ES2621849T3

ES2621849T3 - Método de tratamiento o mejora de toxicidades mucocutáneas u oculares.

Info

Publication number: ES2621849T3
Application number: ES09846372.2T
Authority: ES
Inventors: Nam-Mew Pui; Yih-Lin Chung
Original assignee: Sunny Pharmtech Inc
Current assignee: Sunny Pharmtech Inc
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2029-06-26
Also published as: CN102458473A; WO2010148572A1; CA2763299C; KR101563362B1; CA2763299A1; US20120114745A1; EP2445533B1; KR20140041956A; US20150335597A1; EP2445533A1; JP2012530076A; AU2009348848A1; AU2009348848B2; EP2445533A4; JP5659395B2; KR20130065561A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y/o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma para su uso en el tratamiento de toxicidades mucocutáneas u oculares o efectos secundarios resultantes del bloqueo del crecimiento celular y las vías de transducción de señales de supervivencia producidas por un inhibidor de EGFR (factor de crecimiento epidérmico receptor), en la que el inhibidor de HDAC comprende ácido valproico, fenilbutirato o tricostatina A.

Description

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DESCRIPCION

Metodo de tratamiento o mejora de toxicidades mucocutaneas u oculares Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al tratamiento de trastornos de la piel, y en particular se refiere a usar un inhibidor de HDAC para tratar toxicidades mucocutaneas u oculares.

Description de la tecnica relacionada

Con los avances en el entendimiento de las vlas de serialization anomalas en diversas enfermedades o trastornos tales como el cancer, enfermedad inflamatoria, trastorno inmunologico y enfermedad degenerativa, han surgido muchos reguladores esenciales del comportamiento, respuesta, crecimiento, supervivencia y apoptosis de celulas como candidatos, tales como EGFR, VEGF, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas y MAPK/ERK para la terapia basada en dianas moleculares (Lacouture ME. Nat Rev Cancer 6:803-812, 2006). La experimentation debida a lo anterior ha conducido al desarrollo de tecnicas de direccionamiento molecular innovadoras que incluyen anticuerpos monoclonales, moleculas qulmicas pequenas, peptidomimeticos y oligonucleotidos antisentido. Sin embargo, la inhibition coincidente del receptor EGFR, actividad de tirosina cinasas o vlas de MAPK/ERK en tejidos que dependen de la senalizacion para la funcion normal no tiene consecuencias deseables (Perez-Soler R, et al. J Clin Oncol 23:5235-5246, 2005). Debido a las funciones esenciales de la senalizacion de EGFR, tirosina cinasa y de MAPK/ERK en piel, mucosa y cornea, comunmente se producen efectos secundarios no deseables a los sitios mucocutaneos y oculares. Se ha mostrado que la inhibicion de EGFR, actividad de tirosina cinasas o vlas de MAPK/ERK reduce la slntesis de ADN, detiene el crecimiento celular e induce la diferenciacion prematura en queratinocitos (Miettinen PJ, et al. Nature 376:337-341, 1995). El bloqueo farmacologicamente mediado de EGFR produce la detention del crecimiento y la apoptosis en celulas que dependen de EGFR para la supervivencia, mediante la inhibicion de vlas aguas abajo tales como la via de MAPK, la via de PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa)-Akt, la via de protelna cinasa activada por estres que implica a la protelna cinasa C y la via de la cinasa de Janus (Jak)- STAT (transductor de senales y activador de la transcription). Como resultado de la inhibicion de EGFR que se expresa principalmente en queratinocitos proliferantes no diferenciados en las capas basal y suprabasal de la epidermis y las capas externas del follculo piloso, la capa de la epidermis llega a ser mas delgada, que altera la funcion de barrera y sensibiliza ademas a las celulas epiteliales a la luz UV y radiation. Por otra parte, la potenciada activation de EGFR esta asociada a la elevada expresion de CXCL8, y reducida expresion de CCL2, CCL5 y CXCL10 (Mascia F, et al. Am J Pathol 163:303-312, 2003). A diferencia, se observa un patron opuesto para la alteration de la activacion de EGFR. En experimentacion usando raton, la administration a la piel de un inhibidor de tirosina cinasas de EGFR selectivo condujo a respuestas de hipersensibilidad de contacto mas graves, con elevados niveles epidermicos de CCL2, CCL5 y CXCL10, un numero mas alto de monocitos/macrofagos y linfocitos T en la piel. Los hallazgos sugirieron que EGFR modula la reaction de la piel afectando la expresion de quimiocinas en queratinocitos.

El EGFR gobierna el mantenimiento homeostatico, reparation y reaccion de tejidos epiteliales. Asl, muchos farmacos de terapia dirigida que interfieren con las vlas de senalizacion de EGFR o MAPK/ERK o la actividad de tirosina pueden producir cambios de la piel que incluyen eruption, piel seca, xerosis, picor, cutlculas irritadas rojas, paroniquia, reaccion o slndrome mano-pie, telangiectasia, y cambios en el crecimiento del pelo o color de la piel (Galimont-Collen AFS, et al. Eur J Cancer 43:845-851, 2007). Los cambios son efectos secundarios de respuestas normales del cuerpo debido al farmaco de terapia dirigida y no a signos de una alergia al farmaco. Los efectos secundarios pueden desarrollarse en eccema cronico y aumentar el riesgo de infecciones secundarias. Una sensibilidad dolorosa de las manos y los pies es el slntoma mas temprano. Entonces, la rojez y la hinchazon empiezan en las palmas de las manos y las plantas de los pies. El cambio en la piel mas comun es una erupcion papulopustular. Frecuentemente se parece mucho al acne y aparece sobre el cuero cabelludo, cara, pecho y la parte superior de la espalda. En casos graves puede afectar a otras partes del cuerpo, y las ampollas pueden abrirse y convertirse en llagas. La erupcion es frecuentemente peor dentro de las primeras semanas del tratamiento dirigido molecular. A aproximadamente la 4a semana de un tratamiento dirigido molecular, la piel normalmente se endurece y se pone muy seca y roja. En las semanas despues de eso, frecuentemente aparecen puntos rojos redondos, planos o elevados y granos de "cabeza blanca" con pus en el centro. La erupcion puede picar. La causa de la reaccion o slndrome de mano-pie no se conoce concluyentemente. Puede tener que ver con dano a los minusculos vasos sangulneos en las manos y pies, o con los propios farmacos que se fugan de los vasos sangulneos y causan el dano al tejido. Tambien se han encontrado otros efectos secundarios menos comunes producidos por las terapias dirigidas en la mucosa y el ojo. Incluyen diarrea, nauseas, vomitos, llagas en la boca, tos y, en particular, tricomegalia de las pestanas, que pueden aranar el ojo y puede ir acompanado de conjuntivitis y otros trastornos oculares que pueden conducir a molestia significativa y vision borrosa.

Las toxicidades mucocutaneas u oculares o efectos secundarios resultantes de la terapia dirigida molecular pueden ser dolorosas, producir molestia flsica y psico-social, y afectar a las capacidades de los pacientes para caminar, comer y llevar a cabo actividades normales. La interruption del tratamiento dirigido o el retraso debido a las

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toxicidades mucocutaneas u oculares se produce en muchos pacientes. Asl, existe la necesidad de un metodo novedoso de tratamiento o mejora de las toxicidades.

Breve sumario de la invencion

En el presente documento se describe una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios resultantes del bloqueo del crecimiento celular y las vlas de transduccion de senales de supervivencia, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y/o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe una composicion farmaceutica para su uso en disminuir los efectos secundarios dermatologicos o epiteliales de una erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de pestanas y vello facial, unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal resultante de la terapia molecular que se dirige a las vlas del receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR), MAPK (protelna cinasa activada por mitogeno)/ERK (cinasa regulada extracelular), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa)-Akt-mTOR con o sin combinacion de quimioterapia y/o radioterapia en un sujeto en necesidad de la misma. La composicion farmaceutica se usa para administrar topicamente a una piel afectada o area de mucosa del sujeto una composicion que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de HDAC, o un agente hiperacetilante seleccionado del grupo que consiste en acido valproico, fenilbutirato o tricostatina A, y mezclas de los mismos, y una sal adecuada y/o un vehlculo adecuado. El inhibidor de HDAC o el agente hiperacetilante se administra al paciente antes de la terapia dirigida molecular, durante la terapia dirigida molecular y/o despues de la terapia dirigida molecular.

La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y/o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma para su uso en el tratamiento de toxicidades mucocutaneas u oculares, o efectos secundarios resultantes del bloqueo del crecimiento celular y las vlas de transduccion de senales de supervivencia producido por un inhibidor de EGFR, en la que.

El inhibidor de HDAC es acido valproico, fenilbutirato o tricostatina A.

En una realizacion, la composicion farmaceutica no se administra por via oral.

En una realizacion, la composicion farmaceutica esta presente en una cantidad de inhibidor de HDAC del 0,00001 % al 100 % en peso de la composicion farmaceutica.

En una realizacion, la composicion farmaceutica es una crema, una pomada, un gel, una pasta, un polvo, una solucion acuosa, un espray, una suspension, una dispersion, una pomada, una locion, un parche, un supositorio, una formacion de liposoma, un enjuague bucal, un enema, una solucion para inyeccion, un colirio, una gota otica, una infusion por goteo, una microcapsula, una nanocapsula, un agente de condicionamiento de la piel oclusivo, un pollmero biocompatible, o un agente para prolongar la retencion y sostener la accion del inhibidor de HDAC en el tejido.

En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente potenciador de la penetracion, o un agente de ajuste del pH para proporcionar un pH en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 13,0.

En una realizacion, las toxicidades mucocutaneas u oculares, o efectos secundarios, comprenden efectos secundarios dermatologicos o epiteliales que incluyen erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, y/o unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal.

En el presente documento se describe el uso de una composicion que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de HDAC, o un agente hiperacetilante seleccionado del grupo que consiste en acido valproico, fenilbutirato, tricostatina A y mezclas de los mismos, y una sal adecuada y/o un vehlculo adecuado en la fabrication de un medicamento para disminuir los efectos secundarios dermatologicos o epiteliales de una erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal resultante de la terapia molecular que se dirige a las vlas de receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), MAPK (protelna cinasa activada por mitogeno)/ERK (cinasa regulada extracelular), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa)-Akt-mTOR con o sin combinacion de quimioterapia y/o radioterapia.

En el presente documento se describe una combinacion que comprende un inhibidor de HDAC y/o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma, y un inhibidor de EGFR. Preferentemente, la combinacion es una forma de una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de HDAC y/o una sal farmaceuticamente

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aceptable o solvato de la misma, y un inhibidor de EGFR. Preferentemente, el inhibidor de HDAC y el inhibidor de EGFR se administran simultaneamente al sujeto en la misma formulacion y la misma via, o secuencialmente en una formulacion diferente y/o una via diferente.

En el presente documento se describe un metodo de tratamiento de enfermedades o trastornos bloqueando las vlas de activacion de EGFR, de tirosina cinasa o de MAPK/ERK, o cualquiera de los efectos biologicos aguas abajo de La activacion de EGFR o de tirosina cinasa sin producir toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios, que comprende la administracion de una combinacion que comprende un inhibidor de HDAC y/o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma, y un inhibidor de EGFR. Las enfermedades o trastornos relevantes estan seleccionados de cancer, enfermedad inflamatoria, trastorno inmunologico y enfermedad degenerativa. Las toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios, incluyen efectos secundarios dermatologicos o epiteliales de erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, y/o unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal.

En el presente documento se describe un uso de una composition farmaceutica que comprende un inhibidor de HDAC y/o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma, y un inhibidor de EGFR en la fabrication de un medicamento para tratar enfermedades o trastornos bloqueando las vlas de activacion de EGFR, de tirosina cinasa o de MAPK/ERK, o cualquiera de los efectos biologicos aguas abajo de la activacion de EGFR o de tirosina cinasa sin producir toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios. Las enfermedades o trastornos relevantes estan seleccionados de cancer, enfermedad inflamatoria, trastorno inmunologico y enfermedad degenerativa. Las toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios, incluyen efectos secundarios dermatologicos o epiteliales de erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, y/o unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal.

Se da una description detallada en las siguientes realizaciones con referencia a los dibujos adjuntos.

Breve descripcion de los dibujos

La presente invention puede entenderse mas completamente leyendo la posterior descripcion detallada y ejemplos con referencias hechas al dibujo adjunto, en las que:

la Fig. 1 muestra que diferentes inhibidores de HDAC afectan los efectos del inhibidor de EGFR sobre la expresion de la quimiocina que esta asociada a efectos secundarios de la piel;

la Fig. 2 muestra que el tratamiento con el inhibidor de HDAC topico puede mejorar la hinchazon de piel de raton aumentada por la inhibition de EGFR. Se uso la prueba de la t de Student para determinar la diferencia estadlstica (*P<0,05) entre el gel de placebo y el gel al 2,5 % de fenilbutirato. Se uso ANOVA unilateral seguido de la prueba de Dunnett para comparar los valores con la inhibicion de EGFR. AP< 0,05 se considero significativo frente a PD168393 (es decir, A-[(3-bromofenil)amino]-6-acrilamidoquinazolina, un inhibidor de EGFR); y

la Fig. 3 muestra la comparacion de histologla (H&E) de ejemplos representativos de la reaction de la piel aumentada por el inhibidor de EGFR (PD168393) con la irritation por DNFB a las 48 horas en las orejas de ratones tratados con o sin el gel de placebo o gel al 2,5 % de fenilbutirato.

La siguiente descripcion es el modo mejor contemplado para llevar a cabo la invencion.

La inhibicion de las vlas de EGFR, tirosina cinasas o MAPK/ERK en tejidos mucocutaneos u oculares puede producir la proliferation, migration, diferenciacion y apoptosis anormal de celulas diana y epiteliales, y la consecuente alteration de la integridad de la piel, mucosa y cornea, con el posterior reclutamiento de celulas inflamatorias. Asl, se cree que la localization de los efectos secundarios a los sitios mucocutaneos u oculares y la alta frecuencia de las reacciones reflejan la funcion de las vlas de EGFR, tirosina cinasas y MAPK/ERK en la epidermis, follculo piloso, tejidos periungueales, de mucosa y oculares.

La invencion demuestra que la administracion de un inhibidor de HDAC formulado en un vehlculo adecuado es eficaz en mejorar la reaccion de la piel anormalmente aumentada por el inhibidor de EGFR. Asl, pueden usarse ventajosamente inhibidores de HDAC para tratar las toxicidades de la piel de otro modo producidas por el uso de un inhibidor de la serialization de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK. Por consiguiente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de HDAC en un vehlculo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o mejora de toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios resultantes del bloqueo del crecimiento celular y las vlas de transduction de senales de supervivencia.

Como se usa en el presente documento, el termino "inhibidor de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK" se refiere a

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cualquier inhibidor de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK que es actualmente conocido en la tecnica e incluye cualquier entidad qulmica que, tras la administracion a un sujeto, produce la inhibicion de una actividad biologica asociada a la activacion de los EGFR, tirosina cinasas o vlas de MAPK/ERK en el sujeto, que incluye cualquiera de los efectos biologicos aguas abajo resultantes de otro modo de la union a un EGFR de su ligando natural. Tales inhibidores de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK incluyen cualquier agente que pueda bloquear las vlas de activacion de EGFR, de tirosina cinasa o de MAPK/ERK, o cualquiera de los efectos biologicos aguas abajo de la activacion de EGFR o de tirosina cinasa que son relevantes para tratar un cancer, enfermedad inflamatoria, trastorno inmunologico o enfermedad degenerativa en un sujeto. Un inhibidor tal puede actuar uniendose directamente al dominio extracelular o intracelular del receptor del factor de crecimiento, inhibiendo su actividad de tirosina cinasas asociada, o interfiriendo con la cascada de transduccion de la serialization aguas abajo relacionada mediante la actividad de serina/treonina. Alternativamente, tal inhibidor de tirosina cinasas puede actuar inhibiendo los transductores de senales aguas abajo con actividad de tirosina cinasas.

El termino "inhibidor de tirosina cinasas" se refiere a agentes naturales o sinteticos que son activados para inhibir o bloquear tirosina cinasas, tirosina cinasas de receptor o sitios de union a ATP de las cinasas. Los llamados inhibidores de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de bajo peso molecular, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, construcciones antisentido (ADN o ARN), peptidomimeticos y ribozimas.

Los inhibidores de HDAC activan y reprimen un subconjunto de genes remodelando la estructura de cromatina de los mismos mediante el estado alterado en la acetilacion de histona (Marks et al., J. Natl. Cancer Inst., 92: 12101216, 2000; Kramer et al., Trends Endocrinol. Metab., 12: 294-300, 2001). La hiperacetilacion de histonas produce la regulation por incremento de inhibidores del ciclo celular (p21Cip1, p27Kip1 y p16INK4), la regulation por disminucion de oncogenes (Myc y Bcl-2), la represion de citocinas inflamatorias (interleucina (IL)-1, IL-8, TNF-alfa y TGF-beta), o ningun cambio (GaPdH y gamma-actina) (Lagger et al., EMBO J., 21 : 2672-2681, 2002; Richon et al., Clin. Cancer Res., 8: 662-667, 2002; Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97: 10014-10019, 2000; Van Lint et al., Gene Expr., 5: 245-243,1996; Huang et al., Cytokine, 9: 27-36, 1997; Mishra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98: 2628-2633, 2001; Stockhammer et al., J. Neurosurg., 83: 672-681, 1995; Segain et al., Gut, 47: 397-403, 2000; Leoni et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 2995-3000, 2002). Ademas de inducir la hiperacetilacion de histonas, los inhibidores de HDAC tambien inducen la hiperacetilacion de protelnas no de histona tales como la subunidad ribosomica S3, p53 o Rel-A de NF-kappa B, modulan la actividad de protelna cinasa C (PKC), inhiben la isoprenilacion de protelnas, disminuyen la metilacion de ADN y se unen a receptores nucleares (Webb et al., J. Biol. Chem., 274: 14280-14287, 1999; Chen et al., Science, 293: 1653-1657, 2001). Los inhibidores de HDAC han presentado propiedades en inducir la detention del ciclo celular, diferenciacion celular y muerte de celulas apoptosicas en celulas tumorales y en disminuir la inflamacion y fibrosis en enfermedades inflamatorias (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst., 90: 1621-1625, 1998; Vigushin et al., Clin. Cancer Res., 7: 971-976, 2001; Saunders et al., Cancer Res., 59: 399-404,1999; Gottlicher et al., EMBO J., 20: 6969-6978, 2001; Rombouts et al., Acta Gastroenterol. Belg., 64: 239-246, 2001). Aunque los efectos de los inhibidores de HDAC inducen la acetilacion de histonas a granel, producen muerte de celulas apoptosicas, diferenciacion terminal y detencion del crecimiento en celulas tumorales, pero no toxicidad en celulas normales (Garber et al., J. Natl. Cancer Inst., 94: 793-795, 2002). Ademas, la modulation de la conformation de cromatina por los inhibidores de HDAC puede radiosensibilizar ademas a tumores cuyas celulas son intrlnsecamente radiorresistentes, y tambien sensibilizar a celulas tumorales a quimioterapia (Ferrandina et al., Oncol. Res., 12: 429-440, 2001; Miller et al., Int. J. Radiat. Biol, 72: 211-218, 1997; Biade et al., Int. J. Radiat. Biol, 77: 1033-1042, 2001).

Los compuestos activos son, en general, agentes hiperacetilantes de histona, tales como inhibidores de HDAC. Se conocen numerosos de tales compuestos. Vease, por ejemplo, P. Dulski, Histone Deacetilase as Target for Antiprotozoal Agents, solicitud PCT WO 97/11366 (27 de marzo de 1997). Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a:

A. Tricostatina A y sus analogos tales como: Tricostatina A (TSA); y tricostatina C (Koghe et al. 1998. Biochem. Pharmacol. 56: 1359-1364) (la tricostatina B ha sido aislada, pero no se muestra que sea un inhibidor de HDAC).

B. Peptidos, tales como: Oxamflatina (Kim et al. Oncogene, 18:2461-2470 (1999)); trapoxina A (TPX) (Kijima et al., J. Biol. Chem. 268, 22429-22435 (1993)); FR901228, depsipeptido (Nakajima et al., Ex. Cell Res. 241, 126-133 (1998)); FR225497, tetrapeptido clclico (H. Mori et al., solicitud PCT WO 00/08048 (17 de febrero de 2000)); apicidina (Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 13143-13147 (1996)); apicidina Ia, apicidina Ib, apicidina Ic, apicidina I Ia y apicidina IIb (P. Dulski et al., solicitud PCT WO 97/11366); toxina HC (Bosch et al., Plant Cell 7, 1941-1950 (1995)); WF27082 (solicitud PCT WO 98/48825); y clamidocina (Bosch et al., arriba).

C. Compuestos polares hlbridos basados en acido hidroxamico (HPC), tales como: acido salicilihidroxamico (SBHA) (Andrews et al., International J. Parasitology 30, 761-768 (2000)); acido hidroxamico de suberoilanilida (SAHA) (Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3003-3007 (1998)); acido bishidroxamico azelaico (ABHA) (Andrews et al., arriba); azelaico-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA) (Qiu et al., Mol. Biol. Cell 11, 2069-2083 (2000)); bishidroxamida de acido M-carboxicinamico (CBHA) (Ricon et al., arriba); acido hidroxamico 6-(3-

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clorofenilureido)carpoico (3-CI-UCHA) (Richon et al., arriba); MW2796 (Andrews et al., arriba); y MW2996 (Andrews et al., arriba). Observese que analogos no eficaces como inhibidores de HDAC son: Hexametilenbisacetamida (HBMA) (Richon et al. 1998, PNAS, 95:3003-3007); y bis(pentametileno-N,N-dimetilcarboxamida)malonato de dietilo (EMBA) (Richon et al. 1998, PNAS, 95:3003-3007).

D. Compuestos de acido graso de cadena corta (SCFA), tales como: Butirato de sodio (Cousens et al., J. Biol. Chem. 254, 1716-1723 (1979)); isovalerato (McBain et al., Biochem. Pharm. 53: 1357-1368 (1997)); acido valproico; valerato (McBain et al., arriba); 4-fenilbutirato (4-PBA) (Lea y Tulsyan, Anticancer Research, 15, 879-873 (1995)); fenilbutirato (PB) (Wang et al., Cancer Research, 59, 2766-2799 (1999)); propionato (McBain et al., arriba); butrimida (Lea y Tulsyan, arriba); isobutiramida (Lea y Tulsyan, arriba); fenilacetato (Lea y Tulsyan, arriba); 3-bromopropionato (Lea y Tulsyan, arriba); y tributirina (Guan et al., Cancer Research, 60, 749-755 (2000)).

E. Derivados de benzamida, tales como: MS-27-275 [N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-

metoxicarbonil)aminometil]benzamida] (Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4592-4597 (1999)); y derivado de 3'-amino de mS-27-275 (Saito et al., arriba).

F. Otros inhibidores, tales como: Depudecina [sus analogos (mono-MTM-depudecina y depudecina-biseter) no inhiben HDAC] (Kwon et al. 1998. pNaS 95:3356-3361); y scriptaid (Su et al. 2000 Cancer Research, 60:31373142).

El segundo compuesto, combinado con el inhibidor de HDAC, incluye, pero no se limita a, una citocina, un inhibidor de citocina, una interleucina, un inhibidor de interleucina, un factor de crecimiento, un agente angiogenico, un inhibidor angiogenico, un agente antineoplasico, un agente antiinflamatorio, un esteroide, un agente inmunosupresor, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un agente analgesico, un antihistamlnico, un anticolinergico, un agente antiprurltico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antifungico, un agente antiparasltico, un agente antioxidante, acido retinoico, un agente antifibrogenico, un agente vasoactivo, un agonista de receptor de adenosina, una vitamina, un modificador de leucotrieno, un antagonista de interleucina, un antagonista de quimiocina, un inhibidor de mastocitos, un anticuerpo anti-IgE, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (SSRI), un antagonista de receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT), un agonista del receptor del activador del proliferador del peroxisoma (PPAR), un inhibidor de calcineurina, un antagonista del receptor del peptido liberador de gastrina, un inhibidor de MAP cinasas p38, un factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), un inhibidor de HDAC, un retinoide, un modulador de NFkB, gabapentina, sucralfato y naloxona.

Los compuestos pueden formularse como composiciones farmaceuticas. Tales composiciones pueden administrarse por via oral, por via parenteral, por espray de inhalacion, por via rectal, por via vaginal, por via intradermica, por via transdermica o por via topica en formulaciones unitarias de dosificacion que contienen excipientes, adyuvantes y vehlculos farmaceuticamente aceptables no toxicos convencionales segun se desee. La administracion topica puede tambien implicar el uso de administracion transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis. El termino parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o tecnicas de infusion. La formulacion de farmacos se trata en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1975), y Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980).

En una realizacion, las preparaciones para el tratamiento de efectos secundarios de la piel resultantes del uso del inhibidor de EGFR, tirosina cinasa o MAPK/ERK tienen generalmente como objetivo proporcionar una condicion para aumentar la capacidad de manipulacion de la piel. Se reconocen categorlas de formulaciones para las composiciones de cuidado de la piel, que incluyen cremas, pomadas, geles, esprays, lociones, tonicos para la piel, champus o espumas. Los esprays para la piel estan generalmente compuestos de copollmeros aerosolizados, tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, y similares, y tambien pueden funcionar como una locion fijadora. Las preparaciones de gel para la piel son similares a los esprays en composition, pero estan en forma libre de gel y alcohol, y pueden cubrir la piel. La espuma para la piel es espuma liberada bajo presion de un bote aerosolizado. El componente inhibidor de HDAC en una composicion de cuidado para la piel topica segun la presente invention esta preferentemente presente a una concentration del 0,00001 al 100,00 % en peso con respecto al peso total de la composicion, o en una dosificacion de 1 a 1000 mg. Una composicion de cuidado de la piel para tratar lesiones de la piel segun la presente invencion puede formularse como una crema hidrofoba o hidrofila, pomada, gel, emoliente, espray, locion, tonico para la piel, champu o espuma, adecuadamente con componentes adicionales adecuados para su uso en composiciones de cuidado de la piel de tipos conocidos en la tecnica, en los que tales componentes adicionales pueden incluir petrolato, ceras, lanolina, silicona, liposomas, aceites vegetales, minerales, plastificantes, fragancias, conservantes, un agente potenciador de la penetration, un agente de ajuste del pH u otros componentes adecuados para composiciones topicas para la piel. Tales componentes pueden humectar la piel, estabilizar el compuesto activo, aumentar el contacto farmaco-piel y la concentracion local, controlar la liberation lenta del farmaco y/o ayudar en la disminucion de la rotura de la piel, previniendo la atrofia de la piel, fibrosis e infection, y promoviendo la cicatrization de la piel. El agente de ajuste del pH se proporciona para ajustar el pH de la formulacion en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 13,0.

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En el presente documento se describe la composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de efectos secundarios de la piel resultantes del uso del inhibidor de EGFR, tirosina cinasa, VEGF, serina/treonina cinasa o MAPK/ERK como se describe en el presente documento, que comprende una composicion que proporciona al menos un inhibidor de HDAC, junto con al menos uno o varios de otros agentes, que incluyen una citocina, un inhibidor de citocina, una interleucina, un inhibidor de interleucina, un factor de crecimiento, un agente angiogenico, un inhibidor angiogenico, un agente antineoplasico, un agente antiinflamatorio, un esteroide, un agente inmunosupresor, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un agente analgesico, un antihistamlnico, un anticolinergico, un agente antiprurltico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antifungico, un agente antiparasltico, un agente antioxidante, acido retinoico, un agente antifibrogenico, un agente vasoactivo, un agonista de receptor de adenosina, una vitamina, un modificador de leucotrieno, un antagonista de interleucina, un antagonista de quimiocina, un inhibidor de mastocitos, un anticuerpo anti-IgE, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (SSRI), un antagonista de receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT), un agonista del receptor del activador del proliferador del peroxisoma (PPAR), un inhibidor de calcineurina, un antagonista del receptor del peptido liberador de gastrina, un inhibidor de MAP cinasas p38, un factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), un inhibidor de HDAC, un retinoide, un modulador de NFkB, gabapentina, sucralfato y naloxona, en la que los principios activos estan presentes en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o solvato para uso simultaneo, separado o secuencial por via sistemica o por via topica.

Las toxicidades oculares mucocutaneas, o efectos secundarios, incluyen efectos secundarios dermatologicos o epiteliales de erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, y/o unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal. El inhibidor de EGFR, tirosina cinasa, VEGF, serina/treonina cinasa o MAPK/ERK puede ser un agente de terapia dirigida de anticuerpo, fragmento de anticuerpo, compuesto qulmico de molecula pequena dirigida, inhibidor de tirosina cinasas de bajo peso molecular, peptidomimetico, oligonucleotido antisentido (ADN y/o ARN), o ribozima, que inhibe las vlas de receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), MAPK (protelna cinasa activada por mitogeno)/ERK (cinasa regulada extracelular), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y/o PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa)-Akt-mTOR.

Sales adecuadas para los componentes que van a emplearse segun la presente materia tambien son aquellas con cationes inorganicos, por ejemplo sales de metales alcalinos, en particular sales de sodio, potasio o de amonio, sales de metales alcalinoterreos tales como, en particular, las sales de magnesio o de calcio, ademas de sales con cationes bi- o tetravalentes, por ejemplo las sales de cinc, aluminio o circonio. Tambien se contemplan sales con bases organicas, tales como sales de diciclohexilamina; metil-D-glucamina; y sales con aminoacidos, tales como arginina, lisina, histidina, glutamina, etc. Por tanto, los grupos que contienen nitrogeno basicos pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros aromaticos, tales como bromuros de bencilo y fenetilo; y otros. Tambien pueden emplearse agentes formadores de sal, por ejemplo, alquilaminas de bajo peso molecular tales como metilamina, etilamina o trietilamina. As! se obtienen productos solubles en agua o aceite o dispersables.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales de vehlculo para producir una dosificacion unica variara dependiendo del sujeto y el modo particular de administration. La dosificacion requerida variara segun varios factores conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, el compuesto o compuestos usados, la especie de sujeto, el tamano del sujeto y la gravedad de la patologla asociada. Los compuestos pueden administrarse en una dosis unica, en multiples dosis durante un periodo de 24 horas, o por infusion continua. Cuando se administran por infusion continua, los compuestos pueden suministrarse por metodos muy conocidos en la tecnica, tales como, pero no se limitan a, goteo intravenoso por gravedad, bomba de infusion intravenosa, bomba de infusion implantable, o cualquier via topica. La duration del tratamiento variara dependiendo de muchos factores, por ejemplo, la duracion y gravedad de las lesiones de la piel o mucosa. El tratamiento del sujeto con el inhibidor de HDAC o en combination con otros agentes puede durar hasta que desaparezcan las lesiones mucocutaneas u oculares, o el tratamiento continuara durante la vida del sujeto.

En una realization para su uso en el tratamiento de las lesiones de la mucosa, se selecciona un pollmero biocompatible de manera que cuando el pollmero biocompatible se incorpore en la composicion terapeutica, la viscosidad de la composicion terapeutica aumente al aumentar temperatura en la proximidad de la temperatura fisiologica, que normalmente es aproximadamente 37 °C. De esta forma, la composicion terapeutica puede administrarse como un medio fluido capaz de fluir de viscosidad mas baja a una temperatura frla, y la viscosidad de la composicion terapeutica aumentara a medida que se calienta la composicion terapeutica a temperatura fisiologica. En una realizacion preferida para muchas aplicaciones cuando se desea que la composicion terapeutica presente comportamiento de viscosidad termica inversa, la composicion terapeutica presenta comportamiento de viscosidad termica inversa durante al menos algun intervalo de temperaturas entre 1 °C y la temperatura fisiologica del huesped (por ejemplo, 37 °C para un huesped humano). Pollmeros biocompatibles que pueden usarse para preparar la composicion terapeutica incluyen, en general, un pollmero bioadhesivo, un pollmero cationico, un gel de pollmero viscoso, un hidrogel, un pollmero natural, un copollmero de bloque de polioxialquileno y un pollmero de gelificacion

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termica inversa. La composicion terapeutica puede incluir, ademas del pollmero biocompatible, un agente bioadhesivo separado que potencia las propiedades bioadhesivas de la composicion terapeutica. El agente bioadhesivo es frecuentemente un segundo pollmero que tiene incluso mayores propiedades bioadhesivas.

La composicion terapeutica puede formularse ademas con sucralfato en una forma de gel mas densa que puede ser administrada con cuchara en la boca y tragada para recubrir el tubo GI completo. Dependiendo del area de administracion, la sustancia farmaceutica tambien puede formularse en diferentes formas de producto. Algunos ejemplos de posibles formas de producto para administracion de la composicion terapeutica incluyen una solucion oral, solucion de irrigacion de la vejiga, gel, suspension, enjuague bucal, pastilla para chupar, comprimido, pellcula, parche, piruleta, espray, gotas o supositorio. Por ejemplo, un gel formulado en un supositorio serla una forma de producto preferida para administracion para tratar superficies de la mucosa de tanto el recto como la vagina. Podrla usarse una suspension o solucion oral para el tratamiento de superficies de la mucosa en la cavidad bucal, esofago y/o tubo GI.

Ejemplo

Ejemplo 1: Supresion de CCL2 por el inhibidor de HADC

Debido a que la inhibicion de las vlas de EGFR puede producir reaccion de la piel con elevados niveles epidermicos de CCL2, se uso ELISA para detectar los niveles de CCL2 en el sobrenadante de cultivos de queratinocitos tratados con o sin el inhibidor de EGFR PD 168393 y/o diferentes inhibidores de HDAC. La regulacion por incremento de los niveles de quimiocina CCL2 durante el tratamiento de 24 horas del inhibidor de EGFR (PD168393) se suprimio en los sobrenadantes de los queratinocitos que se pre-trataron con diferentes inhibidores de HDAC (acido valproico (5 mM), fenilbutirato (5 mM) y tricostatina A (5 nM)), respectivamente, durante 2 horas (FIG. 1). Los resultados se expresan como la media de tres experimentos independientes ± DE.

Ejemplo 2: Preparacion de diferentes formulaciones de inhibidor de HDAC para el tratamiento de la piel

A: Preparacion de gel de fenilbutirato

Parte I: Se mezclaron 10 g de Stabileze QM.RTM. y 380,561 g de agua desionizada en un vaso de precipitados y se calento a 70 °C.

Parte II: Se mezclaron 5,739 g de 4-fenilbutirato de sodio (Merck), 0,125 g de metilparabeno (Merck), 0,075 g de propilparabeno (Merck), 83,5 g de 1,2-propanodiol y 20 g de 10 % de NaOH en un vaso de precipitados y se calento a 70 °C.

La parte II se anadio lentamente a la parte I y se agito continuamente a 400 rpm durante 20 minutos para formar una mezcla. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente.

B: Preparacion de formulacion liposomal de fenilbutirato

En esta formulacion liposomal, se usaron fosfatidilcolina de huevo (EPC) y colesterol en concentraciones equimolares o de molaridad diferente como componentes lipldicos primarios. Se obtuvieron diversos liposomas localizados con 4-fenilbutirato de sodio variando la racion de llpido y fenilbutirato. Se prepararon liposomas por hidratacion de pellcula fina, se dimensionaron por extrusion en membrana y se evaluaron flsicamente.

C: Preparacion de pomada de tricostatina A

Se mezclaron 472,5 g de vaselina filante (Riedel-de Haen), 27 g de cera de parafina 50/52 (proveedor local) y 0,5 g de tricostatina A (sigma) en un vaso de precipitados y se calentaron a 70 °C para formar una pasta. La pasta se agito a 400 rpm durante 1 hora, y entonces se enfrio a temperatura ambiente.

D: Preparacion de una pomada oleaginosa de tricostatina A

Se mezclaron 67,5 g de vaselina filante (Riedel-de Haen), 16 g de alcohol cetllico (Riedel-de Haen), 260,5 g de parafina blanda (Merck), 155,5 g de parafina llquida (Merck), y 0,5 g de tricostatina A (sigma) en un vaso de precipitados y se calento a 70 °C para formar una pasta. La pasta se agito a 400 rpm durante 1 hora, y luego se enfrio a temperatura ambiente.

E: Preparacion de crema de acido valproico

Parte I: Se mezclaron 70 g de Tefose 63.RTM., 20 g de Superpolystate.RTM., 10 g de Coster 5000.RTM., 15 g de

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Myriyol 318.RTM., 15 g de Coster 5088.RTM. y 15 g de GMS SE. RTM. (todos comercialmente disponibles del proveedor local) en un vaso de precipitados y se calentaron a 70 °C.

Parte II: Se mezclaron 5,739 g de acido valproico (sigma), 0,125 g de metilparabeno (Merck), 0,075 g de propilparabeno (Merck) y 149,061 g de agua desionizada en un vaso de precipitados y se calentaron a 70 °C.

La parte II se anadio lentamente a la parte I y se agito continuamente a 400 rpm durante 5 minutos para formar una mezcla. Se anadio 2 % de Stabileze QM.RTM.D (se prepare disolviendo 2 g de Stabileze QM.RTM. en 98 g de agua desionizada, se calento y se agito a 70 °C para formar una pasta, y se enfrio a temperatura ambiente) en la mezcla y se agito durante 5 minutos. El pH de la mezcla se ajusto a 5,34 con 0,85 % de acido fosforico (Merck), y se agito a 600 rpm durante 20 minutos. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente.

Ejemplo 3: Supresion del inhibidor de EGFR por el inhibidor de HDAC in vivo

Para la prueba de reaccion de la piel aumentada por el inhibidor de EGFR, grupos (n = 5, cada uno) de ratones macho BALB/c que pesaban 22 ± 2 g recibieron administracion topica en cada lado de cada oreja 10 pl del vehlculo (DMSO/etanol absoluto 1/10) o soluciones de PD168393 (4 mmol/l) 30 minutos antes de la irritacion con 10 pl de 0,5 % de 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB) en la oreja derecha de los animales de prueba (Pastore S, et al. J Immunol 174:5047-5056, 2005).

Para tratar la reaccion de la piel aumentada por el inhibidor de EGFR, se aplico por via apical gel al 2,5 % de 4- fenilbutirato, o el placebo (base de gel) en la oreja derecha 3 veces a intervalo de 3 horas de antemano en el dla 0 y dla 1. En el dla 1, 60 minutos despues del primer tratamiento de fenilbutirato o placebo, se aplico PD168393 por via apical 30 minutos antes de la irritacion con 0,5 % de DNFB en la oreja derecha. Los tratamiento segundo y tercero del fenilbutirato y placebo en el dla 1 se aplicaron 1 hora y 3 horas despues de la irritacion de DNFB. La hinchazon de la oreja se midio con un medidor de espesor de micrometres modelo Dyer 0, 3, 6, 8, 24 y 48 horas despues de la irritacion con DNFB. Como control del tratamiento para la comparacion se administro por via topica el esteroide fuerte dexametasona (0,3 mg) 60 minutos antes y 15 minutos despues de la irritacion de DNFB. Se midio el espesor de la oreja derecha e izquierda de cada raton con un medidor de espesor de micrometres modelo Dyer. El edema de la oreja se calculo restando el espesor de la oreja izquierda (control normal) de la oreja derecha (oreja tratada).

Con referencia a las Fig. 2 a 3, la administracion topica de PD 168393 4 mM solo, DMSO solo, la base de gel de placebo sola, o el gel al 2,5 % de fenilbutirato no tuvo efecto sobre el espesor de la oreja, y no indujeron ningun cambio en la histologla normal de la piel. Por el contrario, se aplico PD 168393 4 mM 30 minutos antes de que la irritacion de DNFB condujera al agravamiento de la respuesta de la piel inducida por DNFB. Sin embargo, la piel pre- tratada con el gel al 2,5 % de fenilbutirato produjo una reduccion significativa de la hinchazon de la oreja aumentada por el inhibidor de EGFR inducida por la irritacion de DNFB 3, 6, 8, 24, y 48 horas despues de la irritacion de DNFB en comparacion con la piel pre-tratada con la base de gel de placebo (FIG. 2 y 3). Aunque la dexametasona no suprimio la reaccion de la piel aumentada por el inhibidor de EGFr con pico a 3, 6 y 8 horas despues de la irritacion de DNFB, mostro un efecto significativamente supresor sobre la hinchazon de la piel 24 horas despues de la irritacion de DNFB. El grado supresor por la dexametasona sobre la hinchazon de la piel a las 24 horas despues de la irritacion de DNFB fue mayor que aquel por el fenilbutirato. Por tanto, los resultados sugirieron que la dexametasona no es eficaz en la supresion de la reaccion de la piel aumentada por el inhibidor de EGFR, y parece que el gel al 2,5 % de fenilbutirato tiene beneficio terapeutico sobre los efectos secundarios dermatologicos aumentados por la inhibicion de EGFR.

Aunque la invencion se ha descrito a modo de ejemplo y en terminos de las realizaciones preferidas, debe entenderse que la invencion no se limita a las realizaciones desveladas. Al contrario, pretende cubrir diversas modificaciones y disposiciones similares (como serla evidente para aquellos expertos en la materia). Por tanto, el alcance de las reivindicaciones adjuntas debe ser conferido a la interpretacion mas amplia de manera que englobe todas aquellas modificaciones y disposiciones similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y/o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma para su uso en el tratamiento de toxicidades mucocutaneas u oculares o efectos secundarios resultantes del bloqueo del crecimiento celular y las

5 vlas de transduccion de senales de supervivencia producidas por un inhibidor de EGFR (factor de crecimiento epidermico receptor), en la que el inhibidor de HDAC comprende acido valproico, fenilbutirato o tricostatina A.
2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion farmaceutica no se administra por via oral.
3. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que en la composicion farmaceutica esta presente 10 una cantidad de inhibidor de HDAC del 0,00001 % al 100 % en peso de la composicion farmaceutica.
4. La composicion para su uso reivindicado en la reivindicacion 1, en la que la composicion farmaceutica es una crema, una pomada, un gel, una pasta, un polvo, una solucion acuosa, un espray, una suspension, una dispersion, una pomada, una locion, un parche, un supositorio, una formacion de liposoma, un enjuague bucal, un enema, una solucion para inyeccion, un colirio, una gota otica, una infusion por goteo, una microcapsula, una nanocapsula, un

15 agente de condicionamiento de la piel oclusivo, un pollmero biocompatible, o un agente para prolongar la retencion y sostener la accion del inhibidor de HDAC en el tejido.
5. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion farmaceutica comprende ademas un agente potenciador de la penetracion, o un agente de ajuste del pH para proporcionar un pH en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 13,0.

20 6. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que las toxicidades mucocutaneas u oculares, o

efectos secundarios, comprenden efectos secundarios dermatologicos o epiteliales que incluyen erupcion papulopustular, piel seca, picor, dermatitis, slndrome de mano-pie, mucositis, perdida de pelo, elevado crecimiento de las pestanas y vello facial, y/o unas deformadas fragiles e hinchazon periungueal.