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ES2628395T3 - Anticuerpo regulado por proteasa - Google Patents

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ES2628395T3
ES2628395T3 ES12172879.4T ES12172879T ES2628395T3 ES 2628395 T3 ES2628395 T3 ES 2628395T3 ES 12172879 T ES12172879 T ES 12172879T ES 2628395 T3 ES2628395 T3 ES 2628395T3
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ES
Spain
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antibodies
antibody
heavy chain
protease
peptidase
Prior art date
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Active
Application number
ES12172879.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Liu Bing
David Light
Wang Zhuozhi
Doug SCHNEIDER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40110987&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2628395(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
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Abstract

Un anticuerpo regulado por proteasa que comprende un sitio de escisión con proteasa en un enlazador localizado entre un dominio variable y un dominio no funcional del anticuerpo en N-terminal, en el que el anticuerpo regulado por proteasa solo puede unirse a un antígeno después de la activación por proteasa que permite la eliminación del dominio no funcional del anticuerpo en N-terminal.

Description

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Enlazador 24: NKIIG (SEQ ID NO: 24)
Enlazador 25: DKLLE (SEQ ID NO: 25)
La Tabla 1 ilustra el sitio de escisión de varias proteasas.
TABLA 1
Sitio de escisión ↓
Enzima de escisión / Autoescisión
Asp-Asp-Asp-Asp-Lys ↓ (DDDDK) (SEQ ID NO: 26)
Enterocinasa
Ile-Glu/Asp-Gly-Arg ↓ (IE/DGR) (SEQ ID NO: 27)
Proteasa de factor Xa
Leu-Val-Pro-Arg ↓ Gly-Ser (LVPR | GS) (SEQ ID NO: 28)
Trombina
Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-Gln ↓ Gly (ENLYFQ | G) (SEQ ID NO: 29)
Proteasa de TEV
Leu-Glu-Val-Leu-Phe-Gln ↓ Gly-Pro (LEVLFQ | GP) (SEQ ID NO: 30)
Proteasa 3C del rinovirus humano
Ser-Ser-Val-Phe-Ala-Gln ↓ Ser-Ile-Pro (SSVFAQ | SIP) (SEQ ID NO: 31)
PCSK9 (NARC-1)
Lys-Gln-Leu-Arg ↓ Val-Val-Asn-Gly (KQLR | VVNG) (SEQ ID NO: 32)
Hepsina
Secuencias específicas codificadas por inteína
Inteína 1 e inteína 2
Secuencias de señal
Peptidasas de señal
Los sitios de escisión de proteasas adicionales que se pueden incorporar en un enlazador se describen en la Tabla
2.
TABLA 2
PROTEASAS ASOCIADAS A TUMORES (Extracelulares o intracelulares)
Dominio 9 de la metalopeptidasa ADAM (meltrina gamma)
Dominio 10 de la metalopeptidasa ADAM
Dominio 17 de la metalopeptidasa ADAM (TNFalfa, enzima convertidora)
Dominio 28 de la metalopeptidasa ADAM
Tipo ADAM, decisina 1
Metalopeptidasa ADAM, trombospondina tipo 1 motivo 1
Metalopeptidasa ADAM, trombospondina tipo 1 motivo 5, agrecanasa-2
ADAMTS tipo 3
ADAMTS tipo 4
enzima 1 de escisión de APP en sitio beta
Bleomicina hidrolasa
Proteína morfogenética del hueso 1
Componente 1 del complemento, subcomponente r
Componente 1 del complemento, subcomponente s
Calpaina 2, (m/II) subunidad grande
Caspasa 1, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis (convertasa IL-1β)
Caspasa 2, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
Caspasa 3, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
Caspasa 4, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
Caspasa 6, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
PROTEASAS ASOCIADAS A TUMORES (Extracelulares o intracelulares)
Caspasa 7, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
Caspasa 9, peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis
Factor D del complemento (adipsina)
Regulador de apoptosis de tipo CASP8 y FADD
Catepsina B
Catepsina F
Catepsina H
Catepsina K
Catepsina L
Catepsina L2
Catepsina O
Catepsina S
Cilindromatosis (síndrome del tumor en turbante)
Homólogo 1 de cuerpos de polo fusiformes extra (S. cerevisiae)
Granzima A (granzima 1, serina esterasa 3 asociada con CTL)
Histocompatibilidad (menor) 13
Hepsina (proteasa transmembrana, serina 1)
Serina peptidasa 1 de HtrA
Peptidasa 11 relacionada con calicreína
Legumaina
Peptidasa 1 de Lon, mitocondrial
Translocación del gen 1 del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa
Peptidasa de factor de transcripción unido a membrana, sitio 1
Metalopeptidasa 1 de matriz (colagenasa intersticial)
Metalopeptidasa 12 de matriz (elastasa de macrófago)
Metalopeptidasa 14 de matriz (insertada en membrana)
Metalopeptidasa 9 de matriz (gelatinasa B, colagenasa de tipo IV de 92 kDa)
Dipeptidasa ácida de tipo 1 enlazada en alfa N-acetilada
Peptidasa aspártica de napsina A
Proteína A del plasma asociada al embarazo, pappalisina 1
Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 5
Activador de plasminógeno, tejido
Activador de plasminógeno, urocinasa
Peptidasa beta (procesamiento mitocondrial)
Proteasa, serina, 3 (mesotripsina)
Proteasa, serina, 8 (prostasina)
Protosoma (prosoma, macropaina) subunidad, tipo alfa, 1
(continuación)
PROTEASAS ASOCIADAS A TUMORES (Extracelulares o intracelulares)
Protosoma (prosoma, macropaina) subunidad, tipo alfa, 6
Protosoma (prosoma, macropaina) subunidad, tipo beta, 4
Protosoma (prosoma, macropaina) subunidad, tipo beta, 9
Protosoma (prosoma, macropaina) subunidad, tipo beta, 10
SUMO1/peptidasa 1 específica de sentrina
Supresión de tumorigenicidad 14 (carcinoma de colon)
Antígeno de nefritis tubulointersticial
Familia 1 de la torsina, miembro A (torsina A)
Tripeptidil peptidasa I
Tripeptidil peptidasa II
Triptasa alfa/beta 1
Triptasa alfa/beta 1
Peptidasa 4 específica de ubiquitina (proto-oncogen)
Peptidasa 10 específica de ubiquitina
Peptidasa 11 específica de ubiquitina
Peptidasa 14 específica de ubiquitina (ARNt-guanina tranbsglicosilasa)
Peptidasa 15 específica de ubiquitina
Peptidasa 16 específica de ubiquitina
Peptidasa 18 específica de ubiquitina
Peptidasa 25 específica de ubiquitina
YME de tipo 1 (S. cerevisiae)
Metalopeptidasa de cinc (homólogo de STE24, levadura)
Los anticuerpos regulado por proteasa de la presente invención se pueden unir a uno o más antígenos. Estos antígenos se pueden seleccionar del grupo que consiste en citocinas, receptores de superficie celular, enzimas y receptores. Estos antígenos incluyen, pero sin limitación, CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD28, CD33, CD52, IL-2, IL-7, IL-8, TNF-alfa, TGF-beta, INF-beta, INF-gamma, GMCF, GCSF, VEGF, C5, EpCAM, receptor EGF, receptor
5 CD2, receptor IL 2, receptor IgE, integrina y MHC de clase II.
Los anticuerpos de la presente invención pueden utilizarse para el diagnóstico y la terapia de diversas enfermedades. Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos contra células inmunológicas humanas y los antígenos asociados al tumor se pueden usar para la terapia de cáncer. Estos anticuerpos también se pueden dirigir contra antígenos asociados a tumores y agentes tóxicos o enzimas para su uso como un terapéutico del cáncer. Los
10 anticuerpos de la presente invención también se pueden utilizar para el tratamiento de hemofilia y trombosis así como para el trasplante de células madre. Estos anticuerpos se pueden usar para la estimulación selectiva y la expansión del subconjunto de linfocitos. Además, estos anticuerpos se pueden usar para la detección de antígenos relacionados con la enfermedad.
Para la inmunoterapia del cáncer, los anticuerpos biespecíficos se pueden usar para reclutar al sistema inmunitario
15 para el ataque de células tumorales. Las células diana o inmunológicas incluyen, pero sin limitación, CD3, CD8 y receptor Fc. Los antígenos asociados a tumor incluyen, pero sin limitación, Her2, receptor EGF, CD20, CA-125 y antígeno carcinoembriónico (CEA). Los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo de la invención o composiciones que incluyen los anticuerpos o fragmentos, pueden incluir un agente citotóxico que se conjuga con el anticuerpo o fragmento. En un aspecto, el agente citotóxico es monometilauristatina-E (MMAE), sin embargo, también se
20 proporcionan otros agentes citotóxicos, que pueden incluir, por ejemplo, análogos funcionales de MMAE (por ejemplo, monometilauristatina-F) y otros agentes citotóxicos, por ejemplo, aplidin, azaribina, anastrozol, azacitidina, bleomicina, bortezomib, briostatina-1, busulfán, calicheamicina, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, carmustina, celebrex, clorambucilo, cisplatino, irinotecán (CPT-I1), SN-38, carboplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina,
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dacarbazina, docetaxel, dactiπomicina, daunomicina glucurónido, daunorrubicina, dexametasona, dietilestilbestrol, doxorrubicina, doxorrubicina glucurónido, epirrubicina glucurónido, etinil estradiol, estramustina, etopósido, etopósido glucurónido, fosfato de etopósido, floxuridina (FUdR), 3’,5’-O-dioleoil-FudR (FUdR-dO), fludarabina, flutamida, fluorouracilo, fluoximesterona, gemcitabina, caproato de hidroxiprogesterona, hidroxiurea, Idarrubicina, ifosfamida, Lasparaginasa, leucovorina, lomustina, mecloretamina, acetato de medroprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, 6-mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, mitramicina, mitomicina, mitotano, fenilbutirato, prednisona, procarbazina, paclitaxel, pentostatina, PSI-341, semustina streptozocina, tamoxifeno, taxanos, taxol, propionato de testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tenipósido, topotecán, mostaza de uracilo, velcade, vinblastina, vinorelbina, vincristina, ricina, abrina, ribomicleasa, onconasa, rapLR1, DNasa I, enterotoxina A estafilocócica, proteína antivírica de hierba carmín, gelonina, toxina de difteria, exotoxina de Pseudomonas y endotoxina de Pseudomonas, o combinaciones de los mismos. Cualquiera de los agentes citotóxicos también puede incluir análogos funcionales del mismo.
Tecnología de anticuerpos
Está disponible un número de tecnologías para producir anticuerpos. Por ejemplo, la tecnología de fago-anticuerpo se puede usar para generar anticuerpos (Knappik y col., J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000). Otra estrategia para obtener anticuerpos es seleccionar una biblioteca de ADN de linfocitos B tal como se describe por Dower, y col., (WO 91/17271) y McCafferty, y col., (WO 92/01047). En estos procedimientos, Se producen bibliotecas de fagos en las que los miembros presentan diferentes anticuerpos en sus superficies externas. Los anticuerpos normalmente se presentan como fragmentos Fv o Fab. Los anticuerpos que presenta el fago se seleccionan mediante enriquecimiento por afinidad para la unión a una proteína seleccionada. Los anticuerpos también se pueden producir usando la metodología trioma (Oestberg y col., Hybridoma 2:361-367, 1983; Patente de EE.UU. n.º 4.634.664; Patente de EE.UU. n.º 4.634.666).
Los anticuerpos también se pueden purificar a partir de cualquier célula que expresa los anticuerpos, incluyendo células hospedadoras que se han transfectado con construcciones de expresión que codifican anticuerpos. Las células hospedadoras se pueden cultivar en condiciones en las que se expresan los anticuerpos. El anticuerpo purificado se puede separar de otros componentes celulares que se pueden asociar con el anticuerpo en la célula, tales como ciertas proteínas, hidratos de carbono o lípidos usando procedimientos bien conocidos en la materia. Tales procedimientos incluyen, pero sin limitación, cromatografía de exclusión por tamaños, fraccionamiento de sulfato de amonio, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad y electroforesis en gel preparativo. La pureza de las preparaciones se puede evaluar mediante cualquier medio conocido en la materia, tal como electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS. Una preparación de anticuerpos purificados puede contener más e un tipo de anticuerpo.
Como alternativa, los anticuerpos se pueden producir usando procedimientos químico para sintetizar su secuencia de aminoácidos, tal como mediante síntesis directa de péptidos usando técnicas en fase sólida (véase, por ejemplo, Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963; Roberge, y col., Science 269:202-204, 1995). La síntesis de proteínas se puede realizar usando técnicas de manual o mediante automatización. La síntesis automatizada se puede lograr, por ejemplo, usando el sintetizador de péptidos Applied Biosystems 431A (Perkin Elmer). Opcionalmente, los fragmentos de anticuerpos se pueden sintetizar por separado y combina usando procedimientos químicos para producir una molécula de longitud completa.
Los anticuerpos de la presente invención se pueden generar a partir de anticuerpos parentales. Los anticuerpos parentales se pueden seleccionar a partir de diversos anticuerpos capaces de unirse a dianas específicas y bien conocidas en la materia, tales como, pero sin limitación, pero sin limitarse a anticuerpo anti-TNF, anticuerpo anti-IL12; anticuerpo anti-IL-18, anti-C5, anti-CD147, anti-gp120, anti-CD11a, anti-CD18, anti-VEGF, anti-CD40L, anti-ICAM-1, anti-CD2, anti-EGFR, anti-TGF-beta 2, anti-E-selectina, anti-Her2/neu, anti-CD14, anti-ICAM-3, anti-CD80, anti-CD4, anti-CD3, anti-CD23, anti-beta2-integrina, anti-CD52, anti-CD22, anti-CD20, anti-CD25, anti-CD33, anti-HLA, anti-IL-1alfa, anti-IL-1, anti-receptor de IL-1, anti-receptor de IL-2, anti-IL-4, anti-receptor de IL4, anti-IL5, antireceptor de IL-5, anti-IL-6, anti-IL-8, anti-IL-9, anti-IL-13, anti-receptor de IL-13, anti-IL-17 y anti-IL-23. Lo anticuerpos parentales también se pueden seleccionar de diversos anticuerpos terapéuticos que incluyen, pero sin limitación, rituximab, trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, alemtuzumab, muromonab, ibritumomab, ozogamicina gemtuzumab, alefacept, abciximab, basiliximab, palivizumab, infliximab, adalimumab, etanercept, natalizumab, bevacizumab, omalizumab, efalizumab, clenoliximab, labetuzumab, epratuzumab y visilizumab.
Las moléculas recién sintetizadas se pueden purificar de manera sustancial mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (véase, por ejemplo, Creighton, Proteins: Structures and Molecular Principles, WH Freeman and Co., Nueva York, N.Y., 1983). La composición de un polipéptido sintético se puede confirmar mediante análisis de aminoácidos o secuenciación (por ejemplo, usando la degradación de Edman).
La presente invención también se refiere a anticuerpos biespecíficos o bifuncionales que tienen un sitio de unión que se une específicamente a un primer antígeno y un segundo sitio de unión que se une específicamente a un segundo antígeno. Esto da como resultado una valencia multifuncional, es decir, una capacidad para unirse a almenos dos epítopos diferentes de manera simultánea.
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Polinucleótidos que codifican anticuerpos
La presente invención también se refiere a polinucleótidos que codifican anticuerpos. Estos polinucleótidos se pueden usar, por ejemplo, para producir cantidades de anticuerpos para uso terapéutico o de diagnóstico.
Los polinucleótidos de la presente invención también se pueden aislar de las células hospedadoras, liberar de otros componentes celulares tales como componentes de membrana, proteínas y lípidos. Los polinucleótidos se pueden aislar usando técnicas convencionales de purificación de ácidos nucleicos, o se pueden sintetizar usando una técnica de amplificación tal como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o usando un sintetizador automático. Los procedimientos para aislar polinucleótidos son rutinarios y conocidos en la materia. Cualquiera de estas técnicas para obtener un polinucleótido se puede usar para obtener polinucleótidos aislados que codifican los anticuerpos de la invención. Por ejemplo, las enzimas de restricción y las sondas se pueden usar para aislar polinucleótidos que codifican anticuerpos.
Las moléculas de ADNc que codifican anticuerpos se pueden preparar con técnicas convencionales de biología molecular, usando ARNm como un molde. A continuación, las moléculas de ADNc se pueden replicar usando técnicas de biología molecular conocidas en la materia y desveladas en manuales tales como Sambrook, y col., (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, N.Y.; 1989) Vol. 1-3). Una técnica de amplificación, tal como PCR, se puede usar para obtener copias adicionales de los polinucleótidos. Como alternativa, las técnicas de síntesis química se pueden usar para sintetizar polinucleótidos que codifican los anticuerpos de la invención.
Para expresar un polinucleótido que codifica un anticuerpo, el polinucleótido se puede insertar en un vector de expresión que contiene los elementos necesarios para la transcripción y traducción de la secuencia codificante insertada. Los procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la materia se pueden usar para construir vectores de expresión que contienen secuencias que codifican anticuerpos y los elementos de control transcripcional y de traducción apropiados. Estos procedimientos incluyen técnicas in vitro de ADN recombinante, técnicas sintéticas y recombinación genética in vivo. Tales técnicas se describen, por ejemplo, en Sambrook, y col. (1989) y en Ausubel, y col., (Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1995).
Se pueden utilizar una variedad de sistemas vector de expresión/hospedador que contengan y expresen secuencias que codifiquen anticuerpos. Estos incluyen, pero sin limitación, microorganismos, tales como bacterias transformadas con bacteriófago recombinante, plásmido o vectores de expresión de ADN del cósmido; levaduras transformadas con vectores de expresión de levaduras; sistema de células de insectos infectadas con vectores de expresión de virus (por ejemplo, bacilovirus); sistema de células de plantas transformadas con vectores de expresión de virus (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV; virus del mosaico del tabaco, TMV); o vectores de expresión bacteriano (por ejemplo, plásmidos Ti o pBR322) o sistemas de células animales.
Los elementos de control o secuencias reguladoras son aquellas regiones no traducidas del vector --potenciadores, promotores, regiones no traducidas en 5’ y 3’ --que interactúan con las proteínas del hospedador celular para llevar a cabo la transcripción y la traducción. Tales elementos pueden variar en la fuerza y especificidad. Dependiendo del sistema de vector y del hospedador utilizado, cualquier número de elementos de transcripción y traducción adecuados, incluyendo promotores constitutivos e indecibles, se pueden usar. Por ejemplo, cuando se clona en sistemas bacterianos, se pueden usar promotores inducibles. El promotor de la polihedrina del baculovirus se puede usar en células de insecto. Los promotores o potenciadores derivados de los genomas de células de plantas (por ejemplo, genes de choque térmico, de la RUBISCO y de proteína de almacenamiento) o de virus de plantas (por ejemplo, promotores víricos o secuencias líder) se pueden clonar en el vector. En sistemas de células de mamífero, se pueden usar promotores de los genes de mamífero o de virus de mamífero. Si es necesario generar una línea celular que contiene múltiples copias de una secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo, los vectores basados en SV40 o EBV se pueden usar con un marcador seleccionable apropiado.
Los textos generales que describen técnicas adicionales de biología molecular útiles en el presente documento, incluyendo la preparación de anticuerpos incluyen Berger y Kimmel (Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology, Vol. 152, Academic Press, Inc.); Sambrook, y col., (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, N.Y.; 1989) Vol. 1-3); Current Protocols in Molecular Biology, (F. M. Ausabel y col. [Eds.], Current Protocols, a joint venture between Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc. (supplemented through 2000)); Harlow y col., (Monoclonal Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988), Paul [Ed.]); Fundamental Immunology, (Lippincott Williams & Wilkins (1998)); y Harlow, y col., (Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1998)).
Ensayos
La afinidad (Kd) de un anticuerpo que se une a un antígeno se puede evaluar usando cualquier procedimiento conocido en la materia, que incluye, por ejemplo, inmunoensayos tales como el ensayo imunoespecífico ligado a enzimas (ELISA), los análisis de interacción biomolecular (BIA) (véase, por ejemplo, Sjolander y Urbaniczky, Anal. Chem. 63:2338-2345, 1991; Szabo, y col., Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705, 1995) y análisis mediante clasificación
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canstatina, maspina, anticuerpos o péptidos anti-VEGF, anticuerpos o péptidos de factor de crecimiento antiplacentario, anticuerpos anti-Flk-1, anticuerpos o péptidos anti-Fit-1, péptidos de Iaminina, péptidos de fibronectina, inhibidores de activador de plasminógeno, inhibidores de metaloproteinasa tisular, interferones, Interleucina 12, IP-IO, Gro-β, trombospondina, 2-metoxioestradiol, proteína relacionada con proliferina, carboxiamidotriazol, CMlOl, marimastat, polisulfato de pentosano, angiopoyetina 2, interferón-alfa, herbimicina A, PNU145156E, fragmento de prolactina de 16K, linomida, talidomida, pentoxifilina, genisteina, TNP-470, endostatina, paclitaxel, accutina, cidofovir, vincristina, bleomicina, AGM-1470, factor plaquetario 4 o minociclina.
La frase "terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de cada agente administrado que logrará la meta de mejora en una enfermedad, afección y/o severidad de trastorno, mientras se evitan o minimizan los efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento terapéutico dado.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el objeto en cuestión es apropiado para su uso en un producto farmacéutico.
Los anticuerpos de la presente invención pretenden ser de valor como agentes terapéuticos. Por consiguiente, una realización de la presente invención incluye un procedimiento para el tratamiento de diversas afecciones en un paciente (incluyendo mamíferos) que comprende la administración a dicho paciente de una composición que contiene una cantidad de un anticuerpo de la invención que es eficaz en el tratamiento de la afección diana.
Los anticuerpos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades que incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunitarias.
Los anticuerpos de la presente invención o las composiciones que incluyen los anticuerpos pueden incluir un agente citotóxico (por ejemplo, monometilauristatina-E) que se conjuga con el anticuerpo.
Los anticuerpos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un anticuerpo de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos, así como la administración del anticuerpo de la presente invención y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un anticuerpo de la presente invención y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral separadas.
Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, el anticuerpo de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, de manera concurrente) o en tiempos escalonados separados (por ejemplo, de manera secuencial).
Para evaluar la capacidad de un anticuerpo particular para ser útil de manera terapéutica para tratar cáncer, como un ejemplo, el anticuerpo se puede ensayar in vivo en un modelo de tumor de xenoinjerto de ratón. Un ejemplo de un modelo terapéutico se detalla en el Ejemplo 8.
Composiciones Farmacéuticas
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden proporcionase en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser no pirogénico. Las composiciones se pueden administrar solas o en combinación con al menos un otro agente, tal como un compuesto estabilizante, que se puede administrar en cualquier vehículo estéril biocompatible farmacéutico que incluye, pero sin limitación, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa y agua. Se puede emplear una variedad de vehículos acuosos que incluyen, pero no se limitan a solución salina, glicina o similares. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia particulada. Estas soluciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas (por ejemplo filtración). Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requieren para aproximar las condiciones fisiológicas tales como el ajuste de pH y los agentes de tamponamiento y similares. La concentración de anticuerpo de la invención en tal formulación farmacéutica puede variar ampliamente y se puede seleccionar basándose principalmente en los volúmenes de fluido, viscosidades, etc., de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado. Si se desea, se puede incluir más de un tipo de anticuerpo en una composición farmacéutica.
Las composiciones se pueden administrar solas a un paciente o en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas. Además de los principios activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualquier número de rutas que incluyen, pero sin limitación, oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, parenteral, tópica, sublingual o medios rectales.
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Formulaciones adecuadas para la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular y similares; vehículos farmacéuticos adecuados; y técnicas para la formulación y administración se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences, de Remington, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ª edición, 2000).
Procedimientos de diagnóstico
La presente invención también proporciona procedimientos de diagnóstico con los que se puede detectar un antígeno particular en una muestra de paciente o muestra biológica. Tales procedimientos de diagnóstico se pueden usar, por ejemplo, para diagnosticar trastornos en los que un antígeno particular es elevado o reducido. Tales trastornos incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunitarias. Como ejemplo, cuando se usan para diagnóstico, la detección de una cantidad del complejo anticuerpo-antígeno en una muestra de un paciente que es mayor que una muestra del complejo en una muestra normal identifica el paciente como probable de tener el trastorno.
La muestra de paciente se puede poner en contacto con un anticuerpo de la invención y la muestra del paciente se puede ensayar después para la presencia de un complejo antígeno-anticuerpo. Tal como se describe anteriormente, el anticuerpo puede comprender un marcador detectable, tal como un marcador fluorescente, radioisotópico, quimioluminiscente o enzimático, tal como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina o luciferasa.
Opcionalmente, el anticuerpo se puede unir a un soporte sólido, que se puede acomodar a automatización del ensayo. Los soportes sólidos adecuados incluyen, pero sin limitación, portaobjetos de cristal o de plástico, placas de cultivo de tejido, pocillos de microtitulación, tubos, placas de silicio o partículas tales como perlas (incluyendo pero sin limitación, perlas de látex, poliestireno o vidrio). Cualquier procedimiento conocido en la materia se puede usar para unir el anticuerpo al soporte sólido, incluyendo el uso de enlaces covalentes y no covalentes, la absorción pasiva o pares de restos de unión unidos al anticuerpo y al soporte sólido. La unión del antígeno y el anticuerpo se puede lograr en cualquier recipiente adecuado para contener los reactivos. Los ejemplos de tales recipientes incluyen placas de microtitulación, tubos de ensayo y tubos de microcentrifugación.
Determinación de una dosis terapéuticamente eficaz
La determinación de una dosis terapéuticamente eficaz es bien conocida en la capacidad de los expertos en la materia. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de un anticuerpo que se puede usar para tratar de manera eficaz una enfermedad (por ejemplo, un cáncer) en comparación con la eficacia que es evidente en la ausencia de la dosis terapéuticamente eficaz.
La dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente en modelos animales (por ejemplo, ratas, ratones, conejos, perros o cerdos). El modelo animal también se puede usar para determinar el intervalo de concentración apropiado y la ruta de administración. Tal información se puede usar después para determinar dosis útiles y rutas para la administración en seres humanos.
La eficacia terapéutica y la toxicidad (por ejemplo, DE50 -la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población y DL50 -la dosis letal para el 50 % de la población) de un anticuerpo se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales. La proporción de efectos tóxicos frente a efectos terapéuticos de la dosis es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción, DL50/DE50. Los datos obtenidos de estudios animales se pueden usar en la formación de un intervalo de dosificación para uso humano. La dosificación contenida en tales composiciones puede estar en un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o nada de toxicidad. Las dosificaciones varían en este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, de la sensibilidad del paciente y de la ruta de administración.
La dosificación exacta se puede determinar por el experto, a la luz de los factores relacionados con el paciente que requiere el tratamiento. La dosificación y la administración se pueden ajustar para proporcionar niveles suficientes del anticuerpo o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el género del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la(s) combinación(es) de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las dosificaciones eficaces in vivo de un anticuerpo están en el intervalo de aproximadamente 5 μg a aproximadamente 500 μg/kg de peso corporal del paciente.
El modo de administración de composiciones farmacéuticas que contienen el anticuerpo de la presente invención puede ser cualquier ruta adecuada que suministre el anticuerpo al hospedador. Como ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser útiles para la administración parenteral (por ejemplo, administración subcutánea, intramuscular, intravenosa o intranasal).
La descripción anterior describe de manera general la presente invención. Se puede obtener un entendimiento más completo mediante la referencia a los siguientes ejemplos específicos, que se proporcionan solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
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TABLA 3: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 3)
Anticuerpos regulados por proteasa de tipo Fab
H1L5
Cadena ligera
Cadena pesada
H2L1
Cadena ligera
Cadena pesada
H2L2
Cadena ligera
Cadena pesada
(continuación)
TABLA 3: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 3)
Anticuerpos regulados por proteasa de tipo Fab
H2L4
Cadena ligera
Cadena pesada
H2L5
Cadena ligera
Cadena pesada
H2L7
Cadena ligera
Cadena pesada
H2L8
Cadena ligera
Cadena pesada
TABLA 3: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 3)
Anticuerpos regulados por proteasa de tipo Fab
TABLA 4: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 3)
Anticuerpos regulados por proteasa de tipo IgG
3E10-Enlazador1a-19G9
Cadena ligera
Cadena pesada
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TABLA 4: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 3)
Anticuerpos regulados por proteasa de tipo IgG
3E10-Enlazador1b-19G9
Cadena ligera
Cadena pesada
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3E10-Enlazador1c-19G9
Cadena ligera
Cadena pesada
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TABLA 5: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 4)
H3L1
Cadena ligera
Cadena pesada
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H3L2
Cadena ligera
Cadena pesada
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H3L4
Cadena ligera
Cadena pesada
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H3L5
Cadena ligera
Cadena pesada
H3L7
Cadena ligera
Cadena pesada
H1L2
Cadena ligera
Cadena pesada
H5L1
Cadena ligera
Cadena pesada
H5L4
Cadena ligera
Cadena pesada
H5L7
Cadena ligera
Cadena pesada
H5L8
Cadena ligera
Cadena pesada
H6L1
Cadena ligera
Cadena pesada
TABLA 6: ANTICUERPOS REGULADOS POR PROTEASA (Tipo 4)
H1L5a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L1a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L2a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L4a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L5a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L7a
Cadena pesada
Cadena pesada
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H2L8a
Cadena pesada
Cadena pesada
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Ejemplo 3: ELISA de unión a TF
Se añadió TF biotinilado (1 μg/ml) a placas de 96 pocillos precubiertas con estreptavidina (Pierce Chemical, Rockford, IL) y se incubaron durante 1 hora. Las placas se lavaron después (5x) con PBS que contiene tween-20 al 5 0,5 %. Las muestras y los controles (diluidos de manera seriada) se añadieron a los pocillos y se incubaron durante 1 hora, seguido de lavados (cinco veces) con PBS que contiene Tween-20 al 0,5 %. La IgG anti-humano conjugada con peroxidasa de rábano picante (HRP) o Fab anti-humano conjugado con HRP se diluyeron en PBS (1:5000) y se añadieron a cada pocillo. Después de una incubación de 1 hora, las placas se lavaron de nuevo. Se añadió rojo de Amplex (10 μg/ml) a cada pocillo, y se leyó la señal usando un lector de placa. Los datos se analizaron usando
10 Softmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los resultados se muestran en la Figura 10.
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  1. imagen1
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