ES2622004T3 - Derivado de diazabiciclooctano ópticamente activo y método para preparar el mismo - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar un derivado de ácido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula (F):**Fórmula** en la que: R1 es CO2R, CO2M o CONH2, en el que R es metilo, terc-butilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, y M es H, un catión inorgánico o un catión orgánico; y R2 es bencilo o alilo; y dicho procedimiento comprende someter un compuesto de fórmula (E) a formación de urea intramolecular dando como resultado el compuesto (F1), en el que en (E) y (F1) Bn es bencilo y tBu es terc-butilo:**Fórmula** y someter (F1) a al menos una de las siguientes etapas (a)-(g): (a) escindir el éster, (b) convertir el compuesto en la forma de una sal de un catión inorgánico o catión orgánico, (c) tratar el compuesto con un ácido para convertir el compuesto en un ácido libre, (d) realizar la carbamoilación del ácido carboxílico, (e) convertir el ácido carboxílico en un éster, (f) eliminar el grupo bencilo del grupo benciloxilo en la posición 6, y (g) convertir el grupo en la posición 6 en aliloxilo.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de diazabiciclooctano opticamente activo y metodo para preparar el mismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo definido por la formula (F) a continuacion, que es util como intermedio farmaceutico para el inhibidor de p- lactamasa.
En la formula (F), R1 es CO2R, CO2M o CONH2, en la que R es metilo, ferc-butilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin- 1-ilo, y M es H, un cation inorganico o un cation organico; y R2 es bencilo o alilo.
Tecnica anterior
Las penicilinas y cefalosporinas son antibioticos p-lactamicos que se usan lo mas amplia y frecuentemente en la practica clmica. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a antibioticos p-lactamicos por diversos microorganismos patogenos ha tenido un efecto perjudicial grave sobre el mantenimiento del tratamiento eficaz de infecciones bacterianas. El mecanismo conocido mas significativo relacionado con el desarrollo de resistencia bacteriana es la produccion de p-lactamasas de clase A, C y D que tienen un residuo de serina en el centro activo. Estas enzimas descomponen el antibiotico p-lactamico, dando como resultado la perdida de las actividades antimicrobianas. Las p- lactamasas de clase A hidrolizan preferentemente penicilinas mientras que las p-lactamasas de clase C tienen un perfil de sustrato que favorece a las cefalosporinas. Como inhibidores de p-lactamasa disponibles comercialmente, se conocen acido clavulanico, sulbactam y tazobactam, y estos inhibidores son eficaces principalmente frente a bacterias que producen p-lactamasas de clase A y se usan como mezcla con un antibiotico de penicilina. Sin embargo, hasta la fecha se han descrito 250 tipos o mas de p-lactamasas, y entre ellas, ademas de la expansion de p-lactamasas de clase C asf como de p-lactamasas de espectro extendido (ESBL) que pertenecen a las p- lactamasas de clases A y D, se estan considerando un problema bacterias resistentes adicionales que producen p- lactamasa KPC-2 de clase A que descompone incluso los carbapenemicos como ultimo recurso de antibiotico p- lactamico. Aunque se demanda fuertemente el desarrollo de un inhibidor novedoso, puesto que los inhibidores disponibles comercialmente son ineficaces frente a estas p-lactamasas, y se divulgan posibles inhibidores, hay solo unos pocos candidatos en desarrollo.
En los ultimos anos, los documentos n.os US 7.112.592 y US 7.612.087 han divulgado que un derivado de diazabiciclooctano racemico es un compuesto prometedor en el tratamiento de una enfermedad infecciosa como inhibidor de p-lactamasa o antimicrobiano distinto de p-lactama, y han demostrado el ejemplo de trabajo de un derivado de diazabiciclooctano racemico a partir de un derivado de acido cis-5-hidroxipiperidin-2-carboxflico racemico y su actividad biologica.
Con respecto al derivado de diazabiciclooctano opticamente activo, en el ejemplo de trabajo 1 de los documentos WO 2009/091856 y WO 2010/126820, se describe un procedimiento para preparar un derivado que tiene una cadena lateral de amida espedfica. Ademas, el ejemplo de trabajo 1 del documento WO 2009/091856 tiene simplemente una descripcion de un nombre qrnmico de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico como intermedio para investigacion, y de manera similar, en el documento WO 2009/133442 se describe un nombre qrnmico de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida, y en el documento EP 2 135 959 A1, se describe un nombre qrnmico de (2S,5R)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7-oxo-6-(sulfoxi)-monosodio.
Por otro lado, con respecto al acido (2S,5S)-5-hidroxipiperidin-2-carboxflico y al acido (2S,5R)-5- (benciloxiamino)piperidin-2-carboxflico, que se consideran materiales de partida importantes del derivado de diazabiciclooctano, y derivados de los mismos, se ha descrito uno que tiene una cadena lateral de ester en el documento que no corresponde a una patente 1 y el documento que no corresponde a una patente 2, y se ha notificado uno que tiene una cadena lateral de amida en el ejemplo de trabajo 1C del documento WO 2009/091856, el documento que no corresponde a una patente 3 y el documento WO 2010/126820. Ademas, como procedimiento para preparar un derivado no a traves de un derivado de acido (2S,5S)-5-hidroxipiperidin-2-carboxflico, el documento US 2010/197928 A1 divulga un procedimiento para preparar (2S)-5-(benciloxiimino)piperidin-2-carboxilato de bencilo o (2S,5R/S)-5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de bencilo.
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Los documentos WO 2002/010172 y WO 2003/063864 divulgan compuestos heterodclicos de formula general (I):
y sus sales de adicion o base con un acido, asf como un procedimiento para elaborarlos, y el uso de los mismos como farmacos, y especialmente como agentes antibacterianos que tienen accion inhibidora de p-lactamasa.
S. Hoarau et al., Tetrahedron: Assymetry, 7(9), 2585-93 (1996) divulgan la smtesis de acidos (2R,5S)- y (2R,5R)-5- hidroxipipecolico enantiomericamente puros partiendo de bases de Schiff de glicinato e implicando la alquilacion estereoselectiva para generar una cadena lateral insaturada que en ciclacion da lugar al acido trans- o c/s-hidroxi- (D)-pipecolico deseado.
El documento WO 2011/042560 describe la sal de sodio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano- 2-carboxamida, un compuesto util como inhibidor de p-lactamasa, en forma enantiomerica cristalizada anhidra o hidratada y en particular en las formas pseudopolimorficas y polimorficas cristalizadas novedosas A, B, D y E, y un procedimiento para la preparacion de las mismas.
DOCUMENTOS QUE NO CORRESPONDEN A PATENTES 1-7 ([NP-1]-[NP-7])
[NP-1] J.C. Jung et al., Tetrahedron Symmetry, 17(17), 2479-2486 (2006)
[NP-2] J.E. Baldwin et al.; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1434-1435 (1993)
[NP-3] I.K. Mangion et al.; Organic Letters, 11(16), 3566-3569 (2009)
[NP-4] E.K. Dolence et al.; J. Med. Chem., 34(3), 956-968 (1991)
[NP-5] F.E. King et al.; J. Chem. Soc., 3590-3597 (1950).
[NP-6] B. Witkop et al.; J. Am. Chem. Soc., 79(1), 192-197 (1957)
[NP-7] M.E. Freed et al.; J. Org. Chem., 25(12), 2105-2107 (1960).
SUMARIO DE LA INVENCION
PROBLEMAS QUE VAN A SOLUCIONARSE MEDIANTE LA INVENCION
Sin embargo, las tecnicas anteriores acerca del inhibidor de p-lactamasa que tiene un esqueleto de diazabiciclooctano, particularmente sobre el derivado de diazabiciclooctano como intermedio comun usado para preparar el inhibidor de p-lactamasa tienen varios problemas tecnicos que deben solucionarse como se menciona a continuacion.
Los documentos US 7.112.592 y US 7.612.087 muestran el ejemplo de trabajo del derivado de diazabiciclooctano racemico, pero no divulgan un procedimiento para preparar el derivado de diazabiciclooctano opticamente activo y un procedimiento para la resolucion optica del derivado y datos de los analisis instrumentales del compuesto opticamente activo, particularmente datos para demostrar la preparacion del compuesto opticamente activo, tal como el angulo de rotacion, y no se ha demostrado que el compuesto opticamente activo se obtenga realmente en forma independiente.
En los procedimientos descritos en los documentos US 7.112.592 y US 7.612.087, la seleccion del grupo protector de ester de carboxilato en la posicion 2 no es apropiada y, por tanto, no pueden prepararse de manera eficaz el trans-5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de alilo representado por la formula (b) en el esquema de reaccion a continuacion como precursor para el intermedio y el trans-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato de alilo representado por la formula (d) a continuacion producto intermedio deseado importante. En el campo de fabricacion de farmacos, cuando un compuesto tiene un atomo de carbono asimetrico, se desea que solo se prepare selectivamente un unico enantiomero de acuerdo con el objeto, pero no es facil aplicar directamente los procedimientos de los documentos US 7.112.592 y US 7.612.087 al derivado de acido (2S,5S)-5-hidroxipiperidin-2- carboxflico opticamente activo obtenido por separado, ni resolver opticamente el derivado de diazabiciclooctano racemico producido en masa y suministrar el compuesto opticamente activo resultante a la aplicacion de fabricacion de farmacos e investigacion.
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En el esquema de reaccion anterior, TFA representa un grupo 2,2,2-trifluoroacetilo, NaBH4 representa borohidruro de sodio y BnO representa un grupo benciloxilo.
En los documentos WO 2009/091856, WO 2009/133442 y EP 2 135 959 A1, se describen nombres qdmicos de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico, (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida y sal de 7-oxo-6- (sulfoxi)-monosodio como compuestos opticamente activos, pero, con respecto al procedimiento para prepararlos, se hace referencia simplemente a los documentos US 7.112.592 y US 7.612.087 que divulgan un procedimiento para preparar la modificacion racemica.
Solo los documentos WO 2009/091856 y WO 2010/126820 demuestran un procedimiento para preparar el derivado de diazabiciclooctano opticamente activo, pero este procedimiento es espedfico solo para un compuesto que tiene una cadena lateral de amida espedfica en la posicion 2, y por tanto no se sugiere el valor de la aplicacion del procedimiento al intermedio comun. Ademas, se ha realizado un intento de aplicar la reaccion de introduccion de un grupo benciloxiamino a traves de un grupo para-trifluorometilbencenosulfoniloxilo o la reaccion de formacion de urea intramolecular usando trifosgeno divulgada en los documentos WO 2009/091856 y WO 2010/126820 a un compuesto que tiene una cadena lateral de ester en la posicion 2, pero no se observo estereoselectividad del grupo benciloxiamino y la reaccion de formacion de urea intramolecular sustancial no avanzo, lo que indica que las reacciones anteriores no pueden aplicarse directamente al compuesto que tiene una cadena lateral de ester en la posicion 2.
pCF3PhS02CI
Luego
KN(Boc)OBn
N COjAlilo Bqc
(e)
N COjAlilo Boc
(0 60%
Trifosgeno
En el esquema de reaccion anterior, Boc representa un grupo ferc-butoxicarbonilo, pCF3PhSO2Cl representa cloruro de para-trifluorometilbencenosulfonilo, KN(Boc)OBn representa A/-terc-butoxicarbonilbenciloxiamida de potasio y BnO representa un grupo benciloxilo; los compuestos de formulas (f) y (g) mostrados en el esquema de reaccion anterior no se pueden separar directamente, y, por tanto, se determinaron sus estructuras mediante RMN despues de la desproteccion del grupo Boc, la formacion de urea intramolecular usando difosgeno y el aislamiento del producto.
Ademas, el documento WO 2010/126820 tambien demuestra un procedimiento para preparar (2S,5S)-5- hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo, pero la desproteccion selectiva del grupo ferc-butoxicarbonilo y el ester ferc-butflico en el anillo de piperidina es dificil y la esterificacion selectiva con ferc-butilo adicional del grupo carboxilo unicamente por separado del grupo hidroxilo no es facil despues de la desproteccion de todos los grupos protectores. Por tanto, es diffcil usar industrialmente el compuesto divulgado como material de partida directamente para el intermedio comun que tienen como objetivo los presentes inventores.
En el documento US 2010/197928 A1, no se divulga la cantidad del yoduro de trimetilsulfoxonio usada en la preparacion del material de partida importante y no esta claro si el el procedimiento es practicable sin una reaccion secundaria, tal como la descomposicion del ester o la posibilidad de racemizacion debida a un reactivo en exceso.
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En realidad, se describen datos de un analisis instrumental que muestra la configuracion plana del compuesto de iluro de cetosulfoxonio formado, pero con respecto a los compuestos que incluyen los productos formados en las etapas posteriores, no se demuestran datos de un analisis instrumental que muestre la pureza optica, particularmente tal como angulo de rotacion. Ademas, la estereoselectividad del grupo benciloxiamino en la posicion 5 es tan baja como cis-trans = 1:1 y, por tanto, el procedimiento no es eficaz. El isomero cis-trans formado esta presente en forma de una mezcla que es diffcil de separar y no hay descripcion que muestre que un derivado de diazabiciclooctano pueda derivarse en realidad de la mezcla preparada.
Como se describe anteriormente, no se ha divulgado hasta ahora un procedimiento para preparar un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo, particularmente un derivado de ester o acido 2-carboxflico util como intermedio comun. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un procedimiento facilmente practicable para preparar un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo que tiene una cadena lateral de ester y acido carboxflico, que se puede usar como intermedio comun, para la investigacion de un compuesto novedoso mas altamente eficaz y el desarrollo farmaceutico.
En esta situacion, los presentes inventores han realizado estudios extensivos e intensivos con miras a desarrollar un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo, particularmente un derivado de ester y acido 2-carboxflico, que sea util como intermedio farmaceutico para el inhibidor de p-lactamasa, y un procedimiento facilmente practicable para prepararlo. Como resultado, se ha encontrado que, usando como material de partida un derivado de acido (2S,5S)-5-hidroxipiperidin-2-carboxflico, que es un compuesto conocido, puede suministrarse industrialmente un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo con excelente reproductividad en alto rendimiento a traves de un procedimiento relativamente corto sin disminuir la pureza optica del derivado y, ademas, que el derivado de diazabiciclooctano opticamente activo obtenido mediante un procedimiento de este tipo se puede usar como intermedio farmaceutico para el inhibidor de p-lactamasa, y se ha completado la presente invencion.
MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS
Espedficamente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de acido (2S,5R)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo de formula (F):
en la que:
R1 es CO2R, CO2M o CONH2, en el que
R es metilo, terc-butilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, y M es H, un cation inorganico o un cation organico; y R2 es bencilo o alilo;
y dicho procedimiento comprende someter un compuesto de formula (E) a formacion de urea intramolecular que de como resultado el compuesto (F1), en el que en (E) y (F1) Bn es bencilo y tBu es terc-butilo:
y someter (F1) a al menos una de las siguientes etapas (a)-(g):
(a) escindir el ester,
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(b) convertir el compuesto en la forma de una sal de un cation inorganico o cation organico,
(c) tratar el compuesto con un acido para convertir el compuesto en un acido libre,
(d) realizar la carbamoilacion del acido carbox^lico,
(e) convertir el acido carboxflico en un ester,
(f) eliminar el grupo bencilo del grupo benciloxilo en la posicion 6, y
(g) convertir el grupo en la posicion 6 en aliloxilo.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de formula (E) tal como se define en la reivindicacion 1, que comprende someter un compuesto de formula (B) a trifluoroacetilacion y hacer reaccionar el compuesto de formula (C) resultante con benciloxiamina en presencia de un agente de activacion del grupo hidroxilo, y someter el compuesto de formula (D) resultante a destrifluoroacetilacion:
en las que tBu es ferc-butilo, TFA es trifluoroacetilo y Bn es bencilo.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a un compuesto intermedio para su uso en la preparacion del compuesto de formula (F) anterior, es decir, compuestos de las formulas (B), (C), (D) y (E), en las que tBu es ferc- butilo, TFA es trifluoroacetilo y Bn es bencilo:
EFECTOS DE LA INVENCION
Mediante el procedimiento para preparar un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo proporcionado por la presente invencion, puede suministrarse industrialmente un derivado de acido (2s,5R)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo con excelente reproductividad en alto rendimiento a traves de un procedimiento relativamente corto sin disminuir la pureza optica del derivado. Ademas, el derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo de la presente invencion asf obtenido se cristaliza facilmente y, por tanto, es facil de manejar y se puede usar en la produccion en masa de un compuesto opticamente activo para un inhibidor de p-lactamasa que tiene un esqueleto de diazabiciclooctano, o se puede usar como intermedio importante en la investigacion y produccion en masa de un inhibidor de p-lactamasa novedoso mas altamente eficaz y, por tanto, es especialmente excelente como intermedio para la produccion industrial.
MODO DE REALIZACION PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
Como se menciona anteriormente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo de formula (F):
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en la que:
R1 es CO2R, CO2M o CONH2, en el que
R es metilo, ferc-butilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, y M es H, un cation inorganico o un cation organico; y R2 es bencilo o alilo;
El cation inorganico es, por ejemplo, sodio, potasio, litio o calcio, y es preferentemente sodio, potasio o calcio. El cation organico es una sal de amonio formada a partir de una amina, tal como trimetilamina, trietilamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina; o una sal de amonio cuaternario, tal como tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrabutilamonio o trietilbenciloamonio, y es preferentemente una sal de ciclohexilamonio.
Los ejemplos preferentes de los compuestos (F) incluyen los siguientes compuestos: 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo, sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbox^lico, acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carbox^lico, (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo, 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato de (2s,5R)-alilo, 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo, 6- (benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 6-(aliloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo, sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbox^lico, acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carbox^lico y 6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo.
El derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo (F) puede prepararse a partir de un compuesto (E) y el compuesto (E) se puede obtener a partir de un compuesto (A), que es un compuesto conocido, como material de partida basicamente de acuerdo con el procedimiento mostrado mediante el esquema de reaccion qmmica a continuacion.
En el esquema de reaccion qmmica anterior, Cbz es benciloxicarbonilo, t-Bu es ferc-butilo, TFA es 2,2,2- trifluoroacetilo, OBn es benciloxilo, R2 es bencilo o alilo, preferentemente bencilo, y las cifras entre parentesis indican el numero de etapas respectivas.
Espedficamente, el compuesto (F) se puede obtener a traves de la primera etapa para eliminar el grupo benciloxicarbonilo de un compuesto (A) para dar un compuesto (B), la segunda etapa para someter el atomo de nitrogeno de la piperidina a trifluoroacetilacion para dar un compuesto (C), la tercera etapa para sustituir el grupo hidroxilo en la posicion 5 con benciloxiamina en presencia de un agente de activacion del grupo hidroxilo para dar un compuesto (D), la cuarta etapa para eliminar el grupo trifluoroacetilo para dar un compuesto (E) y la quinta etapa para realizar la formacion de urea intramolecular y luego la conversion de las cadenas laterales R1, R2 para dar un derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F) opticamente activo.
La seleccion del ester ferc-butflico del compuesto (A), que se puede usar como material de partida en la presente invencion, desempena un papel muy importante en la eliminacion selectiva del grupo trifluoroacetilo del compuesto
(D). Ademas, el grupo benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de NH en el anillo de piperidina, puede desbloquearse facilmente por separado del ester ferc-butflico y, por tanto, el compuesto de formula (A) es un material de partida optimo como precursor para el compuesto (B). Ademas, el procedimiento de la presente invencion es un procedimiento extremadamente util de manera que puede prepararse de manera selectiva un
compuesto frans-oxiamino sin formar un compuesto c/s-benciloxiamino innecesario. Es dedr, el procedimiento mencionado anteriormente que usa el compuesto (A) como material de partida es extremadamente util tambien como procedimiento para preparar de manera eficaz 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo
(E) opticamente activo.
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El compuesto (A), que se usa como material de partida en el procedimiento de la presente invencion, puede prepararse mediante el procedimiento descrito en el documento que no corresponde a una patente 1, pero puede prepararse tambien mediante el procedimiento mas eficaz que se muestra mediante el esquema de reaccion a continuacion a partir de un compuesto conocido de formula (k) descrito a continuacion en el documento que no 10 corresponde a una patente 4.
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El derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo (F), que se proporciona mediante la presente invencion, puede prepararse mediante, por ejemplo, un procedimiento que comprende someter un compuesto (E) a formacion de urea intramolecular, y luego someter el compuesto (F1) resultante a al menos una de las etapas: una etapa (a) para escindir el ester, una etapa (b) para convertir el 20 compuesto en la forma de una sal de un cation inorganico o un cation organico, una etapa (c) para tratar el compuesto con un acido para convertir el compuesto en un acido libre, una etapa (d) para realizar la carbamoilacion del acido carboxflico, una etapa (e) para convertir el acido carboxflico en un ester, una etapa (f) para eliminar el grupo bencilo del grupo benciloxilo en la posicion 6 y una etapa (g) para convertir el grupo en la posicion 6 en aliloxilo.
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30 En los modos de realizacion espedficos del procedimiento mencionado anteriormente para obtener el compuesto de
(F) a partir del compuesto de (E), tal como se muestra a continuacion, el compuesto de (F) en cada modo de realizacion se puede obtener mediante la etapa (5-1) para formacion de urea intramolecular y luego al menos una de las etapas (5-2) a (5-8). Mas espedficamente, estas etapas se pueden realizar segun el procedimiento mostrado mediante el esquema de reaccion qmmica a continuacion.
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En el esquema de reaccion anterior, OBn es benciloxilo, t-Bu es ferc-butilo, M1 es ciclohexilamonio, R3 es metilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirroMdin-1 -ilo, OAlilo es aliloxilo, y las cifras entre parentesis indican el numero de las etapas respectivas.
Espedficamente, el procedimiento de acuerdo con el modo de realizacion mostrado anteriormente de la presente invencion comprende una etapa 5-1 para someter un compuesto (E) a formacion de urea intramolecular para obtener un compuesto (F1), una etapa 5-2 para escindir el ester ferc-butilico para obtener una sal de ciclohexilamonio (F1-1), una etapa 5-3 para tratar la sal de ciclohexilamonio con un acido para obtener un acido libre (F1-2), una etapa 5-4 o 5-5 para obtener la formula (F1-4) o formula (F1-3) a partir del acido carboxflico, o una etapa
5- 8 para eliminar el grupo bencilo de la formula (F1) y convertirlo en un grupo alilo para obtener la formula (F2), las etapas 5-9 y 5-10 para escindir el ester ferc-butilico para obtener las formulas (F2-1) y (F2-2), y una etapa 5-5 para obtener la formula (F2-3) a partir del acido carboxflico.
Entre los compuestos (F) obtenidos mediante el procedimiento mencionado anteriormente de la presente invencion,
6- (benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo, 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-
diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo, 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato de (2S,5R)-alilo, sal de ciclohexilamonio de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico, acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico y (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, que estan representados respectivamente por las formulas (F1), (F1-3a), (F1-3b), (F1-1a), (F1-2) y (F1-4) a continuacion, pueden obtenerse individualmente en forma de un cristal del derivado de diazabiciclooctano opticamente activo y, por tanto ,tienen una ventaja en cuanto que son faciles de aislar, purificar, almacenar y transportar. Esto indica que la presente invencion es una invencion industrialmente util.
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En las formulas anteriores, t-Bu es terc-butilo, OBn es benciloxilo y Me es metilo.
El 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo de formula (F1) esta presente en forma de un cristal que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares (d) de 11,56, 10,96, 6,55, 6,00, 5,79, 5,56, 5,47, 5,25, 4,90, 4,35, 4,23 y 3,86 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
El 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo de formula (F1-3a) esta presente en forma de un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares (d) de 10,39, 5,86, 5,69, 5,34, 4,81, 4,44, 3,98, 3,78, 3,11, 3,03, 2,93 y 2,77 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
El 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-alilo de formula (F1-3b) esta presente en forma de un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares de 14,72, 4,91, 4,46, 4,24 y 3,67 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
La sal de ciclohexilamonio del acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico de formula (F1-1a) esta presente en forma de un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares (d) de 9,95, 8,45, 6,26, 5,87, 5,52, 5,22, 5,10, 4,96, 4,73, 4,54, 4,16, 3,93 y 3,55 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
El acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico de formula (F1-2) esta presente en forma de un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares (d) de 8,19, 7,14, 6,64, 6,29, 5,60, 5,21, 4,91, 4,60, 4,21, 3,69, 3,45 y 3,13 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
Ademas, la (2S,SR)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de formula (F1-4) esta presente en forma de un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos caractensticos que aparecen a espaciados reticulares (d) de 13,06, 6,52, 5,14, 4,74, 4,63, 4,34, 3,85 y 3,72 A, y es preferente especialmente que el compuesto se obtenga como un cristal con alta pureza, que sea facil de manejar, mediante aislamiento o purificacion particularmente a escala industrial.
A continuacion en el presente documento, se describira en mas detalle el procedimiento proporcionado por la presente invencion, que comprende una serie de etapas para obtener un derivado de diazabiciclooctano opticamente activo (F) a partir del compuesto (A) como material de partida.
Sintesis del compuesto (B) a partir del compuesto (A)
El grupo benciloxicarbonilo de 5-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-bencil-2-terc-butilo, que se usa como material de partida en la presente invencion, y que esta representado por la formula (A) en la que Cbz es benciloxicarbonilo, yt-Bu es terc-butilo:
Cbz O
se elimina mediante una reaccion de hidrogenacion catalttica en una atmosfera de gas hidrogeno en presencia de un catalizador para obtener 5-hidroxipiperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo de formula (B) en la que t-Bu es terc- butilo:
Con respecto al catalizador usado en la reaccion, se puede usar un catalizador de hidrogenacion arbitrario, pero, por
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ejemplo, se pueden usar preferentemente oxido de platino, oxido de paladio, negro de paladio o paladio-carbono. El catalizador se puede usar en el intervalo de 0,05-1 p/p en terminos de una proporcion en peso del catalizador con respecto al compuesto de formula (A). La presion de hidrogeno puede ser desde presion atmosferica hasta 0,5 MPa.
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, eter, eter diisopropflico, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
Preferentemente, se puede usar un catalizador seleccionado de oxido de platino, oxido de paladio, negro de paladio y paladio-carbono en una proporcion en peso de 0,05-0,5 p/p en metanol o etanol.
Mas preferentemente, se puede usar paladio-carbono en una proporcion en peso de 0,05-0,25 p/p como catalizador en etanol.
El compuesto de formula (B) preparado en la primera etapa se puede aislar, por ejemplo, como base libre empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como filtracion para el catalizador, concentracion del disolvente, intercambio de disolvente, formacion de sal y cristalizacion, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin purificar despues del tratamiento posterior.
Sintesis del compuesto (C) a partir del compuesto (B)
El compuesto (B) obtenido anteriormente se trata con un agente de trifluoroacetilacion en presencia de una base para obtener 5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (C) en el que TFA es 2,2,2- trifluoroacetilo yt-Bu es terc-butilo:
TFA O
Espedficamente, la trifluoroacetilacion del compuesto (B) se realiza disolviendo el compuesto (B) en un disolvente apropiado y haciendolo reaccionar con una cantidad en exceso de un agente de trifluoroacetilacion en presencia de una cantidad en exceso de una base para formar un compuesto de 1,5-ditrifluoroacetilo y escindiendo luego solo el grupo trifluoroacetilo en la posicion 5.
La base usada en la reaccion se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina y 2,6-lutidina, y se usa en una cantidad en el intervalo de 2 a 6 equivalentes molares con respecto al compuesto de formula (B).
El agente de trifluoroacetilacion se puede seleccionar de acido trifluoroacetico, trifluoroacetato de etilo, anhfdrido trifluoroacetico, cloruro de trifluoroacetilo, ester de trifluoroacetilsuccinimida, ester de trifluoroacetilbenzotriazol, ester de trifluoroacetilpentafluorofenilo, 2-trifluoroacetoxipiridina y trifluorotioacetato de dodecilo, y se puede usar en una cantidad en el intervalo de 1,5-3 equivalentes molares con respecto al compuesto de formula (B). La reaccion de trifluoroacetilacion se realiza a una temperatura en el intervalo de -30 °C a +50 °C. La separacion del grupo trifluoroacetoxilo en la posicion 5 se puede realizar, despues del tratamiento posterior para la trifluoroacetilacion o inmediatamente despues de la trifluoroacetilacion, mediante agitacion de la mezcla en agua o un disolvente de alcohol, tal como metanol o etanol, en presencia de la base mencionada anteriormente a temperatura ambiente o mientras se calienta.
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, eter, diisopropil eter, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, W,A/-dimetilformamida y W,W-dimetilacetamida, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
Preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo gota a gota 2-2,5 equivalentes molares de anhfdrido trifluoroacetico al compuesto en tetrahidrofurano o diclorometano deshidratado en presencia de 4-5 equivalentes molares de una amina terciaria seleccionada de trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina a una temperatura de -20 °C a +10 °C y tratando la mezcla con agua a temperatura ambiente.
Mas preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo gota a gota 2 equivalentes molares de anhfdrido trifluoroacetico al compuesto en tetrahidrofurano deshidratado en presencia de 4 equivalentes molares de trietilamina a una temperatura de -10 °C a 0 °C y posteriormente tratando la mezcla con agua a temperatura
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ambiente.
El compuesto (C) preparado en la segunda etapa se puede aislar facilmente empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como extraccion, lavado, secado, concentracion de disolvente e intercambio de disolvente, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin purificar despues del tratamiento posterior.
Sintesis del compuesto (D) a partir del compuesto (C)
El compuesto (C) obtenido anteriormente se hace reaccionar con un agente de activacion de grupo hidroxilo y luego con benciloxiamina en presencia de una base para obtener 5-(benciloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2- carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (D) en el que TFA es grupo 2,2,2-trifluoroacetilo, t-Bu es ferc-butilo y OBn es benciloxilo:
Mas espedficamente, la reaccion se puede realizar disolviendo el compuesto (C) en un disolvente apropiado y enfriando la disolucion resultante y anadiendo, por ejemplo, gota a gota un agente de activacion de grupo hidroxilo a la disolucion en presencia de una base y anadiendo posteriormente benciloxiamina y una base para llevar a cabo la reaccion.
La base que va a estar presente en la disolucion de reaccion se puede seleccionar de bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina y 2,6-lutidina, y se usa en una cantidad en el intervalo de 2-3 equivalentes molares con respecto al compuesto (C).
El agente de activacion de grupo hidroxilo se puede seleccionar de cloruro de trifluorometanosulfonilo y anlddrido trifluorometanosulfonico, y se usa en una cantidad en el intervalo de 1-1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (C). La reaccion se realiza a una temperatura en el intervalo de -50 °C a +30 °C.
La benciloxiamina se usa en una cantidad en el intervalo de 2 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto (C).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida y W,W-dimetilacetamida.
Preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo gota a gota 1,0-1,2 equivalentes molares de anhfdrido trifluorometanosulfonico al compuesto en tetrahidrofurano o acetonitrilo deshidratado en presencia de 1,0-1,5 equivalentes molares de una amina aromatica seleccionada de piridina, 2-picolina y 2,6-lutidina a una temperatura de -40 °C a -20 °C y agitando la mezcla resultante a la misma temperatura hasta que el compuesto (C) desaparece, y anadiendo luego de 2 a 3 equivalentes molares de benciloxiamina y 1,0-1,5 equivalentes molares de 2,6-lutidina para llevar a cabo la reaccion a de -5 °C a +15 °C durante 2-3 dfas.
Mas preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo gota a gota 1,05 equivalentes molares de anhfdrido trifluorometanosulfonico al compuesto en acetonitrilo deshidratado en presencia de 1,1 equivalentes molares de 2,6- lutidina a una temperatura de -35 °C a -25 °C y agitando la mezcla resultante a la misma temperatura hasta que el compuesto (C) desaparece, y anadiendo luego 2 equivalentes molares de benciloxiamina y 1,1 equivalentes molares de 2,6-lutidina para llevar a cabo la reaccion a una temperatura de 0 °C -10 °C durante 2-3 dfas.
El compuesto (D) preparado en la tercera etapa se puede aislar facilmente empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como extraccion, lavado, secado, concentracion de disolvente e intercambio de disolvente, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin purificar despues del tratamiento posterior.
Sintesis del compuesto (E) a partir del compuesto (D)
El compuesto (D) obtenido anteriormente se somete a eliminacion del grupo trifluoroacetilo en presencia de una base inorganica para obtener 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (E) opticamente activo en el que t-Bu es ferc-butilo y OBn es benciloxilo:
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Mas espedficamente, la eliminacion del grupo trifluoroacetilo del compuesto (D) se puede realizar disolviendo el compuesto (D) en un disolvente apropiado y sometiendolo a solvolisis en presencia de una base inorganica.
La base inorganica se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y se usa en una cantidad en el intervalo de 1-3 equivalentes molares con respecto al compuesto (D).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion. La temperatura de reaccion es preferentemente de 30 °C o menor.
Preferentemente, la hidrolisis se realiza usando 1,5-2,5 equivalentes molares de una base inorganica seleccionada de hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio e hidroxido de cesio en tetrahidrofurano o dioxano que contiene agua a de 0 °C a temperatura ambiente.
Mas preferentemente, la hidrolisis se realiza usando 2 equivalentes molares de hidroxido de sodio en dioxano que contiene agua a una temperatura de 0 °C-30 °C.
El compuesto representado (E) preparado en la cuarta etapa se puede aislar facilmente, por ejemplo, como base libre empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como neutralizacion de la base en exceso, extraccion, lavado, secado, concentracion de disolvente, intercambio de disolvente, formacion de sal y cristalizacion, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin purificar despues del tratamiento posterior.
Sintesis del compuesto (F1) a partir del compuesto (E)
(5-1) Sintesis del compuesto (F1) a partir del compuesto (E)
El compuesto (E) se hace reaccionar con un equivalente de fosgeno en presencia de una base para llevar a cabo la formacion de urea intramolecular, obteniendo asf 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (F1) en el que, en la formula (F1) anterior, t-Bu representa un grupo ferc-butilo y OBn representa un grupo benciloxilo:
[Formula qmmica 25]
La base usada en la reaccion se puede seleccionar de trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina, y se puede seleccionar preferentemente de una amina terciaria seleccionada de trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina, y una base organica, por ejemplo, una amina aromatica, tal como 4-dimetilaminopiridina, y se usa en una cantidad en el intervalo de 2-4 equivalentes molares con respecto al compuesto (E). Cuando se usa 4-dimetilaminopiridina como base, se usa en una cantidad en el intervalo de 0,01-2 equivalentes molares con respecto al compuesto (E).
El equivalente de fosgeno se puede seleccionar de fosgeno, difosgeno y trifosgeno, preferentemente fosgeno y difosgeno, y se usa en una cantidad en el intervalo de 0,5-2 equivalentes molares con respecto al compuesto (E).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y N,N- dimetilacetamida.
La reaccion se realiza a una concentracion de reaccion en el intervalo de 0,01-0,1 M. La reaccion se realiza a una temperatura de reaccion en el intervalo de -20 °C a +30 °C.
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Preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo al compuesto en tetrahidrofurano o acetonitrilo deshidratado, a una concentracion de 0,01-0,1 M a de -5°C a 30 °C, 2-3 equivalentes molares de una amina terciaria seleccionada de trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina o 0,05-1,5 equivalentes molares de 4-dimetilaminopiridina y 0,5-1,0 equivalentes molares de difosgeno o 1,0-2,0 equivalentes molares de fosgeno, y agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente.
Mas preferentemente, la reaccion se realiza anadiendo al compuesto en acetonitrilo deshidratado, a una concentracion de 0,025-0,05 M a de -5 °C a +25 °C, 2,6-2,8 equivalentes molares de trietilamina o 0,1-1,0 equivalentes molares de 4-dimetilaminopiridina y 0,6-0,7 equivalentes molares de difosgeno o 1,2-1,4 equivalentes molares de fosgeno y agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente.
El compuesto (F1) preparado en la etapa (5-1) se puede aislar facilmente empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tal como neutralizacion de la base en exceso, concentracion de disolvente, extraccion, lavado, secado, concentracion de disolvente, intercambio de disolvente y cristalizacion.
(5-2) Sintesis del compuesto (F1-1a) a partir del compuesto (F1)
El ester ferc-butilico del compuesto (F1) obtenido anteriormente en la posicion 2 se escinde usando una sal de metal o acido, y posteriormente se anade ciclohexilamina al mismo para obtener sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6- (benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F1-1a) en el que OBn es benciloxilo:
La escision del ester ferc-butilico del compuesto (F1) usando una sal de metal o acido se realiza disolviendo el compuesto (F1) en un disolvente apropiado y tratando la disolucion resultante con una sal de metal o acido.
El acido usado en la reaccion se puede seleccionar de acidos inorganicos, tales como acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido mtrico, y acidos organicos, tales como acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tetrafluoroborico, acido metanosulfonico, acido para-toluenosulfonico y acido trifluorometanosulfonico. El acido se puede seleccionar preferentemente de acido trifluoroacetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido clorhudrico y acido sulfurico, y se usa en una cantidad en el intervalo de 1 equivalente molar con respecto al compuesto (F1) hasta la cantidad del disolvente.
La sal metalica usada en la reaccion se puede seleccionar de yoduro de litio, yoduro de magnesio, bromuro de zinc, cloruro de cerio, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, cloruro de aluminio y bromuro de aluminio, y se usa en una cantidad en el intervalo de 1-6 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de butilo, 1,4-dioxano, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tolueno, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
La reaccion se realiza a una temperatura en el intervalo de -25 °C a +25 °C.
Preferentemente, el compuesto se agita en acido formico, o en diclorometano con 2-3 equivalentes molares de acido sulfurico, o en acido trifluoroacetico/diclorometano (1/1) a de 0 °C a +25 °C.
Mas preferentemente, el compuesto se agita en acido trifluoroacetico/diclorometano (1/1) a de 0°Ca +25 °C.
Luego, se puede realizar la formacion de una sal con ciclohexilamina realizando, tras la finalizacion de la reaccion anterior, si es necesario, concentracion de disolvente, extraccion, lavado, secado, concentracion de disolvente e intercambio de disolvente, y anadiendo luego ciclohexilamina al producto resultante en un disolvente apropiado.
El equivalente de la ciclohexilamina anadida es 1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1).
Esta etapa es una etapa de formacion de sal para la sintesis del compuesto (F1-1) en el que M es ciclohexilamonio, pero cuando se obtiene el compuesto (F) en el que M es un cation inorganico o cation organico distinto de ciclohexilamonio, la base usada en la formacion de sal se puede seleccionar de aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, ciclohexilamina y diciclohexilamina; sales de amonio organicas, tales como hidroxido de
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tetrametilamonio, hidroxido de tetraetilamonio, hidroxido de tetrabutilamonio e hidroxido de trietilbencilamonio; y sales de acido 2-etilhexanoico con un metal alcalino o alcalinoterreo, tal como sodio, potasio, litio o calcio. El equivalente de la base anadida es de 1-5 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1).
En cualquiera caso en el que M es ciclohexilamonio y el caso en el que M es un cation inorganico o cation organico distinto de ciclohexilamonio, el disolvente usado en la formacion de sal se puede seleccionar de metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, acetato de butilo, eter dietflico, eter diisopropflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno y hexano, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
Preferentemente, se anaden 1-4 equivalentes molares de ciclohexilamina con respecto al compuesto (F1) al compuesto en acetato de etilo para formar una sal, seguido de cristalizacion.
Mas preferentemente, se anaden 1-3 equivalentes molares de ciclohexilamina al compuesto en acetato de etilo para formar una sal, seguido de cristalizacion.
La sal de formula (F1-1) preparada en la etapa (5-2) se puede aislar facilmente y almacenar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qrnmica organica, tales como filtracion, lavado y secado, despues de la formacion de sal y cristalizacion, y, por tanto, es especialmente excelente tambien como intermedio en la produccion industrial.
(5-3) Sintesis del compuesto (F1-2) a partir del compuesto (F1-1)
El compuesto (F1-1) obtenido anteriormente se trata con un acido para convertir el acido carboxflico en libre, obteniendo acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico r (F1-2) en el que OBn es benciloxilo:
Para tratar la sal del compuesto (F1-1) con un acido para convertir el acido carboxflico en libre, se disuelve el compuesto (F1-1) en una disolucion acuosa de un acido apropiado y se extrae con un disolvente organico.
El acido usado en la reaccion se puede seleccionar de acidos inorganicos, tales como acido clorhndrico, acido sulfurico, hidrogenosulfato de potasio, acido fosforico, acido mtrico y dihidrogenofosfato de sodio.
El disolvente organico usado en la extraccion se puede seleccionar de disolventes organicos, tales como diclorometano y acetato de etilo.
Preferentemente, el compuesto (F1-1) se disuelve en una disolucion acuosa de un acido inorganico seleccionado de acido clorhndrico, acido sulfurico, hidrogenosulfato de potasio y dihidrogenofosfato de sodio, y se extrae con un disolvente organico, tal como acetato de etilo.
Mas preferentemente, el compuesto (F1-1) se disuelve en una disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio o acido clorhndrico diluido y se extrae con un disolvente organico, tal como acetato de etilo.
El acido carboxflico (F1-2) preparado en la etapa (5-3) se puede aislar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qrnmica organica, tales como extraccion con disolvente, concentracion, intercambio de disolvente y cristalizacion, o se puede usar en la siguiente etapa sin aislar.
(5-4) Sintesis del compuesto (F1-4) a partir del compuesto (F1-2)
El compuesto (F1-2) obtenido anteriormente se hace reaccionar con amoniaco acuoso concentrado en presencia de una base y un agente de activacion de acido carboxflico para obtener (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (F1-4) opticamente activa en la que OBn es benciloxilo:
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Mas espedficamente, el compuesto (F1-2) se hace reaccionar con un agente de activacion de acido carbox^lico y amoniaco acuoso concentrado en un disolvente apropiado en presencia de una base, o se afsla el ester activo y luego se hace reaccionar con amoniaco acuoso concentrado para obtener un compuesto de carboxamida.
La base usada en la reaccion se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina, y se puede seleccionar preferentemente de trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina, y se puede usar en una cantidad en el intervalo de 0,8-1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-2).
El agente de activacion de acido carboxflico usado en la reaccion se puede seleccionar de cloruros de acido, tales como cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloflo y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoMo, y anhfdridos de acido, tales como anhfdrido isovalerico y anhfdrido pivalico, preferentemente cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo y cloruro de pivaloflo, y se usa en una cantidad en el intervalo de 0,8-1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-2).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y piridina, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
Esta etapa se puede realizar en presencia de un agente de condensacion. El agente de condensacion se puede seleccionar de una unica carbodiimida, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; y combinaciones de un catalizador, tal como 1-hidroxibenzotriazol, N- hidroxisuccinimida o N-oxido de 2-hidroxipiridina y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio o cloruro de (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio. El agente de condensacion se puede usar en una cantidad en el intervalo de 0,8-1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-2).
El amoniaco acuoso concentrado se usa en una cantidad en el intervalo de 5-100 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-2).
La reaccion se realiza a una temperatura de reaccion en el intervalo de -20 °C a +25 °C.
Preferentemente, en esta etapa, el compuesto se hace reaccionar con 1,1 equivalentes molares de un reactivo de anhfdrido de acido mixto seleccionado de cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo y cloruro de pivaloflo en diclorometano deshidratado en presencia de 1,2 equivalentes molares de una amina terciaria seleccionada de trietilamina, diisopropiletilamina y tributilamina a de -5 °C a +5 °C y luego se hace reaccionar con 5-50 equivalentes molares de amoniaco acuoso concentrado.
Mas preferentemente, el compuesto se hace reaccionar con 1,1 equivalentes molares de cloroformiato de isobutilo en diclorometano en presencia de 1,2 equivalentes molares de trietilamina a de -5 °C a +5 °C y luego se hace reaccionar con 5-20 equivalentes molares de amoniaco acuoso concentrado.
El compuesto de carboxamida (F1-4) preparado en la etapa (5-4) se puede aislar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qrnmica organica, tales como extraccion con disolvente, lavado, secado, concentracion de disolvente, intercambio de disolvente y cristalizacion.
(5-5) Sintesis de compuestos de formulas (F1-3a) (F1-3b) (F1-3c) o (F1-3d) a partir del compuesto (F1-2); y sintesis del compuesto (F2-3) a partir del compuesto (F2-2)
El compuesto (F1-2) obtenido anteriormente o el compuesto (F2-2) mencionado a continuacion se somete a esterificacion del acido carboxflico en la posicion 2 para obtener 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato de (2S,5R)-metilo (F1-3a) en el que Me es metilo y OBn es benciloxilo:
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O OBn
6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-alilo (F1-3b) en el queOBn es benciloxilo:
AliloO,
6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (F1-3c) en el que Bn es bencilo y OBn es benciloxilo:
6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo (F1-3d) en el que OBn es benciloxilo:
un compuesto de formula (F2-3) en el que R3 es metilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo:
o
Mas espedficamente, la esterificacion del compuesto (F1-2) y el compuesto (F2-2) se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto con un haluro de alquilo, un haluro de alilo o un haluro de bencilo en un disolvente apropiado en presencia de un agente alquilante y una base; o haciendo reaccionar el compuesto con un agente de activacion de acido carboxflico o un agente de condensacion de deshidratacion y un alcohol en presencia de una base.
El agente alquilante usado en la reaccion se puede seleccionar de diazoalquilos, tales como diazometano, trimetilsilildiazometano y difenildiazometano, y compuestos de halogeno, tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, cloruro de alilo, bromuro de alilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, bromuro de para-nitrobencilo y bromuro de para-metoxibencilo.
La base usada en la reaccion se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina.
El agente de activacion o agente de condensacion de acido carboxflico usado en la reaccion se puede seleccionar de una unica carbodiimida, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; combinaciones de un catalizador, tal como 1-hidroxibenzotriazol o N-oxido de 2-
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hidroxipiridina, y un agente de activacion de acido carboxflico, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfonio, yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio o cloruro de (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio; y reactivos de anlddrido de acido mixtos que comprenden un cloruro de acido, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de pivaloMo o cloruro de 2,4,6-triclorobenzoMo, y un anhfdrido de acido, tal como anlddrido isovalerico o anlddrido pivalico.
El disolvente usado en la reaccion de esterificacion se puede seleccionar de agua, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y piridina, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
El alcohol usado en la reaccion se puede seleccionar de metanol, alcohol alflico, alcohol bendlico y 2,5- dioxopirrolidin-1-ol.
En esta etapa, cuando se realiza la esterificacion de metilo, es preferente que el compuesto se haga reaccionar con 1-1,5 equivalentes molares de trimetilsilildiazometano en un disolvente mixto de tolueno-metanol mientras se enfna con hielo.
Cuando se realiza la esterificacion de alilo, es preferente que el compuesto se haga reaccionar con 1-3 equivalentes molares de bromuro de alilo en N,N-dimetilformamida en presencia de 1-3 equivalentes molares de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente.
Cuando se realiza la esterificacion de bencilo, es preferente que el compuesto se haga reaccionar con 1,5-2,5 equivalentes molares de alcohol bendlico en diclorometano en presencia de 1,3-1,7 equivalentes molares de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a temperatura ambiente.
Cuando se realiza la esterificacion de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, es preferente que el compuesto se haga reaccionar con cloroformiato de isobutilo en diclorometano en presencia de una amina terciaria y luego con N- hidroxisuccinimida mientras se enfna con hielo.
Los compuestos representados por las formulas (F1-3a), (F1-3b), (F1-3c) y (F1-3d) preparados en la etapa (5-5) y el compuesto (F2-3c), que es un compuesto espedfico del compuesto de formula (F2-3), se pueden aislar empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como extraccion con disolvente, separacion y lavado, secado, concentracion de disolvente y cristalizacion.
(5-6) Sintesis del compuesto (F1-2) a partir del compuesto (F1-3a) (etapa 5-6.1)
El ester metilico del compuesto (F1-3a) obtenido anteriormente se hidroliza usando una base inorganica para obtener un compuesto (F1-2).
Mas espedficamente, la separacion del ester metflico del compuesto (F1-3a) obtenido mediante el metodo mencionado anteriormente se puede realizar disolviendo el compuesto (F1-3a) en un disolvente apropiado, seguido de solvolisis en presencia de una base apropiada.
La base inorganica usada en la reaccion se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de cesio, y se usa en una cantidad en el intervalo de 1,0-1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-3a).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, eter, diisopropil eter, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
La reaccion se realiza a una temperatura de reaccion en el intervalo de -20 °C a +25 °C.
Preferentemente, el compuesto (F1-3a) se agita en agua-tetrahidrofurano a de -10 °C a +10 °C, junto con 1,0-1,2 equivalentes de hidroxido de litio.
Mas preferentemente, el compuesto (F1-3a) se agita en agua-tetrahidrofurano a de -5 °C a +5 °C, junto con 1,0-1,1 equivalentes de hidroxido de litio.
El acido carboxflico (F1-2) preparado en la etapa (5-6,1) se puede aislar empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como concentracion de disolvente, acidificacion, extraccion con disolvente, separacion y lavado, secado, concentracion de disolvente y formacion de sal, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin aislar.
(5-6) Sintesis del compuesto (F1-2) a partir del compuesto (F1-3b) por medio del compuesto (F1-1a) (etapa 5-6.2)
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El compuesto (F1-3b) obtenido anteriormente se hace reaccionar con un nucleofilo en presencia de un catalizador para escindir el ester alflico, y posteriormente se anade ciclohexilamina al mismo para obtener un compuesto (F1- 1a), seguido de un tratamiento con un acido inorganico, para convertir el acido carbox^lico del compuesto en libre, obteniendose un compuesto (F1-2).
Mas espedficamente, la escision del ester alflico del compuesto (F1-3b) se puede realizar disolviendo el compuesto (F1-3b) en un disolvente apropiado y tratando la disolucion resultante con un nucleofilo apropiado en presencia de un catalizador.
El catalizador usado en la reaccion se puede seleccionar de acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, clorotris(trifenilfosfina)rodio y litio dimetilcobre, y se puede usar en una cantidad en el intervalo de 0,01-0,1 equivalentes molares con respecto al compuesto representado por la formula (F1-3b).
El nucleofilo usado en la reaccion se puede seleccionar de 2-etilhexanoato de sodio, 2-metilhexanoato de sodio, pirrolidina, dimedona, benciloxiamina y bencenosulfonato de sodio, y se puede usar en una cantidad en el intervalo de 1-2 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-3b).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, eter, eter diisopropflico, acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano y acetonitrilo, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
La temperatura de reaccion se selecciona de -20 °C a +25 °C.
En esta etapa, preferentemente, el compuesto (F1-3b) se agita en tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano a temperatura ambiente, junto con de 1 a 2 equivalentes molares de 2-etilhexanoato de sodio, pirrolidina o dimedona, en presencia de 0,01-0,05 equivalentes molares de acetato de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio o tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
Mas preferentemente, el compuesto (F1-3b) se agita en diclorometano a 20 °C, junto con 1-1,5 equivalentes molares de 2-etilhexanoato de sodio, en presencia de 0,01-0,03 equivalentes molares de tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
El compuesto asf obtenido que tiene escindido el ester alflico se trata con ciclohexilamina para obtener un compuesto (F1-1a), y luego se trata el compuesto con un acido inorganico seleccionado de acido clortndrico, acido sulfurico, hidrogenosulfato de potasio y dihidrogenofosfato de sodio para convertir el acido carboxflico en libre, obteniendose un compuesto (F1-2).
El acido carboxflico de formula (F1-2) preparado en la etapa (5-6.2) se puede aislar empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como concentracion de disolvente, acidificacion, extraccion con disolvente, separacion y lavado, secado, concentracion de disolvente y formacion de sal, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin aislar.
(5-7) Sintesis del compuesto (F1-4) a partir compuesto (F1-3d)
El compuesto (F1-3d) obtenido anteriormente se hace reaccionar con amoniaco acuoso para obtener un compuesto (F1-4).
Mas espedficamente, la reaccion se puede realizar disolviendo el compuesto (F1-3d) en un disolvente apropiado y tratando la disolucion resultante con amoniaco acuoso concentrado.
El amoniaco acuoso concentrado se usa en una cantidad en el intervalo de 5-100 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1-3d).
El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de agua, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida y W,A/-dimetilacetamida, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
La reaccion se realiza a una temperatura de reaccion en el intervalo de -20 °C a +25 °C.
En esta etapa, preferentemente, el compuesto (F1-3d) se hace reaccionar con 5-50 equivalentes molares de amoniaco acuoso concentrado en diclorometano deshidratado a de -5 °C a +5 °C.
Mas preferentemente, el compuesto (F1-3d) se hace reaccionar con 5-20 equivalentes molares de amoniaco acuoso concentrado en diclorometano a de -5 °C a +5 °C.
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El compuesto de carboxamida (F1-4) preparado en la etapa (5-7) se puede aislar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tipicos usados en general en la qmmica organica, tales como extraccion con disolvente, lavado, secado, concentracion de disolvente, intercambio de disolvente y cristalizacion.
(5-8) Sintesis del compuesto (F2) a partir del compuesto (F1)
El grupo bencilo del compuesto (F1) obtenido anteriormente se elimina mediante una reaccion de hidrogenacion catalftica, y posteriormente se hace reaccionar el compuesto resultante con un agente de alilacion en presencia de una base para obtener 6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo (F2) en el que t-Bu es terc-butilo:
Mas espedficamente, la conversion del grupo bencilo del compuesto (F1) en un grupo alilo se puede realizar disolviendo el compuesto (F1) en un disolvente apropiado y sometiendolo a una reaccion de hidrogenacion usando un catalizador y luego una reaccion de alilacion en presencia de una base.
El catalizador usado en la reaccion se puede seleccionar de catalizadores de hidrogenacion arbitrarios y se pueden usar preferentemente mquel Raney, oxido de platino, oxido de paladio, negro de paladio o paladio-carbono.
La presion de hidrogeno puede ser de presion atmosferica a 0,5 MPa.
El disolvente usado en la reaccion de hidrogenacion se puede seleccionar de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, eter, eter diisopropflico, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, y estos disolventes se pueden usar solos o en combinacion.
La etapa para la hidrogenacion se realiza preferentemente en metanol o etanol usando un catalizador seleccionado de oxido de platino, oxido de paladio, negro de paladio y paladio-carbono.
Mas preferentemente, la etapa se realiza en etanol usando paladio-carbono como catalizador.
El compuesto de 6-hidroxilo, que tiene el grupo bencilo eliminado, obtenido mediante la etapa de hidrogenacion anterior se puede usar en la siguiente etapa sin aislar empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como filtracion para el catalizador, concentracion de disolvente e intercambio de disolvente.
La base usada en la reaccion de alilacion se puede seleccionar de bases inorganicas, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 2-picolina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina, y se puede usaren una cantidad en el intervalo de 1,0-3 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1).
El agente de alilacion usado en la reaccion de alilacion se puede seleccionar de cloruro de alilo y bromuro de alilo, y se puede usar en una cantidad en el intervalo de 1,0-3 equivalentes molares con respecto al compuesto (F1).
El disolvente usado en la reaccion de alilacion se puede seleccionar de diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y N,N- dimetilacetamida.
La reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 0 °C a +25 °C.
En la etapa para la reaccion de alilacion, preferentemente, el compuesto se agita en acetonitrilo deshidratado, N,N- dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida a temperatura ambiente, junto con 1-2 equivalentes molares de bromuro de alilo, en presencia de 1-2 equivalentes molares de una base inorganica seleccionada de carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio anhidros.
Mas preferentemente, el compuesto se agita en acetonitrilo deshidratado a temperatura ambiente, junto con 1-2 equivalentes molares de bromuro de alilo, en presencia de 1 equivalente molar de carbonato de potasio anhidro.
El compuesto (F2) preparado en la etapa (5-8) se puede aislar empleando, tras la finalizacion de la reaccion, medios
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del tratamiento tipicos usados en general en la qmmica organica, tales como concentracion de disolvente, intercambio de disolvente, separacion y lavado, secado y concentracion de disolvente.
(5-9) Sintesis del compuesto (F2-1a) a partir del compuesto (F2)
El ester ferc-butilico del compuesto (F2) obtenido anteriormente en la posicion 2 se separa usando un acido, y posteriormente se anade ciclohexilamina al mismo para obtener sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbox^lico (F2-1a):
La escision del ester ferc-butilico del compuesto (F2) usando un acido se realiza disolviendo el compuesto (F2) en un disolvente apropiado y realizando el mismo procedimiento que en la etapa (5-2). Con respecto al acido, se pueden usar preferentemente acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido clorhndrico o acido sulfurico, y despues de la escision del ester ferc-butilico usando el acido, un tratamiento con ciclohexilamina da como resultado una sal de ciclohexilamina.
La sal de formula (F2-1a) preparada en la etapa (5-9) se puede aislar facilmente y almacenar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como filtracion, lavado y secado, despues de la formacion de sal y cristalizacion, y por tanto es especialmente excelente tambien como intermedio en la produccion industrial.
(5-10) Sintesis del compuesto (F2-2) a partir del compuesto (F2-1a)
El compuesto (F2-1a) obtenido anteriormente se trata con un acido para convertir el acido carboxflico en libre, obteniendose acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxflico (F2-2):
Para tratar la sal de formula (F2-1a) con un acido para convertir el acido carboxflico en libre, el compuesto (F2-1a) se disuelve en una disolucion acuosa de un acido apropiado y se somete al mismo procedimiento que en la etapa (53). Con respecto al acido, se puede usar un acido inorganico, tal como acido clorhndrico, acido sulfurico, hidrogenosulfato de potasio o dihidrogenofosfato de sodio.
El acido carboxflico de formula (F2-2) preparado en la etapa (5-10) se puede aislar empleando medios del procedimiento de tratamiento final tfpicos usados en general en la qmmica organica, tales como extraccion con disolvente, concentracion e intercambio de disolvente, y usar en la siguiente etapa, o se puede usar en la siguiente etapa sin aislar.
(5-5) Sintesis del compuesto (F2-3c) a partir del compuesto (F2-2)
El acido carboxflico del compuesto (F2-2) obtenido anteriormente en la posicion 2 se hace reaccionar con alcohol bendlico en presencia de un agente de condensacion de deshidratacion para obtener 6-(aliloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo que es un compuesto espedfico (F2-3c) del compuesto de formula (F2-3) y en el que Bn es bencilo:
Los compuestos (F1), (F1-3a) y (F1-3b) a continuacion obtenidos en las etapas anteriores se pueden cristalizar a partir de, por ejemplo, disolucion de hexano y acetato de etilo. El compuesto (F1-1a) se puede cristalizar a partir de, por ejemplo, acetato de etilo-eter. Ademas, el compuesto r (F1-2) se puede cristalizar a partir de, por ejemplo,
acetato de etilo-hexano. Ademas, el compuesto (F1-4) se puede cristalizar a partir de, por ejemplo, disolucion de hexano y cloroformo.
5
En las formulas anteriores, t-Bu es ferc-butilo, OBn es benciloxilo y Me es metilo.
Con respecto a los compuestos (F1), (F1-3a), (F1-3b), (F1-1a), (F1-2) y (F1-4) que se pueden preparar tal como se menciona anteriormente, la observacion bajo un microscopio polarizador y la difractometna de rayos X en 10 polvo han confirmado que cada uno de los compuestos se puede obtener como un cristal, y especialmente en la difractometna de rayos X en polvo, cada compuesto se identifica por los picos caractensticos. Los patrones de picos de los compuestos se muestran en las tablas 1-6 a continuacion.
[Tabla 1]
15
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 7,64
- 11,56 13
- 8,06
- 10,96 67
- 13,50
- 6,55 46
- 14,74
- 6,00 15
- 15,30
- 5,79 11
- 15,92
- 5,56 44
- 16,18
- 5,47 58
- 16,86
- 5,25 64
- 18,10
- 4,90 46
- 20,38
- 4,35 18
- 20,96
- 4,23 100
- 23,04
- 3,86 10
[Tabla 2]
20
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-3a)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 8,50
- 10,39 92
- 15,10
- 5,86 9
- 15,56
- 5,69 66
- 16,60
- 5,34 11
- 18,42
- 4,81 28
- 19,98
- 4,44 100
- 22,30
- 3,98 9
- 23,50
- 3,78 66
- 28,64
- 3,11 13
- 29,44
- 3,03 19
- 30,52
- 2,93 13
- 32,28
- 2,77 11
[Tabla 3]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-3b) 5
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 6,00
- 14,72 100
- 18,06
- 4,91 26
- 19,88
- 4,46 10
- 20,94
- 4,24 10
- 24,22
- 3,67 12
[Tabla 4]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-1a)
10
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 8,88
- 9,95 46
- 10,46
- 8,45 9
- 14,14
- 6,26 14
- 15,08
- 5,87 17
- 16,04
- 5,52 100
- 16,98
- 5,22 71
- 17,38
- 5,10 17
- 17,88
- 4,96 26
- 18,74
- 4,73 57
- 19,52
- 4,54 22
- 21,36
- 4,16 13
- 22,60
- 3,93 68
- 25,08
- 3,55 12
[Tabla 5]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-2) 15
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 10,80
- 8,19 10
- 12,38
- 7,14 14
- 13,32
- 6,64 11
- 14,06
- 6,29 81
- 15,82
- 5,60 33
- 17,02
- 5,21 92
- 18,04
- 4,91 12
- 19,28
- 4,60 37
- 21,06
- 4,21 100
- 24,08
- 3,69 42
- 25,80
- 3,45 16
- 28,52
- 3,13 33
[Tabla 6]
5
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Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-4)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado reticular (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 6,76
- 13,06 100
- 13,58
- 6,52 23
- 17,24
- 5,14 48
- 18,70
- 4,74 34
- 19,16
- 4,63 13
- 20,46
- 4,34 45
- 23,08
- 3,85 17
- 23,92
- 3,72 8
El compuesto de formula (F) se puede usar como intermedio de preparacion para obtener un compuesto de formula (H) a continuacion. El compuesto (H) a continuacion y el enantiomero del mismo se prepararon a partir del compuesto (F) como material de partida, y se compararon con respecto a la actividad biologica.
En el esquema de reaccion qmmica anterior, t-Bu es ferc-butilo y OBn es benciloxilo.
El compuesto (H) se preparo a partir de un compuesto (F1-4) entre los compuestos (F) obtenidos mediante el procedimiento de la presente invencion. Ademas, se preparo 6-(benciloxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2R/S,5S/R)-ferc-butilo racemico de formula (o), y se sometio a resolucion optica usando una columna quiral para obtener la antfpoda de formula (p), preparando asf (2R,5S)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7- oxo-6-(sulfoxi)-monosodio de formula (s) a traves de la antfpoda.
Con respecto a cada uno de los compuestos (H) y (s) obtenidos, se evaluaron la actividad inhibidora de la enzima p- lactamasa y el efecto de cada compuesto en combinacion con un antibiotico. Como resultado, se encontro que el compuesto (H) mostraba actividad, pero el compuesto (s) no mostraba actividad. Los resultados han confirmado que el compuesto (F), que se puede obtener mediante el procedimiento de la presente invencion, es un enantiomero especialmente util como material de partida para farmacos y un intermedio para los mismos.
[Tabla 7]
Actividad biologica de los compuestos (H) y (s)
- Compuesto
- Rotacion optica [a]20,D CI50, |iM CIM, |ig/ml
- H
- -37,1° 0,65 4
- s
- +38,1° >30 64
- TAZ
- - 0,95 64
En tabla 7 anterior, TAZ es tazobactam, CI50 indica la actividad inhibidora de la enzima frente a AmpC y CIM indica la actividad antimicrobiana de piperacilina (PIPC) cuando se usa en combinacion con 4 |ig/ml del compuesto.
En este caso, la antfpoda de formula (p) se obtiene a partir del compuesto racemico mediante resolucion optica, pero las antfpodas de formulas (r) y (s) no se pueden separar de los compuestos racemicos correspondientes usando una columna quiral de fase normal o fase inversa. Esto ha confirmado tambien que los compuestos racemicos de formula (o) que tienen un ester ferc-butilico muestran excelentes propiedades como intermedio de manera que no es
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necesario un disolvente especial como fase movil, que la separacion de su antipoda es facil y que es improbable que se descomponga durante la concentracion de la fraccion activa.
Ademas, los compuestos (F1-2) y (F1-4) se pueden usartambien como intermedio importante para la preparacion de un compuesto opticamente activo para el inhibidor de p-lactamasa que tiene un esqueleto de diazabiciclooctano mostrado en los documentos US 7.112.592, US 7.612.087, y los documentos WO 2009/091856, WO 2010/126820, WO 2009/133442 y EP 2 135 959 A1, o para la investigacion de un inhibidor de p-lactamasa novedoso mas altamente eficaz y para el desarrollo farmaceutico.
En el esquema de reaccion qmmica anterior OBn es benciloxilo y X es un sustituyente activo.
La actividad biologica de los compuestos de formulas (H) y (s) mencionados anteriormente puede medirse tal como sigue. Espedficamente, se determino la actividad inhibidora de la enzima (valor de CI50) frente a la enzima AmpC, que es una p-lactamasa de clase C, usando nitrocefina como sustrato para comprobar si los compuestos presentaban o no la actividad inhibidora y comparar sus actividades. Ademas, usando Pseudomonas aeruginosa que produce AmpC constitutiva, se midio la actividad antimicrobiana combinada (CIM) cuando se usa piperacilina (PIPC) como antibiotico y el compuesto de formula (H) o (s) en combinacion, para comprobar si podfa restablecerse o no la actividad antimicrobiana de PIPC.
Por tanto, en la presente invencion, tambien se proporciona el uso de los siguientes compuestos (F) espedficos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa en el que el medicamento comprende un inhibidor de p-lactamasa que contiene un derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico:
6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo; 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo; 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-alilo; 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo;
Sal de ciclohexilamonio de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico;
Acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico; (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; y 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo.
EJEMPLOS
A continuacion, en el presente documento, la presente invencion se ilustrara en mas detalle mediante ejemplos. [Ejemplo de referencia 1]
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5-Hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-bencil-2-terc-butilo (A) Etapa 1: 5-Oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencil-2-terc-butilo
Se disolvieron 100 g de acido (S)-1-(benciloxicarbonil)-5-oxopirrolidin-2-carbox^lico en diclorometano deshidratado (2 l), y bajo enfriamiento en hielo, se anadieron acido sulfurico concentrado (10 ml) y 213 g de isobuteno, seguido de agitacion durante la noche a +20 °C o menos. Se le anadio la mezcla de reaccion a disolucion de carbonato de sodio acuoso fna al tiempo que se prestaba atencion a la efervescencia, seguido de separacion de ftquido de la fase organica, lavando con salmuera saturada y secando sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro el disolvente a presion reducida. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 7/3), y se cristalizo con hexano/acetato de etilo para proporcionar 80 g del compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 67 %). Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 2/1, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,2 min).
[a]20o-43,3° (c 0,52 en CHCh), de acuerdo con el documento que no corresponde a una patente 4, -41,8° (c 6,71, CHCla); RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 1,39 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,51 (ddd, J = 17,6, 9,5, 3,2 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 17,6, 10,5, 9,5 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H); EM m/z: 320 (M+1).
Etapa 2: 2-(Benciloxicarbonilamino)-5-oxo-6-dimetilsulfoxoniohexanoato de (S)-terc-butilo
A una disolucion de 70,2 g (313 mmol) de yoduro de trimetilsulfoxonio en W,W-dimetilformamida deshidratada (585 ml), bajo atmosfera de argon, se anadieron 36,8 g (279 mmol) de terc-butoxido de potasio, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, a 5 °C o menos, se anadieron 87,0 g (272 mmol) de 5-oxopirrolidin- 1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencil-2-terc-butilo en 20 minutos (lavado con W,W-dimetilformamida deshidratada (87 ml)), seguido de permitir que reaccionara a la misma temperatura durante 1 hora. Se anadio la mezcla de reaccion a agua enfriada con hielo (2,6 l), se saturo con cloruro de sodio, se extrajo con acetato de etilo (2,6 l * una vez, 1,3 l * dos veces, 650 ml * 4 veces), y se separo por destilacion el disolvente de la fase organica a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/2—acetato de etilo/metanol = 19/1 —»9/1) para proporcionar 112,3 g del compuesto del tftulo como un aceite de color amarillo palido (rendimiento cuantitativo).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 1,46 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,07 (d, J=12,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,75 (d. a., J = 8,0 Hz, 1H), 7,307,36 (m, 5H); EM m/z: 412 (M+1).
Etapa 3: 5-Oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencil-2-terc-butilo
^N^^S-Bu
Cbz O
Se disolvieron 24,8 g (57,84 mmol) de 2-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-6-dimetilsulfoxoniohexanoato de (S)-terc- butilo en 1,2-dicloroetano (774 ml) y, despues de la desaireacion, se anadieron 388,5 mg (0,58 mmol) de di-|i- clorobis-[(^-cicloocta-1,5-dieno)]diiridio (I) bajo atmosfera de argon, seguido de elevar la temperatura y permitir que reaccionara a +70 °C durante 2 horas. Se separo por destilacion el disolvente de la mezcla de reaccion a presion reducida, y se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 14,55 g del compuesto del tftulo como un aceite de color rojo (rendimiento 76 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 1,38 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 2,12-2,48 (m, 4H), 3,93 (d, J = 19,0 Hz, 0,5H), 4,00 (d, J = 18,8 Hz, 0,5H), 4,37 (d, J = 18,8 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 19,0 Hz, 0,5H), 4,62 (dd, J = 7,3, 6,6 Hz, 0,5H), 4,77 (dd, J = 6,6, 5,9 Hz, 0,5H), 5,10-5,23 (m, 2H), 7,34-7,35 (m, 5H); EM m/z: 334 (M+1).
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Etapa 4: 5-Hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-bencil-2-terc-butilo (A)
Cbz O
Se enfrio con hielo una disolucion de 14,55 g (43,66 mmol) de 5-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencil-2-terc- butilo en etanol (437 ml), y se anadieron 1,65 g (43,62 mmol) de borohidruro de sodio, seguido de permitir que reaccionara bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. Se le anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio gota a gota a la mezcla de reaccion hasta que se extinguio la efervescencia, y se disolvio la sal generada con la adicion de agua. Se separo por destilacion el disolvente organico de la mezcla a presion reducida, y se extrajo la fase acuosa del residuo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada, seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 3/1 —^2/1) para proporcionar 13,35 g del compuesto del tftulo como un aceite incoloro (rendimiento 91 %). Exceso enantiomerico: 98,8 % ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 4/1, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 9,1 min).
[a]20D-29,7o (c 1,3, CHCh), de acuerdo con el documento que no corresponde a una patente 1, -27,9° (c 2,0, CHCl3); RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 1,42 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 0,5H), 2,84-2,90 (m, 0,5H), 3,64 (sa, 1H), 4,15-4,20 (m, 0,5H), 4,23-4,27 (m, 0,5H), 4,65 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 5,07 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H); EM m/z: 334 (M+1).
Smtesis secuencial de 5-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-bencil-2-terc-butilo (A)
Cbz O
Se disolvieron 112,3 g (272 mmol) de 2-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-6-dimetilsulfoxoniohexanoato de (S)-terc- butilo en 1,2-dicloroetano (3,4 l) y, despues de la desaireacion, se anadieron 1,83 g (2,72 mmol) de di-|i-clorobis-[(^- cicloocta-1,5-dieno)]diiridio (I) bajo atmosfera de argon, seguido de elevacion de la temperatura hasta +70 °C en 1,75 horas y permitir que reaccionara durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se separo por destilacion el disolvente de la mezcla de reaccion a presion reducida, y se disolvio el residuo resultante en etanol (1,1 l). Se enfrio con hielo la mezcla, y se anadieron 5,14 g (136 mmoles) de borohidruro de sodio en el plazo de 10 minutos, seguido de permitir que reaccionara bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. Se le anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (265 ml) gota a gota a la mezcla de reaccion hasta que se extinguio la efervescencia, y se disolvio la sal generada con la adicion de agua (250 ml). Se separo por destilacion el disolvente organico de la mezcla a presion reducida, y se extrajo la fase acuosa del residuo con acetato de etilo (0,9 l x 3 veces). Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, y se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 3/1—2/1) para proporcionar 66,82 g del compuesto del fftulo como un aceite incoloro (rendimiento 73 %). Los datos instrumentales concordaban con los de la etapa 4 del ejemplo de referencia 1.
[Ejemplo 1]
5-Hidroxipiperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (B)
A una disolucion de 67,2 g (200,4 mmol) de 5-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-bencil-2-terc-butilo en etanol (900 ml) se le anadieron 10,1 g de paladio al 10 %-carbono (contenido en agua de aprox. un 50 %), seguido de agitacion vigorosa durante la noche a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. Se filtro el catalizador de la mezcla a traves de un lecho de Celite para concentrar el filtrado, mediante lo cual se proporcionaron 39,3 g del compuesto del tftulo como un solido incoloro (rendimiento 97 %). Exceso enantiomerico: 99 % ee o mas
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(CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, UV 210 nm, dietilamina/hexano/etanol = 0,1/80/20, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 6,3 min). [a]2°D-28,7° (c 1,01, CHCh); RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 1,47 (s, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 12,2, 3,7, 1,7 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,80 (m, 1H); EM m/z: 202 (M+1).
[Ejemplo 2]
5-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-ferc-butilo (C)
TFA O
Se enfrio una disolucion de 39,14 g (194 mmol) de 5-hidroxipiperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-ferc-butilo en tetrahidrofurano deshidratado (450 ml) hasta de -3 °C a -5 °C bajo atmosfera de argon, y se anadieron 78,7 g (776 mmoles) de trietilamina, seguido de adicion gota a gota de 81,5 g (388 mmol) de anhfdrido de acido trifluoroacetico a lo largo de 30 minutos. Se permitio que la mezcla de reaccion reaccionara a de -3 °C a -5 °C durante 1 hora, y se le anadio agua (90 ml), seguido de elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 hora. Se le anadio agua (740 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo (450 ml * 3 veces), y se lavo secuencialmente la fase organica combinada con disolucion acuosa de acido cftrico al 5% (450 ml), disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6,5% (450 ml) y agua (450 ml). Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, y se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 50,06 g del compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (rendimiento del 87%). Exceso enantiomerico: 99% ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 4/1, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,2 min).
[«]20d-54,1° (c 0,73, CHCla); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): observado como mezcla de 2 rotameros (7:3). 1,261,43 (m, 1H), 1,46 (s, 2,7H), 1,47 (s, 6,3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,3H), 1,89 (d, J = 5,2 Hz, 0,7H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 12,2, 12,0 Hz, 0,3H), 3,12 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 0,7H), 3,68-3,77 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,52-4,60 (m, 0,6H), 5,07 (d, J=5,9 Hz, 0,7H); EM m/z: 298 (M+1).
[Ejemplo 3] 5-(Benciloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (D)
Despues de que una disolucion de 10,22 g (34,38 mmol) de 5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5S)-ferc-butilo en acetonitrilo deshidratado (113 ml) se enfriara a desde -30 °C hasta -40 °C bajo atmosfera de argon, se anadieron 4,4 ml (37,78 mmol) de 2,6-lutidina, y luego se anadieron 5,92 ml (36,09 mmol) de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico gota a gota a lo largo de 10 minutos, seguido de permitir que reaccionara adicionalmente a -30 °C durante 15 minutos. A esta mezcla de reaccion se anadieron 8,46 g (68,73 mmol) de benciloxiamina (lavada con acetonitrilo (5 ml)), seguido de elevar la temperatura hasta 0 °C en 30 minutos, y se anadieron adicionalmente 4,4 ml (37,78 mmol) de 2,6-lutidina, seguido de permitir que reaccionara a de 0 °C a 5 °C durante 3,5 dfas. Esta mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se diluyo el residuo resultante con acetato de etilo (200 ml) y se lavo secuencialmente con agua (200 ml), disolucion acuosa de acido cftrico al 10% (200 ml * 3 veces), disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6,5% (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). Se sometio a retroextraccion cada fase acuosa con acetato de etilo (100 ml), se combinaron las fases organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 11,69 g del compuesto del tftulo como un aceite incoloro (rendimiento 85%). Exceso enantiomerico: 99,0 % ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol=9/1, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,5 min).
[a]2°D-45,6° (c 0,73, CHCh); RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): observado como mezcla de 2 rotameros (de 7 a 3). 1,46 (s, 2,7H), 1,48 (s, 6,3H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,13 (m, °,3H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,46 (m, °,7H), 4,12 (m, °,3H), 4,58-4,77 (m, 2,7H), 5,06 (m, °,7H), 5,38 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H); EM m/z: 403 (M+1).
[Ejemplo 4] 5-(Benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (E)
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Se anadio agua (9,2 ml) a una disolucion de 6,91 g (17,17 mmoles) de 5-(benciloxiamino)-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo en 1,4-dioxano (34 ml) y, bajo enfriamiento con hielo, se le anadio NaOH 2,5 M (13,7 ml) gota a gota, seguido de permitir que reaccionara a la misma temperatura durante 0,5 horas. Se le anadio acido acetico (aprox. 1 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de concentracion a presion reducida, y posteriormente se extrajo el residuo concentrado resultante con acetato de etilo (58 ml, 29 ml). Despues de lavar las fases organicas respectivamente con disolucion acuosa de carbonato de potasio al 50%, se combinaron, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 4/1^-0/1^-acetato de etilo/metanol = 19/1) para proporcionar 4,74 g del compuesto del fftulo como un aceite incoloro (rendimiento 90 %). Exceso enantiomerico: 98,9 % ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, UV 210 nm, dietilamina/hexano/etanol = 0,1/80/20, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 5,5 min).
[«]20d-2,8° (c 0,73, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,28 (m, 1H, 1,42-1,46 (m, 10H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (ddd, J = 12,9, 7,3, 4,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 12,0, 9,8 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 11,0,3,2 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 12,0, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,29-7,35 (m, 5H); EM m/z: 307 (M+1).
[Ejemplo 5]
Smtesis secuencial de 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo (E)
Se enfrio una disolucion de 47,9 g (161 mmol) de 5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-2-carboxilato de (2S,5S)- terc-butilo en acetonitrilo deshidratado (318 ml) a desde -30 °C hasta -40 °C bajo atmosfera de argon, y se anadieron 20,5 ml (177 mmoles) de 2,6-lutidina, y luego se anadieron 28,4 ml (169 mmol) de anlffdrido de acido trifluorometanosulfonico gota a gota a lo largo de 40 minutos, seguido de permitir que reaccionara adicionalmente a -30 °C durante 15 minutos. A esta mezcla de reaccion se le anadieron 39,7 g (322 mmol) de benciloxiamina (lavada con acetonitrilo (11 ml)) en el plazo de 8 minutos, seguido de elevar la temperatura hasta 0 °C en 30 minutos, y se anadieron adicionalmente 20,5 ml (177 mmol) de 2,6-lutidina, seguido de permitir que reaccionara a de 0 °C a 5 °C durante 2 dfas. Se concentro esta mezcla de reaccion a presion reducida, y se diluyo el residuo resultante con acetato de etilo (960 ml) y se lavo secuencialmente con agua (960 ml), disolucion acuosa de acido cftrico al 10 % (960 ml * 3 veces), disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6,5% (480 ml) y salmuera saturada (480 ml). Se sometio a retroextraccion cada fase acuosa con acetato de etilo (960 ml), se combinaron las fases organicas y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en disolucion de 1,4- dioxano (320 ml) y agua (86 ml) y, bajo enfriamiento con hielo, se le anadio NaOH 2,5 M (128 ml) gota a gota, seguido de permitir que reaccionara a la misma temperatura durante 0,5 horas. Se le anadio acido acetico (aprox. 9,3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de concentracion a presion reducida, y posteriormente se extrajo el residuo concentrado resultante con acetato de etilo (580 ml, 290 ml). Despues de que se lavaran las fases organicas respectivamente con disolucion acuosa de carbonato de potasio al 50 % (580 ml), se combinaron, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 4/1^0/1^-acetato de etilo/metanol = 100/1^19/1) para proporcionar 36,58 g del compuesto del fftulo como un aceite incoloro (rendimiento 74 %). Los datos instrumentales concordaban con los del ejemplo 4.
[Ejemplo 6]
6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo (F1)
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A una disolucion de 4,14 g (13,51 mmol) de 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo en acetonitrilo deshidratado (615 ml), bajo atmosfera de argon, a 0 °C, se le anadieron 4,9 ml de trietilamina (35,16 mmol), y posteriormente se anadieron 1,18 ml (9,78 mmol) de difosgeno gota a gota en 5 minutos, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 10 minutos. Se anadieron 182 mg (1,623 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a esta disolucion, y se elevo la temperatura hasta temperatura ambiente, seguido de permitir que reaccionara durante 3 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida hasta una decima parte del volumen de la misma, se diluyo la disolucion concentrada resultante con acetato de etilo, se lavo secuencialmente con agua, disolucion acuosa de acido cftrico al 5%, disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6,5% y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 3,09 g del compuesto del tttulo (rendimiento 69 %). Se recristalizo el solido resultante en acetato de etilo-hexano, y se separo por filtracion el precipitado generado. Se lavo el cristal humedo con hexano, y posteriormente se seco a presion reducida a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del tttulo como un polvo cristalino incoloro. Exceso enantiomerico: 99,4% ee (CHlRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 8,0 min). P.f. 83 °C; [a]20D+ 5,9° (c 0,61, CHCh); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,48 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 3H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 5H); EM m/z: 333 (M+1).
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del tftulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 8. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKa1 como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
[Tabla 8]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 7,64
- 11,56 13
- 8,06
- 10,96 67
- 13,50
- 6,55 46
- 14,74
- 6,00 15
- 15,30
- 5,79 11
- 15,92
- 5,56 44
- 16,18
- 5,47 58
- 16,86
- 5,25 64
- 18,10
- 4,90 46
- 20,38
- 4,35 18
- 20,96
- 4,23 100
- 23,04
- 3,86 10
[Ejemplo 7]
6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo (F1)
Reaccion mediante gas fosgeno
A una disolucion de 3,0 g (9,791 mmo) de 5-(benciloxiamino)piperidin-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo en acetonitrilo deshidratado (150 ml), bajo atmosfera de argon, a temperatura ambiente, se le anadieron 3,82 ml (27,4 mmoles) de trietilamina y 120 mg (0,979 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, y se introdujo gas fosgeno (generado anadiendo 1,548 g (7,83 mmol) de difosgeno gota a gota sobre el carbono activado (1 g) a 60 °C en 1,5 horas) por medio de una corriente de argon, seguido de agitacion durante la noche. Se descompuso el fosgeno en exceso con amoniaco acuoso concentrado (0,6 ml) y se concentro el disolvente de la mezcla de reaccion a presion
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reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo (50 ml), se lavo secuencialmente con agua (50 ml), disolucion acuosa de acido cftrico al 5% (50 ml), disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6,5% (25 ml) y salmuera saturada (25 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de s^lice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 2,25 g del compuesto del tftulo (rendimiento 69 %). Se recristalizo el solido resultante con acetato de etilo-hexano y se separo por filtracion el precipitado generado. Se lavo el cristal humedo con hexano y posteriormente se seco a presion reducida a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro. Los datos instrumentales concordaban con los del compuesto del tftulo del ejemplo 6.
[Ejemplo 8]
Sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F1-1a)
A una disolucion de 270 mg (0,842 mmol) de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo en diclorometano (2 ml), bajo atmosfera de argon, a 0 °C, se le anadio acido trifluoroacetico (2 ml) y se elevo la temperatura hasta temperatura ambiente, seguido de permitir que reaccionara durante 4 horas. Se concentro la mezcla de reaccion y se diluyo el residuo resultante con acetato de etilo, se lavo secuencialmente con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo (2,5 ml) y se anadio una disolucion de 149 mg de ciclohexilamina en eter dietflico a temperatura ambiente, seguido de agitacion a 0 °C durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado generado y se lavo la torta de filtro con eter dietflico, y se seco posteriormente a presion reducida a temperatura ambiente para proporcionar 270 mg del compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 86 %).
P.f. 175 °C; [«]20d-36,8° (c 0,50, H2O); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,00-1,30 (m, 5H), 1,53-1,95 (m, 8H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (sa, 2H), 3,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,51 (sa, 1H), 4,87 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 8,04 (sa, 1H); EM m/z: 100, 277 (M+1).
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del tftulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 9. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKa1 como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
[Tabla 9]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-1a)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 8,88
- 9,95 46
- 10,46
- 8,45 9
- 14,14
- 6,26 14
- 15,08
- 5,87 17
- 16,04
- 5,52 100
- 16,98
- 5,22 71
- 17,38
- 5,10 17
- 17,88
- 4,96 26
- 18,74
- 4,73 57
- 19,52
- 4,54 22
- 21,36
- 4,16 13
- 22,60
- 3,93 68
- 25,08
- 3,55 12
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Se disolvieron 230 mg de sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carbox^lico en disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio, seguido de extraccion 4 veces con acetato de etilo, y se lavo la fase organica combinada con salmuera saturada, y posteriormente se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se seco a vado, para proporcionar 161 mg del compuesto del tftulo como un solido espumoso incoloro (rendimiento 87%). Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK ADH, 4,6 * 150 mm, acido trifluoroacetico/hexano/etanol = 0,1/80/20, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 10,5 min).
[a]2V 11,5° (c 0,56, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,67 (m, 1H), 2,04-2,26 (m, 3H), 2,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,91 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 5H); EM m/z: 277 (M+1).
[Ejemplo 10]
Acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F1-2), tratamiento con acido clorlddrico diluido seguido de cristalizacion
Se disolvieron 3,75 g (10,0 mmol) de sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en 50 ml de agua, y se anadieron 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de acido clorlddrico 1 N. Se agito la mezcla, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml, cada vez) 3 veces. Se seco la fase organica con sulfato de magnesio anhidro y se concentro el disolvente hasta 10 ml a presion reducida. Se anadieron gradualmente 120 ml de hexano mientras se agitaba bajo enfriamiento con hielo y se separo por filtracion el precipitado resultante. Se lavo el cristal humedo con hexano y se seco a temperatura ambiente a presion reducida para proporcionar 2,44 g (8,83 mmol) del compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro.
P.f. 116 °C; los otros datos instrumentales concordaban con los del compuesto del tftulo del ejemplo 9.
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del tftulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 10. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKa1 como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
[Tabla 10]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-2)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 10,80
- 8,19 10
- 12,38
- 7,14 14
- 13,32
- 6,64 11
- 14,06
- 6,29 81
- 15,82
- 5,60 33
- 17,02
- 5,21 92
- 18,04
- 4,91 12
- 19,28
- 4,60 37
- 21,06
- 4,21 100
- 24,08
- 3,69 42
- 25,80
- 3,45 16
- 28,52
- 3,13 33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una disolucion de 100 mg (0,345 mmol) de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio agua (3 ml), seguido de enfriamiento hasta 0 °C, y se anadieron 15,2 mg (0,362 mmol) de hidroxido de litio monohidratado, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 15 minutos. Se lavo la mezcla de reaccion con acetato de etilo y se acidifico la fase acuosa con disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentro el disolvente a presion reducida para proporcionar 93,1 mg del compuesto del tftulo como un solido espumoso incoloro (rendimiento 98 %). Los datos instrumentales concordaban con los del ejemplo 9.
[Ejemplo 12]
Acido (2S,SR)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F1-2), smtesis a partir de (F1-3b)
A una disolucion de 100 mg (0,316 mmol) de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-alilo en diclorometano (2 ml) se anadieron una disolucion de 2-etilhexanoato de sodio 0,5 M en acetato de etilo (1 ml) y 12 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo, seguido de separacion de ftquido con disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se seco la fase organica combinada sobre sulfato de sodio anhidro. Se disolvio el residuo resultante de la concentracion del disolvente a presion reducida en acetato de etilo, seguido de adicion de ciclohexilamina (33 mg) y se separo por filtracion el solido depositado y se lavo con eter. Se disolvio el solido resultante en disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo y se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se concentro el disolvente a presion reducida para proporcionar 68 mg del compuesto del tftulo como un solido espumoso incoloro (rendimiento 75 %). Los datos instrumentales concordaban con los del compuesto del ejemplo 9.
[Ejemplo 13]
6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-metilo (F1-3a)
Se disolvieron 66 mg (0,239 mmol) de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en tolueno (0,6 ml) y metanol (0,6 ml) y, bajo enfriamiento con hielo, se anadieron 0,54 ml (0,324 mmol) de disolucion de trimetilsilildiazometano-hexano 0,6 M, seguido de agitacion durante 20 minutos. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y se sometio el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 21,5 mg del compuesto del tftulo como un solido incoloro (rendimiento 31 %). Se recristalizo el solido resultante con acetato de etilo-hexano, se separo por filtracion el precipitado generado, se lavo el cristal humedo con hexano y se seco posteriormente a presion reducida a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro. Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 12,8 min).
P.f. 86 °C; [a]2V 5,3° (c 1,10, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,65-1,70 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 3H), 2,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 4,6, 4,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H); EM m/z: 291 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del titulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 11. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKa1 como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
[Tabla 11]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-3a)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 8,50
- 10,39 92
- 15,10
- 5,86 9
- 15,56
- 5,69 66
- 16,60
- 5,34 11
- 18,42
- 4,81 28
- 19,98
- 4,44 100
- 22,30
- 3,98 9
- 23,50
- 3,78 66
- 28,64
- 3,11 13
- 29,44
- 3,03 19
- 30,52
- 2,93 13
- 32,28
- 2,77 11
[Ejemplo 14]
6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-alilo (F1-3b)
Se disolvieron 46 mg de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en N,N- dimetilformamida (0,5 ml), y se anadieron 21 mg de hidrogenocarbonato de sodio y 30 |il de bromuro de alilo, seguido de agitacion durante 6,5 horas. Se anadio acetato de etilo a la disolucion de reaccion, seguido de lavado secuencial con agua y salmuera saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro el disolvente a presion reducida. Se sometio el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 7,5 mg del compuesto del titulo como un solido incoloro (rendimiento 14%). Se recristralizo el solido resultante en acetato de etilo-hexano, se separo por filtracion el precipitado generado, se lavo el cristal humedo con hexano y posteriormente se seco a presion reducida a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo cristalino incoloro. Exceso enantiomerico: 99,9% ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 8,0 minutos).
P.f. 60 °C-62 °C; [afV 4,0° (c 1,05, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,69 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 3H), 2,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 4,67 (ddd, J = 5,9, 1,5, 1,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 5H); EM m/z: 317 (M+1).
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del titulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 10. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKa1 como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-3b)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 6,00
- 14,72 100
- 18,06
- 4,91 26
- 19,88
- 4,46 10
- 20,94
- 4,24 10
- 24,22
- 3,67 12
[Ejemplo 15]
6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (F1-3c)
Se disolvieron 94 mg (0,346 mmol) de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en diclorometano (3,4 ml), y se anadieron 70 |il (0,676 mmoles) de alcohol bendlico y 98 mg (0,511 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, y posteriormente se diluyo el residuo con acetato de etilo y se lavo con agua y luego con salmuera saturada. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 41,2 mg del compuesto del fftulo (rendimiento 33 %). Exceso enantiomerico: 99,8 % ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min., tiempo de retencion 33,2 min.).
[a]2V 3,3° (c 0,82, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,58-1,65 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 3H), 2,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,89 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,26-7,43 (m, 10H); EM m/z: 367 (M+1).
[Ejemplo 16]
(2S,5R)-6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (F1-3d)
Se disolvieron 201 mg de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en diclorometano deshidratado (3,6 ml), y se anadieron 162 mg de W-metilmorfolina, seguido de enfriamiento hasta 0 °C. Se anadieron 198,8 mg de cloroformiato de isobutilo a la mezcla, seguido de agitacion durante 10 minutos, y posteriormente se anadieron 167 mg de W-hidroxisuccinimida, seguido de agitacion adicional durante 0,5 horas. Se lavo la mezcla de reaccion con agua y se seco sulfato de magnesio anhidro, y se concentro el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar 161 mg del compuesto del fftulo como un solido incoloro (rendimiento 59 %).
[a]20D+ 4,76° (c 0,88, CHCh); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,74 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 4,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H); EM m/z: 274 (M+1).
[Ejemplo 17]
6-(Aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo (F2)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disolvieron 140 mg (0,421 mmol) de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)- ferc-butilo en etanol (3,1 ml), y se anadieron 14 mg de paladio al 10%-carbono (contenido en agua de un 50%), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmosfera de hidrogeno. Se filtro el catalizador de la mezcla de reaccion a traves de Celite, y se disolvio el residuo resultante de la concentracion del disolvente a presion reducida en acetonitrilo (4,1 ml), y se anadieron 62 mg (0,449 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 70 |il (0,809 mmoles) de bromuro de alilo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras concentrarse la mezcla de reaccion a presion reducida, se diluyo el residuo con acetato de etilo y se lavo secuencialmente con agua, disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, posteriormente se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro el disolvente a presion reducida. Se aplico el residuo resultante a cromatografta en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/2) para proporcionar 60,8 mg del compuesto del tftulo (rendimiento 54%). Exceso enantiomerico: 99,9% ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,8 min).
[«]20d-39,3° (c 1,11, CHCls); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,50 (s, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 3H), 3,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,29-5,39 (m, 2H), 5,98-6,08 (m, 1H); EM m/z: 283 (M+1).
[Ejemplo 18]
Sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F2-1a)
A partir de 6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-ferc-butilo, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8, se proporciono el compuesto del tftulo como un solido incoloro.
[«]20d-44,4° (c 0,25, H2O); RMN de 1H (400 MHz, D2O, 8): 0,95-1,24 (m, 5H), 1,48-1,81 (m, 8H), 2,02 (dd, J = 14,6, 7,1 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 5,235,33 (m, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H); EM m/z: 100, 227 (M+1).
[Ejemplo 19]
Acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F2-2)
A partir de la sal de ciclohexilamina de acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, se proporciono el compuesto del tftulo. Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, acido trifluoroacetico/hexano/etanol = 0,1/80/20, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 5,5 min).
[«]20d-32,3° (c 1,59, CHCla); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,60-1,81 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 1H), 3,07 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,33 (d.a. J = 11,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 4,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 2H), 5,33-5,42 (m, 2H), 5,96-6,06 (m, 1H); EM m/z: 227 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A partir de acido (2S,5R)-6-(aliloxi)-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carboxflico, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14, se proporciono el compuesto del fftulo. Exceso enantiomerico: 98,5% ee. (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol=2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 15,5 min).
[«]20d-42,5° (c 0,252, CHCh); RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 1,67-1,77 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 3H), 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14 (m,1H), 3,73 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,39-4,51 (m, 2H), 5,23 (m, 2H), 5,29-5,38( m,2H), 5,96-6,05 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 5H); EM m/z: 317 (M+1).
[Ejemplo 21]
(2S,5R)-6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (F1-4), smtesis a partir de (F1-3d)
Se disolvieron 60 mg de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2S,5R)-2,5- dioxopirrolidin-1-ilo en diclorometano deshidratado (0,8 ml), seguido de enfriamiento hasta 0 °C. Se anadieron 0,12 ml de amoniaco acuoso concentrado a la disolucion de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se anadio agua (10 ml) y se fracciono la fase organica, seguido de lavado secuencial con agua y salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se aplico el residuo resultante de la concentracion del disolvente a presion reducida a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/3), y posteriormente se cristalizo con cloroformo/hexano = 1:3 para proporcionar 30,4 mg del compuesto del fftulo como un polvo cristalino incoloro.
[«]20d-26,1° (c 0,498, MeOH); RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 1,60 (m, 1H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (s J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H); EM m/z: 276 (M+1).
[Ejemplo 22]
(2S,5)-6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (F1-4)
Se disolvieron 400 mg (1,44 mmol) de acido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en diclorometano deshidratado (14,4 ml), y se anadieron 176 mg de trietilamina, seguido de enfriamiento hasta 0 °C. Se anadieron 237 mg de cloroformiato de isobutilo a la mezcla, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 20 minutos. Se le anadio 1,0 ml de amoniaco acuoso concentrado a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se anadio agua (10 ml) y se fracciono la fase organica, seguido de lavado secuencial con agua y salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se aplico el residuo resultante de la concentracion del disolvente a presion reducida a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/3), y posteriormente se cristalizo con cloroformo/hexano = 1:3 para proporcionar 315 mg del compuesto del fftulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 79 %). Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 4/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo
5
10
15
20
25
30
35
40
de retencion 16,2 min).
P.f. 169 °C; [a]20D-22,0o (c 1,26, MeOH); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 21.
En el diagrama de difraccion de rayos X en polvo, el cristal del compuesto del tftulo demostro patrones de picos caractensticos tal como se muestra en la siguiente tabla 11. Para la medicion, se uso RINT 2100 de Rigaku Corporation como dispositivo de difraccion de rayos X en polvo, en el que se realizo la medicion con CuKal como fuente de rayos X, un voltaje de tubo de 40 kV, una corriente de tubo de 40 mA, una velocidad de barrido de 4°/min y un intervalo de barrido de 20 = 3-40°.
[Tabla 13]
Difraccion de rayos X en polvo del compuesto (F1-4)
- Posicion de picos
- Intensidad relativa
- 20
- Espaciado (d)
- (Cuka)
- A I/I0
- 6,76
- 13,06 100
- 13,58
- 6,52 23
- 17,24
- 5,14 48
- 18,70
- 4,74 34
- 19,16
- 4,63 13
- 20,46
- 4,34 45
- 23,08
- 3,85 17
- 23,92
- 3,72 8
[Ejemplo 23]
(2S,5R)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7-oxo-6-(sulfoxi)-monosodio (H) Etapa 1: (2S,5R)-6-Hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (G)
Se disolvieron 445 mg de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en metanol (16 ml), y se anadieron 80 mg de paladio al 10 %-carbono (contenido en agua de un 50 %), seguido de agitacion durante 0,75 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Se filtro el catalizador de la mezcla de reaccion a traves de Celite, y se concentro el disolvente a presion reducida y se seco a vado para proporcionar 357 mg del compuesto del tftulo como un solido incoloro (cuantitativo).
[a]20D-66,7° c 1,22, MeOH); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 1,74 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H); EM m/z: 186 (M+1).
Etapa 2: (2S,5R)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7-oxo-6-(sulfoxi)-monosodio (H)
Se disolvieron 317 mg de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en piridina deshidratada (17 ml), y se anadieron 1360 mg de complejo de trioxido de azufre-piridina, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtro el solido en la disolucion de reaccion, se concentro el disolvente del filtrado a presion reducida, y se disolvio el residuo en disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio (30 ml), seguido de lavado con acetato de etilo (50 ml). Se disolvieron 609 mg de hidrogenosulfato de
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tetrabutilamonio en la fase acuosa, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml * 4 veces) y secado sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro el disolvente a presion reducida. Se disolvio sal de tetrabutilamonio (rendimiento en bruto 86 %) obtenida de someter el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/acetona = 50/50) en acetona acuosa al 50 %, se aplico a DOWEX 50W * 8 (tipo Na, 150 ml) y se eluyo con agua, y se liofilizo la fraccion activa para proporcionar 338 mg del compuesto del tftulo como un solido incoloro (rendimiento 80 %). Pureza por CL-EM de un 100 %.
[«]20d-37,1° (c 0,496, H2O); RMN de 1H (400 MHz, D2O, 8): 1,68 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,00 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H); EM m/z: 264 (M-1).
[Ejemplo 24]
(2R,5S)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7-oxo-6-(sulfoxi)-monosodio (r)
Etapa 1: 6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2R/S,5S/R)-ferc-butilo
Una disolucion en acido clorlffdrico acuosa de acido 5-cetopiperidin-2-carboxflico racemico obtenido a partir de los procedimientos descritos en los documentos que no corresponden a una patente 5-7 se sometio a benciloxicarbonilacion con cloroformiato de bencilo al tiempo que se mantema el pH a 10,5 con hidroxido de sodio, posteriormente se trato el producto en bruto en diclorometano deshidratado, con alcohol ferc-bufflico, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 4-dimetilaminopiridina, y se redujo adicionalmente el producto en bruto en metanol con borohidruro de sodio y se purifico en columna para proporcionar 5-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2S/R,5S/R)-1-bencil-2-ferc-butilo, que se uso para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido incoloro de acuerdo con los ejemplos 1-6. Exceso enantiomerico: 3 % ee (CHIRALPAk AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,2 min. (2R,5S), 7,9 min. (2S,5R)).
P.f. 100 °C; RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 6.
Etapa 2: 6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2R,5S)-ferc-butilo (p)
Se aplicaron 30,3 g de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2R/S,SS/R)-ferc-butilo a cromatograffa en columna quiral (CHRAL PAK IA, metanol/acetonitrilo = 95/5), y se recogio la fraccion activa correspondiente al primer pico para proporcionar 13,9 g del compuesto del tftulo como un solido incoloro (rendimiento 46%). Exceso enantiomerico: 99,9% ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 * 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 4,2 min).
P.f. 84 °C; [a]20o-6,1° (c 0,83, CHCh); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 6.
Etapa 3: Sal de ciclohexilamina de acido (2R,5S)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (F1- 1a)
A una disolucion de 3,34 g (10,0 mmol) de 6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (2R,5S)- ferc-butilo en diclorometano (25 ml), bajo atmosfera de argon a 0 °C, se le anadio acido trifluoroacetico (25 ml),
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seguido de elevacion de la temperatura hasta temperatura ambiente y permitir que reaccionara durante 4 horas. Tras concentrarse la mezcla de reaccion, se diluyo el residuo resultante con acetato de etilo, se lavo posteriormente de manera secuencial con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se elimino por destilacion el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo (10 ml), y se le anadio una disolucion de 256 mg de ciclohexilamina en eter dietflico a temperatura ambiente, seguido de envejecimiento a 0 °C durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado generado, y se lavo la torta de filtro con eter dietflico, seguido de secado a presion reducida para proporcionar 3,36 g del compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 89 %).
[a]20D+ 35,7° (c 0,51, H2O); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 8.
Etapa 4: Acido (2R,5S)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (q)
Se disolvieron 750 mg de sal de ciclohexilamina de acido (2R,5S)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxflico en disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio, seguido de extraccion tres veces con acetato de etilo, y se lavo la fase organica combinada con salmuera saturada y posteriormente se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimino por destilacion el disolvente a presion reducida para proporcionar 507 mg del compuesto del tftulo como un aceite incoloro (rendimiento 91,5 %). Exceso enantiomerico: 98,6 % ee. (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, acido trifluoroacetico/hexano/etanol = 0,1/80/20, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 6,2 min).
[a]20o-11,1°(c 0,90, CHCh); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 9.
Etapa 5: (2R,5S)-6-(Benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se disolvieron 230 mg (0,84 mmol) de acido (2R,5S)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico en diclorometano deshidratado (4,2 ml), y se anadieron 110 mg de trietilamina, seguido de enfriamiento hasta 0 °C. Se anadieron 137 mg de cloroformiato de isobutilo a la mezcla, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 20 minutos. Se anadieron 0,6 ml de amoniaco acuoso a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se anadio agua (10 ml) y se tomaron aftcuotas de la fase organica, seguido de lavado secuencial con agua y salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se aplico el residuo resultante de la concentracion del disolvente a presion reducida a cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/3), y posteriormente se cristalizo con cloroformo/hexano = 1:3 para proporcionar 202 mg del compuesto del tftulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 87 %). Exceso enantiomerico: 99,9 % ee o mas (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, hexano/etanol = 4/1, UV 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min, tiempo de retencion 10,3 min).
[a]20D+ 24,5° (c 0,61, MeOH); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 22.
Etapa 6: (2R,5S)-6-Hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (r)
Se disolvieron 190 mg de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en metanol (6,9 ml), y se anadieron 40 mg de paladio al 10%-carbono (contenido en agua de un 50 %), seguido de agitacion
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durante 1,5 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Se filtro el catalizador de la mezcla de reaccion a traves de Celite, y se concentro el disolvente a presion reducida y se seco a vado para proporcionar 126 mg del compuesto del tftulo como un solido incoloro (cuantitativo).
[a]20D-55,7° (c 0,52, MeOH); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 23, etapa 1.
Etapa 7: (2R,5S)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, sal de 7-oxo-6-(sulfoxi)-monosodio (s)
Se disolvieron 112 mg de (2R,5S)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en piridina deshidratada (6 ml), y se anadieron 481 mg de complejo de trioxido de azufre-piridina, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtro el solido de la disolucion de reaccion, se concentro el disolvente del filtrado a presion reducida y se disolvio el residuo en disolucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio (30 ml) y se lavo con acetato de etilo (50 ml). Se disolvieron 190 mg de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en la fase acuosa, seguido de agitacion durante 10 minutos. Se extrajo la disolucion de reaccion con acetato de etilo (100 ml x 5 veces) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y posteriormente se concentro el disolvente a presion reducida. Se disolvio sal de tetrabutilamonio (rendimiento en bruto 85 %) obtenida sometiendo el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/acetona = 50/50) en acetona acuosa al 50 %, se aplico aDOWEX5WX8 (tipo Na, 61 ml) y se eluyo con agua, y se liofilizo la fraccion activa para proporcionar 109 mg del compuesto del tftulo como un solido incoloro (rendimiento 63 %). Pureza por CL-EM de un 100 %.
[a]20D+ 38,1° (c 0,496, H2O); RMN de 1H y EM eran equivalentes a los del compuesto del tftulo del ejemplo 22, etapa 2.
[Ejemplo 25]
Se determinaron la actividad inhibidora de la enzima p-lactamasa de los compuestos producidos en los ejemplos 23 y 24 y la actividad antibacteriana de PIPC en combinacion con los compuestos. Las formulas estructurales del compuesto de prueba son tal como se muestran en la siguiente tabla 14.
[Tabla 14]
Actividad inhibidora de la enzima p-lactamasa
Usando el genoma de P. aeruginosa PAO1 como plantilla, se amplifico con PCR un ADN para codificar un dominio de p-lactamasa de AmpC excluyendo un peptido de senal. Se incorporo este producto de PCR en el vector pET- 28b(+) (Merck), se introdujo en E. coli BL21 (Merck) y, con induccion de isopropil-p-D-(-)-tiogalactopiranosido 1 mM (Nacalai Tesque), se cultivo durante la noche a 20 °C para expresar AmpC. Tras recogerse la celula bacteriana, se
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purifico AmpC del extracto celular obtenido mediante tratamiento ultrasonico, usando CM Sepharose Fast Flow (GE Healthcare) y HiTrap Heparin HP (GE Healthcare) a 4 °C.
Para la medicion de la actividad inhibidora de p-lactamasa, se uso nitrocefina (Oxoid) 100 |iM (concentracion final) como sustrato, y se usaron DMSO al 2,5 %, albumina derivada de suero bovino 10 |ig/ml (Sigma-Aldrich) y tampon fosfato 50 mM a pH 7,0 como disolucion de reaccion. A cada pocillo de una placa de 96 pocillos se anadieron compuestos problema (compuestos mostrados en la tabla 14) y AmpC (concentracion final 0,5 nM), seguido de preincubacion a 30 °C durante 10 minutos. Se anadio nitrocefina a cada pocillo para mezclar en los mismos, seguido de incubacion a 30 °C durante 20 minutos, y se uso Multiskan Ascent (Thermo Fisher Scientific) para medir a longitud de onda de 492 nm, midiendo de ese modo la actividad hidrolftica de nitrocefina de AmpC, para determinar la actividad inhibidora de la enzima. Como control, se preparo una disolucion de reaccion excluyendo AmpC, y se determino que la concentracion de un compuesto problema que presentaba una inhibicion de un 50 % era el valor de CI 50. Los resultados fueron tal como se muestra en la tabla 15.
[Tabla 15]
Actividad inhibidora del compuesto problema contra AmpC
- Nombre del compuesto
- Valor de CI50 (|iM)
- TAZ
- 0,95
- Ejemplo 23
- 0,65
- Ejemplo 24
- >30
Efecto combinatorio
Se evaluo el efecto combinatorio del compuesto problema con un agente p-lactamico contra bacterias usando una cepa de expresion constitutiva de AmpC seleccionada de P. aeruginosa PAO1 a traves de exposicion al agente. Usando piperacilina (PIPC, Sigma-Aldrich) como agente p-lactamico, se realizo la medicion mediante un procedimiento de dilucion en placa de agar en el que la concentracion inhibidora minima (CIM) de PIPC se basa en el Clinical and Laboratory Standards Institute (procedimiento del CLSI). Es decir, se preparo una placa de agar que contema 4 |ig/ml (concentracion final) de compuesto problema y PIPC a cada concentracion en agar de Mueller- Hinton (Becton, Dickinson and Company), y se ajustaron bacterias cultivadas durante la noche en caldo de Muller- Hinton ajustado con cationes (Becton, Dickinson y Company) en el mismo medio de modo que tuviesen 104 UFC/punto y se inocularon sobre una placa que contema un agente. Se cultivo esta placa que contema un agente durante la noche a 35 °C, y se determino que la concentracion de agente minima en la que no se observaba crecimiento de bacterias era la CIM. Los resultados fueron tal como se muestra en la tabla 16
[Tabla 16]
Actividad antibacteriana combinatoria cuando se usa una combinacion con 4 |ig/ml de compuesto problema contra la variante P. aeruginosa PAO1, que expresa de manera constitutiva AmpC.
- Nombre del compuesto
- CIM de PIPC (|iM/ml)
- solo
- 64
- TAZ
- 64
- Ejemplo 23
- 4
- Ejemplo 24
- 64
Claims (1)
- 510152025303540REIVINDICACIONESProcedimiento para preparar un derivado de acido (2S,5R)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico opticamente activo de formula (F):
imagen1 en la que:R1 es CO2R, CO2M o CONH2, en el queR es metilo, ferc-butilo, alilo, bencilo o 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, y M es H, un cation inorganico o un cation organico; y R2 es bencilo o alilo;y dicho procedimiento comprende someter un compuesto de formula (E) a formacion de urea intramolecular dando como resultado el compuesto (F1), en el que en (E) y (F1) Bn es bencilo y tBu es ferc-butilo:imagen2 y someter (F1) a al menos una de las siguientes etapas (a)-(g):(a) escindir el ester,(b) convertir el compuesto en la forma de una sal de un cation inorganico o cation organico,(c) tratar el compuesto con un acido para convertir el compuesto en un acido libre,(d) realizar la carbamoilacion del acido carboxflico,(e) convertir el acido carboxflico en un ester,(f) eliminar el grupo bencilo del grupo benciloxilo en la posicion 6, y(g) convertir el grupo en la posicion 6 en aliloxilo.Procedimiento para preparar el compuesto de formula (E) de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende someter un compuesto de formula (B) a trifluoroacetilacion, y hacer reaccionar el compuesto de formula (C) resultante con benciloxiamina en presencia de un agente de activacion del grupo hidroxilo, y someter el compuesto de formula (D) resultante a destrifluoroacetilacion:5 3.10 4.imagen3 en las que tBu es ferc-butilo, TFA es trifluoroacetilo y Bn es bencilo.Compuesto de acuerdo con cualquiera de las formulas (B)-(E), en las que tBu es ferc-butilo, TFA es trifluoroacetilo y Bn es bencilo:imagen4 Uso de un compuesto de formula (F1-4) en la que Bn es bencilo para la fabricacion, por medio del intermedio (G), de un compuesto (H) que tiene propiedades de inhibicion de p-lactamasa:imagen5
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