ES2625841T3 - Composiciones de ácido hialurónico que comprenden mepivacaína - Google Patents
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Abstract
Composición acuosa esterilizada, con pH cercano al pH fisiológico, que comprende al menos un ácido hialurónico y al menos la mepivacaína, caracterizada porque la relación másica entre la concentración de ácido hilaurónico [HA] y la concentración de mepivacaína [MEPI]: [HA]/[MEPI] es superior o igual a 0,1; [HA]/[MEPI] >= 0,1 y porque comprende además al menos un antioxidante seleccionado entre polioles.
Description
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D E S C R I P C I O N
COMPOSICIONES DE ACIDO HIALURONICO QUE COMPRENDEN MEPIVACAINA
La invencion concierne al campo de los geles e hidrogeles biodegradables utilizados como biomateriales y, mas particularmente, en los campos medicos y esteticos.
Entre las aplicaciones medicas, se citaran por ejemplo, las inyecciones para reemplazar los llquidos biologicos deficientes por ejemplo en las articulaciones para reemplazar el llquido sinovial, la inyeccion que siguen a una cirugla para evitar las adhesiones peritoneales, las inyecciones periuretrales para tratar la incontinencia y las inyecciones posteriormente a una cirugla de la presbicia.
Entre las aplicaciones esteticas, se citaran por ejemplo las inyecciones para el relleno de las arrugas, de las llneas de expresion y de los defectos cutaneos o el aumento de los volumenes por ejemplo de labios, pomulos, etc.
En todas estas aplicaciones, los geles e hidrogeles utilizados deben presentar propiedades optimizadas en terminos de persistencia in vivo, de reologla y de viscosidad para garantizar una buena inyectabilidad, siendo inyectados estos hidrogeles con ayuda de agujas que deben seguir siendo lo mas finas posible, para garantizar la precision de los movimientos de los facultativos y minimizar las reacciones post-inyecciones.
Los geles e hidrogeles utilizados son a base de pollmeros que son seleccionados entre polisacaridos como el acido hialuronico, el queratano, la heparina, la celulosa y derivados de la celulosa, el acido alglnico, el xantano, el carragenano, el quitosano, la condroitina y sus sales biologicamente aceptables.
Para mejorar estos geles y/o hidrogeles y/u otorgarles propiedades particulares, se les pueden anadir cierto numero de aditivos.
Uno de los principales inconvenientes de la adicion de aditivos es la degradacion potencial de las propiedades reologicas y/o viscoelasticas de los geles finales o de su estabilidad, ya sea directamente durante la adicion o bien durante las fases de esterilizacion, o bien a lo largo del tiempo por ejemplo durante el almacenamiento.
El artlculo de Michael H Gold (Clinical Interventions in Aging, 2007, 369-376) reconstruye rapidamente el historial de la evolucion de los productos de relleno dermico. Las primeras composiciones desarrolladas con este objetivo eran a base de colageno. Los productos Zyderm® (aprobado por la FDA en 1981) y Zypiast® (aprobado por la FDA en 1985) eran a base de colageno obtenido de bovino. Seguidamente, se desarrollaron dos productos similares, pero a base de colageno de origen humano (CosmoDerm® y CosmoPlast® aprobados por la FDA en 2003).
A finales de los anos 80 Balazs desarrollo la primera composicion para el relleno dermico a base de acido hialuronico. Desde entonces, se han aportado mejoras para aumentar la estabilidad de las composiciones a base de acido hialuronico.
Como se indica en el artlculo de Gold mencionado anteriormente, las composiciones a base de colageno contenlan lidocalna para atenuar el dolor asociado a la tecnica de inyeccion. Sin embargo, en un primer momento, las composiciones a base de acido hialuronico no contienian anestesico local debido a los problemas de estabilidad debidos a los aditivos como se ha expuesto anteriormente. Desde hace varios anos, se han realizado esfuerzos con la intencion de incorporar un anestesico local, en particular lidocalna en los geles a base de acido hialuronico al tiempo que se garantizara cierta estabilidad. Puragen™ Plus comercializado por Mentor Corporation es, segun el artlculo de Gold, la primera composicion de relleno a base de acido hialuronico que comprende lidocalna. La solicitud de patente WO 2005/112888 a nombre de Mentor Corporation, publicada el 1 de diciembre de 2005 describe un metodo de preparacion de hidrogeles inyectables que pueden comprender lidocalna. Numerosas solicitudes de patente que se refieren a composiciones a base de acido hialuronico y que comprenden lidocalna han sido solicitadas por los investigadores en este campo.
La solicitud de patente WO 2005/067994 a nombre de Anika Therapeutics publicada el 28 de julio de 2005 describe en el ejemplo 21 unas composiciones a base de partlculas de geles de acido hialuronico reticulados que comprenden lidocalna. La lidocalna es el unico anestesico local indicado como ejemplo.
La solicitud de patente WO 2010/015901 a nombre de Allergan publicada el 11 de febrero de 2010 describe composiciones inyectables a base de acido hialuronico para el relleno dermico que comprenden lidocalna. En este documento, solamente se indican como ejemplo composiciones a base de lidocalna.
La solicitud de patente WO 2010/052430 a nombre de Anteis publicada el 14 de mayo de 2010 describe composiciones a base de acido hialuronico que comprenden lidocalna y uno o varios polioles. La solicitud de patente WO 2012/104419 a nombre de Q-mEd AB publicada el 9 de agosto de 2012
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describe tambien composiciones inyectables a base de acido hialuronico para el relleno dermico que comprenden un anestesico local. En particular, se indican como ejemplo composiciones que comprenden la lidocalna, la bupivacalna (pka = 8,1) y la tetracalna (pka = 8,5). Los anestesicos locales preferidos en la descripcion son la bupivacalna, la lidocalna y la ropivacalna (pka = 8,1). Por lo tanto, ninguna composicion que incorpora un anestesico local cuyo pka es inferior al de la lidocalna se ha indicado como ejemplo ni citado individualmente. Lo esencial de los ejemplos descritos en la solicitud de patente WO 2012/104419 se refiere a unas composiciones que comprenden la lidocalna.
La solicitud WO 2013/186493 divulga unas composiciones de acido hialuronico que incluyen un octasulfato de sacarosa. No se indica como ejemplo ninguna formulacion que comprenda un anestesico local y todos los ejemplos ilustran composiciones que se someten a una esterilizacion terminal por autoclavaje.
La solicitud FR 2 979 539 a nombre de TEOXANE describe formulaciones que comprenden un anestesico local y otros agentes activos, tambien en este caso solamente se describen unas composiciones que comprenden la lidocalna.
La solicitud CN 102805882 se refiere a unas composiciones de acido hialuronico en las cuales se anaden, justo antes de su utilizacion, anestesicos locales, pero no se describe ningun ejemplo.
La solicitud EP 2 484 387 A1 divulga composiciones de acido hialuronico que incluyen un derivado de vitamina C. No se indica como ejemplo ninguna formulacion que comprenda un anestesico local.
La solicitud KR20140025117 describe composiciones a base de acido hialuronico que unos comprenden anestesicos y solamente se describen unas composiciones que comprenden lidocalna. Otros anestesicos locales se mencionan en la bibliografla, pero raramente se indican como ejemplo y hoy en dla solamente se comercializan productos que comprenden la lidocalna.
Una solicitud de patente EP 2 581 079 a nombre de Biopolymer GmbH & Co. KG describe unas composiciones a base de acido hialuronico y de prilocalna, que presentan un perfil de liberacion rapida de la prilocalna.
En efecto, una de las mejoras que estan por alcanzar es obtener una accion de los anestesicos locales lo mas rapida posible.
A pesar de toda la tecnica anterior existente relativa a composiciones de acido hialuronico que comprenden un anestesico local, casi todos los ejemplos de la tecnica anterior son relativos a la lidocalna y ningun ejemplo de la tecnica anterior es relativo a la mepivacalna.
Entre los candidatos potenciales, se encuentran los anestesicos locales de tipo aminoamidas de accion rapida, cuyo grupo esta constituido por la lidocalna, la etidocalna, la mepivacalna, la prilocalna y la articalna.
El plazo de accion de estos anestesicos locales depende de su pKa los cuales estan comprendidos entre 7,7 y 8,0. A pH fisiologico, el anestesico local que tiene el plazo de accion mas rapido es aquel cuyo pKa sera el mas cercano a 7,4, ya que su forma basica, no ionizada liposoluble, sera aquella que penetrara en el epineurio y la membrana neuronal, permitiendo en lo sucesivo a la molecula estar mas rapidamente disponible para bloquear los canales de sodio. Entre los candidatos posibles de tipo aminoamida de accion rapida, la mepivacalna es el anestesico local que presenta el pKa mas bajo del grupo ya que su pKa es de 7,7, la mepivacalna tiene, por lo tanto, en teorla, el plazo de accion mas rapido del grupo.
Sin embargo, uno de los riesgos presentados por la incorporation de moleculas de este tipo es su tendencia a la precipitation. En efecto, la forma basica es liposoluble, de modo que durante su incorporacion en el gel acuoso, en general formulado a un pH cercano al pH fisiologico, es decir 7,4, el anestesico tendra una fuerte propension a precipitar.
La precipitacion de los anestesicos locales es bastante diflcil de aprehender. Generalmente, el pKa esta considerado como un buen indicador de precipitacion: cuanto mas bajo sea el pKa, mas elevados son los riesgos de precipitaciones (siendo todas las demas condiciones iguales). De este modo, la mepivacalna es, visto su pKa de 7,7, el peor candidato del grupo de los anestesicos locales del grupo aminoacido de accion rapida desde el punto de vista del pKa. Es sin duda por esta razon que la mepivacalna no se ha indicado nunca como ejemplo en la tecnica anterior. En efecto, incluso en solicitudes que investigan sobre las posibilidades de incorporacion de anestesicos locales alternativos a la lidocalna como, por ejemplo, la solicitud WO 2012/104419 a nombre de Q-MED AB, la mepivacalna se menciona, pero solamente se indican como ejemplo anestesicos locales alternativos a la lidocalna que tienen un pKa mas elevado: bupivacalna (pKa 8,1), tetracalna (pka 8,5). Finalmente, la prilocalna, prevista en la solicitud de patente EP 2 581 079 a nombre de Biopolymer GmbH & Co. KG, tiene un pKa de 7,9.
En efecto, es imperativo que no se produzca ninguna precipitacion en los geles que son inyectados con agujas finas con el objetivo de corregir las arrugas. La utilizacion en estetica impone que nada pueda obstaculizar la inyeccion, so pena de mala aplicacion y, por lo tanto, de defecto en el relleno. Ademas, un precipitado provocarla los mismos efectos que un cuerpo extrano y, por lo tanto, conllevarla riesgos de inflamacion. Por otro lado, la formation de un precipitado disminuirla la cantidad de anestesico local en solution y, por consiguiente, disminuirla su biodisponibilidad y, por lo tanto, su
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eficacia.
Sin duda a causa de los inconvenientes mencionados anteriormente, aunque enumerada entre los anestesicos locales que pueden incorporarse en el seno de composiciones a base de acido hialuronico concretamente en las solicitudes de patentes WO 2010/015901 y WO 2012/104419, no se ha descrito ningun ejemplo de gel a base de acido hialuronico que comprende la mepivacalna.
Se conoce de la literatura, un artlculo de Cho et al, Pak. J. Pharm. Sci., Enero de 2001; 24(1): 87-93 que describe estudios de liberacion de la mepivacalna a partir de geles de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Estas composiciones se formulan en forma de gel para una aplicacion directa sobre la piel y una administration transdermica. Se describe en este artlculo que el aumento de la concentration de mepivacalna y el aumento de la temperatura aumenta la tasa de liberacion de la mepivacalna.
Hoy en dla no se ha descrito ninguna formulation de acido hialuronico que comprende mepivacalna, sin duda a causa de las dificultades potenciales para formularla a pH fisiologico.
De forma sorprendente, la solicitante ha mostrado que la incorporation de mepivacalna en los geles a base de acido hialuronico permitla, por un lado, obtener composiciones con pH cercano al pH fisiologico sin precipitado y esto a pesar del pKa desfavorable de la mepivacalna y, por otra parte, que estas composiciones esterilizadas presentaban unas propiedades reologicas menos alteradas durante su esterilizacion con respecto a composiciones que comprenden otro anestesico local del mismo grupo.
Ademas, esta menor alteration de la componente elastica G' durante la esterilizacion se ha observado sean cuales sean los otros eventuales excipientes o compuestos adicionales utilizados convencionalmente en la formulacion de geles de relleno.
De forma sorprendente tambien la adicion de mepivacalna permite obtener composiciones en presencia de polioles que tienen sistematicamente propiedades reologicas mejoradas con respecto a las composiciones que no comprenden ni poliol, ni anestesico.
La invention se refiere, por lo tanto, a una composition acuosa esterilizada con pH cercano al pH fisiologico, que comprende al menos un acido hialuronico y al menos mepivacalna, siendo la relation masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] superior o igual a 0,1; [HA]/[MEPI] > 0,1.
Se entiende por acido hialuronico, acido hialuronico, reticulado o no reticulado, en solitario o en mezcla, eventualmente modificado qulmicamente por sustitucion, en solitario o en mezcla, eventualmente en forma de una de sus sales, en solitario o en mezcla.
Se entiende por mepivacalna, la mepivacalna o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realization, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 0,1 y 50, 0,1 < [HA]/[MEPI]
< 50.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 0,5 y 40, 0,5 < [HA]/[MEPI]
< 40.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 1 y 30, 1 < [HA]/[MePi] < 30.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 20, 2 < [HA]/[MEPl] < 20.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 7/3 y 26/3, 7/3 < [HA]/[MEPI] < 26/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 20/3, 2 < [HA]/[MEPl] < 20/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 10/3, 2 < [HA]/[MEPl] <
10/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 20.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 26/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 20/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 10/3.
En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion concentracion de mepivacalna [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 7/3.
- de
- acido
- de
- acido
- de
- acido
- de
- acido
- de
- acido
hilauronico
hilauronico
hilauronico
hilauronico
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- y la
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- y la
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- y la
- [HA]
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En una realizacion, la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacama [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 2.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,01 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composition.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,05 mg/g y 45 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,1 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,2 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,5 mg/g y 20 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 15 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 6 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 2 mg/g y 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 6 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 1 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 3 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 4 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 6 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la mepivacaina se selecciona entre el grupo que comprende la mepivacaina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, la mepivacaina se selecciona entre el grupo constituido por clorhidrato de mepivacaina racemica, mepivacaina racemica, clorhidrato de (R)-mepivacaina, clorhidrato de (S)- mepivacaina, (R)-mepivacaina y (S)-mepivacaina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, la mepivacaina es clorhidrato de mepivacaina racemica.
En una realizacion, la mepivacaina es clorhidrato de (R)-mepivacaina.
En una realizacion, la mepivacaina es clorhidrato de (S)-mepivacaina.
En una realizacion, la mepivacaina es mepivacaina racemica.
En una realizacion, la mepivacaina es (R)-mepivacaina.
En una realizacion, la mepivacaina es (S)-mepivacaina.
En una realizacion, la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 2 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 4 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 5 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 10 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la concentracion de acido hilauronico [HA] es de 20 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invention se caracteriza porque el contenido total de acido hialuronico esta comprendido entre el 0,2 y el 5 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido total de acido hialuronico es superior o igual al 1 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
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En una realizacion, la composition acuosa esterilizada de acuerdo con la invention comprende al menos un acido hialuronico no reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende al menos un acido hialuronico reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende al menos un acido hialuronico co-reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende al menos un acido hialuronico modificado qulmicamente por sustitucion, reticulado o no reticulado, o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, el acido hialuronico esta doblemente reticulado, tal como se describe en la solicitud de patente WO2000/046253 a nombre de Fermentech Medical Limited.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende una mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticulado y no reticulado.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende una mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticulados.
En una realizacion, la mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticulados es una mezcla monofasica tal como la descrita en la solicitud de patente WO2009/071697 a nombre de la solicitante. En una realizacion, la mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticulados es una mezcla obtenida mediante mezcla de varios acidos hialuronicos, o una de sus sales, de masas moleculares diferentes previamente a su reticulation, tal como se describe en la solicitud de patente WO2004/092222 a nombre de Corneal Industrie.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende al menos un acido hialuronico, o una de sus sales, sustituida por un grupo que aporta propiedades lipofila o hidratante, como por ejemplo los acidos hialuronicos sustituidos tales como los descritos en la solicitud de patente FR 2 983 483 a nombre de la solicitante.
En una realizacion, el acido hialuronico esta en forma de sal de sodio o de potasio.
Se denomina Mw o «masa molecular», la masa molecular media en peso de los pollmeros, medida en Daltons.
En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 0,01 MDa y 5 MDa.
En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 0,1 MDa y 3,5 MDa.
En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 1 MDa y 3 MDa. En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico es de 1 MDa.
En una realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico es de 3 MDa.
En la presente invencion, la tasa de reticulacion X, se define como siendo igual a la relation:
(Numero de moles de agente reticulante introducidos en el medio de reaction) X =
(Numero de moles de unidad disacarldica introducidos en el medio de reaccion)
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,001 y 0,5.
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,01 y 0,4.
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,1 y 0,3.
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,06.
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,07.
En una realizacion, el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,12.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende,
ademas, otro polisacarido.
En una realizacion, este otro polisacarido se selecciona entre el grupo constituido por la celulosa y sus derivados y/o el acido alglnico o una de sus sales.
La composicion acuosa es esterilizada, es decir que se somete despues de su preparation a una etapa de esterilizacion, efectuandose dicha etapa de esterilizacion mediante calor, calor humedo,
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radiacion gamma (g), o mediante un haz de electrones acelerados (Electron-beam).
En una realizacion, la etapa de esterilizacion se realiza mediante autoclavaje al vapor.
En una realizacion, la esterilizacion por autoclavaje al vapor se realiza a una temperatura de 121 a 134 °C, durante un periodo adaptado a la temperatura.
Por ejemplo, la esterilizacion por autoclavaje al vapor se realiza a una temperatura comprendida entre 127 y 130 °C durante un periodo comprendido entre 1 y 20 min.
En una realizacion, la etapa de esterilizacion se realiza mediante irradiacion con radiacion gamma (g). En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invention comprende ademas al menos un antioxidante.
La invencion igualmente se refiere, por lo tanto, a una composicion acuosa esterilizada, que comprende al menos un acido hialuronico, al menos de la mepivacalna y al menos un antioxidante, siendo la relation masica entre la concentration de acido hilauronico [HA] y la concentration de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] superior a 0,1; 0,1 < [HA]/[MEPI].
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el al menos un antioxidante se selecciona entre los polioles.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los polioles se seleccionan entre el grupo constituido por glicerol, sorbitol, propilenglicol, xilitol, manitol, eritritol, maltitol y lactitol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los polioles se seleccionan entre el grupo constituido por manitol, sorbitol, maltitol y glicerol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los polioles se seleccionan entre el grupo constituido por manitol y sorbitol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es manitol.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el antioxidante es una mezcla de manitol y de sorbitol.
De manera general, el manitol, al igual que el sorbitol, en solitario o en mezcla:
proporcionan una buena resistencia a la degradation por la esterilizacion al vapor ; tienen un fuerte poder antioxidante ;
se disuelven facilmente en composiciones de acido hialuronico.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 20 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de poliol es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza
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porque el poliol es manitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composition.
En una realization, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invention se caracteriza porque el poliol es manitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es manitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es manitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es manitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es manitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es sorbitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es maltitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza
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porque el poliol es glicerol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composition.
En una realization, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invention se caracteriza porque el poliol es maltitol.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el poliol es glicerol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la mepivacalna es liberada libremente in vivo.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque dicha composicion comprende ademas al menos un compuesto adicional.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre 0,1 y 100 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre 1 y 50 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el compuesto adicional es dimetilsulfona, en lo sucesivo DMS.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el compuesto adicional es una sal hidrosoluble de octasulfato de sacarosa, en lo sucesivo SOS.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el compuesto adicional es un derivado de vitamina C.
En una realizacion, el derivado de vitamina C es una sal de ascorbil fosfato de magnesio, en lo sucesivo MAP.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el compuesto adicional pertenece a la familia de las catecolaminas.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el compuesto adicional que pertenece a la familia de las catecolaminas, es epinefrina.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre el 0,01 y el 10 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre el 0,1 y el 5 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,01 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,1 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,1 mg/g y 1 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el compuesto adicional es dimetilsulfona y su contenido esta comprendido entre 1 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el compuesto adicional es una sal hidrosoluble de octasulfato de sacarosa y su contenido esta comprendido entre 1 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, el compuesto adicional es una sal de ascorbil fosfato de magnesio y su contenido esta comprendido entre 0,3 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
La invencion igualmente se refiere a un procedimiento de fabrication de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende al menos:
Una etapa de hidratacion en una solution tampon con pH cercano al pH fisiologico de al menos un acido hialuronico o una de sus sales, en solitario o en mezcla, para obtener un hidrogel,
Una etapa de incorporation de la mepivacalna en solucion acuosa con el hidrogel obtenido en la etapa anterior,
Una etapa de homogeneizacion, y Una etapa de esterilizacion.
En una realizacion, el acido hialuronico esta en forma de fibras.
En una realizacion, el acido hialuronico esta en forma de laminillas.
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En una realizacion, la solucion tampon es una solucion acuosa de tampon fosfato.
En una realizacion, el pH de la solucion de mepivacaina se ajusta a un valor comprendido entre 6,5 y 7 antes de su introduction en el gel y/o hidrogel.
En una realizacion, la solucion de mepivacaina se incorpora en el gel de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente francesa 13/52971 a nombre de la solicitante.
En una realizacion, el pH del gel y/o hidrogel se ajusta a un valor comprendido entre 7,7 y 8 antes de la introduccion de la solucion de mepivacaina cuyo pH no esta ajustado.
En una realizacion, la solucion de mepivacaina se incorpora en el gel de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 2010/015901 a nombre de Allergan.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invention se caracteriza porque la etapa de hidratacion se realiza a temperatura ambiente.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de homogeneizacion se realiza a temperatura ambiente.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende, ademas, al menos una etapa de envasado de la mezcla homogeneizada en jeringas.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende ademas al menos una etapa de envasado de la mezcla homogeneizada en viales unidosis.
En una realizacion, el procedimiento se caracteriza porque comprende al menos una etapa de esterilizacion.
En una realizacion, dicha etapa de esterilizacion se efectua despues de la etapa de envasado.
En una realizacion, dicha etapa de esterilizacion se efectua con calor, calor humedo, radiation gamma (g), o por haz de electrones acelerados (Electron-beam).
En una realizacion, la etapa de esterilizacion se realiza despues del envasado por autoclavaje al vapor.
En una realizacion, la etapa de esterilizacion se realiza despues del envasado mediante irradiation con radiacion gamma (g) o por haz de electrones acelerados (Electron-beam).
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la esterilizacion por autoclavaje al vapor se realiza despues del envasado a una temperatura de 121 a 134 °C, durante un periodo adaptado a la temperatura.
Por ejemplo la esterilizacion por autoclavaje al vapor se realiza a una temperatura comprendida entre 127 y 130 °C durante un periodo comprendido entre 1 y 20 min.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende ademas al menos una etapa de reticulation.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de reticulacion se situa entre la etapa de hidratacion y la etapa de incorporation de la mepivacaina.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de reticulacion se realiza por medio de al menos un agente de reticulacion.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el agente de reticulacion es bi- o polifuncional.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el agente de reticulacion bi- o polifuncional se selecciona entre el grupo constituido por eter de etilenglicoldiglicidilo, eter de butanodioldiglicidilo (BDDE), eter de poliglicerolpoliglicidilo, eter de polietilenglicoldiglicidilo, eter de polipropilenglicoldiglicidilo, un bis- o poliepoxi tal como 1,2,3,4-diepoxibutano o 1,2,7,8- diepoxioctano, una dialquilsulfona, la divinilsulfona, el formaldehido, la epiclorhidrina o bien tambien glutaraldehido, las carbodiimidas tales como por ejemplo el clorhidrato de 1-etil-3-[3- dimetilaminopropiljcarbodiimida (EDC).
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el agente de reticulacion bifuncional es eter de butanodioldiglicidilo (BDDE) o el 1,2,7,8-diepoxioctano.
En una realizacion, el procedimiento de fabricacion de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de reticulacion se pone en practica de acuerdo con las tecnicas conocidas por el experto en la materia.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende, despues de la etapa de reticulacion, al menos una etapa de purification y lavado puesta en practica de acuerdo con las tecnicas conocidas por el experto en la materia.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende ademas al menos una etapa de incorporacion de al menos un antioxidante.
En una realizacion, el al menos un antioxidante se selecciona entre los polioles.
En una realizacion, los polioles se seleccionan entre el grupo constituido por el glicerol, el sorbitol, el propilenglicol, el xilitol, el manitol, el eritritol, el maltitol y lactitol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque comprende ademas al menos una etapa de mezcla de una solucion de al menos un compuesto adicional con el hidrogel obtenido en la etapa de hidratacion.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de
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mezcla de una solucion de al menos un compuesto adicional con el hidrogel obtenido en la etapa de hidratacion se situa antes de la etapa de homogeneizacion.
En una realizacion, el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza porque la etapa de mezcla de una solucion de al menos un compuesto adicional con el hidrogel obtenido en la etapa de hidratacion se realiza a una temperatura adaptada al procedimiento de fabricacion. En una realizacion, esta se realiza a temperatura ambiente.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento de obtencion de una composicion acuosa esterilizada de acido hialuronico que comprende un anestesico local, teniendo dicha composicion propiedades reologicas, despues de la esterilizacion con calor, superiores a las propiedades reologicas de una composicion que comprende lidocalna, caracterizado porque la lidocala se sustituye por una cantidad equivalente, a un mismo pH, de mepivacalna.
Se entiende por cantidad equivalente ya sea una cantidad equivalente en masa, en moles o de biodisponibilidad equivalente a un pH cercano al pH fisiologico.
En dicho procedimiento, la composicion obtenida se define como la composicion de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien se refiere a la utilizacion de la mepivacalna en sustitucion de la lidocalna en cantidad equivalente para obtener una composicion de acido hialuronico que comprende un anestesico local cuyas propiedades reologicas, despues de esterilizacion con calor, son superiores a las propiedades reologicas de una misma composicion de acido hialuronico que comprende la lidocalna.
En dicha utilizacion, la composicion obtenida se define como la composicion de acuerdo con la invencion.
Se entiende por cantidad equivalente ya sea una cantidad equivalente en masa, en moles o de biodisponibilidad equivalente.
Se entiende por acido hialuronico, el acido hialuronico, reticulado o no reticulado, en solitario o en mezcla, eventualmente modificado qulmicamente por sustitucion, en solitario o en mezcla, eventualmente en forma de una de sus sales, en solitario o en mezcla.
Se entiende por anestesico local, un anestesico local o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
Se entiende por mepivacalna, la mepivacalna o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
Se entiende por lidocalna, la lidocalna o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
Se entiende por propiedades reologicas, el modulo elastico (G') y/o la viscosidad (h).
Se entiende por propiedades reologicas superiores, que los valores del modulo elastico y/o de la viscosidad son mas elevados.
Se entiende por «en sustitucion» la formulacion de geles en los cuales esta incorporada la mepivacalna en lugar de la lidocalna.
La invencion igualmente se refiere a la utilizacion de la mepivacalna para mejorar la resistencia a la degradacion de las propiedades reologicas de una composicion acuosa esterilizada inyectable de acido hialuronico durante la esterilizacion con calor.
La invencion igualmente se refiere a la utilizacion de la mepivacalna para mejorar la resistencia a la degradacion de las propiedades reologicas de una composicion acuosa de acido hialuronico que comprende un anestesico local durante la esterilizacion con calor.
La invencion igualmente se refiere a la utilizacion de la mepivacalna en una composicion acuosa de acido hialuronico, presentando dicha composicion una degradacion de las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor inferior a la de una misma composicion de acido hialuronico que comprende otro anestesico local.
La invencion igualmente se refiere a un procedimiento de mejora de la resistencia a la degradacion de las propiedades reologicas de una composicion acuosa inyectable de acido hialuronico durante la esterilizacion con calor, caracterizado porque dicha composicion comprende la mepivacalna.
La invencion igualmente se refiere a un procedimiento de mejora de la resistencia a la degradacion de las propiedades reologicas de una composicion acuosa inyectable de acido hialuronico que comprende un anestesico local durante la esterilizacion con calor, caracterizado porque dicha composicion comprende la mepivacalna.
La invencion igualmente se refiere a un procedimiento de mejora de la resistencia a la degradacion de las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de una composicion acuosa inyectable de acido hialuronico que comprende un anestesico local, mediante sustitucion de la lidocalna por una cantidad equivalente de mepivacalna.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacalna se utiliza en cantidad equivalente.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la esterilizacion se realiza mediante autoclavaje al vapor.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el otro anestesico local se selecciona entre el grupo constituido por la lidocalna y la prilocalna.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el otro anestesico
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local es la lidocalna.
En una realization, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composition comprende ademas uno o varios poliol(es).
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque uno o varios poliol(es) se (son) selecciona(dos) entre el grupo constituido por glicerol, sorbitol, propilenglicol, xilitol, manitol, eritritol, maltitol y lactitol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque uno o varios poliol(es) se (son) selecciona(dos) entre el grupo constituido por el manitol, el sorbitol, el maltitol y el glicerol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque uno o varios poliol(es) se (son) selecciona(dos) entre el grupo constituido por el manitol y el sorbitol, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque al menos un poliol es el manitol.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque al menos un poliol es el sorbitol.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque al menos un poliol es el maltitol.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque al menos un poliol es el glicerol.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los poliol(es) tiene(n) un contenido comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los poliol(es) tiene(n) un contenido comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los poliol(es) tiene(n) un contenido comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los poliol(es) tiene(n) un contenido comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los poliol(es) tiene(n) un contenido comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el o los polioles tienen un contenido de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el manitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido esta comprendido entre 15 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el sorbitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol
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y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realization, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol y su contenido esta comprendido entre 10 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el maltitol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido esta comprendido entre 10 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido esta comprendido entre 15 y 30 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido esta comprendido entre 10 y 25 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido esta comprendido entre 20 y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido esta comprendido entre 25 y 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el poliol es el glicerol y su contenido es de 35 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la etapa de esterilizacion se realiza mediante autoclavaje al vapor a una temperatura comprendida entre 121 a 134 °C, durante un periodo adaptado a la temperatura.
Por ejemplo la esterilizacion por autoclavaje al vapor se realiza a una temperatura comprendida entre 127 y 130 °C durante un periodo comprendido entre 1 y 20 min.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion comprende ademas un antioxidante.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relation masica entre la concentration de acido hilauronico [HA] y la concentration de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] es superior o igual a 0,1; [HA]/[MEPI] > 0,1.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 0,1 y 50, 0,1 < [HA]/[MEPI] < 50.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]:
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 0,5 y 40, 0,5 < [HA]/[MEPI] < 40.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]:
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 1 y 30, 1 < [HA]/[MEPI] < 30.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI]:
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 20, 2 < [HA]/[MEPI] < 20.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 7/3 y 26/3, 7/3 < [HA]/[MEPI] < 26/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 20/3, 2 < [HA]/[MEPI] < 20/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] esta comprendida entre 2 y 10/3, 2 < [HA]/[MEPI] < 10/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] es de 20.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] es de 26/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
[HA]/[MEPI] es de 20/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacalna [MEPI],
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[HA]/[MEPI] es de 10/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacaina [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 7/3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacaina [MEPI], [HA]/[MEPI] es de 2.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,01 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composition. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,01 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,05 mg/g y 45 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,1 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,2 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,5 mg/g y 20 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 15 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 6 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 1 mg/g y 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 2 mg/g y 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 6 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 1 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 3 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 4 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 5 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 6 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de mepivacaina [MEPI] es de 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina se selecciona entre el grupo que comprende la mepivacaina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina se selecciona entre el grupo constituido por el clorhidrato de mepivacaina racemica, la mepivacaina racemica, el clorhidrato de (R)-mepivacaina, el clorhidrato de (S)-mepivacaina, la (R)-mepivacaina y la (S)-mepivacaina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es clorhidrato de mepivacaina racemica.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es clorhidrato de (R)-mepivacaina.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es clorhidrato de (S)-mepivacaina.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es la mepivacaina racemica.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es la
(R) -mepivacaina.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mepivacaina es la
(S) -mepivacaina.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de
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acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 2 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composition. En una realization, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentration de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 4 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 5 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de acido hilauronico [HA] esta comprendida entre 10 mg/g y 30 mg/g de peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la concentracion de acido hilauronico [HA] es de 20 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido total de acido hialuronico esta comprendido entre el 0,2 y el 5 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido total de acido hialuronico es superior o igual al 1 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende al menos un acido hialuronico no reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende al menos un acido hialuronico reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende al menos un acido hialuronico co-reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende al menos un acido hialuronico modificado qulmicamente por sustitucion y reticulado, o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico esta doblemente reticulado tal como se describe en la solicitud de patente WO2000/046253 a nombre de Fermentech Medical Limited.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende una mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticuladas.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticuladas es una mezcla monofasica tal como la descrita en la solicitud de patente WO2009/071697 a nombre de la solicitante.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la mezcla de acidos hialuronicos, o una de sus sales, reticuladas es una mezcla obtenida mediante mezcla de varios acidos hialuronicos, o una de sus sales, de masas moleculares diferentes previamente a su reticulation, tal como se describe en la solicitud de patente WO2004/092222 a nombre de Corneal Industrie.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende al menos un acido hialuronico, o una de sus sales, sustituida por un grupo que aporta propiedades lipofila o hidratante, como por ejemplo los acidos hialuronicos sustituidos tales como los descritos en la solicitud de patente FR 2 983 483 a nombre de la solicitante. En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico esta en forma de sal de sodio o de potasio.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 0,01 MDa y 5 MDa.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 0,1 MDa y 3,5 MDa.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico esta comprendida en un intervalo de 1 MDa y 3 MDa.
En una realizacion las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico es de 1 MDa.
En una realizacion las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la masa molecular Mw del al menos un acido hialuronico es de 3 MDa.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,001 y 0,5.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,01 y 0,4.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X comprendida entre 0,1 y 0,3.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,08.
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En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,06.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el acido hialuronico reticulado presenta una tasa de reticulacion X de 0,12.
En una realizacion, la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invention comprende, ademas, otro polisacarido.
En una realizacion, este otro polisacarido se selecciona entre el grupo constituido por la celulosa y sus derivados y/o el acido alglnico o una de sus sales.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende, ademas, otro polisacarido.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion comprende, ademas, otro polisacarido seleccionado entre el grupo constituido por celulosa y sus derivados y/o acido alglnico o una de sus sales.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque la composicion acuosa esterilizada comprende ademas al menos un compuesto adicional.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido de compuesto adicional en la composicion esta comprendido entre 0,1 y 100 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido de compuesto adicional en la composicion esta comprendido entre 1 y 50 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es dimetilsulfona, en lo sucesivo DMS.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es una sal hidrosoluble de octasulfato de sacarosa, en lo sucesivo SOS.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es un derivado de la vitamina C.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el derivado de la vitamina C es una sal de ascorbil fosfato de magnesio, en lo sucesivo MAP.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional pertenece a la familia de las catecolaminas.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional que pertenece a la familia de las catecolaminas, es epinefrina.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre el 0,01 y el 10 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido de compuesto adicional esta comprendido entre el 0,1 y el 5 % en peso con respecto al peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,01 mg/g y 40 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,1 mg/g y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el contenido total de compuestos adicionales esta comprendido entre 0,1 mg/g y 1 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es la dimetilsulfona y su contenido esta comprendido entre 1 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es una sal hidrosoluble de octasulfato de sacarosa y su contenido esta comprendido entre 1 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
En una realizacion, las utilizaciones o los procedimientos se caracterizan porque el compuesto adicional es una sal de ascorbil fosfato de magnesio y su contenido esta comprendido entre 0,3 y 10 mg/g de peso total de dicha composicion.
La invencion tambien se refiere a la utilization de una composicion acuosa esterilizada para la formulation de una composicion de relleno de arrugas, de correction de defectos cutaneos o voluminizante (pomulos, menton, labios).
La invencion tambien se refiere a una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, para su utilizacion en relleno de arrugas y/o en correccion de defectos cutaneos.
La invencion tambien se refiere a la utilizacion de una composicion acuosa esterilizada para la
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formulacion de una composicion inyectable en una articulacion en sustitucion o como complemento de llquido sinovial deficiente.
La invencion tambien se refiere a una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, para su utilizacion en sustitucion o como complemento de llquido sinovial deficiente.
La invencion tambien se refiere a la utilizacion de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, para la formulacion de una composicion para el relleno de arrugas.
La invencion tambien se refiere a la utilizacion de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, para la formulacion de una composicion de viscosuplementacion.
La invencion tambien se refiere a una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, para su utilizacion como medicamento.
Las aplicaciones previstas son, mas particularmente, las aplicaciones comunmente extendidas en el marco de los viscoelasticos inyectables y de los polisacaridos utilizados o potencialmente utilizables en las patologlas o tratamiento siguientes:
Inyecciones esteticas a nivel del rostro: de relleno de arrugas, defectos cutaneos o voluminizantes (pomulos, menton, labios);
Inyecciones voluminizantes a nivel del cuerpo: aumento de senos y gluteos, aumento del punto G, vaginoplastia, reconstruccion de los labios vaginales, aumento del tamano del pene; Tratamiento de la artrosis, inyeccion en la articulacion en sustitucion o como complemento del llquido sinovial deficiente;
Inyeccion periuretral para el tratamiento de la incontinencia urinaria por insuficiencia esfinteriana;
Inyeccion post-quirurgica para evitar las adhesiones peritoneales concretamente;
Inyeccion posteriormente a una la cirugla de la presbicia mediante incisiones esclerales con laser;
Inyeccion en la cavidad vltrea;
Inyeccion en el transcurso de cirugla de cataratas;
Inyeccion en las partes genitales.
Mas particularmente, en cirugla estetica, en funcion de sus propiedades viscoelasticas y de persistencia, la composicion acuosa esterilizada obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invencion podra utilizarse:
para el relleno de las llneas de expresion, medias o profundas, e inyectarse con agujas de diametro fino (calibre 27 por ejemplo) ;
como voluminizante con una inyeccion con agujas de diametro mas grande, de calibre 22 a 26 por ejemplo, y mas largas (30 a 40 mm por ejemplo); en este caso, su caracter cohesivo permitira garantizar su mantenimiento en el emplazamiento de la inyeccion.
La composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion tiene tambien una aplicacion importante en cirugla articular y en cirugla dental para el relleno de los bolsillos periodontales por ejemplo.
Estos ejemplos de utilizacion no son en absoluto limitantes, estando la composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la presente invencion prevista mas ampliamente para:
- rellenar volumenes;
- generar espacios dentro de ciertos tejidos, favoreciendo de este modo su funcionamiento optimo;
- reemplazar llquidos fisiologicos deficientes.
La invencion tambien se refiere a un kit que comprende una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, envasada en jeringas y esterilizadas despues del envasado.
La invencion tambien se refiere a un kit que comprende una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la invencion, envasada en viales unidosis y esterilizada despues del envasado.
EJEMPLOS
a) Fabricacion de los geles
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- Geles de acido hialuronico no reticulado
Fibras de hialuronato de sodio (NaHA) de calidad inyectable se pesan en un recipiente. Se anade una solucion acuosa de tampon fosfato, el conjunto se homogeneiza durante aproximadamente 1 hora con la espatula, a temperatura ambiente y a una presion atmosferica de 900 mmHg.
- Geles de acido hialuronico reticulado
Los geles que comprenden acido hialuronico reticulado se obtienen de acuerdo con el modo operatorio descrito en la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de la solicitante a partir de fibras de hialuronato de sodio (NaHA) y de eter de butanodioldiglicidilo (BDDE).
- Geles de acido hialuronico reticulado e interpenetrado
Los geles que comprenden acido hialuronico reticulado e interpenetrado se obtienen de acuerdo con el modo operatorio descrito en la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de la solicitante.
- Geles de acido hialuronico co-reticulado
Los geles que comprenden acido hialuronico co-reticulado se obtienen de acuerdo con el modo operatorio descrito en la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN.
- Anestesicos locales
Los anestesicos locales son solubilizados en una solucion de tampon fosfato estabilizada a un pH cercano al pH fisiologico antes de su incorporacion en los geles de acido hialuronico reticulado o no reticulado.
- Antioxidantes y compuestos adicionales
Los antioxidantes o los compuestos adicionales son solubilizados en una solucion de tampon fosfato antes de su incorporacion en los geles de acido hialuronico reticulado o no reticulado.
- Esterilizacion
Las composiciones obtenidas de este modo son envasadas en jeringas que son esterilizadas mediante autoclavaje al vapor (T=121 °C, 10 min). b) Medidas de las propiedades reologicas
Las componentes elasticas G', de las composiciones que comprenden el acido hialuronico reticulado o no reticulado antes y despues de la esterilizacion por autoclavaje al vapor se midieron en un reometro TA Instrument AR 2000 Ex, en oscilacion a 25 °C, estando los valores de la componente elastica G' registrados a una frecuencia de 1 Hz.
La viscosidad h de las composiciones se mide en reometro TA Instruments AR 2000 Ex, en tension impuesta a 25 °C. El valor de viscosidad se registra a una tension de 0,02 s-1.
En los ejemplos que siguen las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; PRILO: prilocalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
Ejemplo 1:
El ejemplo 1 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de diferentes masas moleculares, a diferentes concentraciones no reticulado o reticulado y a diferentes tasas de reticulacion.
Ejemplo 1-a:
El ejemplo 1-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3x106 Da a una concentration de 20 mg/g con una tasa de reticulacion X=0,12.
La relation [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 6,67 a 2.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
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siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composition de referencia
e Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
El porcentaje de perdida en la esterilizacion Y o Y' de la componente G' se calcula de la siguiente manera:
% de perdida = G' antes de la esterilizacion - G' despues de la esterilizacion / G' antes de la esterilizacion
Tabla 1
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o %
- [AL] [Aox] [CA] [HA]/[AL] de
- naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) G'
- 1
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 2
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 32
- 3
- LIDO 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 13
- 4
- LIDO 10 ninguno 0 ninguno 0 2 -4
- 5
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 34
- 6
- MEPI 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 26
- 7
- MEPI 10 ninguno 0 ninguno 0 2 24
- 8
- PRILO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 25
- 9
- PRILO 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 2
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentration de 20 mg/g con una tasa de reticulation X=0,12 estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna o de la prilocalna y esto sea cual sea la relation. Ejemplo 1-b:
El ejemplo 1-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 1.106 Da a una concentracion de 20 mg/g con una tasa de reticulacion de X= 0,07.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 6,67 a 3,33.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solution acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 2 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; PRILO: prilocalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
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Tabla 2
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 10
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 11
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 37
- 12
- LIDO 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 28
- 13
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 41
- 14
- MEPI 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 40
- 15
- PRILO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 26
Como en el ejemplo 1 -a, pero en presencia de acido hialuronico de menor masa molecular media en peso y a una tasa de reticulacion mas baja, los resultados obtenidos se confirman sea cual sea la relacion.
Como los mejores resultados se obtuvieron en presencia de lidocalna o de mepivacalna, el estudio continuara comparando los resultados obtenidos unicamente en presencia de mepivacalna o de lidocalna.
Ejemplo 1-c:
El ejemplo 1-c ilustra la influencia de diferentes anestesicos sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentracion de 20 mg/g con una tasa de reticulacion X=0,06.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 3 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; %; G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 3
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 16
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 17
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -1
- 18
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 12
Los resultados obtenidos en el ejemplo 1-a se confirman con el acido hialuronico de igual masa molecular media en peso, a la misma concentracion pero con una tasa de reticulacion inferior. Los resultados obtenidos en el ejemplo 1-b son igualmente confirmados con el acido hialuronico de peso
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molecular medio superior, a la misma concentracion y a una tasa de reticulacion comparable.
Ejemplo 1-d:
El ejemplo 1-d ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentracion de 20 mg/g, no reticulado.
La relation [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 20 a 2.
Para todas las mediciones, se formula una composition de referencia, sustituyendo la solution acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 4 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de h: % de mejora de la viscosidad h con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la viscosidad h se define como siendo:
% de mejora de h = 100 * (Z-Z')/Z
siendo Z = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la viscosidad h de la composicion de referencia
y la Z' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la viscosidad h de la composicion ensayada.
Tabla 4
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o %
- [AL] [Aox] [CA] [HA]/[AL] de
- naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) h
- 19
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 20
- LIDO 1 ninguno 0 ninguno 0 20 -29
- 21
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -44
- 22
- LIDO 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 -48
- 23
- LIDO 10 ninguno 0 ninguno 0 2 -49
- 24
- MEPI 1 ninguno 0 ninguno 0 20 -21
- 25
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -37
- 26
- MEPI 6 ninguno 0 ninguno 0 3,33 -44
- 27
- MEPI 10 ninguno 0 ninguno 0 2 -46
Los resultados obtenidos en los ejemplos 1-a y 1-c se confirman con el acido hialuronico de igual masa molecular media en peso a la misma concentracion pero no reticulado sea cual sea la relacion. Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico a una concentracion de 20 mg/g estan menos alteradas en presencia de mepivacalna que de lidocalna o de prilocalna, a concentraciones equivalentes, y sean cuales sean la relacion, la masa molecular media en peso y la tasa de reticulacion.
Ejemplo 2:
El ejemplo 2 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de un antioxidante sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de diferentes masas moleculares, a diferentes concentraciones no reticulado o reticulado y a diferentes tasas de reticulacion.
Ejemplo 2-a:
El ejemplo 2-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de manitol sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X =0,12 a una
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concentracion de 20 mg/g.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 20 a 2.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 5 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; PRILO: prilocalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 5
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o %
- [AL] [Aox] [CA] [HA]/[AL] de
- naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) G'
- 28
- ninguno 0 MAN 35 ninguno 0 n/a 0
- 29
- LIDO 1 MAN 35 ninguno 0 20 11
- 30
- LIDO 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -36
- 31
- LIDO 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -85
- 32
- LIDO 10 MAN 35 ninguno 0 2 -96
- 33
- MEPI 1 MAN 35 ninguno 0 20 19
- 34
- MEPI 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -7
- 35
- MEPI 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -34
- 36
- MEPI 10 MAN 35 ninguno 0 2 -50
- 37
- PRILO 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -60
- 38
- PRILO 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -92
A concentraciones equivalentes en presencia de manitol, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3x106 Da a una concentracion de 20 mg/g y con una tasa de reticulation X=0,12 estan menos alteradas en presencia de mepivacalna que de lidocalna o de prilocalna y esto sea cual sea la relacion.
Ejemplo 2-b:
El ejemplo 2-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de un antioxidante sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 1x106 Da a una concentracion de 20 mg/g, con una tasa de reticulacion de X= 0,07.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 6,67 a 3,33.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 6 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; PRILO: prilocalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de
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referenda.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composition de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 6
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 39
- ninguno 0 MAN 35 ninguno 0 n/a 0
- 40
- LIDO 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -49
- 41
- LIDO 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -83
- 42
- MEPI 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -23
- 43
- MEPI 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -52
- 44
- PRILO 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -63
Como en el ejemplo 2-a, pero en presencia de acido hialuronico de menor masa molecular media en peso y a una tasa de reticulation mas baja, los resultados obtenidos se confirman sea cual sea la relacion.
Habiendose obtenido los mejores resultados en presencia de lidocalna o de mepivacalna, el resto del estudio se realizo unicamente comparando los resultados obtenidos en presencia de mepivacalna o de lidocalna.
Ejemplo 2-c:
El ejemplo 2-c ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de un antioxidante sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentration de 20 mg/g con una tasa de reticulacion X=0,06.
La relation [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 3,33.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solution acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 7 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y')/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
5
10
15
20
25
Tabla 7
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 45
- ninguno 0 MAN 35 ninguno 0 n/a 0
- 46
- LIDO 3 MAN 35 ninguno 0 3,33 -168
- 47
- MEPI 3 MAN 35 ninguno 0 3,33 -95
Los resultados obtenidos en el ejemplo 2-a se confirman con el acido hialuronico de igual masa molecular media en peso, a la misma concentracion pero con una tasa de reticulacion inferior. Los resultados obtenidos en el ejemplo 2-b tambien se confirman con el acido hialuronico de masa molecular media en peso superior, a la misma concentracion con una tasa de reticulacion cercana.
Ejemplo 2-d:
El ejemplo 2-d ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de manitol sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentracion de 20 mg/g, no reticulado.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] varla de 20 a 2.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato.
La tabla 8 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; MEPI: mepivacalna, HA, acido hialuronico; % de h: % de mejora de la viscosidad h con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la viscosidad h se define como sigue:
% de mejora de h = 100 * (Z-Z')/Z
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la viscosidad h de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la viscosidad de la composicion ensayada.
Tabla 8
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de h
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 48
- ninguno 0 MAN 35 ninguno 0 n/a 0
- 49
- LIDO 1 MAN 35 ninguno 0 20 -50
- 50
- LIDO 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -66
- 51
- LIDO 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -69
- 52
- LIDO 10 MAN 35 ninguno 0 2 -70
- 53
- MEPI 1 MAN 35 ninguno 0 20 -43
- 54
- MEPI 3 MAN 35 ninguno 0 6,67 -62
- 55
- MEPI 6 MAN 35 ninguno 0 3,33 -67
- 56
- MEPI 10 MAN 35 ninguno 0 2 -68
Los resultados obtenidos en los ejemplos 2-a y 2-c se confirman con el acido hialuronico de igual masa molecular media en peso, a la misma concentracion pero no reticulado sea cual sea la relacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden el acido hialuronico a una concentracion de 20 mg/g que comprenden manitol estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna o de la prilocalna y sean cuales sean la relacion, la masa molecular media en peso y la tasa de reticulacion.
Ejemplo 3:
El ejemplo 3 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de una sal de ascorbil fosfato de magnesio, en lo sucesivo MAP, sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico a diferentes tasas de reticulacion.
Ejemplo 3-a
El ejemplo 3-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de MAP sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 9 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; MAP: ascorbil fosfato de magnesio; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 9
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 57
- ninguno 0 ninguno 0 MAP 0,3 n/a 0
- 58
- LIDO 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 -42
- 59
- MEPI 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 -28
En presencia de MAP, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06 y a una concentracion de 20 mg/g estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna, a concentraciones equivalentes, a una relacion [HA]/[MEPI] de 6,67. Ejemplo 3-b
El ejemplo 3-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de MAP sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06 a una concentracion de 20 mg/g.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 10 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; MAP: ascorbil fosfato de magnesio; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
5
10
15
20
25
30
35
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y')IY
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composition de referencia
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 10
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 60
- ninguno 0 ninguno 0 MAP 0,3 n/a 0
- 61
- LIDO 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 -42
- 62
- MEPI 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 -29
Los resultados obtenidos en el ejemplo 3-a se confirman con el acido hialuronico de igual masa molecular media en peso, a la misma concentration y a la misma relation [HA]/[MEPI], pero a una tasa de reticulation inferior.
Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico a una concentracion de 20 mg/g en presencia de MAP estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna a concentracion equivalente, y esto sea cual sea la tasa de reticulacion.
Ejemplo 4:
El ejemplo 4 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia del manitol y del SOS sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solution acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 11 a continuation recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; SOS: octasulfato de sacarosa; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y')IY
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 11
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 63
- ninguno 0 MAN 35 SOS 1 n/a 0
- 64
- LIDO 3 MAN 35 SOS 1 6,67 -21
- 65
- MEPI 3 MAN 35 SOS 1 6,67 -14
A concentraciones equivalentes, en presencia del manitol y del SOS, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico a una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
concentracion de 20 mg/g estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna a una relacion de 6,67.
Ejemplo 5
El ejemplo 5 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de manitol y de MAP sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
Ejemplo 5-a
El ejemplo 5-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia de manitol y de MAP a una concentracion de 0,3 mg/g, sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 12 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; MAP: ascorbil fosfato de magnesio; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 12
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 66
- ninguno 0 MAN 35 MAP 0,3 n/a 0
- 67
- LIDO 3 MAN 35 MAP 0,3 6,67 -30
- 68
- MEPI 3 MAN 35 MAP 0,3 6,67 -20
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden el acido hialuronico a una concentracion de 20 mg/g en presencia del manitol y del MAP a una concentracion de 0,3 mg/g estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna a una relacion de 6,67.
Ejemplo 5-b
El ejemplo 5-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales en presencia del manitol y del MAP a una concentracion de 0,7 mg/g, sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3x106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 13 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; MAN: manitol; CA: Compuesto adicional; MAP: ascorbil fosfato de magnesio; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y')/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
5
10
15
20
25
30
35
y la Y' = porcentaje de perdida en esterilizacion de la componente elastica G' de la composition ensayada.
Tabla 13
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 69
- ninguno 0 MAN 35 MAP 0,7 n/a 0
- 70
- LIDO 3 MAN 35 MAP 0,07 6,67 -29
- 71
- MEPI 3 MAN 35 MAP 0,7 6,67 -17
Los resultados obtenidos en el ejemplo 5-a se confirman con una concentration de MAP superior. Ejemplo 6
El ejemplo 6 permite comparar la cinetica de liberation de la mepivacalna con la cinetica de liberation de la lidocalna introducidas, cada una, en un gel de acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulation de X = 0,12 a una concentracion de 20 mg/g. Las concentraciones iniciales de mepivacalna o de lidocalna son de 3 mg/g.
El protocolo de estudio de las cineticas de liberacion de los dos anestesicos locales es el mismo que el puesto en practica en el ejemplo 5 de la solicitud de patente WO 2010/015901 a nombre de Allergan. La cinetica de liberacion se ha estudiado, sin embargo, a 37°C en medio suero fisiologico. Un seguimiento por espectrofotometrla UV-Visible se realiza para dosificar el anestesico local presente en el gel.
En la tabla 14 a continuation, se precisan los porcentajes masicos de lidocalna o de mepivacalna en el gel de acido hialuronico, medidas despues de diferentes tiempos de dialisis.
Tabla 14
- Tiempo (h)
- Lidocalna Mepivacalna
- 0
- 0,293 0,290
- 1,5
- 0,160 0,133
- 5
- 0,109 0,100
- 7
- 0,103 0,098
- 23
- 0,091 0,086
- 48
- 0,084 0,077
- 72
- 0,082 0,075
Los resultados obtenidos anteriormente se ilustran mediante la figura 1 que es un grafico que representa las concentraciones de lidocalna y de mepivacalna en funcion del tiempo de dialisis.
La figura 1 que representa la concentracion masica de anestesico local (lidocalna y/o mepivacalna) en funcion del tiempo de dialisis en horas, muestra que la cinetica de liberacion de la lidocalna y la de la mepivacalna son comparables.
De este modo, la cantidad biodisponible de anestesico local es equivalente ya se incorpore lidocalna o se incorpore mepivacalna.
Ejemplo 7
El ejemplo 7 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico interpenetrado realizado de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY, y a continuacion o no manitol.
Ejemplo 7-a
El ejemplo 7-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteracion, durante la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico interpenetrado (que no comprende manitol) realizado de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY, a una concentracion final de 20 mg/g, estando el primer gel reticulado con NaHA de masa molecular media en peso de 1.106 Da con una tasa de reticulacion de X= 0,03, y estando el segundo gel reticulado con NaHA de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06. Siendo la relacion de mezcla de los 2 geles de 50/50. La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 15 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 15
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 72
- ninguno 0 NA 0 ninguno 0 n/a 0
- 73
- LIDO 3 NA 0 ninguno 0 6,67 -9
- 74
- MEPI 3 NA 0 ninguno 0 6,67 8
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico reticulado e interpenetrado realizadas de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna.
Ejemplo 7-b
El ejemplo 7-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico interpenetrado que comprende manitol realizado de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY, a una concentracion final de 20 mg/g, estando el primer gel reticulado con NaHA de masa molecular media en peso de 1.106 Da con una tasa de reticulacion de X= 0,03, y estando el segundo gel reticulado con NaHA de masa molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06. Siendo la relacion de mezcla de los 2 geles de 50/50. La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 16 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y')/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 16
5
10
15
20
25
30
35
40
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 75
- ninguno 0 manitol 35 ninguno mg/g n/a 0
- 76
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -131
- 77
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -102
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico reticulado e interpenetrado realizadas de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY y manitol estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna.
Ejemplo 8
El ejemplo 8 ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales (con y sin manitol) sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico co-reticulado realizado de acuerdo con la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN.
Ejemplo 8-a
El ejemplo 8-a ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales (sin manitol) sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico co- reticulado a una concentracion final de 20 mg/g, realizada segun la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN: durante la reticulacion (NaOH 1 %, tasa de reticulacion X = 0,09, 50°C- 2h30), 2 masas moleculares de NaHA se mezclan en proporcion 50/50: siendo el primero de masa molecular media en peso de 1.106 Da, y el segundo de masa molecular media en peso de 3.106 Da. La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 17 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico; % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 17
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 78
- ninguno 0 NA 0 ninguno 0 n/a 0
- 79
- LIDO 3 NA 0 ninguno 0 6,67 22
- 80
- MEPI 3 NA 0 ninguno 0 6,67 26
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico co-reticulado realizadas de acuerdo con la solicitud de atente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna.
Ejemplo 8-b
5
10
15
20
25
30
35
40
El ejemplo 8-b ilustra la influencia de diferentes anestesicos locales (con manitol) sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de un gel de acido hialuronico co- reticulado a una concentracion final de 20 mg/g, realizado segun la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN: durante la reticulacion (NaOH 1 %, tasa de reticulacion X = 0,09, 50°C- 2h30), 2 masas moleculares de NaHA se mezclan en proporcion 50/50: siendo el primero de masa molecular media en peso de 1.106 Da, y el segundo de masa molecular media en peso de 3.106 Da. La relacion [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] es de 6,67.
Para todas las mediciones, se formula una composicion de referencia, sustituyendo la solucion acuosa de anestesico local por una cantidad equivalente de solucion acuosa de tampon fosfato (conservandose los compuestos adicionales).
La tabla 18 a continuacion recopila las diferentes composiciones ensayadas y los resultados obtenidos. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: AL: Anestesico local; Aox: antioxidante; CA: Compuesto adicional; LIDO: lidocalna; MEPI: mepivacalna; HA: acido hialuronico: % de G': % de mejora de la componente elastica G' con respecto a la composicion de referencia.
El porcentaje de mejora de la componente elastica G' se define como sigue:
% de mejora de G' = 100 * (Y-Y'j/Y
siendo Y = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion de referencia,
y la Y' = porcentaje de perdida en la esterilizacion de la componente elastica G' de la composicion ensayada.
Tabla 18
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 81
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 0
- 82
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -32
- 83
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -22
A concentraciones equivalentes, las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden el acido hialuronico co-reticulado realizadas de acuerdo con la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN y manitol estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna que de la lidocalna.
Ejemplo 9
El ejemplo 9 ilustra la influencia de la adicion de diferentes anestesicos sobre la alteracion, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de diferentes geles de acido hialuronicos que comprenden diversos polioles.
Ejemplo 9-a
El ejemplo 9-a consiste en una compilacion de ensayos relativos a el acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3x106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06 a una concentracion de 20 mg/g.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 19
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 16
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 45
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 54
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 17
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -1
- 18
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 12
- 46
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -23
- 47
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 11
Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentracion de 20 mg/g y con una tasa de reticulacion X=0,06 estan menos alteradas en presencia de la mepivacaina, con 5 respecto a la composicion de referencia.
Ejemplo 9-b
El ejemplo 9-b consiste en una compilacion de los ensayos relativos a acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3,2x106 Da con una tasa de reticulacion X=0,06 a una concentracion de 10 20 mg/g.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 20
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 84
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 96
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 56
- 90
- ninguno 0 glicerol 35 ninguno 0 n/a 54
- 87
- ninguno 0 sorbitol 35 ninguno 0 n/a 46
- 93
- ninguno 0 maltitol 35 ninguno 0 n/a 51
- 85
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -9
- 86
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 5
- 97
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -1
- 91
- LIDO 3 glicerol 35 ninguno 0 6,67 -2
- 88
- LIDO 3 sorbitol 35 ninguno 0 6,67 -7
- 94
- LIDO 3 maltitol 35 ninguno 0 6,67 -2
- 98
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 7
- 92
- MEPI 3 glicerol 35 ninguno 0 6,67 7
- 89
- MEPI 3 sorbitol 35 ninguno 0 6,67 8
- 95
- MEPI 3 maltitol 35 ninguno 0 6,67 12
15 Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3,2.106 Da a una concentracion de 20 mg/g y con una tasa de reticulacion X=0,06 estan menos alteradas en
presencia del mepivacaina, con respecto a la composicion de referenda sea cual sea el poliol incorporado en la composicion.
La composicion que presenta los mejores resultados es una composicion que comprende maltitol y mepivacaina.
5 Ejemplo 9-c
El ejemplo 9-c consiste en una compilacion de los ensayos relativos a el acido hialuronico de masa molecular media en peso de 1.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,07 a una concentracion de 20 mg/g.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no 10 comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 21
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 10
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 39
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 42
- 11
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 37
- 13
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 41
- 40
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 14
- 42
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 29
Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 1.106 Da a una concentracion de 20 mg/g y 15 con una tasa de reticulacion X=0,07 estan menos alteradas en presencia de la mepivacaina, con respecto a la composicion de referencia.
Ejemplo 9-d
El ejemplo 9-d consiste en una compilacion de los ensayos relativos al acido hialuronico de masa 20 molecular media en peso de 3.106 Da con una tasa de reticulacion X=0,12 a una concentracion de 20 mg/g.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 22
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o %
- [AL] [Aox] [CA] [HA]/[AL] de
- naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) naturaleza (mg/g) G'
- 1
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 28
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 39
- 2
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 32
- 5
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 34
- 30
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 17
- 34
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 35
- 57
- ninguno 0 ninguno 0 MAP 0,3 n/a 35
- 58
- LIDO 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 8
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 59
- MEPI 3 ninguno 0 MAP 0,3 6,67 17
- 66
- ninguno 0 manitol 35 MAP 0,3 n/a 39
- 2
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 32
- 5
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 34
- 30
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 17
- 67
- LIDO 3 manitol 35 MAP 0.3 6,67 21
- 68
- MEPI 3 manitol 35 MAP 0,3 6,67 27
- 69
- ninguno 0 manitol 35 MAP 0,7 n/a 41
- 70
- LIDO 3 manitol 35 MAP 0,7 6,67 24
- 71
- MEPI 3 manitol 35 MAP 0,7 6,67 31
- 63
- ninguno 0 manitol 35 SOS 1 n/a 40
- 64
- LIDO 3 manitol 35 SOS 1 6,67 27
- 65
- MEPI 3 manitol 35 SOS 1 6,67 31
Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico de masa molecular media en peso de 3.106 Da a una concentracion de 20 mg/g y con una tasa de reticulacion X=0,12 estan menos alteradas en presencia de la mepivacaina, con 5 respecto a la composicion de referencia.
Ejemplo 9-e
El ejemplo 9-e consiste en una compilacion de los ensayos mencionados anteriormente relativos a acido hialuronico interpenetrado realizados de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a 10 nombre de VIVACY.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 23
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 72
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 75
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 54
- 73
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 -9
- 74
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 8
- 76
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -4
- 77
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 12
15 Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico interpenetrado realizado de acuerdo con la solicitud de patente WO 2009/071697 a nombre de VIVACY estan menos alteradas en presencia de la mepivacaina, con respecto a la
composicion de referenda.
Ejemplo 9-f
El ejemplo 9-f consiste en una compilacion de los ensayos mencionados anteriormente relativos al 5 acido hialuronico co-reticulado realizado segun la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN.
Todos los calculos de % de G' se realizan tomando como referencia la composicion que no comprende ni poliol, ni anestesico local, ni compuesto adicional.
Tabla 24
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- naturaleza
- [AL] (mg/g) naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 78
- ninguno 0 ninguno 0 ninguno 0 n/a 0
- 81
- ninguno 0 manitol 35 ninguno 0 n/a 24
- 79
- LIDO 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 22
- 80
- MEPI 3 ninguno 0 ninguno 0 6,67 26
- 82
- LIDO 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 -1
- 83
- MEPI 3 manitol 35 ninguno 0 6,67 7
10 —---------------------------------------------------------—----------------------------------------------------
Las propiedades reologicas durante la esterilizacion con calor de composiciones que comprenden acido hialuronico co-reticulado realizado segun la solicitud de patente WO 86/00079 a nombre de ALLERGAN estan menos alteradas en presencia de la mepivacalna, con respecto a la composicion de referencia.
15
Ejemplo 10
El ejemplo 10 ilustra que la influencia de la adicion de diferentes anestesicos sobre la alteration, durante la esterilizacion con calor, de las propiedades reologicas de geles de acido hialuronico se verifica dentro de un campo de relation [HA]/[MEPI] > 0,1 y por lo menos comprendido entre 0,4 y 20 2500.
Tabla 25
- N°
- AL Aox CA [HA]/[MEPI] o [HA]/[AL] % de G'
- [AL] naturaleza (mg/g)__________
- naturaleza [Aox] (mg/g) naturaleza [CA] (mg/g)
- 84
- MEPI 0,01 ninguno 0 ninguno 2500 0
- 85
- LIDO 0,01 ninguno 0 ninguno 0 2500 -7
- 86
- ARTI 0,01 ninguno 0 ninguno 0 2500 -14
- 87
- PRILO 0,01 ninguno 0 ninguno 0 2500 -6
- 88
- MEPI 25 ninguno 0 ninguno 0,4 0
- 89
- LIDO 25 ninguno 0 ninguno 0 0,4 -34
- 90
- ARTI 25 ninguno 0 ninguno 0 0,40 -49
- 91
- PRILO 25 ninguno 0 ninguno 0 0,40 -52
Claims (15)
- 51015202530354045505560R E I V I N D I C A C I O N E S1. Composicion acuosa esterilizada, con pH cercano al pH fisiologico, que comprende al menos un acido hialuronico y al menos la mepivacaina, caracterizada porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacaina [MEPI]: [HA]/[MEPI] es superior o igual a 0,1; [HA]/[MEPI] > 0,1 y porque comprende ademas al menos un antioxidante seleccionado entre polioles.
- 2. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque la relacion masica entre la concentracion de acido hilauronico [HA] y la concentracion de mepivacaina [MEPI]: [HA]/[MEPI] esta comprendida entre 0,1 y 50; 0,1 < [HA]/[MEPI] < 50.
- 3. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque de la concentracion de mepivacaina [MEPI] esta comprendida entre 0,01 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composicion.
- 4. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la mepivacaina se selecciona entre el grupo que comprende clorhidrato de mepivacaina racemica, clorhidrato de (R)-mepivacaina, clorhidrato de (S)-mepivacaina, mepivacaina racemica, (R)-mepivacaina y (S)-mepivacaina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 5. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentracion de acido hilauronico [Ha] esta comprendida entre 2 mg/g y 50 mg/g de peso total de dicha composicion.
- 6. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende al menos un acido hialuronico no reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
- 7. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende al menos un acido hialuronico reticulado o una de sus sales, en solitario o en mezcla.
- 8. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los polioles se seleccionan entre el grupo constituido por el glicerol, el sorbitol, el propilenglicol, el xilitol, el manitol, el eritritol, el maltitol y el lactitol, en solitario o en mezcla.
- 9. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende ademas al menos un compuesto adicional.
- 10. Procedimiento de fabricacion de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos las etapas siguientes;- Una etapa de hidratacion en una solucion tampon con pH cercano al pH fisiologico de las fibras de al menos un acido hialuronico o de una de sus sales, en solitario o en mezcla, para obtener un hidrogel,- Una etapa de incorporacion de la mepivacaina en solucion acuosa con el hidrogel obtenido en la etapa anterior,- Una etapa de homogeneizacion, y- Una etapa de esterilizacion,caracterizado porque comprende ademas al menos una etapa de incorporacion de al menos un antioxidante seleccionado entre polioles.
- 11. Procedimiento de fabricacion de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizado porque comprende ademas al menos una etapa de reticulacion.
- 12. Utilizacion de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la formulacion de una composicion de relleno de arrugas, de correccion de defectos cutaneos o voluminizante (pomulos, menton, labios).
- 13. Utilizacion de una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la formulacion de una composicion inyectable en una articulacion en sustitucion o como complemento de Kquido sinovial deficiente.
- 14. Kit que comprende una composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, envasada en jeringas y esterilizada despues del envasado.
- 15. Composicion acuosa esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 5 para su utilizacion en sustitucion o como complemento de llquido sinovial deficiente.
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