ES2615083T3 - Vehículo de separación, método de separación de un compuesto, y método de síntesis del péptido utilizando el vehículo - Google Patents
Vehículo de separación, método de separación de un compuesto, y método de síntesis del péptido utilizando el vehículo Download PDFInfo
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Abstract
Un vehículo de separación representado por la siguiente fórmula química (1) que tiene un sitio de reacción A para la unión con un compuesto que se va a separar, en el que el sitio de reacción A se une al compuesto que se va a separar por medio de uno cualquiera del conjunto seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno para separar el compuesto que se va a separar; el vehículo de separación es aquel que va a extraerse de forma selectiva y/o cristalizarse de forma selectiva en una fase específica de acuerdo con un cambio en la composición y/o en la temperatura de una solución en la que el vehículo de separación se disuelve cuando el compuesto que se va a separar se une al vehículo de separación;**Fórmula** en la que A es un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo amino capaz de unirse con un aminoácido; X, Y y Z son hidrógeno; R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo hidrocarburo que tiene un número de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30.
Description
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DESCRIPCION
Vehlcuio de separacion, metodo de separacion de un compuesto, y metodo de slntesis del peptido utilizando el vehlculo
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un vehlculo de separacion y a un metodo de separacion de un compuesto, concretamente un vehlculo de separacion que tiene tanto una propiedad para cambiar de forma reversible de un estado de fase llquida a un estado de fase solida y cristalizarse de acuerdo con los cambios en la composicion y/o temperatura de la solucion, como la propiedad para extraerse de forma selectiva en una fase especlfica y/o cristalizarse de forma selectiva en una fase especlfica de acuerdo con los cambios en la composicion y/o temperatura de la solucion, y a un metodo de separacion de un compuesto utilizando el vehlculo de separacion.
Antecedentes de la tecnica
Tradicionalmente, en los procesos qulmicos, se ha utilizado ampliamente un metodo para separar un ingrediente especlfico que se ha disuelto en un llquido como un solido. Esto se debe a que la solidificacion (cristalizacion) de unicamente un ingrediente especlfico permite que la separacion y la purificacion despues de la reaccion se realicen con facilidad. Este metodo, por ejemplo, en slntesis de multiples etapas secuenciales, tales como slntesis de bibliotecas de compuestos o similares utilizados en el reciente desarrollo e investigation de farmacos, etc. permite que la sustancia solidificada (cristalizada) se separe y purifique con facilidad por solidificacion (cristalizacion) de un compuesto necesario o innecesario despues de la completion de cada reaccion. Por lo tanto, las complicaciones en el proceso de separacion y/o purificacion que han causado tradicionalmente problemas se pueden resolver.
Ademas, un metodo para realizar la separacion de un ingrediente especlfico disuelto a partir de otros ingredientes tambien se utiliza disolviendo de forma selectiva el ingrediente especlfico en una fase especlfica (partition selectiva) de acuerdo con la separacion de fases del llquido. Este metodo permite que un ingrediente especlfico sea separado sin solidificacion (cristalizacion), contribuyendo de este modo a la aceleracion y simplification del proceso.
Dicha solidificacion (cristalizacion) de un ingrediente especlfico disuelto en una solucion o una disolucion selectiva de un ingrediente especlfico en una fase del llquido especlfica (particion selectiva) puede realizarse mediante el cumplimiento de ciertas condiciones con respecto a las propiedades qulmicas y flsicas del compuesto y la relation con un disolvente.
No obstante, las condiciones de solidificacion (cristalizacion) y disolucion selectiva (particion selectiva) han de ser examinadas emplricamente en la mayorla de los casos sobre la base de ensayo y error. Especialmente, en las slntesis de multiples etapas secuenciales, resulta necesario examinar las condiciones de cada etapa en base a la propiedad especlfica de un compuesto sintetizado en cada etapa, habiendo requerido de esta manera enormes cantidades de dinero y tiempo para el desarrollo del proceso.
Por lo tanto, se ha propuesto una molecula transportadora que tiene un enlazador capaz de percibir sensiblemente la alteration de una composicion disolvente a fin de cambiar de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizacion), o de disolver de forma selectiva un ingrediente disuelto especlfico en una fase especlfica con una alta concentration (particion selectiva) con la separacion de fases del llquido. Dicha molecula transportadora puede unir diversos compuestos mediante el enlazador. Por lo tanto, el compuesto unido puede cambiar con facilidad estados con la molecula transportadora, desde un estado soluble a un estado insoluble (cristalizacion) o viceversa. Alternativamente, el compuesto unido a la molecula transportadora puede disolverse de forma selectiva con una alta concentracion en una fase especlfica del llquido separado en fases multiples (particion selectiva).
Ademas, incluso cuando se altera la estructura qulmica de un compuesto unido a dicho vehlculo por la reaccion de multiples etapas secuenciales, la molecula transportadora es capaz de recrear de manera reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado) o disolverse en una fase especlfica del llquido separado en multiples fases de forma selectiva con una alta concentracion (particion selectiva) en aproximadamente las mismas condiciones.
Al utilizar dicha molecula transportadora capaz de cambiar de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado) o inducir el estado de la particion selectiva, es posible separar de forma selectiva un compuesto objetivo de separacion de un estado de solucion homogenea mientras se utiliza el conocimiento general de la reaccion en fase llquida en qulmica Inorganica. Es decir, ha sido posible separar un compuesto especlfico tras la reaccion en fase llquida, dejando al mismo tiempo otros ingredientes solubles en solucion.
Referente a un vehlculo capaz de repetir de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble, por ejemplo, se conoce un metodo para utilizar un pollmero soluble en disolventes, tal como poli(etilenglicol) (vease el documento no
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patente 1).
Documento no patente 1: "Liquid-phase combinatorial synthesis" Hyunsoo Han, Mary M. Wolfe, Sydney Brenner, y Kim D. Janda, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., vol. 92, pags. 6419-6423, julio de 1995, Chemistry.
Los documentos EP 0 421 848 y US 5.712.367 desvelan un proceso de preparacion de peptidos solubles en un disolvente organico inmiscible en agua, que comprende ligar un grupo lipofilo con un enlace amida o ester al grupo carboxilo terminal de ese peptido. Tambien se describe un proceso para la slntesis de peptidos, opcionalmente protegidos, en un medio llquido, en el que el material de partida es un aminoacido o peptido solubilizado en un medio organico por un grupo A-L lipofilo ligado a la funcion carboxilo del aminoacido o peptido de partida, y que se le anade los aminoacidos o los peptidos a condensar activados en su funcion acida, protegidos en su funcion amina y opcionalmente protegidos en su cadena lateral.
M. Mizuno et al., desvelan en tetrahydron letters 45 (2004), 3425-3428, soportes fluorosos para la slntesis peptldica sintetizada y utilizada para preparar un peptido que tiene un COOH C-terminal en base a la qulmica fluorosa.
El documento GB 1 464 938 hace referencia a un proceso para la preparacion de un peptido que comprende condensar un aminoacido o peptido adecuadamente protegido con el grupo amino libre de un aminoacido o peptido protegido adecuadamente de otro modo que esta unido a un homopollmero monoacilado o monoalquilado no sustituido de etilenglicol o propilenglicol o copollmero de etilenglicol y propilenglicol, a traves de un enlace ester formado a partir de un grupo carboxilo del aminoacido o peptido, el homopollmero o copollmero tiene un peso molecular en el intervalo comprendido entre 2.000 y 40.000, que cristaliza el complejo peptldico/polimerico resultante a partir de un disolvente organico o una mezcla de dos o mas disolventes organicos, y divide el peptido del complejo.
Divulgacion de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
No obstante, cuando se utiliza un pollmero tal como poli(etilenglicol) desvelado en la publication no patente 1 como vehlculo, fue diflcil evaluar un compuesto por analisis estructural, etc., debido a la heterogeneidad del pollmero mientras el compuesto se une al vehlculo. Ademas, existlan problemas de manipulation complicada asociados con la dificultad en la realization de la reaction anhidra debido a la hidrofilia del poli(etilenglicol).
Ademas del uso de una molecula transportadora capaz de cambiar de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado) o inducir el estado de partition selectiva, se conocen varios metodos de extraction en fase solida que utilizan partlculas transportadoras solidas como el metodo de separation diferente del compuesto. En el metodo de extraccion en fase solida, por ejemplo, uniendo de forma especlfica una molecula ligando que tiene una alta afinidad a una molecula sonda, que se ha unido previamente de manera qulmica a la superficie de vehlculos en fase solida, tales como gel de sllice, pollmero poroso, alumina y carbon activo, la molecula ligando se separa de forma diferencial de otras moleculas. Por medio de este metodo, es facil realizar un proceso para separar una sustancia capturada por la fase solida de una sustancia que permanece disuelta en una fase llquida, y ademas, es posible manejar muchas muestras en poco tiempo y tambien obtener datos apropiados reproducibles sin requerir la habilidad del experto, por lo que el metodo puede estandarizarse con facilidad mediante dispositivos automatizados, etc.
No obstante, en el metodo de extraccion en fase solida que utiliza partlculas transportadoras solidas, las moleculas distintas de la molecula que se une especlficamente a la molecula ligando pueden adsorberse de manera no especlfica en la superficie solida, causando la reduction de la precision de la separacion. Ademas, con el fin de liberar el compuesto capturado a la superficie del vehlculo en fase solida de nuevo, se requirio realizar tratamientos especlficos, tales como tratamiento qulmico, tratamiento bioqulmico, irradiation con luz y aplicacion de estlmulos electricos. Por lo tanto, a pesar de que era facil capturar el compuesto objetivo de la fase llquida, ha de realizarse un proceso complicado en la etapa para separar el compuesto objetivo de la fase solida.
La presente invencion se ha realizado en vista de los problemas descritos previamente, y un objetivo de esta invencion es proporcionar un vehlculo de separacion y un metodo de separacion de un compuesto que permite realizar una reaccion qulmica en una fase llquida, separar el compuesto especlfico de una fase llquida con facilidad tras la completion de la reaccion, evaluar el compuesto separado por analisis estructural o similar, mientras el compuesto se une al vehlculo, y ademas, separar con facilidad el compuesto del vehlculo.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado fervientemente una investigation para resolver los problemas antes mencionados. Como resultado, han descubierto que los problemas anteriormente mencionados pueden resolverse si un vehlculo de separacion tiene un sitio de reaccion capaz de unirse a otros compuestos en un anillo de benceno, y
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un grupo de cadena larga que tiene un numero especificado o mas de atomos de carbono en cada una de las posiciones orto y en cada una de las posiciones para del sitio de reaccion a traves de un atomo de oxlgeno, respectivamente, logrando de esta manera la presente invencion. Concretamente, la presente invention proporciona los siguientes artlculos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, un vehlculo de separation representado por la siguiente formula qulmica (1) que tiene un sitio de reaccion A para una union con un compuesto que va a separarse, en el que el sitio de reaccion A se une al compuesto que va a separarse por medio de uno cualquiera del conjunto seleccionado entre el grupo que consiste en un atomo de oxlgeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno para separar el compuesto que va a separarse;
el vehlculo de separacion es aquel que va a extraerse de forma selectiva y/o cristalizarse de forma selectiva en una fase especlfica de acuerdo con un cambio en la composition y/o en la temperatura de una solution en la que el vehlculo de separacion se disuelve cuando el compuesto que va a separarse se une al vehlculo de separacion;
en la que A es un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo amino capaz de unirse con un aminoacido;
X, Y y Z son hidrogenos;
Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, son grupos hidrocarbonados que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30.
El vehlculo de separacion permite realizar una reaccion qulmica en una fase llquida, reaccionar un compuesto especlfico contenido en una fase llquida tras la completion de la reaccion y unido al sitio de reaccion A, y separar de forma selectiva otros compuestos de una fase llquida. Por consiguiente, el compuesto objetivo puede separarse de manera eficiente con alta pureza.
Ademas, puesto que el vehlculo de separacion de acuerdo con el primer aspecto no es un pollmero, sino un compuesto simple, permite que se evalue el compuesto separado por analisis estructural o similar, mientras el compuesto se une al vehlculo. Por consiguiente, la identification del compuesto puede realizarse sin llevar a cabo el proceso de separacion, por lo que es posible acortar el tiempo requerido para la identificacion del compuesto y fomentar la investigation.
Ademas, el vehlculo de separacion de acuerdo con el primer aspecto permite separar un compuesto reaccionado y unido al sitio de reaccion A del vehlculo con facilidad. En consecuencia, el compuesto objetivo puede obtenerse eficientemente en un tiempo menor en comparacion con el caso de la realization de complicados procesos tradicionales, tales como tratamiento qulmico, tratamiento bioqulmico, irradiation con luz y aplicacion de estlmulos electricos.
Ademas, el vehlculo de separacion puede recrear de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado) o disolverse en una fase especlfica del llquido separado en multiples fases de forma selectiva con una alta concentration en aproximadamente las mismas condiciones, incluso cuando cambie la estructura qulmica de otros compuestos unidos al sitio de reaccion A por las reacciones qulmicas secuenciales. Por lo tanto, no es necesario investigar las condiciones de separacion en base a las caracterlsticas especlficas, etc. de los respectivos compuestos.
Ademas, el vehlculo de separacion incluye grupos hidrocarbonados con un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30 de manera que contenga un grupo alquilo de cadena larga. Por consiguiente, el vehlculo de separacion de acuerdo con el primer aspecto exhibe hidrofobicidad y puede disolverse en muchos disolventes organicos con una alta concentracion. Por lo tanto, el vehlculo de separacion de acuerdo con el primer aspecto puede aplicarse ampliamente sin seleccionar el tipo de llquido en el que se disuelve el compuesto objetivo.
El numero de carbonos del grupo hidrocarbonado oscila en el intervalo comprendido entre 14 y 30, preferentemente en el intervalo comprendido entre 16 y 30, y mas preferentemente en el intervalo comprendido entre 18 y 30.
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Siempre que el numero de carbonos se encuentre dentro del intervalo descrito anteriormente, puede exhibirse una hidrofobicidad suficiente, y el intervalo de eleccion de los disolventes organicos es amplio.
Ademas, en el vehlculo de separacion que se muestra en la formula (1), X, Y y Z en el anillo de benceno son hidrogenos. Por lo tanto, el vehlculo de separacion sera suficientemente eficaz como vehlculo de separacion incluso cuando siga teniendo un atomo de hidrogeno no sustituido.
Puesto que el vehlculo de separacion tiene varios efectos, como se ha descrito previamente, no solo permite que el proceso se desarrolle con facilidad, sino que tambien permite, por ejemplo, fomentar la investigacion y el desarrollo de farmacos, etc., por la slntesis de bibliotecas de compuestos o similares, a fin de poder contribuir con el tiempo a la innovation tecnica en la industria qulmica y en la industria bioqulmica.
Ademas, el vehlculo de separacion es capaz de cambiar de forma reversible de un estado en fase llquida a un estado en fase solida, y cristalizarse o solidificarse mientras el vehlculo se une con el otro compuesto de acuerdo a los cambios en la composition y/o en la temperatura de la solution en la que el vehlculo de separacion se disuelve o la fase llquida en la que el vehlculo de separacion se funde.
El vehlculo de separacion incluye grupos hidrocarbonados con un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30, de manera que contenga un grupo alquilo de cadena larga. Ya que un grupo alquilo de cadena larga muestra hidrofobicidad, esto permite al vehlculo de separacion disolver numerosos disolventes y al mismo tiempo permite al vehlculo de separacion cristalizarse con facilidad mediante la adicion de un disolvente de alta polaridad.
Por lo tanto, el vehlculo de separacion permite solo cristalizar o solidificar el compuesto especlfico objetivo a acompanado con el vehlculo, mientras los ingredientes que no sean el compuesto objetivo se dejan en una fase llquida cambiando la composicion y/o la temperatura de la solucion en la cual se disuelve el vehlculo o la fase llquida en la que se funde el vehlculo. El vehlculo de separacion acompanado con otro compuesto, ya sea cristalizado o solidificado, puede separarse con facilidad de la fase llquida por filtration, etc., de modo que puede evitarse un complejo proceso de escision.
El vehlculo de separacion permite que el compuesto objetivo se evalue por analisis estructural o similar sin separar el compuesto objetivo del vehlculo mientras el compuesto se une al vehlculo. Por lo tanto, la evaluation de un compuesto por analisis estructural o similar puede realizarse sin pasar por el proceso para separar el compuesto del vehlculo, de modo que en la escena de la investigacion y el desarrollo, el tiempo requerido se puede acortar a fin de fomentar los mismos.
El vehlculo de separacion de acuerdo con la presente invention se extrae de forma selectiva y/o se cristaliza de forma selectiva en una fase especlfica de acuerdo con los cambios en la composicion y/o en la temperatura de una solucion en la que el vehlculo de separacion se disuelve, mientras el vehlculo se une a otro compuesto.
El vehlculo de separacion es un vehlculo que permite que el vehlculo se extraiga de forma selectiva (como un llquido) y/o se cristalice de forma selectiva en una fase especlfica de multiples fases tras la union del compuesto objetivo al vehlculo mientras el compuesto se une a este. Por consiguiente, solo el compuesto especlfico objetivo puede separarse mientras los ingredientes solubles en otra fase llquida a la del compuesto objetivo se dejan en la otra fase llquida, de modo que puede evitarse el complejo proceso de escision.
Cuando el vehlculo de separacion es aquel cristalizado de forma selectiva en una fase especlfica, este permite realizar el analisis estructural tal como esta sin separar el compuesto objetivo del vehlculo.
En la presente memoria descriptiva se describe asimismo un vehlculo de separacion en el que el vehlculo de separacion es capaz de cambiar de forma reversible de un estado en fase llquida a un estado en fase solida de acuerdo con los cambios en la composicion y/o en la temperatura de la solucion en la que el vehlculo de separacion se disuelve o la fase llquida en la que el vehlculo de separacion se funde, y unirse con el otro compuesto en un estado de fase solida.
El vehlculo de separacion de acuerdo con el aspecto anterior es aquel que cambia de forma reversible de un estado llquido a un estado solido de acuerdo con los cambios en la composicion y/o en la temperatura de la solucion antes de la union de otro compuesto, capturando posteriormente el otro compuesto por la union al vehlculo de separacion que se ha transformado al estado de fase solida con el fin de realizar la llamada extraction en fase solida.
Debido a la extraccion de estado solido, el vehlculo de separacion de acuerdo con el aspecto anterior permite que el proceso de separacion del vehlculo en fase solida que ha capturado un compuesto por su union al mismo de la fase llquida se realice con facilidad, y posteriormente, permite que el proceso de separacion del compuesto del vehlculo tambien pueda llevarse a cabo de forma simple.
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En aspecto adicional de la presente invencion, un metodo de separacion de un compuesto incluye un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion como se define en la presente memoria en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un primer proceso de union para unir otro compuesto al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion mientras el otro compuesto se une al vehlculo; o un proceso de seleccion para extraer de forma selectiva y/o cristalizar de forma selectiva el vehlculo de separacion en una fase especlfica mientras el otro compuesto se une al vehlculo.
El metodo para separar un compuesto es un metodo de separacion para realizar la cristalizacion o extraccion despues de la union del compuesto objetivo a un vehlculo utilizando el vehlculo de separacion de la presente invencion. El metodo para separar un compuesto incluye tanto un caso para solidificar (cristalizar) el vehlculo en una unica fase llquida, mientras el compuesto se une al vehlculo, como un caso para extraer de forma selectiva (como un llquido) y/o cristalizar de forma selectiva el vehlculo en una fase especlfica entre multiples fases llquidas mientras el compuesto se une al mismo.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto permite que el compuesto especlfico se cristalice o se extraiga de forma selectiva. Por lo tanto, solo el compuesto objetivo especlfico puede separarse mientras el ingrediente o los ingredientes solubles en la fase llquida distintos al compuesto objetivo es dejado/son dejados en la fase llquida, evitando as! los complejos procesos de separacion.
Ademas, cuando el vehlculo se separa por cristalizacion mediante el metodo de separacion de acuerdo con el aspecto anterior mientras el vehlculo se acompana con el compuesto objetivo, el analisis estructural puede realizarse tal como es sin separar el compuesto objetivo del vehlculo. Por lo tanto, la confirmation del compuesto obtenido puede realizarse sin pasar por el proceso para separar el compuesto tras la cristalizacion, de modo que en la escena de investigation y desarrollo, el tiempo requerido puede acortarse para fomentar la investigation.
Por lo tanto, el metodo para separar un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior es capaz de convertirse en una tecnica innovadora en la separacion y purification de sustancias bioqulmicas, busqueda de sustancias candidato a farmaco, y constitution de nuevos metodos de reaccion qulmica sintetica y metodo de slntesis continua peptldica, etc.
En un aspecto adicional de la presente invencion, un metodo para separar un compuesto incluye un proceso de fusion para licuar el vehlculo de separacion de acuerdo con el aspecto anterior mediante un calentamiento por encima del punto de fusion del mismo; un proceso de reaccion para unir otro compuesto al sitio de reaccion A del vehlculo licuado de separacion mediante una reaccion con el mismo; y un proceso de solidification para solidificar el vehlculo de separacion mientras el otro compuesto se une al mismo.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo de separacion para licuar el propio vehlculo de separacion de la presente invencion sin necesidad de disolvente, y solidificar el vehlculo tras unir el compuesto objetivo al vehlculo licuado de separacion.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior permite que el compuesto especlfico se una de forma selectiva al mismo y se separe del mismo. Dado que puede evitarse, en el metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto, el vehlculo de separacion se encuentra en una fase solida (solidificada), solo el compuesto objetivo especlfico puede separarse con facilidad, evitando de este modo un complejo proceso de separacion. Ademas, el metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto permite que el compuesto objetivo se evalue por analisis estructural, etc., mientras el compuesto se une al vehlculo.
De acuerdo con un aspecto adicional, el metodo para separar un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior incluye ademas, tras el proceso de solidificacion, un proceso de lavado para lavar el vehlculo de separacion con un disolvente deficiente en el que la solubilidad del vehlculo solidificado de separacion es baja, mientras el otro compuesto se une al mismo y/o un proceso de extraccion para extraer de forma selectiva el vehlculo de separacion en un disolvente especlfico mientras el otro compuesto se une al mismo.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior es un metodo que incluye un proceso para lavar un compuesto complejo en el que el vehlculo solidificado de separacion de la presente invencion se une al compuesto especlfico objetivo con un disolvente deficiente y/o un proceso para extraer de forma selectiva el compuesto complejo en un disolvente especlfico. Mediante este metodo, puede aumentarse la pureza del compuesto complejo del vehlculo de separacion y el compuesto especlfico obtenido en el proceso posterior.
De acuerdo con un aspecto adicional, el metodo para separar un compuesto incluye, tras el primer proceso de union o el proceso de reaccion, un segundo proceso de union para unir adicionalmente otro compuesto al otro compuesto que se ha unido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion.
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El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es aquel que incluye un proceso para unir otro compuesto al otro compuesto unido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion. El vehlculo de separacion de la presente invencion es capaz de recrear de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado) o disolverse en una fase especlfica de un llquido separado en multiples fases de forma selectiva con una alta concentracion (particion selectiva) en sustancialmente las mismas condiciones, incluso cuando la estructura qulmica del otro compuesto unido cambie por las reacciones qulmicas secuenciales. Por lo tanto, una pluralidad de otros compuestos puede unirse qulmicamente en secuencia al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion de la presente invencion como punto de origen.
De acuerdo con un aspecto adicional, un metodo de separacion de un compuesto incluye un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion como se define en la presente memoria en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion; y un proceso de captura para capturar el otro compuesto uniendo el mismo al sitio de reaccion A del vehlculo cristalizado de separacion.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo de separacion para capturar el compuesto objetivo mediante la union de este al vehlculo utilizando el vehlculo de separacion de la presente invencion una vez cristalizado (solidificado) el vehlculo de separacion. Por lo tanto, el metodo de separacion de un compuesto de acuerdo con este aspecto se utiliza principalmente en el caso para solidificar (cristalizar) el vehlculo en una unica fase llquida.
Este metodo para separar un compuesto permite que el compuesto especlfico objetivo sea capturado de forma selectiva en la fase solida. Por lo tanto, solo el compuesto especlfico objetivo puede separarse mientras los ingredientes que no son el compuesto objetivo soluble en la fase llquida se dejan en la fase llquida, evitando de este modo un complejo proceso de escision.
Ademas, el metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto permite realizar un analisis estructural, etc., tal como es sin separar el compuesto objetivo del vehlculo. Por lo tanto, la confirmacion, etc. del compuesto obtenido puede realizarse sin pasar por el proceso para separar el compuesto, de modo que en la escena de investigacion y desarrollo, el tiempo requerido puede acortarse para fomentar la investigacion.
Por lo tanto, este metodo para separar un compuesto es capaz de convertirse en una tecnica innovadora en la separacion y purificacion de sustancias bioqulmicas, busqueda de sustancias candidato a farmaco, y constitucion de nuevos metodos de reaccion qulmica sintetica y metodos de slntesis continua peptldica, etc.
De acuerdo con un aspecto adicional, el metodo para separar un compuesto incluye ademas un proceso de escision para separar otro compuesto del vehlculo de separacion unido con el otro compuesto tras el proceso de cristalizacion, el proceso de seleccion, el proceso de solidificacion, el proceso de extraccion, o el proceso de captura.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto incluye un proceso para separar el compuesto acompanado con el vehlculo de separacion del vehlculo. Al separar el compuesto del vehlculo, el compuesto objetivo preparado por slntesis, etc. puede obtenerse como un unico compuesto. Ademas, el vehlculo de separacion tambien puede reutilizarse posteriormente tras la separacion del compuesto.
Segun un aspecto adicional, el metodo para separar un compuesto incluye ademas un proceso para eliminar las impurezas de una solucion en la que el vehlculo de separacion se disuelve o una fase llquida en la que el vehlculo de separacion se funde antes del proceso de cristalizacion, el proceso de seleccion, el proceso de solidificacion, el proceso de extraccion, o el proceso de captura.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es aquel que incluye un proceso para eliminar las impurezas de una solucion en la que el compuesto especlfico objetivo se disuelve antes de que el vehlculo de separacion de la presente invencion se una con el compuesto especlfico objetivo. De esta manera, puede elevarse la pureza del compuesto complejo del vehlculo de separacion y el compuesto especlfico obtenido en el proceso posterior.
De acuerdo con un aspecto adicional, en el metodo para separar un compuesto, el proceso de cristalizacion, el proceso de seleccion o el proceso de cristalizacion se realiza por un medio para cambiar la composicion de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion y/o por un medio para cambiar la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo para cristalizar el vehlculo unido con el compuesto especlfico, para extraer el vehlculo unido con el compuesto especlfico, o cristalizar (solidificar) el propio vehlculo al cambiar la composicion y/o la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.
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El vehlcuio de separacion de la presente invencion responde claramente a los cambios en la composition y/o en la temperatura de una solution en la que se disuelve el vehlculo de separacion. Por lo tanto, el vehlculo de separacion acompanado con un compuesto puede cristalizarse o extraerse, o el propio vehlculo puede cristalizarse (solidificarse) por un medio para cambiar la composicion y/o la temperatura de la solucion. Ademas, en este caso, otras sustancias solubles no unidas al vehlculo de separacion pueden mantener el estado dejado en la solucion.
Segun un aspecto adicional, en el metodo de separacion de un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior, el medio para cambiar la composicion de la solucion es un medio para anadir un disolvente que tiene una alta afinidad hacia el disolvente soluble.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo para anadir, a una solucion en la que se disuelve el propio vehlculo de separacion o el vehlculo de separacion unido al compuesto, un disolvente que tiene una alta afinidad hacia la solucion. La composicion de la solucion puede alterarse por la adicion de un disolvente con una alta afinidad, de manera que el propio vehlculo o el vehlculo de separacion unido al compuesto puede cristalizarse o extraerse.
Segun un aspecto adicional, el medio para cambiar la composicion es un medio para dividir la solucion en multiples fases anadiendo un disolvente que tiene una baja afinidad hacia el disolvente soluble.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo para dividir una solucion en la que se disuelve el propio vehlculo de separacion o el vehlculo de separacion unido al compuesto en multiples fases mediante la adicion de un disolvente que tiene una baja afinidad hacia la solucion. Por consiguiente, mediante la adicion de un disolvente con una baja afinidad, es posible cambiar la composicion de la solucion y dividirla en multiples fases, y al mismo tiempo transferir el propio vehlculo de separacion o el vehlculo de separacion unido al compuesto de forma selectiva a una fase especlfica.
Segun un aspecto adicional, el medio para cambiar la composicion es un medio para concentrar el disolvente soluble.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo para concentrar una solucion en la que se disuelven el compuesto complejo del vehlculo de separacion y el compuesto especlfico. Al concentrar la solucion, se eleva la concentration del compuesto complejo del vehlculo de separacion y el compuesto especlfico. Por consiguiente, resulta posible cambiar la composicion de la solucion y cristalizar el vehlculo de separacion acompanado con el compuesto.
Segun un aspecto adicional, el medio para cambiar la temperatura es un medio para enfriar la solucion.
El metodo para separar un compuesto de acuerdo con este aspecto es un metodo para realizar el cambio de la temperatura por enfriamiento de la solucion. Enfriando la solucion, es posible cambiar la temperatura de la solucion y cristalizar o extraer el propio vehlculo de separacion o el vehlculo de separacion unido al compuesto.
Segun un aspecto adicional, en el metodo para separar un compuesto, el proceso de solidificacion se lleva a cabo por un medio de adicion de un disolvente deficiente en el que la solubilidad del vehlculo de separacion es baja con respecto al vehlculo de separacion unido al otro compuesto.
Segun un aspecto adicional, en el metodo para separar un compuesto, el proceso de extraction se lleva a cabo por un medio de adicion de un disolvente capaz de disolver el vehlculo de separacion unido con el otro compuesto.
Segun un aspecto adicional, en el vehlculo de separacion, en el que el otro compuesto es un aminoacido; el sitio de reaction A es un grupo atomico capaz de unirse a un aminoacido; Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, son grupos que contienen un grupo carbohidrato con un numero de carbonos cuyo intervalo oscila entre 14 y 30.
Segun un aspecto adicional, en el vehlculo de separacion de acuerdo con el aspecto anterior, el sitio de reaccion A es un grupo atomico que tiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol, o un grupo amino capaz de unirse con un aminoacido.
Segun un aspecto adicional, un metodo para sintetizar oligopeptidos incluye un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un proceso de union para obtener el vehlculo de separacion unido a un oligopeptido por union de un aminoacido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion seguido por la union en secuencia de otros aminoacidos al aminoacido que se ha unido al vehlculo de separacion; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion mientras el oligopeptido se une al mismo; o un proceso de selection para extraer de forma selectiva y/o cristalizar de forma selectiva del vehlculo de separacion en una fase especlfica, mientras el oligopeptido se une al mismo; y tras el proceso de cristalizacion y el proceso de seleccion, un proceso de escision para escindir el oligopeptido del vehlculo
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de separacion unido al oligopeptido.
Dado que el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con este aspecto puede realizar la reaccion sintetica en la fase llquida, la eficacia de la reaccion y la eficiencia volumetrica son extremadamente altas, de manera tal que incluso los oligopeptidos, cuya slntesis por el metodo de reaccion en fase solida es diflcil, pueden sintetizarse. Ademas, el vehlculo de separacion en el estado unido al oligopeptido contenido en la fase llquida tras la complecion de la reaccion puede separarse de manera eficiente con una alta pureza. Ademas, puesto que un reactivo en fase solida se puede utilizar cuando el oligopeptido se escinde del vehlculo de separacion unido al oligopeptido, es facil eliminar el reactivo en fase solida diferente del caso de escision con un reactivo soluble.
Por lo tanto, el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con este aspecto permite que diversos peptidos se sinteticen y proporcionen con facilidad y con rapidez. Este oligopeptido puede utilizarse asimismo como material para la slntesis de oligopeptidos existentes, permitiendo que el numero de procesos de slntesis peptldica se reduzca en gran medida.
En la presente memoria, el vehlculo de separacion utilizado en el metodo de slntesis peptldica de este aspecto tiene, como se muestra en la formula (1), un grupo atomico que tiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol, o un grupo amino como A que se une a un aminoacido. Por consiguiente, este vehlculo de separacion puede unir de forma secuencial una pluralidad de aminoacidos a traves del grupo atomico A con el fin de sintetizar el oligopeptido. Ademas, puesto que el enlace entre este grupo atomico A y el oligopeptido se escinde relativamente con facilidad, un reactivo en fase solida puede utilizarse cuando el oligopeptido se escinde del vehlculo de separacion.
Este aminoacido puede ser un aminoacido sin grupo protector, o puede ser un aminoacido protegido con grupos protectores, tales como un grupo Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo) y un grupo Cbz (benciloxicarbonilo). Por lo tanto, oligopeptidos sintetizados incluyen, ademas de los oligopeptidos no modificados, oligopeptidos modificados que tienen el grupo protector de un residuo aminoacido con cadena lateral, un grupo protector amino del aminoacido terminal, y un grupo protector carboxilo.
De acuerdo con un aspecto adicional, en el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con el aspecto anterior, en el que el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion se realiza por un medio para cambiar la composicion de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion y/o por un medio para cambiar la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion de acuerdo con la presente invencion.
El metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con un aspecto es un metodo para cristalizar o extraer el vehlculo de separacion unido al oligopeptido cambiando la composicion y/o la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.
De acuerdo con un aspecto adicional, en el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con los aspectos anteriores, el proceso de escision se realiza mediante la adicion de un reactivo en fase solida a una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.
De acuerdo con un aspecto adicional, en el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con el aspecto anterior, el reactivo en fase solida es un reactivo acido solido.
El metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con un aspecto es un metodo para escindir oligopeptidos del vehlculo de separacion mediante la adicion de un reactivo en fase solida, tal como un acido solido, base solida y el agente reductor solido a una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion; y el metodo de slntesis oligopeptldica de acuerdo con otro aspecto es un metodo que utiliza especialmente un reactivo acido solido como un reactivo en fase solida. El oligopeptido escindido y el reactivo en fase solida utilizados en la escision pueden separarse con facilidad por filtracion.
Efectos de la invencion
El vehlculo de separacion de la presente invencion permite realizar una reaccion qulmica en una fase llquida, reaccionar un compuesto especlfico contenido en una fase llquida tras la complecion de la reaccion y unido al sitio de reaccion A, y separar de forma selectiva otros compuestos de la fase llquida. Por lo tanto, el compuesto objetivo puede separarse de manera eficiente con una alta pureza.
Ademas, el vehlculo de separacion de la presente invencion no es un pollmero, sino un compuesto simple de modo que permite que el compuesto separado se evalue con facilidad por un analisis estructural o similar, mientras el compuesto se une al vehlculo. Por lo tanto, la confirmacion de un compuesto, etc. puede realizarse sin tener que pasar por un proceso de separacion, de modo que el vehlculo de separacion de la presente invencion puede acortar el tiempo requerido para la slntesis qulmica y fomentar la investigacion en la escena de la investigacion y el desarrollo.
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Ademas, el vehlcuio de separacion de la presente invencion permite que el compuesto que se hace reaccionar y unir al sitio de reaccion de A se separe con facilidad del vehlculo. Por consiguiente, el compuesto objetivo puede obtenerse eficientemente en un tiempo mas corto en comparacion con el caso para realizar procesos complicados convencionales, tales como tratamiento qulmico, tratamiento bioqulmico, irradiacion con luz y aplicacion de estlmulos electricos.
Ademas, el vehlculo de separacion de la presente invencion es capaz de recrear de forma reversible el estado soluble y el estado insoluble (cristalizado), o disolverse en una fase especlfica del llquido separado en multiples fases de forma selectiva con una alta concentracion (particion selectiva) en sustancialmente las mismas condiciones, incluso cuando la estructura qulmica de otro compuesto unido al vehlculo cambie por las reacciones qulmicas secuenciales. Por lo tanto, no es necesario investigar las condiciones de separacion en base a las caracterlsticas especlficas, etc. de los compuestos respectivos.
Ademas, el vehlculo de separacion de la presente invencion muestra una solubilidad superior hacia muchos
disolventes organicos, de modo que puede utilizarse ampliamente sin seleccionar el tipo de llquido en el que se
disuelve el compuesto objetivo.
Por lo tanto, puesto que el vehlculo de separacion de la presente invencion tiene los efectos descritos anteriormente, no es necesario examinar las condiciones de cristalizacion o condiciones de particion en base a las propiedades especlficas, etc. de los compuestos respectivos. Por consiguiente, el vehlculo de separacion de la presente invencion no solo permite el desarrollo de procesos que se fabrican con facilidad, sino que tambien permite, por ejemplo, fomentar la investigacion y el desarrollo de farmacos, etc., por slntesis de bibliotecas de compuestos o similares, ademas de poder contribuir finalmente a la innovacion tecnica en la industria bioqulmica y en la industria qulmica.
Ademas, el metodo de separacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion permite que un
compuesto especlfico se separe de forma selectiva. Es decir, permite unicamente que el compuesto objetivo
especlfico se separe mientras se dejan en el mismo ingrediente(s) soluble(s) en una fase llquida, de manera que sea capaz de evitar un complicado proceso de escision.
Ademas, el metodo de separacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede aplicarse ampliamente sin seleccionar el tipo de disolventes organicos ya que el vehlculo a utilizar muestra una solubilidad superior hacia muchos disolventes organicos.
Por lo tanto, el metodo de separacion del compuesto de la presente invencion puede convertirse en una tecnica innovadora en la separacion y purificacion de sustancias bioqulmicas, busqueda de sustancias candidato a farmaco, y constitucion de un nuevo metodo de reaccion qulmica sintetica y un metodo de slntesis continua peptldica, etc.
Ademas, la presente invencion puede sintetizar varios oligopeptidos de forma simple y rapida utilizando un vehlculo de separacion de la estructura que tiene un grupo atomico que sirve como el sitio de reaccion para la union a un aminoacido en el anillo de benceno y cada uno de los grupos de cadena larga que tiene mas de un numero especificado de atomos de carbono en cada una de las posiciones orto y en cada una de las posiciones para del grupo de atomo mediante un atomo de oxlgeno, respectivamente.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es una grafica del proceso que muestra el metodo de separacion utilizando un vehlculo de separacion. Modo preferente para llevar a cabo la invencion
En lo sucesivo, las realizaciones preferentes de la presente invencion se describen con detalle.
Vehlculo de separacion
El vehlculo de separacion de la presente invencion representado por la siguiente formula (1) tiene un sitio de reaccion A para unirse con otro compuesto, y este sitio de reaccion A se une al otro compuesto a traves de uno cualquiera de un atomo de oxlgeno, atomo de azufre o atomo de nitrogeno con el fin de separar el otro compuesto.
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en la formula,
A es un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo amino capaz de unirse con un aminoacido;
X, Y y Z son hidrogenos;
Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, son grupos hidrocarbonados que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 a 30.
Sitio de reaccion A
El sitio de reaccion A se une a otro compuesto por uno cualquiera del conjunto seleccionado entre el grupo que consiste en un atomo de oxlgeno, atomo de azufre y atomo de nitrogeno. Aunque, en el sitio de reaccion A, la estructura del sitio de reaccion tiene uno cualquiera del conjunto seleccionado entre el grupo que consiste en un atomo de oxlgeno, atomo de azufre y atomo de nitrogeno que se une a otro compuesto no se limita particularmente, pueden ejemplificarse por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo tiol.
El vehlculo de separation de la presente invention puede ser uno que tenga un grupo atomico A que sirve como un sitio de reaccion para la union a un aminoacido. El grupo atomico A no esta particularmente limitado.
El vehlculo de separacion de la presente invencion puede ser uno que tenga un grupo hidroxilo, un grupo tiol, o un grupo amino para la union al aminoacido a fin de tener un grupo atomico A que sirve como un sitio de reaccion para la union al aminoacido.
Si este es el caso, el tamano del grupo atomico A no esta particularmente limitado y puede ser suficiente, siempre y cuando una parte del grupo atomico A tenga un grupo hidroxilo, un grupo tiol, o un grupo amino. Ademas, la position en la que el grupo hidroxilo, el grupo tiol, o el grupo amino esta presente en el grupo atomico A no esta particularmente limitada, pero esta preferentemente presente en el terminal del grupo atomico A para hacer que la reaccion proceda con facilidad.
Ademas, el numero de sitios de reaccion A en el vehlculo de separacion de la presente invencion es de solo uno en el anillo de benceno. Puesto que el vehlculo de separacion de la presente invencion tiene un unico sitio de reaccion A, cuando se separa de un compuesto que tiene una parte reactiva capaz de unirse al sitio de reaccion A, la relation de reaccion del vehlculo de separacion al compuesto se convierte en 1:1. Por lo tanto, en este caso, el posterior analisis de la estructura o similar resulta facil.
El vehlculo de separacion de la presente invencion es de una estructura que tiene grupos de cadena larga R1 y R2 de mas de un numero especificado de atomos de carbono en cada una de las posiciones orto y en cada una de las posiciones para del sitio de reaccion A mediante un atomo de oxlgeno, respectivamente.
En la presente memoria, R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos hidrocarbonados que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30. El numero de carbonos del grupo hidrocarbonado se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre 16 y 30, y mas preferentemente en el intervalo comprendido entre 18 y 30. Concretamente, pueden ejemplificarse grupos alquilo, tales como grupos octadecilo, icosilo y docosilo que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 18 a 22.
Ademas, cuando el grupo atomico A tiene un sitio reactivo para la union con el aminoacido, R1 y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, son grupos hidrocarbonados que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30.
El numero de carbonos del grupo hidrocarbonado se encuentra mas preferentemente en el intervalo comprendido entre 18 y 22. Concretamente, pueden ejemplificarse grupos alquilo, tales como grupos octadecilo, icosilo y docosilo que tienen un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 18 y 22.
El vehlculo de separacion de la presente invencion es un vehlculo en el que X, Y y Z en el anillo de benceno son hidrogenos.
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El metodo de preparacion del vehlculo de separacion de la presente invention no esta particularmente limitado. Por ejemplo, un metodo se cita tras calentar un derivado de 2,4-dihidroxibenzaldehldo y bromuro de alquilo en presencia de catalizadores basicos, tales como carbonato de potasio para obtener un derivado de benzaldehldo alquileterificado, el aldehldo se disuelve en un disolvente adecuado y se reduce utilizando agentes reductores, tales como bicarbonato de sodio a alcohol bencllico con el fin de obtener el vehlculo de separacion.
Propiedad del vehlculo de separacion
El vehlculo de separacion de la presente invencion tiene propiedades para cambiar de forma reversible de un estado de fase llquida a un estado de fase solida de acuerdo con los cambios en la composition y/o en la temperatura de una solution en la que se disuelve el vehlculo o una fase llquida en la que se funde el vehlculo con el fin de cristalizarse o solidificarse mientras el vehlculo se une a otro compuesto.
Ademas, el vehlculo de separacion de la presente invencion tambien tiene propiedades que se extraen de forma selectiva y/o cristalizan de forma selectiva en una fase especlfica de acuerdo con los cambios en la composicion y/o en la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo, mientras el vehlculo se une a otro compuesto. Por consiguiente, puede extraerse y/o cristalizarse de forma selectiva en una fase especlfica de fases llquidas divididas en mas de dos fases.
Ademas, el vehlculo de separacion de la presente invencion es un vehlculo capaz de cambiar de forma reversible de una fase llquida a una fase solida de acuerdo con los cambios en la composicion y/o en la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo o una fase llquida en la que se funde el vehlculo con el fin de tener tambien propiedades que se unen a otro compuesto despues de convertirse en un estado en fase solida.
Metodo de separacion del compuesto
Los metodos de separacion de un compuesto de la presente invencion incluyen los siguientes tres metodos: (1) un metodo para realizar la cristalizacion y/o extraction tras disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble, y unir el compuesto especlfico objetivo al vehlculo de separacion; (2) un metodo en el que, tras fundir el vehlculo de separacion de la propia presente invencion a una fase llquida y unir el compuesto especlfico objetivo al vehlculo en una fase llquida, el vehlculo de separacion unido al compuesto se solidifica; y (3) un metodo en el que, tras disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble y cristalizarlo (solidificarlo) posteriormente, el compuesto especlfico objetivo es capturado por la union al vehlculo cristalizado. En lo sucesivo, se explica por separado cada metodo.
(1) (i) Metodo para realizar la cristalizacion y/o extraccion tras disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble y unir el compuesto especlfico objetivo al vehlculo de separacion
El metodo para separar un compuesto, en el que se disuelve el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble y se une en primer lugar el compuesto objetivo al vehlculo de separacion, incluye: un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un primer proceso de union para unir otro compuesto al sitio de reaction A del vehlculo de separacion; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo unido al otro compuesto o un proceso de selection para extraer de forma selectiva y/o cristalizar de forma selectiva el vehlculo de separacion en una fase especlfica mientras el otro compuesto se une al mismo.
Proceso de disolucion
El proceso de disolucion del presente metodo de separacion es un proceso para disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora. Los disolventes solubles utilizados en el proceso de disolucion no estan particularmente limitados, siempre que sean capaces de disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion. Por ejemplo, pueden ejemplificarse un hidrocarburo halogenado, eter lineal, eter clclico, hidrocarburo clclico o lineal con un numero de atomos de carbono en el intervalo comprendido entre 4 y 40. Mas especlficamente, pueden ejemplificarse por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, ciclohexano, metilciclohexano, decalina, etc. Estos disolventes pueden utilizarse mezclando uno o mas de 2 tipos de los mismos.
Aunque la concentration del vehlculo de separacion de la presente invencion cuando se disuelve en un disolvente soluble puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con las propiedades del disolvente a utilizar, un vehlculo de separacion y un compuesto que va a unirse al vehlculo cristalizado de separacion, se encuentra por lo general en el intervalo de 0,01 a 0,5 g/ml.
Primer proceso de union
El proceso de union en el presente metodo de separacion es un proceso para obtener un compuesto complejo del vehlculo de separacion y otro compuesto mediante la union del otro compuesto al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion. Los metodos de union en el proceso de union no estan particularmente limitados siempre que sean 5 metodos para unir el otro compuesto que tiene una porcion capaz de reaccionar con el sitio de reaccion de A al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion disuelto en un disolvente soluble en el proceso previo, de modo que pueden utilizarse diversas reacciones qulmicas en fase llquida. Por ejemplo, pueden ejemplificarse los metodos de union mediante la formacion del enlace ester y enlace amida.
Segundo proceso de union
10 El presente metodo de separacion puede ser un metodo que incluye, tras el primer proceso de union descrito previamente, un segundo proceso de union para la union adicional de otro compuesto al otro compuesto que se ha unido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion. En el presente metodo de separacion, es posible unir una pluralidad de otros compuestos de forma secuencial por medio de reacciones qulmicas al sitio de reaccion A como un punto de origen.
15 Los compuestos utilizados al realizar las reacciones qulmicas secuenciales no estan particularmente limitados siempre que sean compuestos capaces de reaccionar y unirse al compuesto que ya se ha unido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion como un punto de origen. Ademas, las reacciones qulmicas secuenciales pueden realizarse en la misma fase llquida que contiene el vehlculo de separacion que ya se ha convertido en un compuesto complejo con otros compuestos o en una fase llquida diferente una vez realizada la solidificacion (cristalizacion) para 20 separar el vehlculo de separacion que se ha convertido en un compuesto complejo.
Proceso de eliminacion de impurezas
En el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir un proceso de eliminacion de impurezas para eliminar las impurezas antes de realizar el siguiente proceso de cristalizacion o proceso de seleccion. En el siguiente proceso de cristalizacion o proceso de seleccion, las impurezas contenidas en la solucion pueden cristalizarse o 25 extraerse a veces junto con el vehlculo. Concretamente, cuando se utiliza un medio para destilar todos los disolventes como proceso de cristalizacion, las impurezas se precipitan junto con cristales del vehlculo de separacion unido al compuesto como el objetivo de cristalizacion. Por lo tanto, mediante la eliminacion previa de las impurezas antes de realizar el proceso de cristalizacion o proceso de seleccion, es posible elevar la pureza de los cristales obtenidos posteriormente del vehlculo de separacion unido con el compuesto como el objetivo de 30 separacion.
Aunque los metodos para eliminar impurezas no estan particularmente limitados, por ejemplo, un metodo para lavar una solucion por completo, en el que puede ejemplificarse un compuesto complejo del compuesto como objetivo de separacion y el vehlculo de separacion se disuelve con un disolvente.
Proceso de cristalizacion
35 El proceso de cristalizacion en el presente metodo de separacion es un proceso para cristalizar un compuesto unido al vehlculo de separacion en un primer proceso de union, un proceso previo, o adicionalmente en un segundo proceso de union mientras el compuesto se acompana con el vehlculo de separacion. Aunque el proceso de cristalizacion del presente metodo de separacion no esta particularmente limitado, hasta ahora permite la cristalizacion del compuesto como objetivo de separacion, mientras el compuesto se une al vehlculo de separacion, 40 por ejemplo, puede utilizarse preferentemente un medio para cambiar la composicion de la solucion y/o la temperatura de la solucion.
Proceso de seleccion
El proceso de seleccion del presente metodo de separacion es un proceso para extraer de forma selectiva (como llquido) o cristalizar de forma selectiva un compuesto unido al vehlculo de separacion en un primer proceso de 45 union, un proceso previo, o adicionalmente en un segundo proceso de union en una fase llquida especlfica, mientras el compuesto se acompana con el vehlculo. Es decir, en el metodo de separacion que incluye el proceso de seleccion, la fase llquida se encuentra en un estado de multiples fases que incluye mas de dos fases, de modo que el vehlculo de separacion acompanado por un compuesto se extrae (como llquido) y/o cristaliza de forma selectiva en una fase llquida especlfica de multiples fases.
50 Aunque el proceso de seleccion en el presente metodo de separacion no esta particularmente limitado, el proceso de seleccion permite a un compuesto especlfico, que se convierte en un objetivo de separacion, extraerse y/o cristalizarse, mientras el compuesto se une al vehlculo de separacion, por ejemplo, puede utilizarse preferentemente
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un medio para cambiar la composicion de la solucion y/o un medio para cambiar la temperatura de la solucion.
Medio para cambiar la composicion
Un medio para cambiar la composicion de la solucion utilizada preferentemente en el proceso de cristalizacion o proceso de seleccion del presente metodo de separacion no esta particularmente limitado, por lo que permite alterar la composicion de la solucion en la que se disuelven un complejo del compuesto como un objetivo de separacion y el vehlculo de separacion.
En el presente metodo de separacion, como un medio preferente para cambiar la composicion de la solucion, se ejemplifica por ejemplo un medio para anadir adicionalmente un disolvente que tiene una alta afinidad hacia el disolvente soluble utilizado para disolver el vehlculo de separacion en el proceso de disolucion. Cuando se anade un disolvente que tiene una alta afinidad hacia el disolvente soluble, una fase llquida se mantiene como una unica fase sin causar separacion de fases.
Un disolvente de alta afinidad puede ser el mismo o diferente del disolvente utilizado como disolvente soluble. Por ejemplo, cuando se utiliza diclorometano, tetrahidrofurano, etc. como disolvente soluble, puede utilizarse acetonitrilo, dimetilformamida, metanol, etc.
En el presente metodo de separacion, como otro medio preferente para cambiar la composicion de la solucion, por ejemplo, puede ejemplificarse un medio para anadir adicionalmente un disolvente que tiene una baja afinidad hacia el disolvente soluble utilizado para disolver el vehlculo de separacion en el proceso de disolucion. Cuando se anade un disolvente que tiene baja afinidad hacia el disolvente soluble, el llquido provoca la separacion de fases en una fase doble. De este modo, el propio vehlculo de separacion o el vehlculo de separacion unido con un compuesto se transfieren de forma selectiva a una fase especlfica.
Por ejemplo, mediante la disolucion del vehlculo de separacion en ciclohexano, la disolucion de otro compuesto y el otro reactivo de reaccion arbitraria o similares en dimetilformamida, y la mezcla de las dos soluciones, y posteriormente, tras pasar por un primer proceso de union o adicionalmente un segundo proceso de union, mediante la adicion de una pequena cantidad de una solucion acuosa de propilencarbonato y sal de amonio correspondiente a un disolvente de baja afinidad, el vehlculo de separacion unido con el otro compuesto puede disolverse de forma selectiva en la fase de ciclohexano.
Ademas, como otro medio preferente para cambiar la composicion de la solucion, por ejemplo, se ejemplifica un medio para concentrar el disolvente de una solucion, en la que se disuelve el compuesto complejo del compuesto como objetivo de separacion y el vehlculo de separacion. En la presente memoria, la concentracion se refiere a una destilacion parcial o completa del disolvente. Ademas, cuando el vehlculo de separacion unido con un compuesto se cristaliza por la destilacion completa del disolvente, las impurezas, etc. contenidos en la solucion pueden cristalizarse entre si, por lo que es preferente incluir un proceso para eliminar las impurezas antes de realizar el proceso de cristalizacion.
Medio para cambiar la temperatura
Un medio para cambiar la temperatura de la solucion utilizado preferentemente en el proceso de cristalizacion o en el proceso la seleccion del presente metodo de separacion no esta particularmente limitado siempre que sea un medio capaz de cambiar la temperatura de la solucion en la que se disuelven el compuesto complejo del compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion. En el presente metodo de separacion, por ejemplo, puede ejemplificarse un medio para enfriar la solucion. Por ejemplo, cuando se utiliza ciclohexano como disolvente soluble para disolver el vehlculo de separacion, el compuesto complejo puede cristalizarse enfriando la solucion a 5 °C. Ademas, cuando un medio para enfriar el disolvente se utiliza como un medio para cambiar la temperatura de la solucion, resulta posible facilitar el crecimiento de los cristales mediante la adicion de nucleos de cristalizacion, tales como partlculas de ODS (gel de sllice cuya superficie se une un grupo octadecilo) y microesferas de vidrio.
Proceso de escision
En el metodo para separar un compuesto de la presente invencion, resulta preferente incluir un proceso para separar el compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion obtenido en el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion en el compuesto y el vehlculo de separacion.
Los metodos de separacion en el compuesto y el vehlculo de separacion no estan particularmente limitados siempre que sean capaces de escindir el enlace entre el compuesto y el vehlculo de separacion. Por ejemplo, cuando se forma un enlace paraalcoxibencilo, es posible escindir el enlace por un tratamiento con acido. (1) (ii) Un metodo para realizar la cristalizacion y/o extraccion tras disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un
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disolvente soluble y unir secuencialmente los aminoacidos al vehlculo.
El metodo de separacion de un compuesto de la presente invencion puede utilizarse como un metodo de slntesis de un peptido utilizando aminoacidos como el otro compuesto.
El metodo de slntesis oligopeptldica de la presente invencion es un metodo que incluye un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un proceso de union para obtener el vehlculo de separacion unido con un oligopeptido mediante la union de un aminoacido con el grupo atomico A del vehlculo de separacion, y la union secuencial de otros aminoacidos al aminoacido que se ha unido al vehlculo de separacion; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion, mientras el oligopeptido se une al vehlculo de separacion o un proceso de selection para extraer de forma selectiva y/o cristalizar de forma selectiva el vehlculo de separacion en una fase especlfica, mientras el oligopeptido se une al vehlculo de separacion; y un proceso de escision para escindir el oligopeptido del vehlculo de separacion unido con el oligopeptido tras el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion.
A exception de que los aminoacidos al igual que otros compuestos estan unidos secuencialmente al vehlculo de separacion a fin de que el vehlculo de separacion mantenga un peptido, el presente metodo es comun al metodo (1) (i), en el que la cristalizacion y/o extraction se realizan una vez que el vehlculo de separacion de la presente invencion se disuelve en un disolvente soluble y el compuesto objetivo especlfico se une al vehlculo de separacion, con respecto al proceso de disolucion, proceso de elimination de impurezas, y proceso de seleccion (un medio para cambiar la composition de la solucion, un medio para cambiar la temperatura de la solucion). En cuanto a los procesos, veanse las descripciones anteriores.
Proceso de union
En el proceso de union, tras la union de un aminoacido al grupo atomico A, que es el sitio de reaction del vehlculo de separacion para obtener un compuesto complejo del aminoacido y el vehlculo de separacion, otros aminoacidos se unen secuencialmente al aminoacido que se ha unido al grupo atomico A a fin de obtener un compuesto complejo de oligopeptido y el vehlculo separacion. Es decir, en el proceso de union, una pluralidad de aminoacidos se une de forma secuencial en un orden deseado con el grupo atomico A como un punto de origen para obtener un compuesto complejo de oligopeptido y el vehlculo de separacion. La union secuencial puede realizarse en la misma fase llquida que contiene el vehlculo de separacion que se ha convertido en un compuesto complejo con el aminoacido u oligopeptido, o en una fase llquida diferente una vez que el vehlculo de separacion se ha convertido en un compuesto complejo se solidifica (cristaliza) y se separa.
Aunque los aminoacidos que se unen en este proceso de union no son particularmente limitados, los aminoacidos protegidos utilizados en el metodo de reaccion en fase solida convencional, tal como aminoacidos Fmoc y aminoacidos Cbz se pueden utilizar. Ademas, el numero de aminoacidos que van a unirse al vehlculo de separacion no esta particularmente limitado, pero se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre 2 y 5.
Proceso de cristalizacion
En el proceso de cristalizacion, el oligopeptido que se ha unido al vehlculo de separacion en el proceso de union anterior se cristaliza mientras el oligopeptido esta acompanado por el vehlculo de separacion. En este proceso de cristalizacion, cualquier medio puede utilizarse en la medida en que el vehlculo de separacion se pueda cristalizar mientras el vehlculo de separacion se une con oligopeptido tal como, por ejemplo, pueden utilizarse preferentemente un medio para cambiar la composicion de la solucion y/o un medio para cambiar la temperatura de la solucion. Ademas, cuando se realiza la cristalizacion tras la desproteccion del aminoacido, es posible hacer que el compuesto complejo se cristalice con facilidad mediante la adicion de un acido debil, tal como acido formico para formar la sal.
Proceso de escision
En el proceso de escision, el oligopeptido se escinde a partir de un compuesto complejo de oligopeptidos con el vehlculo de separacion obtenido en el proceso de cristalizacion o en el proceso de seleccion. En el proceso de escision, aunque puede utilizarse un reactivo soluble, tal como acido trifluoroacetico, no resulta facil separar el acido del oligopeptido escindido, de manera que se utiliza preferentemente un reactivo en fase solida. Los reactivos en fase solida utilizados en el proceso de escision no estan particularmente limitados siempre que sean capaces de escindir oligopeptidos a partir del compuesto complejo, de modo que, por ejemplo, puede utilizarse un acido solido, base solida y agente reductor solido. Entre ellos, como reactivo acido solido, por ejemplo, puede ejemplificarse una resina de intercambio ionico acida, oxido metalico acido, oxido metalico combinado acido, sulfato metalico, fosfato metalico, metalosilicato cristalino, zeolita, alumina de sllice, etc. Mas especlficamente, por ejemplo, se pueden ejemplificar un catalizador de zeolita y montmorillonita.
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(2) Metodo para solidificar el vehlcuio de separacion de la presente invencion tras la fusion del propio vehlcuio de separacion a una fase llquida y la union de un compuesto objetivo especlfico al mismo en una fase llquida
El metodo de separacion en el que el propio vehlculo de separacion de la presente invencion se funde a una fase llquida y se hace reaccionar con un compuesto especlfico en la fase llquida incluye un proceso de fusion para calentar el vehlculo de separacion de la presente invencion por encima del punto de fusion para fundirlo a una fase llquida; un proceso de reaccion para reaccionar otro compuesto con el sitio de reaccion A del vehlculo fundido de separacion de manera que se une el compuesto al mismo; y un proceso de solidificacion para solidificar el vehlculo de separacion mientras el otro compuesto se une al mismo.
Proceso de fusion
El proceso de fusion en el presente metodo de separacion no esta particularmente limitado por lo que es un proceso para calentar el vehlculo de separacion por encima del punto de fusion para fundir el propio vehlculo en una fase llquida.
Proceso de reaccion
El proceso de reaccion en el presente metodo de separacion es un metodo para unir otro compuesto al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion para obtener el compuesto complejo del vehlculo de separacion y el otro compuesto. El metodo de union en el proceso de reaccion no esta particularmente limitado por lo que es un metodo para unir el otro compuesto que tiene una parte capaz de reaccionar con el sitio de reaccion A del vehlculo de separacion que se ha fluidizado en el proceso anterior, de modo que, similar al primer proceso de union descrito anteriormente, pueden utilizarse varias reacciones qulmicas en fase llquida. Por ejemplo, puede ejemplificarse un metodo de union mediante la formacion del enlace ester y amida. Asimismo en el proceso de reaccion, con el fin de mantener la fase llquida, resulta preferente mantener la temperatura de reaccion superior al punto de fusion del vehlculo de separacion.
Segundo proceso de union
El presente proceso de separacion puede incluir, tras el proceso de reaccion anteriormente descrito, un segundo proceso de union para unir adicionalmente otro compuesto al otro compuesto que se ha unido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion. El segundo proceso de union puede realizarse en condiciones similares a las del segundo proceso de union descrito anteriormente.
Proceso de eliminacion de impurezas
Ademas, en el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir un proceso de eliminacion de impurezas para la eliminacion de las impurezas antes de realizar el siguiente proceso de solidificacion similar al metodo de separacion descrito anteriormente.
Proceso de solidificacion
El proceso de solidificacion en el presente metodo de separacion es un proceso en el que tras implementar el proceso de reaccion o un segundo proceso adicional de union al vehlculo fundido y fluidizado de separacion para la union al otro compuesto, etc., el vehlculo de separacion se solidifica a una fase solida mientras estos compuestos se unen al vehlculo de separacion. Aunque el metodo de transicion de fase solida en el proceso de solidificacion no esta particularmente limitado, resulta preferente realizar la transicion de fase solida por medio de la adicion de un disolvente deficiente, en el que la solubilidad del compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion es baja, al compuesto complejo debido a la facil operacion.
Proceso de lavado
Aunque, en el presente metodo de separacion, la separacion del compuesto especlfico objetivo se completa por medio de una fase solida obtenida en el proceso de solidificacion descrito anteriormente, puede implementarse de manera arbitraria un proceso de lavado. El proceso de lavado es un proceso para lavar el vehlculo solido de separacion unido al otro compuesto con un disolvente deficiente en el que la solubilidad de este solido es baja.
Proceso de eliminacion de impurezas
En el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir ademas el proceso de eliminacion de impurezas para eliminar las impurezas antes de realizar el siguiente proceso de extraccion similar al metodo de separacion descrito anteriormente.
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Proceso de extraccion
En el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir un proceso de extraccion para extraer de forma selectiva el compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion en un disolvente especlfico tras el proceso de solidificacion o proceso de lavado antes mencionado. Aunque el proceso de extraccion no esta particularmente limitado, resulta preferente realizar el proceso de extraccion por medio de la adicion de un disolvente capaz de disolver el compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion.
Proceso de escision
Ademas, en el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir un proceso para separar el compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion en el compuesto y el vehlculo de separacion tras el proceso de solidificacion o proceso de extraccion antes descrito, similar al metodo de separacion antes mencionado. Cuando se finaliza la operacion con el proceso de solidificacion, el proceso de escision puede incluirse tras el proceso de solidificacion, y cuando se implementan procedimientos hasta el proceso de extraccion, el proceso de escision puede incluirse tras el proceso de extraccion.
(3) Metodo para unir y capturar el compuesto objetivo especlfico (con el vehlculo de separacion) tras disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble y cristalizar (solidificar) posteriormente el mismo
El metodo de separacion de un compuesto en el que se disuelve el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble y posteriormente se cristaliza (solidifica) antes de la union del compuesto objetivo al vehlculo de separacion incluye: un proceso de disolucion para disolver el vehlculo de separacion de la presente invencion en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora; un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion; y un proceso de captura para capturar otro compuesto mediante la union del otro compuesto al sitio de reaccion A del vehlculo cristalizado de separacion.
Proceso de disolucion
El proceso de disolucion en el presente metodo de separacion puede realizarse por el mismo procedimiento que en el proceso de disolucion descrito previamente.
Proceso de cristalizacion
El proceso de cristalizacion en el presente metodo de separacion es un proceso para cristalizar (solidificar) el propio vehlculo de separacion. Aunque el proceso de cristalizacion en el presente metodo de separacion no esta particularmente limitado, en cuanto a que capaz de cristalizar (solidificar) el vehlculo de separacion, por ejemplo, puede utilizarse preferentemente un medio para cambiar la composicion de una solucion en la que el propio vehlculo de separacion se disuelve y/o un medio para cambiar la temperatura de una solucion en la que el propio vehlculo de separacion se disuelve.
Proceso de eliminacion de impurezas
Ademas, en el presente metodo de separacion, resulta preferente incluir un proceso de eliminacion de impurezas antes de implementar el siguiente proceso de captura, similar al metodo de separacion descrito anteriormente.
Proceso de captura
El proceso de captura en el presente metodo de separacion es un proceso para unir otro compuesto especlfico que tiene una parte reactiva al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion, que se ha cristalizado (solidificado) en el proceso previo, al sitio de reaccion A para obtener el compuesto complejo del vehlculo de separacion y el otro compuesto. El proceso de captura en el presente metodo de separacion no esta particularmente limitado, en cuanto a que es un proceso (metodo) de union al sitio de reaccion A y otro compuesto especlfico. Por ejemplo, la union de amida y la union de ester pueden ejemplificarse.
Proceso de escision
Ademas, en el presente metodo de separacion, similar al metodo de separacion descrito anteriormente, resulta preferente incluir un proceso para separar el compuesto complejo de un compuesto que va a ser el objetivo de separacion y el vehlculo de separacion obtenido en el proceso de captura en el compuesto y el vehlculo de separacion.
Ejemplos Ejemplo 1
Slntesis del vehlcuio de separacion
En lo sucesivo, se muestra una grafica del proceso de slntesis del vehlcuio de separacion de la presente invencion 5 (compuestos 2 y 5 en la figura). Los numeros en las figuras representan los numeros de los compuestos.
Slntesis de 2,4-bisoctadeciloxifenilmetanol (Compuesto 2)
Despues de que 2,4-dihidroxibenzaldehldo (compuesto l) (1 g (0,0072 mol)) y bromuro de octadecilo (4,82 g (0,0145 mol)) se disolvieran en dimetilformamida (DMF) (20 ml), se anadio carbonato de potasio (5 g (0,0372 mol)), y la 10 mezcla resultante se agito en una atmosfera de nitrogeno a 100 °C durante 6 horas. El llquido de reaccion as! obtenido se extrajo con hexano (3 x 100 ml), y posteriormente esta solucion de hexano se concentro al vaclo. Se anadio metanol (MeOH) (200 ml) al residuo, y los cristales producidos de este modo se separaron por filtracion. Despues, los cristales as! obtenidos se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (80 ml) y metanol (MeOH) (30 ml), se anadio borohidruro de sodio (0,7 g (0,0184 mol)) a la solucion con agitacion en un bano de hielo, y despues de agitar 15 adicionalmente durante 1 hora, se anadio acetona (20 ml) a la mezcla para terminar la reaccion. Posteriormente, despues de la concentracion al vaclo, se anadio agua (50 ml) al residuo. La solucion de reaccion as! obtenida se extrajo con hexano (3 x 100 ml), se seco en sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destilo al vaclo. Ademas, se anadio metanol (MeOH) (200 ml) al residuo, y los cristales producidos de este modo se separaron por filtracion para obtener el compuesto objetivo 2 (2,4-bisoctadeciloxifenilmetanol). El rendimiento fue del 71 %.
20 RMN-1H (400 MHz, CDCla).
5 7,12 (d, J = 8,05, 1H), 6,45 (d, J = 2,20, 1H), 6,41 (dd, J = 8,05, 2,20, 1H), 4,60 (d, J = 6,59, 2H), 3,97 (t, J = 6,59, 2H), 3,93 (t, J = 6,59, 2H), 1,86-1,69 (m, 4H), 1,52-1,15 (m, 60H), 0,93-0,83 (m, 6H).
RMN-13C (75 MHz, CDCla).
5 160,1, 158,2, 129,5, 121,7, 104,4, 99,8, 68,1, 68,0, 61,9, 31,9, 29,7, 29,6, 29,4, 29,3, 29,2, 26,1, 26,0, 22,7, 14,1.
25 Evaluacion de la solubilidad
El compuesto 2 (2,4-bisoctadeciloxifenilmetanol) as! obtenido se midio para la solubilidad en hexano, ciclohexano, diclorometano y tetrahidrofurano, respectivamente, cuando se utilizan como disolventes a 25 °C. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
- Disolvente
- Solubilidad a 25 °C (mg/ml)
- Ejemplo 1 (compuesto 2)
- Ejemplo comparativo 1 (compuesto 6)
- Hexano
- 46,6 3
- Ciclohexano
- 145 10
- Diclorometano
- 242 46
- Tetrahidrofurano
- 370 184
Ejemplo comparative 1
3,4,5-tris-octadeciloxibenzilalcohol (compuesto 6) con la siguiente formula qulmica se midio para la solubilidad en 5 diversos disolventes a 25 °C similar al Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Como se muestra en la Tabla 1, el compuesto 2 (2,4-bisoctadeciloxifenilmetanol), uno de los vehlculos de separacion de la presente invencion es superior en solubilidad en disolventes utilizados habitualmente que el compuesto convencional 6 (3,4,5-tris-octadeciloxibencilalcohol). Por consiguiente, el vehlculo de separacion de la 10 presente invention puede aspirar a mejorar la productividad.
Ejemplo 2
Slntesis de 2,4-bis-(2-decil-tetradeciloxi)-fenilmetanol (Compuesto 5)
2-decil-1-tetradecanol (compuesto 3) (9,7 g (0,0274 mol)) y piridina (10,6 g (0,134 mol)) se disolvieron en 15 diclorometano (100 ml), y se anadio cloruro de tosilo (15,5 g (0,0813 mol)) con agitation en un bano de hielo. Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se anadio agua helada (20 ml) a la mezcla para terminar la reaction. Se anadio hexano (200 ml) a la solution de reaction obtenida, y despues de lavar la capa organica con HCl 1 N (3 x 100 ml), se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado (3 x 100 ml), y ademas con una solucion de NaCl saturado tres veces. Despues de secar en sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se 20 destilo al vaclo para obtener el compuesto 4 (acido toluen-4-sulfonico 2-decil-1-tetradecil ester). El rendimiento fue del 88 %.
RMN-1H (300 MHz, CDCla).
5 7,78 (d, J = 8,25, 2H), 7,33 (d, J = 8,44, 2H), 3,91 (d, J = 5,14, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,65-1,51 (m, 1H), 1,38-1,02 (m, 40H), 0,90-0,78 (m, 6H).
25 Despues de que se disolvieran 2,4-dihidroxibenzaldehldo (293 mg (0,0021 mol)) y el compuesto 4 obtenido anteriormente (acido toluen-4-sulfonico 2-decil-1 -tetradecil ester) (2,8 g (0,0055 mol)) en dimetilformamida (DMF) (20 ml), se anadio carbonato de potasio (1,5 g (0,0109 mol)), y la mezcla resultante se agito en una atmosfera de nitrogeno a 100 °C durante 16 horas. La solucion de reaccion as! obtenida se extrajo con hexano (3 x 100 ml), y la solucion de hexano obtenida se lavo con una solucion acuosa de NaCl saturado (3 x 100 ml). Posteriormente, 30 despues se seco la solucion de hexano en sulfato de magnesio anhidro y se concentro al vaclo, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y metanol (MeOH) (40 ml), y se anadio borohidruro de sodio (240 mg (0,0063 mol)) a la solucion con agitacion en un bano de hielo. Despues, la mezcla se agito adicionalmente durante 1 hora, se anadio acetona (20 ml) para terminar la reaccion. Despues de la concentration al vaclo, se anadio agua (50 ml), y la solucion de reaccion se extrajo con hexano (3 x 100 ml). Ademas, despues de que los extractos de hexano 35 combinados se secaran en sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se destilo al vaclo, y el residuo se purifico por fraccionamiento mediante cromatografla de gel de sllice (solucion reveladora, hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto objetivo 5 (2,4-bis-(2-decil-tetradeciloxi)-fenilmetanol. El rendimiento fue del 70 °%.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3).
6 7,13 (d, J = 8,07, 1H), 6,47-6,38 (m, 2H), 4,61 (d, J = 6,42, 2H), 3,84 (dd, J = 17,87, 6,42, 4H), 1,86-1,63 (m, 2H), 1,52-1,13 (m, 80H), 0,97-0,75 (m, 12H).
Ejemplo 3
5 Metodo de separacion utilizando un vehiculo de separacion
En lo sucesivo, se muestra una grafica del proceso del metodo de separacion utilizando el vehiculo de separacion (compuesto 2) obtenido en el Ejemplo 1. Los numeros en las figuras representan los numeros de los compuestos.
10 Primer proceso de union
Se disolvieron el compuesto 2 (2,4-bis-octadeciloxifenilmetanol), el vehiculo de separacion de la presente invencion obtenido en el Ejemplo 1 (1 g (1,5502 mmol)), acido 4-yodobenzoico (0,77 g (3,1046 mmol)) y dimetilaminopiridina (100 mg (0,8195 mmol)) en diclorometano (50 ml), y se anadio ademas diisopropilcarbodiimida (0,98 g (7,7778 mmol)), y la mezcla resultante se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, tras destilar el 15 disolvente al vacio, se anadio metanol (MeOH) (200 ml) al residuo, y los cristales se filtraron para obtener acido 4- yodo-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester (compuesto 7). El rendimiento fue del 81 %.
RMN-1H (300 MHz, CDCh).
6 7,78-7,71 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,4, 1H), 6,48-6,42 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,02-3,87 (m, 4H), 1,51-1,13 (m, 64H), 0,95-0,80 (m, 6H).
20 Segundo proceso de union (proceso para acoplar otro compuesto al compuesto unido al vehiculo)
Al compuesto 7 obtenido anteriormente (acido 4-yodo-benzoico 2,4-bis-octadecioxibencil ester) (251 mg (0,2868 mmol)), acetato de paladio (II) (3,2 mg (0,0151 mmol)) y tri-o-tolilfosfina (8,7 mg (0,0286 mmol)) se anadio dimetilformamida (DMF) (20 ml), y la mezcla se agito durante 10 min. A la mezcla asi obtenida se anadieron fosfato de potasio (183 mg (0,8632 mmol)), acido 2-naftalenoboronico (148 mg (0,8605 mmol)) y ciclohexano (20 ml), y la 25 mezcla se agito a 80 °C durante 20 horas. Despues de enfriar la solucion de reaccion a temperatura ambiente, se convirtio en una solucion de dos capas. Despues de recuperar solo la capa superior y concentrarla al vacio, los cristales formados se filtraron mediante la adicion de metanol (MeOH) (200 ml) para obtener el compuesto 8 (acido 4-naftalen-2-il-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencilester) formado mediante el acoplamiento de otro compuesto al compuesto unido al vehiculo de separacion. El rendimiento fue del 80 %.
30 RMN-1H (300 MHz, CDCh).
6 8,16 (d, J = 8,3, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,97-7,82 (m, 3H), 7,80-7,69 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8, 1H), 6,53-6,41 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,04-3,88 (m, 4H), 1,51-1,12 (m, 64H), 0,95-0,79 (m, 6H).
Proceso de separacion
Despues de que el compuesto 8 obtenido anteriormente (acido 4-naftalen-2-il-benzoico 2,4-bis- 35 octadeciloxibencilester) (100 mg) se disolviese en diclorometano (30 ml), se anadio acido trifluoroacetico (0,3 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Posteriormente, despues de destilar el disolvente al vacio y anadir metanol (MeOH) (100 ml) al residuo, los cristales se eliminaron por filtracion. El filtrado se destilo al vacio para obtener acido 4-naftalen-2-il-benzoico. El rendimiento fue del 95 %.
Evaluacion de la eficacia de la separacion
Agitando el compuesto obtenido 7 (acido 4-yodo-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester) en disolventes enumerados en la Tabla 2 y para los tiempos mostrados en la Tabla 2, la separacion del compuesto del vehlculo se realizo para obtener la velocidad de reaccion. En este caso, la velocidad de reaccion se calculo mediante la 5 evaluacion de la desaparicion del material por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
- Sistema de reaccion de escision
- Velocidad de reaccion (%)
- Ejemplo 3 (compuesto 7)
- Ejemplo comparativo 2 (compuesto 9)
- Acido trifluoroacetico/diclorometano al 1 % 30 min
- 100 1<
- Acido trifluoroacetico/diclorometano al 10 % 120 min
- 100 12
- Acido trifluoroacetico/diclorometano al 50 % 120 min
- 100 100
- *Medicion del ejemplo 2 para el consumo del material evaluado por HPLC
Con respecto al compuesto 9 (acido 4-yodo-benzoico 3,4,5-tris-octadeciloxibencil ester) con la siguiente formula 6, que se preparo por condensacion de acido 4-yodobenzoico en el compuesto 6 (alcohol 3,4,5-tris- 10 octadeciloxibencllico), la velocidad de reaccion de separacion se midio en diversas condiciones similares a las del Ejemplo 2. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto 7 (acido 4-yodo-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester), uno de los compuestos complejos del vehlculo de separacion de la presente invencion y otro compuesto, permite que el 15 proceso de separacion finalice en mas condiciones moderadas y en un tiempo mas corto en comparacion con el compuesto 9 (acido 4-yodo-benzoico 3,4,5-tris-ocatadeciloxibencil ester), uno de los productos de condensacion del vehlculo convencional con el otro compuesto. Por lo tanto, el vehlculo de separacion de la presente invencion puede aplicarse incluso a un compuesto labil en medio acido.
Ejemplo 4
20 La reaccion de slntesis se realizo de manera similar al Ejemplo 1, a excepcion de que se utilizo 1-bromodocosano (5,64 g (0,0145 mol)) en lugar de octadeciloxibromuro para obtener el compuesto objetivo (2,4-bis-docosanoxifenil metanol). El rendimiento fue del 72 %.
Los resultados de las mediciones de RMN se muestran a continuacion.
RMN-1H (400 MHz, CDCla).
25 5 7,12 (d, J = 8,29, 1H), 6,45 (d, J = 2,20, 1H), 6,41 (dd, J = 8,29, 2,20, 1H), 4,60 (d, J = 6,59, 2H), 3,97 (t, J = 6,59,
2H), 3,93 (t, J = 6,59, 2H), 2,26 (t, J = 6,59, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,44 (m, 72H), 0,88 (t, J = 6,83, 6H).
Como resultado de la medicion de la solubilidad del compuesto obtenido hacia (en) tetrahidrofurano similar al Ejemplo 1, la solubilidad a 25 °C fue de 236 mg/ml.
La slntesis se realizo de manera similar al primer proceso de union del Ejemplo 3, a excepcion del uso del 30 compuesto descrito anteriormente (1,17 g) en lugar de 2,4-bis-octadeciloxifenil metanol para obtener acido 4-yodo- benzoico 2,4-bis-docosanoxibencil ester. El rendimiento fue del 80 %.
RMN-1H (300 MHz, CDCla).
5
10
15
20
25
30
35
5 7,78-7,71 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,4, 1H), 6,48-6,42 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,02-3,87 (m, 4H), 1,86-1,65 (m, 4H), 1,511,13 (m, 76H), 0,95-0,80 (m, 6H).
Se evaluo el compuesto anteriormente obtenido para la eficacia de la separacion, similar a la del ejemplo 3, cuando se agito en diclorometano que contenia acido trifluoroacetico al 1% durante 30 min. Como resultado, la velocidad de reaccion era del 100 %.
Ejemplo 5
Metodo de separacion utilizando un vehiculo de separacion (reaccion utilizando microondas)
En lo sucesivo, se muestra una grafica del proceso del metodo de separacion utilizando el vehiculo de separacion (compuesto 2) obtenido en el Ejemplo 1. Los numeros en las figuras representan los numeros de los compuestos.
Primer proceso de union
El compuesto 2 (2,4-bis-octadeciloxifenilmetanol), el vehiculo de separacion de la presente invention obtenido en el Ejemplo 1 (1 g (1,5502 mmol)), acido 4-bromobenzoico (0,62 g (3,1046 mmol)) y dimetilaminopiridina (100 mg (0,8195 mmol)) se disolvieron en diclorometano (50 ml), y se anadio ademas diisopropilcarbodiimida (0,98 g (7,7778 mmol)), y la mezcla resultante se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, despues de destilar el disolvente al vacio, se anadio metanol (MeOH) (200 ml) al residuo, y los cristales se filtraron para obtener el compuesto 10 (acido 4-bromo-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester). El rendimiento fue del 84 %.
Segundo proceso de union (proceso para acoplar otro compuesto al compuesto unido al vehiculo)
Al compuesto 10 obtenido anteriormente (acido 4-bromo-benzoico 2,4-bis-octadecioxibencil ester) (24,8 mg (0,03 mmol)) y cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1,1 mg (0,0015 mmol)) se anadio dimetilformamida (DMF) (5 ml), y la mezcla se agito durante 10 min. A la mezcla resultante se anadieron fosfato de potasio (19,0 mg (0,09 mmol)), acido 3-metoxicarbonilo boronico (13,5 mg (0,075 mmol)) y ciclohexano (5 ml), y la mezcla se irradio con microondas a 50 W durante 10 min. Despues de la radiation, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente para separarla en dos fases. La capa superior se elimino y el disolvente se destilo al vacio. Se anadio metanol (30 ml) al residuo, y los cristales se filtraron para obtener el compuesto 11 ester metilico (del acido bifenil-3,4'-dicarboxHico-4'- (2,4-bis-octadeciloxi-bencil) ester. El rendimiento fue del 99 %.
Ejemplo 6
Metodo de separacion utilizando un vehiculo de separacion (reaccion sintetica del flujo utilizando microondas)
La Fig. 1 muestra una grafica del proceso del metodo de separacion utilizando un vehiculo de separacion (compuesto 2) obtenido en el Ejemplo 1. Los numeros en las figuras representan los numeros de los compuestos.
Primer proceso de union
El compuesto 2 (2,4-bis-octadeciloxifenilmetanol), que es el vehiculo de separacion de la presente invencion obtenido en el Ejemplo 1 (1 g (1,5502 mmol), acido 2-yodo-benzoico (0,77 g (3,1046 mmol)) y dimetilaminopiridina (100 mg (0,8195 mmol)) se disolvieron en diclorometano (50 ml), y se anadio adicionalmente diisopropilcarbodiimida (0,98 g (7,7778 mmol)), y la mezcla resultante se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, despues de destilar el disolvente al vacio, se anadio metanol (MeOH) (200 ml) (al residuo), y los cristales se filtraron para obtener el compuesto 12 (acido 2-yodo-benzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester). El rendimiento fue del 79 %.
Segundo proceso de union (proceso para acoplar otro compuesto al compuesto unido al vehlcuio)
El compuesto 12 obtenido anteriormente (acido 2-yodo-benzoico 2,4-bis-octadecioxibencil ester) (26,2 mg (0,03 mmol)) se disolvio en ciclohexano (4 ml). Por separado, a la dimetilformamida (4 ml) se anadieron etinilbenceno (30,6 mg (0,3 mmol)), dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,2 mg (0,006 mmol)), trietilamina (30,3 mg (0,3 mmol)) y 5 yoduro de cobre (0,5 mg (0,003 mmol)), y la mezcla se agito. A la mezcla resultante se le anadio una solucion de ciclohexano del compuesto 12 anteriormente obtenido, y despues el aire se sustituyo con nitrogeno, la slntesis de flujo se realizo por el metodo mostrado en la Fig. 1. En este caso, el tubo se fabrico con 1 mm de diametro de Teflon (marca registrada), un tubo de 170 cm que se integra en la unidad de radiacion del microondas. Mientras se agita vigorosamente la unidad de alimentacion, la solucion se suministra desde la unidad de alimentacion hacia la unidad 10 de recuperacion bajo radiacion del microondas a 150 W y a un caudal de 3 ml/min. Despues de ejecutar toda la solucion, (acido 2-estilbenzoico 2,4-bis-octadeciloxibencil ester), se obtuvo el compuesto 13 a partir de la capa superior de la unidad de recuperacion. El rendimiento fue del 90 %. Ejemplo 7
Slntesis del dipeptido Fmoc utilizando el vehlculo de separacion de la presente invencion
Disolucion del vehlculo de separacion
15 El alcohol 2,4-bis-docociloxibencllico representado por la siguiente formula (2) (JITSIBO Co. Ltd, nombre comercial: Hiver-Kb-OH) (en adelante abreviado como "Kb") se utilizo como un vehlculo de separacion, y 3.800 mg (5 mmol) del mismo se disolvieron en diclorometano (200 ml) para preparar una solucion transportadora.
Union del primer aminoacido al vehlculo de separacion
20 A la solucion transportadora obtenida anteriormente se anadieron glicina Fmoc (Gly)-OH (2.300 mg (7,5 mmol)), dimetilaminopiridina (120 mg (1 mmol)) y diisopropilcarbodiimida (1,5 ml (10 mmol)), respectivamente, y la mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF (cromatografla en capa fina). Despues de la reaccion, se anadio acetonitrilo (200 ml) a la mezcla de reaccion, y el disolvente se destilo gradualmente al vaclo. Los cristales as! obtenidos se filtraron con un embudo de Kiriyama para obtener el 25 compuesto objetivo Kb-Gly-Fmoc. El rendimiento fue del 92 %. Ademas, a una solucion de este compuesto (3.640 mg (3,5 mmol)) disuelta en diclorometano (200 ml) se anadio DBU (1,8-diazabiciclo(5,4,0)undeceno-7) (580 pl), y la mezcla se agito para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la reaccion, se anadieron acido formico (580 pl) y acetonitrilo (200 ml) a la solucion, respectivamente, y el disolvente se destilo gradualmente al vaclo. Los cristales as! obtenidos se filtraron con un embudo de Kiriyama para obtener el 30 compuesto objetivo Kb-Gly-H.
Union del segundo aminoacido al vehlculo de separacion
A una solucion de Kb-Gly-H obtenida anteriormente (2.100 mg (2,6 mmol)) disuelta en diclorometano (100 ml) se anadieron alanina Fmoc (Ala)-OH.H2O (1.000 mg (3 mmol)), HBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluroniohexafluorofosfato) (1.140 mg (3 mmol)), HOBt (1-hidroxibenzotriazol (400 mg (3 mmol)), 35 dimetilformamida (20 ml), y diisopropiletilamina (550 pl (3 mmol)), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, se anadio acetonitrilo (200 ml), y el disolvente se destilo gradualmente al vaclo. Los cristales as! obtenidos se filtraron con un embudo de Kiriyama para recuperar el compuesto objetivo Kb-Gly-Ala-Fmoc. El rendimiento fue del 93 %.
RMN-1H (300 MHz, CDCla).
40 5 7,76 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J =
7,9 Hz), 6,47-6,40 (3H, m), 5,32 (1H, a), 5,17 (2H, s), 4,51-4,16 (4H, m), 4,09-3,99 (2H, m), 3,98-3,87 (4H, m), 1,841,53 (7H, m), 1,47-1,19 (76H, m) 0,88 (6H, m). Escision del dipeptido Fmoc unido al vehlculo de separacion de la presente invencion por el reactivo en fase solida
A una solucion de Kb-Gly-Ala-Fmoc obtenida anteriormente (1.000 mg (0,90 mmol)) disuelta en diclorometano (25 45 ml) se anadio un reactivo de acido solido (Sigma-Aldrich, Inc., nombre comercial: montmorillonita K10) (1.000 mg), y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La complecion de la reaccion se
confirmo por CCF (cromatografla en capa fina). Despues de la reaccion, se anadio metanol (60 ml), y el disolvente se destilo gradualmente al vaclo. El Kb cristalino obtenido y el reactivo de acido solido se filtraron con un embudo de Kiriyama para recuperar el filtrado. El disolvente de este filtrado se destilo al vaclo, y el residuo se seco al vaclo para recuperar el compuesto objetivo, Fmoc-Ala-Gly-OH. El rendimiento fue del 69 %.
5 Como se puede apreciar claramente en el Ejemplo 7, el uso del vehlculo de separacion representado por la formula (2) descrita anteriormente permite que el dipeptido Fmoc se sintetice de manera eficaz en el vehlculo de separacion, y permite que el vehlculo de separacion unido con este dipeptido Fmoc se aisle. Ademas, el tratamiento con un reactivo de acido solido permite que el dipeptido Fmoc se escinda del vehlculo de separacion.
Ejemplo 8
10 Sintesis del tripeptido Fmoc utilizando el vehlculo de separacion de la presente invencion Disolucion del vehlculo de separacion
Similar al Ejemplo 1, Kb se utilizo como vehlculo de separacion, y 300 mg (5 mmol) del mismo se disolvieron en ciclohexano (100 ml) para preparar una solucion transportadora.
Union del primer aminoacido al vehlculo de separacion
15 A la solucion transportadora obtenida anteriormente se anadieron Fmoc-Leu-OH (2.640 mg (7,5 mmol)), dimetilaminopiridina (120 mg (1 mmol)) y diisopropilcarbodiimida (1,5 ml (10 mmol)) en dimetilformamida (100 ml), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar a 55 °C durante 1 hora. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF. Despues de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente para convertirse en una solucion de dos capas, de modo que se recupero la solucion de la capa superior que contenia Kb-Leu-Fmoc. A esta 20 solucion de la capa superior se anadio dimetilformamida que contenia DBU al 1 % (70 ml) para formar una solucion de dos capas, y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 30 min. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF. Despues de la reaccion, se recupero la solucion de la capa superior que contenia Kb- Leu-H.
Union del segundo aminoacido al vehiculo de separacion
25 A la solucion de la capa superior obtenida anteriormente se anadieron Fmoc-Leu-OH (2.640 mg (7,5 mmol)), HBTU (2.850 mg (7,5 mmol)), HOBt (1.000 mg (7,5 mmol)) y diisopropiletilamina (1.375 pl (7,5 mmol)) en dimetilformamida (70 ml), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar a 55 °C durante 1 hora. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF. Despues de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente para convertirse en una solucion de dos capas, de modo que se recupero la solucion de la capa superior que contenia Kb-Leu-Leu-Fmoc. A 30 esta solucion de la capa superior se anadio dimetilformamida que contenia DBU al 1 % (70 ml) para formar una solucion de dos capas, y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 30 min. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF. Despues de la reaccion, se recupero la solucion de la capa superior que contenia Kb-Leu-Leu-H.
Union del tercer aminoacido al vehlculo de separacion
35 A la solucion de la capa superior obtenida anteriormente se anadieron Fmoc-Gly-OH (2.230 mg (7,5 mmol)), HBTU (2.850 mg (7,5 mmol)), HOBt (1.000 mg (7,5 mmol)) y diisopropiletilamina (1.375 pl (7,5 mmol)) en dimetilformamida (70 ml), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar a 55 °C durante 1 hora. La complecion de la reaccion se confirmo por CCF. Despues de la reaccion, cuando la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se formo una solucion de dos capas, de modo que se recupero la solucion de la capa superior que contenia Kb-Leu- 40 Leu-Gly-Fmoc. Despues de destilar el disolvente de esta solucion de la capa superior gradualmente al vaclo, se anadio metanol (300 ml). Los cristales as! obtenidos se filtraron con un embudo de Kiriyama para recuperar el compuesto objetivo Kb-Leu-Leu-Gly-Fmoc. El rendimiento fue del 48 %.
RMN-1H (300 MHz, CDCla).
5 7,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (2H, dt, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,29 (2H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,14 45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,43-6,31 (3H, m), 6,28-6,21 (1H, m), 5,37 (1H, a), 5,15 (1H, d, J = 11,7 Hz ), 5,06 (1H, d, J =
11,7 Hz), 4,62-4,55 (1H, m), 4,49-3,34 (3H, m), 4,20 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,95-3,81 (6H, m), 1,81-1,36 (10H, m), 1,341,14 (76H, m), 0,92-0,80 (18H, m).
Como puede apreciarse claramente en el Ejemplo 8, el uso de un vehlculo de separacion representado por la formula (2) descrita anteriormente permite que el tripeptido Fmoc se sintetice de manera eficaz en el vehlculo de 50 separacion, y permite que el vehiculo de separacion unido al tripeptido Fmoc se separe. Especialmente, este
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tripeptido Fmoc contiene un enlace Leu-Leu de manera que es dificil sintetizarse por el metodo de reaccion en fase solida. Tambien es posible escindir el tripeptido Fmoc del vehiculo de separacion por el tratamiento con un reactivo en fase solida.
Ejemplo comparativo 3
Escision del dipeptido Fmoc unido a otro vehiculo de separacion mediante un reactivo en fase solida
Se utilizo alcohol 3,4,5-tris-octadeciloxibencilico representado por la siguiente formula (3) (en lo sucesivo abreviado como "Ka") como vehiculo de separacion para recuperar Ka-Gly-Ala-Fmoc de manera similar al Ejemplo 1. A una solucion de Ka-Gly-Ala-Fmoc (1.160 mg (0,92 mmol)) disuelta en diclorometano (25 ml) se anadio un reactivo de acido solido, (Sigma-Aldrich, Inc., nombre comercial: montmorillonita K10) (1.000 mg), y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de la reaccion, se anadio metanol (60 ml), y el disolvente se destilo gradualmente al vacio. Los cristales obtenidos y el reactivo de acido solido se filtraron con un embudo de Kiriyama para recuperar el filtrado. Aunque el disolvente de este filtrado se destilo al vacio y el residuo se seco al vacio, no se pudo obtener el compuesto objetivo Fmoc-Ala-Gly-OH.
Como puede apreciarse claramente en el ejemplo comparativo 3, cuando se utilizo el vehiculo de separacion representado por la formula (3) descrita anteriormente, no se pudo obtener el dipeptido Fmoc. Esto es aparentemente debido a la union entre el vehiculo de separacion Ka y el dipeptido que es comparativamente dificil de escindir, de modo que no se escindio por medio del reactivo de acido solido.
Ejemplo comparativo 4
Escision del dipeptido Fmoc unido al vehiculo en fase solida mediante un reactivo en fase solida
Se utilizo resina de cloro-tritil(2-cloro) (Watanabe Chemical Industry) (en lo sucesivo abreviada como "CTC") (1,45 mmol) como vehiculo en fase solida, y CTC-Gly-Ala-Fmoc se sintetizo por el metodo de reaccion en fase solida. Ademas, a una solucion de CTC-Gly-Ala-Fmoc (580 mg, cantidad soportada de 0,84 mmol) disuelta en diclorometano (25 ml) se anadio un reactivo de acido solido (Sigma-Aldrich, Inc., nombre comercial: montmorillonita K10) (1.000 mg), y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de la reaccion, se anadio metanol (60 ml), y el disolvente se destilo gradualmente al vacio. Los cristales obtenidos y el reactivo de acido solido se filtraron con un embudo de Kiriyama para recuperar el filtrado. Aunque el disolvente de este filtrado se destilo al vacio y el residuo se seco al vacio, no se pudo obtener el compuesto objetivo Fmoc-Ala- Gly-OH.
Como puede apreciarse claramente en el ejemplo comparativo 4, cuando se utilizo el vehiculo en fase solida, no se pudo obtener el dipeptido Fmoc. Esto es aparentemente debido a la insolubilidad de tanto el vehiculo en fase solida como del reactivo de acido solido en la solucion de reaccion, de modo que no tienen posibilidad alguna de interactuar entre si, dando lugar al fallo de la escision del enlace.
Ejemplo 9
Sintesis de tripeptido por reaccion en fase solida utilizando el dipeptido Fmoc Sintesis de tripeptido en un vehiculo en fase solida
Al igual que en el ejemplo comparativo 4, CTC-fenilalanina (Phe)-H se sintetizo por el metodo de reaccion en fase solida utilizando CTC como un vehiculo en fase solida. Ademas, similar al Ejemplo 7, se sintetizo Fmoc-Ala-Gly-OH. Despues, se anadieron a diclorometano (2 ml) CTC-Phe-H (110 mg (0,145 mmol)), Fmoc-Ala-Gly-OH (160 mg (0,4 mmol)), HBTU (165 mg (0,4 mmol)), HOBt (60 mg (0,4 mmol)), dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (75 pl (0,4 mmol)), respectivamente, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la reaccion, la fase solida se lavo con dimetilformamida (3 x 2 ml), metanol (3 x 2 ml) y diclorometano (3 x 2 ml), respectivamente. Posteriormente, a la fase solida anterior se anadio la solucion de desproteccion de Fmoc preparada previamente (dimetilformamida:piperidina: DBU = 96:2:2) (2 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener CTC-Phe-Gly-Ala-H.
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Escision del tripeptido unido al vehlcuio en fase solida
El CTC-Phe-Gly-Ala-H obtenido anteriormente se lavo con dimetilformamida (3 x 2 ml), metanol (3 x 2 ml), y diclorometano (3 x 2 ml), respectivamente. Posteriormente, se anadio el fluido de escision preparado previamente (diclorometano que contenla acido tricloroacetico al 1 %) (20 ml), y la mezcla resultante se agito para reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, la solucion se filtro a traves de un embudo de Kiriyama para recuperar el filtrado. El disolvente de este filtrado se destilo al vaclo, y el residuo se seco al vaclo para obtener el compuesto objetivo H-Ala-Gly-Phe-OH. Como resultado de la cromatografla llquida de alto rendimiento, la pureza fue del 94 %.
Como puede apreciarse claramente en el Ejemplo 9, el uso del dipeptido Fmoc sintetizado utilizando un vehlculo de separacion representado por la formula (2) descrita anteriormente como material del metodo de reaccion en fase solida permite que se sintetice un tripeptido en un menor numero de procesos, rapidamente y con alta pureza.
Ejemplo comparative 5
Slntesis de tripeptido por un metodo de reaccion en fase solida Slntesis de tripeptido en un vehlculo en fase solida
Al igual que en el ejemplo comparativo 4, CTC-Phe-H se sintetizo por el metodo de reaccion en fase solida utilizando CTC como un vehlculo en fase solida. Posteriormente, se anadieron a diclorometano (2 ml) CTC-Phe-H (110 mg (0,145 mmol)), Fmoc-Gly-OH (120 mg (0,4 mmol)), HBTU (165 mg (0,4 mmol)), HOBt (60 mg (0,4 mmol)), dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (75 pl (0,4 mmol)), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la reaccion, la fase solida se lavo con dimetilformamida (3 x 2 ml), metanol (3 x 2 ml) y diclorometano (3 x 2 ml), respectivamente. Posteriormente, a la fase solida se anadio la solucion de desproteccion de Fmoc previamente preparada (dimetilformamida:piperidina: DBU = 96:2:2) (2 ml), y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener CTC-Phe- Gly-H. Este CTC-Phe-Gly-H se disolvio en diclorometano (2 ml), y se anadieron Fmoc-Ala-OH.H2O (130 mg (0,4 mmol)), HBTU (165 mg (0,4 mmol)), HOBt (60 mg (0,4 mmol)), dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (75 pl (0,4 mmol)), respectivamente, y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la reaccion, la fase solida se lavo con dimetilformamida (3 x 2 ml), metanol (3 x 2 ml), y diclorometano (3 x 2 ml), respectivamente. Posteriormente, a la fase solida se anadio la solucion de desproteccion de Fmoc previamente preparada (dimetilformamida:piperidina:DBU = 96:2:2) (2 ml), y la mezcla se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener CTC-Phe Gly-Ala-H.
Escision de tripeptido unido al vehlculo en fase solida
El CTC-Phe-Gly-Ala-H obtenido anteriormente se lavo con dimetilformamida (3 x 2 ml), metanol (3 x 2 ml), y diclorometano (3 x 2 ml), respectivamente. Posteriormente, se anadio la solucion de escision previamente preparada (diclorometano que contenla acido tricloroacetico al 1 %) (20 ml), y la mezcla resultante se agito para reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, la solucion se filtro a traves de un embudo de Kiriyama para recuperar el filtrado. El disolvente de este filtrado se destilo al vaclo, y el residuo se seco al vaclo para obtener el compuesto objetivo H-Ala-Gly-Phe-OH. Como resultado de la cromatografla llquida de alto rendimiento, la pureza fue del 88 %.
Como puede apreciarse claramente en el ejemplo comparativo 5, el tripeptido se podrla sintetizar como es habitual por un metodo de reaccion en fase solida convencional, pero la pureza del producto era inferior en comparacion con el Ejemplo 9. Esto es probablemente debido a, por ejemplo, un fallo parcial de la reaccion de CTC-Phe-H con Fmoc- Gly-OH y, en cambio, se debe a la reaccion de CTC-Phe-H con Fmoc-Ala-OH.H2O anadido posteriormente, lo que resulta en la slntesis de un dipeptido, H-Ala-Phe-OH, o debido a un fallo parcial de la reaccion de CTC-Phe-Gly-H con Fmoc-Ala-OH.H2O, lo que resulta en la slntesis de un dipeptido, H-Gly-Phe-OH.
Aplicabilidad industrial
El vehlculo de separacion y el metodo para separar un compuesto de acuerdo con la presente invencion permiten fomentar la investigacion y el desarrollo de farmacos, etc., por la slntesis de bibliotecas de compuestos, de manera que sea capaz de contribuir finalmente a la innovacion tecnica en la industria bioqulmica y en la industria qulmica. Ademas, la presente invencion es capaz de convertirse en una tecnica innovadora en la separacion y purificacion de sustancias bioqulmicas, busqueda de sustancias candidato a farmaco, y constitucion de nuevos metodos de reaccion qulmica sintetica y metodo de slntesis continua de peptidos.
Claims (11)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un vehiculo de separacion representado por la siguiente formula quimica (1) que tiene un sitio de reaccion A para la union con un compuesto que se va a separar, en el que el sitio de reaccion A se une al compuesto que se va a separar por medio de uno cualquiera del conjunto seleccionado entre el grupo que consiste en un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno para separar el compuesto que se va a separar; el vehiculo de separacion es aquel que va a extraerse de forma selectiva y/o cristalizarse de forma selectiva en una fase especifica de acuerdo con un cambio en la composicion y/o en la temperatura de una solucion en la que el vehiculo de separacion se disuelve cuando el compuesto que se va a separar se une al vehiculo de separacion;
imagen1 en la que A es un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo amino capaz de unirse con un aminoacido;X, Y y Z son hidrogeno;R1 y R2, que pueden ser identicos o diferentes, son un grupo hidrocarburo que tiene un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 14 y 30. - 2. El vehiculo de separacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2, que son identicos o diferentes, son un grupo hidrocarburo que tiene un numero de carbonos en el intervalo comprendido entre 18 y 22.
- 3. El vehiculo de separacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el sitio de reaccion A es un grupo que contiene un grupo hidroxilo.
- 4. El vehiculo de separacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto que se va a separar es un aminoacido.
- 5. Un metodo para separar un compuesto que comprende: un proceso de disolucion para disolver el vehiculo de separacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora;un primer proceso de union para unir el compuesto que se va a separar al sitio de reaccion A del vehiculo de separacion; y un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehiculo de separacion cuando el compuesto que se va a separar se une al vehiculo, o un proceso de seleccion para extraer de forma selectiva el vehiculo de separacion en una fase especifica mientras el compuesto que se va a separar se une al vehiculo y/o para cristalizar de forma selectiva el vehiculo de separacion en una fase especifica mientras el compuesto que se va a separar se une al vehiculo.
- 6. El metodo para separar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende, despues del primer proceso de union, un segundo proceso de union para unir adicionalmente otro compuesto al compuesto que se va a separar que se unio al sitio de reaccion A del vehiculo de separacion.
- 7. El metodo para separar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, que comprende ademas, tras el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion, un proceso de escision para escindir el compuesto que se va a separar del vehiculo de separacion al que estaba unido el compuesto que se va a separar.
- 8. El metodo para separar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende ademas, antes del proceso de cristalizacion o del proceso de seleccion, un proceso para eliminar las impurezas de una solucion en la que se disuelve el vehiculo de separacion o una fase liquida en la que se funde el vehiculo de separacion.
- 9. El metodo para separar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion se realiza por un medio para cambiar la composicion de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion y/o por un medio para cambiar la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.5 10. Un metodo para la separacion de un oligopeptido que comprende: un proceso de disolucion para disolver elvehlculo de separacion de acuerdo con la reivindicacion 4 en un disolvente soluble para preparar una solucion transportadora;un proceso de union para obtener el vehlculo de separacion unido a un oligopeptido por union de un aminoacido al sitio de reaccion A del vehlculo de separacion y union en secuencia de otros aminoacidos al aminoacido que se ha 10 unido al vehlculo de separacion;un proceso de cristalizacion para cristalizar el vehlculo de separacion cuando el oligopeptido se une al vehlculo, o un proceso de seleccion para extraer de forma selectiva y/o cristalizar de forma selectiva el vehlculo de separacion en una fase especlfica mientras el oligopeptido se une al vehlculo; ytras el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion, un proceso de escision para escindir el oligopeptido del 15 vehlculo de separacion al cual se ha unido el oligopeptido.
- 11. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el proceso de cristalizacion o el proceso de seleccion se realiza por un medio para cambiar la composicion de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion y/o por un medio para cambiar la temperatura de una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.20 12. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, en el que el proceso de escision se realiza por adicion de unreactivo en fase solida a una solucion en la que se disuelve el vehlculo de separacion.
- 13. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el reactivo en fase solida es un reactivo acido solido.
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