptable del mismo; en la que: R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44; cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, - (C(R45)2)m-R55 o**Fórmula** o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o - Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o**Fórmula** cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(>=NR11), -CH>=NHNR11, -CH>=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(>=O)NR11R12, -C(>=S)NR11R12, -C(>=O)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(>=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 está, independientemente, sustituido opcionalmente 5 con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-; comprendiendo dicho método: (a) proporcionar un compuesto de Fórmula V**Fórmula** en la que R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R58; (b) tratar el compuesto de Fórmula V con un reactivo de cinauro y un ácido de Lewis; formando de ese modo el compuesto de Fórmula IV.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribosidos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere, en general, a compuestos con actividad antiviral, mas particularmente a nucleosidos activos contra infecciones por virus Flaviviridae.
Antecedentes de la invencion
Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres generos distinguibles que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestivirus originan muchas enfermedades en animales economicamente importantes tales como virus de diarrea viral de bovino (BVDV), virus de fiebre de cerdo clasica (VFCC, colera de marrano) y enfermedad de frontera de oveja (BDV), no esta bien caracterizada su importancia en enfermedades humanas (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 5398). Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como fiebre de dengue y fiebre amarilla, aunque los hepacivirus originan en seres humanos infecciones por virus de la hepatitis C. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia Flaviviridae incluyen virus de West Nile (VWN), virus de encefalitis japonesa (VEJ), virus de encefalitis transmitido por garrapatas, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorragica Omsk y virus de Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae originan mortalidad, morbididad, y perdidas economicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones por virus Flaviviridae.
El virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfermedad cronica del hlgado a nivel mundial (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000), por lo que se ha dirigido un enfoque significativo en la investigacion antiviral actual, hacia el desarrollo de metodos mejorados para tratamiento de infecciones por VHC cronicas en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Se ha revisado un numero de tratamientos de VHC en la Publicacion de Bymock et al., en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
La ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapeuticos de VHC novedosos. La polimerasa NS5B es una diana para inhibidores en pruebas cllnicas tempranas en seres humanos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas han sido caracterizadas extensamente a nivel bioqulmico y estructural, con ensayos de selection para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Las dianas bioqulmicas, tales como NS5B, son importantes en el desarrollo de terapias de VHC, ya que el VHC no se replica en el laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos a base de celulas y sistemas animales precllnicos.
Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un analogo de nucleosido e interferon- alfa (a) (IFN), que se utilizan para el tratamiento de infecciones por VHC cronicas en seres humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral, tiene toxicidad significativa, y es conocida por inducir anemia. La combination de IFN y ribavirina, ha sido notificada como efectiva en el tratamiento de la hepatitis C cronica (Scott, L. J., et al., Drugs 2002, 62, 507-556) aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les administra este tratamiento muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que divulgan el uso de analogos de nucleosido para tratar el virus de la hepatitis C, incluyen WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079, aunque los tratamientos adicionales para infecciones por VHC, aun no estan disponibles para los pacientes.
Las curaciones virologicas de pacientes con infection por VHC cronica son diflciles de lograr debido a la cantidad prodigiosa de production de virus diaria en pacientes infectados en forma cronologica y la alta capacidad de mutation espontanea del virus VHC (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol 1992, 66, 3225-9. Los analogos de nucleosido antivirales de experimento han mostrado inducir mutaciones variables en el virus VHC, tanto in vivo como in vitro (Migliaccio et al., J Biol Chem 2003 926; Carroll et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Por consiguiente, se necesitan urgentemente farmacos que tengan propiedades antivirales mejoradas, particularmente actividad mejorada contra cepas de virus resistentes; biodisponibilidad oral mejorada; menos efectos secundarios indeseables y vida media efectiva extendida in vivo (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16).
Se han descrito ciertas 7-ribosil-tieno[3,4-d]pirimidinas (Moscow, et al.; International Journal of Cancer 1997, 72, p 184-190; Otter, et al., Nucleosides & Nucleotides 1996, p 793-807; Patil, et al., J. Heterociclic Chemistry 1993, p 509515; Patil, et al., Nucleosides & Nucleotides 1990, p 937-956; Rao, et al.; Tetrahedron Letters 1988, p 3537-3540; Hamann, et al., Collection Symposium Series 2008, 10, p 347.349; Hamann, et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, p 2321-2326), aunque no existe indication de que dichos compuestos sean utiles para el tratamiento de infecciones de
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virus Flaviviridae.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos utiles para la preparacion de compuestos antivirales que inhiben los virus de la familia Flaviviridae, y metodos para preparar compuestos de este tipo. La invencion proporciona tambien compuestos utiles para la preparacion de compuestos antivirales que inhiben acido nucleico polimerasas virales, particularmente ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de HCV, en lugar de acido nucleico polimerasas celulares, y metodos para preparar compuestos de este tipo. Por lo tanto, los compuestos antivirales divulgados en el presente documento son utiles para tratar infecciones por Flaviviridae en seres humanos y otros animales.
En un aspecto, esta invencion proporciona un metodo para preparar un compuesto representado por la Formula IV:
imagen1
o una sal aceptable del mismo; en la que:
R1 es H, alquilo (Ci-Ca), carbociclil (C4-Ca)-alquilo, alquilo (Ci-Ca) sustituido, alquenilo (C2-Ca), alquenilo (C2-Ca) sustituido, alquinilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca) sustituido, o arilalquilo (Ci-Ca); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (Ci-Ca), o alcoxi (Ci-Ca) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, - (C(R45)2)m-R55 o
imagen2
o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)s, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
imagen3
cada R45, R5a o R59 es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) sustituido, alquenilo (C2-Ca), alquenilo (C2-Ca) sustituido, alquinilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilalquilo (Ci-Ca), carbociclil (C4-Ca)-alquilo, -C(=O)Rii, -C(=O)OR, -C(=O)NRiiRi2, -C(=O)SRii, -S(O)Rii, -S(O)2Rii, - S(O)(ORii), -S(O)2(ORii), o -SO2NRiiRi2;
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cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11;
cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (CrCa), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclciico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 esta independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n o -NRa-; comprendiendo dicho metodo:
(a) proporcionar un compuesto de Formula V
imagen4
en la que R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R58;
(b) tratar el compuesto de Formula V con un reactivo de cinauro y un acido de Lewis; formando de ese modo el compuesto de Formula IV.
Los compuestos de Formula IV son utiles para la preparacion de los compuestos antivirales de Formula I
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o una sal o ester farmaceuticamente aceptable, del mismo; en la que:
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cada R1, R2, R3, R4, R5 o R6 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogeno, alquilo (Ci-
Ca), carbociclil (C4-Cs)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-Ca) sustituido, o arilalquilo (CrCa) o dos cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5 o R6 en atomos de
carbono adyacentes son juntos -O(CO)O-; cada n es independientemente 0, 1, o 2;
cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2,-C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2N(R11)2; R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -C(=O)SR11, -S(O)R11,-S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2N(R11)2, o
imagen6
cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), o N-NR2;
W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con o bien R3 o bien R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la Formula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Formula la:
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en la que:
cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), o S(O)2; 3
cada Y es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 o 2; cada Rx es independientemente Ry o la Formula:
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cada M1a, M1c, y M1d es independientemente 0 o 1;
M12c es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR,-C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, - SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR),-OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, - SC(=Y1)OR,-SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, - OR, o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo atomo de carbono forman un anillo carboclclico de 3 a 7 atomos de carbono;
cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2- C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo
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C2-C20, o heterociclilo C2-C20 sustituido;
W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o a heterociclo en el que W5 esta independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ry; cada X2 es independientemente O, S, S(O), o S(O)2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2,
CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, - C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11;
cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclil (C4- C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-C8), - S(O)nalquilo (C1-C8) o aril(C1-C8)alquilo; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-; y
en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente sustituido con -O-, -S- o -NRa-;
siempre que cuando X2 es S, cada de R9 y R10 es H y R8 es NH2, OH, SH, o SCH3, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 o R6 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogeno, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8) o R7 es -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -C(=O)SR11,-S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2N(R11)2, o
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En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto util para la slntesis de un compuesto antiviral de Formula I representado por la Formula IX:
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o una sal aceptable del mismo; en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)s, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
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o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
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cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
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o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, C(O)OR45, -OC(O)R45 o
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cada R45, R58
o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
C(=O)OR,
-C(=O)NR11R12,
carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R , ■
S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12,
-C(=O)SRM, -S(O)RM, -S(O)2R'
NR11NR11R12,
-C(=S)NR11R12,
N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
OR11 o SR11;
cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos 5 estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y
en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o 10 ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta
opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n o -NRa-.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto util para la slntesis de un compuesto antiviral de Formula I representado por la Formula IX:
15
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o una sal aceptable del mismo; en la que:
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R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,
25 heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o
alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
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o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
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cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
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cada Ra es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-Ca)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
en la que:
R1 es H, alquilo (CrCa), carbociclil (C4-Ca)-alquilo, alquilo (CrCa) sustituido, alquenilo (C2-Ca), alquenilo (C2-Ca) sustituido, alquinilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca) sustituido, o arilalquilo (CrCa); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (CrCa), alquilo (CrCa) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,
heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-Ca), o alcoxi (C1-Ca) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
imagen18
o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)s, C(O)Or 45, -OC(O)R45 o
imagen19
cada R45, R58
o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;
es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
cada R4 cada Ra
carbociclil (C4-Cs)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR1f, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11 S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2,
OR11 o SR11;
cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-Cs)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterociclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados
N(R11)OR11, C(=O)NR11R12,
NR11NR11R12,
-C(=S)NR11R12,
N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
juntos son -Si(R43)2(X42)m'
Si(R43)2-; y
■,43 r45 r58
en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R4 R59, R11 o R12 esta independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-.
Descripcion detallada de realizaciones a modo de ejemplo
Ahora se hara referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invencion, ejemplos de la cual se ilustran en la descripcion adjunta, estructuras y Formulas. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones enumeradas, se entendera que no pretende limitar la invencion a dichas realizaciones.
En un aspecto, esta invencion proporciona un metodo para preparar un compuesto representado por la Formula IV:
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o una sal aceptable del mismo; en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
imagen21
o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)s, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
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cada R45, R58
o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;
es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
cada R4 cada Ra
carbociclil (C4-Cs)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR1f, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11 S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2,
OR11 o SR11;
cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterociclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-;
en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (02-08) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43
N(R11)OR11, C(=O)NR11R12,
NR11NR11R12,
-C(=S)NR11R12,
N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
R45, R58,
10
15
59 1112 a
R , R o R esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(R )2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (CrCa) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-; comprendiendo dicho metodo:
(a) proporcionar un compuesto de Formula V
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(b) tratar el compuesto de Formula V con un reactivo de cinauro y un acido de Lewis; formando de ese modo el compuesto de Formula IV.
En una realizacion del metodo, el compuesto de Formula IV es la Formula IVb
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y el compuesto de Formula V es la Formula Vb:
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Normalmente, el metodo para preparar los compuestos de Formula IVb a partir de la Formula Vb, se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 a 80 °C durante aproximadamente 10 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen CH2CI2, acetonitrilo, CH2CICH2CI u otros disolventes de halocarbono. Mas normalmente, el metodo se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10 hasta aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 10 minutos hasta 4 horas. La relacion molar del compuesto de Formula Vb al reactivo de cianuro es de aproximadamente 1:1 a 1:10, mas normalmente de aproximadamente 1:2 a 1:6. La relacion molar un compuesto de Formula Vb al acido de Lewis es de aproximadamente 1:0,1 hasta aproximadamente 1:10, mas normalmente de aproximadamente 1:0,7 hasta aproximadamente 1:6.
Normalmente, pero no de manera limitante, los reactivos de cianuro comprenden (R43)3SiCN, R45C(O)CN, y R43C(O)CN, en los que R43 y R45 se definen tal como se describio anteriormente. Un reactivo de cianuro preferido es (CH3)3SiCN. Otro reactivo de cianuro preferido es R43C(O)CN en el que R43 es alcoxi (CrCa) o alcoxi (CrCa) sustituido.
La conversion de los compuestos de Formula Vb a un compuesto de Formula IVb, se promueve a traves de acidos de Lewis. Muchos acidos de Lewis pueden promover esta conversion incluyendo muchos de los que estan comercialmente disponibles. Los ejemplos no limitantes de acidos de Lewis que comprenden boro que son adecuados para promover esta conversion, son eteratos de trifluoruro de boro de eteres metllicos, etllicos, propllicos y butllicos; eterato de metilo de trifluoruro-terc-butllico de boro; trifluoruro de boro y complejo de sulfuro de metilo de trifluoruro de boro. Los ejemplos no limitantes de acidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililo que son adecuados para promover esta conversion, son trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, otros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de trietilsililo. Los ejemplos no limitantes adicionales de acidos de Lewis adecuados para promover esta conversion son TiCl4, AlCl3, ZnCl2, ZnL, SnCU, InCL, Sc(trifluorometanosulfonato)3, trifluorometanosulfonato de plata, trifluorometanosulfonato de zinc, trifluorometanosulfonato de magnesio, triflato de talio, trifluorometanosulfonato de lantano, trifluorometanosulfonato de indio(III), trifluorometanosulfonato de cerio(IV), trifluorometanosulfonato de erbio(III), trifluorometanosulfonato de gadolinio(III), trifluorometanosulfonato de lutetio(III), trifluorometanosulfonato de neodimio(III), trifluorometanosulfonato de praseodimio (III), trifluorometanosulfonato de samario(III), trifluorometanosulfonato de terbio(III), trifluorometanosulfonato de disprosio(Ill), trifluorometilanosulfonato de europio, trifluorometanosulfonato de holmio(III), trifluorometanosulfonato de tulio(III), trifluorometanosulfonato de itrio(lll), sal de nlquel de acido trifluorometanosulfonico, trifluorometanosulfonato de hafnio, trifluorometanosulfonato de bismuto(III), trifluorometanosulfonato de galio(III), trifluorometanosulfonato de cerio(III), trifluorometanosulfonato de iterbio(III), trifluorometanosulfonato de telurio(IV), trifluorometanosulfonato de zirconio(IV), trifluorometanosulfonato de bismuto, trifluorometanosulfonato de hierro(II), Sn(trifluorometanosulfonato)2, InBr3, AuCL, arcillas de montmorilita, Cu(trifluorometanosulfonato)2, trifluorometanosulfonato de vanadilo, y complejos salen de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). En una realizacion preferida, el acido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. En otra realizacion preferida, el acido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento de compuesto de Formula IVb es del 50 % o mas. En otra realizacion preferida, el acido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de Formula IVb es del 70 % o mas. En otra realizacion preferida, el acido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de Formula IVb es del 90 % o mas.
En otra realizacion del metodo para preparar un compuesto de Formula IVb, R56 de Formula Vb es OH. Los aspectos independientes adicionales de esta realizacion son:
(a) R1 es H. R1 es CH3.
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
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(c) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d) R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es Or44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo] en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran- 2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es cH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f) El reactivo de cianuro es (R43)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R45C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN en el que R43 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.
(g) El acido de Lewis comprende boro. El acido de Lewis comprende BF3 o BCh. El acido de Lewis es BF3- O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCl3- O(R53)2 o BCl3- S(R53)2 en el que cada R53 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7- C20, o arilalquilo C7-C20 sustituido; en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman junto con el oxlgeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El acido de Lewis es BF3-O(R )2 y R es (C1-C8) alquilo. El acido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en el que R57 esta sustituido con dos o mas halogenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El acido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o mas fluor. El acido de Lewis es trimetilsililtriflato. El acido de Lewis comprende un metal de transicion o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende TiCl4. El acido de Lewis comprende un lantanido o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende estano o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende SnCL. El acido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende ZnCl2. El acido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende nlquel o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III), El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(III).
En otra realizacion del metodo de preparar un compuesto de Formula IVb, R de Formula Vb es OC(O)OR58. Aspectos independientes adicionales de esta realizacion son:
-OC(O)R58 o
(a) R1 es H. R1 es CH3.
R8 es SR11.
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11
(c) R9 es H. R9 es NR11R12.
(d) R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44
R9 es SR11
R2 es OR44 y R2 es F.
R4 es OR44, R2 es F y
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R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es Or44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(Ch3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran- 2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f) El reactivo de cianuro es (R43)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R45C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN en el que R43 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.
(g) El acido de Lewis comprende boro. El acido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El acido de Lewis es BF3- O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCl3- O(R53)2 o BCl3- S(R53)2 en el que cada R53 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7- C20, o arilalquilo C7-C20 sustituido; en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman junto con el oxlgeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El acido de Lewis es BF3-O(R53)2 y R53 es (C1-C8) alquilo. El acido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en el que R57 esta sustituido con dos o mas halogenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El acido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o mas fluor. El acido de Lewis es trimetilsililtriflato. El acido de Lewis comprende un metal de transicion o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende TiCU. El acido de Lewis comprende un lantanido o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende estano o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende SnCl4. El acido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende ZnCl2. El acido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende nlquel o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III), El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(III).
(i) R58 es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. R58 es alquilo (C1-C8). R58 es metilo.
Se proporciona un metodo de preparar un compuesto de Formula Vb en la que R56 es -OC(O)R58 o OC(O)OR58, comprendiendo el metodo:
(c) proporcionar un compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH; y
(d) tratar el compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH con YC(O)R58 o YC(O)OR58 en el que Y se selecciona de halogeno, ciano, imidazol-1-ilo; pirazol-1-ilo, -O-C(O)R58 o -O-C(O)OR58;
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formando de ese modo un compuesto de Formula Vb en la que R56 es -OC(O)R58 o OC(O)OR58.
En una realizacion del metodo de preparar un compuesto de Formula Vb en la que R56 es -OC(O)R58 o OC(O)OR58, la relacion molar del compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH con respecto a YC(O)R58 o YC(O)OR58 es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6.5. Normalmente, el compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH se trata con YC(O)R58 o YC(O)OR58 en un disolvente aprotico tal como, pero sin limitarse a, piridina, THF o eter a de aproximadamente -30 a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En un aspecto de esta realizacion, Y es halogeno. En otro aspecto de esta realizacion, Y es Cl. En otro aspecto de esta realizacion, Y es ciano. En otro aspecto de esta realizacion, Y es imidazol-1-ilo. En otro aspecto de esta realizacion, Y es pirazol-1-ilo. En otro aspecto de esta realizacion, Y es -OC( O)R58. En otro aspecto de esta realizacion, Y es -O-C(O)OR58. En otro aspecto de esta realizacion, R58 es alquilo C1-C6. En otro aspecto de esta realizacion, R58 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R58 es alquilo C1-C6 e Y es -O-C(O)R58. En otro aspecto de esta realizacion, R58 es CH3 e Y es - O-C(O)R58.
La reaccion del compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH con YC(O)R58 o YC(O)OR58 puede estar catalizada o acelerada en presencia de una base adecuada. Los ejemplos no limitantes de bases trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, NaH y KH. La relacion YC(O)OR58 con respecto a base es normalmente de aproximadamente 1:1 a 1:4.
Se proporciona un metodo de preparar un compuesto de Formula V en la que R56 es OH, comprendiendo el metodo:
(e) proporcionar un compuesto de Formula VI:
adecuadas incluyen nolar de YC(O)R58 o
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(f) tratar el compuesto de Formula VI con un compuesto organometalico de Formula VII:
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en la que M es MgX3 o Li y X3 es halogeno;
formando de ese modo un compuesto de Formula V en la que R56 es OH.
En otra realizacion del metodo de preparar un compuesto de Formula V en la que R56 es OH, el compuesto de Formula V es la Formula Vb en la que R56 es OH y el compuesto de Formula VI es un compuesto de Formula VIb:
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Aspectos independientes adicionales de esta realization son:
(a) R1 es H. R1 es CH3.
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d) R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es Or44 en el que R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(£-butilo) en el que cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(£-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(^-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran- 2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(£-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
En otra realization del metodo de preparar un compuesto de Formula Vb en la que R5' Formula VII comprende los siguientes aspectos independientes:
es OH, el compuesto de
R8 es OR11
R8 es SR11.
(a) R8 es NR11R12.
(b) R9 es H. R9 es NR11R12.
(c) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8),
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R9 es SR11.
-C(=O)alquilo (C1-C8),-S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R43)3; o R" y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R43)3. Cada R11 o R12 es
independientemente Si(R43)3 en el que al menos dos de R43 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es
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independientemente Si(CH3)3. Cada R y R de NR R se selecciona independientemente de Si(R )3 o R y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de Si(R43)3 o R11 y R12 de NR11 R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y cada R43 es metilo.
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(d) M es MgX3. M es Li.
Normalmente, el metodo de preparar un compuesto de Formula Vb en la que R56 es OH se realiza en un disolvente aprotico adecuado a de aproximadamente -100 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter. Mas normalmente, el disolvente adecuado es THF y la temperatura preferida es de aproximadamente -78 a 0 °C. La relacion molar del compuesto de Formula VII con respecto al compuesto de Formula VIb es de aproximadamente 1:2 a 2:1; preferentemente de aproximadamente 1:1.
Se proporciona un metodo de preparar un compuesto de Formula VII en la que M es MgX3 o Li y X3 es halogeno, comprendiendo el metodo:
(g) proporcionar un compuesto de Formula VIII:
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en la que X3 es Cl, Br o I y
(h) tratar el compuesto de Formula VIII con un reactivo organometalico que comprende un compuesto de organomagnesio o de organolitio;
formando de ese modo un compuesto de Formula VII.
El metodo de preparar un compuesto de Formula VII a partir de un compuesto de Formula VIII puede comprender lo siguiente.
(a) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(b) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(c) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O)alquilo (C1-C8),-S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo
(C1-C8) o Si(R43)3; o R" y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo
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heteroclclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 o R12 es
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independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R43)3. Cada R" o R^ es
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independientemente Si(R )3 en el que al menos dos de R son CH3 o fenilo. Cada R o R es
independientemente Si(CH3)3. Cada R y R de NR R se selecciona independientemente de Si(R )3 o R y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 se selecciona independientemente de Si(R43)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y cada R43 es metilo.
(d) X3 es Cl. X3 es Br. X3 es I.
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El metodo de preparar un compuesto de Formula VII mediante tratamiento de un compuesto de Formula VIII con un reactivo organometalico puede comprender el uso de un compuesto de organomagnesio. Normalmente, la reaccion de transmetalacion se realiza en un disolvente aprotico adecuado a aproximadamente -78 a aproximadamente a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter. La relacion molar del compuesto de Formula VIII con respecto a compuesto de organomagnesio puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente de aproximadamente 1:2. El compuesto de organomagnesio puede comprender un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. El compuesto de organomagnesio puede comprender cloruro de 2-propilmagnesio. El compuesto de organomagnesio puede comprender un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. El compuesto de organomagnesio puede comprender cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. El compuesto de organomagnesio puede ser cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en aproximadamente una relacion molar de 1:1. El compuesto de organomagnesio puede comprender cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una relacion molar de 1:1 y el X3 de Formula VIII puede ser Br o I.
En el metodo para preparar un compuesto de Formula VII, mediante tratamiento de un compuesto de Formula VIII
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con un reactivo organometalico, el compuesto de Formula VIlI puede ser tratado con mas de un compuesto de organomagnesio. Este procedimiento puede ser preferido con el compuesto de Formula VIlI comprende un sustituyente con un hidrogeno acido. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes con hidrogenos acidos son NH2, OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la materia reconocera que el grupo de hidrogeno acido del sustituyente del compuesto de Formula VIII consumira un equivalente de la molecula del compuesto de organomagnesio. El compuesto del organomagnesio consumido, puede ser diferente del compuesto de organomagnesio que produce la reaccion de transmetalacion. Por ejemplo, no a manera de limitacion, el tratamiento del compuesto de Formula VIII con aproximadamente un equivalente molar de cloruro de metilmagnesio, puede neutralizar un hidrogeno acido de un sustituyente NH(alquilo C1-C6), OH, o SH, formando una sal de magnesio y el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Formula VIII puede ser transmetalado con otro compuesto de organomagnesio tal como cloruro de 2-propilmagnesio o cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. En forma similar, si estan presentes hidrogenos acidos adicionales, se puede requerir una cantidad aproximadamente equivalente adicional del compuesto de organomagnesio, para neutralizar cada hidrogeno acido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organomagnesio. Normalmente, las reacciones de transmetalacion de este aspecto se llevan a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 hasta aproximadamente 50 °C de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter.
El compuesto de Formula VII puede prepararse mediante tratamiento del compuesto de Formula VIII con aproximadamente un equivalente molar de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrogeno acido en un sustituyente seguido de tratamiento con un segundo compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de Formula VIII. Por ejemplo, la relacion molar del primer compuesto de organomagnesio con respecto a cada hidrogeno acido en un sustituyente de una molecula de Formula VIII puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.4 y la relacion molar del segundo compuesto de organomagnesio con respecto al compuesto de Formula VIII puede ser de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2. El primer compuesto de organomagnesio puede comprender un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. El primer compuesto de organomagnesio puede comprender cloruro de metilmagnesio. El segundo compuesto de organomagnesio puede comprender un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. Por ejemplo, el segundo compuesto alquilmagnesio puede comprender cloruro de 2-propilmagnesio. El segundo compuesto de organomagnesio puede comprender un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. Por ejemplo, el segundo compuesto de organomagnesio puede ser cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una relacion molar de 1:1. Preferentemente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio. Preferentemente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2- propilmagnesio y cloruro de litio en una relacion molar de 1:1. Preferentemente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2- propilmagnesio y cloruro de litio en una relacion molar de aproximadamente 1:1, y el X3 de Formula VIII es Br o I. Preferentemente, el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una relacion molar de aproximadamente 1:1, el X3 de Formula VIII es Br o I y R8 es NH2.
Las sales de magnesio de los sustituyentes de Formula VIII descritas anteriormente, se pueden convertir en una forma protegida del sustituyente tal como pero sin limitarse a, sustituyente protegido con sililo. En forma subsecuente, el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Formula VIII se puede transmetalar con el mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente, tal como cloruro de propilmagnesio o cloruro de litio. En forma similar, si estan presentes hidrogeno acidos adicionales, se puede requerir una cantidad adicional aproximadamente equivalente del compuesto de prueba, para neutralizar cada hidrogeno acido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organomagnesio, y las sales de magnesio resultantes pueden ser convertidas al grupo protector, tal como pero sin limitarse a grupos protectores de sililo. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes pueden ser OSi(R43)3, SSi(R43)3, N[Si(R43)][alquilo C1-C6], N[Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2] y N[Si(R43)3]2. Todos de dichos intermedios con sustituyentes protegidos estan dentro del alcance de la presente divulgacion. Los ejemplos no limitantes de reactivos de sililacion para convertir la sal de magnesio intermedia de los sustituyentes en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R43)3, X3Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2X3 y R57S(O)2OSi(R43)3- mas especlficamente ClSi(R43)3, ClSi(R43)2(CH2)2Si(R43)2Cl y CF3S(O)2OSi(R43)3; y lo mas especlficamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos de sililacion pueden estar presentes antes de la adicion del agente organometalico inicial si la temperatura de reaccion es lo suficientemente controlada, o se pueden anadir despues de la conversion del sustituyente a la sal de magnesio. Normalmente la conversion de los sustituyentes de Formula VIII con hidrogenos acidos en sustituyentes protegidos se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de -78 hasta aproximadamente 50 °C de aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando el compuesto de Formula VIII que comprende sustituyentes con hidrogenos acidos con aproximadamente un mol equivalente de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrogeno acido en un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1,4 equivalentes del reactivo de grupo
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protector de cada hidrogeno acido, y el tratamiento con 1 a 2 equivalentes del mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Formula VIIl.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando una mezcla del compuesto de Formula VIII y aproximadamente 1-1,4 equivalentes del reactivo del grupo protector por hidrogeno acido en la Formula VIII con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrogeno acido en un sustituyente, seguido de tratamiento con 1 a 2 equivalentes del mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Formula VIII.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando una mezcla de un compuesto de Formula VIII y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo protector por hidrogeno acido en la Formula VIII con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un compuesto de organomagnesio para cada hidrogeno acido en un sustituyente y 1-2 equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de Formula VIII. El X3 de Formula VIII puede ser Br o I y R8 de Formula VIII puede ser NH2.
El metodo para preparar un compuesto de Formula VII en la que M es Li puede comprender tratar un compuesto de Formula VIII con un compuesto de organolitio. Normalmente, la reaccion de transmetalacion se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF y eter. La relacion molar del compuesto de Formula VIII con respecto al compuesto de organolitio puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente de aproximadamente 1:1,4. El compuesto de organolitio puede comprender un compuesto de alquil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender n-butil- litio. El compuesto de organolitio puede comprender iso-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender terc-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender un compuesto de alquil-litio y el X3 de Formula VIII puede ser Br o I.
Cuando el compuesto de Formula VII se prepara tratando un compuesto de Formula VIII con un compuesto organolitio, el compuesto de Formula VIII puede tratarse con mas de un mol equivalente del compuesto de organolitio. Este procedimiento puede ser preferido con el compuesto de Formula V esta comprendido de un sustituyente con hidrogeno acido. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes con hidrogenos acidos son NH2, OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la materia reconocera que el grupo de hidrogeno acido del sustituyente del compuesto de Formula Vlll consumira un mol equivalente del compuesto de organolitio. Por ejemplo, pero no a manera de limitacion, el tratamiento del compuesto de Formula V con aproximadamente un mol equivalente del compuesto de organolitio puede neutralizar un hidrogeno acido de un sustituyente NH(alquilo C1-C6), OH, o SH formando una sal de litio y el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Formula VIlI puede ser transmetalado con otro mol equivalente del compuesto de organolitio. En forma similar, si estan presentes hidrogenos acidos adicionales, se puede requerir una cantidad adicional aproximadamente equivalente del compuesto de organolitio, para neutralizar cada hidrogeno acido adicional, por ejemplo cada sustituyente NH2 puede ser aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organolitio. Normalmente, las reacciones de transmetalacion se llevan a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter. La relacion molar del compuesto de organolitio con respecto a cada hidrogeno acido en un sustituyente de una molecula de Formula VIII, es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,4 y la relacion molar de la cantidad adicional del compuesto de organolitio con respecto al compuesto de Formula VIII puede ser de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:1,4. El compuesto de organolitio puede comprender un compuesto de alquil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender n-butil- litio. El compuesto de organolitio puede comprender /so-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender terc-butil-litio. Preferentemente, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquil(C1-C6)-litio y el X3 de Formula VIII es Br o I.
Las sales de litio de los sustituyentes de Formula VIII descritos anteriormente se pueden convertir en una forma protegida del sustituyente, tal como, pero sin limitarse a, un sustituyente protegido con sililo. En forma subsecuente, el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Formula VIII puede ser transmetalado con el mismo compuesto de organolitio o uno diferente. En forma similar, si estan presentes hidrogenos acidos adicionales, se puede requerir una cantidad aproximadamente equivalente, adicional del compuesto de organolitio para neutralizar cada hidrogeno acido adicional, por ejemplo cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales de compuestos de organolitio, y las sales de litio resultantes pueden ser convertidas en grupos protectores, tales como pero sin limitarse a grupos protectores de sililo. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes pueden ser Osi(R43)3, SSi(R43)3, N[Si(R43)3][alquilo C1-C6], N[Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2] y N[Si(R43)3]2. Todos de dichos intermedios con sustituyentes protegidos estan dentro del alcance de la presente divulgacion. Los ejemplos no limitantes de reactivos de sililacion para convertir la sal de litio intermedia de los sustituyentes, en sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R43)3, X3Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2X3 y R57S(O)2OSi(R43)3; mas especlficamente ClSi(R43)3, ClSi(R43)2(CH2)2 Si(R43)2Cl y CF3S(O)2OSi(R43)3, y lo mas especlficamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos de sililacion pueden estar presentes antes de la adicion del agente organometalico inicial, si la temperatura de la reaccion es lo suficientemente controlada o se pueden anadir despues de la conversion del sustituyente en la sal de litio.
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Normalmente, la conversion del sustituyente de Formula VIll con hidrogenos acidos en sustituyentes protegidos, se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen THF, dioxano y eter.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando el compuesto de Formula VIII que comprende sustituyentes con hidrogenos acidos con aproximadamente 1 a 1,4 moles equivalentes de un compuesto de organolitio para cada hidrogeno acido en un sustituyente, el tratamiento con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes del reactivo del grupo protector para cada hidrogeno acido, y el tratamiento con 1 a 1,4 equivalentes del mismo compuesto de organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Formula VIIl.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando una mezcla del compuesto de Formula VIII y aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes del reactivo del grupo protector por hidrogeno acido en la formula VIII con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes de un primer compuesto de organolitio para cada hidrogeno acido en un sustituyente, seguido de tratamiento con 1 a 1,4 equivalentes del mismo compuesto de organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Formula VIII.
El compuesto de Formula VII puede prepararse tratando una mezcla del compuesto de Formula Vlll y aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes del reactivo protector por hidrogeno acido en la formula VIII con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes de un compuesto de organolitio por cada hidrogeno acido en un sustituyente y 1 a 1,4 equivalentes adicionales del compuesto de organolitio para transmetalar el grupo X3 de Formula VIII. El X3 de Formula VIII puede ser Br o I. y R8 de Formula VIII puede ser NH2. El compuesto de organolitio puede comprender un compuesto de alquil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender n-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender /so-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender terc-butil-litio. El compuesto de organolitio puede comprender un compuesto de alquil(C1-C6)-litio y el X3 de Formula VIII puede ser Br o I. El reactivo del grupo protector puede ser un reactivo de sililacion. El reactivo del grupo protector puede ser X3Si(R43)3 o R57S(O)2OSi(R43)3. El reactivo del grupo protector puede ser ClSi(R43)3 o CF3S(O)2OSi(R43)3. El reactivo del grupo protector puede ser ClSi(CH3)3 o CF3S(O)2OSi(CH3)3.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto util para la slntesis de un compuesto antiviral de Formula Ib representado por la Formula IX:
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o una sal aceptable, del mismo; en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)s, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
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o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -0-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -0C(0)0R45, -0C(0)R45 o
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cada R45, R58
o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;
cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
(C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -
en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
imagen33
o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, C(O)OR45, -OC(O)R45 o
imagen34
cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11,
CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12,
OR11 o SR11;
NR11NR11R12,
-C(=S)NR11R12,
N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
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cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-Cs)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- Cs), -S(O)nalquilo (C1-Cs), arilalquilo (CrCs) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R4V; y
en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R , R o R esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(R )2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-.
Realizaciones independientes adicionales de Formula IX son:
(a) R1 es H. R1 es CH3.
R8 es OR
11
R8 es SR11.
R9 es SR11.
. R8 es SR11. R9 es SR11
(b) R8 es NR11R12
(c) R9 es H. R9 es NR11R12
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11
(c) R9 es H. R9 es NR11R12
(d) R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es Or44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(Ch3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45 R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenol sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran- 2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es cH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f) R1 es H y R8 es NR11R12. R1 es H y R8 es NH2. R1 es CH3 y R8 es NR11R12. R1 es CH3 y R8 es NH2. R1 es H y
R9 es NR11R12. R1 es H y R9 es NH2. R1 es H y R9 es SR11. R1 es H y R9 es SN. R1 es H y R9 es H. R1 es CH3 y R9 es NR11R12. R1 es CH3 y R9 es NH2. R1 es CH3 y R9 es SR11. R1 es CH3 y R9 es SH. R1 es CH3 y R9 es H. (g) R1 es H y R8 es OR11. R1 es H y R8 es OH. R1 es CH3 y R8 es OR11. R1 es CH3 y R8 es OH. (h) R1 es H y R8 es
’11 R1 es H y R8 es SH. R1 es CH3 y R8 es SR11. R1 es CH3y R8 es SH. (i) R1 es H, R9 es H y R8 es NR11R12
SR1
R1 es H, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, R9 es H y R8 es NR14R12. R1 es CH3, R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, R!
9
es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R es CH3, R9 es NR11R12 y R8 es NH2.
(j) R1 es H y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3 y R8 y R9 son independientemente SR1
En otra realizacion, el compuesto de Formula IX se selecciona del grupo que consiste en
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o una sal del mismo.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un compuesto de Formula X:
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o una sal aceptable, del mismo; en la que:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido;
cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
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o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)s, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
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cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-Cs)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12,
OR11 o SR11;
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NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11,
cada R o R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R'° mas halo, hidroxi, CN, N3
|43 R45, R58
R59, R" o R12 esta independientemente, sustituido opcionalmente con uno o N(Ra)2 o ORa; y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada
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dicho alquilo (Ci-Ca) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-; comprendiendo dicho metodo:
(a) proporcionar un compuesto de Formula V
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en la que R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R5a;
(b) tratar el compuesto de Formula V con un acido de Lewis y un agente reductor que es HSi(R43)3;
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formando de ese modo el compuesto de Formula X.
Los compuestos de Formula X son utiles para la preparacion de compuestos antivirales de Formula I.
15 En una realization del metodo, el compuesto de Formula X es la Formula Xb
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y el compuesto de Formula V es la Formula Vb:
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Normalmente, el metodo para preparar compuestos de Formula Xb a partir de la Formula Vb, se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 a 80 °C durante aproximadamente 10 minutos a 7 dlas. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen CH2CI2, acetonitrilo, CH2ClCH2Cl u otros disolventes de halocarbono. Mas normalmente el metodo se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78 a 25 °C durante aproximadamente 3 horas a 7 dlas. La relacion molar del compuesto de Formula Vb con respecto a HSi(R43)3 es de aproximadamente 1:1 a 1:10, mas normalmente de aproximadamente 1:2 a 1:6. La relacion molar del compuesto de Formula Vb con respecto al acido Lewis es de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10, mas normalmente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6. Normalmente la relacion molar del acido de Lewis con respecto a HSi(R43)3 es de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 1:10; preferentemente de aproximadamente 1:1.
La conversion del compuesto de Formula Vb en un compuesto de Formula Xb se promueve mediante acidos de Lewis. Muchos acidos de Lewis pueden promover esta conversion incluyendo muchos que estan comercialmente disponibles. Los ejemplos no limitantes de acidos de Lewis que comprenden boro, que son adecuados para promover esta conversion son eteratos de trifluoruro de boro y eteres metllicos, etllicos, propllicos y butllicos; eterato metllico de trifluoruro-terc-butilo de boro trifluoruro de boro y complejo de sulfuro de metilo de trifluoruro de boro. Los ejemplos no limitantes de acidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililo que son adecuados para promover esta conversion son trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, otros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de trietilsililo. Los ejemplos no limitantes adicionales de acidos de Lewis adecuados para formar esta conversion son TiCU, AlCL, ZnCl2, Znl2, SnCU, InCl3, Sc(trifluorometanosulfonato)3, trifluorometanosulfonato de plata, trifluorometanosulfonato de zinc,
trifluorometanosulfonato de magnesio, triflato de talio, trifluorometanosulfonato de lantano, trifluorometanosulfonato de indio(lll), trifluorometanosulfonato de cerio(IV), trifluorometanosulfonato de erbio(lll), trifluorometanosulfonato de gadolinio(lll), trifluorometanosulfonato de lutetio(lll), trifluorometanosulfonato de neodimio(lll), trifluorometanosulfonato de praseodimio(lll), trifluorometanosulfonato de samario(lll), trifluorometanosulfonato de terbio(lll), trifluorometanosulfonato de disprosio(lll), trifluorometanosulfonato de europio, trifluorometanosulfonato de holmio(lll), trifluorometanosulfonato de tulio(lll), trifluorometanosulfonato de itrio(lll), sal de nlquel de acido trifluorometanosulfonico, trifluorometanosulfonato de hafnio, trifluorometanosulfonato de bismuto(lll),
trifluorometanosulfonato de galio(lll), trifluorometanosulfonato de cerio(lll), trifluorometanosulfonato de iterbio(lll), trifluorometanosulfonato de telurio(lV), trifluorometanosulfonato de zirconio(lV); trifluorometanosulfonato de bismuto, trifluorometanosulfonato de hierro (ll), Sn(trifluorometanosulfonato)2, lnBr3, AuCL, arcillas de montmorillonita, Cu(trifluorometanosulfonato)2, trifluorometanosulfonato de vanadilo, y complejos salen de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). En una realizacion preferida, el acido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro. En otra realization preferida, el acido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Formula Xb es 50 % o mas. En otra realizacion preferida, el acido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Formula Xb es del 70 % o mas. En otra realizacion preferida, el acido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Formula Xb es del 90 % o mas.
En otra realizacion del metodo de preparar un compuesto de Formula Xb, R56 de Formula Vb es OH. Aspectos independientes adicionales de esta realizacion son:
R8 es SR11.
(a) R1 es H. R1 es CH3.
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11.
(c) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d) R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en el que R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es
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independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en el que cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en el que R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R4%R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran- 2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en el que cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(f-butilo) en el que cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 and R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en el que los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en el que R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en el que R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f) El agente reductor es (R43)3SiH. El agente reductor es (R43)3SiH en el que R43 es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1- C8) sustituido. El agente reductor es (CH3CH2)3SiH.
(g) El acido de Lewis comprende boro. El acido de Lewis comprende BF3 o BCh. El acido de Lewis es BF3- O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCl3- O(R53)2 o BCl3-S(R53)2 en el que cada R53 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7- C20, o arilalquilo C7-C20 sustituido; en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos y en el que uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman junto con el oxlgeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El acido de Lewis es BF3-O(R )2 y R es (C1-C8) alquilo. El acido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en el que R57 esta sustituido con dos o mas halogenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El acido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o mas fluor. El acido de Lewis es trimetilsililtriflato. El acido de Lewis comprende un metal de transicion o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende TiCL. El acido de Lewis comprende un lantanido o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende estano o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende SnCU. El acido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende ZnCl2. El acido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende nlquel o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III), El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El acido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(III).
Definiciones
A menos que se manifieste de otra manera, los siguientes terminos y frases tal como se utilizan en el presente documento pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir en forma independiente el nombre comercial del producto, y los ingrediente(s) activo(s) farmaceutico(s) activo(s) del nombre del producto comercial.
Tal como se usa en el presente documento, un “compuesto de Formula I” significa un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En forma similar con respecto a intermedios aislables, la frase “un compuesto de Formula (numero)” significa un compuesto de dicha formula y las sales farmaceuticamente aceptable del mismo.
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“Alquilo” es hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o ciclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 8 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C8), o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2- propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, - CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n- pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-1-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- hexilo (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CHa)2CH2CH2CHa), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (- (CH2)yCH3).
“Alcoxi” significa un grupo que tiene la Formula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, esta unido a la molecula original a traves de un atomo de oxlgeno. La parte de alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12), o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-OC( CH3)3 o -OtBu) y similares.
“Haloalquilo” es un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo esta sustituido por un atomo de halogeno. La parte de alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 atomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 atomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
“Alquenilo” es un hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o ciclicos con al menos un sitio de insaturacion, es decir un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5- hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
“Alquinilo” es un hidrocarburo que contiene atomos de carbono normales, secundarios, terciarios o ciclicos con al menos un sitio de insaturacion, es decir triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 atomos de carbono (es decir, alquino C2-C8), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los Ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilenico (-CECH), propargilo (-CH2CECH), y similares.
“Alquileno” se refiere a un radical hidrocarburo ciclico o de cadena lineal o ramificada, saturado que tiene dos centros de radical monovalentes derivados de la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los radicales alquileno tipicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
“Alquenileno” se refiere un radical hidrocarburo ciclico o de cadena lineal o ramificada, insaturado que tiene dos centros de radical monovalente derivados de la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los radicales alquenileno tipicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
“Alquinileno” se refiere a un radical hidrocarburo ciclico o de cadena lineal o ramificada, insaturado que tiene dos centros de radical monovalentes derivados de la eliminacion de atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Los radicales alquinileno tipicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-CEC-), propargilo (-CH2CEC-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CECH-).
“Amino” se refiere en general a un radical nitrogeno que puede considerarse un derivado de amoniaco, que tiene la Formula -N(X)2, en la que cada “X” es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridacion del nitrogeno es aproximadamente sp3. Los tipos no limitantes de amino incluyen -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, - NH(carbociclilo), - N(heterociclilo)2, -NH(heterociclilo), -N(arilo)2, -NH(arilo), - N(alquil)(arilo), -N(alquil)(heterociclilo), -
N(carbociclil)(heterociclilo), -N(aril)(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), etc. El termino “alquilamino” se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los Ejemplos no limitantes de grupos amino incluyen -NH2, -
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NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, - NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(bencilo), -N(bencilo)2, etc. Alquilamino sustituido se refiere en general a grupos alquilamino, tal como se define anteriormente, en los que al menos un alquilo sustituido, tal como se define en el presente documento, esta unido al atomo de nitrogeno de amino. Ejemplos no limitantes de alquilamino sustituido incluye -NH(alquileno-C(O)-OH), -NH(alquileno-C(O)-O-alquilo), - N(alquileno- C(O)-OH)2, -N(alquileno-C(O)-O-alquilo)2, etc.
“Arilo” significa un radical hidrocarburo aromatico derivado la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 atomos de carbono, de 6 a 14 atomos de carbono, o de 6 a 10 atomos de carbono. Los grupos arilo tlpicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
“Arilalquilo” se refiere a un radical alquilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno no unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, esta sustituido con un radical arilo. Los grupos arilalquilo tlpicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2- naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 7 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 atomos de carbono.
“Arilalquenilo” se refiere a un radical alquenilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp2, esta sustituido con un radical arilo. La parte de arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en el presente documento, y la parte de alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo divulgados en el presente documento. El grupo arilalquenilo puede comprender de 8 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo es de 2 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 atomos de carbono.
“Arilalquinilo” se refiere a un radical alquinilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente atomo de carbono a terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp, esta sustituido con un radical arilo. La parte de arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en el presente documento, y la parte de alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo divulgados en el presente documento. El grupo arilalquinilo puede comprender de 8 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo es de 2 a 6 atomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 atomos de carbono.
El termino “sustituido” en referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, “alquilo sustituido”, “alquileno sustituido”, “arilo sustituido”, “arilalquilo sustituido”, “heterociclilo sustituido”, y “carbociclilo sustituido” significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan cada uno independientemente sustituidos con un sustituyente que no es hidrogeno. Los sustituyentes tlpicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, - SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -
OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, - OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, - C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, en los que cada X es independientemente un halogeno: F, Cl, Br, o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo protector o un resto de profarmaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar tambien similarmente sustituidos. A menos que se indique lo contrario, cuando el termino “sustituido” se usa junto con grupos tales como arilalquilo, que tienen dos o mas restos que pueden sustituidos, los sustituyentes pueden estar unidos al resto arilo, el resto alquilo, o ambos.
El termino “profarmaco” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera el principio activo, es decir, el ingrediente activo, como resultado de reaccion/reacciones qulmica(s) espontanea(s), reaccion/reacciones qulmica(s) catalizada(s) por enzimas, fotolisis, y/o reaccion/reacciones qulmica(s) metabolica(s). Un profarmaco es por lo tanto un analogo covalentemente modificado o forma latente de un compuesto terapeuticamente activo.
Un experto en la materia reconocera que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de Formula I se seleccionaran con el fin de proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmaceuticamente util que puede formularse en una composicion farmaceutica aceptablemente estable.
“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas atomos de carbono se han sustituido por un heteroatomo, tal como, O, N, o S. Por ejemplo, si el atomo de carbono del grupo alquilo que esta unido a la molecula original esta sustituido con un heteroatomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un atomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no esta unido a la molecula original esta sustituido con un heteroatomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil eter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquil amina (por ejemplo, -CH2NHCH3,
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-CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquil eter (por ejemplo,-CH2-S-CH3). Si un atomo de carbono terminal del grupo alquilo esta sustituido con un heteroatomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 atomos de carbono, de 1 a l0 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
“Heterociclo” o “heterociclilo” tal como se usa en el presente documento incluye a modo de ejemplo y sin limitacion aquellos heterociclos que se describen en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capltulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en particular volumenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realizacion especlfica de la invencion “heterociclo” incluye un “carbociclo” tal como se define en el presente documento, en el que uno o mas (por ejemplo 1, 2, 3, o 4) atomos de carbono se han sustituido con un heteroatomo (por ejemplo O, N, o S). Los terminos “heterociclo” o “heterociclilo” incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y anillos aromaticos (es decir, anillos heteroaromaticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heteroclclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes divulgados en el presente documento que incluyen grupos carbonilo. Un ejemplo no limitante de un heterocicliclo sustituido con carbonilo es:
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Los Ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y sin limitacion, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-pi peridonilo, pirrolidinilo, 2-pi rrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H- 1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxathinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H- indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH- carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo:
imagen43
A modo de ejemplo y sin limitacion, los heterociclos unidos por carbono estan unidos en la posicion 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posicion 3, 4, 5, o 6 de una piridazine, posicion 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posicion 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posicion 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posicion 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posicion 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posicion 2 o 3 de una aziridina, posicion 2, 3, o 4 de una azetidina, posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una quinolina o posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina. Aun mas normalmente, los heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y sin limitacion, los heterociclos unidos con nitrogeno estan unidos en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posicion 2 de un isoindol, o isoindolina, posicion 4 de una morfolina, y posicion 9 de un carbazol, o p-carbolina. Aun mas normalmente, los heterociclos unidos con nitrogeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1- pirazolilo, y 1-piperidinilo.
“Heterociclilalquilo” se refiere un radical alquilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, esta sustituido con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclil alquilo tlpicos incluyen, pero no se limitan a, heterociclil-CH2-,
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2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en el que la parte de “heterociclilo” incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo aquellos que se describen en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la materia entendera tambien que el grupo heterociclilo puede estar unido a la parte de alquilo del heterociclil alquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea qulmicamente estable. El grupo heterociclilo alquilo comprende de 3 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la parte de alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 2 a 14 atomos de carbono. Ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a modo de ejemplo y sin limitacion heterociclos que contienen azufre, oxlgeno y/o nitrogeno de 5 miembros tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heterociclos que contienen azufre, oxlgeno y/o nitrogeno de 6 miembros tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
“Heterociclilalquenilo” se refiere a un radical alquenilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp2, esta sustituido con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquenileno). La parte de heterociclilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo que se describen en el presente documento, incluyendo aquellos que se describen en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la parte de alquenilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo divulgados en el presente documento. Un experto en la materia entendera tambien que el grupo heterociclilo puede estar unido a la parte de alquenilo del heterociclil alquenilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea qulmicamente estable. El grupo heterociclil alquenilo comprende de 4 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la parte de alquenilo del grupo heterociclil alquenilo es de 2 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 2 a 14 atomos de carbono.
“Heterociclilalquinilo” se refiere a un radical alquinilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente un atomo de carbono terminal o sp3, pero tambien un atomo de carbono sp, esta sustituido con un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclil-alquinileno). La parte de heterociclilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo que se describen en el presente documento, incluyendo aquellos descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la parte de alquinilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo divulgados en el presente documento. Un experto en la materia entendera tambien que el grupo heterociclilo puede estar unido a la parte de de alquinilo del heterociclil alquinilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroatomo, con la condicion de que el grupo resultante sea qulmicamente estable. El grupo heterociclil alquinilo comprende de 4 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, la parte de alquinilo del grupo heterociclil alquinilo es de 2 a 6 atomos de carbono y el resto heterociclilo es de 2 a 14 atomos de carbono.
“Heteroarilo” se refiere a un heterociclilo aromatico que tiene al menos un heteroatomo en el anillo. Ejemplos no limitantes de heteroatomos adecuados que pueden incluirse en el anillo aromatico incluyen oxlgeno, azufre, y nitrogeno. Los Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen tolos los anillos aromaticos enumerados en la definition de “heterociclilo”, incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
“Carbociclo” o “carbociclilo” se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o aromatico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 atomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 atomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monoclclicos tienen de 3 a 7 atomos de anillo, aun mas normalmente 5 o 6 atomos de anillo. Los carbociclos biclclicos tienen de 7 a 12 atomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 atomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o anillos espiro-condensados. Los Ejemplos no limitantes de carbociclos monoclclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1- enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, y fenilo. Los Ejemplos no limitantes de biciclo carbociclos incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno, y decalina.
“Carbociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo aclclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono esta sustituido con un radical carbociclilo tal como se describe en el presente documento. Ejemplos tlpicos, pero no limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
“Arilheteroalquilo” se refiere a un heteroalquilo tal como se define en el presente documento, en el que un atomo de hidrogeno (que puede estar unido o bien a un atomo de carbono o bien un heteroatomo) se ha sustituido con un grupo arilo tal como se define en el presente documento. Los grupos arilo pueden estar unidos a un atomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroatomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione un resto qulmicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las formulas generales -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Ademas, cualquiera de los restos alquileno en las formulas generales anteriores pueden estar ademas sustituidos con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados
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en el presente documento.
“Heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que un atomo de hidrogeno se ha sustituido por un grupo heteroarilo tal como se define en el presente documento. Los Ejemplos no limitantes de heteroaril alquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, - CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, - CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)- isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.
La expresion “opcionalmente sustituido” en referencia a un resto particular del compuesto de Formula I-III (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto en el que todos los sustituyentes son hidrogeno o en el que uno o mas de los hidrogenos del resto pueden estar sustituidos por sustituyentes tal como los enumerados en la definition de “sustituido”.
La expresion “opcionalmente remplazado” en referencia a un resto particular del compuesto de Formula I-III (por ejemplo, los atomos de carbono de dicho alquilo (Ci-Ca) pueden estar opcionalmente remplazados por -O-, -S-, o - NRa-) significa que uno o mas de los grupos metileno del alquilo (Ci-Ca) puede estar remplazado por 0, 1, 2, o mas de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, -S-, o -NRa-).
La expresion “atomo(s) de carbono no terminal(es)” en referencia a un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno se refiere a los atomos de carbono en el resto que estan dispuestos entremedias del primer atomo de carbono del resto y el ultimo atomo de carbono en el resto. Por lo tanto, a modo de ejemplo y sin limitation, en el resto alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH o resto alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- los atomos de C* se considerarlan los atomos de carbono no terminales.
Ciertas alternativas Y e Y1 son oxidos de nitrogeno tales como +N(O)(R) o +N(O)(OR). Estos oxidos de nitrogeno, tal como se muestra en este caso unidos a un atomo de carbono, pueden tambien representarse mediante grupos separados de carga tales como
respectivamente, y pretenden ser equivalentes a las representaciones mencionadas anteriormente para los fines de describir esta invention.
El termino “enlazador” o “enlace”, significa un resto qulmico que comprende un enlace covalente o una cadena de atomos. Los enlazadores incluyen unidades de repetition de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y alquilamino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine™); y ester diacido y amidas que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
Los terminos tales como “enlazados con oxlgeno”, “enlazados con nitrogeno”, “enlazados con carbono, “enlazados con azufre”, o “enlazados con fosforo” significan que si un enlace entre los dos restos puede formarse utilizando mas de un tipo de atomo en un resto, entonces el enlace formado entre los restos es a traves del atomo especificado. Por ejemplo, un aminoacido enlazado por nitrogeno puede ser unido a traves de un atomo de nitrogeno del aminoacido en lugar de a traves de un atomo de oxlgeno o carbono del aminoacido.
A menos que se especifique de otra manera, los atomos de carbono de la presente invencion estan previstos para tener una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructura qulmica, en las que los atomos de carbono no tienen un numero suficiente de variables unidas para producir una valencia de cuatro, los sustituyentes de carbono restantes necesarios para una valencia de cuatro, deben suponerse que son hidrogeno. Por ejemplo,
O
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“Grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como una totalidad. La subestructura qmmica de un grupo protector vana ampliamente. Una funcion de un grupo protector es servir como un intermedio en la smtesis de la sustancia del farmaco de origen. Los grupos protectores qmmica y las estrategias para proteccion y/o desproteccion son bien conocidos en la tecnica. Vease “Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores con frecuencia son utilizados para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones qmmicas deseadas, por ejemplo, elaborar y romper los enlaces qmmicos en un modo ordenado y planeado. La proteccion de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades fisicas ademas de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que pueden ser medidas a traves de herramientas analrticas comunes. Los intermedios protegidos en forma qmmica por si mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos tambien pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tal como el pasaje a traves de membranas celulares y resistencia a degradation enzimatica o secuestro. En este desempeno, los compuestos protegidos con efectos terapeuticos proyectados pueden ser referidos como profarmacos. Otra funcion de un grupo protector es convertir el farmaco de origen en un profarmaco, mediante lo cual el farmaco de origen es liberado al momento de la conversion del profarmaco in vivo. Debido a que los profarmacos activos pueden ser absorbidos en forma mas efectiva que el farmaco de origen, los profarmacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el farmaco de origen. Los grupos protectores son eliminados ya sea in vitro, en el caso de intermedios qmmicos, o in vivo, en el caso de profarmacos. Con intermedios qmmicos, no es particularmente importante que los productos resultantes despues de la desproteccion, por ejemplo alcoholes, sean fisiologicamente aceptables, aunque en general es mas deseable si los productos son farmacologicamente inocuos.
Sustituyentes Recurrentes
Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de la invention, estan presentes hasta un grado recurrente. Dentro de este contexto, el “sustituyente recurrente” significa que un sustituyente puede enumerar otro caso de si mismo. Debido a la naturaleza recurrente de dichos sustituyentes, teoricamente, puede estar presente un gran numero de compuestos en cualquier realization determinada. Por ejemplo, Rx comprende un sustituyente Ry.
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Ry puede ser R. R puede ser W3. W3 puede ser W4 y W4 puede ser R o comprende sustituyentes que comprenden Ry. Un experto en la materia de la quimica medicinal, comprendera que el numero total de dichos sustituyentes esta limitado en forma razonable por las propiedades deseadas del compuesto proyectado. Dichas propiedades incluyen a modo de ejemplo y sin limitacion, propiedades fisicas tales como peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicacion tales como actividad contra el objetivo proyectadas como propiedades practicas tales como facilidad de sintesis.
A modo de ejemplo y sin limitacion, W3 y Ry son sustituyentes recurrentes en ciertas realizaciones. Normalmente, cada sustituyente recurrente puede aparecer independientemente 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, o 0, veces en una realizacion determinada. Mas normalmente, cada sustituyente recurrente puede aparecer independientemente 10 o menos veces en una realizacion determinada. Mas normalmente aun, W3 puede aparecer 0 a 8 veces, Ry puede aparecer 0 a 6 veces en una realizacion determinada. Aun mas normalmente, W3 puede aparecer 0 a 6 veces y Ry puede aparecer 0 a 4 veces en una realizacion determinada.
Los sustituyentes recurrentes son un aspecto proyectado de la presente invencion. Un experto en la materia de la quimica medicinal, comprendera la versatilidad de dichos sustituyentes. Hasta el grado en que los sustituyentes recurrentes esten presentes en una realizacion de la invencion, el numero total sera determinado como se establecio anteriormente.
El modificador “aproximadamente” utilizado en relacion con la cantidad, es inclusivo del valor manifestado y tiene un significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medida de la cantidad particular).
Cualquier referencia de los compuestos antivirales aqui descritos tambien incluye una referencia a una sal fisiologicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de sales fisiologicamente aceptables de los compuestos antivirales incluyen sales derivadas de una base adecuada, tal como un metal alcalino o alcalinoterreo (por ejemplo, Na+, Li+, K+2, Ca+2 y Mg+2), amonio y NR4+ (en el que R es tal como se define en el presente documento). Las sales fisiologicamente aceptables de un atomo de nitrogeno o un grupo amino incluyen (a) sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico, acido nitrico y similares; (b) sales formadas con acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succinico, acido maleico, acido fumarico, acido gluconico, acido citrico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido isetioico, acido lactobionico, acido tanico, acido palmitico, acido alginico, acido poliglutamico, acido naftalenosulfonico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido poligalacturonico, acido malonico, acido sulfosalicilico, acido glicolico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, acido salicilico, acido estearico, acido ftalico, acido mandelico, acido lactico, acido etanosulfonico, lisina, arginina, acido glutamico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas de aniones elementales, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Las sales fisiologicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anion del compuesto en combination con un cation adecuado tal como Na+ y NR4+.
Para uso terapeutico, las sales de ingredientes activos de los compuestos antivirales seran fisiologicamente aceptables, es decir, seran sales derivadas de un acido o base fisiologicamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos o bases que no son fisiologicamente aceptables tambien pueden tener uso, por ejemplo, en la preparation o purification de un compuesto fisiologicamente aceptable. Todas las sales, ya sean o no derivadas de un acido o base fisiologicamente aceptable estan dentro del alcance de la presente divulgation.
Finalmente, se entendera que las composiciones que se describen en el presente documento comprenden compuestos antivirales que se describen en el presente documento en su forma no ionizada, asi como su forma zwitterionica, y las combinaciones con cantidades estequiometricas de agua como en hidratos.
Los compuestos antivirales que se describen en el presente documento, ejemplificados mediante la Formula I, pueden tener centros quirales, por ejemplo, atomos de carbono o fosforo quirales. Los compuestos antivirales de la presente invencion incluyen por lo tanto mezclas racemicas de todos los estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereomeros y atropisomeros. Ademas, los compuestos antivirales incluyen isomeros opticos enriquecidos o resueltos opticamente en cualesquiera o todos los atomos quirales, asimetricos. En otras palabras, los centros quirales que se pueden apreciar por las ilustraciones, son proporcionados como los isomeros quirales o mezclas racemicas. Las mezclas tanto racemicas como diastereomericas, asi como los isomeros opticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes enantiomericos o diastereomericos, todos estan dentro del alcance de la divulgacion. Las mezclas racemicas se separan en sus isomeros individuales, sustancial y opticamente puros a traves de tecnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separation de las sales diastereomericas formadas con adyuvantes opticamente activos, por ejemplo, acidos o bases seguidos de conversion nuevamente a las sustancias opticamente activas. En la mayoria de los casos, el isomero optico deseado es sintetizado por medio de reacciones estereoespecificas, que comienzan con el estereoisomero adecuado del material de partida deseado.
El termino “quiral” se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no superimposicion de la parte de imagen
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especular, en tanto que el termino “aquiral” se refiere a moleculas que se pueden sobreponer en su parte de imagen especular.
El termino “estereoisomeros” se refiere a compuestos que tienen una constitucion qulmica identica, pero difieren con respecto a la distribution de los atomos o grupos, en el espacio.
El termino “diastereomero” se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad, y cuyas moleculas no son imagenes especulares una de la otra. Los diastereomeros tienen diferentes propiedades flsicas, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullition, propiedades de espectro y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos anallticos de alta resolution tal como electroforesis y cromatografla.
“Enantiomeros” se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles una de la otra.
Las definiciones y convenciones estereoqulmicas utilizadas en el presente documento generalmente estan de acuerdo con la Publication de S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada por el plano. En la description de un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L o R y S son utilizados para indicar la configuration absoluta de la molecula alrededor de su centro(s) quirales. Los prefijos d y 1, D y L, o (+) y (-), se emplean para designar el signo de rotation de la luz polarizada por el plano a traves del compuesto, con S, (-), o 1 significando que el compuesto es levorroratorio, en tanto que un compuesto con prefijo R, (+), o d es dextrorrotatorio. Para una estructura qulmica determinada, estos estereoisomeros son identicos excepto que son imagenes especulares uno del otro. Un estereoisomero especlfico tambien puede ser referido como un enantiomero, y una mezcla de dichos isomeros con frecuencia es denominada una mezcla enantiomerica. Una mezcla de enantiomeros 50:50 es referida como una mezcla racemica de un racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaction o proceso qulmico. Los terminos “mezcla racemica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, desprovistas de actividad optica.
Siempre que un compuesto aqul que se describe en el presente documento este sustituido con mas de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R” o “R1”, entonces se entendera que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es decir, cada grupo es seleccionado en forma independiente. Las lineas onduladas •aa/wuv, indican el sitio de uniones de enlace covalente a las subestructuras, grupos, restos o atomos de union adyacentes.
Los compuestos que se describen en el presente documento tambien pueden existir como isomeros tautomericos en ciertos casos. Aunque unicamente se puede ilustrar una estructura de resonancia no localizada, todas las formas estan contempladas. Por ejemplo, los tautomeros de eno-amina pueden existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol, y todas sus posibles formas tautomericas estan dentro del alcance de la divulgacion.
Un experto en la materia reconocera que los estereociclos de tieno[3,4-d]pirimidinilo y furo[3,4-d]pirimidinilo pueden existir en formas tautomericas. Por ejemplo, pero no a manera de limitation, las estructuras (a) y (b) pueden tener formas tautomericas equivalentes tal como se nuestra a continuation:
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Todas las posibles formas tautomericas de los heterociclos en todas las realizaciones divulgadas en el presente documento estan dentro del alcance de la divulgacion.
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Ejemplos
Se utilizan ciertas abreviaturas y acronimos en la descripcion de los detalles experimentales. Aunque la mayor parte de estos pueden ser comprendidos por un experto en la materia, la Tabla 1 contiene una lista de muchas de estas 10 abreviaturas y acronimos.
Tabla 1. Lista de abreviaturas y acronimos.
Abreviatura
Significado
AIBN
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bromuro de bencilo
BSA
bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzollo
CDI
carbonil diimidazol
DABCO
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5
Ac2O
anhldrido acetico
DBU
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-5
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCl
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfoxido
DMTr
4,4'-dimetoxitritilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionizacion por electropulverizacion
HMDS
hexametildisilazano
HPLC
cromatografla llquida de alta presion
LDA
diisopropilamida de litio
LRMS
espectro de masas de baja resolution
mCPBA
acido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de mono metoxitritilo
m/z o m/e
relation de masa a carga
MH+
masa mas 1
MH-
masa menos 1
MsOH
acido metanosulfonico
EM o ms
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TMSCl
clorotrimetilsilano
TMSBr
Bromotrimetilsilano
TMSI
yodotrimetilsilano
TEA
trietilamina
TBA
tributilamina
TBAP
pirofosfato de tributilamonio
TBSCl
cloruro de t-butildimetilsililo
TEAB
bicarbonato de trietilamonio
TFA
acido trifluoroacetico
CCF o ccf
cromatografla de capa fina
Tr
trifenilmetilo
Tol
4-metilbenzollo
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partes por millon campo abajo de tetrametilsilano
Preparacion de Compuestos
imagen48
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A una solucion de 1a (22,0 g, 54,9 mmoles, preparada de acuerdo con los procedimientos que se describen en J.O.C., 2004, 6257) en metanol (300 ml) se anadio gota a gota cloruro de acetilo (22 ml) a 0 °C usando un embudo de goteo durante un periodo de 30 min y entonces se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro, se volvio a disolver en acetato de etilo (400 ml), se lavo con NaOH 2 N helado, y se concentro hasta 10 sequedad, proporcionando el metil eter bruto 1b como un aceite. EM = 437,2 (M+Na+).
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A una solucion de 1b (obtenido de la etapa previa) en metanol (300 ml) se anadio solucion de metoxido de sodio 0,5
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M en metanol (20 ml, 10 mmoles), y se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La reaccion se extinguio con solucion de HCl 4,0 N en dioxano (2,5 ml, 10 mmoles). La mezcla se concentro entonces, proporcionando el 1c bruto. EM = 201,0 (M+Na+).
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Una mezcla de 1c (obtenido de la etapa previa), Tritron X-405 (al 70 % en agua, 6,0 g), KOH al 50 % (en agua, 85 g) en tolueno (500 ml) se calento hasta reflujo con una trampa Dean-Stark acoplada. Tras 1 h recogiendo -25 ml de agua, se anadio cloruro de bencilo (33 g, 260 mmoles) y se continuo a reflujo con agitacion durante 16 h. La mezcla se enfrio entonces y se repartio entre acetato de etilo (400 ml) y agua (300 ml). La fase organica se lavo con agua (300 ml), y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-20 % de EtOAc / hexanos), proporcionando el metil eter 1d como un aceite (22,0 g, 89 % en tres etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 6 7,3 (m, 15H), 4,5 - 4,9 (m, 7H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
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A una solucion de 1d (22,0 g, 49,0 mmoles) en acido acetico (110 ml) se anadio - acido sulfurico 3 M (preparado mezclando 4,8 g de acido sulfurico concentrado con 24 ml de agua) y se agito a 70 °C durante 8 h. La mezcla se concentro hasta un volumen de -20 ml, y se repartio entre acetato de etilo y NaOH 2 N helado. La fase de acetato de etilo se concentro, y se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-35 % de EtOAc / hexanos), proporcionando 1e como un aceite (17,0 g, 80 %). EM = 457,2 (M + Na+).
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A una solucion de 1e (21,0 g, 48,4 mmoles), DMAP (790 mg, 4,84 mmoles) y trietilamina (21,0 ml, 145 mmoles) en dimetoxietano (200 ml) se anadio anhldrido acetico (6,85 ml, 72,5 mmoles) a 0 °C. La mezcla resultante se agito entonces a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro a vaclo y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-10 % de EtOAc / hexanos), proporcionando If como un aceite (22,8 g, 99 %). EM = 499,0 (M + Na+).
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A una solucion de If (1,70 g, 3,57 mmoles) y ester metliico de acido 4-(W-formilamino)tiofeno-3-carboxllico (2,64 g, 14,3 mmoles) en nitrometano anhidro (12 ml) se anadio complejo de dietil eter de trifluoruro de boro (1,30 ml, 10,4 5 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se vertio en hielo / bicarbonato de sodio saturado. Se anadio acetato de etilo. La solucion difasica se agito hasta que el hielo se fundio por completo. La fase de acetato de etilo se recogio entonces y se concentro a vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-40 % de EtOAc / hexanos), proporcionando 1g como un aceite (0,39 g, 18 %). EM = 600,2 (M - H+).
10
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A una suspension de 1g (390 mg, 0,65 mmoles) en metanol (26 ml) se anadio gota a gota HCl concentrado (4,5 ml) mientras se agitaba. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La solucion resultante se concentro a 15 vaclo y se seco. El residuo se disolvio entonces en etanol (20 ml). Se anadieron acetato de formamidina (680 mg, 6,5 mmoles) y trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmoles), y la mezcla se agito a reflujo durante 11 h. Tras enfriar, la mezcla se concentro y se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-70 % de EtOAc / hexanos), proporcionando 1h como un aceite (0,16 g, 43 %). EM = 567,2 (M - H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 8,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 20 15H), 6,00 (s, 1H), 4,81 (ABq, 2H), 4,65 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABdq, 2H), 1,10 (s, 3H).
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Una mezcla de 1h (160 mg, 0,28 mmoles) y P2S5 (137 mg, 0,31 mmoles) en piridina (2 ml) se calento hasta reflujo 25 durante 30 min. La mezcla resultante se concentro y se trato con hidroxido de amono al 5 % (25 ml). La mezcla se agito durante 30 min, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentro, y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (-40 % de EtOAc / hexanos), proporcionando 1i como un aceite (100 mg, 61 %). EM = 585,1 (M+ H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCL): 5 8,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 5,99 (s, 1H), 4,82 (ABq, 2H), 4,66 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABdq, 2H), 1,08 (s, 3H).
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A una solucion de li (218 mg, 0,37 mmoles) y diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmoles) en diclorometano (3 ml) se anadio yoduro de metilo (0,035 ml, 0,56 mmoles), y se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc / hexanos), proporcionando 1j como un solido de color amarillo (221 mg, 99 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 6 8,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 15H), 6,22 (s, 1H), 4,92 (ABq, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
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Una mezcla de 1j (89 mg, 0,15 mmoles) y amoniaco en un reactor de bomba se agito a 40 °C durante 16 h. Tras la elimination de amoniaco, el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc / hexanos), proporcionando 1k como solido de color amarillo brillante (54 mg, 66 %). EM = 568,3 (M+ H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 6 8,30 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 6,18 (s, 1H), 5,55 (s.a., 2H), 4,86 (ABq, 2H), 4,64 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 1,09 (s, 3H).
Compuesto 1m
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A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon (100 ml) se anadieron DMSO anhidro (6 ml) y anhfdrido acetico anhidro (4 ml, 42,4 mmoles). Compuesto 1e (1,0 g, 2,3 mmoles) se anadio entonces y la mezcla de reaction se dejo agitar a temperatura ambiente hasta la completa desaparicion del material de partida. Tras 17 h, el matraz se coloco en un bano de hielo y se anadio NaHCO3 sat. (6 ml) para neutralizar la mezcla de reaccion. El material organico se extrajo entonces usando EtOAc (3 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron usando MgSO4. El disolvente se retiro a presion reducida y el material bruto se purifico usando cromatografia sobre gel de silice ultrarrapida (hexanos / EtOAc). Se aislaron 955 mg (96 %) del material deseado 1m. CL/EM = 433,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 6 7,33 (m, 15H), 4,80 (d, 1H), 4,64 (m, 6H), 4,06 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 1,54 (s, 3H).
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Compuesto 28: 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina
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A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon (250 ml) se anadieron 4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina (compuesto 27, obtenido de acuerdo con J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 509; 3,9 g, 21,4 mmoles) y DMF anhidra (30 ml) El matraz se coloco entonces en un bano de hielo/salmuera (- -20 °C) y se dejo agitar durante 15 min. Se anadio 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna (3,06 g, 10,7 mmoles) en porciones y la mezcla de reaccion se dejo agitar hasta la completa desaparicion del material de partida. Tras 1,5 h, el matraz se extinguio con Na2S2O3 acuoso saturado, y el material organico se extrajo usando acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron usando MgSO4. El disolvente se retiro a presion reducida y el material bruto se purifico usando cromatografla ultrarrapida (acetato de etilo). Se aislaron 2,8 g (50 %) del material deseado 28. CL/EM = 260,9 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 9,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
Compuesto In
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A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon se anadieron 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina (compuesto 28 mostrado anteriormente, 2,0 g, 7,66 mmoles) y THF anhidro (20 ml). El matraz se coloco entonces en un bano de hielo seco/acetona (-78 °C) y se dejo agitar durante 15 min. Una solucion de BuLi (6,56 ml, 10,5 mmoles, 1,6 M en hexanos) se anadio gota a gota. Tras 15 min, se anadio una solucion de 1m (3,02 g, 7,0 mmoles) en THF (5 ml) al matraz a -78 °C a traves de una canula. Tras 2 h de agitacion a -78 °C, el matraz se calento hasta 0 °C. Se anadio NH4Cl saturado (50 ml) para extinguir la reaccion. La mezcla se extrajo usando acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases organicas combinadas se secaron usando MgSO4. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico usando cromatografla sobre gel de sllice ultrarrapida (hexanos / acetato de etilo). Se aislaron 2,0 g (47 %) del material deseado In. CL/EM = 615,2 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 8,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,13 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,58 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
Compuesto 1o
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A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon se anadieron 3,4-bis-benciloxi-5-benciloximetil-3-metil-2-(4- metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidin-7-il)-tetrahidro-furan-2-ol (1n, 1,80 g, 2,93 mmoles) y NH3 7 N en metanol (100 ml). El matraz se coloco entonces en un conjunto de aparato de calentamiento a 45 °C y se dejo agitar durante 16 h. El disolvente se elimino entonces a presion reducida, y el material bruto se purifico usando cromatografla sobre gel de 5 sllice ultrarrapida (10 % metanol / acetato de etilo). Se aislaron 950 mg (56 %) del material deseado 1o. CL/EM = 584,2 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,19 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 5,62 (s.a., 2H), 5,04 (d, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 4,57 (ABq, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,67 (d, 2H), 1,44 (s, 3H).
Sintesis Alternativa del Compuesto 1k
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Et3SiH BF3-OEt2
1 o 1k
A una solucion de compuesto 1o (950 mg, 1,63 mmoles) en diclorometano (13 ml) a -78 °C se anadieron BF3-OEt2 (0,61 ml, 4,88 mmoles) y Et3SiH (0,78 ml, 4,88 mmoles). La mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C y se dejo 15 agitar durante 1,5 h. La reaccion se extinguio con bicarbonato de sodio acuoso saturado a 0 °C, y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla sobre gel de sllice, se eluyo con acetato de etilo (100 %) para dar 763 mg del compuesto deseado 1k como estereoisomero individual (82 %). EM = 568,2 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 15H), 6,17 (s, 1H), 4,91 (q, 1H), 4,72 (m, 5H), 4,41 (m, 1H), 3,97 (d, 20 1H), 3,75 (dq, 2H), 1,08 (s, 3H).
Compuesto 29
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A una solucion de compuesto 1o (400 mg, 0,69 mmoles) en diclorometano (3,0 ml) a -15 °C se anadio TMSOTf (0,57
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ml, 3,17 mmoles) gota a gota. Entonces, TMSCN (0,55 ml, 4,11 mmoles) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -15 °C durante 1,5 h, y entonces se calento hasta 0 °C durante 20 h adicionales. La reaccion se extinguio con bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml) a 0 °C, y se diluyo con diclorometano (20 ml). La fase organica se separo, se lavo con salmuera (150 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla sobre gel de sllice, se eluyo con hexanos-acetato de etilo (del 0 al 100 %), para dar el compuesto deseado 29a como estereoisomero individual 120 mg (29 %). EM = 593,2 (M + H+).
A una solucion de compuesto 29a (120 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (12 ml) a -78 °C se anadio BBr3 (5 ml, 1M en diclorometano). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La reaccion se extinguio a -78 °C mediante adicion inversa gota a gota en un matraz de metanol (100 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente, se evaporo, y se coevaporo con metanol varias veces. El residuo se disolvio en agua, se filtro, se concentro y se purifico mediante HPLC para dar 5 mg del compuesto deseado 29 (8 %). CL/EM = 323,1 (M + H+). RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 8,37 (s 1H), 8,07 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).
Compuesto 30
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El Compuesto 30a (preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 1961, 26, 4605; 10,0 g, 23,8 mmoles) se disolvio en DMSO anhidro (30 ml) y se coloco bajo nitrogeno. Se anadio anhldrido acetico (20 ml), y la mezcla se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando la reaccion era completa mediante CL/EM, se vertio sobre 500 ml de agua helada y se agito durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos organicos se combinaron y se lavaron con agua (3 x 200 ml). Las fases acuosas se desecharon y las organicas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se recogio en DCM y se cargo sobre una columna de gel de sllice. El producto final 30b se purifico mediante elucion con el 25 % de EtOAc / hexanos; 96 % de rendimiento. RMN de 1H (CD3CN): 5 □□3,63-3,75 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 3H), 4,65 (s, 3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,39 (m, 13H).
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El Compuesto 30c puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1n sustituyendo el Compuesto 1m por el Compuesto 30b en la reaccion.
NH2
ex m O—v o /^|\T NHg/MeOH Y 'V^oh _________
a CCj Y C^0H
CM MC C
kb bM)
30c
30d
El Compuesto 30d puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1o sustituyendo el Compuesto 1n por el Compuesto 30c en la reaccion.
5
NH2 nh2
Ck CCJ M BF3-OEt2 Y Y—OH 3 2 r
a CG1
Ckd bM) C
kb bM>
30d
30
El Compuesto 30 puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1k sustituyendo el Compuesto 1o por el Compuesto 30d en la reaccion.
10
Compuesto 31
compuesto 28 / BuLi P~
okf XN M°\/ N \ Moh
31a 31b
15 Se anade gota a gota una suspension de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (aproximadamente 10 mmoles) en THF (aproximadamente 20 ml) se enfrla hasta aproximadamente -78 °C y una solucion de BuLi (aproximadamente 11 mmoles) en hexanos. La mezcla se agita durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h a la misma temperatura. Una solucion de 31a (preparado de acuerdo con el documento WO 200631725, aproximadamente 12 mmoles) en THF (aproximadamente 10 ml) se anade entonces y la reaccion se 20 agita durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 8 h a aproximadamente -78 °C. Cloruro de amonio saturado se anade para extinguir la reaccion. La mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto organico se concentra a vaclo y el residuo se purifica mediante cromatografla para dar 31b.
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Una solucion de 31b (aproximadamente 1,40 mmoles) en diclorometano (aproximadamente 20 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (aproximadamente 2 ml) y trietilsilano (aproximadamente 2 ml), y se agita a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. Puede anadirse eterato de trifluoruro de boro y trietilsilano adicionales para completar la reduccion. La mezcla se diluye con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La fase organica se lava secuencialmente con agua, cloruro de amonio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para proporcionar 31c.
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Compuesto 31c (aproximadamente 1,12 mmoles) se coloca en un reactor de bomba de acero que esta cargado con amoniaco llquido (-30 ml). El reactor de bomba se sella hermeticamente y la mezcla se agita a de aproximadamente 23 a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. El amoniaco se evapora y el residuo solido se disuelve en THF (aproximadamente 10 ml) y MeOH (aproximadamente 10 ml). Se anade etoxido de sodio (aproximadamente 25 % en peso., aproximadamente 0,63 ml) y la mezcla se agita a de aproximadamente 23 a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 6 h. La mezcla se neutraliza con AcOH y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para proporcionar 31.
Compuesto 32
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Una solucion de compuesto 31b (aproximadamente 0,1 mmoles) y TMSCN (aproximadamente 0,5 mmoles) en acetonitrilo (aproximadamente 2,0 ml) a de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C se trata con TMSOTf (aproximadamente 0,5 mmoles). La mezcla de reaccion se agita a aproximadamente temperatura ambiente durante 1 h, entonces a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 3 dlas. La reaccion se extingue con NaHCO3 saturado y se diluyo con CH3CO2Et. La fase organica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar 32b.
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El Compuesto 32 se prepara a partir de 32b mediante el mismo procedimiento que se usa para convertir 31c en 31.
5 Compuesto 33
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El Compuesto 31b (aproximadamente 0,04 mmoles) y MeOH anhidro (aproximadamente 5 ml) se trata con acido 10 acetico (aproximadamente 5 ml) y la reaccion se agita durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente. Se anade NaHCO3 saturado para neutralizar la mezcla de reaccion y el material bruto se purifica mediante cromatografla para dar 33b.
15
El Compuesto 33
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Compuesto 34
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A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon (50 ml) se anade compuesto 31b (aproximadamente 0,39 mmoles) y diclorometano anhidro (aproximadamente 10 ml). El matraz se coloca en un bano de hielo seco/acetona (- -78 °C) y la solucion se agita durante aproximadamente 10 min. Se anade gota a gota BF3-Et2O 25 (aproximadamente 0,10 ml) y la reaccion se agita durante aproximadamente 10 min. Entonces se anade AlMe3
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(aproximadamente 1,16 mmoles, 2,0 M en tolueno). Tras algunos minutos, se retira el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente a aproximadamente 45 °C a lo largo de aproximadamente 4 h a aproximadamente 4 d. Una solucion de piridina (aproximadamente 2 ml) en MeOH (aproximadamente 10 ml) se anade y el disolvente se elimina a presion reducida. El material bruto se purifica mediante cromatografla para dar 5 34b.
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El Compuesto 34 se prepara a partir de 34b mediante el mismo procedimiento que se usa para convertir 31c en 31.
10
Compuesto 35
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15 A una suspension de hidruro de sodio (suspension en aceite a aproximadamente el 60 %, aproximadamente 10 mmoles) en DMF (aproximadamente 20 ml) se anade gota a gota una solucion de 35a (preparado de acuerdo con J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1991, 490, aproximadamente 2,2 g, 10 mmoles) en DMF (aproximadamente 10 ml) a aproximadamente 0 °C. La mezcla se agita entonces a aproximadamente temperatura ambiente hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se anade bromuro de bencilo (aproximadamente 1 eq.) y la mezcla se agita durante 20 aproximadamente 1 a 16 h a aproximadamente 0 a 100 °C. La mezcla se vierte en agua helada (300 ml) y se extrae con acetato de etilo. El extracto organico puede purificarse mediante cromatografla sobre gel de sllice para dar 35b.
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25 Una suspension de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (aproximadamente 10 mmoles) en THF (aproximadamente 20 ml) se enfrla hasta aproximadamente -78 °C y se anade gota a gota una solucion de BuLi (aproximadamente 11 mmoles) en hexanos. La mezcla se agita durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h a la misma temperatura. Una solucion de 35b (aproximadamente 12 mmoles) en THF (aproximadamente 10 ml) se anade entonces y la reaccion se agita durante aproximadamente 1 h a 30 aproximadamente 8 h a aproximadamente -78 °C. Cloruro de amonio saturado se anade para extinguir la reaccion. La mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto organico se concentra a vaclo y el residuo se purifica mediante cromatografla para dar 35.
5
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El Compuesto 36 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 36a (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) en la reaccion.
Compuesto 37
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El Compuesto 37 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 37a (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) en la reaccion.
Compuesto 38
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El Compuesto 38 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 38a (Camps, et al.; Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) en la reaccion.
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5 El Compuesto 39 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 39a (Alessandrini, et al.; J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) en la reaccion.
Compuesto 40
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El Compuesto 40 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 40a (Alessandrini, et al.; J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) en la reaccion.
15 Compuesto 41
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El Compuesto 41 puede sintetizarse de la misma manera que el 35 sustituyendo el Compuesto 35b por 41a 20 (Piccirilli, et al.; Helvetica Chimica Acta 1991,74, 397-406) en la reaccion.
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5 El Compuesto 42 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 35 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse sustituyendo el 1o por 35.
Compuesto 43
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El Compuesto 43 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 36 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse 15 sustituyendo el 1o por 36.
Compuesto 44
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El Compuesto 44 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 37 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse sustituyendo el 1o por 37.
25 Compuesto 45
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El Compuesto 45 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 38 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse 5 sustituyendo el 1o por 38.
Compuesto 46
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10
El Compuesto 46 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 39 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse sustituyendo el 1o por 39.
15 Compuesto 47
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El Compuesto 47 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 40 en la 20 reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse sustituyendo el 1o por 40.
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El Compuesto 48 puede sintetizarse de la misma manera que el 32b sustituyendo el Compuesto 31b por 41 en la reaccion. Como alternativa, el metodo para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o puede usarse sustituyendo el 1o por 41.
Compuesto 50
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Una mezcla de 42 (aproximadamente 0,15 mmoles) y amoniaco en un reactor de bomba se agita a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 4 a 16 h. Tras la elimination de amoniaco, el residuo se purifica mediante cromatografla para dar 49.
Una solution de 49 (aproximadamente 0,315 mmoles) en diclorometano (aproximadamente 6 ml) se enfrla hasta aproximadamente -78 °C y se anade solucion 1,0 M de BCl3 en diclorometano (aproximadamente 4 ml). La mezcla se agita durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h a la misma temperatura. Una mezcla de piridina y metanol (aproximadamente 1:2, aproximadamente 9 ml) se anade para extinguir la reaccion. La mezcla resultante se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se concentra. El residuo se suspende en hidroxido de amonio al 27 % (aproximadamente 30 ml) y se concentra. Este ultimo proceso puede repetirse varias veces. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para dar el Compuesto 50.
Compuesto 51
imagen91
Una solucion de 30 (aproximadamente 0,315 mmoles) en diclorometano (aproximadamente 6 ml) se enfrla hasta aproximadamente -78 °C y se anade solucion 1,0 M de BCL en diclorometano (aproximadamente 4 ml). La mezcla se agita durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h a la misma temperatura. Una mezcla de piridina y metanol (aproximadamente 1:2, aproximadamente 9 ml) se anade para extinguir la reaccion. La mezcla resultante se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se concentra. El residuo se suspende en hidroxido de amonio al
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27 % (aproximadamente 30 ml) y se concentra. Este ultimo proceso puede repetirse varias veces. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para dar el Compuesto 51.
Compuesto 53
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Una mezcla de 43 (aproximadamente 0,15 mmoles) y amoniaco en un reactor de bomba se agita a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 4 a 16 h. Tras la eliminacion de amoniaco, el residuo se purifica mediante cromatografla para dar 52.
Una mezcla de 52 (aproximadamente 0,1 mmoles) y H2O (aproximadamente 1 ml) se trata con Dowex 50 W (forma H+, aproximadamente 0,21 g, aproximadamente 10 equivalentes) y la mezcla se agita a de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reaccion se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar
Sintesis Alternativa del Compuesto 53.
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El Compuesto 54 se prepara de la misma manera que el Compuesto 52 usando 44 como un sustrato. Una solucion de 54 se trata con Dowex 50 W (forma H+) como para la conversion de 52 a 53 para dar el Compuesto 53.
Compuesto 56
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Una solucion de 46 (aproximadamente 0,39 mmoles) en THF (aproximadamente 3 ml) se anade una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, aproximadamente 0,39 ml). La reaccion se agita durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 h. La solucion se concentra y el Compuesto 55 se alsla mediante cromatografla.
Una mezcla de 55 (aproximadamente 0,1 mmoles) y metanol acuoso (aproximadamente 1 ml) se trata con de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 N HCl acuoso (aproximadamente 5 ml) y la mezcla se agita a de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reaccion se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar el Compuesto 56.
5
Sintesis Alternativas del Compuesto 56
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10 Los Compuestos 47 y 48 pueden convertirse en el Compuesto 56 usando condiciones de reaccion similares a las precisamente descritas para la conversion 46 en 56.
Compuesto 58
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Una mezcla de 36 (aproximadamente 0,15 mmoles) y amoniaco en un reactor de bomba se agita a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 4 a 16 h. Tras la eliminacion de amoniaco, el residuo se purifica mediante cromatografla para dar 57.
Una mezcla de 57 (aproximadamente 0,1 mmoles) y H2O (aproximadamente 1 ml) se trata con Dowex 50 W (forma H+, aproximadamente 0,21 g, aproximadamente 10 equivalentes) y la mezcla se agita a de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reaccion se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar el Compuesto 58.
Compuesto 59
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30 Una solucion de 31b (aproximadamente 0,51 mmoles) en piridina (aproximadamente 1,5 ml) se trata con anhldrido
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acetico (aproximadamente 3,08 mmoles) y se agita a de aproximadamente 25 a aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anaden acetato de etilo y agua. La fase organica se lava con HCl diluido seguido de cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar dos estereoisomeros del Compuesto 59.
Compuesto 61
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El Compuesto 61 puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 28 sustituyendo el Compuesto 27 por el Compuesto 60 (obtenido de acuerdo con J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 509) en la reaccion.
Sintesis Alternativas del Compuesto 1o
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Alternativa 1
A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon (100 ml) se anade Compuesto 61 (aproximadamente 1,10 mmoles) y THF anhidro (aproximadamente 1,5 ml). Entonces se anade TMSCl (276 pl, aproximadamente 2,2 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 h. El matraz se coloca en un bano de hielo seco/acetona (- -78 °C) y se anadio gota a gota BuLi (aproximadamente 4,0 mmoles, 1,6 M en hexanos). Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, una solucion de 1m (aproximadamente 1,0 mmoles) en THF se enfrla hasta 0 °C y entonces anade al matraz de reaccion gota a gota. Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h de agitacion a aproximadamente -78 °C, el matraz se calienta hasta aproximadamente 0 °C y se anade NH4Cl sat. (aproximadamente 5 ml) para extinguir la reaccion. Los compuestos organicos se extraen usando EtOAc (3 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secan. El disolvente se elimina a presion reducida y el material bruto se purifica mediante cromatografla para dar 1o.
Alternativa 2
A un matraz de fondo redondo, seco, purgado con argon se anade Compuesto 61 (aproximadamente 45 mmoles) y THF anhidro (aproximadamente 60 ml). Entonces se anade TMSCl (aproximadamente 99 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 1 a 24 h. El matraz se coloca en un bano de hielo seco/acetona (- - 78 °C) y se anade gota a gota BuLi (aproximadamente 158 mmoles, 1,6M en hexanos). Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, la mezcla de reaccion se anade a una solucion de 1m (aproximadamente 30 mmoles) en THF a aproximadamente -78 °C a traves de una canula. Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h de agitacion a aproximadamente -78 °C, el matraz se calienta hasta aproximadamente 0 °C. Se anade NH4Cl saturado (aproximadamente 150 ml) para extinguir la reaccion. Los compuestos organicos se extraen usando EtOAc (3 x 100 ml) y las fases organicas combinadas se secan. El disolvente se elimina a presion reducida y el material bruto se purifica mediante cromatografla para dar 1o.
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Alternativa 3
A una suspension de Compuesto 61 (aproximadamente 10 mmoles) en solucion de LiCI aproximadamente 0,5 M de THF anhidro (aproximadamente 20 ml) se anade TMSCI (aproximadamente 20 mmoles) y la reaccion se agita a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 h. Tras enfriar hasta aproximadamente -20 °C, se anade gota a gota cloruro de metilmagnesio aproximadamente 3,0 M en dietil eter (aproximadamente 6,67 ml) mientras se agita. La mezcla se deja entonces calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h. Tras enfriar de nuevo hasta aproximadamente - 20 °C, Turbo Grignard (1,3 M en THF) se anade en porciones hasta que el intercambio de magnesio-bromo es casi completa (aproximadamente 15,5 ml durante un periodo de aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h). Una solucion de 1m (aproximadamente 12 mmoles) se anade entonces. La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reaccion se extingue con metanol y 1o se alsla tal como se describio anteriormente.
Alternativa 4
A una suspension de Compuesto 61 (aproximadamente 2,35 mmoles) en THF (aproximadamente 6,5 ml) se anade BuLi (1,6 M en hexanos, aproximadamente 1,6 ml) a aproximadamente -78 °C. Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se anade una solucion de 1,2-bis-[(clorodimetil)silanil]etano (aproximadamente 2,4 mmoles) en THF (aproximadamente 1,2 ml). Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se anade BuLi (aproximadamente 1,6 ml). Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h adicionales, se anade BuLi (aproximadamente 1,5 ml). Tras aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se anade entonces gota a gota una solucion de 1m (aproximadamente 1,64 mmoles) en THF (aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agita a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h bajo argon. Se anade gota a gota acido acetico (aproximadamente 0,7 ml) para extinguir la reaccion, seguido de adicion de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el extracto organico se concentra a vaclo. El residuo se purifica mediante cromatografla para dar 1o.
La invencion se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y tecnicas especlficas y preferidas. Sin embargo, un experto en la materia comprendera que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo dentro del alcance de la invencion.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
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    35
    imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar un compuesto representado por la Formula IV:
    o una sal aceptable del mismo; en la que:
    R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
    cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,
    heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido;
    cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, - (C(R45)2)m-R55 o
    m
    imagen2
    o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o - Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
    imagen3
    cada R45, R58
    o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
    cada n es independientemente 0, 1 o 2;
    cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2,
    OR11 o SR11;
    cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1
    N(R11)OR11, C(=O)NR11R12,
    NR11NR11R12,
    -C(=S)NR11R12,
    N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
    C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-
    Ca), -S(O)nalquilo (Ci-Ca), arilalquilo (Ci-Ca) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en donde cada alquilo (CrCa), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca) o arilalquilo 5 (C1-Ca) de cada R1, R43, R45, R5a, R59, R11 o R12 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o
    mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (CrCa) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-; comprendiendo dicho metodo:
    10 (a) proporcionar un compuesto de Formula V
    imagen4
    15
    20
    en la que R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R5a;
    (b) tratar el compuesto de Formula V con un reactivo de cinauro y un acido de Lewis; formando de ese modo el compuesto de Formula IV.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de Formula IV es la Formula IVb
    imagen5
    y el compuesto de Formula V es la Formula Vb:
    5
    10
    imagen6
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 que comprende ademas preparar un compuesto de Formula V en la que R56 es OH, comprendiendo el metodo:
    (e) proporcionar un compuesto de Formula VI:
    imagen7
    (f) tratar el compuesto de Formula VI con un compuesto organometalico de Formula VII:
    imagen8
    en la que M es MgX3 o Li y X3 es halogeno;
    formando de ese modo un compuesto de Formula V en la que R56 es OH.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que el compuesto de Formula V es la Formula Vb en la que R56 es OH y el compuesto de Formula VI es un compuesto de Formula VIb:
    imagen9
  5. 5. Un compuesto util para la slntesis de un compuesto antiantiviral de Formula I representado por la Formula IX:
    5
    imagen10
    o una sal aceptable del mismo; en la que:
    10 R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8)
    sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
    cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o
    15 alcoxi (C1-C8) sustituido;
    cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-C(R45)2)m-R55 o
    imagen11
    20
    o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
    imagen12
    25 cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;
    5
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    50
    cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
    cada n es independientemente 0, 1 o 2; en la que:
    R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
    cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,
    heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido;
    cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
    imagen13
    o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)s, C(O)OR45, -OC(O)R45 o
    imagen14
    cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R11, -C(=O)OR, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12 ; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
    cada n es independientemente 0, 1 o 2;
    cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R11)OR11 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12,
    OR11 o SR11;
    11 12
    NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11,
    cada R o R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y
    en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43,
    R59, R11 o R12 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3,
    ORa; y en donde uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1 opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-.
    R45, R58,
    , N(Ra)2 o -C8) esta
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5 seleccionado del grupo que consiste en
    5
    imagen15
    o una sal del mismo.
  7. 7. Un metodo para preparar un compuesto de Formula X:
    5
    10
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    35
    40
    imagen16
    o una sal aceptable del mismo; en la que:
    R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
    cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido;
    cada R44 o R47 es independientemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45,-(C(R45)2)m-R55 o
    imagen17
    o dos cualquiera de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
    imagen18
    cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
    carbociclil (C4-C8)-alquilo, -C(=O)R , S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2;
    cada n es independientemente 0, 1 o 2;
    -C(=O)OR1f
    -C(=O)NR11R12
    -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R'
    N(R11)OR11, C(=O)NR11R12,
    NR11NR11R12,
    -C(=S)NR11R12,
    N3, NO, NO2, CHO, -C(=O)OR11, R11,
    cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2,
    OR11 o SR11;
    cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclil (C4-C8)-alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1- C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heteroclclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 esta, independientemente, sustituido opcionalmente con uno o
    mas halo, hidroxi, CN, N3, N(R )2 o OR ; y en donde uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada
    dicho alquilo (Ci-Ca) esta opcionalmente sustituido con -O-,-S(O)n- o -NRa-; comprendiendo dicho metodo:
    (a) proporcionar un compuesto de Formula V
    imagen19
    en la que R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R5a;
    (b) tratar el compuesto de Formula V con un acido de Lewis y un agente reductor que es HSi(R43)3;
    10
    formando de ese modo el compuesto de Formula X.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP2006519753A (ja) 2002-11-15 2006-08-31 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
CN102015714B (zh) 2008-04-23 2014-09-24 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物
BR112012006180A2 (pt) * 2009-09-21 2015-09-08 Gilead Sciences Inc processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-substituido carba-nucleosídeo
PT2596004E (pt) 2010-07-19 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diastereomericamente puros
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
PH12013500311B1 (en) * 2010-09-20 2017-11-08 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
CA2862755A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
PL2861611T3 (pl) 2012-05-25 2017-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Nukleozydy uracylowe spirooksetanu
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CN105814068B (zh) * 2014-02-27 2017-08-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
EP3288957A4 (en) * 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
BR122020020217B1 (pt) 2015-09-16 2021-08-17 Gilead Sciences, Inc Uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por arenaviridae
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
FI3577124T3 (fi) 2017-02-01 2025-02-13 Atea Pharmaceuticals Inc Nukleotidihemisulfaattisuola hepatiitti C -viruksen hoitoon
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
PL3651734T3 (pl) 2017-07-11 2025-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje zawierające inhibitor polimerazy rna i cyklodekstrynę do leczenia infekcji wirusowych
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
WO2020157694A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral nucleosides and derivatives thereof
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
WO2021262826A2 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
PT4204421T (pt) 2020-08-27 2024-06-25 Gilead Sciences Inc Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais
MX2023014898A (es) 2021-06-17 2024-04-29 Atea Pharmaceuticals Inc Terapia combinada anti-vhc ventajosa.
JP2025508942A (ja) 2022-03-02 2025-04-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AT410792B (de) * 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
JP2006519753A (ja) 2002-11-15 2006-08-31 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
JP5001842B2 (ja) 2004-09-14 2012-08-15 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２’−フルオロ−２’−アルキル−置換又は他の置換されていてもよいリボフラノシルピリミジン類及びプリン類並びにそれらの誘導体の製造
AU2005302448B2 (en) * 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
EP2120565B1 (en) 2006-12-20 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
PL2114980T3 (pl) 2007-01-12 2012-11-30 Biocryst Pharm Inc Przeciwwirusowe analogi nukleozydów
AU2008251555B2 (en) 2007-05-10 2012-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs

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EA025085B1 (ru) 2016-11-30
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JP2012517444A (ja) 2012-08-02
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PE20161067A1 (es) 2016-10-23
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EA201190110A1 (ru) 2012-02-28
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