ES2616115T3

ES2616115T3 - Forma farmacéutica oral de liberación controlada que comprende oxicodona

Info

Publication number: ES2616115T3
Application number: ES12732541.3T
Authority: ES
Inventors: Hélène Rey; Marc Fischer; Mathias Scheer; Dirk Kramer
Original assignee: Develco Pharma Schweiz AG
Current assignee: Develco Pharma Schweiz AG
Priority date: 2011-06-30
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2032-06-29
Also published as: PT2726064T; EP2726064B1; HUE031251T2; US20140377349A1; PL2726064T3; EP2726064A1; WO2013000578A1; US9387166B2

Abstract

Una forma farmacéutica oral de liberación controlada multiparticulada para uso en el tratamiento de dolor crónico por administración de oxicodona una vez al día, que comprende, una pluralidad de sustratos que comprenden oxicodona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, comprendiendo cada sustrato una sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona de la sal o solvato de la misma, en donde cada sustrato comprende un núcleo que contiene oxicodona y una capa de control de la liberación que contiene la sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona del sustrato, en donde en estado estacionario la forma farmacéutica oral proporciona una C24/Cmax media de entre 0,30 y 0,56 después de la administración oral, en donde el núcleo comprende una capa que comprende oxicodona recubierta sobre un núcleo inerte y/o en donde la sustancia de control de la liberación es un polímero hidrofóbico, en donde la pluralidad de sustratos está contenida en una fase externa de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

imagen1

DESCRIPCIÓN

Forma farmacéutica oral de liberación controlada que comprende oxicodona

5 La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día y un método de preparar una forma farmacéutica oral de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día.

La oxicodona es un analgésico opioide que se juzga particularmente eficaz en el tratamiento del dolor crónico. Actualmente, están disponibles en el mercado formulaciones de liberación inmediata de dos veces al día y de liberación extendida dos veces al día para la administración oral. Sin embargo, ninguna formulación controlada para la administración una vez al día está todavía disponible. Por tanto, hay una necesidad en curso para proporcionar una forma farmacéutica oral de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día que tiene ventajas tal como intervalos de dosificación reducidos, provisión de niveles en plasma estables y alivio del dolor

15 consistente durante 24 horas.

Las formulaciones de liberación sostenida que contienen oxicodona u opioides en general, han sido el objeto de numerosas solicitudes de patente. Una característica común a estas solicitudes de patente es el requisito de que la tasa de liberación in vitro de oxicodona de las formulaciones de liberación controlada que la contienen debe ser independiente del pH. Solo a modo de ejemplo, se hace referencia al documento EP 0 631 781. Además, es conocimiento general común que las diferencias entre los niveles máximos y mínimos del principio activo en la sangre idealmente deben ser tan bajas como sea posible. De nuevo, solo a modo de ejemplo, se hace referencia al documento WO 02/087512 que divulga una forma farmacéutica de liberación sostenida que comprende oxicodona para la administración oral a un paciente en base de una vez al día, que proporciona una proporción media de los

25 valores de concentración en plasma 24 horas después de la administración (C24) y de la mayor concentración en plasma del fármaco obtenido en el intervalo de dosificación (Cmax) de 0,6 a 1,0.

El documento WO 03/101384 A2 se dirige a medios novedosos para administrar dosis variables de oxicodona usando una composición farmacéutica que tiene solo oxicodona, un soporte polimérico y cantidades variables de sal para proporcionar una viscosidad particular del núcleo del fármaco hidratado para la administración del fármaco a la velocidad de liberación deseada.

El documento WO 03/092648 A1 se dirige a formas farmacéuticas para la liberación controlada de oxicodona durante un periodo de tiempo prolongado. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida proporcionan

35 concentraciones de oxicodona en plasma de estado estacionario medias terapéuticamente eficaces cuando se administran una vez al día.

El documento WO 02/087512 A2 se dirige a formulaciones de liberación sostenida que contienen oxicodona que proporcionan una proporción de oxicodona C24/Cmax media de 0,6 a 1,0 después de la administración oral en estado estacionario a pacientes.

El documento US 2005/0074493 A1 se refiere a formulaciones de liberación extendida para la administración de agonistas opioides que muestran fluctuaciones en la concentración en plasma de máxima a mínima bajas y concentraciones en plasma suficientemente altas durante un periodo de tiempo extendido para proporcionar una

45 administración de dosis de una vez al día.

Los inventores de la presente invención han encontrado ahora sorprendentemente que, contrario a las presunciones comunes, se pueden alcanzar propiedades in vitro muy ventajosas mediante una forma farmacéutica oral de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día, en donde en estado estacionario la forma farmacéutica oral proporciona una C24/Cmax media de menos de 0,6 después de la administración oral.

Por tanto, la presente invención proporciona una forma farmacéutica oral de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día, que comprende una pluralidad de sustratos que comprenden oxicodona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la

55 misma, comprendiendo cada sustrato una sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona o la sal o solvato de la misma, en donde cada sustrato comprende un núcleo que contiene oxicodona y una capa de control de la liberación que contiene la sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona del sustrato, en donde en estado estacionario la forma farmacéutica oral proporciona una C24/Cmax media de entre 0,30 y 0,56 después de la administración oral, en donde el núcleo comprende una capa que comprende oxicodona recubierta sobre un núcleo inerte y/o en donde la sustancia de control de la liberación es un polímero hidrofóbico, en donde la pluralidad de sustratos está contenida en una fase externa de al menos un excipiente

65 farmacéuticamente aceptable.

imagen2

En una forma de realización, la cantidad de oxicodona liberada por la forma farmacéutica oral de liberación controlada a pH 1,6 o 2,0 después de un tiempo t1 se diferencia en del 10,1% al 30%, en particular del 10,5% al 30%, de una cantidad de oxicodona liberada a pH 4,5 o pH 7,2 después del mismo tiempo t1, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm y preferiblemente a 37ºC. Alternativamente,

5 la cantidad de oxicodona liberada por la forma farmacéutica oral de liberación controlada a pH 1,6 o 2,0 después de un tiempo t1 se diferencia en del 10,1% al 25%, en particular del 10,5% al 20%, de una cantidad de oxicodona liberada a pH 4,5 o pH 7,2 después del mismo tiempo t1, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm y preferiblemente a 37ºC. El término “se diferencia” preferiblemente se refiere a una diferencia absoluta. Eso significa, si por ejemplo la disolución de pH 1,6 es del 10%, entonces la diferencia del 8% produce una disolución a pH 7,2 del 18%.

El valor Cmax designa la mayor concentración en plasma de oxicodona lograda en el intervalo de dosis y C24 designa la concentración en plasma 24 horas después de la administración, cada una en condiciones de estado estacionario. Para los fines de la presente invención, se considera que el estado estacionario se alcanza entre 72,0 horas y 96,0

15 horas después de la administración de una primera forma farmacéutica de oxicodona una vez al día, tomándose formas farmacéuticas cada 24 horas.

El tiempo t1 generalmente es un punto en el tiempo más de 5 minutos y menos de 24 horas después de empezar la prueba de disolución, preferiblemente más de 15 minutos y menos de 12 horas. Más preferido, t1 puede ser un punto en el tiempo entre 30 minutos y 10 horas, en particular 60 minutos y 8 horas después del inicio de la prueba de disolución. Preferiblemente, C24, Cmax y los valores de disolución a que se hace referencia en el presente documento se basan en al menos tres, por ejemplo, cinco y más preferiblemente 12 medidas, es decir, pacientes en caso de C24, Cmax y carreras de medida en el caso de valores de disolución. La proporción C24/Cmax media preferiblemente se basa en 12 medidas (pacientes) o más (calculándose la proporción para cada paciente, y después una media de las

25 proporciones del número respectivo de pacientes que se toman, por supuesto). Como es habitual en la técnica, el valor medio designa el valor medio aritmético de las proporciones de la población de pacientes ensayados.

Naturalmente, las concentraciones en plasma de oxicodona variarán de paciente a paciente debido a diferencias individuales en su respuesta debido a la variabilidad en términos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Es por esta razón que los valores de la proporción C24/Cmax media se basan en al menos tres, por ejemplo, cinco y más preferiblemente 12 medidas (pacientes).

La forma farmacéutica oral de liberación controlada según la invención es una denominada forma farmacéutica multiparticulada que comprende una pluralidad de sustratos que comprenden oxicodona o una sal o solvato

35 farmacéuticamente aceptable de la misma, cada sustrato comprende una sustancia para controlar la liberación de oxicodona o la sal o solvato de la misma.

De lo anterior, está claro que la forma farmacéutica según la presente invención no es una forma farmacéutica osmótica, es decir, no utiliza el principio de la presión osmótica para la administración del fármaco. La liberación del fármaco de sistemas osmóticos típicamente es independiente del pH y por tanto bastante en contraste con el aspecto expuesto anteriormente de la presente invención.

Cada sustrato comprende un núcleo que contiene oxicodona y una capa de control de la liberación que contiene la sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona del sustrato. Preferiblemente, la capa

45 de control de la liberación está (físicamente) separada del núcleo que contiene oxicodona. El núcleo que contiene oxicodona puede ser un núcleo que contiene oxicodona y excipientes. En esas formas de realización, los excipientes preferiblemente no retardan o retrasan sustancialmente la liberación de la oxicodona.

Preferiblemente, el núcleo comprende una capa de oxicodona sobre un núcleo inerte. El núcleo inerte (también denominado núcleo semilla o pella neutra) puede ser gránulos o bolas, preferiblemente esféricas, y más preferiblemente hecho de azúcar o celulosa u otros materiales adecuados. A modo de ejemplo, se pueden mencionar núcleos inertes esféricos basados en sacarosa, tal como los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Suglets® o los basados en celulosa, tal como los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Celphere® y Cellets®. Los núcleos inertes basados en sacarosa son particularmente preferidos. Los núcleos inertes

55 pueden tener preferiblemente un tamaño de partícula en el intervalo de 100 a 500 µm y más preferiblemente en el intervalo de 200 a 400 µm, el intervalo del tamaño de partícula indica el intervalo de tamaño para el 90% de las partículas determinado por análisis granulométrico.

Preferiblemente, se proporciona oxicodona recubriendo una capa que contiene oxicodona directamente sobre los núcleos inertes. La capa que contiene oxicodona preferiblemente no retrasa la liberación de oxicodona, es decir, es una capa de liberación inmediata.

Preferiblemente, un núcleo de contiene oxicodona adecuado comprende

65 del 10 al 50% en peso, preferiblemente del 20 al 40% en peso, más preferiblemente del 25 al 35% en peso de pellas neutras,

imagen3

5 del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 1 a 15% en peso, más preferiblemente del 3 al 8% en peso de deslizante, basado en el peso total del núcleo que contiene oxicodona.

Generalmente, se pueden usar aglutinantes como se describen a continuación. En particular, se usa HPMC como aglutinante en el núcleo que contiene oxicodona. Preferiblemente, dicha HPMC tiene un contenido en metoxi del 25% al 35%, más preferiblemente del 28% al 30%. Además, preferiblemente dicha HPMC tiene un contenido en hidroxipropoxi de aproximadamente el 5% al 15%, más preferiblemente del 7% al 12%. Preferiblemente, una solución (acuosa) al 2% en peso de dicha HPMC tiene una viscosidad de 0,5 a 100 mPa·s, preferiblemente de 1 a 50 mPas, más preferiblemente de 2 a 10 mPa·s, en particular de 3 a 8 mPa·s, medida a 20ºC, preferiblemente por medio de un viscosímetro Brookfield-Synchro-Lectric LVF.

15 Generalmente, se pueden usar deslizantes como se describe a continuación. En particular, se usa talco como deslizante en el núcleo que contiene oxicodona.

La capa de control de la liberación puede estar dispuesta en vecindad directa, es decir, en contacto inmediato con y rodeando el núcleo que contiene oxicodona, lo que es preferido. En otras formas de realización ejemplares, una capa intermedia puede estar dispuesta entre el núcleo que contiene oxicodona y la capa de control de la liberación. Esta capa intermedia puede controlar además la liberación de oxicodona del núcleo. Sin embargo, se prefiere que, si está presente, la capa intermedia no influya sustancialmente en la liberación del núcleo.

25 La sustancia de control de la liberación puede ser cualquier sustancia conocida en la técnica como adecuada para controlar la liberación de un principio activo. Las formas de realización ejemplares de sustancias de control de la liberación adecuadas incluyen ésteres de celulosa, tal como acetato ftalato de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, nylon, poliamida, óxido de polietileno, polilactida-co-glicolida y mezclas de las mismas. Preferiblemente, la sustancia de control de la liberación es un polímero hidrofóbico. Los polímeros hidrofóbicos adecuados incluyen los seleccionados de alquilcelulosas, en particular, éteres de celulosa, polímeros y copolímeros basados en acrilato o metacrilato, polímeros y copolímeros basados en ésteres acrílicos o metacrílicos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la sustancia de control de la liberación es una alquilcelulosa. Más preferiblemente la alquilcelulosa es etilcelulosa.

35 En formas de realización ejemplares de la presente invención en donde la sustancia de control de la liberación es un polímero, dicho polímero tiene un peso molecular medio en peso desde 5.000 a 500.000 g/mol, preferiblemente, de

50.000 a 900.000 g/mol, más preferiblemente de 100.000 a 400.000 g/mol, por ejemplo, de 140.000 a 300.000 g/mol. El peso molecular medio en peso preferiblemente se determina por cromatografía de permeación en gel.

En formas de realización adicionales, y además o en alternativa a una o más de las propiedades mencionadas anteriormente, la sustancia de control de la liberación preferiblemente tiene una solubilidad en agua de menos de 20 mg/l, preferiblemente menor de 15 mg/l, preferiblemente entre 0,001 a 10,0 mg/l. La solubilidad en agua preferiblemente se determina según la Regulación Europea RL67-548 EWG, Anexo V, Capítulo A6 (referencia a la versión en alemán y con referencia en el presente documento).

45 En formas de realización adicionales donde se usa un polímero como o como parte de la sustancia de control de la liberación, y además o en alternativa a una o más propiedades mencionadas anteriormente, el polímero tiene una temperatura de transición vítrea de 20 a 220ºC, por ejemplo, de 60 a 150ºC o de 90 a 140ºC. La temperatura de transición vítrea preferiblemente se mide por medio de calorimetría diferencial de barrido DSC, preferiblemente usando un instrumento Mettler Toledo y preferiblemente aplicando una velocidad de calentamiento/enfriamiento de 10ºC por minuto.

En una forma de realización preferida particular la sustancia de control de la liberación es etilcelulosa que tiene un contenido en etoxilo de aproximadamente el 35 a 65%, más preferiblemente de aproximadamente el 45 al 55%.

55 Preferiblemente, una solución (acuosa) al 2% en peso de etilcelulosa tiene una viscosidad de 5 a 500 mPa·s, preferiblemente de 10 a 100 mPa·s, en particular de 25 a 55 mPa·s medido a 25ºC, preferiblemente por medio de un viscosímetro Brookfield-Synchro-Lectric LVF.

En formas de realización ejemplares, la sustancia de control de la liberación está contenida en una cantidad de desde el 0,1 al 80% en peso del peso total de la pluralidad de sustratos en la forma farmacéutica, más preferiblemente en cantidades desde el 0,5 al 60% en peso, del 10 al 50% en peso, del 15 al 40% en peso, del 20 al 30% en peso del peso total de la pluralidad de sustratos en la forma farmacéutica.

El control de la velocidad de liberación se puede adaptar por selección apropiada de la sustancia de control de la

65 liberación o mezcla de tales sustancias, su cantidad, espesor de recubrimiento, inclusión de excipientes adicionales, tal como formadores de poros y/o plastificantes u otros.

imagen4

Según un aspecto de la presente invención, la sustancia de control de la liberación o mezcla de las mismas y/o la capa de control de la liberación y/o una fase externa en donde la pluralidad de sustratos puede estar contenida, opcionalmente en combinación con capas de control de la liberación adicionales, se elige y adapta de modo que la

5 dependencia del pH de la forma farmacéutica oral de liberación controlada esté en el intervalo indicado, en particular en donde una cantidad de oxicodona liberada por la forma farmacéutica oral de liberación controlada a pH 1,6 después de un tiempo t1 se diferencia en del 8% al 30%, preferiblemente del 10,1% al 30%, más preferiblemente del 10,5 % al 30% de una cantidad de oxicodona liberada a pH 7,2 después del mismo tiempo t1, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm y a 37ºC. Como se ha mencionado anteriormente, alternativamente, la diferencia en disolución también se puede determinar a pH 2,0 (como el pH más bajo) y 4,5 (como el pH más alto).

En una forma de realización particularmente preferida, la dependencia global del pH (medida según las condiciones mostradas anteriormente) de la forma farmacéutica oral es debido a (o sustancialmente, respectivamente

15 predominantemente debido a) al menos un excipiente en la fase externa de la forma farmacéutica oral, en particular comprimido, en donde la pluralidad de sustratos está contenida, mientras que un perfil de disolución (medido según las condiciones mostradas anteriormente) de la pluralidad de sustratos es sustancialmente independiente del pH, es decir, muestra menos del 8%, más preferiblemente menos del 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso el 1% de desviación en cualquier punto en el tiempo entre el porcentaje en peso de oxicodona disuelta a pH 1,6 o 2,0 comparado al porcentaje en peso disuelto en el mismo tiempo a pH 4,5 o 7,2.

Además de la sustancia de control de la liberación, se pueden usar uno o más excipientes adicionales, en particular en una capa de control de la liberación. Un excipiente preferido para uso con la sustancia de control de la liberación, en particular una sustancia de control de la liberación polimérica, es un plastificante y/o un formador de poros.

25 Un plastificante, según se usa el término en el presente documento, es una sustancia que típicamente baja la temperatura de transición vítrea del polímero con el que se usa en mezcla en al menos 2ºC, preferiblemente al menos 5ºC, por ejemplo, entre 5 y 30ºC, comparado con el polímero solo. Un plastificante preferido es propilenglicol, en particular para uso con etilcelulosa.

Un formador de poros habitualmente es una sustancia que tiene una solubilidad en agua que es mayor que la solubilidad en agua de la sustancia de control de la liberación. Preferiblemente, el formador de poros tiene una solubilidad en agua de más de 20 mg/l, preferiblemente de 50 mg/l a 5000 mg/l, más preferiblemente de 100 a 1000 mg/l. La solubilidad en agua preferiblemente se determina como se ha descrito anteriormente. En particular,

35 hidroxipropilcelulosa (HPC) se usa como formador de poros. Preferiblemente, dicha HPC tiene un contenido en hidroxipropoxi de aproximadamente el 50 al 95%, más preferiblemente del 70 al 80%. Preferiblemente, una solución (acuosa) al 10% de dicha HPC tiene una viscosidad de 10 a 3000 mPa·s, preferiblemente de 100 a 1000 mPa·s, en particular de 300 a 600 mPa·s, medida a 25ºC, preferiblemente por medio de un viscosímetro Brookfield-Synchro-Lectric LVF.

En una forma de realización preferida, la capa de control de la liberación comprende del 20 al 95% en peso, preferiblemente del 40 al 80% en peso, más preferiblemente del 50 al 70% en peso de sustancia de control de la liberación, preferiblemente como se ha descrito anteriormente, del 0,1 al 30% en peso, preferiblemente del 1 al 25% en peso, más preferiblemente del 5 al 20% en peso de un

45 formador de poros, preferiblemente como se ha descrito anteriormente, del 0,1 al 30% en peso, preferiblemente del 1 al 25% en peso, más preferiblemente del 5 al 20% en peso de un plastificante, preferiblemente como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente del 0 al 40% en peso, preferiblemente del 5 al 30% en peso, más preferiblemente del 10 al 25% en peso de un deslizante, preferiblemente como se ha descrito anteriormente, basado en el peso total de la capa de control de la liberación.

La capa de control de la liberación puede ser una única capa o una pluralidad de capas. Para facilidad de fabricación, las formas de realización con una única capa de control de la liberación son preferidas.

55 La pluralidad de sustratos se puede usar como una formulación farmacéutica en forma granular, por ejemplo, sin ningún procesamiento adicional. Para este tipo de administración, los sustratos preferiblemente se cargan en bolsitas. En la alternativa, se pueden incorporar en cápsulas, opcionalmente con uno o más excipientes, u otras formas posológicas farmacéuticas ingeribles adecuadas.

Lo más preferiblemente, la pluralidad de sustratos está contenida en una fase externa de al menos un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la forma farmacéutica oral de liberación controlada preferiblemente es un comprimido.

Como es evidente de lo que se ha expuesto anteriormente, lo más preferiblemente, la forma farmacéutica oral según

65 la presente invención no contiene ninguna oxicodona en forma de liberación inmediata, es decir, no contiene oxicodona cuya liberación no está controlada por la(s) sustancia(s) de control de la liberación. Por ejemplo, un comprimido que comprende la pluralidad de sustratos de oxicodona de liberación controlada no comprende ninguna oxicodona adicional en la fase externa.

imagen5

En formas de realización particularmente preferidas, la pluralidad de sustratos está contenida en una denominada

5 “fase externa”. La fase externa preferiblemente comprende carboximetilcelulosa, en particular carboximetilcelulosa sódica, como un excipiente farmacéuticamente aceptable. La carboximetilcelulosa se puede usar como tal o en forma de una de sus sales, por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio o una combinación de las mismas. Las sales de sodio de carboximetilcelulosa son particularmente preferidas, en particular las designadas “carmelosa sódica” o “carmelosa sódica de baja sustitución” según Ph.Eur. 6.0. Preferiblemente, el contenido en sodio está en el intervalo

10 del 1 al 15% en peso, basado en el peso total de la sal sódica de carmelosa. La carboximetilcelulosa enzimáticamente hidrolizada (E 469) debe estar igualmente abarcada por el término carboximetilcelulosa. En lo que se sigue, simplemente se hará referencia a carboximetilcelulosa, estando las sales incluidas en el significado del término, para facilidad de referencia.

15 Preferiblemente, la carboximetilcelulosa no está entrecruzada. Más preferiblemente, una solución (acuosa) al 2% en peso de carboximetilcelulosa tiene una viscosidad de 50 a 4500 mPa·s, preferiblemente de 100 a 3000 mPa·s, en particular de 120 a 2000 mPa·s y en formas de realización adicionales de 150 a 1500 mPa·s, medida a 25ºC por medio de un viscosímetro Brookfield-Synchro-Lectric LVF. Por ejemplo se puede usar una CMC de grado 400 a 800 cPs o equivalente, es decir, una carboximetilcelulosa que tiene una viscosidad (solución acuosa al 2% en peso) de

20 200 a 1500 mPas, más preferiblemente de 400 a 800 mPa·s (medida como se ha expuesto anteriormente).

En otras formas de realización, la carboximetilcelulosa puede tener un grado de sustitución de 0,6 a 1,5, preferiblemente de 0,7 a 1,3.

25 La carboximetilcelulosa puede estar presente en una cantidad desde el 0,1 al 80% en peso, preferiblemente del 1,0 al 60% en peso, en formas de realización adicionales del 5,0 al 50,0% en peso y en formas de realización adicionales del 15 al 40% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica de liberación controlada.

Las formas farmacéuticas de la presente invención se han demostrado ventajosas para evitar el efecto denominado

30 descarga rápida de la dosis. La descarga rápida de la dosis es un fenómeno que se produce, por ejemplo, cuando los pacientes no obedecen el consejo de evitar la ingesta de alcohol al mismo tiempo que la administración de la forma posológica farmacéutica de liberación controlada. La ingesta de alcohol puede acelerar la liberación de la dosis del principio activo, produciendo de esta manera consecuencias potencialmente muy dañinas para el paciente, en particular en el caso de analgésicos y analgésicos opioides. Se ha encontrado que el uso de las formas

35 farmacéuticas de la presente invención es un medio muy eficaz para evitar o al menos reducir significativamente el riesgo de descarga rápida de la dosis tras la ingestión de alcohol.

Según lo que se ha dicho anteriormente, las formas farmacéuticas orales de liberación controlada descritas en el presente documento se caracterizan por un diferencia de no más del 20%, preferiblemente no más del 15% y

40 preferiblemente no más del 12,5% entre la tasa de liberación in vitro de oxicodona a 37ºC en una solución que contiene el 20% en peso de etanol y una tasa de liberación in vitro a 37ºC en una solución acuosa sin etanol, cuando se mide según el método de la paleta de USP (preferiblemente como se describe en USP 34) en 900 ml de tampón acuoso a 900 rpm.

45 Preferiblemente, una tasa de liberación in vitro a 37ºC en una solución acuosa que contiene el 10% en peso de etanol, y/o en una solución acuosa que contiene el 20% en peso de etanol, y/o en una solución acuosa que contiene el 40% en peso de etanol, tiene un factor de ajuste de entre 50 y 100 comparado con una solución acuosa sin etanol. El factor de ajuste se define como sigue:

imagen6

50

En la ecuación, f2 es el factor de similitud, n es el número de puntos de tiempo (medida), R(t) es el porcentaje medio de fármaco de referencia disuelto en el tiempo t después del inicio del estudio (es decir, oxicodona en la solución acuosa sin etanol), T(t) es el porcentaje medio de fármaco de prueba disuelto en el tiempo t después del inicio del

55 estudio (es decir, oxicodona en solución que contiene etanol). Se debe determinar el porcentaje de disolución tanto para las formulaciones de prueba como las de referencia.

La evaluación del factor f2 se basa en las siguientes condiciones:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

 Un mínimo de tres puntos de tiempo (excluido el cero)

 Los puntos de tiempo deben ser iguales para las dos formulaciones

 Doce valores individuales para cada punto de tiempo para cada formulación

 No más de un valor medio de >85% disuelto para cualquiera de las formulaciones

 La desviación estándar relativa o coeficiente de variación de cualquier producto debe ser menor del 20%

para el primer punto y menor del 10% desde el segundo al último punto de tiempo.

Preferiblemente, la cantidad de sustratos en la forma farmacéutica oral de liberación controlada varía desde el 1% al 100% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica de liberación controlada. En formas de realización preferidas, los sustratos están comprendidos en una cantidad del 20% al 90% en peso, más preferiblemente del 30% al 80% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica de liberación controlada.

Las formas farmacéuticas orales de liberación controlada según la presente invención, en particular cuando se presentan como comprimidos, pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como rellenos, agentes aglutinantes, disgregantes, plastificantes y deslizantes. Estos excipientes pueden estar incluidos en un recubrimiento o la fase externa del comprimido, en particular.

Los rellenos normalmente se usan para diluir una composición farmacéutica y proporcionar masa. Los rellenos se usan preferiblemente en comprimidos. Los ejemplos para rellenos preferidos incluyen lactosa, almidón, fosfato de calcio, carbonato de calcio, sacarosa, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, xilitol y/o celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina es particularmente preferida. Vivapur® 102 o Avicel® 102 son ejemplos comercialmente disponibles adecuados.

En una forma de realización preferida se usa una mezcla de rellenos que comprende carboximetilcelulosa sódica y celulosa microcristalina, preferiblemente en una proporción en peso de 3:1 a 1:3, más preferiblemente de 2:1 a 1:2. Se puede usar un relleno o mezcla de rellenos en una cantidad desde el 0 al 60% en peso, preferiblemente del 1 al 50% en peso, y en particular del 5 al 40% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica oral de liberación controlada, preferiblemente el comprimido.

Los aglutinantes generalmente sirven para aumentar la integridad y estabilidad de los comprimidos. Además, pueden mejorar la idoneidad de composiciones farmacéuticas para granulación. Los aglutinantes comúnmente también se usan para la preparación de películas, tal como capas que contienen agente activo, alrededor de un núcleo inerte. Los aglutinantes ejemplares incluyen polímeros sintéticos, tal como polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, celulosas modificadas, tal como hidroxialquilcelulosas y mezclas de los mismos. Un aglutinante típicamente se usa en una cantidad del 0 al 25% en peso, preferiblemente del 0,1 al 15% en peso y en formas de realización adicionales del 1 al 10% en peso de la forma farmacéutica oral de liberación controlada. Preferiblemente se usa hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como aglutinante.

Un disgregante aumenta la disgregación de una forma farmacéutica, en particular un comprimido, después de su inmersión en agua o jugos gástricos. Los disgregantes adecuados incluyen carragenano, crospovidona y mezclas de los mismos. Los disgregantes se pueden usar en cantidades del 0 al 25% en peso, preferiblemente, del 1,0 al 20% en peso y en formas de realización adicionales del 3 al 15% en peso de la forma farmacéutica oral de liberación controlada, preferiblemente el comprimido.

Las formas farmacéuticas orales de liberación controlada pueden incluir además un deslizante, tal como sílice dispersa, tal como Aerosil®, o talco. Un deslizante (o mezcla de los mismos) puede estar comprendido en una cantidad desde el 0 al 5% en peso, por ejemplo, del 0,1 al 4% en peso de la forma farmacéutica oral de liberación controlada, preferiblemente el comprimido.

La forma farmacéutica de liberación controlada oral puede comprender además un lubricante, en particular en comprimidos preparados por compresión. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, ácido adípico y estearil fumarato de sodio (Pruv®).

En una forma de realización preferida la fase externa (sin pellas recubiertas) comprende del 85 al 99,9%, preferiblemente del 90 al 98% en peso de relleno, del 0 al 5%, preferiblemente del 0,1 al 1,0% en peso de lubricante y del 0,1 al 10%, preferiblemente del 1,0 al 5% en peso de deslizante, basado en el peso total de la fase externa.

Opcionalmente, la forma farmacéutica oral de liberación controlada según la presente invención, particularmente cuando está presente en la forma de un comprimido, puede comprender una película externa para facilidad mejorada de tragarla, para protección, para coloración, para enmascaramiento del sabor u otros fines. Preferiblemente, esta película externa no influye en la liberación de oxicodona a un nivel significativo. La película externa puede comprender los excipientes habituales conocidos en esta técnica para este fin. Una combinación de

5

15

25

35

45

55

65

hipromelosa, talco, un agente colorante, tal como dióxido de titanio, y/o un polímero, tal como polietilenglicol, es una forma de realización preferida en el presente documento. Esta película opcional no se cuenta con respecto al peso total de la forma farmacéutica oral de liberación controlada en el presente documento. Expresado de forma diferente, cualquier cantidad de un ingrediente expresado como porcentaje en peso en el presente documento se refiere a la forma farmacéutica oral de liberación controlada sin esta película externa opcional. Como es evidente de lo anterior, la película externa está libre de oxicodona en cualquier forma.

La forma farmacéutica oral de liberación controlada multiparticulada según la presente invención tiene la ventaja de que se puede dividir en dos o más unidades sin alterar la liberación controlada de oxicodona. La forma farmacéutica oral de liberación controlada, y en particular el comprimido, puede, por tanto, comprender medios que facilitan su división en dos o más unidades, tal como una línea de rotura, cada una de dichas unidades proporciona liberación controlada de oxicodona. La forma farmacéutica según la presente invención, por tanto, proporciona la posibilidad de ajustar la dosis, por ejemplo, reducir a la mitad la dosis rompiendo el comprimido en dos.

En formas de realización preferidas según la presente invención, la sal de oxicodona es clorhidrato de oxicodona. La forma farmacéutica puede contener oxicodona en cantidades desde 5 a 160 mg. Si se usa oxicodona como base libre, la cantidad de 5 a 160 mg se refiere al peso de la base libre. Si se usa oxicodona en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la cantidad de 5 a 160 mg se refiere al peso de la sal. Preferiblemente, la forma farmacéutica de la presente invención comprende 10 mg de oxicodona, 20 mg de oxicodona, 40 mg de oxicodona o 80 mg de oxicodona, más preferiblemente 10 mg de clorhidrato de oxicodona, 20 mg de clorhidrato de oxicodona, 40 mg de clorhidrato de oxicodona o 80 mg de clorhidrato de oxicodona.

Preferiblemente, la forma farmacéutica de la presente invención proporciona la siguiente liberación in vitro de oxicodona, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm, 37ºC y pH 2: entre el 1 y el 20% en peso después de 2 horas, entre el 10 y el 35% en peso después de 4 horas y/o entre el 40 y el 70% en peso después de 8 horas.

Como se ha mencionado anteriormente, se ha encontrado sorprendentemente que las formas farmacéuticas según la presente invención tienen propiedades in vivo muy ventajosas a pesar de una proporción C24/Cmax media de menos de 0,6. En estado estacionario la forma farmacéutica oral según la presente invención proporciona una C24/Cmax media de entre 0,30 y 0,56, por ejemplo, entre 0,35 y 0,55 o 0,54 después de la administración oral. Preferiblemente, los parámetros in vivo se determinan como se describe en Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 8ª edición, capítulo 4.2.1 "Grundlagen and Methoden".

Las formas farmacéuticas orales de liberación controlada según la presente invención son preferiblemente para el tratamiento de dolor grave y muy grave, más preferiblemente de dolor grave y muy grave según la escala VAS. En particular, la forma farmacéutica oral de liberación controlada es adecuada para pacientes que necesitan tratamiento continuo durante un periodo de tiempo extendido.

Una forma farmacéutica oral de liberación controlada como se ha descrito anteriormente se puede formar por un método que comprende: a) recubrir cada uno de una pluralidad de núcleos inertes con una capa que comprende oxicodona o una sal o

solvente farmacéuticamente aceptable de la misma, b) recubrir cada una de una pluralidad de núcleos inertes recubiertos con una capa de control de la liberación que

comprende una sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona, formando de esta

manera una pluralidad de sustratos, c) mezclar la pluralidad de sustratos con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, d) formar un comprimido a partir de la mezcla que comprende la pluralidad de sustratos y el al menos un

excipiente farmacéuticamente aceptable.

Para formas de realización preferidas de núcleos inertes, formas de oxicodona preferidas, sustancias que controlan la liberación, excipientes adicionales, los sustratos, etc., se hace referencia a las explicaciones respecto a formas de realización de las formas farmacéuticas de la presente invención anteriormente, que naturalmente se aplican igualmente al método de preparar una forma farmacéutica de liberación controlada según la presente invención.

El paso a) puede incluir además disolver o resuspender oxicodona o una sal de la misma en un solvente adecuado o mezcla de solventes, opcionalmente junto con un aglutinante, tal como una hidroxialquilcelulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa. El solvente es preferiblemente agua, un alcohol, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el pH del solvente se ajusta a un valor que permite una disolución completa de la oxicodona. Más preferiblemente, el pH se ajusta a un valor de 2 a 6, en particular de 3 a 5.

Preferiblemente, los núcleos inertes son esferas de azúcar. Preferiblemente, se usa clorhidrato de oxicodona. Más preferiblemente, el paso de recubrimiento a) es un paso de recubrimiento en un procesador de lecho fluido en donde preferiblemente una solución o suspensión (en particular solución) de clorhidrato de oxicodona y uno o más excipientes, tal como hipromelosa, se rocían sobre los núcleos inertes. La solución o suspensión de recubrimiento

5

15

25

35

45

55

65

habitualmente comprende, respectivamente, consiste en agua y/o un alcohol. Preferiblemente, la temperatura del proceso es entre 30 y 60ºC.

Preferiblemente, el paso b) implica recubrir por rociado una solución de recubrimiento que contiene la sustancia de control de la liberación sobre los núcleos inertes recubiertos del paso a). El paso de rociado preferiblemente se realiza en un procesador de lecho fluido. El procesador de lecho fluido es preferiblemente adecuado para el recubrimiento de polvos, partículas, esferas inertes, pellas y comprimidos, y/o secado simultaneo. Preferiblemente, la temperatura del proceso es entre 30 y 60ºC.

El solvente de la solución o suspensión de recubrimiento del paso b) predominantemente contiene alcohol, es decir, el solvente usado para disolver el agente que controla la liberación y excipientes adicionales opcionales contiene preferiblemente el 60% o más en peso, más preferiblemente el 70% o más en peso de alcohol. Una mezcla de etanol y agua es particularmente preferida. Además, preferiblemente se usa etilcelulosa como el agente que controla la liberación. Los excipientes adicionales pueden incluir hidroxipropilcelulosa, talco y otros excipientes farmacéuticos adecuados.

Los sustratos preferiblemente tienen un diámetro medio de partícula en peso (d50) de 50 a 1000 µm, en formas de realización preferida de 100 a 800 µm, en formas de realización adicionales de 150 a 600 µm, medido por análisis granulométrico, tal como por medio de un control Retsch Siebmaschine AS 300. El espesor de la capa de control de la liberación está preferiblemente en un intervalo desde 0,1 a 200 µm, preferiblemente de 0,5 a 100 µm, y lo más preferiblemente de 1,0 a 50 µm.

Una forma de realización particularmente preferida de la presente invención comprende una o más de las siguientes características: -comprimido de liberación controlada para la administración de oxicodona una vez al día, que es una forma

farmacéutica multiparticulada, -una pluralidad de sustratos, -cada sustrato comprende un núcleo que contiene oxicodona o una sal o solvato farmacéuticamente

aceptable de la misma y una capa de control de la liberación que contiene una sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona del sustrato que comprende oxicodona, -en donde el núcleo que contiene oxicodona comprende una capa que comprende oxicodona dispuesta

sobre un núcleo inerte, -los núcleos inertes preferiblemente son núcleos de sacarosa, -el 90% de los núcleos inertes tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 200 a 400 µm, -la capa que comprende oxicodona comprende oxicodona en forma de su sal HCl, -la capa que comprende oxicodona comprende al menos uno de HPMC (aglutinante) y talco (deslizante), -la HPMC tiene una viscosidad < 100 mPa·s, más preferiblemente < 50 mPa·s y lo más preferiblemente < 10

mPa·s (condiciones de medida como antes), -la capa que comprende oxicodona tiene un espesor en el intervalo de 10 a 400 µm, más preferiblemente de 100 a 300 µm (el 90% de las partículas, determinado por análisis granulométrico), -en donde la sustancia de control de la liberación es un polímero hidrofóbico, preferiblemente una alquilcelulosa, lo más preferiblemente etilcelulosa, -en donde la capa de control de la liberación comprende además al menos uno de hidroxipropilcelulosa, propilenglicol y talco, -la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad (solución acuosa al 10%, 25ºC) de 10 a 3000 mPa·s, más preferiblemente de 100 a 1000 mPa·s, por ejemplo, de 300 a 600 mPa·s,

-la capa de control de la liberación tiene un espesor (medio) de menos de 500 µm, más preferiblemente menos de 250 µm, tal como menos de 150 µm (90%, determinado por análisis granulométrico relativo a los núcleos inertes recubiertos de oxicodona),

-la pluralidad de sustratos está contenida en una fase externa, -la fase externa comprende al menos uno de carmelosa sódica, celulosa microcristalina, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio, -la carmelosa sódica tiene una viscosidad (solución acuosa al 2%, 25ºC) de 400 a 800 mPa·s (medida como se ha expuesto anteriormente),

-la celulosa microcristalina tiene una distribución de tamaño de partícula, determinada por granulometría por chorro de aire, de como mucho el 25, 15 o 10% > 250 µm y/o al menos el 30, 40 o 45% > 75 µm y/o al menos el 50, 60 o 70% > 30 µm.

Se prefiere además que el comprimido de la presente invención comprenda: núcleos que contienen oxicodona que comprenden del 1 al 30% en peso, preferiblemente del 2 al 20% en peso, más preferiblemente del 3 al 10% en peso de pellas neutras, del 1 al 40% en peso, preferiblemente del 5 al 20% en peso, más preferiblemente del 10 al 15% en peso de oxicodona, en particular clorhidrato de oxicodona, del 0,01 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 5% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 3% en peso de aglutinante, y del 0 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 5% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 3% en peso de deslizante, dichos núcleos están recubiertos con una capa de control de la liberación que comprende del 1 al 40% en peso, preferiblemente del 3 al 20% en peso, más preferiblemente del 7 al 15% en peso de sustancia

imagen7

5 de control de la liberación, del 0,01 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 6% en peso, más preferiblemente del 1 al 4% en peso de un formador de poros, del 0 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 6% en peso, más preferiblemente del 1 al 4% en peso de un plastificante,

10 del 0 al 15% en peso, preferiblemente del 0,1 al 10% en peso, más preferiblemente del 2 al 5% en peso de un deslizante, y una fase externa que comprende del 20 al 85% preferiblemente del 40 al 75%, más preferiblemente del 50 al 65% de relleno,

15 del 0 al 3% en peso, preferiblemente del 0,001 al 2,0% en peso, más preferiblemente del 0,1 al 0,5% en peso de lubricante y del 0 al 5% en peso, preferiblemente del 0,1 al 5% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 2,0% en peso de deslizante, en donde todos los % en peso se basan en el peso total del comprimido (sin recubrimiento de película).

20 Los comprimidos de la presente invención preferiblemente tienen una altura de comprimido de 2 a 5 mm, más preferiblemente de 3 a 4 mm. Preferiblemente, los comprimidos tienen una dureza de 40 a 300 N, más preferiblemente de 50 a 200 N.

25 Se ha encontrado que comprimidos con una combinación de varias de las características anteriores son particularmente ventajosos: proporcionan buena eficacia clínica, no menos debido a proporcionar un perfil de disolución ventajoso sin la necesidad de incluir una parte de liberación inmediata de oxicodona. Se pueden romper o dividir sin afectar la liberación del fármaco del comprimido. El fenómeno de descarga rápida de la dosis no se produce.

30 La invención se describirá además a modo de formas de realización ejemplares con referencia a las figuras en donde

La figura 1a muestra el perfil de disolución de un comprimido de 20 mg que contiene oxicodona a pH 2 y pH 4,5, 35 La figura 1b muestra el perfil de disolución de un comprimido de 20 mg que contiene oxicodona a pH 1,6 y pH 7,2,

La figura 2a muestra el perfil de disolución de un comprimido de 40 mg que contiene oxicodona a pH 2 y pH 4,5,

40 La figura 2b muestra el perfil de disolución de un comprimido de 40 mg que contiene oxicodona a pH 1,6 y pH 7,2,

La figura 3 muestra el perfil de disolución de un comprimido de 10 mg que contiene oxicodona a pH 2 y pH 4,5,

La figura 4 representa una tabla que enumera los valores de Cmax y C24, así como sus proporciones en 36 sujetos 45 que toman parte en un estudio en estado estacionario que implica comprimidos que contienen 10 mg de oxicodona según la invención,

La figura 5 ilustra la eficacia de formas farmacéuticas según la presente invención administradas una vez al día en comparación con comprimidos comercialmente disponibles administrados dos veces al día. 50

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de comprimidos que contienen 10 mg de oxicodona

55 Paso 1:

Se prepara una suspensión de rociado a partir de los siguientes ingredientes:

Agua purificada: 20,00 kg

Etanol al 96%: 6,80 kg

Hipromelosa: 0,40 kg

Talco: 0,40 kg

Ácido clorhídrico 0,1 N: c.s.

Clorhidrato de oxicodona: 4,00 kg

Se prepara una suspensión de rociado disolviendo sucesivamente hipromelosa y clorhidrato de oxicodona en una gran parte del agua purificada precalentada. Se añade etanol al 96% a esta solución con agitación. Se suspende el talco en la parte restante del agua, se homogeniza y añade a la solución que contiene oxicodona. El pH de la suspensión resultante se ajusta usando HCl para mantener el clorhidrato de oxicodona en solución.

5 Se cargan 2,00 kg de esferas de azúcar (sacarosa, intervalo de tamaño de partícula (90%) de 200 a 400 µm en un procesador de lecho fluido con una boquilla de espray inferior y se precalientan. La suspensión de rociado se rocía después sobre las esferas de azúcar en el procesador de lecho fluido, preparando de esta manera una pluralidad de esferas de azúcar que tienen una capa de oxicodona recubierta sobre ellas. Las esferas de azúcar recubiertas se

10 tamizan después a través de un tamiz de 0,6 mm (tamiz de vibración o equivalente).

Paso 2:

Se prepara una solución de recubrimiento a partir de los siguientes ingredientes: 15

Etanol al 96%: 45,55 kg

Agua, purificada: 13,19 kg

Etilcelulosa: 2,33 kg

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF): 0,49 kg

Propilenglicol: 0,48 kg

Talco: 0,70 kg

Se añade hidroxipropilcelulosa al agua purificada y se mezcla hasta que la solución está transparente. Se añaden después etilcelulosa y etanol a la solución. La solución se agita y se vuelve opalescente. Por último, se añade propilenglicol y la solución se agita continuamente hasta que está transparente.

20 Las esferas de azúcar recubiertas del paso 1 se cargan en un procesador de lecho fluido y se precalientan. La solución de recubrimiento preparada como se indica anteriormente se rocía sobre las esferas de azúcar recubiertas. Los sustratos obtenidos mediante ello se tamizan después a través de un tamiz de 0,710 mm.

25 Paso 3:

Los siguientes ingredientes se mezclan en seco a una mezcla:

Sustratos del paso 2: 10,80 kg

Carmelosa sódica (CMC 400-800 cPs): 9,60 kg

Celulosa microcristalina: 9,350 kg

Sílice anhidra coloidal: 0,35 kg

Estearato de magnesio: 0,30 kg

30 La mezcla seca resultante se comprime después a comprimidos.

Paso 4 (opcional):

Se hace una suspensión de recubrimiento de comprimidos a partir de los siguientes ingredientes:

35

Dióxido de titanio: 0,42 kg

Hipromelosa: 1,16 kg

Macrogol 6000: 0,26 kg

Talco: 0,16 kg

Agua, purificada: 14,50 kg

34,0 kg de comprimidos se recubren con película con la suspensión de recubrimiento de comprimidos.

Los perfiles de disolución de los comprimidos de 10 mg son según la presente invención, como es aparente de la

40 figura 3. La figura 4 muestra los valores de Cmax y C24, así como sus proporciones de 36 sujetos que toman parte en un estudio en estado estacionario que implica comprimidos que contienen 10 mg de oxicodona según el ejemplo 1.

Ejemplo 2: Preparación de comprimidos que contienen 20 mg de oxicodona

45 Los comprimidos del ejemplo 2 se preparan de la misma manera que los del ejemplo 1. Excepto, en los comprimidos de 20 mg, se emplea doble cantidad de clorhidrato de oxicodona y excipientes (incluyendo en este contexto la capa que controla la liberación, solventes etc.).

imagen8

Los perfiles de disolución de los comprimidos de 20 mg según el ejemplo 2 se muestran en las figuras 1a y 1b. Los perfiles de disolución se midieron usando el método de la paleta de USP a 37ºC.

Ejemplo 3: Preparación de comprimidos que contienen 40 mg de oxicodona

5 Los comprimidos del ejemplo 3 se preparan de la misma manera que los del ejemplo 1. Excepto, en el comprimido de 40 mg, se usa cuatro veces la cantidad de clorhidrato de oxicodona y excipientes (incluyendo en este contexto la capa que controla la liberación, solventes etc.).

10 Los perfiles de disolución de los comprimidos de 40 mg según el ejemplo 3 se muestran en las figuras 2a y 2b. Los perfiles de disolución se midieron usando el método de la paleta de USP a 37ºC.

La figura 5 ilustra resultados de un estudio de fase III cruzado con doble enmascaramiento, aleatorizado para investigar la eficacia y seguridad de los comprimidos de oxicodona según la presente invención administrados una 15 vez al día (designado “prueba” en la figura 5) en comparación con administración dos veces al día de comprimidos Oxygesic® 20-120 mg (designado “referencia” en la figura 5) en pacientes con dolor de cáncer crónico/dolor crónico. Como es aparente de la figura 5, que ilustra la puntuación media de intensidad de dolor actual (en una escala VAS de 0-100 mm), el alivio al dolor proporcionado por las formas farmacéuticas según la presente invención cuando se administran una vez al día recuerda mucho al obtenido por administración dos veces al día de comprimidos de

20 oxicodona convencionales.

Claims

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Una forma farmacéutica oral de liberación controlada multiparticulada para uso en el tratamiento de dolor crónico por administración de oxicodona una vez al día,

5 que comprende, una pluralidad de sustratos que comprenden oxicodona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, comprendiendo cada sustrato una sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona de la sal o solvato de la misma,

10 en donde cada sustrato comprende un núcleo que contiene oxicodona y una capa de control de la liberación que contiene la sustancia de control de la liberación para controlar la liberación de oxicodona del sustrato, en donde en estado estacionario la forma farmacéutica oral proporciona una C24/Cmax media de entre 0,30 y 0,56 después de la administración oral, en donde el núcleo comprende una capa que comprende oxicodona recubierta sobre un núcleo inerte y/o en

15 donde la sustancia de control de la liberación es un polímero hidrofóbico, en donde la pluralidad de sustratos está contenida en una fase externa de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según la reivindicación 1, en donde la fase externa

20 comprende carboximetilcelulosa, opcionalmente en forma de una sal, como un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, que es un comprimido.

25 4. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende medios para facilitar la división en dos o más unidades, proporcionando cada una de dichas unidades liberación controlada de oxicodona.
5. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en 30 donde la sal de oxicodona es clorhidrato de oxicodona.
6. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que proporciona una liberación in vitro de oxicodona, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm y pH 2 de entre el 1 y el 20% en peso después de 2 horas, entre el 10

35 y el 35% en peso después de 4 horas y/o entre el 40 y el 70% en peso después de 8 horas.
7. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada por una diferencia de no más del 20% entre una tasa de liberación in vitro a 37ºC en una solución que contiene el 20% en peso de etanol y una tasa de liberación in vitro a 37ºC en una solución

40 acuosa sin etanol, cuando se mide según el método de la paleta de USP en 900 ml de tampón acuoso a 100 rpm.
8. La forma farmacéutica oral de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en

donde las formas farmacéuticas comprenden 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de clorhidrato de oxicodona. 45

13