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ES2628702T3 - Composición que comprende flavonoides de absorción duradera - Google Patents

Composición que comprende flavonoides de absorción duradera Download PDF

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ES2628702T3
ES2628702T3 ES07801823.1T ES07801823T ES2628702T3 ES 2628702 T3 ES2628702 T3 ES 2628702T3 ES 07801823 T ES07801823 T ES 07801823T ES 2628702 T3 ES2628702 T3 ES 2628702T3
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flavonoid
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ramnosidase
hesperidin
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ES07801823.1T
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Myriam Richelle
Gary Williamson
Ivana Jankovic
Maarit Rein
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Nestec SA
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Abstract

Composición que incluye al menos un flavonoide con ramnosa y α-ramnosidasa, en la cual la α-ramnosidasa está encapsulada, para usar en el mejoramiento de la salud ósea y/o cardiovascular.

Description

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DESCRIPCION
Composicion que comprende flavonoides de absorcion duradera Ambito de la presente invencion
La presente invencion se refiere a una composicion de liberacion duradera y continua que contiene ramnosa, para mejorar la salud osea y/o cardiovascular.
Estado tecnico anterior
Los flavonoides o bioflavonoides son un grupo ubicuo de sustancias polifenolicas que existen en la mayona de las plantas y estan concentrados en las semillas, en la piel o en la cascara de los frutos, en la corteza y en las flores. Un gran numero de medicinas vegetales contiene flavonoides que han sido citados por muchos autores por tener accion antibacteriana, antioxidante, antiinflamatoria, antialergica, antimutagena, antivmca, antineoplasica, antitrombotica y vasodilatadora.
En la patente WO 2005/058255 A1 se describen desarrollos recientes que tambien demuestran los beneficios de las composiciones que contienen flavanonas para mejorar la piel, el cabello y el pelaje de humanos o mascotas.
En la naturaleza estos compuestos se presentan principalmente como glicosidos. Esta conjugacion con azucares influye marcadamente en su cinetica de absorcion. Por ejemplo, los glucosidos flavonoides tienen una absorcion rapida y temprana, mientras que los rutinosidos flavonoides (glucosidos de ramnosa) tienen una absorcion lenta y tardfa.
En los mairnferos la biodisponibilidad de rutinosidos flavonoides tales como la hesperidina es lenta y tardfa debido a la falta del enzima a-ramnosidasa en el intestino delgado, que eliminana la parte de ramnosa de dichos rutinosidos flavonoides. Esto hace que los rutinosidos flavonoides tarden tiempo en avanzar por el tracto gastrointestinal hasta el colon.
En la patente JP 2003-073279 se describen alimentos y bebidas saludables que contienen glicosidos flavonoides de accion prolongada, incluyendo en el producto alimenticio una mezcla de flavonoides que tienen varios grados de glicosilacion de manera que tenga lugar la absorcion a traves del tracto gastrointestinal.
La patente JP 2000-078955 tambien describe un modo de mejorar la absorcion de los flavonoides en alimentacion o en medicina, proporcionando una mezcla de flavonoides fisiologicamente activos y derivados de ellos.
Asimismo Espin J.C. y otros describen en el Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2004, 52(20), p. 6136-6142, la produccion de flavonoides glucosidos biodisponibles en zumos de fruta y en te verde, lo cual se logra tratando los zumos de fruta y el te verde con enzimas ramnosidasa procedentes de Aspergillus aculeatus.
La patente EP-A-0908524 describe un proceso para preparar un producto con elevado contenido de a-monoglicosil hesperidina, el cual comprende las etapas de poner en contacto glucoamilasa y a-L ramnosidasa con una solucion que contiene a-glucosil hesperidina y hesperidina, simultanea o aleatoriamente, para obtener una mezcla; cristalizar y separar a-monoglucosil hesperidina en y de la mezcla y recoger la a-monoglucosil hesperidina.
R. Gonzalez-Barrio y otros: “Production of bioavailable flavonoid glucosides in fruit juices and green tea by use of fungal a-L-rhamnosidase [Produccion de glucosidos flavonoides biodisponibles en los zumos de fruta y en el te verde mediante el uso de a-L-ramnosidasa fungica]’, en el vol. 2152, n° 20, 2004, paginas 6136-6142, revelan un proceso para incrementar la biodisponibilidad de glucosidos flavonoides mediante un tratamiento con una a-L-ramnosidasa. El proceso implica la presencia en solucion de la bebida que contiene flavonoides junto con la ramnosidasa.
Inge Lise F. Nielsen y otros: “Bioavailability is improved by enzymatic modification of the citrus flavonoid hesperidin in human: a randomised, double-blind, crossover trial [La biodisponibilidad en humanos mejora mediante modificacion enzimatica del flavonoide hesperidina dtrico: ensayo cruzado doble ciego aleatorizado]’’, en la revista de nutricion, vol. 136, n° 2, febrero de 2006, paginas 404-408 describen un zumo de naranja que contiene hesperitin-7-glucosido. El producto se obtiene mezclando zumo de naranja que contiene naturalmente hesperidina con una solucion de a- ramnosidasa.
El uso de flavonoides que contienen ramnosa para la mejora de la salud osea y cardiovascular es bien conocido (WOA-2004002496, Hiroshige Chiba y otros: “Hesperidin, a Citrus Flavonoid, Inhibits Bone Loss and Decreases Serum and Hepatic Lipids in Ovariectomized Mice [Hesperidina, un flavonoide dtrico, inhibe la perdida osea y reduce los ripidos en suero e h^gado de ratones ovariectomizados]", en la revista de nutricion, 2003, paginas 1892-1897.
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Objeto de la presente invencion
Por lo tanto aun hay necesidad de proponer vfas alternativas para que las composiciones de flavonoides tengan un efecto controlado en los mai^eras, mejorando al mismo tiempo la salud osea y/o cardiovascular.
Resumen de la presente invencion
En consecuencia esta necesidad se resuelve de acuerdo con las caractensticas de la reivindicacion independiente. Las reivindicaciones dependientes desarrollan la idea principal de la presente invencion.
La presente invencion se refiere a una composicion que comprende al menos un flavonoide con ramnosa, y ademas a-ramnosidasa encapsulada, para mejorar la salud osea y/o cardiovascular.
Las composiciones de la presente invencion se formulan para uso nutricional y farmaceutico. La presente invencion describe una bacteria que posee actividad de a-ramnosidasa, escogida entre Lactobacillus crispatus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus acidophilus o Leuconostoc mesenteroides.
En la presente invencion la a-ramnosidasa se usa para preparar una composicion que lleva al menos un flavonoide con contenido de ramnosa y que va destinada a mejorar la bioeficacia y/o la biodisponibilidad de dicho flavonoide.
Figuras
A continuacion se describe mas detalladamente la presente invencion, haciendo referencia a algunas de sus formas de ejecucion mostradas en las figuras adjuntas:
- Figura 1a: representa la estructura molecular de la hesperidina,
- Figura 1b: representa la estructura molecular del hesperetm-7-glucosido,
- Figura 1c: representa la estructura molecular de la hesperetina, y
- Figura 2: representacion grafica comparativa de los niveles de hesperetina en plasma, dependiendo de si solo se ingiere hesperetm-7-glucosido, de si solo se ingiere hesperidina o de si solo se consume una composicion segun la presente invencion.
- Figura 3: muestra la desaparicion de hesperidina in vitro en condiciones parecidas a las del intestino delgado (pH 6) y en presencia de a-ramnosidasa pura (CTRL+), en presencia de celulas intactas de Lactobacillus gasseri CNCM I-3795 (907 EC), en presencia de celulas rotas Lactobacillus gasseri CNCM I-3795 (907 CE) o en ausencia de cualquier bacteria/enzima (CTRL-).
- Figura 4: muestra la formacion de hesperetm-7-glucosido a pH 6 (calculada a partir de la cantidad inicial de hesperidina (100%)), donde CTRL+, CTRL-, 907 CE y 907 EC tienen el mismo significado que en la figura 3.
- Figura 5: muestra la formacion de hesperetina a pH 6 al tratar hesperidina con celulas intactas o rotas de Lactobacillus gasseri (CNCM I-3795).
- Figura 6: muestra la desaparicion de hesperidina in vitro en condiciones parecidas a las del estomago despues de la digestion de una comida (pH 4) y en presencia de a-ramnosidasa pura (CTRL+), en presencia de celulas intactas de Lactobacillus gasseri CNCM I-3795 (907 EC), en presencia de celulas rotas Lactobacillus gasseri CNCM I-3795 (907 CE) o en ausencia de cualquier bacteria/enzima (CTRL-).
- Figura 7: muestra la formacion de hesperetm-7-glucosido a pH 4 (calculada a partir de la cantidad inicial de hesperidina (100%)), donde CTRL+, CTRL-, 907 CE y 907 EC tienen el mismo significado que en la figura 3.
- Figura 8: ilustra el resultado del ensayo TIM1. Hidrolisis de hesperidina a hesperetm-7-glucosido controlada durante 3 horas en el estomago y en el intestino delgado, utilizando cepas bacterianas de Lactobacillus gasseri (CNCM I-3795). La figura demuestra que los enzimas bacterianos son poco activos en el estomago, solo de manera notable en el intestino delgado, y que la cantidad de hesperidina hidrolizada disminuye a medida que el compuesto baja por el tracto GI.
- Figura 9: ilustra el grado de hidrolisis de hesperidina a hesperetm-7-glucosido al usar el enzima a-ramnosidasa puro. Este grafico demuestra que el enzima puro es activo en el estomago, pero no tanto en el GI.
Descripcion detallada de la presente invencion
La presente invencion se refiere a formas de controlar la absorcion de los flavonoides que contienen ramnosa en los mairnferos, de tal modo, que tras la ingestion dichos flavonoides se absorban igualmente en el tracto gastrointestinal superior e inferior o a todo lo largo del mismo.
Asf, el principio en que se basa la presente invencion para lograr un efecto duradero y regulado es un metodo para proporcionar de manera regulada un flavonoide en forma al menos parcialmente absorbible a su paso por el tracto gastrointestinal de un mai^ero. Normalmente el flavonoide se hidroliza parcialmente en el tracto gastrointestinal superior y tambien en el colon.
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Segun la presente invencion, la presencia de a-ramnosidasa en una fase temprana de la digestion (en el estomago, en el intestino delgado) permite hasta cierto punto la escision parcial de los flavonoides que llevan ramnosa (veanse las figuras 3-9), lo cual da lugar a flavonoides mas absorbibles en los comienzos del proceso de digestion. Ademas los enzimas presentes naturalmente en el colon promueven el proceso de escision, favoreciendo asf una absorcion continua de los flavonoides a su paso por el tracto gastrointestinal.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a composiciones que comprenden al menos un flavonoide con ramnosa y una a-ramnosidasa, que esta encapsulada, para usar en el mejoramiento de la salud osea y/o cardiovascular.
Si se cumplen las condiciones correctas (ambientales, de pH, de temperatura, etc.), los enzimas de a-ramnosidasa tienen normalmente la capacidad de escindir aquellos substratos que llevan un fragmento de ramnosa.
No obstante, en las composiciones de la presente invencion el enzima se halla en un estado que impide de manera fundamental el desarrollo de su propia funcion. Es solo tras la ingestion de las composiciones que cambia el entorno del enzima, y las nuevas condiciones (pH, temperatura, etc.) permiten que el enzima se vuelva activo y escinda asf el fragmento de ramnosa del flavonoide.
Por tanto, en las composiciones de la presente invencion la a-ramnosidasa se encuentra en un estado que impide de manera fundamental la escision del flavonoide que contiene ramnosa. Solo tras la ingestion de la composicion puede la a-ramnosidasa escindir el flavonoide que contiene ramnosa.
Esta actividad “retardada” de la a-ramnosidasa asegura que la escision del flavonoide por la a-ramnosidasa solo se produzca despues de la ingestion. Por lo tanto, la a-ramnosidasa solo actua en las condiciones reinantes en el tracto gastrointestinal.
Esto se puede conseguir, por ejemplo, teniendo la a-ramnosidasa dentro de la composicion en unas condiciones en que sea “inactiva”, es decir incapaz de escindir el fragmento de ramnosa del flavonoide.
Esto se consigue separando la a-ramnosidasa del flavonoide dentro de la composicion. La separacion es de tal tipo que la a-ramnosidasa no esta en contacto directo con el flavonoide.
Segun la presente invencion la separacion se efectua encapsulando la a-ramnosidasa por medios conocidos en el estado tecnico. Asf, el enzima se puede encapsular de modo que solo sea liberado en las condiciones reinantes en el tracto gastrointestinal.
Encapsulando preferiblemente la a-ramnosidasa en un microorganismo capaz de liberarla, la a-ramnosidasa no esta en contacto directo con el flavonoide dentro de la composicion. Esta “bioencapsulacion” se puede lograr mediante una cepa de un microorganismo productor de a-ramnosidasa, manteniendolo en unas condiciones (actividad acuosa, etc.) tales que el microorganismo presente una tasa metabolica baja o cero. Por lo tanto, bajo tales condiciones en la composicion (actividad acuosa, etc.) el microorganismo no libera el enzima. La a-ramnosidasa esta “bioencapsulada” en el interior o en el exterior de las paredes celulares del microorganismo.
El microorganismo productor de a-ramnosidasa empleado en las composiciones o en los metodos de la presente invencion es preferiblemente una bacteria. Con mayor preferencia el microorganismo se escoge del grupo formado por lactobacilos, bffidobacterias, estreptococos, lactococos, enterococos, bacilos, estafilococos, leuconostocos, pediococos, oenococos.
Sobre todo, el microorganismo se selecciona entre Lactobacillus crispatus (ATCC 33820), Lactobacillus crispatus (CNCM I-3654), Lactobacillus plantarum (ATCC 8014), Lactobacillus plantarum (CNCM I-3653), Lactobacillus gasseri (CNCM I-3795) o mezclas de ellos.
Por lo tanto se utiliza un microorganismo con actividad de a-ramnosidasa seleccionado entre Lactobacillus crispatus (ATCC 33820), Lactobacillus crispatus (CNCM I-3654), Lactobacillus plantarum (ATCC 8014), Lactobacillus plantarum (CnCm I-3653) o Lactobacillus gasseri (CNCM I-3795).
En las composiciones de la presente invencion el microorganismo esta contenido preferiblemente en una proporcion de 106-1010 ufc/g, con mayor preferencia de 109 ufc/g.
El microorganismo capaz de producir a-ramnosidasa esta encapsulado. La encapsulacion de microorganismos es un metodo bien conocido del especialista en la materia.
Los flavonoides utilizados en la presente invencion se pueden elegir entre cualquier flavonoide que comprenda un fragmento de ramnosa. Cualquiera de estos flavonoides que comprenden ramnosa se puede seleccionar del grupo constituido por hesperidina, rutina, eriotricina, naringina, neohesperidina, diosmina, linarina, poncirina, prunina, etc., y cualquier combinacion posible de esta relacion que incluya dos o mas componentes de la misma. El flavonoide es preferiblemente hesperidina (fig. 1a).
La hesperidina (fig. 1a) contiene un fragmento de rutinosa (ramnosa-glucosa). En presencia de un enzima activo de a-ramnosidasa el fragmento de ramnosa puede separarse en cierta medida produciendo el hesperetm-7-glucosido
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(fig. 1b). A su vez el hesperetm-7-glucosido puede ser escindido por otros enzimas, p.ej. por enzimas glucosidasa presentes en el tracto gastrointestinal, para dar hesperetina (fig. 1c).
En la fig. 2 se puede ver, por un lado, que el nivel de hesperetina (fig. 1c) en plasma tras la ingestion de hesperetm- 7-glucosido (fig. 1b) presenta un pico agudo poco despues de la ingestion. Con independencia de la teona se piensa que ello es debido a la presencia de enzimas capaces de escindir el fragmento de glucosa, por lo cual la hesperetina es facilmente absorbible.
Por otra parte el nivel de hesperetina en plasma resultante de la ingestion de hesperidina (fig. 1a) solo aparece mas tarde y en menor medida. Con independencia de la teona se piensa que ello es debido a la presencia de enzimas capaces de escindir el fragmento de rutinosa de la hesperidina solamente en un estadio posterior del paso a traves del tracto gastrointestinal.
Asf, las composiciones segun la presente invencion proporcionan ventajosamente un nivel de hesperetina en plasma que se mantiene durante un periodo mas largo de tiempo (vease fig. 2).
La cantidad de flavonoide en las composiciones de la presente invencion es la correspondiente a una proporcion de 0,01 mg hasta 1 g del equivalente de aglicona del compuesto flavonoide. Preferiblemente el flavonoide esta presente en una proporcion de 10 mg hasta 800 mg del equivalente de aglicona del compuesto flavonoide.
Por ejemplo, cuando en una composicion de la presente invencion se usa hesperidina (fig. 1a), esta se halla en una proporcion que aporta 0,01 mg hasta 1 g, preferiblemente 10 mg hasta 800 mg, de la correspondiente hesperetina (fig. 1c), lo cual es facil de calcular por un especialista en la materia.
En las composiciones segun la presente invencion la a-ramnosidasa puede hallarse en una cantidad suficiente para aportar el 10-50% del flavonoide aglicona o de una forma de flavonoide glicosilado que es absorbible en las fases tempranas de la digestion.
Por ejemplo, cuando el flavonoide es hesperidina se usa una cantidad de a-ramnosidasa suficiente para aportar el 10-50% de hesperetm-7-glucosido (fig. 1b) o de hesperetina (fig. 1c) en el tracto gastrointestinal superior (intestino delgado), lo cual se puede medir facilmente empleando metodos conocidos del estado tecnico tales como ensayos con TIM-1 de TNO y confirmacion in vivo (veanse figs. 8 y 9).
Las composiciones segun la presente invencion se formulan preferiblemente para emplearlas como composiciones nutricionales, farmaceuticas o cosmeticas.
Por consiguiente las composiciones segun la presente invencion pueden ser secas, humedas o semihumedas. Se entiende por “secas” las composiciones que tienen una actividad acuosa inferior a 0,6. Por “semihumedas” las que tienen una actividad acuosa entre 0,6 y 0,9, y por “humedas” las que tienen una actividad acuosa superior a 0,9.
Se pueden elegir entre composiciones lfquidas, secas o semisecas tales como soluciones, esprais, polvos, tabletas, capsulas, yogur, galletas, leche, bebidas, chocolate, helados, copos o barras de cereales para el desayuno, leches en polvo, productos a base de soja, productos lacteos no fermentados, suplementos nutricionales, suplementos alimenticios, comida para mascotas, formulas infantiles.
Para la ingestion de composiciones orales y en particular de suplementos alimenticios son posibles muchas formas de ejecucion. Se formulan mediante los medios usuales para producir tabletas recubiertas de azucar, capsulas de gelatina, geles, emulsiones, tabletas, capsulas o soluciones. En particular los flavonoides que contienen ramnosa y la a-ramnosidasa se pueden incorporar a cualquier otra forma de suplementos alimenticios o alimentos enriquecidos, como por ejemplo barras alimenticias, o a productos en polvo compactados o no. Los polvos se pueden diluir con agua, en una bebida gaseosa, en productos lacteos o en productos derivados de soja o se pueden incorporar a barras alimenticias.
Las composiciones pueden contener los excipientes y componentes usuales, p.ej. componentes grasos y/o acuosos, agentes humectantes, espesantes, conservantes, texturizantes, agentes saborizantes y/o cubrientes, antioxidantes, colorantes usuales en el sector alimenticio.
La a-ramnosidasa se debe emplear en la preparacion de una composicion que comprenda al menos un flavonoide con contenido de ramnosa y en la cual la a-ramnosidasa este encapsulada, con el fin de mejorar la bioeficacia y/o la biodisponibilidad de dicho flavonoide. Se entiende por “composicion” cualquiera que sea conforme a la presente invencion, tal como se ha descrito anteriormente. La bioeficacia se define como la proporcion de la nutriente ingerida convertida en una forma activa del nutriente que tiene un efecto biologico significativo. Esta muy relacionada con la biodisponibilidad, la cual se define como el grado de absorcion de una sustancia hacia la circulacion sistemica. Mejorando la bioeficacia y/o la biodisponibilidad de un flavonoide, la presente invencion proporciona la ventaja de una composicion mas efectiva, cuyos efectos son mas duraderos y sostenidos.
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Una comparacion de los niveles en plasma tras la ingestion de hesperidina (fig. 1a) o tras la ingestion de hesperetm- 7-glucosido (fig. 1b) muestra una diferencia notable respecto a las composiciones segun la presente invencion. De hecho, tras la ingestion de las composiciones de la presente invencion, los niveles de hesperetina en plasma se mantienen durante un periodo de tiempo prolongado (fig. 2). La presente invencion prolonga ademas los niveles en plasma de los metabolitos de los flavonoides que contienen ramnosa, despues de la ingestion de dicho flavonoide, la cual incluye la etapa de administrar una composicion por via oral que contiene al menos un flavonoide con contenido de ramnosa y a-ramnosidasa, de modo que dicha a-ramnosidasa esta encapsulada.
La a-ramnosidasa se puede administrar aparte de la composicion que lleva el flavonoide con ramnosa. Por ejemplo, dicha a-ramnosidasa se puede proporcionar en forma de una tableta, capsula, etc. para ser ingerida al mismo tiempo que la composicion que lleva el flavonoide. Como alternativa se puede ofrecer, por ejemplo, en forma de polvos para esparcir sobre la composicion que contiene el flavonoide. El especialista puede imaginar facilmente una variedad de distintas alternativas a las formas de ejecucion aqu citadas.
Las composiciones de la presente invencion empleadas para el mejoramiento de la salud osea y/o cardiovascular se administran oralmente por separado o simultaneamente con dicha a-ramnosidasa, la cual esta encapsulada.
Debe entenderse que el concepto de la presente invencion tambien es aplicable como una terapia coadyuvante de las medicaciones empleadas actualmente. Como las composiciones de la presente invencion se pueden administrar facilmente por via oral junto con los alimentos, es posible suministrar una comida clmica especial que contenga una gran cantidad de las sustancias que son objeto de la presente invencion.
La presente invencion se ilustra con mas detalle mediante los ejemplos no limitativos descritos a continuacion.
Ejemplos
Ejemplo 1
Materiales
Hesperidinasa “Amano” Conc. (A. MANO PHARMACEUTICAL CO., LTD.)
Escision de hesperidina in vitro mediante extractos bacterianos crudos
Para comprobar si las alfa- ramnosidasas bacterianas pueden reconocer y escindir hesperidina como substrato, los extractos crudos de las celulas cultivadas en presencia de ramnosa se incuban con hesperidina a pH 4 y a pH 6 durante 4 horas y 8 horas y el analisis se realiza por HPLC. Los resultados se muestran en la tabla siguiente como porcentaje de hesperidina o sus derivados respecto a las cantidades totales de hesperidina al inicio de la reaccion (0,08 mg/ml). Los ensayos se efectuaron con 0,08 mg de hesperidina/ml - que es la concentracion aproximada de hesperidina pretendida para el producto final - y extractos crudos de 3 x 109 bacterias/ml.
Los resultados demuestran que las dos cepas tienen actividad a-ramnosidasa y p-glucosidasa y que por lo tanto dividen la hesperidina en hesperetm-7-glucosido y aglicona en diferentes medidas, dependiendo de las condiciones de reaccion. Los resultados sugieren que las bacterias se pueden emplear para transformar parcialmente in situ hesperidina en hesperetm-7-glucosido y aglicona.
%
Recuento bacteriano Hesperidina Hesperetm-7- glucosido Aglicona
4 h 8 h 4 h 8 h 4 h 8 h
Control (-) (sin enzimas)
pH 4 nd 95 nd 0 nd 0
pH 6
- nd 95 nd 0 nd 0
Control (+) pH4
pH 4 0 0 92 93 0 0
(hesperedinasa) pH6
pH 6 66 49 25 40 0 0
L. acidophilus
pH 4 3,4 x 109 18 5 28 18 26 42
NCC 3010
pH 6 26 10 6 5 13 27
L. plantarum
pH 4 3,4 x 109 12 8 5 4 62 66
NCC1313
pH 6 9 0 5 0 25 33
Nd: no determinado
Ejemplo 2
Se mezclan 0,2 a 50 mg de hesperidina/g de producto con 107-1010 ufc/(g de producto) de bacterias con actividad alfa-ramnosidasa. La mezcla resultante se combina con un vehfculo adecuado. Los vehfculos se pueden elegir entre leche fermentada, yogur, queso fresco, leche cuajada, barritas dulces, copos o barras de cereales para el desayuno, bebidas, leche en polvo, productos a base de soja, productos lacteos no fermentados.

Claims (12)

  1. 5
    10
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    20
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    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion que incluye al menos un flavonoide con ramnosa y a-ramnosidasa, en la cual la a-ramnosidasa esta encapsulada, para usar en el mejoramiento de la salud osea y/o cardiovascular.
  2. 2. Composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en la cual la a-ramnosidasa esta encapsulada en un microorganismo capaz de producir a-ramnosidasa.
  3. 3. Composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 2, en la cual el microorganismo es una bacteria.
  4. 4. Composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 3, en la cual el microorganismo esta seleccionado del grupo formado por lactobacilos, bffidobacterias, estreptococos, lactococos, enterococos, bacilos, estafilococos, leuconostocos, pediococos, oenococos.
  5. 5. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la cual el microorganismo esta seleccionado entre Lactobacillus crispatus ATCC33820, Lactobacillus crispatus CNCM I-3654, Lactobacillus plantarum ATCC8014, Lactobacillus plantarum CNCM I-3653, Lactobacillus gasseri CNCM I-3795 o mezclas de ellos.
  6. 6. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la cual el microorganismo esta presente en una proporcion de 106-1010 ufc/g.
  7. 7. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la cual el microorganismo capaz de producir a-ramnosidasa esta encapsulado.
  8. 8. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el flavonoide es hesperidina.
  9. 9. Composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 8, en la cual la a-ramnosidasa esta presente en una cantidad suficiente para aportar un 10-50% de hesperetm 7-glucosido o de hesperetina en el tracto gastrointestinal superior.
  10. 10. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el flavonoide que contiene ramnosa esta presente en una cantidad correspondiente a una proporcion de 0,01 mg hasta 1 g del equivalente de aglicona del compuesto flavonoide.
  11. 11. Composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 10, en la cual el flavonoide que contiene ramnosa esta presente en una cantidad correspondiente a 10 mg hasta 800 mg del equivalente de aglicona del compuesto flavonoide.
  12. 12. Composicion para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionada entre composiciones lfquidas, secas o semisecas tales como soluciones, esprais, polvos, tabletas, capsulas, yogur, galletas, leche, bebidas, chocolate, helados, copos o barras de cereales para el desayuno, leches en polvo, productos a base de soja, productos lacteos no fermentados, suplementos nutricionales, suplementos alimenticios, comida para mascotas, formulas infantiles.
    Figuras
    imagen1
    Figura 1a
    imagen2
    imagen3
    Figura 2
    Desaparicion de hesperidina a pH 6
    imagen4
    Formacion de hesperetm 7-glucosido a pH 6
    imagen5
    —•— &D7 CE —m—907 EC —»—CTRL+ — CtRL-
    Figura 4
    Formacion de hesperetina a pH 6
    imagen6
    -*-907 CE —*—007 EC ' w " CTRL*- CTRL-
    Desaparicion de hesperidina a pH 4
    imagen7
    Figura 6
    Formacion de hesperetm 7-glucosido a pH 4
    imagen8
    imagen9
    Figura 8
    5
    60%
    50%
    40%
    30%
    20%
    10%
    0%
    imagen10
    0 50 100 150 200
    -
    —estomago
    --m-
    —duodeno
    ..A
    yeyuno
    —X-
    —Aeon
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