ES2616961T3 - Composición de anticuerpos pan-HER - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de anticuerpo que comprende: a) una primera molécula de anticuerpo anti-EGFR que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 73-75, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 118-120, respectivamente y una segunda molécula de anticuerpo anti-EGFR que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 76-78, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 121-123, respectivamente; b) una primera molécula de anticuerpo anti-HER2 que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 82-84, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 127-129, respectivamente y una segunda molécula de anticuerpo anti-HER2 que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 88-90, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 133-135, respectivamente y c) una primera molécula de anticuerpo anti-HER que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 97-99, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 142-144, respectivamente, y una segunda molécula de anticuerpo anti-HER3 que comprende las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena pesada de las SEQ ID NO: 100-102, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1-3 de la cadena ligera de las SEQ ID NO: 145-147, respectivamente
Description
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indicados.
Figuras 14-20: Titulaciones que muestran el efecto de las diferentes mezclas de anticuerpos y anticuerpos sobre el crecimiento y la proliferación de las líneas celulares cancerosas OE19, BT474, MDA-MB-175-VII, HCC202, N87, A431NS y A549.
Figuras 21-25: Titulaciones que muestran el efecto de las diferentes mezclas de anticuerpos y anticuerpos sobre el crecimiento y proliferación de las líneas celulares cancerosas A431NS, H1975, HCC202, AU565 y H358.
Figura 26: Efecto inhibitorio de crecimiento de las diferentes mezclas de anticuerpos y anticuerpos en el modelo de xenoinjerto de tumor humano A431NS.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término “anticuerpo” o “molécula de anticuerpo” describe un componente funcional del suero y es a menudo referido como una colección de moléculas (anticuerpos o inmunoglobulina) o como una molécula (la molécula de anticuerpo o la molécula de inmunoglobulina). Un anticuerpo es capaz de unirse a o reaccionar con un determinante antigénico específico (el antígeno o el epítopo antigénico), el cual a su vez puede conducir a la inducción de los mecanismos efectores inmunológicos. Un anticuerpo individual se considera habitualmente como monoespecífico, y una composición de anticuerpos puede ser monoclonal (es decir, que consiste en moléculas de anticuerpos idénticas) o policlonal (por ejemplo, que consiste en dos o más diferentes anticuerpos que reaccionan con el mismo
o diferentes epítopos sobre el mismo antígeno, o incluso sobre antígenos distintos y diferentes). Cada anticuerpo tiene una estructura única que hace posible que éste se una específicamente a su antígeno correspondiente, y todos los anticuerpos naturales tienen la misma estructura básica general de dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas. Los anticuerpos son también conocidos colectivamente como inmunoglobulinas.
Los términos “anticuerpo” o “anticuerpos” como se utilizan en la presente memoria, están también destinados a incluir los anticuerpos quiméricos y de cadena simple, así como los fragmentos de unión de los anticuerpos, tales como los fragmentos Fab, Fv o los fragmentos Fv de cadena simple (scFv), así como las formas multiméricas tales como las moléculas de IgA diméricas o de IgM pentavalente. También se incluyen los miméticos de anticuerpo. Un anticuerpo puede ser de origen humano o no humano, por ejemplo un anticuerpo murino o derivado de otro roedor, o un anticuerpo quimérico, humanizado o reconformado basado por ejemplo, en un anticuerpo murino. Cada cadena pesada de un anticuerpo incluye generalmente una región variable de cadena pesada (VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada incluye generalmente tres dominios, denominados como CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera de anticuerpo incluye generalmente una región variable de la cadena ligera (VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera incluye generalmente un dominio simple, denominado CL. Las regiones VH y VL pueden estar además subdivididas en regiones de hipervariabilidad (“regiones hipervariables”, las cuales pueden ser hipervariables en secuencias y/o en lazos estructuralmente definidos). Éstas son también denominadas como regiones de determinación de la complementariedad (CDR), las cuales están intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones estructurales (FR). Cada VH y VL incluye generalmente tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Los restos de aminoácidos en las regiones variables a menudo se numeran utilizando un método de numeración convencional conocido, tal como el esquema de numeración de Kabat (Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Edición. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA).
Cuando se dice que un anticuerpo “deriva de” o “ se basa en” un anticuerpo específico descrito en la presente memoria, esto significa que el anticuerpo “derivado” comprende, dependiendo del contexto particular, uno de las siguientes: la secuencia de CDR3 de la cadena pesada de dicho anticuerpo especificado; la secuencia de CDR3 de la cadena pesada y la secuencia de CDR3 de la cadena ligera de dicho anticuerpo especificado; las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada y las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera de dicho anticuerpo especificado; o la secuencia de la región variable de la cadena pesada y la secuencia de la región variable de la cadena ligera de dicho anticuerpo especificado, o una variante humanizada y/o madurada por afinidad de dicha secuencia de la región variable de cadena pesada y/o secuencia de la región variable de la cadena ligera, o una secuencia de la región variable de la cadena pesada y/o la cadena ligera que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %
o 95 % de identidad en la secuencia, tal como al menos 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad en la secuencia, con las respectivas secuencias de la región variable de la cadena pesada y la cadena ligera. Un anticuerpo que es derivado de o basado en un anticuerpo especificado descrito en la presente memoria en general se unirá al mismo epítopo que dicho anticuerpo especificado, y mostrará Preferiblemente sustancialmente la misma actividad que dicho anticuerpo especificado. Se considera que un anticuerpo se une al mismo epítopo de HER que el anticuerpo especificado si éste compite por la unión con dicho anticuerpo especificado.
La especificidad de interacción de un anticuerpo con un antígeno diana, radica principalmente en los restos de aminoácidos localizados en las seis CDR de la cadena pesada y ligera. Las secuencias de aminoácidos dentro de
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anticuerpos individuales de la composición de anticuerpo se unen a EGFR y HER2, EGFR y HER3, HER2 y HER3 o EGFR, HER2 y HER3, respectivamente.
El término “HER” significa “Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano” como se describe anteriormente en la sección de “Antecedentes de la invención” y se utiliza indistintamente con el término “ErbB” para caracterizar el subgrupo de los receptores tirosina quinasa (RTK) que consisten en los cuatro miembros EGFR/ErbB, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 y HER4/ErbB4. Conjuntamente, estos cuatro receptores constituyen los receptores de la “familia HER”. Como se utilizan en la presente memoria, se pretende incluir las variantes, isoformas y homólogos de especie de HER.
El término “CDR” o “región de determinación de la complementariedad” se refiere a las regiones “hipervariables” existentes en los dominios variables de un anticuerpo que son principalmente responsables de la determinación de la especificidad de enlace del anticuerpo. Ver la definición de Lefranc et al. (2003), IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains, Dev. Comp Immunol. 27, 55-77. Cada una de las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo contiene tres regiones CDR, denominadas como CDR1, CDR2 y CDR3, de las cuales CDR3 muestra la mayor variabilidad.
El término “epítopo” es utilizado para describir una parte de una molécula más grande (por ejemplo, antígeno o sitio antigénico) que tiene actividad antigénica o inmunogénica en un animal. Un epítopo que tiene actividad inmunogénica es una porción de una molécula más grande que provoca una respuesta de anticuerpo en un animal. Un epítopo que tiene actividad antigénica es una porción de una molécula más grande a la cual un anticuerpo se une inmunoespecíficamente como se determina por cualquier método conocido en la técnica. Los epítopos antigénicos no son necesariamente inmunogénicos. Un antígeno es una sustancia a la cual se une inmunoespecíficamente un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, por ejemplo, una toxina, virus, bacteria, proteína o ADN. Un antígeno o sitio antigénico a menudo tiene más de un epítopo, a no ser que éste sea muy pequeño y es a menudo capaz de estimular una respuesta inmunitaria. Los epítopos pueden ser lineales o conformacionales. Un epítopo lineal consiste en general en aproximadamente 6 a 10 aminoácidos adyacentes sobre una molécula de proteína que son reconocidos por un anticuerpo. Por el contrario, un epítopo conformacional consiste en los aminoácidos que no están dispuestos secuencialmente, pero donde un anticuerpo reconoce una estructura tridimensional particular. Cuando una molécula de proteína se pliega en una estructura tridimensional, los aminoácidos que forman el epítopo están yuxtapuestos, permitiendo que el anticuerpo reconozca el epítopo conformacional. En una proteína desnaturalizada, únicamente son reconocidos los epítopos lineales. Un epítopo conformacional, por definición, debe estar sobre la parte externa de la proteína plegada.
El término “epítopos distintos” se refiere al hecho de que cuando dos anticuerpos diferentes de la invención se unen a distintos epítopos, existe menos de 100 % de competencia por la unión al antígeno, preferiblemente menos de 80 % de competencia por la unión al antígeno, más preferiblemente menos de 50 % de competencia por la unión al antígeno y lo más preferiblemente tan poca competencia como sea posible, tal como menos de aproximadamente 25 % de competencia por la unión al antígeno. Los anticuerpos capaces de competir entre sí por la unión al mismo antígeno pueden unirse al mismo epítopo o a epítopos solapantes, o pueden tener un sitio de unión muy cercano uno con el otro, de modo que la competencia es principalmente provocada por impedimento estérico. Un análisis de “epítopos distintos” de los pares de anticuerpo puede ser realizado mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo por medio de los experimentos de unión en condiciones de saturación del anticuerpo utilizando FACS (clasificación celular activada por fluorescencia) u otro análisis de citometría de flujo en células que expresan las familias HER y los anticuerpos marcados fluorescentemente, individuales, o mediante Resonancia de Plasmón Superficial (SPR) utilizando el antígeno de la familia HER capturado o conjugado con una superficie de la celda de flujo. En los ejemplos se describe un método para determinar la competencia entre los anticuerpos utilizando SPR.
Los distintos epítopos son preferiblemente “no solapantes” en el sentido de que dos diferentes anticuerpos anti-HER en una composición de la invención tienen una competencia suficientemente baja para el enlace al antígeno de modo que los dos anticuerpos son capaces de unirse con sus respectivos epítopos de manera simultánea. Los expertos en la técnica entenderán que pueden existir diferentes grados de solapamiento y que los epítopos distintos pueden ser considerados como “no solapantes” a pesar de la presencia de algún grado de solapamiento, siempre y cuando los anticuerpos respectivos sean capaces de unirse sustancialmente a sus epítopos. Se considera en general que este es el caso cuando la competencia por la unión al antígeno entre los dos anticuerpos es menor de aproximadamente 50 %.
De manera similar, un anticuerpo que “compite por la unión” con un anticuerpo de la divulgación, puede ser definido como uno que muestra competencia por la unión al antígeno de aproximadamente 50 % o más.
Los anticuerpos que se unen a diferentes epítopos sobre el mismo antígeno, pueden tener diferentes efectos sobre la actividad del antígeno al cual se unen, dependiendo de la localización del epítopo. Un anticuerpo que se une a un epítopo en un sitio activo del antígeno puede bloquear la acción del antígeno completamente, mientras que otro anticuerpo que se une a un epítopo diferente puede tener ninguno o poco efecto sobre la actividad del antígeno solo. Tales anticuerpos pueden, no obstante, todavía activar el complemento y con esto dar como resultado la eliminación del antígeno, y puede dar como resultado efectos sinérgicos cuando son combinados con uno o más anticuerpos
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