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ES2617968T3 - Composición farmacéutica para la administración a uñas - Google Patents

Composición farmacéutica para la administración a uñas Download PDF

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ES2617968T3
ES2617968T3 ES12723868.1T ES12723868T ES2617968T3 ES 2617968 T3 ES2617968 T3 ES 2617968T3 ES 12723868 T ES12723868 T ES 12723868T ES 2617968 T3 ES2617968 T3 ES 2617968T3
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ES
Spain
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carbon atoms
semi
fluorinated
segment
Prior art date
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Active
Application number
ES12723868.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard GÜNTHER
Bastian Theisinger
Sonja Theisinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novaliq GmbH
Original Assignee
Novaliq GmbH
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica tópica para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección que afecta una uña que comprende una cantidad eficaz de un principio activo y un alcano semifluorado según la fórmula RFRH o RFRHRF en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos átomos de carbono, y RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 átomos de carbono, en donde (a) el principio activo es tacrolimus; o (b) la uña está afectada por onicomicosis y el principio activo está seleccionado entre ciclopiroxolamina y amorolfina; y en donde la composición es para ser administrada a la uña.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para la administracion a unas Antecedentes de la invencion
La presente invencion esta en el capo de la farmacoterapia. Mas espedficamente, se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones que afectan a las unas de humanos y otros mamnferos.
Aunque muchos trastornos cutaneos afectan a la propia piel, tambien existen enfermedades y afecciones que se refieren a las extremidades de la piel, en particular a las unas. Con frecuencia estas son diffciles de tratar debido al grosor y densidad de la lamina de la una mayormente compuesta de queratina y su escasa absorcion de los agentes terapeuticos.
Las unas son endurecimientos de la zona cornea de la epidermis. Aparecen como apendices similares a laminas que cubren la piel sobre el lado dorsal de las falanges terminales de los dedos de las manos y de los pies. La zona cornea de la una esta compuesta de alfa-queratina dura y tiene una parte distal expuesta, o cuerpo, y una parte proximal escondida, o rafz. La rafz esta cubierta por una prolongacion distal del estrato corneo de la piel. Este ancho pliegue esta compuesto de queratina blanda y se denomina el eponiquio. Distal al eponiquio esta la “media luna”, o lunula, una parte de la zona cornea que es opaca a los capilares subyacentes.
Profundo al borde distal o libre de la una, la zona cornea de la punta del dedo se engruesa y frecuentemente se califica el hiponiquio. La zona cornea de la una se une al lecho de la una subyacente. La matriz, o parte proximal del lecho, produce queratina dura. Sin embargo, mas distalmente, el lecho tambien puede generar sustancia de una. Ademas, la capa mas superficial de la una se puede producir por el epitelio inmediatamente dorsal a la rafz y proximal al eponiquio. El crecimiento de la una esta afectado por la nutricion, hormonas y enfermedades. El crecimiento de la una implica considerable smtesis de protema, como resultado de lo cual se dan cambios no espedficos en las unas en respuesta a diversas perturbaciones locales y sistemicas.
Las unas se desarrollan en el feto como engrosamientos epidermicos que debilitan la piel para formar pliegues a partir de los cuales la sustancia cornea de la una crece distalmente. En seres humanos adultos, se requiere aproximadamente 6 meses para que se forme una una de dedo de la mano, lo cual corresponde a una tasa de crecimiento de aproximadamente 2-3 mm por mes. Las unas de los dedos de los pies tienden a crecer mas lentamente que las unas de los dedos de las manos.
Las unas son aproximadamente dos magnitudes mas gruesas que el estrato corneo de la piel. La alfa-queratina dura, el principal constituyente de la zona cornea, es una protema estructural fibrosa caracterizada por un alto contenido en cistema que facilmente forma entrecruzamientos termoestables por puentes sulfuro. El contenido de agua de las unas es bastante bajo, y generalmente oscila entre aproximadamente 10 a 30 %. Generalmente hablando, las unas son muy resistentes a la permeacion de moleculas tales como sustancias farmaceuticas.
La funcion principal de las unas es proteger las puntas sensibles de los dedos de las manos y de los pies. Ademas, las unas de los dedos de las manos sirven para aranar. Las unas de los dedos de los pies tambien son importantes para el equilibrio.
Una de las enfermedades mas comunes que afectan al sistema de la una es la infeccion fungica, tambien referida como onicomicosis, una afeccion que afecta a aproximadamente el 20 % de la poblacion adulta en EEUU. La incidencia se esta incrementando por todo el mundo. De hecho, aproximadamente el 30 % de todas las infecciones fungicas superficiales afectan a la una. La infeccion puede ser debida a dermatofito (tina, tinea unguium), levadura, u otra especie no dermatofito (moho). En paroniquia, la infeccion cronica del pliegue de la una con mucha frecuencia esta causado por especies de Candida, pero puede coexistir la infeccion bacteriana con especies Gram negativas tales como Pseudomonas. Tambien se puede dar la paroniquia aguda (panadizo) debido a infeccion con estafilococos, y la presencia de estas infecciones bacterianas influiran el tratamiento. La invasion de la lamina de la una por especie de Candida se puede dar en presencia de paroniquia, estados de deficiencia inmunes (incluyendo candidiasis mucocutanea cronica), enfermedad de Raynaud, o trastornos endocrinos.
Otra afeccion comun es la psoriasis de unas, una de las posibles manifestaciones de psoriasis, la cual produce una diversidad de cambios en la apariencia de las unas de los dedos de las manos y de los pies. Estos cambios incluyen descoloracion bajo la lamina de la una, punteado de las unas, lmeas que van a traves de las unas, engrosamiento de la piel bajo la una, y la separacion (onicolisis) y desprendimiento de la una.
La mayona de las personas que tienen psoriasis de unas tambien tienen psoriasis de piel (psoriasis cutanea). Solamente el 5 % de las personas con psoriasis de unas no tienen psoriasis de piel. En las personas que tienen psoriasis de piel, el 10 % a 55 % tienen psoriasis de unas (tambien llamada enfermedad de la una psoriatica). Aproximadamente el 10 % a 20 % de las personas que tienen psoriasis de piel tambien tienen artritis psoriatica, una afeccion espedfica en la que las personas tienen smtomas de tanto artritis como psoriasis. De las personas con artritis psoriatica, el 53 % a 86 % tienen unas afectadas, con frecuencia con punteado.
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Otra afeccion de la una es la oniquia, que es una inflamacion del tejido circundante a los pliegues de la una de la lamina de la una con formacion de pus y cafda de la una. Uno de los casos de oniquia es una infeccion bacteriana postraumatica.
Onicolisis se refiere a una perdida de la parte expuesta de la una a partir del lecho de la una, que normalmente comienza en el borde libre y que continua a la lunula. Se puede referir a numerosas posibles causas que incluyen infecciones y reacciones alergicas.
Un numero de otras afecciones de una tales como onicodistrofia, onicomadesis y onicoptosis con frecuencia representan reacciones adversas a farmacos, por ejemplo, antibioticos o agentes anticancengenos.
Interesantemente, las afecciones de las unas con bastante frecuencia se tratan sistemicamente, lo cual indica por sf mismo lo diffcil que es conseguir una concentracion terapeutica de farmaco en las unas por administracion local. Por ejemplo, la onicomicosis se trata con terbinafina oral 250 mg diariamente durante 3 a 6 meses, o itraconazol 200 mg diariamente durante 3 a 6 meses. Incluso la terapia mas convencional con griseofulvina oral 10 mg/kg/diario (500 mg dos veces al dfa) durante 6 a 18 meses aun esta siendo recomendado hoy en dfa. En particular la enfermedad de una proximal o la implicacion del lecho de una grave esta siendo consideradas como indicaciones para el tratamiento sistemico mas que local.
Existen algunas preparaciones topicas de agentes antifungicos conocidos para el tratamiento de onicomicosis, tal como lacas de unas que comprenden ciclopirox, amorolfina o butenafina. Amorolfina y ciclopirox (como solucion al 8 % de laca de unas) han sido aprobadas en Europa para el tratamiento de onicomicosis (Elkeeb, R. et al., “Transungual drug delivery: Current status”, International Journal of Pharmaceutics 384 (2010) 1-8). Tambien se revela la terapia topica de enfermedades de unas, especialmente de onicomicosis y psoriasis de unas en SUDAXSHINA MURDAN: “Enhancing the nail permeability of topically applied drugs”, EXPERT OPINION ON DRUG DELIVERY, vol. 5(11), , p. 1.267-1.282.
Aunque hay alguna evidencia de eficacia, se cree que la terapia antifungica topica con exito requiere tratamiento durante periodos muy largos, tal como un ano o incluso mas. Algunos expertos recomendaron la combinacion de tratamiento topico y sistemico para mejor eficacia. Sin tratamiento adecuado y conformidad del paciente, la infeccion no desaparecera.
Tambien para la psoriasis de unas, las opciones de tratamiento mas eficaces parecen ser sistemicas mas que topicas. Informes recientes sugieren que algunas medicinas biologicas inyectables tales como infliximab y etanercept pueden ser altamente eficaces. Sin embargo, estos tratamientos estan asociados con riesgos sustanciales de efectos adversos, y son muy caros.
Tratamientos topicos en sus formulaciones actualmente disponibles se consideran mucho menos eficaces. Se pueden aplicar soluciones que contienen derivados de vitamina D tales como calcipotriol dos veces al dfa a los pliegues de unas. Las soluciones o pomadas de corticoesteroides de alta potencia topicos son otra opcion. Algunos expertos tambien recomiendan crema de 5-fluorouracilo aplicado a la matriz durante 6 meses para mejorar el punteado y la hiperqueratosis subungueal. El tratamiento antifungico esta indicado siempre que este presente una infeccion fungica secundaria, lo cual es muy frecuente en casos de psoriasis de unas.
Ha habido diversos esfuerzos para realizar el tratamiento topico de enfermedades de la una mas exitoso, la mayona se centran en una permeacion mejorada de sustancia farmaceutica en la matriz de la una. Con frecuencia, se recomienda el tratamiento conjunto con crema de urea para ablandar la queratina de la una y hacerla mas permeable. Aunque existe alguna evidencia de una terapia antifungica mejorada en combinacion con urea, aun parece que la terapia sistemica con todos sus riesgos y efectos adversos es considerablemente mas eficaz.
Se han propuesto otros potenciadores de la permeacion para aumentar la liberacion trans-una de agentes antifungicos, tal como en los documentos US6.042.845, US6.159.977, US6.224.887 y US6.391.879. Sin embargo, la mayona de los compuestos sugeridos no estan aprobados para productos farmaceuticos y presentan riesgos desconocidos a la salud.
La Patente Americana N° 5.326.566 describe una composicion de un agente farmacologico en combinacion con adipato de dibutilo, o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo, que pudo aumentar la penetracion a traves de la queratina. Sin embargo, pueden surgir problemas sustanciales cuando los potenciadores de penetracion son incompatibles con una sustancia farmaceutica particular, conduciendo a inestabilidad y degradacion del farmaco en productos de degradacion potencialmente nocivos.
El documento US 2005/0079210 A1 propone el uso de liposomas la administracion epicutanea de farmacos y agentes cosmeticamente utiles. Sin embargo, los liposomas son diffciles de fabricar de una manera rentable y de una manera reproducible.
Otras estrategias de liberacion para los medicamentos topicos requieren la oclusion de la una despues de la administracion, lo cual, sin embargo, se percibe como inconveniente por muchos pacientes.
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Claramente queda una necesidad de formulaciones y vefuculos farmaceuticos que permitan el tratamiento eficaz de trastornos de la una por administracion topica. Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion proporcionar tales composiciones mejoradas que superen una o mas desventajas de composiciones conocidas. En particular, es un objeto de la invencion proporcionar composiciones de sustancias farmaceuticas topicamente activas que puedan penetrar eficazmente la densa lamina de la una y que sean convenientes para su uso. Objetos adicionales de la invencion llegaran a estar claros de acuerdo con la descripcion de la invencion de a continuacion, incluyendo los ejemplos, y de las reivindicaciones de patente.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica novedosa para la administracion a unas. La composicion comprende una cantidad eficaz de tacrolimus como ingrediente activo o alternativamente, con tal de que la composicion se administre a la una para su uso en la prevencion o el tratamiento de onicomicosis, una cantidad eficaz de un ingrediente activo seleccionado entre ciclopiroloxamina y amorolfina; y un alcano semifluorado (SFA, del ingles “Semifluorinated Alkane”) segun la formula RFRH o RFRHRf, en donde RF es un segmento de hidrocarburo prefluorado con 20 o menos atomos de carbono y RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 atomos de carbono. En una realizacion preferida, el SFA se selecciona entre F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8.
Sorprendentemente los inventores han encontrado que los SFA son capaces de liberar ingredientes farmaceuticos activos eficazmente dentro de la matriz de queratina de unas de dedos de pies y de manos para producir concentraciones de farmaco terapeuticamente relevantes incluso en las regiones mas profundas de la matriz.
La composicion puede estar, por ejemplo, en forma de una solucion, gel, laca de unas, emulsion, suspension, pulverizador o parche. Es util para la administracion un amplio rango de agentes topicos utiles en diversas enfermedades y afecciones de unas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el perfil de penetracion de tacrolimus 1.000 min despues de la administracion como una formulacion basada en sFa a unas humanas, respectivamente, presentada como concentracion molar de tacrolimus por profundidad. Para mas detalles, vease el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el perfil de penetracion de tacrolimus 1.000 min despues de la administracion como una formulacion basada en SFA a unas humanas, respectivamente, representada como cantidad de tacrolimus (en relacion a la dosis de administracion) por capa. Para mas detalles, vease el Ejemplo 1.
La Figura 3 muestra el perfil de penetracion de ciclopirox olamina 1.000 minutos despues de la administracion como formulacion basada en SFA a unas humanas, respectivamente, presentada como cantidad de ciclopiroxolamina (en relacion a la dosis administrada) por profundidad. Para mas detalles, vease el Ejemplo 2.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion proporciona una composicion farmaceutica novedosa para su uso como formulacion topica que es para ser administrada a unas. La composicion comprende una cantidad eficaz de tacrolimus como principio activo, o alternativamente, siempre y cuando la una este afectada por onicomicosis, una cantidad eficaz de un principio activo seleccionado entre ciclopiroxolamina y amorolfina; y un alcano semifluorado segun la formula RFRH o RFRHRF, en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos atomos de carbono y RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 atomos de carbono.
La invencion se basa en el sorprendente descubrimiento de que los alcanos semifluorados (SFA) como se definieron anteriormente son vefuculos altamente adecuados para farmacos topicamente administrados y capaces de liberar los principios activos profundo dentro de la una. Esto era particularmente inesperado en vista de Hardung (Tesis Doctoral, Albert-Ludwigs-University of Freiburg, Alemania, 2008), quien investigo la idoneidad de los SFA como vefuculos para los medicamentos topicos usando, por ejemplo, testosterona como farmaco modelo, y quien llego a la conclusion de que un SFA tal como F6H8 (vease mas adelante para una explicacion de la terminologfa de los SFA) no afecta una penetracion mejorada, no interactua con el estrato corneo (cuya funcion de barrera tambien depende de la queratina), o presenta cualquier efecto de aumento de la penetracion (p. 103, primer parrafo completo). Sin embargo, a pesar de tales declaraciones desalentadoras en la tecnica anterior, los inventores han investigado mas el impacto de los SFA y vehfculos basados en SFA sobre la liberacion de farmacos dentro de la matriz de queratina de las unas usando unas humanas extirpadas (al contrario que Hardung quien trabajo con piel de cerdo como modelo), y sorprendentemente ahora han encontrado que los SFA son de hecho capaces de aumentar la penetracion de farmacos dentro de las unas, como se mostrara a continuacion a mas detalle.
Tal como se usa en la presente memoria, una composicion farmaceutica es cualquier composicion que comprende un principio activo util para la prevencion, tratamiento o terapia de una enfermedad, smtoma o problema de salud y al menos un vehfculo o excipiente. Una formulacion topica es una composicion que esta en una forma adecuada para la administracion topica. En la presente invencion, la composicion es adecuada para la administracion a un
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apendice cutaneo de un sujeto, dicho sujeto puede ser un ser humano o un animal. El apendice cutaneo, es una una de dedo de pie o de mano, puede estar intacta o herida, magullada, danada o afectada de otro modo.
Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados algunos de cuyos atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. En una realizacion preferida, los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invencion estan compuestos de al menos un segmento de hidrocarburo no fluorado y al menos un segmento de hidrocarburo perfluorado. Particularmente util son los SFA que tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, segun la formula general F(CF2)n(CH2)mH, o dos segmentos de hidrocarburo perfluorado separados por un segmento de hidrocarburo no fluorado, segun la formula general F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF.
Otra nomenclatura que se usa en la presente memoria se refiere a los SFA anteriormente mencionados que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, en donde RF designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, RH designan un segmento no fluorado. Alternativamente, los compuestos se pueden referir como FnHm y FnHmFo, respectivamente, en donde F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n, m y o es el numero de atomos de carbono del respectivo segmento. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Ademas, este tipo de nomenclatura normalmente se usa para compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, se debena asumir que F3H3 significa 1- perfluoropropilpropano, mas que 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2- perfluoroisopropilpropano.
Preferiblemente, los alcanos semifluorados segun las formulas generales F(CF2)n(CH2)mH y F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F tienen tamanos de segmentos que oscilan entre 3 a 20 atomos de carbono, es decir, n, m y o se seleccionan independientemente en el intervalo entre 3 a 20. Los SFA que son utiles en el contexto de la presente invencion tambien estan descritos en los documentos EP-A 965 334, EP-A 965329 y EP-A 2110126, la descripcion de dichos documentos esta incorporada en la presente memoria.
En una realizacion adicional, el alcano semifluorado es un compuesto segun la formula RFRH, cuyos segmentos Rf y Rh son lineales y cada uno - pero independientemente uno de otro - tienen desde 3 a 20 atomos de carbono. En otra realizacion particular, el segmento perfluorado es lineal y comprende desde 4 a 12 atomos de carbono, y/o el segmento fluorado es lineal y comprende desde 4 a 8 atomos de carbono. Los SFA preferidos incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10. Actualmente los mas preferidos para llevar a cabo la invencion son F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8.
Opcionalmente, la composicion puede comprender mas de un SFA. Puede ser util combinar los SFA, por ejemplo, para conseguir una propiedad objetivo particular tal como una cierta densidad, viscosidad o capacidad solubilizadora para un principio activo particular. Si se usa una mezcla de los SFA, ademas se prefiere que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10, y en particular uno de F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8. En otra realizacion, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados entre F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10, y en particular al menos dos miembros seleccionados entre F4H5, F6H6, F4H8 y F6H8. Ademas, tambien se contemplan mezclas de un alcano semifluorado, por ejemplo, F4H5, con un compuesto perfluorado, tal como perfluorooctilbromuro o perfluorodecalina, o con otro material aceitoso. Otros materiales aceitosos, por ejemplo, incluinan aceites de silicona, trigliceridos (por ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos de media cadena), o compuestos tales como miristato de isopropilo. En algunas realizaciones preferidas, sin embargo, los compuestos perfluorados estan ausentes.
Los SFA lfquidos son qmmicamente y fisiologicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades tfpicas oscilan entre 1,1 y 1,7 g/cm3, y su tension superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo RFRH son insolubles en agua pero tambien de alguna forma anfifflico, con incremento de la lipofilicidad en correlacion con un incremento del tamano del segmento no fluorado. De nuevo, para poner en practica la actual invencion, se debena seleccionar un SFA que tenga una densidad de al menos 1,2 g/cm3.
Los SFA lfquidos del tipo RFRH estan siendo usados comercialmente para desplegar y reaplicar una retina, para tamponamiento a largo plazo como sustituto del humor vftreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), y como soluciones de lavado para aceite de silicio residual despues de la cirugfa vftreo-retinal. Experimentalmente, tambien se han usado como sustituyentes sangumeos (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). Estas aplicaciones han establecido los SFA como compuestos fisiologicamente bien tolerados. Por otro lado, por ahora los SFA no se han usado como excipientes en medicamentos aprobados.
Para permitir la conveniente administracion a las unas, la composicion preferiblemente es lfquida o semisolida. Tal como se usa en la presente memoria, semisolido significa que un material se comparta como un solido tras el esfuerzo de baja fuerza de corte, pero por encima de un cierto umbral de fuerza, el denominado “lfmite de elasticidad”, se comporta como un fluido viscoso.
Sea lfquida o semisolida, la composicion puede representar una fase unica (es decir, una solucion), o consistir en dos o mas fases. Una solucion se puede aplicar como tal, preferiblemente usando un aplicador parecido a un pincel,
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o se puede pulverizar si el dispensador esta adaptado para emitir la formulacion como un aerosol o pulverizador. Opcionalmente, la formulacion puede contener un excipiente de formacion de pelfcula tal como celulosa modificada (por ejemplo, nitrocelulosa), un poUmero o copolfmero acnlico o metacnlico, un poliester, poli(butilhidrogen maleato- co-metoxietileno) u otra resina adecuada, para presentar una laca de unas que se aplica como solucion y, a continuacion, se seca para formar una pelfcula solida sobre la una. Ademas de una resina formadora de pelfcula, tal composicion puede contener un excipiente para el mejoramiento de la adhesion al material formador de pelfcula, tal como una resina de tosilamida-formaldehido. Ademas, puede contener un plastificador tal como triacetina, alcanfor, un ftalato, citrato de trietilo o similares para mejorar la flexibilidad de la pelfcula y disminuir su brillo. Tambien puede ser ventajoso incorporar un codisolvente volatil tal como acetato de etilo, etanol, 1-propanol, 2-propanol, o acetona.
En una realizacion adicional, la composicion esta en forma de una emulsion. Tal como se usa en la presente memoria, una emulsion es un sistema que comprende una fase lfquida dispersada (o interior, o emulsionada, o discontinua) dentro de una fase lfquida continua (o exterior, o coherente) o semisolida. Las dos fases no son miscibles. En una emulsion A/A (tambien referida como emulsion aceite en agua), una fase lfquida organica inmiscible en agua, que no tiene que ser un “aceite” por cualquier definicion espedfica, se dispersa en una fase continua miscible en agua que puede o no puede estar basicamente comprendida de la propia agua.
En otra realizacion, la composicion esta en forma de una microemulsion. Una microemulsion es una mezcla clara, termodinamicamente estable, opticamente isotropica de un componente lipofilo, un componente hidrofilo y un componente anfifflico. Generalmente, se forma espontaneamente una microemulsion cuando los componentes se combinan y mezclan uno con otro, sin requerir alta entrada de energfa como se requiere normalmente para la formacion de una emulsion “corriente”. Las microemulsiones puede tener una fase lipofila coloidal dispersada en una fase hidrofila, o una fase hidrofila coloidalmente dispersada en una fase lipofila. El tamano de las fases dispersadas esta normalmente en el intervalo de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 400 nm, y lo mas frecuente por debajo de aproximadamente 200 nm. En una de las realizaciones preferidas de la invencion, el tamano de partfcula es desde aproximadamente 5 nm a aproximadamente 100 nm. En terminos de sus propiedades reologicas, la microemulsion puede estar en forma de un lfquido o un gel, es decir, en forma lfquida o semisolida. En una realizacion preferida, la microemulsion esta en forma lfquida.
Para microemulsiones segun la invencion, se prefiere usar una fase de aceite que comprende desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % en peso de SFA, y mas preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 80 % en peso de SFA, siendo el resto de la fase de aceite otro aceite tal como miristato de isopropilo. Con respecto a la incorporacion de componentes acuosos, los tensioactivos y opcionalmente los cotensioactivos, constituyentes de microemulsiones comunmente conocidos se pueden usar para formular la composicion.
Se propone que las emulsiones y las microemulsiones pueden ser particularmente adecuadas para tratar regiones proximales de unas en su interfaz a la piel, implicando en particular la administracion al eponiquio, que es la pequena banda de epitelio que se extiende desde la pared de la una posterior sobre la base de la una. El eponiquio es el extremo del pliegue proximal que se pliega sobre sf mismo para echar una capa epidermica de la piel sobre la lamina de la una nuevamente formada y, por lo tanto, es un sitio objetivo importante para la liberacion de los principios activos para mejorar la salud de una una que se esta formando.
Opcionalmente, la composicion se puede disenar para ser administrada como un parche de una. Para este fin, se puede incorporar una formulacion lfquida o semisolida en un material no tejido (“nonwoven”) que esta revestido y sujeto en un lugar mediante un parche adhesivo. Alternativamente, el principio activo y el SFA pueden estar incorporados en una capa de matriz adhesiva (diseno farmaco-en-adhesivo). Una opcion adicional es rellenar un lfquido, formulacion del medicamento basada en SFA en una bolsa que se reviste y aplica a la una por medio de un parche adhesivo (diseno de deposito lfquido). En este caso, la bolsa tiene una membrana (semi)permeable en el interfaz a la una, a traves de la cual se libera el principio activo y el SFA a la una.
La composicion, tanto si esta formulada como una solucion, microemulsion o emulsion convencional, suspension, o parche, puede contener algunos ingredientes farmaceuticamente aceptables adicionales como se requieran o sean utiles en vista de la aplicacion prevista. Tal como se menciono anteriormente, se puede incorporar un disolvente o codisolvente adicional, por ejemplo, para conseguir una mayor solubilidad para un espedfico principio activo, para modificar la viscosidad o estabilidad de la formulacion, o para aumentar mas la penetracion del principio activo. Tal codisolvente, por supuesto, se debena seleccionar en tipo, calidad y cantidad para mantener la tolerabilidad fisiologica de la formulacion. Los codisolventes potencialmente adecuados incluyen etanol, acetona, acetato de etilo, alcohol isopropflico, glicerol, propilenglicol, pentilenglicol, polietilenglicol, parafina lfquida, aceites de trigliceridos, hidrofluorocarburos tales como HFA 134a y/o HFA 227, y mono- o digliceridos lfquidos. Entre estos, etanol, alcohol isopropflico, y pentilenglicol estan entre los disolventes particularmente preferidos. Se ha encontrado que las cantidades relativamente pequenas de etanol pueden basicamente modificar las propiedades solubilizadoras de los SFA y permiten la incorporacion de un numero de principios activos a concentraciones mayores. Por ejemplo, la composicion puede comprender hasta aproximadamente 25 % en peso o hasta 10 % en peso de etanol, o hasta aproximadamente 5 % en peso de etanol. Incluso a una baja concentracion de hasta aproximadamente 3 % en peso, el etanol puede ser un aditivo muy util en la composicion, dependiendo de la sustancia farmaceutica espedfica a
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liberar. El pentilenglicol tambien es muy util como codisolvente en general y, en particular, se ha encontrado que su incorporacion es ventajosa en la formulacion de microemulsiones.
Ademas, la composicion puede comprender uno o mas estabilizadores, tensioactivos (en particular si la composicion esta en forma de una emulsion o microemulsion), cotensioactivos (en particular, si esta en forma de una microemulsion), agentes colorantes, antioxidantes (por ejemplo, a-tocoferol), espesantes (agentes potenciadores de la viscosidad tal como bentonita), y fragancias.
Si esta presente un tensioactivo, se puede, por ejemplo, seleccionar entre fosfolfpidos fisiologicamente aceptables (tales como fosfatidilcolinas); tensioactivos no ionicos tales como alcoholes grasos, gliceridos pegilados, acidos grasos pegilados, alcoholes grasos pegilados, esteres de acidos grasos de sorbitano pegilados, y poloxameros; tensioactivos anionicos tales como lauril sufato de sodio, docusato de sodio y deoxicolato de sodio.
La composicion se puede preparar mediante tecnicas comunmente conocidas para la fabricacion de disoluciones farmaceuticas, emulsiones, suspensiones, geles, pulverizadores y microemulsiones. Dependiendo de su consistencia y uso espedfico, pueden estar presentados en botellas, botellas de pulverizacion, tubos con o sin aplicador.
El principio activo incorporado dentro de la composicion, se puede, en principio, seleccionar entre sustancias farmaceuticas que son utiles para la prevencion, tratamiento o terapia de una enfermedad o afeccion relacionado con una una.
La invencion es particularmente util para la liberacion de tales principios activos debido a que permite la administracion de dosis eficaces en volumenes relativamente pequenos, que es al menos parcialmente debido a la sorprendentemente alta capacidad de solubilizacion de alcanos semifluorados para muchas sustancias farmaceuticas escasamente solubles en agua.
El principio activo se puede seleccionar entre sustancias farmaceuticas utiles para la prevencion y en particular para el tratamiento y terapia de cualquier enfermedad o afeccion de la una, o cualquier smtoma asociado con los mismos, incluyendo psoriasis de unas, onicomicosis, oniquia, onicocriptosis, onicolisis, onicomadesis, onicoptosis, paroniquia, onicomatricoma, anoniquia, leuconiquia, hapaloniquia, eritroniquia, distrofia de una, smdrome de una-rotula, asf como dolor, picor y palpitacion.
En una de las realizaciones espedficas, la composicion se usa en la terapia de psoriasis de unas, e incorpora tacrolimus que se pueden usar para controlar la psoriasis o un smtoma de la misma. Los inventores han encontrado que el tacrolimus se puede liberar muy eficazmente (es decir, mas rapido y mas profundo que usando formulaciones convencionales) a la matriz de la una. El compuesto penetra las unas al menos una profundidad de 400 pm (vease el Ejemplo 1).
La composicion de la invencion puede permitir la penetracion de dosis terapeuticamente significativas de principios activos de generalmente escasa penetracion de la una, tal como, por ejemplo, tacrolimus, en la matriz de la una. Por ejemplo, al menos aproximadamente 8 % de la dosis administrada de principio activo puede penetrar la matriz de la una dentro de 1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una. En otra realizacion, se puede encontrar al menos aproximadamente 20 pM de principio activo a una profundidad de al menos 150 pm, dentro de 1.000 minutos de aplicacion topica de la composicion a la una. En una realizacion adicional, se puede encontrar al menos aproximadamente 10 pM de principio activo a una profundidad de al menos 250 pm, dentro de
1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una.
Otra indicacion terapeutica en la que es de gran importancia que el agente terapeutico penetre las capas mas profundas de la una afectada es onicomicosis, una infeccion fungica de la una. En una realizacion particular, la composicion de la invencion es para su uso en el tratamiento de onicomicosis y comprende un agente antifungico en una cantidad o concentracion terapeuticamente eficaz. Los agentes antifungicos que se incorporan para este fin son ciclopiroxolamina y amorolfina.
La composicion de la invencion puede permitir la rapida penetracion de dosis terapeuticamente significativas de principio activo, tal como ciclopiroxolamina. Por ejemplo, al menos aproximadamente 15 % de la dosis administrada del principio activo puede haber penetrado la matriz de la una dentro de 1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una. En otras realizaciones, al menos aproximadamente 25 %, o al menos aproximadamente 40 % de la dosis administrada del principio activo puede penetrar la matriz de la una dentro de
1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una.
La composicion de la invencion tambien puede, en particular, permitir la penetracion del principio activo dentro de las capas mas profundas de la una. Por ejemplo, al menos aproximadamente 8 % de la dosis administrada del principio activo puede penetrar a una profundidad de al menos aproximadamente 100 pm, dentro de 1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una. En otras realizaciones, al menos aproximadamente 3 % de la dosis administrada del principio activo puede penetrar a una profundidad de al menos aproximadamente 200 pm, o al menos 1 % de la dosis administrada del principio activo puede penetrar a una profundidad de al menos aproximadamente 400 pm, dentro de 1.000 minutos despues de la aplicacion topica de la composicion a la una.
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La invencion ademas esta ilustrada por los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
Se disolvio Tacrolimus en un vehnculo Ifquido que comprend^a F6H8 y etanol al 3,8 % en peso para obtener una solucion clara que tema una concentracion de tacrolimus de 1 mg/ml. La composicion se uso para evaluar la penetracion de tacrolimus desde un vehnculo basado en SFA dentro de unas humana.
Se obtuvieron unas extirpadas de dedos de pies humanos y se lavaron en solucion de cloruro de sodio isotonico. Para cada una, se cargo una membrana de filtro de 16 mm de diametro (2,01 cm2) con 30 pl de la solucion de ensayo, se coloco sobre la una y se incubo durante 1.000 min. Al final del periodo, se recogio la cantidad restante de la solucion de ensayo en el filtro y sobre la una. A partir de cada una, se obtuvieron biopsias con sacabocados de 5 mm de diametro (0,1963 cm2). Las biopsias con sacabocados se congelaron y cortaron con microtomo a 40 °C en 20 rebanadas horizontales de 40 pm de grosor. Cada rebanada se extrajo y analizo para tacrolimus por HPLC-MS, ya que eran las cantidades recogidas de formulacion no permeada.
Como resultado, se encontro que el tacrolimus era bien absorbido por las unas durante el periodo de ensayo. Esto es sorprendentemente en vista del hecho de que las unas comunmente se consideran que son muy escasamente permeables, y que tacrolimus no es, debido a su tamano molecular, una sustancia farmaceutica de particularmente buena permeacion. La cantidad total de tacrolimus encontrada en las unas represento aproximadamente el 9 % de la dosis administrada. Se encontraron concentraciones de tacrolimus significativas tan profundo como 400 pm por debajo de la superficie de la una (vease la fig. 1). Las respectivas cantidades del farmaco en cada capa se muestran en la figura 2.
Ejemplo 2
Se repitio el experimento del Ejemplo 1, excepto que se uso una solucion de ciclopiroxolamina en lugar de una solucion de tacrolimus. La composicion de ensayo contema 1 % (p/v) de ciclopiroxolamina disuelta en un vehiculizante de F6H8 y etanol (85/15 % en peso).
Como resultado, se encontro una fraccion de 49,5 % de la cantidad administrada de ciclopiroxolamina en la matriz de la una. Aunque el compuesto tiene un peso molecular inferior a tacrolimus, esta cantidad tan alta de farmaco penetrado es extraordinaria y esta mas alla de las expectativas. Se encontraron cantidades significativas de farmaco a traves de la profundidad de la matriz de la una (vease la fig. 3), indicando que los SFA son un vehfculo extremadamente prometedor para la liberacion de ciclopiroxolamina dentro de las unas.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica topica para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o afeccion que afecta una una que comprende una cantidad eficaz de un principio activo y un alcano semifluorado segun la formula
    RFRH
    o
    RFRHRF
    en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos atomos de carbono, y RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 atomos de carbono, en donde
    (a) el principio activo es tacrolimus; o
    (b) la una esta afectada por onicomicosis y el principio activo esta seleccionado entre ciclopiroxolamina y amorolfina;
    y en donde la composicion es para ser administrada a la una.
  2. 2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el alcano semifluorado es un compuesto de formula
    RFRH
    en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 4 a 12 atomos de carbono, y en donde RH es un grupo alquilo lineal con 4 a 8 atomos de carbono.
  3. 3. La composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en donde el alcano semifluorado se selecciona entre F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8, en donde F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y el numero es el numero de atomos de carbono del respectivo segmento.
  4. 4. La composicion para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, estando en forma de una solucion lfquida o semisolida, gel, pulverizador, emulsion, suspension, microemulsion, laca de unas o parche.
  5. 5. La composicion para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, comprendiendo un codisolvente fisiologicamente aceptable que esta preferiblemente seleccionado entre etanol, acetona, acetato de etilo, alcohol isopropflico, glicerol, propilenglicol, pentilenglicol, polietilenglicol, parafina lfquida, aceites de trigliceridos, hidrofluorocarburos tales como HFA 134a y/o HFA 227, y mono- o digliceridos lfquidos.
  6. 6. La composicion para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde la una esta afectada por psoriasis de unas y en donde el principio activo es tacrolimus.
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