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ES2627541T3 - Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson - Google Patents

Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson Download PDF

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ES2627541T3
ES2627541T3 ES13718320.8T ES13718320T ES2627541T3 ES 2627541 T3 ES2627541 T3 ES 2627541T3 ES 13718320 T ES13718320 T ES 13718320T ES 2627541 T3 ES2627541 T3 ES 2627541T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) en un mamífero, que comprende un primer agente farmacéutico y un segundo agente farmacéutico, en la que el primer agente farmacéutico es el antagonista de receptor de adenosina 2 (A2A) tozadenant y el segundo agente farmacéutico es el antagonista de receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA) de subtipo NR2B radiprodilo.

Description

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DESCRIPCION
Metodos para tratar la enfermedad de Parkinson Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones y metodos para tratar la enfermedad de Parkinson o para contrarrestar los smtomas de la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central. Los smtomas motores de la enfermedad de Parkinson son el resultado de la muerte de celulas generadoras de dopamina en la sustancia negra, una region del mesencefalo; la causa de esta muerte celular es desconocida. Para el momento en que los smtomas clmicos de la EP se vuelven evidentes, se han perdido aproximadamente un 70-80 % de las neuronas dopaminergicas del estriado. Tempranamente en el curso de la enfermedad, los smtomas mas obvios son los relacionados con el movimiento. Mas tarde, pueden surgir problemas cognitivos y conductuales, ocurriendo comunmente demencia en las etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, aunque el tratamiento dopaminergico es capaz de tratar eficazmente los smtomas motores en las etapas tempranas de la enfermedad, no es un tratamiento satisfactorio ya que su eficacia desaparece en las etapas tardfas de la enfermedad y su uso prolongado conduce a complicaciones motoras.
Los smtomas motores primordiales de la enfermedad de Parkinson (EP), bradicinesia, acinesia y temblor en reposo son el resultado de una disminucion del contenido de DA del estriado que causa un desequilibrio en los circuitos neuronales.
Las terapias de sustitucion de DA (dopamina) usando el precursor de DA L-dihidroxifenilalanina (L-dopa) o agonistas de receptor de dopamina (D)2/3 son el pilar de las estrategias de tratamiento actuales. Sin embargo, dichos tratamientos gestionan los smtomas clmicos de la enfermedad primaria solo y no hacen nada por tratar las causas subyacentes de la enfermedad, concretamente la perdida progresiva de celulas dopaminergicas. En lugar de ello, pueden complicar la situacion debido a la induccion de movimientos involuntarios anormales (MIA) o discinesia. Ademas, el tratamiento a largo plazo con L-dopa esta acompanado por fluctuaciones impredecibles de sus efectos. Por lo tanto, son necesarias estrategias novedosas para tratar los smtomas motores, para mejorar o prevenir la discinesia y tambien para retardar, prevenir o revertir la perdida neuronal dopaminergica. Por tanto, los agentes terapeuticos que interfieran con uno o idealmente con varios de estos eventos podnan conducir potencialmente a una clase novedosa de farmacos quizas con propiedades modificadoras de la enfermedad para EP.
Estos farmacos novedosos se espera que sean tan eficaces como la L-dopa, pero no debenan inducir fluctuaciones motoras ni sensibilizarse de forma cruzada con el tratamiento dopaminergico.
En las etapas tempranas de la EP, la L-dopa se metaboliza hasta dopamina, que se almacena en las terminales dopaminergicas presinapticas supervivientes en el estriado (sirviendo como almacenamiento y tampon). Su liberacion se controla si los bucles de realimentacion estan intactos. Sin embargo, a medida que se pierden cada vez mas terminales, se pierde la capacidad de almacenamiento y tamponamiento de dopamina y se acorta el efecto de la duracion de L-dopa. Por tanto, la toma oral y posterior exposicion por pulsos de los ganglios basales provoca discinesia por dosis maxima y/o fluctuaciones motoras. Una vez la degeneracion nigral se ha desarrollado a un nivel en que aparecen smtomas motores, una sola inyeccion de L-dopa es suficiente para establecer una respuesta que se denomina “de cebado” (Morelli et al., 1987; Delfino et al., 2004): Una vez se ha administrado la L-dopa e inducido discinesia, cada exposicion a farmaco posterior provocara esa respuesta, incluso si no se hubiera administrado durante varias semanas. El antagonista de receptor de NMDA (D-aspartato de N-metilo) debil amantadina puede reducir la intensidad de la discinesia, lo que sugiere que la sobreactividad de las entradas glutamatergicas en los ganglios basales esta implicada en el cebado y la discinesia (Blanchet et al., 1998). Los estudios clmicos y preclmicos proporcionan pruebas de una funcion glutamatergica alterada en el estriado en animales y pacientes discineticos, incluyendo cambios en la expresion, fosforilacion y organizacion sinaptica de receptores de glutamato (Chase et al., 2000). Ademas, los receptores de NMDA que contienen subunidades NR2B estan enriquecidos en el estriado y hay pruebas de que los antagonistas de receptor de AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropionico) pueden suprimir tambien la discinesia (Bibbiani et al., 2005). Estos datos parecen indicar que la discinesia implica una entrada corticoestriada glutamatergica anormal.
Para revertir la discinesia establecida o para prevenir que aparezca discinesia en primer lugar, un enfoque sena reemplazar el tratamiento dopaminergico tempranamente en la terapia. Debido a su distribucion unica en los ganglios basales y a sus interacciones con las cascadas de senalizacion intracelular relacionada con dopamina, se han desarrollado antagonistas de A2A y antagonistas de NDMA selectivos de la subunidad NR2B. Sin embargo, los ensayos clmicos con antagonistas de A2A (istradefilina, Mizuno et al. 2010) o antagonistas de NR2B (traxoprodilo, Nutt et al., 2008) como tratamiento en pacientes de EP no mostraron la eficacia esperada.
Como ya se ha mencionado, el cebado se define clasicamente como el proceso mediante el cual el cerebro se sensibiliza de tal modo que la administracion de una terapia dopaminergica modifica la respuesta al tratamiento
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dopaminergico posterior. El cebado se induce por tratamiento dopamimetico agudo en un cerebro desnervado.
El modelo de rata con lesion unilateral por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) puede representar un modelo cuantitativo de cebado. Tales ratas con lesion por 6-OHDA tratadas cronicamente con farmacos dopaminergicos (L-dopa o agonistas de dopamina) desarrollan un aumento progresivo de las rotaciones contralaterales (concretamente, alejandose del lado de la lesion) que se denomina “sensibilizacion conductual”. En este modelo, la administracion de la denominada dosis “de cebado” de agonista de receptor de DA sensibiliza al animal ante el efecto de una exposicion posterior a agonistas de DA.
Puede observarse un fenomeno de “sensibilizacion cruzada” cuando un sujeto se sensibiliza ante una sustancia diferente de la sustancia a la que ya se ha sensibilizado el sujeto.
La sensibilizacion cruzada se ha observado ya entre comportamientos inducidos por cafema y L-dopa en ratones hemiparkinsonianos (Yu et al., 2006).
Los receptores de adenosina representan una subclase del grupo de receptores acoplados a protema G nucleotfdicos y nucleosfdicos de purina conocidos como purinoceptores; los principales subtipos de receptor de adenosina farmacologicamente distintos son conocidos como A1, A2A, A2B y A3. Los subtipos de receptor de adenosina dominantes en el cerebro son Ai y A2A. Aunque el subtipo de receptor de adenosina Ai se encuentra en todo el cerebro a alta densidad, la distribucion del receptor A2A esta mas restringida; se encuentra a alta densidad en el estriado (caudado-putamen, nucleo accumbens, tuberculo olfativo), donde se colocaliza con el receptor de dopamina D2 en neuronas de salida estriadopalidas. La localizacion discreta del receptor A2A en el estriado y su capacidad de antagonizar funcionalmente las acciones del receptor de D2 ha conducido a la sugerencia de la utilidad potencial de antagonistas del receptor A2A para el tratamiento sintomatico de la enfermedad de Parkinson (EP).
Los receptores de D-aspartato de N-metilo (NMDA) son ensamblajes heteromericos de subunidades. Las dos familias de subunidades principales se designan NR1 y NR2. La familia de subunidades NR2 se divide en cuatro tipos de subunidades que son: NR2A, NR2B, NR2C y NR2D, que exhiben diferentes propiedades fisiologicas y farmacologicas tales como activacion de canal ionico, sensibilidad a magnesio, perfil farmacologico y en la distribucion anatomica.
Aunque la inhibicion del receptor de MDA tiene utilidad terapeutica principalmente en el tratamiento de dolor y enfermedades neurodegenerativas, hay tendencias significativas a que muchos antagonistas de receptor de NMDA disponibles puedan causar efectos secundarios potencialmente graves. La distribucion mas discreta de la subunidad NR2B en el sistema nervioso central puede apoyar un perfil reducido de efectos secundarios de agentes que actuan selectivamente en este sitio. Sin embargo, incluso los antagonistas selectivos de NR2B pueden exhibir una baja afinidad hacia la subunidad NR2B del receptor de NMDA. Tambien, algunos antagonistas de NR2B que se dice que son selectivos de NR2B podnan no ser enteramente espedficos. Hauber y Munkle (1996) afirmaban que los efectos anticatalepticos de los antagonistas de receptor de NMDA CGP37849 (competitivo) y dizocilpina (MK-801, no competitivo) pueden potenciarse por la coadministracion del antagonista de receptor de adenosina no selectivo/inhibidor de fosfodiesterasa teofilina.
El documento WO2012/03980 divulga combinaciones de antagonistas del receptor A2A y otros agentes terapeuticos tales como inhibidores de receptor de NDMA para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Compendio de la invencion
La presente invencion se define por las reivindicaciones adjuntas. La invencion se refiere a composiciones y metodos para tratar la enfermedad de Parkinson o para contrarrestar los smtomas de o asociados a la enfermedad de Parkinson o para contrarrestar los efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
El primer aspecto de la presente divulgacion atane a un metodo de tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) en un mairnfero que comprende administrar un primer agente farmaceutico y un segundo agente farmaceutico, en el que el primer agente farmaceutico es un antagonista del receptor de adenosina 2 (A2a) y el segundo agente farmaceutico es un antagonista del receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA) de subtipo NR2B.
Un segundo aspecto de la presente divulgacion atane a un metodo de tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante el que se administran esencialmente el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B junto con L-dopa. El antagonista de A2A y el antagonista de NR2B se administran en la fase temprana de las enfermedades y antes del uso de L-dopa o junto con L-dopa una vez se ha iniciado su administracion.
Un tercer aspecto de la presente divulgacion atane a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion de un antagonista del receptor de adenosina A2A y un antagonista de NR2B en un portador o excipiente farmaceutico aceptable.
Un cuarto aspecto de la presente divulgacion atane a un kit de piezas que comprende:
(a) un primer recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista del receptor A2A y
(b) un segundo recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista de NR2B.
5 Resultaran evidentes aspectos adicionales de la divulgacion a partir de la memoria descriptiva detallada. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El aspecto principal de esta divulgacion consiste en un metodo de tratar la enfermedad de Parkinson (EP) en un mairnfero que comprende administrar un primer agente farmaceutico y un segundo agente farmaceutico, en el que el primer agente farmaceutico es un antagonista del receptor de adenosina 2 (A2a) y el segundo agente farmaceutico 10 es un antagonista del receptor de D-aspartato de N-metilo (NDMA) de subtipo NR2B.
Un antagonista de A2A es un compuesto qmmico o peptido o protema que bloquea o contrarresta la funcion del receptor A2A, por interaccion ortoesterica o por interaccion alosterica. Es decir, un agente que prevendra que el ligando endogeno adenosina o un agonista de A2A estimule el receptor y desencadene un efecto. De forma importante, la presente invencion esta basada en el uso de un antagonista de A2A, concretamente un antagonista de 15 receptor de adenosina selectivo.
Un antagonista de NR2B es un compuesto qmmico o un peptido o una protema que bloquea o contrarresta la funcion del receptor NR2B; todos los antagonistas selectivos de NR2B identificados hasta ahora actuan uniendose a un sitio alosterico en el receptor. La activacion del receptor NR2B por los coagonistas glutamato y glicina (o NMDA) conduce al flujo de entrada de calcio, que puede prevenirse por un antagonista.
20 Es conocida y se ha reivindicado una gran variedad de antagonistas de A2A, p.ej. en las siguientes solicitudes de patente internacional: WO 2012/03898, WO 2011/06152, WO 2011/06020, WO 2011/053507, WO 2010/040003, WO 2010/037122, WO 2009/055308, WO 2009/050198, WO 2008/055711, WO 2007/047293, WO 2007/038212, WO 2006/137527, WO 2006/129626, WO 2006/124770, WO 2006/083949, WO 2012/03898, WO 2011/06152, WO 2011/06020, WO 2011/05350, WO 2010/04000, WO 2010/03712, WO 2009/055308, WO 2009/050198, WO 25 2008/055711, WO 2007/047293, WO 2007/038212, WO 2006/137527, WO 2006/129626, WO 2006/124770, WO
2006/083949.
Los antagonistas de A2A conocidos incluyen los siguientes, de los que algunos estan en desarrollo clmico:
• Istradefilina (KW-6002)
• MSX-3
30 • Preladenant (SCH-420.814)
• PFB-509
• SCH-58261
• SCH-412.348
• SCH-442.416
35 • SCH-800900
• ST-1535
• ST-4206
• Cafema
• VER-6623
40 • VER-6947
• VER-7835
• V-81444
• Vipadenant (BIIB-014)
• ZM-241.385
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La estructura qmmica de ASP5854 (5-[5-amino-3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il]-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona) es como sigue:
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La estructura qmmica de vipadenant (BIIB014) es como sigue:
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La estructura qmmica de ST-1535 es como sigue:
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10 La estructura qmmica de preladenant (SCH420814) es como sigue:
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Segun la presente invencion, el antagonista de A2A usado en la presente invencion es trozadenant que tiene la formula (I)
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que es (4-metoxi-7-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-il)amida del acido 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxflico, y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables y cocristales de las mismas.
Son conocidos y se han reivindicado una gran variedad de antagonistas de NR2B, p.ej., en las siguientes solicitudes de patente internacional: WO 2010/1221, WO 2009/118187, WO 2009/058261, WO 2009/025265, WO 2008/155778, WO 2007/099828, WO 2007/063839, WO 2007/063286, WO 2007/006157, WO 2006/137465, WO 2006/113471,
WO 2006/017409, WO 2006/010967, WO 2006/010964, WO 2005/102390, WO 2005/080317, WO 2005/035522,
WO 2005/030720, WO 2005/035523, WO 2005/019222, WO 2005/019221, WO 2004/108705, WO 2004/089366,
WO 2004/048364, WO 2004/054579, WO 03/091241, WO 03/084931, WO 03/010159, WO 02/100352, WO
02/080928, WO 02/068409, WO 02/34718, WO 02/12892, WO 02/09736, WO 02/00629, WO 01/98262, WO 01/30330, WO 01/32634, WO 01/32171, WO 01/32177, WO 01/32615, WO 01/32179, WO 01/32174, WO 00/67803. Los antagonistas de NR2B conocidos incluyen los siguientes, de los que algunos de ellos estan en desarrollo clmico.
• MK-0657
• Traxoprodilo (CP-101.606)
• EVT-101
• EVT-102
• EVT-103
• Radiprodilo (RGH 896)
• RG-1
• ED-1529
• NeurOp
• NeurOp-2
• NeurOp-3
• NeurOp-4
• TXT-0300
• HON-0001
• Ifenprodilo
• Safaprodilo
• N-{(1S,3S)-3-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopentM}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (tambien
designado a continuacion y en la tabla 1 “compuesto 1”).
Los antagonistas de NR2B o antagonistas de A2A mencionados en la presente memoria estan comercialmente disponibles o pueden prepararse segun metodologfas que son conocidas por un especialista en la materia, 5 incluyendo las referencias de patente mencionadas en la presente memoria.
La estructura qmmica de traxoprodilo (CP-101.606) es como sigue:
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La estructura quimica de radiprodilo (RGH 896) es como sigue:
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10 La estructura quimica de EVT-101 es como sigue:
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La estructura quimica de ifenprodilo es como sigue:
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La estructura quimica de MK-0657 es como sigue:
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La estructura qmmica de N-{(1S,3S)-3-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopentil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (compuesto 1) es como sigue:
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El radiprodilo es el antagonista de receptor de NMDA de subtipo NR23 usado segun la presente invencion. En una realizacion de la presente divulgacion, el antagonista de A2A es selectivo frente a cada uno de los demas subtipos de receptor de adenosina A1, A2B y A3 por un factor de al menos 10, preferiblemente 30 e idealmente 100 o mas.
En una realizacion de la presente divulgacion, el antagonista de NR2B es selectivo frente a cada uno de los demas subtipos de receptor de NMDA, NR2A, NR2C y NR2D, por un factor de al menos 10, preferiblemente 30 e idealmente 100 o mas.
En una realizacion de la presente invencion, la relacion de dosis de antagonista de A2A a antagonista de NR2B vana de entre 30:1 a 1:30, en otra vana de 10:1 a 1:10, en otra de 3:1 a 1:3, todavfa en otra es de aproximadamente 1:1.
Segun la presente invencion, la composicion comprende la combinacion de radiprodilo como antagonista de NR2B y tozadenant como antagonista de A2A. La relacion entre esos dos compuestos puede variar de 30:1 a 1:30, en otra vana de 10:1 a 1:10, en otra de 3:1 a 1:3.
En el metodo divulgado en la presente memoria, se administran ambos agentes farmaceuticos, el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B, esencialmente al mismo tiempo. En una realizacion, se administran exactamente al mismo tiempo solos o en combinacion con otros productos farmaceuticos para el tratamiento de EP.
En una realizacion adicional, se administran el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B conjuntamente en cualquier momento una vez ha empezado la administracion de L-dopa.
En una realizacion adicional, se administran el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B conjuntamente con un agonista de dopamina en cualquier momento durante el tratamiento de la enfermedad.
En una realizacion adicional, se administran el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B conjuntamente con L- dopa. La L-dopa es actualmente el tratamiento de referencia para tratar la enfermedad de Parkinson. Las preparaciones de referencia (Sinemet, Atamet) combinan levodopa con carbidopa, que mejora la accion de la levodopa y reduce algunos de sus efectos secundarios, particularmente las nauseas. Las dosificaciones vanan, aunque la preparacion se toma habitualmente en 3 o 4 dosis divididas al dfa.
Las dosificaciones tfpicas de L-dopa/carbidopa son: levodopa/carbidopa 100/25 mg 3 veces/dfa durante el estado temprano de la enfermedad. En etapas tardfas, puede procurarse hasta 1000 mg de levodopa con 30 mg de carbidopa al dfa, aunque la recomendacion actual sugiere no dosificar mas de 400 a 600 mg de levodopa.
Los productos farmaceuticos adicionales para el tratamiento de EP incluyen amantadina (Symmetrel®), benzotropina (Cogentin®), bromocriptina (Parlodel®), entacapona (Comtan ®), pergolida (Permax®), pramipexol (Mirapex®), ropinirol (Requip®), selegilina (Eldepryl®), Sinemet® (carbidopa/levodopa), tolcapona (Tasmar®) y rotigotina (Neupro®).
En una realizacion de la presente invencion, se administran el antagonista de A2A y el antagonista de NR2B solos o conjuntamente con L-dopa una vez al dfa.
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Un aspecto adicional de la presente divulgacion atane a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion de antagonista del receptor A2A de adenosina y antagonista de NR2B en un portador farmaceuticamente aceptable o mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion de la presente divulgacion, la relacion de dosis de antagonista de A2A a antagonista de NR2B en dicha composicion farmaceutica vana entre 30:1 y 1:30, en otra vana de 10:1 a 1:10, en otra de 3:1 a 1:3 y todavfa en otra es de aproximadamente 1:1.
Segun la presente invencion, la composicion comprende la combinacion de radiprodilo como antagonista de NR2B y tozadenant como antagonista de A2A. La relacion entre esos dos compuestos puede variar de 30:1 a 1:30, en otra vana de 10:1 a 1:10, en otra de 3:1 a 1:3.
La composicion farmaceutica podna ser una combinacion fija que combina tanto el antagonista del receptor de adenosina A2A como el antagonista de NR2B en un comprimido o la composicion farmaceutica podna ser un kit de piezas.
En una realizacion de la presente invencion, la composicion farmaceutica forma un kit de piezas que comprende:
(a) un primer recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de toradenant, y
(b) un segundo recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de radiprodilo.
Las composiciones segun la presente invencion son para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Tales composiciones contienen tfpicamente el ingrediente farmaceutico activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los diluyentes y portadores adecuados pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la via de administracion deseada, p.ej. oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion oral pueden ser solidos o lfquidos y pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas de gelatina, disoluciones, jarabes, gomas de mascar y similares.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos segun la invencion pueden administrarse, por ejemplo, por via oral, parenteral, concretamente intravenosa, intramuscular o subcutanea, intratecal o por inhalacion o intranasal.
Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un portador no toxico farmaceuticamente aceptable tal como almidon o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmaceuticas pueden contener tambien un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un disgregante tal como acido algmico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta piperita o salicilato de metilo.
Como se usa en la presente memoria, “sales farmaceuticamente aceptables” hace referencia a derivados en los que el compuesto original se modifica elaborando sales de acido o base del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales de acido mineral u organico de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clortudrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, mtrico y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos tales como acetico, propionico, succmico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfamlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, isetionico y similares.
La invencion contempla tambien composiciones que pueden liberar la sustancia activa de manera controlada. Las composiciones farmaceuticas que pueden usarse para administracion parenteral estan en forma convencional tal como disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas contenidas generalmente en ampollas, jeringuillas desechables, viales de vidrio o plastico o envases de infusion.
Ademas del ingrediente activo, estas disoluciones o suspensiones pueden contener opcionalmente tambien un diluyente esteril tal como agua para inyecciones, una disolucion salina fisiologica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencflico, antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como acido etilendiaminotetraacetico, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad tales como cloruro de sodio o
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dextrosa.
Se divulgan tambien en la presente memoria composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de la presente invencion en forma de un cocristal farmaceuticamente aceptable. La dosificacion puede variar dentro de amplios Kmites y, por supuesto, tendra que ajustarse a los requisitos individuals en cada caso particular. En el caso de administracion oral, la dosificacion para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa de un compuesto de formula general I o de la correspondiente cantidad de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La dosificacion diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas y, ademas, puede superarse tambien el lfmite superior cuando se encuentra que esta indicado.
Preferiblemente, la cantidad de cada uno de antagonista de A2A y antagonista de NR2B, o su sal farmaceuticamente aceptable, que se administra para el tratamiento de un paciente humano se ajusta de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200/1000 mg al dfa. La dosis diaria total puede administrarse como dosis unicas o divididas. Dicha cantidad de tratamiento diaria o dosis diaria puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 30 mg, de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 20 mg, de
aproximadamente 14 mg a aproximadamente 18 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 18 mg, o puede oscilar entre todas las cantidades anteriormente enumeradas. Por ejemplos, la cantidad de tratamiento diario es de aproximadamente 2 mg, 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 12 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg o
aproximadamente 35 mg. En particular, la cantidad de tratamiento diario es de aproximadamente 2 mg, o
aproximadamente 4 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg o aproximadamente 30 mg.
Los datos disponibles sugerinan que hay una coactivacion implicada en las composiciones y usos segun la presente invencion.
Ejemplos
Los smtomas motores clasicos de la enfermedad de Parkinson (EP) estan asociados a la perdida de celulas dopaminergicas nigrales y una disminucion del contenido de dopamina de caudado-putamen que conduda a la introduccion de la terapia de reemplazo de dopamina. La inyeccion estereotaxica unilateral de 6-hidroxidopamina (6- OHDA) en el haz prosencefalico medial causa la destruccion de la via nigroestriada y la perdida de la entrada dopaminergica al estriado. Este modelo, desarrollado en 1970 por Ungerstedt (Ungerstedt 1971; Ungerstedt y Arbuthnott 1970), imita el estado de EP avanzada y se usa para el ensayo de farmacos sintomaticos. La disfuncion masiva del sistema dopaminergico en un hemisferio cerebral crea un desequilibrio sensomotor entre ambos lados del cuerpo, que conduce a deficit conductuales espedficos. Los farmacos que estimulan los sitios receptores posinapticos normalmente orientados a dopamina (p.ej., agonistas de dopamina o L-dopa) causan que la rata gire en una direccion opuesta al lado destruido (rotaciones contraversivas). Esta respuesta de giro se considera que es la consecuencia de la supersensibilidad del receptor dopaminergico que sigue a la denervacion de (partes del) estriado (para una revision, vease Schwarting y Huston 1996).
La respuesta de giro contralateral inducida por L-dopa ha representado, durante mucho tiempo, un modelo util y predictivo para cribar e identificar nuevos farmacos antiparkinsonianos, valorando cuantitativamente los efectos de farmacos sobre la recuperacion sensomotora.
El uso combinado de antagonistas de A2a/NR2B respecto a cada uno de los antagonistas solos ha mostrado proporcionar las siguientes ventajas sorprendentes:
• Monotratamiento (administracion de un conjunto de NR2B/A2A solo) en ratas parkinsonianas no farmacotratadas (ratas parkinsonianas que no han recibido ningun tratamiento): Pudo demostrarse que la eficacia sobre los smtomas motores es comparable/esencialmente similar a la conseguida por una dosis totalmente eficaz de L-dopa pero, al contrario que L-dopa, el tratamiento conjunto cronico no produda complicaciones motoras.
• Monotratamiento (administracion de un conjunto de NR2B/A2A solo) en ratas cebadas con L-dopa, concretamente ratas discineticas por tratamiento previo con L-dopa: La capacidad de restaurar completamente la actividad motora en ausencia de movimientos anormales.
• Tratamiento complementario a una dosis no activa de L-dopa: La combinacion vuelve eficaz una dosis no activa de L-dopa; esto ocurre en ausencia de movimientos anormales. Tratamiento complementario a una dosis activa de L-dopa: la combinacion potencia el efecto de la L-dopa sobre rotaciones contralaterales y reduce el desarrollo de MIA inducidos por L-dopa en el tratamiento cronico (concretamente, efecto cebador anti-L-dopa).
Metodos
Modelos preclmicos de la enfermedad de Parkinson: modelo de rata lesionada por 6-OHDA unilateral
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Sujetos: Se usan ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Francia) de 250-275 g de peso en el momento de la cirugfa y 400-450 en el momento del ensayo farmacologico.
Tras la llegada del criadero y antes de la experimentacion, se habituaron las ratas durante una semana en jaulas de alojamiento (5 ratas por jaula) dentro de la sala de animales. Se mantuvieron en un ciclo de luz oscuridad de 12:12 con luz a partir de las 06:00 y se alojaron a una temperatura mantenida a 20-21 °C y una humedad de aproximadamente el 40 %. Todos los animales teman libre acceso a alimento en bolitas estandar y agua antes de la asignacion a grupos experimentales.
Cirugfa para lesiones por 6-ODHA
El dfa de la cirugfa, una semana despues de la llegada, las ratas recibieron una inyeccion unilateral de 6-OHDA en el haz prosencefalico medial derecho. Se administro a cada rata HCl de imipramina (Sigma) 15 minutos antes de la cirugfa para proteger a las neuronas norepinefrinergicas (NE). Se anestesiaron las ratas con ketamina (Ceva, 75 mg/kg) y xilazina (Bayer, 10 mg/kg) y se pusieron en un marco estereotaxico (David Kopf Instrument). Despues de perforar un pequeno orificio en el craneo por encima del sitio de inyeccion, se inyecto 6-OHDA en el haz prosencefalico medial ascendente derecho en las siguientes coordenadas (en mm) respecto al bregma y la superficie de la duramadre, AP= -3,5, ML= -1,5, DV= -8,7. Cada rata recibio una inyeccion de 6-OHDA (4 pg/pl) durante 5 minutos (0,5 pl/min) para un total de 10 pg por rata. Se extrajo la aguja 4 minutos despues para evitar el reflujo de toxina. Se pusieron entonces los animales en jaulas limpias bajo fuente de calor y se dejaron recuperar con alimento y agua a voluntad. Se monitorizo y trato cada rata regularmente durante 3 semanas para asegurar una recuperacion completa y aclimatacion a los experimentadores y al entorno.
Evaluacion de la lesion por 6-OHDA
Para seleccionar los animales lesionados exitosamente, se expusieron todas las ratas a una dosis pequena de apomorfina (Sigma, 0,05 mg/kg, sc) el dfa 21 despues de la cirugfa. Se incluyeron en el estudio las ratas que mostraban mas de 90 rotaciones contraversivas (360 °) en un periodo de registro de 45 minutos. Se ha demostrado anteriormente que las ratas que satisfacen estos criterios tienen una perdida unilateral de neuronas dopaminergicas y un agotamiento unilateral de dopamina del estriado de mas de un 95 % (datos internos).
Antagonistas de A2A y NR2B usados
Se disolvieron los compuestos de referencia antagonistas de A2A y NR2B en un volumen de 5 ml de vefnculo por kg. Se disolvieron ester metflico de L-dopa (Sigma) y benserazida (Sigma) en disolucion salina fisiologica a un volumen de 5 ml/kg. La solucion vefnculo de compuesto de referencia esta compuesta por 5 % de dimetilsulfoxido (DMSO) y 95 % de agua destilada que contiene 1 % de metilcelulosa. Se disuelve 6-OHDA-HBr, para la lesion, en agua destilada con 0,02 % de ascorbato a una concentracion de 4 pg de 6-OHDA por pl.
Se usaron los siguientes antagonistas de A2A: SCH-58261, preladenant, tozadenant y KW-6002. Los antagonistas de NR2B usados fueron radiprodilo, Co-101244 y compuesto 1. Los farmacos se administraron generalmente por via intraperitoneal, excepto por tozadenant que se administro solo por via oral. En consecuencia, cuando se administraba radiprodilo en combinacion con tozadenant, el radiprodilo se administraba, en ese caso, por via oral.
Aparato de registro conductual
Actividad rotacional (rotaciones ipsilaterales/contralaterales)
Se registro el comportamiento rotacional usando un sistema informatizado casero. Se fijaron las ratas en un arnes, se ligaron a sensores mecanicos que se conectaron directamente con un PC. Se registro automaticamente cada giro horario o antihorario de 360 ° durante hasta 240 minutos como maximo. A lo largo de los experimentos, se asignaron las ratas a jaulas de ensayo individuales. Cada una de las 8 camaras acnlicas transparentes (50 x 40 cm), puestas a nivel, de fondo de vidrio transparente y mantenidas por un marco robusto, podfa subdividirse en 4 jaulas de prueba cuadradas individuales de 25 x 22 cm. Una placa acnlica retirable sirve como tapa. Se coloco una camara digital portatil (Samsung, SCB-3001 PH) directamente por debajo de cada zona para observar toda la superficie cubierta por las camaras. Esta disposicion permitfa la filmacion simultanea de una o las cuatro ratas mediante una camara, para un total de 8 de 32 ratas por sesion. Se proporciono la iluminacion por tubos de neon fijados particularmente en cada brazo del marco. Se registraron las secuencias de video en el disco duro para almacenamiento y se transfirieron posteriormente al PC para analisis y conservacion.
Actividad general (distancia y posicion erguida)
Se registro la actividad general con movimientos horizontales y verticales de medida de campo abierto amplio y se conecto a PC. Se ensayaron individualmente las ratas en 12 camaras (LE8811 IR, Panlab), consistente cada una en un recinto cuadrado compuesto por laminas acnlicas transparentes de 0,5 cm sin base (45x45 cm de superficie x 40 cm de altura). Se puso cada recinto sobre una placa cuadrada de acero inoxidable (inox), que servfa como suelo. Se ajusto una lamina recubierta de plastico en la placa. Se puso cada aparato en una mesa de laboratorio a una altura de 73,5 cm. Se detecto la locomocion y se midio mediante 16 sensores de rayo de luz infrarroja localizados en cada
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lado del recinto a alturas de 3 cm. Se espaciaron los sensores 2,5 cm entre sf y 4,0 cm de cada extremo del lado, de modo que los rayos de luz formaran una matriz de 15x15 cuadrados sobre la superficie. Se registraron las cuentas de actividad por un ordenador personal. Se uso el software Acti-Track (Actitrack°, Panlab) para convertir los datos brutos generados durante las sesiones de adquisicion en parametros estadfsticamente analizables. Los parametros "distancia recorrida” y “cuentas de posicion erguida” se mantuvieron como variables dependientes relevantes.
Analisis del perfil conductual en campo abierto
Se registro el perfil conductual espedfico de ratas lesionadas por 6-OHDA unilateral mediante 8 camaras conectadas con un sistema de adquisicion de video. Se pusieron las ratas bajo tratamiento libremente en un entorno pequeno (rotometros, 25 x 22 cm) o en campo abierto amplio (50 x 40 cm) y se registro en video el comportamiento durante 55 minutos (total de 3300 s). La posicion en entorno pequeno (rotometros) o amplio (campo abierto) puede depender de la prueba. Se filmaron las ratas desde abajo como se describe en la seccion que se refiere a la actividad rotacional.
Despues de los registros de datos en vivo, se analizaron posteriormente los videos mediante el programa Ethovision (Noldus, version 9.0). Se definieron el animal y sus movimientos y desplazamientos segun tres puntos (nariz, centro y cola). Se configuraron los movimientos, posicion del cuerpo y ocupacion del espacio segun el analisis de filtro definido con criterios y umbrales espedficos en el programa. Se analizaron diversos parametros conductuales y se mantuvieron solo los relevantes, concretamente los no correlacionados, para la descripcion conductual final.
Se efectuo el analisis de los movimientos involuntarios anormales (“MIA”) con un parametro espedfico definido en Ethovision 9.0. El parametro “alargamiento corporal” se uso para discriminar tanto la intensidad como la frecuencia de la posicion discinetica (concretamente distonica) de la rata. Para hacer eso, se determinan 3 niveles:
- "contrafdo" = MIA GRAVES (umbral <30 %), este parametro hace referencia al tiempo pasado (s) en una posicion en la que la rata esta sobre sus patas traseras (posicion vertical erguida con truncamiento corporal grave) y muestra una posicion corporal muy fuertemente distonica. Desde abajo, la forma del cuerpo parece un drculo.
- "normal" = MIA MODERADOS (umbral, 30 %< normal <50 %); este parametro hace referencia al tiempo pasado (s) en una posicion en la que la rata esta sobre tres patas y muestra una posicion distonica moderada (posicion corporal horizontal con cierto truncamiento corporal).
- "extendida” = SIN MIA (umbral > 50 %), este parametro hace referencia al tiempo pasado en una posicion en la que la rata esta mas a menudo a cuatro patas (posicion horizontal) y muestra cierta estabilidad sin truncamiento del cuerpo.
La decision para la identificacion de los parametros finales y los umbrales usados para el analisis se baso en una primera observacion directa en un analisis definitivo firmemente fijado entonces.
Se realizo el analisis de los demas tipos de comportamiento con parametros espedficos seleccionados en el programa de analisis de video (Ethovision 9.0) para describir lo mejor posible el comportamiento observado visualmente y ser capaz de cuantificarlo. Los parametros “distancia”, “rotaciones antihorarias”, “rotaciones horarias” y “extendido” se extrajeron del analisis. Un parametro adicional, el “radio de giro”, se calcula a partir de los datos brutos obtenidos mediante el sistema
- Distancia (="distancia"): la distancia total que se mueve el animal (cm).
- Antihorario (= "giros ipsilaterales"): cuenta del numero de giros de 360 ° de rotaciones ipsilaterales en el mismo sentido que el de la lesion.
- Horario (= "giros contralaterales"): cuenta del numero de giros de 360 ° de rotaciones contralaterales en el sentido opuesto a la lesion.
- Estirado: (= "posicion corporal adecuada"): tiempo pasado en una posicion en la que la rata se alza sobre sus cuatro patas sin posicion doblada del tronco. En este programa, este es el parametro “alargamiento corporal”, que se usa para discriminar la intensidad y frecuencia de la posicion corporal adecuada. El umbral se fija al 70 %.
- Radio de giro (="trayectoria adecuada"): para un intervalo de tiempo espedfico, la distancia media entre la posicion del animal y su posicion media dentro de este intervalo de tiempo espedfico. Este parametro refleja la capacidad de las ratas de usar todo el espacio de la zona y se mide en centimetres.
Analisis estadfstico
Actividad general (actometros) y rotaciones (rotometros): Se efectuo el analisis estadfstico de la actividad general (distancia y posicion erguida) y de las rotaciones (contralaterales) mediante estadfsticas parametricas.
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Se valoro el nivel de medida de actividad general (distancia y posicion erguida) en actometros mediante ANOVA mixto de tres factores con el antagonista de A2A (2 niveles) y el antagonista de NR2B (2 niveles) como factores intergrupales y el tiempo como factor intrasujetos (6 o 24 niveles). Se efectuaron multiples comparaciones apareadas entre las medias por la prueba post hoc de Tukey.
Se evaluaron los efectos del tratamiento con A2A y/o NR2B sobre los niveles de rotaciones contralaterales inducidas por L-dopa con ANOVA mixto de dos factores con el tratamiento farmacologico (4 niveles) como factor intergrupal y el tiempo (12 o 18 niveles) como factor intrasujetos. Se efectuaron multiples comparaciones apareadas entre las medias por la prueba post hoc de LSD.
Se analizaron los datos de la sesion de adquisicion bajo tratamiento con antagonista de A2A y/o NR2B mas L- dopa/benserazida mediante medidas ANOVA repetidas de dos factores con la sesion cronica como factor intrasujetos (10 niveles de sesion). Se valoraron las fiabilidades de las diferencias entre medias con contrastes planificados usando el estadfstico F. Ademas, se realizo el analisis post hoc en la variable “tratamiento” separadamente (prueba post hoc de Tukey).
Para cada prueba, se supoma una significacion estadfstica si P< 0,05.
Analisis conductual espedfico: Se analizaron los 5 comportamientos mantenidos a lo largo del analisis conductual (concretamente, distancia, giros contralaterales, giros ipsilaterales, posicion corporal adecuada y trayectoria adecuada) con estadfstica parametrica, sin embargo, si la homogeneidad de varianza no se respetaba para los datos (prueba de Bartlett para varianzas iguales), se analizaron estos ultimos con estadfstica no parametrica (Kruskal-Wallis). En ambos casos, se efectuo ANOVA de un factor para discriminar el efecto de los diversos tratamientos sobre cada comportamiento independiente. Se determinaron las diferencias significativas entre medias por la prueba post hoc de Tukey o la prueba de comparaciones multiples de Dunn con p< 0,05.
Lista de abreviaturas
ip: intraperitoneal
po: per os, administracion oral
mg/kg: miligramos por kilogramo
s: segundos
cm: centimetros
Rad 3: radiprodilo a la dosis de 3 mg/kg Toz 30: tozadenant a la dosis de 30 mg/kg
Conj.: cualquier combinacion de antagonista de receptor de A2A y NR2B y espedficamente el caso particular tozadenant 30 mg/kg + radiprodilo 3 mg/kg.
CO1: Co-101244 a la dosis de 1 mg/kg
SCH1: SCH-58261 a la dosis de 1 mg/kg
Veh: vetuculo
LD25: L-dopa 25 mg/kg
LD/BZ: L-dopa mas benserazida
MIA: movimientos involuntarios anormales
SECCION EXPERIMENTAL
A. MONOTRATAMIENTO CON ANTAGONISTA DE A2A JUNTO CON ANTAGONISTA DE NR2B EN RATAS HEMIPARKINSONIANAS
Ejemplo 1: Eficacia de la combinacion de un antagonista de A2A junto con un antagonista de NR2B sobre la cantidad de actividad en 6 realizaciones diferentes
Se ensayan 6 coadministraciones diferentes de un antagonista de A2A junto con un antagonista de NR2B (=CONJUNTO) en el modelo de rata lesionada por 6-OHDA unilateral de enfermedad de Parkinson segun la TABLA 1.
Los parametros conductuales registrados fueron: “distancia recorrida” y “cuentas de posicion erguida”. Estas ultimas
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se miden automaticamente en actometros. Todas las coadministraciones muestran aumentos significativos del nivel de actividad (distancia y/o cuentas de posicion erguida) en comparacion con el tratamiento realizado con los compuestos solos.
Tabla 1
ANTAGONISTA DE NR2B
Co-101244
Compuesto 1 Radiprodilo
ANTAGONISTA DE A2A
KW-6002 +
SCH-58261 + +
Preladenant + +
Tozadenant +
+: La combinacion de A2a/NR2B ensayada y la actividad por distancia y/o posicion erguida es superior al ensayo de los compuestos solos
En cada combinacion (conjunto), el valor anadido de tal tratamiento sobre el comportamiento de la rata hemiparkinsoniana era notable e inesperado. Todos los conjuntos (con una seleccion de dosis adecuada) eran capaces de restaurar la funcion motora aumentando el nivel de actividad en comparacion con ratas tratadas con vetnculo y con ratas tratadas con el compuesto solo. Ademas, este comportamiento estimulado no estaba asociado con el sesgo conductual asimetrico tfpico y con la posicion corporal anormal (concretamente, posicion corporal distonica) que se observa con las terapias de EP dopaminergicas actuales (concretamente, agonistas de DA o L- dopa). Este efecto espedfico sobre el comportamiento se observo visualmente durante el ensayo en actometros.
Ejemplo 2: Demostracion de la eficacia de la combinacion sobre la calidad de la actividad motora estimulada con un ejemplo espedfico (tozadenant y radiprodilo).
La coadministracion de un antagonista de NR2B y un antagonista de A2A ha mostrado para 6 diferentes conjuntos un inesperado aumento del nivel de actividad (distancia recorrida y cuentas en posicion erguida). Este perfil conductual inesperado (concretamente, aumento de la actividad motora con excelente posicion corporal) que se observo visualmente mientras los animales se poman en las camaras de actividad (actometros) se describe, con detalle, en el ejemplo posteriory se ilustra por la medida cuantitativa de diversos parametros conductuales.
Se comparan los efectos de la coadministracion oral de radiprodilo (3 mg/kg, po) con tozadenant (30 mg/kg, po) sobre el comportamiento de la rata con el ensayo de:
1) estos compuestos separadamente
2) una dosis parcialmente activa de L-dopa (25 mg/kg, ip)
3) una dosis totalmente activa de L-dopa/benserazida (16/4 mg/kg, ip).
Se analizo el perfil conductual con detalle con un sistema de analisis conductual automatizado basado en registros de video (vease la seccion de metodos para la descripcion). Ademas, se usan tambien medidas clasicas (rotometros y actometros) del comportamiento para valorar la cantidad de movimientos.
Analisis de la cantidad de movimientos: duracion del efecto estimulado
Cuando se ensayaba en un aparato automatizado, el conjunto mostraba un efecto de larga duracion, mientras que una dosis activa de L-dopa/benserazida duraba aproximadamente 3 horas y una dosis parcialmente activa duraba aproximadamente 1 hora (eficacia de accion muy corta). En el experimento con el conjunto, se pusieron las ratas en la zona de ensayo 60 minutos despues de la administracion oral de los compuestos (concretamente, tozadenant y/o radiprodilo), mientras que las ratas que recibieron L-dopa 25 mg/kg se pusieron en los rotometros 10 min despues de la administracion de L-dopa (ip) y las ratas con tratamiento con L-dopa/benserazida, 15 min despues de la administracion intraperitoneal.
Los datos en la Figura 2 (concretamente la comparacion de los grupos de vetnculo, L-dopa 25 y L- dopa/benserazida) provienen de experimentos diferentes y se agruparon juntos para analisis posterior.
Figura 1:
Grafica derecha: ANOVA mixto de tres factores. Efecto significativo de radiprodilo (3 mg/kg), F(1,28)= 51,45, p< 0,001. Efecto significativo de tozadenant (30 mg/kg), F(1,28)= 176,0, p< 0,001. Efecto significativo del tiempo,
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F(23,644)= 42,28, p< 0,001. Interaccion significativa de “radipropilo x tozadenant”, F(1,28)= 14,81, p< 0,01.
Prueba post hoc de Tukey (p< 0,05): las ratas tratadas con la combinacion TOZ 30/RAD 3 tienen mayor puntuacion de distancia que aquellas de los grupos VEH/VEH, TOZ 30/VEH y VEH/RAD 3. Grafica izquierda: ANOVA mixto de tres factores. Efecto significativo de radiprodilo (3 mg/kg), F(1,28)= 9,40, p< 0,01. Efecto significativo de tozadenant (30 mg/kg), F(1,28)= 64,60, p< 0,001. Efecto significativo del tiempo, F(23,644)= 16,67, p< 0,001. Interaccion significativa de “radiprodilo x tozadenant”, F(1,28)= 4,60, p< 0,05.
Prueba post hoc de Tukey (p<0,05): las ratas tratadas con la combinacion TOZ 30/RAD 3 tienen una mayor puntuacion de posicion erguida que aquellas de los grupos VEH/VEH, TOZ 30/VEH y VEH/RAD 3.
Figura 2:
El efecto del tratamiento muestra un efecto significativo F(2,21)= 43,68, p< 0,001. Se observa tambien un efecto significativo del tiempo F(17,357)= 20,05, p< 0,001 y una interaccion significativa tambien F(34,357)= 11,74, p< 0,001. La prueba de comparaciones post hoc adicionales muestra que es solo el efecto con L-dopa/benserazida el que es significativamente activo en comparacion con ratas tratadas con vetnculo (Tukey, p< 0,05).
Analisis de la calidad de movimientos: cuantificacion y cualificacion detalladas de diversos tipos de comportamientos
El analisis conductual a fondo mostro que el conjunto tema un efecto inesperado sobre el comportamiento de las ratas hemiparkinsonianas: la combinacion de radiprodilo y tozadenant (concretamente, “conjunto”) restaura una cantidad de movimiento comparable a la observada con una dosis activa de L-dopa/benserazida (que no es el caso con el compuesto ensayado separadamente). Ademas, este conjunto ofrece tambien una fuerte mejora de la calidad del comportamiento. La direccion, la trayectoria y la posicion corporal mejoran notablemente y corresponden a comportamientos observados en ratas no lesionadas.
Tfpicamente, las ratas tratadas con L-dopa muestran (1) rotaciones contralaterales estereotfpicas (total incapacidad de cambiar de direccion contralateral a ipsilateral), (2) una posicion corporal doblada y (3) una trayectoria (radio de giro) del desplazamiento que es muy corta, puesto que solo hacen rotaciones contralaterales estrechas mientras estan estimuladas.
En contraposicion, las ratas tratadas con conjunto muestran (1) la capacidad de cambiar de direccion contralateral a ipsilateral, (2) posicion corporal no doblada (posicion corporal adecuada si se hace referencia a la posicion de una rata no lesionada que esta sobre sus cuatro patas sin ninguna distorsion del tronco) y (3) una trayectoria que es mayor puesto que se mueven derechas y no exhiben rotaciones contralaterales estereotfpicas estrechas como aquellas observadas tfpicamente bajo L-dopa.
TABLA 2: Dividida en tres categonas conductuales (1) cantidad de movimientos, (2) capacidad de cambiar la direccion, (3) trayectoria y posicion corporal, compara los efectos de radiprodilo y tozadenant solos, el conjunto compuesto por "tozadenant + radiprodilo" y una dosis parcialmente activa de L-dopa (25 mg/kg) y una dosis significativamente activa de L-dopa/benserazida (16/4 mg/kg). Los resultados representan el porcentaje de cambio en comparacion con ratas hemiparkinsonianas tratadas con vetnculo; siendo el objetivo medir el mdice de recuperacion. Esos datos se expresan para dos puntos temporales diferentes de la prueba.
Esta tabla muestra que la cantidad de movimientos (distancia) de las ratas tratadas con conjunto es altamente superior a la observada con las ratas tratadas con vetnculo y este efecto es comparable con el producido por ratas tratadas con L-dopa/benserazida. En contraposicion, el porcentaje de “posicion corporal adecuada” y “trayectoria adecuada” aumentan en gran medida con el conjunto en comparacion con el ensayo del grupo tratado con los compuestos solos, el vetnculo y L-dopa/benserazida. El grupo de L-dopa/benserazida muestra tambien un fuerte sesgo hacia el lado contralateral en comparacion con las ratas tratadas con vetnculo. Dicho sesgo no se observa con el conjunto o con los compuestos solos.
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Tabla 2
TIEMPO Radiprodilo Tozadenant Conjunto LD25 LD/BZ
Cantidad de movimientos
Distancia
0-20' ++ + +++ ++ + + +
30-50' + ++ ++++ +++ + + + +
Capacidad de cambiar de direccion
Giros contralaterales
0-20' + + ++ +++ + + + +
30-50' + ++ ++++ +++ + + + +
Giros ipsilaterales
0-20' + + ++ ++
30-50' + ++ +++ ++
Posicion corporal y trayectoria
Posicion corporal adecuada
0-20' ++ + ++ +
30-50' ++ ++ +++ ++
Trayectoria adecuada
0-20' ++ +++ ++++ +++ + + +
30-50' ++ +++ ++++ +++ + + +
Expresado como % de ratas tratadas con veh.
<200 %
-
200-300 %
+
300-500 %
++
>500 %
+++
>1000 %
++++
La Figura 3 muestra la capacidad del conjunto de producir cantidades de movimientos (distancia) equivalentes a las observadas con ratas tratadas con L-dopa/benserazida durante los primeros 20 minutos y los ultimos 20 minutos de la prueba.
La Figura 4 muestra la capacidad del conjunto de inducir giros tanto ipsilaterales como contralaterales (movimientos), mientras que las ratas tratadas con L-dopa/benserazida muestran solo la capacidad de ir hacia el lado contralateral. Esta observacion demostraba claramente (1) la capacidad de las ratas con conjunto de poder cambiar de una direccion a la otra mientras estan estimuladas y (2) la ausencia de actividad rotacional contralateral principal de las ratas tratadas con conjunto cuando estas estan estimuladas.
La Figura 5 demuestra la mejora tanto de la trayectoria como de la posicion corporal en ratas tratadas con conjunto en comparacion con ratas tratadas con L-dopa/benserazida. Es mas, la trayectoria medida mediante el radio de giro es mayor en ratas tratadas con conjunto durante los dos periodos de tiempo de los registros que la observada con los demas grupos. Esta observacion refleja cuantitativamente que, mientras estan estimuladas, las ratas tratadas con el conjunto tienen trayectorias mayores en la zona de ensayo que las ratas tratadas con L-dopa/benserazida, que ejecutan movimientos muy estrechos durante sus rotaciones contralaterales. La posicion corporal de las ratas con conjunto muestra que, incluso si esas ratas estan estimuladas con el tratamiento, pueden estar sobre sus cuatro patas y no tener una posicion doblada.
Estas observaciones y descripcion inesperadas demuestran que, con el tratamiento de combinacion, es posible conseguir un nivel equivalente de estimulacion sin las complicaciones motoras anormales que se asocian tfpicamente a la terapia dopaminergica en ratas lesionadas con 6-OHDA unilateral.
Ejemplo 3: Eficacia de la administracion combinada de "tozadenant + radiprodilo" sobre smtomas motores sin el desarrollo de ningun movimiento anormal despues de tratamiento cronico.
El tratamiento cronico durante 10 dfas con el conjunto no conduce al desarrollo de ninguna complicacion motora anormal como se observa con L-dopa. Las ratas continuan activas aunque desarrollan cierto proceso de habituacion
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a la zona de ensayo. A pesar de este fenomeno normal, se sigue observando el efecto significativo del conjunto sobre el nivel de actividad y sobre la calidad del movimiento.
Ejemplo 4: Eficacia del conjunto sobre los smtomas motores en ratas hemiparkinsonianas que se han vuelto previamente totalmente discineticas mediante tratamiento cronico anterior con L-dopa.
La administracion combinada de "tozadenant + radiprodilo" tiene la capacidad de restaurar la actividad motora aumentada en ratas hemiparkinsonianas. Sin embargo, esta coadministracion espedfica tiene tambien un efecto totalmente inesperado, puesto que restaura la actividad motora sin movimientos involuntarios anormales en ratas hemoparkinsonianas cebadas con L-dopa que se volvieron totalmente discineticas con tratamiento cronico con L- dopa.
Las ratas hemiparkinsonianas tratadas durante 10 sesiones de adquisicion con L-dopa 14 mg/kg y benserazida 3,5 mg/kg desarrollan un nivel aumentado tanto de rotaciones contralaterales como de movimientos involuntarios anormales (MIA) (concretamente, sensibilizacion conductual). Como consecuencia de ese tratamiento cronico con L- dopa/benserazida, muestran un muy alto nivel de rotaciones contralaterales y MIA al final de este tratamiento cronico cuando se prueban en campo abierto. Cuando estas ratas hemiparkinsonianas altamente discineticas dejaron la L- dopa y se trataron con el conjunto algunos dfas mas tarde (p.ej., despues de 3 dfas), se observa la restauracion completa de la actividad motora adecuada sin movimientos involuntarios anormales o sin aumento del nivel de rotaciones contralaterales. Este resultado de ausencia de sensibilizacion cruzada sobre el nivel de rotaciones contralaterales y MIA era completamente inesperado.
La Tabla 3 muestra, para 7 comportamientos, el porcentaje de cambio expresado por las ratas cuando se tratan con veldculo, radiprodilo 3 mg/kg, tozadenant 30 mg/kg o el conjunto en comparacion con los respectivos comportamientos exhibidos por las mismas ratas, pero cuando se trataron estas ultimas con una dosis activa de L- dopa/benserazida algunos dfas antes.
La Tabla 3 muestra, para ratas tratadas con conjunto:
(1) un nivel comparable de distancia recorrida a las tratadas con L-dopa/benserazida, mientras que las ratas tratadas con los compuestos solos mostraban un nivel disminuido de actividad;
(2) una reduccion de las rotaciones contralaterales inducidas por L-dopa y un aumento de las rotaciones ipsilaterales en comparacion con ratas tratadas con L-dopa/benserazida;
(3) un aumento del tiempo pasado en la posicion corporal adecuada y una trayectoria mejorada en comparacion con las ratas tratadas con L-dopa/benserazida;
(4) ningun tiempo pasado exhibiendo movimientos involuntarios anormales (MIA) en comparacion con las ratas tratadas con L-dopa/benserazida.
Las Figuras 6 y 7 muestras que las ratas tratadas con L-dopa/benserazida durante 10 sesiones de adquisicion exhiben un fuerte aumento del nivel de giros contralaterales (que se espera con L-dopa/benserazida) y ningun giro ipsilateral, mientras que con conjunto esas ratas expresan solo un menor nivel de giros contralaterales y cierto nivel de giros ipsilaterales. Esta ultima observacion demuestra que las ratas estimuladas con conjunto son capaces de cambiar de una direccion a la otra. En paralelo al fuerte aumento de rotaciones contralaterales, las ratas con L-dopa tienen un fuerte aumento del tiempo pasado en MIA graves, mientras que con el conjunto, la mayona del tiempo pasado por esas ratas esta en posicion “sin MIA” (Figura 8). El tratamiento con L-dopa/benserazida estimula en gran medida a las ratas. Observacion que se refleja mediante el alto nivel de distancia recorrida medida en esas ratas. Sin embargo, las ratas con conjunto muestran un nivel de distancia recorrida equivalente a la medida con L- dopa/benserazida (Figura 9). Esto mostraba que el efecto del conjunto, incluso si no induce ninguna rotacion contralateral misma, sigue teniendo la capacidad de estimular los animales. De forma muy interesante, las ratas estimuladas con el conjunto pasaban mas tiempo en “posicion corporal adecuada” en comparacion con cuando se tratan con L-dopa/benserazida (Figura 10). Las ratas tratadas con conjunto muestran tambien una ocupacion del espacio y trayectoria mucho mejores en comparacion con el tratamiento con L-dopa/benserazida, puesto que el radio de giro de su movimiento aumenta en comparacion con cuando se trataban con L-dopa/benserazida (Figura 11).
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Tabla 3
Vetnculo Radiprodilo 3 Tozadenant 30 Conjunto (Toz 30 +
mg/kg mg/kg Rad 3)
Cantidad de movimientos
Distancia
12 % | 69 % | 56 % | 105 % ^
Capacidad de cambiar de direccion
Giros contralaterales
1 % | 16 % | 11 % | 15 % |
Giros ipsilaterales
33 % | 91 % ^ 130 % ^ 283 % f
Posicion corporal y trayectoria
Posicion corporal adecuada
1480 % f 5236 % f 4151 % f 5391 % f
Trayectoria adecuada
8 % | 140 % f 114 % ^ 231 % f
Movimientos involuntarios anormales
MIA graves
10 % | 7 % | 12 % | 16 % |
Sin MIA
984 % f 1035 % f 948 % f 1029 % f
f aumento del comportamiento en comparacion con tratadas con LD/BZ
| disminucion del comportamiento en comparacion con tratadas con LD/BZ
^ sin cambio conductual en comparacion con tratadas con LD/BZ
B. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO CON UN ANTAGONISTA DE A2A JUNTO CON UN ANTAGONISTA DE NR2B EN RATAS HEMIPARKINSONIANAS
Ejemplo 5: OBSERVACION CONDUCTUAL CUANDO SE PROCURA EN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO AGUDO A UNA DOSIS SUBACTIVA O PARCIALMENTE ACTIVA DE L-dopa
La administracion combinada de un antagonista de NR2B a un antagonista de A2A potencia la eficacia de una subdosis o dosis parcialmente activa de L-dopa en comparacion con los compuestos ensayados separadamente.
CO-101244 + SCH-58261 + DOSIS SUBACTIVA DE L-dopa
La coadministracion de 1 mg/kg de Co-101244 a 1 mg/kg de SCH-58261 procurado como tratamiento complementario a una dosis activa subactiva de L-dopa (15 mg/kg) aumenta significativamente el nivel de rotaciones contralaterales en comparacion con ratas tratadas con vetnculo y con ratas tratadas con los compuestos solos, tratandose todos los grupos con L-dopa 15 mg/kg.
Figura 12: El ANOVA de dos factores muestra el efecto significativo del tratamiento (F3,28)= 5,62, p< 0,01, el efecto significativo del tiempo (11,308)= 22,21, p< 0,001 y la interaccion significativa de tratamiento x tiempo (F33,308)= 4,71, p< 0,001 *, p< 0,05: sCh1/CO1 es significativamente diferente de los grupos VEH/VEH, SCH1/VEH y VEH/CO1 (prueba post hoc de LSD).
TOZADENANT + RADIPRODILO + DOSIS PARCIALMENTE ACTIVA DE L-dopa
La administracion combinada de 3 mg/kg de radiprodilo a 30 mg/kg de tozadenant procurado como tratamiento complementario a una dosis parcialmente activa de L-dopa (25 mg/kg) aumenta significativamente el nivel de rotaciones contralaterales en comparacion con ratas tratadas con vetnculo y ratas tratadas con los compuestos solos ademas de L-Dopa 25 mg/kg.
Figura 13: Efecto significativo del tratamiento (F3,28)= 70,60, p< 0,01, efecto significativo del tiempo (17,746)= 200,89, p< 0,001 e interaccion significativa de tratamiento x tiempo (F17,476)= 2,83, p< 0,001. #, p< 0,05: El grupo RAD3/tOz30 es significativamente diferente de los grupos VEH/VEH, VEH/TOZ30 y RAD3/VEH (prueba post hoc test de LSD).
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Ejemplo 6: OBSERVACION CONDUCTUAL CUANDO SE PROCURA EN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO CRONICO A UNA DOSIS ACTIVA DE L-dopa Y BENSERAZIDA
Como observacion inesperada, los datos mostraban que el conjunto tiene el potencial de aumentar el efecto con el tiempo de la L-dopa con la reduccion de algunas discapacidades motoras.
La administracion cronica combinada de "tozadenant + radiprodilo" procurada en terapia complementaria a una dosis activa de L-dopa/benserazida aumenta significativamente el efecto de la L-dopa sobre las rotaciones contralaterales en comparacion con ratas tratadas con vehnculo y con ratas tratadas con los compuestos individuales. Ademas de ese efecto aumentando, el ensayo en campo abierto mayor mostraba que el nivel de MIA graves se reduce cuando las ratas se tratan con el conjunto y radiprodilo en comparacion con las ratas tratadas con tozadenant.
TOZADENANT + RADIPRODILO + DOSIS ACTIVA DE L-dopa/BENSERAZIDA
Figura 14: Diseno experimental para la combinacion de administracion de tozadenant + radiprodilo con una dosis activa de L-dopa/benserazida
Tabla 4: Tratamientos administrados para las 10 sesiones de adquisicion en rotometros pequenos
Grupos
Tratamiento 1 Tratamiento 2 L-dopa/benserazida
1
Vehnculo Vehnculo L-Dopa 14 mg/kg / BZ 3,5 mg/kg
2
Rad 3 mg/kg Vehnculo L-Dopa 14 mg/kg / BZ 3,5 mg/kg
3
Vehnculo Toz 30 mg/kg L-Dopa 14 mg/kg / BZ 3,5 mg/kg
4
Rad 3 mg/kg Toz 30 mg/kg L-Dopa 14 mg/kg / BZ 3.5 mg/kg
Diez sesiones de adquisicion (una vez al dfa) de L-dopa (14 mg/kg)/benserazida (3,5 mg/kg) procurado en coadministracion con veh, tozadenant, radiprodilo o la combinacion de ambos compuestos aumenta progresivamente el nivel de rotaciones contralaterales inducidas por L-dopa cuando se miden en rotometros (Figura 15), siendo el efecto mas pronunciado con las ratas tratadas con conjunto.
La Figura 16 muestra que el perfil conductual de ratas tratadas con veh, radiprodilo, tozadenant o el conjunto y L- dopa/benserazida, pero ensayadas en campo abierto mayor. El analisis conductual automatizado distintivo basado en registros de video muestra que las ratas tratadas con el conjunto ademas de L-dopa/benserazida tienen un mayor nivel de estimulacion (concretamente, medido por un aumento significativo del nivel de distancia y rotaciones contralaterales). Sin embargo, aquellas ratas tratadas con conjunto y LD/BZ mostraban tambien menos tiempo pasado en expresar MIA graves que el grupo tratado con tozadenant.
Figura 15: La ANOVA mixta de dos factores muestra el efecto significativo del tratamiento F(3,28)= 15,06; p< 0,001 y el efecto significativo de la sesion de adquisicion, F(9,252)= 29,23, p< 0,001, pero no de la interaccion de tratamiento x tiempo (p= 0,18). La prueba post hoc adicional mostraba que el grupo de conjunto tiene un nivel significativamente mayor de actividad en comparacion con los grupos tratados con veh, toz y rad (Tukey, p<0,05).
En resumen, se identificaron las siguientes acciones conjuntas sorprendentes:
1) 6 combinaciones diferentes (conjuntos) elaboradas combinando diversos antagonistas de A2A y NR2B muestran aumentos significativos del nivel de actividad (distancia recorrida y posicion erguida) en ratas lesionadas con 6-OHDA unilateral en comparacion con ratas tratadas con vehnculo y con ratas tratadas con antagonista de A2A o antagonista de NR2B solo.
2) El analisis conductual a fondo, efectuado en una combinacion de antagonista de A2a/NR2B espedfica (tozadenant + radiprodilo), muestra que aparte del aumento significativo del nivel de actividad, que es comparable al observado con una dosis activa de L-dopa/benserazida, el comportamiento de las ratas con conjunto mejora significativamente en comparacion con el observado con tratamiento con L-dopa (sin rotacion contralateral estrecha esterotfpica ni posicion corporal distonica).
3) El tratamiento cronico con la combinacion de antagonista de A2A y NR2B no conduce al desarrollo de ninguna complicacion motora anormal.
4) Ausencia de efecto de sensibilizacion cruzada entre L-dopa y el conjunto: el tratamiento agudo con la combinacion de A2a/NR2B en ratas tratadas cronicamente con L-dopa que se han vuelto discineticas por el tratamiento con L-dopa muestra la capacidad de restaurar una actividad motora de alta calidad sin movimientos involuntarios anormales.
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5) El tratamiento agudo con la combinacion de antagonistas de A2A y NR2B muestra un aumento significativo de las rotaciones contralaterales inducidas por L-dopa cuando se procura en coadministracion con una dosis subactiva o parcialmente activa de L-dopa, en comparacion con ratas tratadas con vefnculo o ratas tratadas con el antagonista de A2A o NR2B solo y mas la dosis de L-dopa equivalente a la recibida pero con el grupo de conjunto.
6) El tratamiento cronico con antagonistas de A2A y NR2B procurados en coadministracion con una dosis activa de L-dopa/benserazida (dosis responsable del desarrollo de movimientos anormales inducidos por L-dopa, MIA) muestra una potenciacion del efecto de L-dopa sobre el nivel de rotaciones contralaterales y, al mismo tiempo, una reduccion de la gravedad de los MIA en comparacion con ratas tratadas con el antagonista de A2A.
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Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) en un mairnfero, que comprende un primer agente farmaceutico y un segundo agente farmaceutico, en la que el primer agente farmaceutico es el antagonista de receptor de adenosina 2 (A2a) tozadenant y el segundo agente
    5 farmaceutico es el antagonista de receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA) de subtipo NR2b radiprodilo.
  2. 2. La composicion segun la reivindicacion 1, en la que la relacion de antagonista de A2a a antagonista de NR2Bvana entre 30:1 y1:30.
  3. 3. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que ambos agentes
    farmaceuticos se administran junto con L-dopa.
    10 4. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se administra una vez al dfa.
  4. 5. Una composicion farmaceutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de
    un kit de piezas que comprende
    (a) un primer recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad
    terapeuticamente eficaz de tozadenant y
    15 (b) un segundo recipiente que contiene una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad
    terapeuticamente eficaz de radiprodilo.
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