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ES2621188T3 - Péptidos terapéuticos - Google Patents

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ES2621188T3
ES2621188T3 ES10784830.1T ES10784830T ES2621188T3 ES 2621188 T3 ES2621188 T3 ES 2621188T3 ES 10784830 T ES10784830 T ES 10784830T ES 2621188 T3 ES2621188 T3 ES 2621188T3
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ES
Spain
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amino
amino acid
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log
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ES10784830.1T
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English (en)
Inventor
Morten STRØM
Terkel Hansen
Martina Havelkova
Veronika TØRFOSS
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Lytix Biopharma AS
Original Assignee
Lytix Biopharma AS
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Publication date
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Abstract

Un derivado peptídico, peptidomimético o aminoacídico que tiene una carga positiva neta de al menos +2 a pH 7,0 y que incorpora un ß aminoácido disustituido, cada uno de los grupos de sustitución en el ß aminoácido, que pueden ser iguales o diferentes, comprende al menos 7 átomos diferentes de hidrógeno, es lipófilo y tiene al menos un grupo cíclico, uno o más grupos cíclicos dentro de un grupo de sustitución pueden estar unidos o condensados a uno o más grupos cíclicos dentro del otro grupo de sustitución y cuando los grupos cíclicos están condensados de esta manera, el número total combinado de átomos diferentes de hidrógeno para los dos grupos de sustitución es de al menos 12, y en los que dicho derivado peptídico, peptidomimético o aminoacídico es de 1 a 4 aminoácidos o unidades equivalentes de longitud, para su uso como un agente antimicrobiano citolítico.

Description

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ejemplo, aminoetilo o aminopropilo o dimetilaminoetilo, dichas moléculas se muestran en el Ejemplo 2. En una alternativa adicional, el átomo de N puede formar parte de un grupo cíclico tal como piperazina, que puede estar sustituido por grupos alquilo o aminoalquilo, de nuevo como se muestra en el Ejemplo 2.
Los péptidos o peptidomiméticos que incorporan un grupo de fórmula I tendrán preferiblemente un extremo C modificado, que está preferiblemente amidado y se ha descrito anteriormente en relación con las moléculas para su uso como agentes citolíticos antimicrobianos.
Los pasos anteriores que definen grupos de sustitución preferidos del β aminoácido se aplican, mutatis mutandis, a los dos grupos de sustitución de R1-4. Los péptidos y peptidomiméticos que incorporan un grupo de fórmula I son un subconjunto preferido de las moléculas descritas anteriormente en esta solicitud que sirven para su uso como un agente antimicrobiano citolítico y así, todos los pasos anteriores que definen características preferidas de las moléculas, por ejemplo, su longitud y los otros aminoácidos que contienen, se aplican también a estas moléculas definidas por su incorporación de un grupo de fórmula I, y viceversa. Las moléculas pueden tener 1, 2, 3 o 4 aminoácidos de longitud. Las moléculas peptidomiméticas incluirán de 1 a 4 subunidades pero estas subunidades serán típicamente unidas por imitadores de enlace amida; las uniones preferidas se han analizado anteriormente e incluyen ésteres y aminometilo y cetometileno.
Los Ejemplos del presente documento muestran el motivo estructural de la presente invención en forma de dipéptidos (Ejemplo 1) y aminoácidos modificados individuales y hepta-péptidos (Ejemplos 2 y 4). Las moléculas de los Ejemplos que son de 1 a 4 aminoácidos o unidades equivalentes de longitud representan moléculas preferidas de, y de uso en, la presente invención.
Los péptidos, peptidomiméticos y aminoácidos de la invención pueden estar en forma de sal, ser cíclicos o esterificados, así como los derivados amidados preferidos analizados anteriormente.
Una clase preferida de moléculas de, y de uso en, la presente invención son derivados de β, preferiblemente, derivados de β2,2-aminoácido que tienen un único β2,2-aminoácido que incorpora dos cadenas laterales lipófilas como se ha definido anteriormente, estando el β-aminoácido di-sustituido flanqueado por dos grupos catiónicos. Como se ha descrito previamente, los dos grupos de sustitución son preferiblemente iguales, incluyen un grupo cíclico de 6 miembros, y al menos 8, preferiblemente al menos 10 átomos diferentes de hidrógeno. Estas moléculas son particularmente adecuadas como agentes antimicrobianos, y son adecuadas para administración oral.
Las moléculas descritas en el presente documento pueden sintetizarse de cualquier forma conveniente. Generalmente, los grupos reactivos presentes (por ejemplo amino, tiol y/o carboxilo) se protegerán durante la síntesis global. Por lo tanto, la etapa final en la síntesis será la desprotección de un derivado protegido de la invención. También se describen métodos de síntesis de compuestos. Por ejemplo, se describe un método para sintetizar un péptido, peptidomimético o aminoácido modificado que tiene una carga positiva neta de al menos +2 a pH 7,0 que incorpora un grupo de fórmula I como se define en el presente documento, cuyo método incluye la eliminación de un grupo protector de dicho péptido, peptidomimético o aminoácido modificado.
En la construcción del péptido, en principio se puede iniciar tanto en el extremo C como en el extremo N, aunque se prefiere el procedimiento de inicio del extremo C.
Los métodos de síntesis de péptidos se conocen bien en la técnica, pero para la presente invención puede ser particularmente conveniente realizar la síntesis sobre un soporte en fase sólida, siendo bien conocidos dichos soportes en la técnica.
Se conoce una amplia selección de grupos protectores para aminoácidos y los grupos protectores de amina adecuados pueden incluir carbobenciloxi (también designado Z) t-butoxicarbonilo (también designado Boc), 4metoxi-2,3,6-trimetilbenceno sulfonilo (Mtr) y 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (también designado Fmoc). Se apreciará que cuando el péptido se construye a partir del extremo C-terminal, estará presente un grupo protector amina en el grupo α-amino de cada nuevo residuo añadido y tendrá que ser eliminado selectivamente antes de la siguiente etapa de acoplamiento.
Los grupos protectores carboxilo que pueden emplearse, por ejemplo, incluyen grupos éster fácilmente escindidos tales como grupos bencilo (Bzl), p-nitrobencilo (ONb), o t-butilo (OtBu), así como los grupos de acoplamiento sobre soportes sólidos, por ejemplo, la amida de Rink unida a poliestireno.
Los grupos protectores de tiol incluyen p-metoxibencilo (Mob), tritilo (Trt) y acetamidometilo (Acm).
Los péptidos preferidos de la invención pueden prepararse convenientemente usando el grupo protector tbutiloxicarbonilo (Boc) para las cadenas laterales amina de Lys, Orn, Dab y Dap, así como para la protección del nitrógeno indol de los residuos de triptófano. Puede usarse Fmoc para la protección de los grupos alfa-amino. Para los péptidos que contienen Arg, pueden usarse 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofurane-5-sulfonilo para la protección de la cadena lateral guanidina.
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Resultados
Tabla 1A. Concentración inhibitoria mínima (MIC) contra S. aureus, MRSA, MRSE y E. coli y valores de CE50 contra
RBC humanos para dipéptidos antimicrobianos preparados en el estudio.
Compuesto S. aureusc MICa (µM) MRSAd MRSEe E. colif CE50b (µM) RBC9
4a----
4b 150 150 75-
4c 7,2 7,2 7,2 144
4d ----n.e.
4e 147 147 74-
4f49 49 35-
4g 6,6 5,0 6,6 266 470
4h147 74 74-
4i 12,7 3,2 12,7 254 n.e.
4j 10,2 6,8 6,8 136 386
4k 6,5 3,3 5,046
4l60 49 35-
4m 259 259 129-
4n 2,9 2,1 10,1 5,7 99
a La mayor concentración ensayada fue de 200 µg/ml. b La mayor concentración ensayada fue de 1000 µg/ml. c Staphylococcus aureus (ATTC 25923),d Staphylococcus aureus resistente a meticilina (ATCC 33591), e Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (ATCC 27626),f Escherichia coli (ATTC 25922) yg glóbulos rojos humanos. La notación "-" representa ninguna actividad detectable (MlC o CE50) dentro del intervalo de concentración ensayado. n.e: no ensayado.
Tabla 1B. Concentración bactericida mínima (MBC) contra S. aureus, MRSA, MRSE y E. coli. Las cepas son las mismas que para los representados en la Tabla 1A anterior.
Compuesto S. aureusa MBCe (µM) MRSAb MRSEc E. colid 4a >360 >360 >360 >360 4b 301 150 75 >301 4c 7,2 7,2 7,2 289 4d >307 >307 >307 >307 4e 147 147 74 >294 4f 49 49 49 >282 4g 6,6 5,3 6,6 266 4h 147 110 110 >294 4i 12,7 6,3 12,7 >254 4j 6,8 6,8 6,8 136 4k 6,5 6,5 5,2 46 4l 49 49 21 >282 4m >259 259 129 >259 4n 4,6 4,6 3,4 5,7
Se investigó una selección de seis compuestos (4c, 4g, 4h, 4i, 4k y 4m) para determinar la estabilidad proteolítica contra la α-quimotripsina. Los resultados revelaron que no pudo detectarse degradación para ninguno de los compuestos durante un periodo de 48 horas. También se encontró que todos los compuestos de ensayo están químicamente estables en soluciones acuosas a pH 7,4 durante al menos 48 horas.
Los resultados demostraron una fuerte correlación entre la potencia antimicrobiana y la lipofilicidad global de los compuestos preparados. Esto puede ilustrarse por una comparación entre la potencia de los compuestos frente a S. aureus y su tiempo de retención (Tr) en una columna RP-HPLC C18, que demostró la afinidad de los compuestos para la fase estacionaria hidrófoba de la columna (resultados no mostrados).
La actividad hemolítica de los compuestos preparados se usó como una medición de la toxicidad, y con la excepción de los compuestos 4g, 4j y 4n, los compuestos no eran hemolíticos dentro del intervalo de concentración ensayado (<1000 µg/ml). La actividad hemolítica más alta se mostró por el compuesto 4n, pero la concentración CE50 fue no obstante de diez a casi 50 veces más alta que los valores Ml tanto contra las bacterias Gram-positivas como Gramnegativas. Cabe destacar que los compuestos 4j y 4k, que mostraron una potencia antimicrobiana similar, eran bastante diferentes con respecto a la actividad hemolítica. Esto indica que la actividad hemolítica y la potencia antimicrobiana no se determinaron por las mismas propiedades estructurales exactas.
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Ensayo celular En el Ejemplo 1 se describen metodologías adecuadas. Resultados Tabla 2
Potencia biológica de derivados de β2,2-aminoácido 1,2-diamino etano. (Todos los valores se dan en μg/ml).
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1
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Nombre IUPAC
N-(2-aminoetil)-2(aminometil)-2-propilpentanamida Log P: 0,53 tPSA: 81,14 CLogP: 1,24 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2bis(ciclohexilmetil)propanamida Log P: 2,7 tPSA: 81,14 CLogP: 4,424 N-(2-aminoetil)-2-(aminometil)4-ciclohexil-2-(2ciclohexiletil)butanamida Log P: 3,54 tPSA: 81,14 CLogP: 5,482
Fórmula Pm
C11H25N3O Masa exacta: 215,1998 Peso molecular: 215,3357 C19H37N3O Masa exacta: 323,2937 Peso molecular: 323,5166 C21H41N3O Masa exacta: 351,3250 Peso molecular: 351,5697
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
>200 200 7,5/10
MRSA
> 200 100 5/15
MRSE
>200 35 2,5/5
E. coli
>200 >200 15/10
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e. <3,35/<3,35/1,7
MethA
n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
n.e. 18,5 <10/<10
RBC (CE50)
n.e. >1000 62*
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e. (<5,9)
RBC/A20
n.e. n.e. 36,5
*baja solubilidad en el medio de ensayo.
n.e. = no ensayado
14
Tabla 2. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
imagen14
imagen15 imagen16
4
5 6
Nombre IUPAC
3-amino-N-(2-(aminoetil)2,2-dibencil-propanamida Log P: 2,08 tPSA: 81,14 CLogP: 2,11 N-(2-aminoetil)-2(aminometil)-2-fenetil-4fenilbutanamida Log P: 2,91 tPSA: 81,14 CLogP: 3,018 N-(2-aminoetil)-2-(aminometil)-5fenil-2-(3-fenilpropil)pentanamida Log P: 3,75 tPSA: 81,14 CLogP: 4,076
Fórmula Pm
C19H25N3O Masa exacta: 311,1998 Peso molecular: 311,4213 C21H29N3O Masa exacta: 339,2311 Peso molecular: 339,4745 C23H33N3O Masa exacta: 367,2624 Peso molecular: 367,5276
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
>200 100 35/50
MRSA
>200 100 35
MRSE
>200 50 15
E. coli
>200 >200 200
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
68,6 n.e. 8,3
MethA
n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
261 21,5 35
RBC (CE50)
>1000 >1000 820
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
3,8 n.e. 4,2
RBC/A20
n.e. n.e. 98,8
n.e. = no ensayado
Tabla 2. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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7
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Nombre IUPAC
3-amino-N-(2-aminoetil)2,2-bis(naftalen-2ilmetil)propanamida LogP: 4,07 tPSA: 81,14 CLogP: 4,458 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2bis(4metilbencil)propanamida Log P: 3,05 tPSA: 81,14 CLogP: 3,108 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2-bis(4(trifluorometil)bencil)propanamida Log P: 3,92 tPSA: 81,14 CLogP: 3,876
Fórmula Pm
C27H29N3O Masa exacta: 411,2311 Peso molecular: 411,5387 C21H29N3O Masa exacta: 339,2311 Peso molecular: 339,4745 C21H23F6N3O Masa exacta: 447,1745 Peso molecular: 447,4172
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
2,5/5 200 10
MRSA
5 100 5
MRSE
2,5/5 100 10
E. coli
15 >200 35
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
<3,35/0,7* n.e. <5/1,0*
MethA
n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
13,5/14 26/44 <10/12
RBC (CE50)
292* >1000 287
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
19,3-20 n.e. 10-12
RBC/A20
417 n.e. 287
*Baja solubilidad en el medio de ensayo.
n.e. = no ensayado
Tabla 2. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
imagen20
imagen21 imagen22
10
11 12
Nombre IUPAC
3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2bis(4isopropilbencil)propanamida Log P: 4,55 tPSA: 81,14 CLogP: 4,964 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2bis(4-tercbutilbencil)propanamida Log P: 5,49 tPSA: 81,14 CLogP: 5,762 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2bis(3,5dimetilbencil)propanamida Log P: 4,02 tPSA: 81,14 CLogP: 4,106
Fórmula Pm
C25H37N3O Masa exacta: 395,2937 Peso molecular: 395,5808 C27H41N3O Masa exacta: 423,3250 Peso molecular: 423,6339 C23H33N3O Masa exacta: 367,2624 Peso molecular: 367,5276
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
 5/10 2,5 35
MRSA
 5/10 2,5 35
MRSE
5/10 5 2,5 5/10
E. coli
12,5/35 5 50/100
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
<5/<5/1,4* <5/<1,65/ <1,65/ 1,1 <5/<10/<10
MethA
n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
<6,67/<6,67 4 10
RBC (CE50)
47 12* n.e.
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
(<4,8) 3,6 (>2 )
RBC/A20
33,6 10,9 n.e.
*Baja solubilidad en el medio de ensayo.
n.e. = no ensayado
Tabla 2. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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imagen24
13
14
Nombre IUPAC
3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2-bis(3,5dimetoxi-bencil)propanamida Log P: 1,57 tPSA: 118,06 CLogP: 2,126 3-amino-N-(2-aminoetil)-2,2-bis(3,5-di-tercbutilbencil)propanamida Log P: 8,89 tPSA: 81,14 ClogP: 9,414
Fórmula Pm
C23H33N3O5 Masa exacta: 431,2420 Peso molecular: 431,5252 C35H57N3O Masa exacta: 535,4502 Peso molecular: 535,8466
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
200 3,75/5
MRSA
200 2,5
MRSE
100 2,5/5
E. coli
200 > 5/>20
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e.
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
62,5/68 7,5/8,5
RBC (CE50)
>1000 >62,52*
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e.
RBC/A20
n.e. n.e.
*Baja solubilidad en el medio de ensayo. 2* Concentración más alta ensayada debido a una solubilidad del agua reducida.
n.e. = no ensayado
Tabla 3. Potencia biológica de hepta-β-péptidos. (Todos los valores se dan en μg/ml).
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imagen26
15
16
Nombre IUPAC
(R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3-il)metil)19-amino-12-(4-aminobutil)-15-carbamoil-6,6bis(2-ciclohexiletil)-1-(1H-indol-3-il)-3,7,10,13tetraoxo-4,8,11,14-tetraazanonadecan-2-il)-6amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida (R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3il)metil)-19-amino-12-(4-aminobutil)-6,6dibencil-15-carbamoil-1-(1H-indol-3-il)3,7,10,13-tetraoxo-4,8,11,14tetraazanonadecan-2-il)-6-amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida
Fórmula Pm
C65H104N14O7 Masa exacta: 1192,8212 Peso molecular: 1193,6109 C63H88N14O7 Masa exacta: 1152,6960 Peso molecular: 1153,4624
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
n.e. n.e.
MRSA
n.e. n.e.
MRSE
n.e. n.e.
E. coli
n.e. n.e.
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
15,0 263
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
45,7 >500
RBC (CE50)
n.e. n.e.
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
3,0 (>1,9)
RBC/A20
n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
Tabla 3. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
imagen27
imagen28
17
18
Nombre IUPAC
(R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3-il)metil)19-amino-12-(4-aminobutil)-15-carbamoil-1(1H-indol-3-il)-3,7,10,13-tetraoxo-6,6-bis(3fenilpropil)-4,8,11,14-tetraazanonadecan-2-il)6-amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida (R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3il)metil)-19-amino-12-(4-aminobutil)-15carbamoil-1-(1H-indol-3-il)-6,6-bis(naftalen-2ilmetil)-3,7,10,13-tetraoxo-4,8,11,14tetraazanonadecan-2-il)-6-amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida
Fórmula Pm
C67H96N14O7 Masa exacta: 1208,7586 Peso molecular: 1209,5687 C71H92N14O7 Masa exacta: 1252,7273 Peso molecular: 1253,5798
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
n.e. n.e.
MRSA
n.e. n.e.
MRSE
n.e. n.e.
E. coli
n.e. n.e.
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
26,5/40 * 24
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
 241/221 * 103
RBC (CE50)
n.e. n.e.
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
9,1/5,5 * 4,3
RBC/A20
n.e. n.e.
*Los dos conjuntos paralelos se deben a dos cribados individuales (y un promedio de tres paralelos en cada cribado).
n.e. = no ensayado
Tabla 3. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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19
20
Nombre IUPAC
(R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3-il)metil)19-amino-12-(4-aminobutil)-15-carbamoil-6,6bis(4-fluorobencil)-1-(1H-indol-3-il)-3,7,10,13tetraoxo-4,8,11,14-tetraazanonadecan-2-il)-6amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida (R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3il)metil)-19-amino-12-(4-aminobutil)-15carbamoil-1-(1H-indol-3-il)-3,7,10,13tetraoxo-6,6-bis(4-(trifluorometil)bencil)4,8,11,14-tetraazanonadecan-2-il)-6-amino-2((R)-2,6-diaminohexanamido)hexanamida
Fórmula Pm
C63H86F2N14O7 Masa exacta: 1188,6772 Peso molecular: 1189,4433 C65H86F6N14O7 Masa exacta: 1288,6708 Peso molecular: 1289,4584
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
n.e. n.e.
MRSA
n.e. n.e.
MRSE
n.e. n.e.
E. coli
n.e. n.e.
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
197 37
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
>500 260
RBC (CE50)
n.e. n.e.
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
(>2,5) 7,0
RBC/A20
n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
Tabla 3. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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21
22
Nombre IUPAC
(R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3il)metil)-19-amino-12-(4-aminobutil)-6,6-bis(4terc-butilbencil)-15-carbamoil-1-(1H-indol-3-il)3,7,10,13-tetraoxo-4,8,11,14tetraazanonadecan-2-il)-6-amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida (R)-N-((2R,9S,12S,15S)-9-((1H-indol-3il)metil)-19-amino-12-(4-aminobutil)-15carbamoil-6,6-bis(3,5-dimetilbencil)-1-(1Hindol-3-il)-3,7,10,13-tetraoxo-4,8,11,14tetraazanonadecan-2-il)-6-amino-2-((R)-2,6diaminohexanamido)hexanamida
Fórmula Pm
C71H104N14O7 Masa exacta: 1264,8212 Peso molecular: 1265,6751 C67H96N14O7 Masa exacta: 1208,7586 Peso molecular: 1209,5687
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
n.e. n.e.
MRSA
n.e. n.e.
MRSE
n.e. n.e.
E. coli
n.e. n.e.
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
14,5/17,5 * 32/40 *
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
42/55,2 * 237/205 *
RBC (CE50)
n.e. n.e.
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
2,9/3,2 * 7,4/5,1 *
RBC/A20
n.e. n.e.
* Los dos conjuntos de resultados se deben a dos cribados individuales (y un promedio de tres paralelos en cada cribado)
n.e. = no ensayado
Tabla 4. Potencia biológica de derivados de β2,2-aminoácido dimetilamino-etilo. (Todos los valores se dan en μg/ml).
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23
24 25 26
Nombre IUPAC
3-amino-2,2dibencil-N-(2(dimetilamino)etil)-propanamida Log P: 2,97 tPSA: 58,36 CLogP: 3,0078 3-amino-2,2-bis(4-tercbutilbencil)-N-(2(dimetilamino)-etil)propanamida Log P: 6,38 tPSA: 58,36 CLogP: 6,6598 3-amino-N-(2(dimetilamino)-etil)-2,2bis(3,5-dimetilbencil)propanamida Log P: 4,92 tPSA: 58,36 CLogP: 5,0038 2-(aminometil)-N-(2(dimetil-amino)etil)-5fenil-2-(3-fenil-propil)pentanamida Log P: 4,64 tPSA: 58,36 CLogP: 4,9738
Fórmula Pm
C21H29N3O Masa exacta: 339,2311 Peso molecular: 339,4745 C29H45N3O Masa exacta: 451,3563 Peso molecular: 451,6871 C25H37N3O Masa exacta: 395,2937 Peso molecular: 395,5808 C25H37N3O Masa exacta: 395,2937 Peso molecular: 395,5808
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
>100 5 100 35
MRSA
>100 5 50 35
MRSE
>100 2,5 10 35
E. coli
>100 5 50 100
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e. n.e. n.e.
MethA
n.e. n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
n.e. n.e. n.e. n.e.
RBC (CE50)
>1000 185 820 316
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e. n.e. n.e.
RBC/A20
n.e. n.e. n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
Tabla 4. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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imagen38
27
28
Nombre IUPAC
3-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2,2bis(naftalen-2-ilmetil)propanamida Log P: 4,97 tPSA: 58,36 CLogP: 5,3558 3-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2,2-bis(4(trifluorometil)bencil)-propanamida Log P: 4,82 tPSA: 58,36 CLogP: 4,7738
Fórmula Pm
C29H33N3O Masa exacta: 439,2624 Peso molecular: 439,5918 C23H27F6N3O Masa exacta: 475,2058 Peso molecular: 475,4704
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
5 10
MRSA
5 5
MRSE
5 15
E. coli
15 35
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e.
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
n.e. n.e.
RBC (CE50)
145 329
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e.
RBC/A20
n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
Tabla 5. Potencia biológica de derivados de β2,2-aminoácido N-metil piperazina. (Todos los valores se dan en μg/ml).
imagen39
imagen40 imagen41
29
30 31
Nombre IUPAC
3-amino-2,2-bis(4-tercbutilbencil)-1-(4metilpiperazin-1-il)propan-1ona Log P: 6,37 tPSA: 49,57 CLogP: 7,0724 3-amino-2,2-bis(3,5-dimetilbencil)-1-(4-metilpiperazin-1il)propan-1-ona Log P: 4,91 tPSA: 49,57 CLogP: 5,4164 2-(aminometil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)-5-fenil-2-(3fenilpropil)pentan-1-ona Log P: 4,63 tPSA: 49,57 CLogP: 5,3864
Fórmula Pm
C30H45N3O Masa exacta: 463,36 Peso molecular: 463,70 C26H37N3O Masa exacta: 407,29 Peso molecular: 407,59 C26H37N3O Masa exacta: 407,29 Peso molecular: 407,59
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
10 >200 200
MRSA
10 200 200
MRSE
5 35 200
E. coli
10 200 200
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e. n.e.
MethA
n.e. n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
n.e. n.e. n.e.
RBC (CE50)
241 >1000 >1000
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e. n.e.
RBC/A20
n.e. n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
Tabla 5. Continuación (Todos los valores se dan en g/ml).
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32
33
Nombre IUPAC
3-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)-2,2bis(naftalen-2-ilmetil)propan-1-ona Log P: 4,96 tPSA: 49,57 CLogP: 5,7684 3-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)-2,2-bis(4(trifluorometil)bencil)propan-1-ona Log P: 4,81 tPSA: 49,57 CLogP: 5,1864
Fórmula Pm
C30H33N3O Masa exacta: 451,26 Peso molecular: 451,60 C24H27F6N3O Masa exacta: 487,21 Peso molecular: 487,48
Potencia antimicrobiana (MIC)
S. aureus
10 35
MRSA
5 10
MRSE
10 50
E. coli
15 50
Potencia anticancerosa (CI50)
A20
n.e. n.e.
MethA
n.e. n.e.
Toxicidad
MRC-5
n.e. n.e.
RBC (CE50)
225 376
Selectividad anticancerosa
MRC-5/A20
n.e. n.e.
RBC/A20
n.e. n.e.
n.e. = no ensayado
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5
10
15
20
25
30
35
40
Las concentraciones más altas ensayadas fueron de a200 µg/ml y b1000 µg/ml. Todos los derivados de β2,2aminoácido se aislaron comos sus sales di-trifluoroacetato, y las concentraciones molares se calcularon como tal. cStaphylococcus aureus resistente a la meticilina (ATCC 33591), dStaphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (ATCC 27626), eStaphylococcus aureus (ATCC 25923), fEscherichia coli (ATCC 25922), gPseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) y hglóbulos rojos humanos. La notación "-" representa ninguna actividad detectable (MlC o CE50) dentro del intervalo de concentración ensayado.
Propiedades típicas de fármacos y absorción oral
Usando la aplicación QikProp de Schrödinger que se incluye en el software Maestro de Schrödinger v. 9.1, se evaluó una evaluación de las propiedades típicas de fármacos de los derivados de β2,2-aminoácido con respecto a la Regla de cinco de Lipinski junto con una estimación del porcentaje de absorción oral en seres humanos. Las reglas establecen que un fármaco activo oral no debe violar más de uno de los cuatro criterios siguientes; 1) el coeficiente log P de reparto de octanol-agua debe ser inferior a 5, 2) la masa molecular (Pm) no debe exceder 500 daltons, 3) se tolera un máximo de 5 grupos de donantes de unión de hidrógeno (HBD), y 4) allí no debe haber más de 10 grupos aceptores de enlaces de hidrógeno (HBA). Los resultados se presentan en la Tabla 10 a continuación.
Tabla 10. Evaluación de las propiedades típicas de fármacos de los derivados de β2,2-aminoácido preparados con respecto a la Regla de cinco de Lipinski y el cálculo de la absorción oral potencial en seres humanos.
Comp.
Regla de cinco de Lipinski (mayor valor permitido) Calc. abs. oral e(%)
Pm a(500)
HBD b(5) HBA c(10) Log Pd(5)
4a
464,7 1 7 3,8 72
4b
544,6 1 7 4,2 62
4c
508,7 1 7 4,3 63
4d
520,8 1 7 4,8 66
5a
407,6 1 5 3,9 86
5b
487,5 1 5 4,4 88
5c
451,6 1 5 4,3 87
5d
463,7 1 5 5,1 79
6a
395,6 2 4,5 3,8 84
6b
475,5 2 4,5 4,6 89
6c
439,6 2 4,5 4,7 89
6d
451,7 2 4,5 5,3 80
7a
367,5 4 3,5 2,9 73
7b
447,4 4 3,5 3,4 71
7c
411,5 4 3,5 3,4 72
7d
423,6 4 3,5 3,7 73
Los pesos moleculares se calcularon para derivados de β2,2-aminoácido no ionizados. Número calculado de grupos donantes de enlaces de hidrógeno (HBD). Número calculado de grupos aceptores de enlaces de hidrógeno (HBA). Los valores eran promedios sobre varias configuraciones; por lo tanto, los números no enteros. Coeficiente log P de reparto de octanol-agua calculado. ePorcentaje calculado de absorción oral en seres humanos. Todas las predicciones se calcularon usando la aplicación QikProp de Schrödinger incluida en el software Maestro de v. 9.1.
Los resultados de los cálculos revelaron que todos los derivados de β2,2-aminoácido cumplieron la Regla de cinco de Lipinski ya que ninguno de los compuestos violó más de una de las cuatro reglas. Se violó una única regla en 5 de los 16 derivados de β2,2-aminoácido preparados, en los que tres de estas violaciones fueron debido a una masa molecular por encima de 500 (4b, 4c, y 4d), mientras que los otros dos se debieron a un valor log P por encima del límite de 5 (5d y 6d).
El cálculo del porcentaje de absorción oral en seres humanos mediante el software concluyó que era probable que todos los derivados de β2,2-aminoácido fueran absorbidos bastante bien teniendo una absorción oral calculada en el intervalo del 62 % al 89 %. El porcentaje de absorción oral más alto se calculó para los derivados de β2,2-aminoácido 5a, 5b, 5c, 6b, y 6c, que estaban todos en el intervalo de absorción oral del 86 % -89 %.
Permeabilidad
Alentada por los cálculos teóricos, se investigó adicionalmente la permeabilidad de los derivados de β2,2aminoácidos usando un modelo de barrera basado en vesículas de fosfolípidos recientemente establecido (Flaten et al. Eur. J. Pharm. Sci. [2006] 27, 80-90). Se investigaron cuatro derivados de β2,2-aminoácido (4c, 5c, 6c y 7c), que mostraron una potencia similar contra MRSA y contra E. coli. En base a la clasificación del modelo de absorción, los cuatro compuestos mostraron una permeabilidad equivalente a ser moderadamente absorbidos en seres humanos. Para los valores de permeabilidad experimental, el compuesto 5c mostró la permeabilidad más alta seguida de los compuestos 6c, 4c, y 7c.

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  1. imagen1
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