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ES2616981T3 - Composiciones de hidrocloruro de naltrexona - Google Patents

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ES2616981T3
ES2616981T3 ES10010921.4T ES10010921T ES2616981T3 ES 2616981 T3 ES2616981 T3 ES 2616981T3 ES 10010921 T ES10010921 T ES 10010921T ES 2616981 T3 ES2616981 T3 ES 2616981T3
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ES
Spain
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naltrexone
acid
composition
stabilizer
hydrochloride
Prior art date
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ES10010921.4T
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English (en)
Inventor
Benjamin Oshlack
Hua-Pin Huang
Philip Goliber
Richard Mannion
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Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante para inhibir la formación de al menos un producto de degradación del hidrocloruro de naltrexona.

Description

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EP 22-W&2U
DESCRIPCION
Composiciones de hidrocloruro de naltrexona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante, y metodos para preparar y usar las mismas.
Antecedentes de la invencion
La naltrexona es un antagonista opioide. El compuesto y metodos para la smtesis de naltrexona se describen en la patente de EE.UU. N° 3.332.950. Cuando se coadministra con morfina, heroma u otros opioides en una base cronica en una cantidad suficiente, la naltrexona puede reducir la incidencia de la dependencia ffsica a los opioides.
La solicitud de patente internacional WO 01/58451 describe una forma de dosificacion oral que comprende un agonista opioide en forma liberable y un antagonista opioide secuestrado que no es liberado sustancialmente cuando la forma de dosificacion se administra intacta.
La patente europea EP 0 880 352 describe un metodo de estabilizacion de la naloxona que impide la dimerizacion de la naloxona a bisnaloxona.
Las propiedades farmacologicas y farmacocineticas de la naltrexona se han evaluado en multiples estudios animales y clrnicos (vease, p.ej., Gonzalez J P, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213). Despues de la administracion oral, la naltrexona es absorbida rapidamente (en 1 hora) y tiene una biodisponibilidad oral que vana de 5-40%. La union a protemas de la naltrexona es aproximadamente 21%, y el volumen de distribucion despues de una administracion de dosis unica es 16,1 L/kg.
El hidrocloruro de naltrexona esta disponible en el mercado en forma de comprimidos (Revia®, DuPont) para el tratamiento de la dependencia al alcohol y para el bloqueo de opioides administrados exogenamente (vease, p.ej., Revia, Physician's Desk Reference 51st ed., Montvale, NJ; Medical Economics 1997, 51:957-959). Una dosificacion de 50 mg de Revia® bloquea supuestamente los efectos farmacologicos de 25 mg de heroma administrada por via intravenosa durante hasta 24 horas.
La solicitud de patente internacional WO 01/85257 describe formas de dosificacion que comprenden antagonistas opioides tales como naltrexona en una cantidad de al menos aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1,0 mg, que comprende opcionalmente ademas un estabilizante.
La solicitud de patente internacional WO 00/62757 describe una composicion farmaceutica para administracion nasal u oral que comprende un antagonista opioide, tal como naloxona y/o naltrexona, y un excipiente solido soluble en agua mezclado con el antagonista opioide.
Uno de los requisitos para una composicion farmaceutica aceptable es que debe ser estable, para que no exhiba descomposicion sustancial del ingrediente activo durante el tiempo entre la fabricacion de la composicion y el uso por el paciente. Se sabe que varios farmacos, por ejemplo, sufren descomposicion hidrolftica, que es una de las vfas mas comunes de descomposicion de los farmacos. La descomposicion hidrolftica puede ser influenciada, p.ej., por la luz, la oxidacion y el pH.
Se ha encontrado que el hidrocloruro de naltrexona puede degradarse tras su almacenamiento, debido posiblemente al calor, la luz y/o el oxfgeno. Tal degradacion puede tener un impacto mas pronunciado sobre la eficacia del hidrocloruro de naltrexona cuando el hidrocloruro de naltrexona se dosifica en cantidades mas pequenas que cuando se dosifica en cantidades mas grandes.
Existe una necesidad en la tecnica de composiciones de hidrocloruro de naltrexona en una cantidad menor que 20 mg que inhiban la degradacion de, y mantengan la estabilidad de, el hidrocloruro de naltrexona.
Todos los documentos citados en la presente memoria, incluyendo los anteriores, se incorporan por referencia en sus totalidades para todos los fines.
Objetos y compendio de la invencion
Es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion y metodo para la estabilizacion de hidrocloruro de naltrexona.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante farmaceuticamente aceptable.
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Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en donde la composicion tiene estabilidad suficiente durante la fabricacion, almacenamiento y dispensacion del hidrocloruro de naltrexona.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar una composicion que comprende hidrocloruro de naltrexona y un metodo para inhibir la formacion de un producto de degradacion del hidrocloruro de naltrexona.
Estos objetos y otros se consiguen mediante la presente invencion, que se refiere en parte a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante para inhibir la formacion de al menos un producto de degradacion del hidrocloruro de naltrexona. En ciertas realizaciones, la cantidad de hidrocloruro de naltrexona es mayor que .001 mg y menor que 20 mg o la cantidad es mayor que .01 mg y menor que 20 mg.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante en donde la composicion mantiene al menos aproximadamente 90%, preferiblemente al menos aproximadamente 95%, mas preferiblemente al menos aproximadamente 98%, lo mas preferiblemente al menos aproximadamente 99% del hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues del almacenamiento de la composicion durante 1 mes en condiciones de almacenamiento de 40±2°C y 75±5% de humedad relativa.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante en donde la composicion mantiene al menos aproximadamente 90%, preferiblemente al menos aproximadamente 95%, mas preferiblemente al menos aproximadamente 98%, lo mas preferiblemente al menos aproximadamente 99% del hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues del almacenamiento de la composicion durante 3 meses, preferiblemente durante 6 meses, en condiciones de almacenamiento de 40±2°C y 75±5% de humedad relativa.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante en donde la composicion mantiene al menos aproximadamente 90%, preferiblemente al menos aproximadamente 95%, mas preferiblemente al menos aproximadamente 98%, lo mas preferiblemente al menos aproximadamente 99% del hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues del almacenamiento de la composicion durante 9 meses, preferiblemente durante 12 meses, y mas preferiblemente durante 18 meses, en condiciones de almacenamiento de 40±2°C y 75±5% de humedad relativa.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante que inhibe la degradacion del hidrocloruro de naltrexona, en donde el estabilizante no es BHT.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante que inhibe la degradacion del hidrocloruro de naltrexona, en donde el hidrocloruro de naltrexona en combinacion con el estabilizante esta dispuesto sobre una pluralidad de perlas inertes farmaceuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante soluble en agua y un agente quelante que inhibe la degradacion del hidrocloruro de naltrexona.
La presente memoria descriptiva describe tambien una composicion farmaceutica que comprende un nucleo inerte, una primera capa y una segunda capa, estando la primera capa entre el nucleo y la segunda capa, comprendiendo la primera capa hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante y comprendiendo la segunda capa un material hidrofobo, en donde estan incluidos uno o mas nucleos inertes (es decir, con la primera y segunda capa) en una forma de dosificacion para proporcionar un total de 20 mg o menos de hidrocloruro de naltrexona.
La presente memoria descriptiva describe tambien una composicion farmaceutica que comprende un nucleo inerte, una primera capa, una segunda capa y una tercera capa, estando la primera capa entre el nucleo y la segunda capa, estando la segunda capa entre la primera capa y la tercera capa, comprendiendo la primera capa hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante, comprendiendo la segunda capa un primer material hidrofobo y comprendiendo la tercera capa un segundo material hidrofobo, en donde estan incluidos uno o mas nucleos inertes (es decir, con la primera capa, segunda capa y tercera capa) en una forma de dosificacion para proporcionar un total de 20 mg o menos de hidrocloruro de naltrexona.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente 10 mg de hidrocloruro de oxicodona, menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona, y un estabilizante y un agente quelante.
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En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que comprende aproximadamente 10 mg de hidrocloruro de oxicodona, y un segundo componente que comprende (i) menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona y (ii) un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente 20 mg de hidrocloruro de oxicodona, menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona, y un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que comprende aproximadamente 20 mg de hidrocloruro de oxicodona, y un segundo componente que comprende (i) menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona y (ii) un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente 40 mg de hidrocloruro de oxicodona, menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona, y un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que comprende aproximadamente 40 mg de hidrocloruro de oxicodona, y un segundo componente que comprende (i) menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona y (ii) un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente 5-20 mg de bitartrato de hidrocodona, menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona, y un estabilizante y un agente quelante.
En ciertas realizaciones, la invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un primer componente que comprende aproximadamente 5-20 mg de bitartrato de hidrocodona, y un segundo componente que comprende (i) menos que aproximadamente 5,0 mg de hidrocloruro de naltrexona y (ii) un estabilizante y un agente quelante.
La presente memoria descriptiva describe tambien metodos para preparar las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria.
La presente memoria descriptiva describe tambien metodos para tratar a un paciente que comprenden administrar al paciente una composicion farmaceutica descrita en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion que comprenden hidrocloruro de naltrexona son capaces de ser almacenadas durante un periodo de tiempo prolongado a temperatura ambiente (p.ej., bajo condiciones de humedad y temperatura encontradas habitualmente en las farmacias y en vitrinas de medicinas) sin degradacion significativa.
En ciertas realizaciones de la presente invencion el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante de la presente invencion estan incorporados en una composicion matriz.
En ciertas realizaciones de la presente invencion el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante de la presente invencion estan incorporados en una composicion de perlas.
En otras realizaciones de la invencion, parte del hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante estan en una matriz y/o parte del hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante estan en una o mas perlas revestidas.
En ciertas realizaciones, el estabilizante es un estabilizante soluble en agua, un estabilizante insoluble en agua, o mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante de la presente invencion estan secuestrados y sustancialmente no son liberados cuando la forma de dosificacion se administra intacta, tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 01/58451.
Las composiciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, formas de dosificacion oral tales como comprimidos o capsulas. Las composiciones de la presente invencion pueden incluir cualesquiera excipientes farmaceuticos deseados conocidos por los expertos en la tecnica.
El termino "hidrocloruro de naltrexona" pretende abarcar todas las formas de hidrocloruro de naltrexona, p.ej., las formas hidratadas y anhidras.
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El termino "dispuesta alrededor" con respecto a una perla inerte significa que la sustancia dispuesta alrededor de la perla cubre al menos una porcion de la perla inerte, con o sin una capa o capas intermedias entre la sustancia y la perla.
Descripcion detallada de la invencion
Un aspecto importante de todas las formas de dosificacion se refiere a la estabilidad de las mismas. La estabilidad de una forma de dosificacion farmaceutica se refiere a mantener sus propiedades ffsicas, qmmicas, microbiologicas, terapeuticas, farmaceuticas y toxicologicas cuando se almacena, es decir, en un recipiente y entorno particulares.
En un aspecto adicional de ciertas realizaciones de la presente invencion, la cantidad de hidrocloruro de naltrexona no degradado es mayor que 90% de su resistencia etiquetada, y mas preferiblemente mayor que 95% por ciento de la resistencia etiquetada despues de un ano de almacenamiento bajo las condiciones de humedad y temperatura encontradas habitualmente en las farmacias y gabinetes de medicinas, p.ej., temperatura ambiente y 35-60% de humedad. Por tanto, cuando se usa el hidrocloruro de naltrexona en una preparacion farmaceutica, p.ej., un comprimido, retendra al menos 90% del hidrocloruro de naltrexona y preferiblemente al menos 95% despues de un ano de almacenamiento a temperatura ambiente (15°-25°C) a 35-60% de humedad.
En ciertas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante. Preferiblemente la inclusion del estabilizante inhibe la degradacion del hidrocloruro de naltrexona inhibiendo la formacion de un producto de degradacion. Para los fines de la presente invencion, un producto de degradacion del hidrocloruro de naltrexona incluye por ejemplo y sin limitacion, 10- hidroxinaltrexona; 10-cetonaltrexona; 2,2' bisnaltrexona (pseudonaltrexona); oxidos de 2,2' bisnaltrexona; dioxidos de 2,2' bisnaltrexona; aducto de aldol de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto de aldol de naltrexona y 10- cetonaltrexona; naltrexona-N-oxido; 10-hidroxinaltrexona-N-oxido; 10-cetonaltrexona-N-oxido; semiquinonas de naltrexona; peroxidos de radicales libres de naltrexona; aducto de aldol de naltrexona; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posicion 7,6; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posicion 6,5; aducto enlazado por eter de naltrexona; aducto enlazado por eter de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto enlazado por eter de naltrexona y 10-cetonaltrexona; naltrexona deshidrogenada; hidroxi-naltrexona; ceto-naltrexona; sales de los mismos y mezclas de los mismos; y similares.
Los estabilizantes de uso en esta invencion incluyen por ejemplo y sin limitacion, acidos organicos, acidos carboxflicos, sales acidas de aminoacidos (p.ej., cistema, L-cistema, hidrocloruro de cistema, hidrocloruro de glicina o dihidrocloruro de cistema), metabisulfito de sodio, acido ascorbico y sus derivados, acido malico, acido isoascorbico, acido cftrico, acido tartarico, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, dioxido de azufre, sulfito de sodio, bisulfato de sodio, tocoferol, asf como sus derivados solubles en agua y grasas, tales como p.ej., tocofersolan o acetato de tocoferol, sulfitos, bisulfitos e hidrogenosulfitos de metal alcalino, metal alcalinoterreo y otros metales, esteres de PHB, galatos, hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT), y 2,6-di-t-butil-alfa-dimetilamino-p-cresol, t-butilhidroquinona, di-t-amilhidroquinona, di- t-butilhidroquinona, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, pirocatecol, pirogalol, galato de propilo, y acido nordihidroguaiaretico, asf como acidos grasos inferiores, acidos de frutas, acidos fosforicos, acidos sorbicos y benzoicos asf como sus sales, esteres, derivados y compuestos isomericos, palmitato de ascorbilo, lecitinas, derivados de benceno mono- y polihidroxilados, acido etilendiaminotetraacetico y sus sales, acido citraconico, conidendrina, carbonato de dietilo, metilendioxifenoles, cefalinas, acido p,p'-ditiopropionico, bifenilo y otros derivados de fenilo, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el estabilizante es BHT. En otras realizaciones preferidas, el estabilizante es acido ascorbico. Todo o parte del acido ascorbico puede ser reemplazado por un ascorbato metalico o de amonio, p.ej., ascorbato(s) de sodio, potasio y/o yodo. Se prefiere el ascorbato de sodio.
En ciertas realizaciones, el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en acidos organicos, acidos carboxflicos, sales acidas de aminoacidos, metabisulfito de sodio, acido ascorbico y sus derivados, acido malico, acido isoascorbico, acido cftrico, acido tartarico, sulfito de sodio, bisulfato de sodio, tocoferol, derivados de tocoferol solubles en agua y grasas, sulfitos, bisulfitos e hidrogenosulfitos, hidroxianisol butilado (BHA), 2,6-di-t-butil-alfa- dimetilamino-p-cresol, t-butilhidroquinona, di-t-amilhidroquinona, di-t-butilhidroquinona, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, pirocatecol, pirogalol, galato de propilo, y acido nordihidroguaiaretico, acidos fosforicos, acidos sorbicos y benzoicos, esteres, derivados y compuestos isomericos, palmitato de ascorbilo, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
En general, es aceptable cualquier cantidad que inhiba eficazmente la degradacion del hidrocloruro de naltrexona. La concentracion preferida del estabilizante incluido en la composicion puede variar de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso; de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5% en peso; de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2%; o de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 2% en peso, del peso total de la composicion de hidrocloruro de naltrexona. La presente invencion se extiende al uso de combinaciones de estabilizantes, especialmente combinaciones de los estabilizantes mencionados anteriormente.
En ciertas realizaciones, el estabilizante se disuelve o dispersa en una disolucion antes de mezclar el estabilizante con el hidrocloruro de naltrexona. Despues de eso, puede ser necesario ajustar el pH de la disolucion o dispersion
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del estabilizante para proporcionar una composicion de hidrocloruro de naltrexona estabilizada. En ciertas realizaciones preferidas, el pH de la disolucion o dispersion del estabilizante se ajusta a aproximadamente 3 a aproximadamente 5, preferiblemente aproximadamente 4.
Muchas reacciones, incluyendo muchas reacciones de oxidacion y descomposicion, son catalizadas por cantidades traza de iones metalicos presentes en las disoluciones. Muchos farmacos pueden ser degradados mediante reacciones de oxidacion e hidroltticas que son catalizadas por iones metalicos. La presencia de iones metalicos puede acelerar significativamente por lo tanto la degradacion de estos farmacos. Por lo tanto, se usan agentes quelantes en la inhibicion de la degradacion del hidrocloruro de naltrexona.
Se incluyen agentes quelantes en las composiciones de la presente invencion. Los agentes quelantes se usan ademas de los estabilizantes de la presente invencion. Los agentes quelantes para uso de acuerdo con la presente invencion incluyen por ejemplo y sin limitacion, EDTA (acido etilendiaminotetraacetico), una sal de EDTA, desferrioxamina B, deferoxamina, ditiocarb sodio, penicilamina, pentetato de calcio, una sal de sodio del acido pentetico, succimero, trientina, acido nitrilotriacetico, acido trans-diaminociclohexanotetraacetico (DCTA), acido 2-(2- amino-2-oxoctil)aminoetanosulfonico (BES), acido dietilentriaminopentaacetico, acido bis(aminoetil)glicoleter- N,N,N',N'-tetraacetico, acido N-2-acetamido-2-iminodiacetico (ADA), acido N-hidroxietiliminodiacetico (HIMDA), N,N- bis-hidroxietilglicina (bicina), N-(trishidroximetilmetil)glicina (tricina), glicilglicina, acido iminodiacetico, acido cftrico, acido tartarico, acido fumarico, acido glutamico, acido aspartico y mezclas de los mismos, y sales de los mismos. Preferiblemente el agente quelante es estable, y forma complejos metalicos fuertes con una amplia variedad de iones metalicos. Ademas es deseable que el agente quelante sea completamente no toxico y no tenga efecto farmacologico sobre el cuerpo excepto su efecto quelante.
El agente quelante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso; de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5% en peso; o de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 2% en peso. Lo mas preferiblemente, la concentracion del agente quelante es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso del peso total de la composicion de hidrocloruro de naltrexona.
La presente memoria descriptiva tambien describe un metodo para fabricar una composicion farmaceutica, que comprende: (a) combinar hidrocloruro de naltrexona y un estabilizante en una disolucion acuosa; (b) anadir un agente quelante; y (c) secar el resultado de la etapa (b) para formar una composicion farmaceutica solida o en gel. Preferiblemente, el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante y el agente quelante se preparan como una composicion en partfculas para ser incorporada en una forma de dosificacion. En ciertas realizaciones, puede usarse una disolucion organica en lugar de o ademas de la disolucion acuosa.
En ciertas realizaciones, la composicion en partfculas que comprende el hidrocloruro de naltrexona se prepara como una granulacion. Los granulos pueden formarse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica de la composicion farmaceutica. Por ejemplo, en un metodo preferido, los granulos pueden formarse granulando en humedo hidrocloruro de naltrexona, el estabilizante y un excipiente con agua.
En ciertas realizaciones, la composicion en partfculas que comprende el hidrocloruro de naltrexona se prepara como sustratos revestidos, tales como perlas, microesferas, semillas, pelets, perlas de resina de intercambio ionico, y otros sistemas multiparticulados. Preferiblemente, los sustratos revestidos con el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante se preparan, p.ej., disolviendo el hidrocloruro de naltrexona y el estabilizante en agua y rociando despues la disolucion sobre un sustrato, por ejemplo, perlas nu pariel 30/35, usando un inserto Wuster. Opcionalmente, tambien se anaden ingredientes adicionales antes de revestir las perlas a fin de ayudar a la union de la naltrexona a las perlas, y/o dar color a la disolucion, etc. Por ejemplo, puede anadirse a la disolucion un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc. con o sin colorante (p.ej., Opadry®, disponible en el mercado en Colorcon, Inc.), y mezclarse la disolucion (p.ej., durante aproximadamente 1 hora) antes de la aplicacion de la misma sobre el sustrato. El sustrato revestido resultante puede ser sobrerrevestido opcionalmente despues con un agente de barrera descrito en la presente memoria.
Tambien pueden prepararse esferoides que comprenden el hidrocloruro de naltrexona, por ejemplo, anadiendo un agente de esferonizacion a las composiciones de granulacion o de sustrato descritas anteriormente.
En ciertas realizaciones, la composicion de hidrocloruro de naltrexona puede comprender adicionalmente un revestimiento de barrera de difusion. En ciertas realizaciones, el revestimiento de barrera de difusion es un revestimiento enterico. El revestimiento enterico incluye un polfmero anionico tal como acetato-ftalato de celulosa o acetato-trimelatato de celulosa. Un ejemplo de un polfmero anionico disponible en el mercado es Eudragit L30D. Otros ingredientes opcionales que pueden incluirse en el revestimiento enterico son plastificantes descritos en la presente memoria y antiadherentes o agentes deslizantes tales como talco, dioxido de titanio, estearato de magnesio, dioxido de silicio, sebacato de dibutilo, hidroxido de amonio, sflice coloidal en acido oleico, mezclas de los mismos y similares. En ciertas realizaciones, el revestimiento de barrera de difusion impide la migracion del hidrocloruro de naltrexona mediante revestimientos adicionales que pueden aplicarse a la composicion de hidrocloruro de naltrexona.
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Las composiciones farmaceuticas que comprenden las composiciones de hidrocloruro de naltrexona estabilizadas descritas en la presente memoria pueden prepararse por cualquier medio empleado convencionalmente. Por ejemplo, se anaden uno o mas de los agentes estabilizantes identificados anteriormente al hidrocloruro de naltrexona, seguido de la adicion de agentes auxiliares farmaceuticos tales como excipiente, lubricante y disgregante.
En ciertas realizaciones, en donde las composiciones de la presente invencion comprenden ademas un lubricante, los lubricantes para uso en la presente invencion incluyen, por ejemplo y sin limitacion, estearato de magnesio, estearato de sodio, acido estearico, estearato de calcio, oleato de magnesio, acido oleico, oleato de potasio, acido capnlico, fumarato de estearilo y sodio, y palmitato de magnesio. El lubricante opcional a ser usado en los productos farmaceuticos y metodos de la invencion son sustancias que son compatibles con el estabilizante de la presente invencion. De manera general, el lubricante no contiene grupos que pudieran interferir significativamente con la funcion del componente estabilizante o bien del componente de farmaco.
De manera general, la cantidad de lubricante presente sera de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, preferiblemente aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion comprenden ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable. Los excipientes que pueden usarse en las presentes composiciones son tambien sustancias que deben ser compatibles con el estabilizante para que no interfieran con su funcion en la composicion. De manera general, los excipientes para ser usados en la presente memoria son, por ejemplo y sin limitacion, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, lactosa, manitol, mezclas de los mismos, y similares. Otros ejemplos de vehnculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificacion oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado por referencia en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion pueden comprender ademas un revestimiento de liberacion controlada. Tal revestimiento de liberacion controlada puede comprender por ejemplo un polfmero de alquilcelulosa, un polfmero acnlico o mezclas de los mismos, enumerados a continuacion:
Polfmeros de alquilcelulosa
Los materiales y polfmeros celulosicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrofobos muy adecuados para revestir las perlas segun la invencion. Simplemente a modo de ejemplo, un polfmero alquilcelulosico preferido es la etilcelulosa, aunque el tecnico apreciara que pueden emplearse facilmente otros polfmeros de celulosa y/o alquilcelulosa, en solitario o en cualquier combinacion, como todo o parte de un revestimiento hidrofobo segun la invencion.
Una dispersion acuosa de etilcelulosa disponible en el mercado es Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pennsylvania, EE.UU.). Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente organico inmiscible con el agua y emulsionando despues la misma en agua en presencia de un tensioactivo y un estabilizante. Despues de la homogeneizacion para generar gotitas submicrometricas, se evapora el disolvente organico a vado para formar un pseudolatex. El plastificante no se incorpora en el pseudolatex durante la fase de fabricacion. Por tanto, antes de usar el mismo como revestimiento, es necesario mezclar mtimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes del uso.
Otra dispersion acuosa de etilcelulosa esta disponible en el mercado como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersion durante el procedimiento de fabricacion. Se prepara un fundido caliente de un polfmero, plastificante (sebacato de dibutilestano), y estabilizante (acido oleico) como una mezcla homogenea, que se diluye despues con una disolucion alcalina para obtener una dispersion acuosa que puede aplicarse directamente sobre sustratos.
Polfmeros acnlicos
En otras realizaciones preferidas de la presente invencion, el material hidrofobo que comprende el revestimiento de liberacion controlada es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de acido metacnlico y alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anlddrido de acido metacnlico), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo.
En ciertas realizaciones preferidas, el polfmero acnlico esta comprendido de uno o mas copolfmeros de metacrilato de amonio. Los copolfmeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la tecnica, y se describen en NF XVII como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y acido metacnlico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.
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A fin de obtener un perfil de disolucion deseable, puede ser necesario incorporar dos o mas copoUmeros de metacrilato de amonio que tienen propiedades ffsicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amonio cuaternarios a los esteres (met)acnlicos neutros.
Ciertos polfmeros de tipo ester de acido metacnlico son utiles para preparar revestimientos dependientes del pH que pueden usarse de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, hay una familia de copolfmeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres metacnlicos neutros, conocidos tambien como copolfmero de acido metacnlico o metacrilatos polimericos, disponibles en el mercado como Eudragit®, de Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolfmero de acido metacnlico que se hincha y se disuelve en medios acidos. Eudragit® L es un copolfmero de acido metacnlico que no se hincha a pH de aproximadamente < 5,7 y es soluble a pH de aproximadamente > 6. Eudragit® S no se hincha a pH de aproximadamente < 6,5 y es soluble a pH de aproximadamente > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables con el agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polfmeros es dependiente del pH, sin embargo, las formas de dosificacion revestidas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En realizaciones de la presente invencion donde el revestimiento comprende una dispersion acuosa de un material hidrofobo, la inclusion de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersion acuosa de material hidrofobo mejorara adicionalmente las propiedades ffsicas del revestimiento de liberacion sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transicion vftrea relativamente alta y no forma peffculas flexibles bajo condiciones de revestimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un revestimiento de etilcelulosa que contenga revestimiento de liberacion sostenida antes de usar el mismo como material de revestimiento. De manera general, la cantidad de plastificante incluido en una disolucion de revestimiento esta basada en la concentracion del formador de peffcula, p.ej., muy a menudo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de peffcula. La concentracion del plastificante, sin embargo, solamente puede ser determinada apropiadamente despues de una experimentacion cuidadosa con la disolucion de revestimiento y metodo de revestimiento particulares.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que puedan usarse otros plastificantes insolubles en agua (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invencion.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para los poffmeros acnlicos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, esteres de acido cftrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2Bpropilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para potenciar la elasticidad de las peffculas formadas a partir de peffculas acnlicas tales como disoluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invencion.
Ademas de los ingredientes anteriores, las composiciones de la presente invencion tambien pueden contener cantidades adecuadas de otros materiales, p.ej., auxiliares de granulacion, colorantes, aromatizantes y agentes deslizantes que son convencionales en la tecnica farmaceutica. Las cantidades de estos materiales adicionales seran suficientes para proporcionar el efecto deseado a la composicion deseada.
En general, sus cantidades seran consistentes con la cantidad dada anteriormente para el farmaco, y el estabilizante, es decir, constituyen el resto de la composicion.
La forma final de las preparaciones farmaceuticas preparadas de acuerdo con la invencion puede variar en gran medida. Por tanto, estan contemplados los comprimidos, capsulas pequenas, capsulas, sachets y similares. Se prefieren los comprimidos, capsulas pequenas y capsulas.
En ciertas realizaciones de la invencion, las composiciones estan revestidas con peffcula. Por ejemplo, los granulos pueden revestirse con peffcula y dividirse despues en dosis unitarias de hidrocloruro de naltrexona (p.ej., y colocarse en una capsula de gelatina), o bien comprimirse hasta un comprimido. Asimismo, los comprimidos preparados de acuerdo con la invencion pueden estar revestidos con peffcula. De manera general, el revestimiento con peffcula comprende sustancialmente un poffmero hidrofilo tal como hidroxipropilmetilcelulosa, y no afecta a la velocidad de liberacion del farmaco desde la composicion. Los revestimientos de peffcula que pueden usarse son capaces preferiblemente de producir una peffcula continua, fuerte, que es lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de revestimiento, no toxica, inerte y exenta de pegajosidad.
El comprimido o capsulas que incorporan las composiciones de naltrexona de esta invencion contienen generalmente 0,01 mg a 20 mg de hidrocloruro de naltrexona, preferiblemente 0,06 mg a aproximadamente 10 mg, lo mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 mg de hidrocloruro de naltrexona preparado de acuerdo con las ensenanzas descritas en la presente memoria.
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Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
0,125 0,025
Plasdone C-30 (polivinilpirrolidona)
5,0 1,0
Avicel PH-102 (celulosa microcristalina)
58,2 11,64
Agua
25* 5,0*
Avicel PH-102
58,2 11,64
Cab-O-Sil (diOxido de silicio coloidal)
0,3 0,06
Ac-Di-Sol (croscarmelosa sOdica)
2,5 0,5
Estearato de magnesio
0,7 0,14
Total
125 25,005
* retirado en el procedimiento de fabricaciOn, y no entra en el total.
Las composiciones de hidrocloruro de naltrexona de la presente invencion pueden ser sustituidas generalmente por el hidrocloruro de naltrexona descrito en la patente de EE.UU. N° 6.277.384; las patentes de EE.UU. Nos. 5.512.578; 5.472.943; 5.580.876; o 5.767.125.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invenciOn. No son para que se interprete que limitan las reivindicaciones de ninguna manera en absoluto.
Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 1, se preparO una composiciOn de 0,125 mg de naltrexona HCl que tema la composiciOn enumerada en la Tabla 1 A:
Tabla 1A
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Procedimiento
1. GranulaciOn: Disolver naltrexona HCl y plasdone C-30 en agua. Anadir la disoluciOn a Avicel PH-102 mientras se mezcla en un cuenco collete.
2. Secado: Colocar la granulaciOn en Glatt GPCG 15 y secar hasta un nivel de mezcla de 5%.
3. Molienda: Moler la granulaciOn secada mediante el CoMil.
4. Mezclar la granulaciOn con la segunda cantidad de Avicel PH-102, Cab-So-Sil y Ac-Di-Sol.
5. Lubricar la mezcla con estearato de magnesio.
6. CompresiOn: Comprimir la mezcla lubricada usando la prensa de comprimidos Stokes RB2.
La composiciOn del Ejemplo 1 se ensayO en cuanto a estabilidad a la temperatura de 25±2°C y 60±5% de Humedad Relativa, a lo largo de intervalos de 3 meses durante hasta un ano, y dio los siguientes resultados en la Tabla 1B:
Tabla 1B
Comprimidos de naltrexona 0,125 mg
25±2°C / 60±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
EP wmm 17
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 99,9 97,5 97,6 92,2 96,5 92,8
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 0,06 0,39 0,17 0,22 0,69 1,27
Uniformidad del contenido (% medio)
85,0-115,0 100,2 - -
(% de RSD de 10 Comprimidos)
NMT 6,0 0,990 - -
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 103 103 106 94 95 95
La composicion del Ejemplo 1 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 30±2°C y 60±5% de Humedad Relativa, a intervalos de 3 meses durante hasta un ano, y dio los siguientes resultados en la Tabla 1C:
Tabla 1C
Comprimidos de naltrexona 0,125 mg
30±2°C / 60±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 99,9 96,9 95,5 92,4 92,7
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 0,06 0,33 0,67 0,96 1,85
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 103 104 102 100 96
5
La composicion del Ejemplo 1 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 40±2°C y 75±5% de Humedad Relativa, a lo largo de un periodo de tiempo de 6 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 1D:
Tabla 1D
Comprimidos de naltrexona 0,125 mg
40±2°C / 75±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
EP 228f2§8i7
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 99,9 97,3 94,9 91,7 81,3
Cualquier desconocido individual
NMT 0,2% <0,2 <0,2 <0,2 0,27 0,40
Sustancias relacionadas totales
NMT 1,5% 0,06 0,43 1,13 1,42 1,24
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 103 95 102 98 87
La composicion del Ejemplo 1 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 25±2°C y 60±5% de Humedad Relativa, a intervalos de 3 meses durante hasta un ano, y dio los siguientes resultados en la Tabla 1E a continuacion:
5 Tabla 1E
Comprimidos de naltrexona 0,125 mg
25±2°C / 60±5% RH 18 cuentas, BKsteres de PVC
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 97,9 94,6 93,0 89,1 91,9
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 1,02 0,46 0,86 0,17 0,80
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 99 97 * 00 00 94 78
*La media del ensayo S1 y S2 debe ser >85% disuelto en 60 minutos, Pasa el ensayo S2
La composicion del Ejemplo 1 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 40±2°C y 75±5% de Humedad Relativa, a lo largo de un periodo de 6 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 1F a continuacion:
Tabla 1F
Comprimidos de naltrexona 0,125 mg
40±2°C / 75±5% RH 18 cuentas, BKsteres de PVC
Punto de tiempo
Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 97,9 88,6 68,2 52,6
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 1,02 1,34 4,00 6,06
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 99 90 64 71
Ejemplo 2 (Ejemplo de referencia)
EP 22&28317
En el Ejemplo 2, se preparo una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl que tema la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 2A:
Tabla 2A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
0,5 0,1
Plasdone C-30
5,0 1,0
Avicel PH-102
58,0 11,6
Agua
* LO CM 5,0*
Avicel PH-102
58,0 11,6
Cab-O-Sil
0,3 0,06
Ac-Di-Sol
2,5 0,5
Estearato de magnesio
0,7 0,14
Total
125,0 25,0
* retirado en el procedimiento de fabricacion, y no entra en el total.
5 Procedimiento
Se uso el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1 para preparar la composicion de naltrexona HCl del Ejemplo 2.
La composicion del Ejemplo 2 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperatura de 25±2°C y 60±5% de Humedad Relativa, a intervalos de 3 meses durante hasta un ano, y dio los siguientes resultados en la Tabla 2B a 10 continuacion:
Tabla 2B
Comprimidos de naltrexona 0,5 mg
25±2°C / 60±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 98,0 97,0 95,5 94,9 93,2 91,6
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 0,10 0,49 0,71 0,74 0,38 2,08
Uniformidad del contenido (% medio)
85,0-115,0 96,8 - - -
(% de RSD de 10 Comprimidos)
NMT 6,0 0,97 - - - -
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 103 98 95 92 86 95
EP 22&28317
Comprimidos de naltrexona 0,5 mg
25±2°C / 60±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
minutos
La composicion del Ejemplo 2 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 30±2°C y 60±5% de Humedad Relativa, a intervalos de 3 meses durante hasta un ano, y dio los siguientes resultados en la Tabla 2C:
Tabla 2C
Comprimidos de naltrexona 0,5 mg
30±2°C / 60±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 98,0 96,0 94,1 92,0 90,5
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 0,10 0,85 0,93 1,44 1,02
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 minutos 103 97 94 92 91
5
La composicion del Ejemplo 1 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 40±2°C y 75±5% de Humedad Relativa, a lo largo de un periodo de 6 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 2D a continuacion:
Tabla 2D
Comprimidos de naltrexona 0,5 mg
40±2°C / 75±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
Ensayo (naltrexona, % de la etiqueta)
90,0-110,0 98,0 96,0 92,9 90,6 81,9
Cualquier desconocido individual
NMT 0,2% >0,2 >0,2 >0,2 0,32 0,44
Sustancias relacionadas totales
NMT 5,0% 0,10 0,94 1,50 2,22 2,45
Disolucion (% disuelto)
NLT 90% en 60 103 96 93 92 83
EP wmm 17
Comprimidos de naltrexona 0,5 mg
40±2°C / 75±5% RH 10 cuentas Botellas de HDPE de 75 cc Tapones sellados por induccion de calor forrados de papel de aluminio
Punto de tiempo
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
Estabilidad
Prueba
Lfmites
minutos
Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 3, se prepare una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl que terna la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 3A:
5 Tabla 3A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Naltrexona HCl anhidro
0,5
Plasdone C-30
5,0
Avicel PH 102
58,0
Agua
25,0
Avicel PH 102
58,0
Ac-Di-Sol
2,5
Cab-O-Sil
0,3
Estearato de magnesio
0,7
Total
125,0
Procedimiento
Se uso el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1 para preparar la composicion de naltrexona HCl del Ejemplo 3.
10 Ejemplo 4 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 4, se preparo una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl como en el ejemplo 3, sustituyendo el estearato de magnesio por acido estearico y teniendo la composicion enumerada en la Tabla 4A:
Tabla 4A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Naltrexona HCl anhidro
0,5
Plasdone C-30
5,0
Avicel PH 102
58,0
5
EP wmm 17
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Agua
25,0
Avicel PH 102
57,45
AcDiSol
2,5
Cab-O-Sil
0,3
Acido estearico
1,25
Total
125,0
Ejemplo 5 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 5, se preparo una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl como en el ejemplo 3, con la adicion de tiosulfato de sodio como estabilizante y teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 5A:
Tabla 5A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Naltrexona HCl anhidro
0,5
Plasdone C-30
5,0
Avicel PH 102
57,938
Agua
25,0
Avicel PH 102
58,0
Ac-Di-Sol
2,5
Cab-O-Sil
0,3
Estearato de magnesio
0,7
Tiosulfato de sodio
0,0625
Total
125,0
Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 6, se preparo una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl como en el ejemplo 3, con la adicion de metabisulfito de sodio como estabilizante y teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 6A:
Tabla 6A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Naltrexona HCl anhidro
0,5
Plasdone C-30
5,0
Avicel PH 102
57,938
EP wmm 17
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Agua
25,0
Avicel PH 102
58,0
AcDiSol
2,5
Cab-O-Sil
0,3
Estearato de magnesio
0,7
Metabisulfito de sodio
0,0625
Total
125,0
5
Ejemplo 7 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 7, se prepare una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl como en el ejemplo 3, con la adicion de acido succrnico como estabilizante y teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 7A:
Tabla 7A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg)
Naltrexona HCl anhidro
0,5
Plasdone C-30
5,0
Avicel PH 102
57,875
Agua
25,0
Avicel PH 102
58,0
AcDiSol
2,5
Cab-O-Sil
0,3
Estearato de magnesio
0,7
Acido succrnico
0,125
Total
125,0
Ejemplo 8 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 8, se almacenaron los Ejemplos 3-7 durante 2 meses bajo condiciones de almacenamiento de 40° C y 10 75% de humedad relativa.
Modificacion de formula Ensayo % Sustancias relacionadas totales
Ej. N°
Inicial 1 mes a 40/75 2 meses a 40/75 Inicial 1 mes a 40/75 2 meses a 40/75
3
Ninguno (Control) 100,9 91,7 88,4 0,30 0,55 1,35
EP wmm 17
Modificacion de formula Ensayo % Sustancias relacionadas totales
Ej. N°
Inicial 1 mes a 40/75 2 meses a 40/75 Inicial 1 mes a 40/75 2 meses a 40/75
4
Acido estearico 98,3 89,8 88,3 0,16 0,63 1,67
5
Na+TIOSULFITO 101,4 97,1 95,5 0,64 0,74 0,77
6
Na+METABISULFITO 95,3 95,3 94,8 0,17 0,34 1,05
7
Acido sucdNico 97,1 90,8 88,8 0,70 0,80 1,9
Modificacion de formula 10-Ceto Naltrexona
Ej. N°
Inicial 1 mes a 40/75 2 meses a 40/75
3
Ninguno (Control) 0,09 0,09 0,19
4
Acido estearico 0,09 0,10 0,34
5
Na+TIOSULFITO 0,04 0,26 0,03
6
Na+METABISULFITO ND 0,04 0,01
7
Acido sucdNico 0,17 0,11 0,16
Los resultados muestran que la adicion de metabisulfito de sodio fue significativamente mas eficaz que ciertas otras modificaciones de formula en mantener el contenido de naltrexona. El tiosulfito de sodio fue el siguiente mejor en la 5 clasificacion, seguido del acido succmico.
La generacion de sustancias relacionadas tambien fue minimizada bien por el metabisulfito de sodio, pero no rindio tan bien como el tiosulfito de sodio y el acido succmico.
Cambiar los lubricantes de estearato de magnesio a acido estearico no aumento el valor del ensayo de naltrexona significativamente, y en realidad aumento las sustancias relacionadas casi dos veces.
10 Ejemplo 9 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 9, se prepararon perlas de liberacion controlada de naltrexona HCl que teman la composicion enumerada en la Tabla 9A:
Tabla 9A
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/lote (g)
Etapa 1. Capas de farmacos
Naltrexona HCl anhidro 0,658 12,15
Perlas non-pareil (malla 30/35) 79,788 1473,0
Opadry Clear (Hidroxipropimetilcelulosa) 0,775 14,73
Etapa 2. Capa de polfmero anionico
Eudragit L30D (seco) 3,023 55,8
Citrato de trietilo 0,756 13,95
EP 228f2§8i7
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/lote (g)
Monoestearato de glicerilo 0,284 5,25
Etapa 3. Capa de liberacion sostenida
Eudragit RS30D (seco) 32,5 600,0
Citrato de trietilo 6,5 120,0
Cab-O-Sil 1,625 30,0
Etapa 4. Capa sello
Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulosa) 4,062 2325,0
Total (en base seca)
130 2400
Procedimiento de fabricacion de perlas
1. Disolver naltrexona HCl y Opadry Clear en agua. Rociar la disolucion del farmaco sobre perlas non-pareil en un revestidor de lecho fluido con inserto Wurster.
5 2. Dispersar Eudragit L30D, citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo en agua. Rociar la dispersion sobre las
perlas cargadas con farmaco en el revestidor de lecho fluido.
3. Dispersar Eudragit RS30D, citrato de trietilo y cabosil en agua. Rociar la dispersion sobre las perlas en el revestidor de lecho fluido.
4. Disolver Opadry Clear en agua. Rociar la disolucion sobre las perlas en el revestidor de lecho fluido.
10 5. Curar las perlas a 40°C durante 24 horas.
La composicion del Ejemplo 9 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperature de 40°C y 75 % de Humedad Relativa, en un recipiente abierto a lo largo de un periodo de 2 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 9B a continuacion:
Tabla 9B
Condicion de almacenamiento 40°C/75% RH (recipiente abierto)
Inicial 1 mes 2 meses
Sustancia relacionada total (% de Ntx)
6,8 10,3 9,4
10 Ceto Naltrexona (% de Ntx)
3,2 7,5 6,7
Ensayo (%)
101,4 87,7 85,5
15
Ejemplo 10 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 10, se prepararon perlas de liberacion controlada de Naltrexona HCl como en el Ejemplo 9, incluyendo ademas bHt como estabilizante y teniendo la composicion enumerada en la Tabla 10A a continuacion:
Tabla 10A
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/lote (g)
Etapa 1. Capas de farmacos
Naltrexona HCl anhidro 0,658 12,15
Perlas non-pareil (malla 30/35) 79,788 1473,0
EP wmm 17
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/lote (g)
Opadry Clear (Hidroxipropimetilcelulosa) 0,775 14,31
BHT 0,029 0,54
Etapa 2. Capa de polimero anionico
Eudragit L30D (seco) 3,023 55,8
Citrato de trietilo 0,756 13,95
Monoestearato de glicerilo 0,284 5,25
Etapa 3. Capa de liberacion sostenida
Eudragit RS30D (seco) 32,5 600,0
Citrato de trietilo 6,5 120,0
Cabosil 1,625 30,0
Etapa 4. Capa sello
Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulosa) 4,062 75,0
Total (en base seca)
130,0 2400,0
La composicion del Ejemplo 10 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperatura de 40°C y 75 % de Humedad Relativa, en un recipiente abierto a lo largo de un periodo de 1 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 10B a continuacion:
5 Tabla 10B
Condicion de almacenamiento 40°C/75% RH
Inicial 1 mes 2 meses
Sustancia relacionada total (% de Ntx)
0,12 0,85 3,91
10 Ceto Naltrexona (% de Ntx)
0,05 0,14 0,2
Ensayo (%)
103,9 95,4 99,4
Ejemplo 11
En el Ejemplo 11, se prepararon perlas de liberacion controlada de Naltrexona HCl como en el Ejemplo 9, incluyendo ademas ascorbato de sodio como estabilizante y EDTA como agente quelante y teniendo la composicion enumerada 10 en la Tabla 11Aa continuacion:
Tabla 11A
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
Etapa 1. Capas de farmacos
Naltrexona HCl anhidro 0,584
Perlas non-pareil (malla 30/35) 80,179
Opadry Clear (Hidroxipropimetilcelulosa) 0,341
EP 2289492 17
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
Ascorbato de sodio 0,065
EDTA 0,065
Etapa 2. Capa de polfmero anionico
Eudragit L30D (seco) 3,023
Citrato de trietilo 0,756
Monoestearato de glicerilo 0,284
Etapa 3. Capa de liberacion sostenida
Eudragit RS30D (seco) 32,5
Citrato de trietilo 6,5
Cabosil 1,625
Etapa 4. Capa sello
Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulosa) 2,438
Cabosil 1,625
Total (en base seca)
130
La composicion del Ejemplo 11 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperatura de 40°C y 75 % de Humedad Relativa, en un recipiente abierto a lo largo de un periodo de 1 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 11B a continuacion:
5
Tabla 11B
Condicion de almacenamiento 40°C/75% RH
Inicial 1 mes
Sustancia relacionada total (% de Ntx)
0,1 0,1
10 Ceto Naltrexona (% de Ntx)
ND 0,04
Ensayo (%)
112,6 108,3
Ejemplo 12 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 12, se prepararon perlas de liberacion controlada de Naltrexona HCl como en el Ejemplo 9, incluyendo ademas acido ascorbico como estabilizante y teniendo la composicion enumerada en la Tabla 12a a continuacion:
10 Tabla 12A
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
Etapa 1. Capas de farmacos
Naltrexona HCl anhidro 0,584
Perlas non-pareil (malla 30/35) 80,26
Opadry Clear (Hidroxipropimetilcelulosa) 0,341
EP wmm 17
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
Acido ascorbico 0,065
Etapa 2. Capa de polfmero anionico
Eudragit L30D (seco) 3,023
Citrato de trietilo 0,756
Monoestearato de glicerilo 0,284
Etapa 3. Capa de liberacion sostenida
Eudragit RS30D (seco) 32,5
Citrato de trietilo 6,5
Cabosil 1,625
Etapa 4. Capa sello
Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulosa) 3,532
Cab-O-Sil 0,531
Total (en base seca)
130,0
La composicion del Ejemplo 12 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperatura de 40°C y 75 % de Humedad Relativa, en un recipiente abierto a lo largo de un periodo de 1 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 12B a continuacion:
5
Tabla 12B
Condicion de almacenamiento 40°C/75% RH
Inicial 1 mes
Sustancia relacionada total (% de Ntx)
0,24 0,5
10 Ceto Naltrexona (% de Ntx)
ND ND
Ensayo(%)
101,9 99,6
Ejemplo 13
En el Ejemplo 13, se prepararon perlas de liberacion controlada de Naltrexona HCl como en el Ejemplo 9, incluyendo ademas galato de propilo como estabilizante y EDTA como agente quelante y teniendo la composicion enumerada 10 en la Tabla 13Aa continuacion:
Tabla 13A
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
Etapa 1. Capas de farmacos
Naltrexona HCl anhidro 0,61
Perlas non-pareil (malla 30/35) 80,211
Opadry Clear (Hidroxipropimetilcelulosa) 0,919
Galato de propilo 0,00581
EP wmm 17
Ingredientes Cantidad/Unidad (mg)
EDTA 0,00349
Etapa 2. Capa de polfmero anionico
Eudragit L30D (seco) 3,022
Citrato de trietilo 0,755
Monoestearato de glicerilo 0,29
Etapa 3. Capa de liberacion sostenida
Eudragit RS30D (seco) 32,534
Citrato de trietilo 6,507
Cab-O-Sil 1,627
Etapa 4. Capa sello
Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulosa) 3,538
Cab-O-Sil 0,529
Total (en base seca)
130
La composicion del Ejemplo 13 se ensayo en cuanto a estabilidad a la temperatura de 40°C y 75 % de Humedad Relativa, en un recipiente abierto a lo largo de un periodo de 1 meses, y dio los siguientes resultados en la Tabla 13B a continuacion:
5
Tabla 13B
Condicion de almacenamiento 40°C/75% RH
Inicial 1 mes
Sustancia relacionada total (% de Ntx)
0,09 1,1
10 Ceto Naltrexona (% de Ntx)
ND 0,18
Ensayo (%)
110,5 107,4
Ejemplo 14 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 14, se preparo una composicion de 2,0 mg de naltrexona HCl que tema la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 14A:
10 Tabla 14A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
2,0 116,7
Eudragit RSPO
88,0 5133,3
Acido estearico
15,0 875,0
Alcohol esteanlico
15,0 875,0
Total
120 7000
EP 228f2§8i7
Procedimiento
1. Molienda: Moler el alcohol esteanlico usando un molino de cribado (Fitzmill).
2. Mezcla: Mezclar todos los ingredientes usando un mezclador de conveccion (V-blender con barra intensificadora)
5 a temperatura ambiente.
3. Extruir la mezcla con una pieza de calentamiento ajustada a entre 75 y 100 °C hasta hebras de aproximadamente 1 mm de diametro y cortar en granulos cilmdricos de aproximadamente 1 mm de longitud.
Datos de estabilidad
Sustancias relacionadas con naltrexona totales al completarse la fabricacion = 2,07%. 10-cetonaltrexona = ND.
10 Ejemplo 15
En el Ejemplo 15, se preparo una composicion de 2,0 mg de naltrexona HCl que tema la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 15A:
Tabla 15A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
2,0 33,0
Eudragit RSPO
88,0 1454,6
Acido estearico
15,0 248,0
Alcohol esteanlico
15,0 248,0
Acido dtrico
1,0 16,6
Total
121 2000
15 Procedimiento
Se uso el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 16 para preparar la composicion de naltrexona HCl del Ejemplo 15.
Datos de estabilidad
Sustancias relacionadas con naltrexona totales al completarse la fabricacion = 0,18%. 10-cetonaltrexona = ND.
20 Ejemplo 16 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 16, se preparo una composicion de 2,0 mg de naltrexona HCl incluyendo BHT como estabilizante, teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 16A:
Tabla 16A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
2,0 100,0
Eudragit RSPO
88,0 4400
Acido estearico
15,0 750,0
Alcohol esteanlico
15,0 750,0
EP wmm 17
Butil-hidroxitolueno
1,0 50,0
Total
121 6050
Procedimiento
1. Molienda: Moler el alcohol esteanlico usando un molino de cribado (Fitzmill).
2. Molienda: Moler el butil-hidroxitolueno usando un mortero y pilon
5 3. Mezcla: Mezclar todos los ingredientes usando un mezclador de conveccion (V-blender con barra intensificadora)
a temperatura ambiente.
4. Extruir la mezcla con una pieza de calentamiento ajustada a entre 75 y 100 °C hasta hebras de aproximadamente 1 mm de diametro y cortar en granulos cilmdricos de aproximadamente 1 mm de longitud.
5. Encapsulacion. Encapsular los granulos en capsulas de gelatina dura 10 Datos de estabilidad
Inicial 1 mes 40/75 3 meses 40/75 6 meses 40/75
Ensayo
96,6% 98,0% 96,3% 95,7
Sustancias relacionadas totales
0,05% 0,16% 0,27% 0,85%
10-Ceto Naltrexona
ND ND ND <0,05
Ejemplo 17 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 17, se preparo una composicion de 2,0 mg de naltrexona HCl incluyendo BHT como estabilizante, teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 17A:
15 Tabla 17A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
2,0 100,0
Eudragit RSPO
96,0 4400
Fosfato de dicalcio anhidro
6,0 300,0
Alcohol esteanlico
22,0 1100,0
Butil-hidroxitolueno
1,0 50,0
Total
127 6350
Procedimiento
Se uso el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 16 para preparar la composicion de naltrexona HCl del Ejemplo 17.
20 Datos de estabilidad
Las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 17 se ensayaron en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 25 °C/60% de humedad relativa y 40 °C/75% RH y dieron los resultados enumerados en la Tabla 17B a continuacion:
EP 22&28317
Tabla 17B
Condiciones de almacenamiento
Tiempo, meses Ensayo % Sustancias relacionadas totales Contenido de agua, % 10-Ceto Naltrexona
N/D
Inicial 99,4 <0,05 1,18 ND
25 °C/60% RH
1 99,5 0,05 1,27 ND
25 °C/60% RH
2 98,4 0,05 1,76 ND
25 °C/60% RH
3 97,9 0,06 1,55 ND
25 °C/60% RH
6 98,4 0,75 1,36 ND
40 °C/75% RH
1 98,7 0,08 1,35 ND
40 °C/75% RH
3 96,3 0,14 1,83 ND
40 °C/75% RH
6 96,0 1,45 1,95 0,11
Ejemplo 18 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 18, se prepare una composicion de 1,0 mg de naltrexona HCl, 10,0 mg de hidrocodona que terna la 5 composicion enumerada a continuacion en la Tabla 18A:
Tabla 18A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
1,0 10,0
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
10,0 100,0
Povidona K30
5,0 50,0
Celulosa microcristalina
84,0 840,0
Agua*
N/D 400*
Total
100 1000
* No presente en el producto final
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, bitartrato de hidrocodona y povidona K30 en el agua. Anadir la 10 disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina mientras se mezclan en un granulador de alto cizallamiento
(Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperature de entrada de 50 a 75°C hasta aproximadamente la humedad equilibrio bajo las condiciones ambientales.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
15 4. Compresion: Comprimir la granulacion molida usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
EP 22&28317
Estabilidad
Las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 18 se ensayaron en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y 40 °C/75% RH durante 1 mes, y dieron los resultados enumerados en la Tabla 18B a continuacion:
5 Tabla 18B
Condicion
Ensayo de naltrexona 10-Ceto Naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales
Resultado % de cambio* (%) %
Inicial
112,0 N/D ND 1,79
2 semanas/50°C
98,8 -11,8 0,54 6,10
1 mes 40°C/75% RH
100,0 -10,7 0,49 1,80
Ejemplo 19 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 19, se preparo una composicion de 1,0 mg de naltrexona Hcl, 10,0 mg de hidrocodona, incluyendo acido ascorbico como estabilizante, teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 19A:
10 Tabla 19A
Ingredientes
Cantidad/Unidad (mg) Cantidad/Lote (gm)
Naltrexona HCl anhidro
1,0 10,0
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
10,0 100,0
Povidona K30
5,0 50,0
Acido ascorbico
1,0 10,0
Celulosa microcristalina
83,0 830,0
Agua*
N/D 400*
Total
100 1000
* No presente en el producto final
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, bitartrato de hidrocodona, acido ascorbico y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina mientras se mezclan en un granulador de alto
15 cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 6,1%.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
4. Compresion: Comprimir la granulacion molida usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
20 Datos de estabilidad
5
10
EP wmm 17
Las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 19 se ensayaron en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y 40 °C/75% RH durante 1 mes, y dieron los resultados enumerados en la Tabla 19B comparados con los resultados del Ejemplo 18:
Tabla 19B
Ejemplo 19 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 18
Condicion
Ensayo de naltrexona Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10- Ceto-naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10- Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio* Resultado % de cambio* (%) (%)
Inicial
108,9 N/D 112,0 N/D 1,45/ND 1,79/ND
2 semanas/50C
106,2 -2,5 98,8 -11,8 0,57/ND 6,10/0,54
1 mes 40C/75% RH
107,2 -1,6 100,0 -10,7 0,78/ND 1,80/0,49
* como % del inicial
Ejemplo 20 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 20, se preparo una composicion de 0,5 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 250 mg de acetaminofeno, incluyendo acido ascorbico como estabilizante, teniendo la composicion enumerada a continuacion en la Tabla 20A:
Tabla 20A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Naltrexona HCl anhidro
0,5 10,0
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 100,0
Povidona K30
2,5 50,0
Acido ascorbico
0,5 10,0
Celulosa microcristalina
41,5 830,0
Agua*
N/D 400*
Subtotal
50,0 1000
Grnulacion molida
50,0 100,0
DC Acetaminofeno (CompapL) **
277,8 555,5
Estearato de magnesio
2,25 4,5
Total
330 660
EP 22&28317
* No presente en el producto final ** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, bitartrato de hidrocodona, acido ascorbico y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina mientras se mezclan en un granulador de alto
5 cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 6,1%.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
4. Mezcla: Mezclar la granulacion molida con el CompapL y estearato de magnesio.
10 5. Compresion: Comprimir los comprimidos usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
Las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 20 se ensayaron en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y 40 °C/75% RH durante 1 mes, y dieron los resultados enumerados en la Tabla 20B:
15 Tabla 20B
Ejemplo 20
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto- naltrexona
Resultado % de cambio* %
Inicial
107,7 N/D 2,32/ND
2 semanas/50C
106,1 -1,5 1,61/ND
1 mes 40C/75% RH
106,4 -1,2 0,95/ND
* como % del inicial
Ejemplo 21 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 21, se preparo una composicion de 1,0 mg de naltrexona HCl, 10,0 mg de hidrocodona, incluyendo BHT como estabilizante, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 21 A:
20 Tabla 21A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Naltrexona HCl anhidro
1,0 15,0
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
10,0 150,0
Povidona K30
5,0 75,0
Butil-hidroxitolueno
0,1 1,50
EP 22&28317
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Celulosa microcristalina
83,9 1258,5
Agua*
N/D 400*
Total
100 1500
* No presente en el producto final
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, butil-hidroxitolueno y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un
5 granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperature ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperature de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 2,9%.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
4. Compresion: Comprimir la granulacion molida usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
10 Datos de estabilidad
Las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 21 se ensayaron en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y 40 °C/75% RH durante 1 mes, y dieron los resultados enumerados en la Tabla 19B comparados con los resultados del Ejemplo 18:
Ejemplo 21 Ejemplo 18 Ejemplo 21 Ejemplo 18
Condicion
Ensayo de naltrexona Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10- Ceto-naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10- Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio* Resultado % de cambio* % %
Inicial
100,2 N/D 112,0 N/D 0,38/ND 1,79/ND
2 semanas/50C
99,9 -0,3 98,8 -11,8 0,68/ND 6,10/0,54
1 mes 40C/75% RH
99,9 -0,3 100,0 -10,7 1,63/ND 1,80/0,49
* como % del inicial
15 Ejemplo 22 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 22, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo acido ascorbico como estabilizante, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 22A:
Tabla 22A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
EP 22&28317
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Povidona K30
4,0 48,0
Acido ascorbico
1,0 12,0
Celulosa microcristalina
89,875 1078,5
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
Grnulacion molida
100 228,6
DC Acetaminofeno (CompapL) **
555,6 1271,4
Estearato de magnesio
6,6 15,0
Total
662,2 1515
* No presente en el producto final ** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver la naltrexona HCl, acido ascorbico y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion a la celulosa microcristalina y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un granulador de alto cizallamiento
5 (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperature de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 4,6%.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion molida con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
10 5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
La composicion del Ejemplo 22 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 22B:
Tabla 22B
Ejemplo 22
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
EP 228f2§8i7
Ejemplo 22
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
100,6 N/D 0,95/ND
2 semanas/50C
97,1 -3,5 6,75/ND
* como % del inicial
Ejemplo 23 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 23, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo acido ascorbico como estabilizante, teniendo la composicion enumerada a continuacion 5 en la Tabla 23A:
Tabla 23A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Povidona K30
5,0 60,0
Acido ascorbico
1,0 12,0
Celulosa microcristalina
88,815 1065,78
EDTA
0,060 0,72
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
Grnulacion molida
100 150
DC Acetaminofeno (CompapL) **
555,6 834
Estearato de magnesio
6,6 9,89
Total
662,2 984
* No presente en el producto final
** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
EP 22&28317
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, acido ascorbico, EDTA y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C 5 hasta un nivel de humedad de 4,6%.
3. Molienda: Moler la granulacion usando un molino de cribado (CoMil).
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion molida con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
10 La composicion del Ejemplo 23 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 23B:
Tabla 23B
Ejemplo 23
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
104,2 N/D 0,40/ND
2 semanas/50C
102,6 -1,5 6,46/ND
* como % del inicial
Ejemplo 24 (Ejemplo de referencia)
15 En el Ejemplo 24, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo BHT como estabilizante, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 24A:
Tabla 24A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Povidona K30
4,0 48,0
Butil-hidroxitolueno
0,100 1,20
Celulosa microcristalina
90,775 1089,3
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
EP 22&28317
Grnulacion molida
100 226,6
DC Acetaminofeno (CompapL) **
555,6 1259,8
Estearato de magnesio
6,0 13,6
Total
661,6 1500
* No presente en el producto final ** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, butil-hidroxitolueno y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un
5 granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 4,3%.
3. Cribado: Cribar la granulacion secada a traves de una criba de mano.
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion cribada con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
10 5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
La composicion del Ejemplo 24 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 24B:
Tabla 24B
Ejemplo 24
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
91,1 N/D 0,71/ND
2 semanas/50C
92,2 + 1,2 0/ND
* como % del inicial
15
Ejemplo 25
En el Ejemplo 25, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo BHT como estabilizante y EDTA, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 25A:
Tabla 25A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
EP 22&28317
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Povidona K30
4,0 48,0
Butil-hidroxitolueno
0,100 1,20
EDTA
0,060 0,72
Celulosa microcristalina
90,715 1088,6
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
Grnulacion molida
100 226,6
DC Acetaminofeno (CompapL) **
555,6 1259,8
Estearato de magnesio
6,0 13,6
Total
661,6 1500
* No presente en el producto final ** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, butil-hidroxitolueno, EDTAy povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un
5 granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 3,6%.
3. Cribado: Cribar la granulacion secada a traves de una criba de mano.
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion cribada con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
10 5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
La composicion del Ejemplo 25 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 25B:
Tabla 25B
Ejemplo 25
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
91,5 N/D 0,66/ND
EP 22&28317
2 semanas/50C
93,2 + 1,9 0,54/ND
* como % del inicial
Ejemplo 26 (Ejemplo de referencia)
En el Ejemplo 26, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo BHT como estabilizante, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 26A:
5 Tabla 26A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Acetaminofeno
50,0 600,0
Povidona K30
5,0 60,0
Butil-hidroxitolueno
0,100 1,20
Celulosa microcristalina
39,775 477,3
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
Grnulacion molida
100 250,5
DC Acetaminofeno (CompapL) **
500 1249,5
Estearato de magnesio
6,0 15,0
Total
606,0 1515
* No presente en el producto final
** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, butil-hidroxitolueno y povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina, el acetaminofeno y el bitartrato de hidrocodona mientras se
10 mezclan en un granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido (Glatt) con una temperatura de entrada de 50 a 75°C hasta un nivel de humedad de 2,9%.
3. Molienda: Moler la granulacion secada usando un molino de cribado (CoMil).
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion molida con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
10
EP 228f2§8i7
5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
La composicion del Ejemplo 26 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 26B:
Tabla 26B
Ejemplo 26
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
102,7 N/D 0,68/ND
2 semanas/50C
102,4 -0,3 0,41/ND
* como % del inicial
Ejemplo 27
En el Ejemplo 27, se preparo una composicion de 0,125 mg de naltrexona HCl, 5,0 mg de hidrocodona, y 500 mg de acetaminofeno, incluyendo BHT como estabilizante y EDTA, teniendo la composicion enumerada en la Tabla 27A:
Tabla 27A
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Granulacion:
Naltrexona HCl anhidro
0,125 1,50
Bitartrato de hidrocodona hemipentahidrato
5,0 60,0
Acetaminofeno
50,0 600,0
Povidona K30
5,0 60,0
Butil-hidroxitolueno
0,100 1,20
EDTA
0,060 0,72
Celulosa microcristalina
39,715 476,6
Agua*
N/D 480,0*
Subtotal
100 1200
Mezcla final
Grnulacion molida
100 250,5
DC Acetaminofeno (CompapL) **
500 1249,5
Estearato de magnesio
6,0 15,0
5
10
15
EP 228949217
Ingredientes
Cantidad/Unidad de dosificacion (mg) Cantidad/Lote (g)
Total
606,0 1515
* No presente en el producto final ** CompapL contiene 90% de acetaminofeno
Procedimiento
1. Granulacion: Disolver/dispersar la naltrexona HCl, butil-hidroxitolueno, EDTAy povidona K30 en el agua. Anadir la disolucion/dispersion a la celulosa microcristalina, el acetaminofeno y el bitartrato de hidrocodona mientras se mezclan en un granulador de alto cizallamiento (Colette) a temperatura ambiente.
2. Secado: Secar la granulacion en un secador de lecho fluido hasta un nivel de humedad de 3,5%.
3. Molienda: Moler la granulacion secada usando un molino de cribado (CoMil).
4. Mezcla: Mezclar una porcion de la granulacion molida con el Acetaminofeno DC y el estearato de magnesio.
5. Compresion: Comprimir la mezcla final usando una prensa de comprimidos de golpe unico (Manesty F3).
Datos de estabilidad
La composicion del Ejemplo 30 se ensayo en cuanto a estabilidad de la naltrexona bajo condiciones de almacenamiento de 50°C durante 2 semanas, y dio los resultados enumerados en la Tabla 27B:
Tabla 27B
Ejemplo 27
Condicion
Ensayo de naltrexona Sustancias relacionadas con naltrexona totales/10-Ceto-naltrexona
Resultado % de cambio*
Inicial
102,5 N/D 0,73/ND
2 semanas/50C
101,8 -0,7 0,84/ND
* como % del inicial
Muchas otras variaciones de la presente invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica, y se pretende que esten dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntadas a la presente memoria.

Claims (6)

  1. EP 2289492 17
    5 2.
    10
  2. 3. 15
    20
  3. 4.
  4. 5. 25
  5. 6. 30
  6. 7.
    35
    REIVINDICACIONES
    Una composicion farmaceutica que comprende hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, y un estabilizante y un agente quelante para inhibir la formacion de al menos un producto de degradacion del hidrocloruro de naltrexona.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde el producto de degradacion se selecciona del grupo que consiste en 10-hidroxinaltrexona; 10-cetonaltrexona; 2,2' bisnaltrexona (pseudonaltrexona); oxidos de 2,2' bisnaltrexona; dioxidos de 2,2' bisnaltrexona; aducto de aldol de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto de aldol de naltrexona y 10-cetonaltrexona; naltrexona-N-oxido; 10-hidroxinaltrexona-N-oxido; 10- cetonaltrexona-N-oxido; semiquinonas de naltrexona; peroxidos de radicales libres de naltrexona; aducto de aldol de naltrexona; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posicion 7,6; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posicion 6,5; aducto enlazado por eter de naltrexona; aducto enlazado por eter de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto enlazado por eter de naltrexona y 10-cetonaltrexona; naltrexona deshidrogenada; hidroxi-naltrexona; ceto-naltrexona; sales de los mismos y mezclas de los mismos;
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en acidos organicos, acidos carboxflicos, sales acidas de aminoacidos, metabisulfito de sodio, acido ascorbico y sus derivados, acido malico, acido isoascorbico, acido cftrico, acido tartarico, sulfito de sodio, bisulfato de sodio, tocoferol, derivados de tocoferol solubles en agua y grasas, sulfitos, bisulfitos e hidrogenosulfitos, hidroxianisol butilado (BHA), 2,6-di-t-butil-alfa-dimetilamino-p-cresol, t-butilhidroquinona, di- t-amilhidroquinona, di-t-butilhidroquinona, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, pirocatecol, pirogalol, galato de propilo, y acido nordihidroguaiaretico, acidos fosforicos, acidos sorbicos y benzoicos, esteres, derivados y compuestos isomericos, palmitato de ascorbilo, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, en donde dicho estabilizante es acido ascorbico.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, que comprende una combinacion de hidrocloruro de naltrexona en una cantidad de 20 mg o menos, un estabilizante y un agente quelante, en donde la combinacion esta dispuesta alrededor de una perla inerte farmaceuticamente aceptable.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde
    la composicion esta estabilizada de tal modo que dicha composicion mantiene al menos aproximadamente 90% de dicho hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues de un almacenamiento durante 1 mes a 40±2°C y 75±5% de humedad relativa.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en donde dicha composicion mantiene al menos aproximadamente 95%, preferiblemente al menos aproximadamente 99% del hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues de un almacenamiento durante 1 mes a 40±2°C y 75±5% de humedad relativa, y/o
    en donde dicha composicion mantiene al menos aproximadamente 90% del hidrocloruro de naltrexona en forma no degradada despues de un almacenamiento durante 3 meses, preferiblemente durante 6 meses a 40±2°C y 75±5% de humedad relativa.
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