ES2614603T3 - Procedimiento de administración de moléculas GLP-1 - Google Patents
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Abstract
Una formulacion que comprende un compuesto de GLP-1 de la SEQ ID NO: 2 y un agente de administracion seleccionado entre los agentes de administracion 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, y 56, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como se muestra en la siguiente tabla.**Fórmula**
Description
Procedimiento de administración de moléculas GLP-1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación útil para la administración oral que comprende un compuesto péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1) y un agente de administración específico. La administración oral de las formulaciones se puede usar para tratar la diabetes tipo 2 así como una variedad de otras dolencias.
Antecedentes de la invención
A lo largo de los últimos decenios, se han hecho continuos avances para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Aproximadamente un 90 % de las personas con diabetes tienen la diabetes de tipo 2, también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Los diabéticos tipo 2 siguen produciendo generalmente insulina, pero las células del cuerpo no pueden utilizar eficazmente la insulina. Esto se debe principalmente a que la cantidad de insulina producida en respuesta a los niveles de azúcar crecientes en sangre no es suficiente para permitir a las células capturar glucosa y, por tanto, reducir los niveles de azúcar en la sangre.
Una gran cantidad de datos de investigación clínicos y preclínicos sugieren que los compuestos de péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1) son muy prometedores como tratamiento para la diabetes de tipo 2 y otras dolencias. GLP-1 induce numerosos efectos biológicos tales como estimular la secreción de insulina, inhibiendo la secreción de glucagón, inhibiendo el vaciado gástrico, potenciando el uso de glucosa, e induciendo la pérdida de peso. Adicionalmente, los estudios preclínicos sugieren que GLP-1 también puede actuar para evitar el deterioro de los linfocitos β que se produce a medida que la enfermedad progresa. Quizás, la característica más sobresaliente del GLP-1 es su capacidad para estimular la secreción de insulina sin el riesgo asociado de hipoglucemia que se observa cuando se utiliza terapia con insulina o con algunos tipos de terapias orales que actúan aumentando la expresión de insulina.
Sin embargo, el desarrollo de un producto terapéutico de GLP-1 ha sido muy difícil. Esto se debe principalmente a causa de la inestabilidad del péptido durante el procedimiento de fabricación, en las formulaciones en solución, e in vivo. Los únicos estudios clínicos publicados que emplean compuestos de GLP-1 para tratar la hiperglucemia u otras dolencias que implican la formulación de compuestos de GLP-1 de tal forma que se suministra mediante inyección subcutánea o mediante infusión subcutánea continua o administración intravenosa continua. Muchos de los diabéticos tipo 2 o pacientes obesos que desean perder peso no están dispuestos a iniciar un régimen de tratamiento que puede implicar varias inyecciones al día. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar compuestos terapéuticos de GLP-1 que se puedan administrar mediante medios alternativos no invasivos tales como la administración oral.
Desafortunadamente, existen numerosas barreras para administrar péptidos eficazmente por vía oral. El elevado contenido ácido y las enzimas digestivas ubicuas del tracto digestivo frecuentemente degradan proteínas y péptidos antes de que lleguen al sitio de absorción. Adicionalmente, muchos péptidos pueden atravesar eficazmente las células de la membrana epitelial del intestino delgado para alcanzar el torrente sanguíneo. Finalmente, muchos fármacos se vuelven insolubles a los bajos niveles de pH que aparecen en el tracto digestivo y, así, no se absorben con eficacia.
El hecho de que compuestos de GLP-1 sean relativamente inestables en las formulaciones en solución, solamente permanecen en solución en un intervalo de condiciones bastante estrecho, y tienen una semiviva in vivo corta cuando se administra en forma de formulación en solución, lo que sugiere que estos compuestos no se pueden administrar eficazmente por vía oral. Por lo tanto, ha sido sorprendente que los compuestos GLP-1 se pudieran formular de tal forma que las moléculas biológicamente activas se absorbieran en el torrente sanguíneo después de la administración oral.
La presente invención implica el uso de moléculas específicas de agentes de administración que interactúan con compuestos de GLP-1 de forma no covalente para permitir que los compuestos atraviesen las membranas del intestino y permanezcan terapéuticamente activos. Aunque los agentes de suministro utilizados en la presente invención se han descrito en una serie de patente de Estados Unidos, (véanse las patentes de Estados Unidos 5.541.155; 5.693.338; 5.976.569; 5.643.957; 5.955.503; 6.100.298; 5.650.386; 5.866.536; 5.965.121; 5.989.539; 6.001.347; 6.071.510; 5.820.881; y 6.242.495; véase también los documentos WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; y WO 00/40203), la administración oral de compuestos que comprenden GLP-1 con estos agentes de suministro no se ha divulgado ni sugerido. Adicionalmente, numerosos parámetros determinan si un determinado tipo de compuestos se puede administrar eficazmente junto con una o más clases de agentes de suministro. Por ejemplo, la conformación del péptido, las cargas superficiales de la molécula en determinadas condiciones de formulación, el perfil de solubilidad, la estabilidad como componente formulado, así como la susceptibilidad a la digestión mediante proteasa y la estabilidad in vivo, todos ellos incluyen la capacidad de suministrar un compuesto por vía oral.
El documento US 5.614.492 divulga el derivado de GLP-1 denominado GLP-1(7-36) y su uso para en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.
El documento WO 95/28920 se refiere a ácidos carboxílicos útiles para suministrar agentes biológicamente activos sensibles mediante administración oral.
5 El documento US 6.242.495 divulga compuestos transportadores y composiciones útiles en el suministro de principios activos.
Herrmann y col., 1995, Digestion, Vol. 56, N.º 2: 117-126, describe que la administración oral de glucosa induce una liberación de GLP-1 bifásica, paralela a la secreción de insulina.
Ninguno de los documentos de la técnica anterior, solos o en combinación, divulga una formulación que comprende un
10 compuesto de GLP-1 que tenga la SEQ ID NO: 2 y un agente de administración seleccionado entre cualquiera de los agentes de suministro citados en las presentes reivindicaciones. Adicionalmente, ninguno de los documentos de la técnica anterior, solos o en combinación, divulga o sugiere que los agentes de suministro específicos de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar de forma eficaz para estabilidad los compuestos GLP-1 de la SEQ ID NO: 2.
Sumario de la invención
15 La presente invención abarca el desarrollo de novedosas formulaciones que comprenden compuestos de GLP-1 y agentes de suministro que se pueden administrar por vía oral. La presente invención proporciona una formulación que se pueden administrar por vía oral que comprende un compuesto de GLP-1 y un agente de administración específico.
Los agentes de administración preferidos se describen en la Tabla 1. Los agentes de administración más preferidos son los agentes de administración que corresponden a los números de la Tabla 1 seleccionados entre el grupo que
20 consiste en 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51, 52, y 54.
Descripción detallada de la invención
De forma detallada, la presente invención se refiere a los siguientes puntos:
1. Una formulación que comprende un compuesto de GLP-1 de la SEQ ID NO: 2 y un agente de administración
25 seleccionado entre los agentes de administración 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 5, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, y 56, como se muestra en la siguiente tabla.
2. La formulación del agente 1, en la que el agente de administración se selecciona entre los agentes 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21,22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51,52, y 54.
- 5 3. La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 3.
- 4.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 7.
- 5.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 8.
- 6.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 9.
- 7.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 10.
- 10 8. La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 13.
- 9.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 15.
- 10.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 19.
- 11.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 27.
- 12.
- La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 53. 15 13. La formulación del agente 1, en la que el agente de administración es el agente 54.
14. La formulación de uno cualquiera de los agentes 1 a 13 que comprende además uno o más excipientes seleccionados entre un tampón farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión, un codisolvente, un conservante, y un agente de isotonicidad.
- 15.
- La formulación de uno cualquiera de los agentes 1 a 14 en forma de un sólido, tal como un comprimido, cápsula 20 o partícula, tal como un polvo.
- 16.
- La formulación de cualquiera de los agentes 1 a 15 para su uso como medicamento.
- 17.
- Uso de una formulación de uno cualquiera de los agentes 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente.
- 18.
- Uso de una formulación de uno cualquiera de los agentes 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
- 19.
- Uso de una formulación de uno cualquiera de los agentes 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre diabetes insulinodependiente, ictus, infarto de miocardio, cambios catabólicos posteriores a cirugía, dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable.
- 20.
- La formulación del agente 1, en la que el compuesto GLP-1 tiene la secuencia HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG.
El código de tres letras usado como abreviatura de aminoácidos utilizado en la presente memoria descriptiva está de acuerdo con la lista incluida en la Tabla 3 del Anexo C, Apéndice 2 de las instrucciones administrativas del PCT y con el apartado 1.822(d)(1) del capítulo 37 del C.F.R. (2000).
Para los fines de la presente invención tal como se divulgan y se describen en la presente memoria, los siguientes términos y abreviaturas se definen de la siguiente forma.
El término "formulación" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un compuesto de GLP-1 y a un agente de administración especificado combinados entre sí que se pueden administrar por vía oral de tal forma que dicho compuesto de GLP-1 atraviesa el intestino hacia la circulación sistémica, y tiene la capacidad de unirse al receptor de GLP-1 e iniciar una ruta de transducción de la señal que da como resultado una actividad insulinotrópica. La formulación puede comprender opcionalmente otros agentes, siempre que el GLP-1 retenga su capacidad para unirse al receptor de GLP-1.
El término "oral" tal como se usa en la presente memoria se refiere a la administración de un compuesto por boca, de tal forma que el compuesto pasa por el estómago, intestino delgado, o el intestino grueso hacia la circulación sistémica.
El término "compuesto de GLP-1" tal como se usa en la presente memoria se refiere a los polipéptidos que incluyen los polipéptidos GLP-1 de origen natural (GLP-1(7-37)OH y GLP-1 (7-36)NH2), fragmentos de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 o polipéptidos GLP-1 de origen natural, fragmentos de GLP-1, o análogos de GLP-1, y Exendina-3 y Exendina-4 que tienen la capacidad de unirse al receptor de GLP-1 e iniciar una ruta de transducción de la señal que da como resultado una actividad insulinotrópica.
El término "actividad insulinotrópica" se refiere a la capacidad de estimular la secreción de insulina en respuesta a niveles de glucosa elevados, ocasionando de esta forma la captación de glucosa por las células y la disminución de los niveles de glucosa en plasma. Por ejemplo, la actividad insulinotrópica se puede determinar usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Una molécula de GLP-1 tiene actividad insulinotrópica si las células de los islotes secretan niveles de insulina en la presencia de la molécula de GLP-1 por encima de los niveles de fondo.
El término "resistente a DPP IV" se refiere a moléculas de GLP-1 que tienen una estabilidad metabólica prolongada y una actividad biológica mejorada. Por ejemplo, la resistencia a DPP IV se puede determinar usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Una molécula de GLP-1 es resistente a DPP IV si, en presencia de DPP IV, la molécula de GLP-1 tiene una estabilidad metabólica prolongada superior a la del GLP-1 natural. Las moléculas de GLP-1 resistentes a DPP IV pueden tener un cambio de aminoácido en el sitio de reconocimiento de DPP IV (posición 8), o los péptidos resistentes a DPP IV pueden tener un grupo unido que restringe la accesibilidad de DPP IV al sitio de reconocimiento, o ambos.
Un "fragmento de GLP-1" es un polipéptido obtenido por truncamiento de uno o más de los aminoácidos del extremo N
o el extremo C del GLP-1 (7-37)OH o un análogo o derivado del mismo. La nomenclatura utilizada para describir GLP-1 (7-37)OH es también aplicable a fragmentos de GLP-1. Por ejemplo, GLP-1 (9-36)OH denota un fragmento de GLP-1 obtenido por truncamiento de dos aminoácidos del extremo N y un aminoácido del extremo C. Los aminoácidos del fragmento se denotan por el mismo número que el aminoácido correspondiente en GLP-1(7-37)OH. Por ejemplo, el ácido glutámico del extremo N de GLP-1 (9-36)OH está en la posición 9; la posición 12 está ocupada por fenilalanina; la posición 22 está ocupada por glicina, como en GLP-1(7-37)OH. Para GLP-1(7-36)OH, la glicina en la posición 37 del GLP-1(7-37)OH se ha eliminado.
Un "análogo de GLP-1" tiene homología suficiente con GLP-1 (7-37)OH o un fragmento de GLP-1 (7-37)OH de tal forma que dicho análogo tiene actividad insulinotrópica. Preferentemente, un análogo de GLP-1 tiene la secuencia de aminoácidos de GLP-1 (7-37)OH o un fragmento del mismo, modificado de tal forma que uno, dos, tres, cuatro o cinco aminoácidos se diferencian del aminoácido en la posición correspondiente del GLP-1(7-37)OH o un fragmento de GLP-1(7-37)OH. En la nomenclatura utilizada en la presente memoria para designar los compuestos de GLP-1, el aminoácido sustituyente y su posición se indican antes de la estructura precursora. Por ejemplo, GIu22-GLP-1(7-37)OH designa un compuesto de GPL-1 en el que la glicina que normalmente se encuentra en la posición 22 del GLP-1(7-37)OH se ha sustituido por un ácido glutámico; VaI8-GIu22-GLP-1(7-37)OH designa un compuesto de GPL-1 en el que la alanina que normalmente se encuentra en la posición 8 y la glicina que normalmente se encuentra en la
posición 22 del GLP-1 (7-37)OH se han sustituido por valina y ácido glutámico, respectivamente.
Las moléculas de GLP-1 también incluyen polipéptidos en los que uno o más de los aminoácidos se han añadido al extremo N o al extremo C del GLP-1(7-37)OH, o fragmentos o análogos del mismo. Se prefiere que las moléculas de GLP-1 de este tipo tengan aproximadamente treinta y nueve aminoácidos. Los aminoácidos de la molécula de GLP-1 "extendida" se denotan por el mismo número que el aminoácido correspondiente en GLP-1(7-37)OH. Por ejemplo, para una molécula de GLP-1 obtenida por adición de dos aminoácidos al extremo N del GLP-1 (7-37)OH, el aminoácido del extremo N se encuentra en la posición 5; y para una molécula de GLP-1 obtenida por adición de un aminoácido al extremo C del GLP-1(7-37)OH, el aminoácido del extremo C se encuentra en la posición 38. Por lo tanto, la posición 12 está ocupada por fenilalanina y la posición 22 está ocupada por glicina en ambos de estos compuestos de GLP-1 "extendidos", como en GLP-1(7-37)OH. Los aminoácidos 1-6 de una molécula de GLP-1 extendida son preferentemente iguales o bien una sustitución conservativa de los aminoácidos en la posición correspondiente del GLP-1(1-37)OH. Los aminoácidos 38-45 de una molécula de GLP-1 extendida son preferentemente iguales o bien una sustitución conservativa de los aminoácidos en la posición correspondiente del glucagón o la Exendina-4.
Un "derivado de GLP-1" se refiere a una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos del GLP-1, un fragmento de GLP-1, o un análogo de GLP-1, pero que tiene adicionalmente una modificación química en uno o más de sus grupos secundarios de aminoácidos, átomos de carbono α, grupo amino terminal, o grupo de ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no de forma limitativa, adición de restos químicos, creación de nuevos enlaces, y eliminación de restos químicos. Las modificaciones en los grupos secundarios de aminoácidos incluyen, sin limitación, acilación de grupos ε-amino de lisina, N-alquilación de la arginina, histidina, o lisina, alquilación de grupos ácido glutámico o aspártico o carboxílico, y desaminación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del grupo amino terminal incluyen, sin limitación, modificaciones desamino, N-alquilo inferior, N-dialquilo inferior, y N-acilo. Las modificaciones en el grupo carboxi terminal incluyen, sin limitación, la amida, alquilamida inferior, dialquilamida, y modificaciones de éster de alquilo inferior. Alquilo inferior es alquilo C1-C4. Además, uno o más grupos secundarios, o grupos terminales, pueden protegerse con grupos protectores conocidos del químico experto en proteínas. El átomo de carbono α de un aminoácido puede estar monometilado o dimetilado.
Para los fines de la presente invención, un ensayo de señalización del receptor GLP-1 in vitro se utiliza para determinar si un péptido GLP-1 extendido mostrará actividad insulinotrópica in vivo. Los péptidos GLP-1 extendidos abarcados por la presente invención tienen una potencia in vitro que no es inferior a un décimo de la potencia in vitro del análogo de GLP-1 resistente a GLP-1 conocido como VaI8-GLP-1(7-37)OH. Más preferentemente, los péptidos GLP-1 extendidos de la presente invención son tan potentes o más que Val8-GLP-1(7-37)OH.
Potencia "in vitro" tal como se usa en la presente memoria es la medida de la capacidad de un péptido para activar el receptor GLP-1 en un ensayo con células. Potencia in vitro se expresa como el valor "CE50" que es la concentración eficaz del compuesto que da como resultado un 50 % de la actividad en un experimento de respuesta a una única dosis. Para los fines de la presente invención, La potencia in vitro se determina usando un ensayo de fluorescencia que utiliza células HEK-293 AuroraCRE-BLAM que expresan de forma estable el receptor GLP-1 humano. Estas células HEK-293 han integrado de manera estable un vector de ADN que tiene un elemento sensible a AMVc (CRE) que impulsa la expresión del gen de la β-lactamasa (BLAM). La interacción de un agonista de GLP-1 con el receptor inicia una señal que da como resultado la activación del elemento sensible a AMC y la posterior expresión de la β-lactamasa. El sustrato CCF2/AM de la β-Iactamasa que emite fluorescencia cuando se escinde mediante la β-lactamasa (Aurora Biosciences Corp.) se puede añadir posteriormente a células que se han expuesto a una cantidad específica de agonista de GLP-1 para proporcionar una medida de la potencia agonista de GLP-1. El ensayo se describe adicionalmente en Zloarnik, y col. (1998) Science 279:84-88 (Véase también el Ejemplo 1). Los valores CE50 de los compuestos relacionados en el ejemplo 1 se determinaron usando un ensayo BLAM anteriormente descrito mediante la generación de una curva dosis-respuesta comprendida entre 0,00003 nanomolar y 30 nanomolar. Los valores de potencia in vitro relativos se establecieron analizando Val8-GLP-1(7-37)OH como control y asignando al control un valor de referencia de 1.
El término "agente de suministro" se refiere a moléculas de las patentes de Estados Unidos 5.541.155; 5.693.338; 5.976.569; 5.643.957; 5.955.503; 6.100.298; 5.650.386; 5.866.536; 5.965.121; 5.989.539; 6.001.347; 6.071.510; 5.820.881; y 6.242.495; y el documento WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; y el documento WO 00/40203. Los agentes de suministro se derivan generalmente de aminoácidos y son útiles en formulaciones orales de la presente invención. Los aminoácidos derivados pueden estar en forma de poliaminoácidos, y péptido. Un aminoácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre e incluye aminoácidos tanto naturales como sintéticos. Los poliaminoácidos son bien péptidos o dos o más aminoácidos unidos mediante un enlace formados por otros grupos que se pueden unir, por ejemplo, un éster, anhídrido, o enlace anhídrido. Los péptidos son dos o más aminoácidos unidos mediante un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos con dos aminoácidos a polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Los péptidos preferidos incluyen dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos, y pentapéptidos.
Además, los agentes de administración de la presente invención estén opcionalmente en forma de sal. Los ejemplos de sales incluyen sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, sulfato, fosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, ácido bromhídrico, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, y carbonato de potasio.
Las diferentes formulaciones orales de la presente invención pueden abarcar opcionalmente un tampón farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tampones farmacéuticamente aceptables incluyen tampones fosfatos tales como fosfato de sodio dibásico, TRIS, glicilglicina, maleato, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, o un aminoácido tal como glicina, histidina, lisina o arginina. Otros tampones farmacéuticamente aceptables son conocidos en la materia. Preferentemente, el tampón se selecciona entre el grupo que consiste en fosfato, TRIS, maleato, y glicina. Aún más preferentemente, el tampón es TRIS.
Preferentemente, la concentración de TRIS está comprendida entre aproximadamente 1 mM y 100 mM. Incluso más preferentemente, la concentración está comprendida entre aproximadamente 10 mM y aproximadamente 50 mM, lo más preferentemente, el tampón es aproximadamente 20 mM.
El pH de las formulaciones orales se ajusta para proporcionar estabilidad y ser aceptable para administración oral. Preferentemente, el pH se ajusta a entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0, más preferentemente, el pH está entre 7,4 y 8,4. Incluso más preferentemente, el pH está entre 7,8 y 8,4. De manera más preferida, el pH está entre 7,8 y 8,1.
Las diferentes formulaciones orales de la presente invención pueden abarcar opcionalmente un agente de suspensión. Algunos agentes de administración requieren un agente de suspensión debido a sus características de solubilidad. Un ejemplo de un agente de suspensión es hidroxipropilmetilcelulosa. Preferentemente, la concentración final de hidroxipropilmetilcelulosa está comprendida entre 2 % y aproximadamente un 10 % (peso/volumen). Incluso más preferentemente, la concentración está comprendida entre 2 % y aproximadamente un 5 % (p/v). Muy preferentemente, la concentración es de aproximadamente un 3,9 % (p/v).
Las formulaciones orales de la presente invención pueden comprender opcionalmente un codisolvente. Algunos agentes de administración requieren codisolvente debido a sus características de solubilidad. Los ejemplos de codisolventes incluyen el etanol, N-metilpirrolidina, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, glicofurol, etoxidiol, propilenglicol, polietilenglicol 300 y polivinilpirrolidona. Preferentemente, la concentración final de los codisolventes está comprendida entre aproximadamente 5 % y aproximadamente un 30 % (volumen/volumen). Incluso más preferentemente, la concentración está comprendida entre 10 % y aproximadamente un 25 % (v/v). Muy preferentemente, la concentración es de aproximadamente un 20 % (v/v).
Las formulaciones orales de la presente invención pueden comprender opcionalmente un conservante. Conservante se refiere a un compuesto que se añade a la formulación para actuar como agente antimicrobiano. Entre los conservantes conocidos en la técnica como eficaces y aceptables en formulaciones parenterales se encuentran los conservantes fenólicos, alquilparabenos, alcohol bencílico, clorobutano, resorcinol, y otros conservantes similares, y varias mezclas de los mismos. Los ejemplos de derivados fenólicos incluyen cresoles y fenol o una o una mezcla de cresoles y fenol. Los ejemplos de cresoles incluyen meta-cresol, orto-cresol, para-cresol, clorocresol, o mezclas de los mismos. Los alquilparabenos se refieren a un alquil C1 a C4 parabeno, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de alquilparabenos incluyen metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, o butilparabeno. Las concentraciones deben ser suficientes para mantener la eficacia conservante retardando el crecimiento microbiano. Preferentemente, el conservante es un derivado de fenol. Más preferentemente, el conservante es un cresol. Incluso más preferentemente, el conservante es meta-cresol.
Una concentración preferida de un conservante en la mezcla final es de aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 20,0 mg/ml. Los intervalos más preferidos para la concentración de conservante en la mezcla final son de aproximadamente 2,0 mg/ml a aproximadamente 8,0 mg/ml, de aproximadamente 2,5 mg/ml a aproximadamente 4,5 mg/ml y de aproximadamente 2,0 mg/ml a aproximadamente 4,0 mg/ml. Una concentración muy preferida de conservante en la mezcla final es de aproximadamente 3,0 mg/ml.
Las formulaciones orales de la presente invención pueden comprender opcionalmente un agente de isotonicidad. Los agentes de isotonicidad se refieren a compuestos que se toleran fisiológicamente y transmiten una tonicidad adecuada a la formulación para evitar el flujo neto de agua a través de las membranas celulares. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen glicerina, sales, por ejemplo, NaCI, y azúcares, por ejemplo, dextrosa, manitol, y sacarosa. Estos compuestos se utilizan habitualmente para dichos fines en concentraciones conocidas. Se pueden añadir uno o más agentes de tonicidad para ajustar la fuerza iónica o tonicidad. El agente de isotonicidad preferido es NaCI. La concentración de NaCI está comprendida preferentemente entre aproximadamente 10 mM y aproximadamente 200 mM, más preferida entre aproximadamente 50 µM y aproximadamente 150 mM, y lo más preferido es de aproximadamente 100 mM.
Las composiciones de administración pueden estar alternativamente en la forma de un sólido, tal como un comprimido, cápsula o partícula, tal como un polvo. Las formas farmacéuticas sólidas se pueden preparar mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida del principio activo. Como alternativa, se puede obtener un sólido a partir de una solución del principio activo por procedimientos conocidos en la materia, tal como criodesecación, precipitación, cristalización y dispersión de sólido.
Compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria:
Los compuestos de GLP-1 se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica tales como la química de síntesis en fase sólida, purificación de moléculas de GLP-1 a partir de sus fuentes naturales, tecnología de ADN recombinante, o una combinación de estos procedimientos. Por ejemplo, los procedimientos para preparar péptidos de GLP-1 se describen en las patentes de Estados Unidos con números 5.118.666; 5.120.712; 5.512.549; 5.977.071; y 6.191.102.
Como es habitual en la técnica, el extremo amino del GLP-1 (7-37)OH recibe el resto 7 como número asignado, y el extremo carboxi recibe el 37 como numero asignado. El resto de aminoácidos del polipéptido se numeran consecutivamente, como se muestra en la SEQ ID NO:1. Por ejemplo, la posición 12 es fenilalanina y la posición 22 es glicina.
Los dos péptidos de GLP-1 truncados de origen natural se representan en la Fórmula I, SEQ ID NO:1.
Fórmula I, SEQ ID NO: 1
en la que: Xaa37 es Gly, o -NH2.
Preferentemente, un compuesto de GPL-1 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1 o se ha modificado
de tal forma que uno, dos, tres, cuatro o cinco de los aminoácidos difieren de la SEQ ID NO:1.
Un grupo preferido de compuestos de GLP-1 se compone de análogos de GLP-1 de Fórmula I (SEQ ID NO:2).
Fórmula I (SEQ ID NO:2)
en la que:
Xaa8 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa9 es Glu, Asp, o Lys;
Xaa11 es Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa14 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa16 es Val, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp, Trp, o Lys;
Xaa17 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa18 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Trp, Tyr, o Lys;
Xaa19 es Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp, Gln, o Lys;
Xaa20 es Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, Met, Trp, Tyr, o Lys;
Xaa21 es Glu, Asp, o Lys;
Xaa22 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa23 es Gln, Asn, Arg, Glu, Asp, o Lys;
Xaa24 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp, o Lys;
Xaa25 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa26 es Lys, Arg, Gln, Glu, Asp, o His;
Xaa27 es Leu, Glu, Asp, o Lys;
Xaa30 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa31 es Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp, o Lys;
Xaa32 es Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa33 es Val, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp, o Lys;
Xaa34 es Asn, Lys, Arg, Glu, Asp, o His;
Xaa35 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys;
Xaa36 es Gly, Arg, Lys, Glu, Asp, o His;
Xaa37 es Pro, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado;
Xaa38 es Ser, Arg, Lys, Glu, Asp, o His, o está eliminado;
Xaa39 es Ser, Arg, Lys, Glu, Asp, o His, o está eliminado;
Xaa40 es Gly, Asp, Glu, o Lys, o está eliminado;
Xaa41 es Ala, Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado;
Xaa42 es Ser, Pro, Lys, Glu, o Asp, o está eliminado;
Xaa43 es Ser, Pro, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado;
Xaa44 es Gly, Pro, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado; y
Xaa45 es Ala, Ser, Val, Glu, Asp, o Lys, AIa-NH2, Ser-NH2, VaI-NH2, GIu-NH2, Asp-NH2, o Lys-NH2, o está
eliminado;
siempre que, cuando el aminoácido en posición 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44 se haya eliminado, entonces, cada aminoácido posterior a dicho aminoácido también se ha eliminado.
Se prefiere que el compuesto de GPL-1 de fórmula I contiene menos de seis aminoácidos que difieren de los correspondientes aminoácidos de GLP-1(7-37)OH o Exendina-4. Es más preferido que menos de cinco aminoácidos difieran de los correspondientes aminoácidos de GLP-1 (7-37)OH o Exendina-4. Es incluso más preferido que menos de cuatro aminoácidos difieran de los correspondientes aminoácidos de GLP-1 (7-37)OH o Exendina-4.
Los compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria incluyen derivados de fórmula I tal como un éster C-1-6,
o amida, o alquil-1-6-amida, o dialquil-1-6-amina de los mismos. El documento WO 99/43706 describe derivados de compuestos de GLP-1 de fórmula I. También se describen compuestos de fórmula I derivatizados como se describe en el documento WO 99/43706 y no derivatizados.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria está compuesto por análogos de GLP-1 de fórmula Il (SEQ ID NO:3):
Fórmula II (SEQ ID NO:3)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa9 es: Thr, Ser, Arg, Lys, Trp, Phe, Tyr, Glu, o His;
Xaa11 es: Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys, o His;
Xaa12 es: His, Trp, Phe, o Tyr;
Xaa16 es: Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Tyr, Glu, o Ala;
Xaa18 es: His, Pro, Asp, Glu, Arg, Ser, Ala, o Lys;
Xaa19 es: Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg, o Cys;
Xaa23 es: His, Asp, Lys, Glu, Gln, o Arg;
Xaa24 es: Glu, Arg, Ala, o Lys;
Xaa26 es: Trp, Tyr, Phe, Asp, Lys, Glu, o His;
Xaa27 es: Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg, o Lys;
Xaa30 es: Ala, Glu, Asp, Ser, o His;
Xaa31 es: Asp, Glu, Ser, Thr, Arg, Trp, o Lys;
Xaa33 es: Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly, o Glu;
Xaa34 es: Glu, Lys, o Asp;
Xaa35 es: Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His, o Glu;
Xaa36 es: Thr, Ser, Asp, Trp, Tyr, Phe, Arg, Glu, o His;
R37 es: Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, o está eliminado.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria está compuesto por análogos de GLP-1 de fórmula III (SEQ ID NO:4):
Fórmula III (SEQ ID NO:4)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometilhistidina o α-metilhistidina;
Xaa8 es: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa11 es: Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys, o His;
Xaa12 es: His, Trp, Phe, o Tyr;
Xaa16 es: Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu, o Ala;
Xaa22 es: Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg, o Cys;
Xaa23 es: His, Asp, Lys, Glu, o Gln;
Xaa24 es: Glu, His, Ala, o Lys;
Xaa25 es Asp, Lys, Glu, o His;
Xaa27 es: Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg, o Lys;
Xaa30 es: Ala, Glu, Asp, Ser, o His;
Xaa33 es: Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly, o Glu;
Xaa34 es: Glu, Lys, o Asp;
Xaa35 es: Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His, o Glu;
Xaa36 es: Arg, Glu, o His;
R37 es: Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, o está eliminado.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria se compone de análogos de GLP-1 de Fórmula IV (SEQ ID NO:5):
Fórmula IV (SEQ ID NO:5)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Met, o Thr;
Xaa12 es: His, Trp, Phe, o Tyr;
Xaa16 es: Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu, o Ala;
Xaa22 es: Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg, o Cys;
Xaa23 es: His, Asp, Lys, Glu, o Gln;
Xaa26 es: Asp, Lys, Glu, o His;
Xaa30 es: Ala, Glu, Asp, Ser, o His;
Xaa35 es: Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His, o Glu;
R37 es: Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, o está eliminado.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria está compuesto por análogos de GLP-1 de fórmula V (SEQ ID NO:6):
Fórmula V (SEQ ID NO:6)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa22 es: Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg, o Cys;
Xaa23 es: His, Asp, Lys, Glu, o Gln;
Xaa24 es: Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg, o Lys;
Xaa30 es: Ala, Glu, Asp, Ser, o His;
R37 es: Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, o está eliminado.
Los compuestos de GLP-1 preferidos de fórmula I, II, III, IV, y V comprenden análogos de GLP-1 o fragmentos de GLP-1 en los que los fragmentos o los análogos contienen un aminoácido diferente a la alanina en la posición 8 (análogos de posición 8). Es preferible que estos análogos de posición 8 contengan uno o más cambios adicionales en las posiciones 9, 11, 12, 16, 18, 22, 23, 24, 26, 27, 30, 31, 33, 34, 35, 36, y 37 comparados con los aminoácidos correspondientes del GLP-1(7-37)OH de origen natural. Es también preferible que estos análogos tengan 6 o menos cambios comparados con los aminoácidos correspondientes en GLP-1(7-37)OH o GLP-1 (7-36)OH de origen natural. Los análogos más preferidos tienen 5 o menos cambios comparados con los aminoácidos correspondientes en GLP-1(7-37)OH o GLP-1(7-36)OH de origen natural o tienen 4 o menos cambios comparados con los aminoácidos correspondientes de GLP-1 (7-37)OH o GLP-1 (7-36)OH de origen natural. Es incluso más preferible que estos análogos tengan 3 o menos cambios comparados con los aminoácidos correspondientes en GLP-1(7-37)OH o GLP-1 (7-36)OH de origen natural. Es lo más preferible que estos análogos tengan 2 o menos cambios comparados con los aminoácidos correspondientes del GLP-1 (7-37)OH de origen natural.
Los compuestos de GLP-1 preferidos de fórmula II, III, IV, y V comprenden análogos de GLP-1 o fragmentos de GLP-1 en los que la glicina en la posición 22 y preferiblemente la alanina en la posición 8 se han sustituido por otro aminoácido.
Cuando la posición 22 es ácido aspártico, ácido glutámico, arginina o lisina, la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina o metionina, y más preferentemente valina o glicina. Cuando la posición 22 es un ácido sulfónico tal como ácido cisteico, la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina o metionina, y más preferentemente valina o glicina.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen análogos de GLP-1 de fórmula IV (SEQ ID NO:5) en los que los análogos tienen la secuencia de GLP-1 (7-37)OH salvo que el aminoácido en la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina y la posición 30 es ácido glutámico, ácido aspártico, serina, o histidina y más preferentemente ácido glutámico.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen análogos de GLP-1 de fórmula IV (SEQ ID NO:5) en los que los análogos tienen la secuencia de GLP-1 (7-37)OH salvo que el aminoácido en la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina y la posición 37 es histidina, lisina, arginina, treonina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptófano, tirosina, fenilalanina y más preferentemente histidina.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen análogos de GLP-1 de fórmula IV (SEQ ID NO:5) en los que los análogos tienen la secuencia de GLP-1 (7-37)OH, salvo que el aminoácido en la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina y la posición 22 es ácido glutámico, lisina, ácido aspártico, o arginina y más preferentemente ácido glutámico o lisina y la posición 23 es lisina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, e histidina y más preferentemente lisina o ácido glutámico.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen análogos de GLP-1 de fórmula V (SEQ ID NO:6) en los que los análogos tienen la secuencia de GLP-1 (7-37)OH salvo que el aminoácido en la posición 8 es preferentemente glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina y la posición 22 es ácido glutámico, lisina, ácido aspártico, o arginina y más preferentemente glutamina ácida o lisina y la posición 27 es alanina, lisina, arginina, triptófano, tirosina, fenilalanina, o histidina y más preferentemente alanina.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen análogos de GLP-1 de fórmula II en los que los análogos tienen la secuencia de GLP-1 (7-37)OH salvo que el aminoácido en la posición 8 y uno, dos, o tres aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en la posición 9, posición 11, posición 12, posición 16, posición 18, posición 22, posición 23, posición 24, posición 26, posición 27, posición 30, posición 31, posición 33, posición 34, posición 35, posición 36, y la posición 37, difieren del aminoácido en la correspondiente posición del GLP-1(7-37)OH de origen natural.
Otros compuestos de GLP-1 preferidos de fórmula Il incluyen: Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Arg22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Cys22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Cys22-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIu22-GLP-1 (7-37)OH, GIy8-ASP22-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, GIy8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Cys22-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-36)OH, Asp22-GLP-1(7-36)OH, Arg22-GLP-1(7-36)OH, Lys22-GLP-1 (7-36)OH, Cys22-GLP-1(7-36)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-36)OH, VaI8-Arg22-GLP-1(7-36)OH, VaI8-Lys22-GLP-1(7-36)OH, Val8 -Cys22-GLP-1(7-36)OH,
Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)OH, GIy8-Asp22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-36)OH, GIy8-Lys22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Cys22-GLP-1(7-36)OH, Lys23-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys28-GLP-1(7-37)OH, His24-GLP-1(7-37)OH, Val8-His24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His24-GLP-1(7-37)OH, Lys24-GLP-1 (7-37)OH, Val8 -Lys24-GLP-1(7-37)OH, Glu30-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu30-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Asp30-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Asp30-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gln30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIn30-GLP-1 (7-37)OH, Tyr30-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Tyr30-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Ser30-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, His30-GLP-1(7-37)OH! Val8-His30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His30-GLP-1(7-37)OH, Glu34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIu34-GLP-1 (7-37)OH, Ala34 -GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, GIy34-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-GIy34-GLP-1 (7-37)OH, GIy8-GIy34-GLP-1 (7-37)OH, Ala35-GLP-1(7-37)OH, VaI8-AIa35-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, GIy8-Lys35-GLP-1 (7-37)OH, His35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH, Pro35-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-Pro35-GLP-1 (7-37)OH, GIy8-Pro35-G LP-1(7-37)OH, Glu35-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu35-GLP-1 (7-37)OH, GIy8-GIu35-GLP-1(7-37)OH, VaI8-AIa27-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu22-Lys23-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-GIu22-GIu23-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIy34-Lys35-GLP-1 (7-37)OH, GIy8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIu22-AIa27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-Glu23-GLP-1(7-37)OH, y Gly8-Lys22-Glu23-GLP-1(7-37)OH.
Otro grupo análogos de GLP-1 y derivados descrito en la presente memoria está compuesto por molécula de fórmula Vl (SEQ ID NO:7)
Fórmula VI (SEQ ID NO:7)
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina,
β-hidroxi-histidina, homohistidina, α-fluorometil-histidina, y α-metilhistidina;
X se selecciona entre el grupo que consiste en Ala, Gly, Val, Thr, Ile, y alfa-metil-Ala;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly; y
R2 es GIy-OH.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria se divulga en el documento WO 91/11457, y consiste esencialmente en GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), o GLP-1(7-37), o las amidas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una modificación seleccionada entre el grupo que consiste en:
- (a)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina, o D-Iisina por la lisina en la posición 26 y/o la posición 34; o la sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina, o una D-arginina por la arginina en la posición 36;
- (b)
- la sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
- (c)
- la sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
- (d)
- sustitución de al menos uno de: glicina, serina, o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
- (e)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, o la forma D-acilada o N-acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7; en las que, en las sustituciones es (a), (b), (d), y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar opcionalmente en la forma N-acilada o N-alquilada. Como la enzima dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV), puede ser responsable de la rápida inactivación in vivo del GLP-1 administrado [véase, por ejemplo, Mentlein, R., y col., Eur. J. Biochem., 214:829-835 (1993)], Se prefieren los análogos de GLP-1 y los derivados que están protegidos de la actividad de la DPP IV en el contexto de una proteína de fusión, y las proteínas de fusión en las que el compuesto de GPL-1 es GIy8-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GLP-1(7-37)OH, α-metil-Ala8-GLP-1(7-37)OH, o GIy8-GIn21-GLP-1 (7-37)OH son más preferidos. Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria de los compuestos de fórmula Vll (SEQ ID NO:8) reivindicados en el documento US n.º 5.512.549.
Fórmula VII (SEQ ID NO:8)
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 4-imidazopropionilo, 4-imidazoacetilo, o 4-imidazo-α,
α-dimetil-acetilo;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C6-C10 no ramificado, o está ausente;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en GIy-OH o NH2; y Xaa es Lys o Arg.
Los compuestos de fórmula VII más preferidos son aquellos en los que Xaa es Arg y R2 es acilo C6-C10 no ramificado. Compuestos de fórmula IV incluso aún más preferidos son aquellos en los que Xaa es Arg, R2 es acilo C6-C10 no ramificado, y R3 es Gly-OH. Otros compuestos de fórmula IV muy preferidos son aquellos en los que Xaa es Arg, R2 es acilo C6-C10 no ramificado, R3 es Gly-OH, y R1 es 4-imidazopropionilo. Un compuesto de fórmula IV especialmente preferido es aquel en el que Xaa es Arg, R2 es acilo C8 no ramificado, R3 es Gly-OH, y R1 es 4-imidazopropionilo.
Otros derivados de GLP-1 preferidos se describen en el documento US n.º 6.268.343 B1. Un derivado de GLP-1 más preferido es Arg34-Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).
Preferentemente, los compuestos de GLP-1 comprenden análogos de GLP-1 en los que la estructura principal de dichos análogos o fragmentos o los análogos contienen un aminoácido diferente a la alanina en la posición 8 (análogos de posición 8). La estructura principal puede incluir también L-histidina, D-histidina, o formas modificadas de la histidina tales como desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina, α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina en la posición 7. Es preferible que estos análogos de posición 8 contengan uno o más cambios adicionales en las posiciones 12, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 33, y 37 comparados con los aminoácidos correspondientes del GLP-1(7-37)OH de origen natural. Es más preferible que estos análogos de posición 8 contengan uno o más cambios adicionales en las posiciones 16, 18, 22, 25 y 33 comparados con los aminoácidos correspondientes del GLP-1(7-37)OH de origen natural.
En una realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 12 se selecciona entre el grupo que consiste en triptófano o tirosina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 12, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 12 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 16 se selecciona entre el grupo que consiste en triptófano, isoleucina, leucina, fenilalanina, o tirosina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 16, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 16 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 16 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 16 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 18 se selecciona entre el grupo que consiste en triptófano, tirosina, fenilalanina, lisina, leucina, o isoleucina, preferentemente triptófano, tirosina, e isoleucina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 18, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 18 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 18 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 18 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 19 se selecciona entre el grupo que consiste en triptófano o fenilalanina, preferentemente triptófano. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 19, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 19 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 19 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 19 y 8, el
aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 20 es fenilalanina, tirosina, o triptófano. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 20, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 20 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 20 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 20 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 25 se selecciona entre el grupo que consiste en valina, isoleucina, y leucina, preferentemente valina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 25, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 25 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 25 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 25 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 27 se selecciona entre el grupo que consiste en isoleucina o alanina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 27, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 27 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 27 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 27 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
En otra realización preferida, el análogo de GLP-1 es GLP-1(7-37)OH en el que el aminoácido en la posición 33 es isoleucina. Es más preferido que, además de la sustitución en la posición 33, el aminoácido en la posición 8 esté sustituido por glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, o metionina y más preferentemente valina o glicina. Es incluso más preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 33 y 8, el aminoácido en la posición 22 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 33 y 8, el aminoácido en la posición 30 esté sustituido por ácido glutámico. Es también preferido que, además de las sustituciones en las posiciones 33 y 8, el aminoácido en la posición 37 esté sustituido por histidina.
Los compuestos de GLP-1 tienen modificaciones en una o más de las siguientes posiciones: 8, 12, 16, 18, 19, 20, 22, 25,27, 30,33, y 37. Estos compuestos de GLP-1 muestran potencia aumentada en comparación con GLP-1 (7-37)OH y comprenden la secuencia de aminoácidos de fórmula Vlll (SEQ ID NO:9)
Fórmula VIII (SEQ ID NO:9)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa12 es: Phe, Trp, o Tyr;
Xaa16 es: Val, Trp, Ile, Leu, Phe, o Tyr;
Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val;
Xaa19 es: Tyr, Trp, o Phe;
Xaa20 es: Leu, Phe, Tyr, o Trp;
Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys;
Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu;
Xaa27 es: Glu, Ile, o Ala;
Xaa30 es: Ala o Glu;
Xaa33 es: Val o lie; y
Xaa37 es: Gly, His, NH2, o está ausente.
Algunos compuestos de GLP-1 preferidos de fórmula Vlll incluyen GLP-1(7-37)OH, GLP-1(7-36)NH2, GIy8-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-GLP-1(7-37)OH, Leu8-GLP-1(7-36)NH2, lle8-GLP-1(7-37)OH, IIe8-GLP-1 (7-36)NH2, Ser8-GLP-1 (7-37)OH, Ser8-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-GLP-1(7-37)OH, Thr8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Tyr12-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-Tyr12-GLP-1 (7-36)NH2, VaI8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu22-GLP-1(7-36)NH2, GIy8-GIu22-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIu22-GLP-1(7-36)NH2, VaI8-Asp22-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-Asp22-GLP-1 (7-36)NH2, GIy8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, GIy8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, GIy8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, GIy8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Leu8-GIu22-GLP-1(7-36)NH2, IIe8-GIu22-GLP-1(7-37)OH, IIe8-GIu22-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, IIe8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, IIe8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, IIe8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, IIe8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Ser8-GIu22-GLP-1(7-37)OH, Ser8-GIu22-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-GIu22-GLP-1(7-37)OH, Thr8-GIu22-GLP-1(T-Se)NH2, Ser8-Asp22-GLP-1 (7-37)OH, Ser8-Asp22-GLP-1 (7-36)NH2, Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Thr8-Asp22-GLP-1(T-Se)NH2, Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Thr8-Lys22-GLP-1(T-Se)NH2, GIu22-GLP-1(7-37)OH, GIu22-GLP-1(7-36)NH2, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1 (7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH, VaI8-GIu22-AIa27-GLP-1 (7-37)OH, VaI8-GIu30-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2, GIy8-GIu30-GLP-1(7-37)OH, GIy8-GIu30-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Leu8-GIu30-GLP-1(7-36)NH2, IIe8-GIu30-GLP-1(7-37)OH, IIe8-GIu30-GLP-1(7-36)NH2, Ser8-GIu30-GLP-1(7-37)OH, Ser8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-GIu30-GLP-1(7-37)OH, Thr8-GIu30-GLP-1(7-36)NH2, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, VaI8-His37-GLP-1(7-36)NH2, GIy8-His37-GLP-1(7-37)OH, GIy8-His37-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-His37-GLP-1(7-37)OH, Leu8-His37-GLP-1(7-36)NH2, IIe8-His37-GLP-1(7-37)OH, IIe8-His37-GLP-1(7-36)NH2 Ser8-His37-GLP-1(7-37)OH, Ser8-His37-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Thr8-His37-G LP-1 (7-36)NH2.
Algunos compuestos de GLP-1 preferidos de fórmula Vlll que tienen múltiples sustituciones incluyen GLP-1 (7-37)OH en el que la posición 8 es valina o glicina, la posición 22 es ácido glutámico, la posición 16 es tirosina, leucina o triptófano, la posición 18 es tirosina, triptófano, o isoleucina, la posición 25 es valina y la posición 33 es isoleucina. Otros compuestos de GLP-1 preferidos incluyen los siguientes: Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-Phe19-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Tyr18-GIu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tip16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Leu16-GIu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-1 Ie16-GIU22-G LP-1 (7-37)OH, Val8-Phe16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Tyr18-GIu22-GLP-1(7-37)OH, VaI8-Phe18-GIu22-GLP-1(7-37)OH, y Val8-lle18-Glu22-GLP-1(7-37)OH.
Los compuestos de GLP-1 descritos en la presente memoria también abarcan compuestos de Exendina. Exendina-3 y Exendina-4 son péptidos biológicamente activos aislados por primera vez a partir del veneno de la lagartija Helodermatidae, y se ha demostrado que se unen al receptor de GLP-1 y estimulan la producción de H+ dependiente de AMPc en células parietales de mamífero. Exendina-3 y Exendina-4 son ambos péptidos de 39 aminoácidos que son homólogos en aproximadamente un 53 % con el GLP-1. Actúan como potentes agonistas de GLP-1. De forma notable, un derivado de exendina truncado en el extremo N, conocido como Exendina(9-39 aminoácidos), es un inhibidor de Exendina-3, Exendina-4 y GLP-1.
Un compuesto de exendina suele comprender un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la Exendina-3, Exendina-4, o un análogo o fragmento del mismo. Exendina-3 y Exendina-4 se divulgan en el documento US n.º
5.424.286.
Exendina-3 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:10:
Exendina-4 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:11: 10
Los compuestos de GLP-1 también incluyen fragmentos de exendina que son polipéptidos obtenidos después de truncar uno o más aminoácidos del extremo N y/o el extremo C de la exendina o un análogo de exendina. Además, los compuestos de GLP-1 incluyen polipéptidos de exendina en los que uno o más de los aminoácidos se han añadido al extremo N y/o al extremo C de la exendina o fragmentos de la misma. Los compuestos de exendina de este tipo tienen hasta aproximadamente 45 aminoácidos.
Los compuestos de GLP-1 también incluyen "análogos de Exendina". Un análogo de exendina tiene homología suficiente con Exendina-4, Exendina-3, o un fragmento de las mismas de tal forma que el análogo tiene actividad insulinotrópica. La actividad de los fragmentos de exendina y/o sus análogos se puede someter a ensayos in vitro tales como los descritos en el Ejemplo 1.
Preferentemente, un análogo de exendina tiene la secuencia de aminoácidos de la Exendina-4 o un fragmento de la misma, modificado de tal forma que uno, dos, tres, cuatro o cinco aminoácidos se diferencian del aminoácido en la posición correspondiente de la Exendina-4 o el fragmento de Exendina-4. En la nomenclatura utilizada en la presente memoria para designar los compuestos de exendina, el aminoácido sustituyente y su posición se indican antes de la estructura precursora. Por ejemplo, Val8-Exendina-4 designa un compuesto de exendina en el que la glicina que normalmente se encuentra en la posición 8 de la Exendina-4 se ha sustituido por valina.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria está compuesto por análogos de GLP-1/Exendina-4 de fórmula IX (SEQ ID NO:12).
Fórmula IX (SEQ ID NO: 12)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Gly, Ala, o Val;
Xaa16 es: Leu o Val;
Xaa18 es Lys o Ser;
Xaa19 es: Gln o Tyr;
Xaa20 es: Met o Leu;
Xaa22 es: Glu o Gin;
Xaa23 es: Glu o Gin;
Xaa25 es: Val o Ala;
Xaa26 es: Arg o Lys;
Xaa27 es Leu o Glu;
Xaa30 es: Glu o Ala;
Xaa33 es: Val o Lys;
Xaa34 es: Asn o Lys;
Xaa36 es: Gly o Arg; y
R37 es: Gly, Pro, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, o está ausente.
Otros análogos de exendina se describen en las publicaciones de patente WO 99/25728 (Beeley, y col.); WO 99/25727 Beeley, y col.); WO 98/05351 (Young, y col.); WO 99/40788 (Young, y col.); WO 99/07404 (Beeley, y col.); y WO 99/43708 (Knudsen, y col.).
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria tiene la secuencia de aminoácidos de la fórmula X (SEQ ID NO: 13)
Fórmula X (SEQ ID NO:13)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa12 es: Phe, Trp, o Tyr;
Xaa16 es: Val, Trp, Ile, Leu, Phe, o Tyr;
Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val;
Xaa19 es: Tyr, Trp, o Phe;
Xaa20 es: Leu, Phe, Tyr, o Trp;
Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys;
Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu;
Xaa27 es: Glu, Ile, o Ala;
Xaa30 es: Ala o Glu;
Xaa33 es: Val o Ne;
Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu;
Xaa36 es: Gly, Pro, o Arg;
Xaa37 es: Gly, Pro, o Ser;
Xaa38 es: Ser, Pro, o His;
Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys;
Xaa40 es: Ser o Gly;
Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly;
Xaa42 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente;
Xaa43 es: Pro, Ala, NH2, o está ausente;
Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2, o está ausente;
Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 o está ausente;
Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; y
Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente;
con la condición de que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 está ausente, cada aminoácido posterior está ausente y con la condición adicional de que el péptido GLP-1 no tenga la siguiente extensión de aminoácidos en el extremo C a partir de Xaa36: Gly-Pro-Ser-Ser-GIy-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Otro grupo de compuestos de GLP-1 descrito en la presente memoria tiene la secuencia de aminoácidos de fórmula Xl (SEQ ID NO:14)
Fórmula XI (SEQ ID NO: 14)
en la que:
Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina,
α-fluorometil-histidina, o α-metil-histidina;
Xaa8 es: Gly, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr;
Xaa16 es: Val, Trp, Ile, Leu, Phe, o Tyr;
Xaa22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys;
Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu;
Xaa33 es: Val o lie;
Xaa34 es: Lys, Asp, Arg, o Glu;
Xaa36 es: Gly, Pro, o Arg;
Xaa37 es Gly, Pro, o Ser;
Xaa38 es: Ser, Pro, o His;
Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp, o Lys;
Xaa40 es: Ser o Gly;
Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, o Gly;
Xaa42 es: Pro o Ala;
Xaa43 es: Pro o Ala;
Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2, o está ausente;
Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 o está ausente;
Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; y
Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente;
con la condición de que si Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 está ausente, cada aminoácido posterior está ausente y con la condición adicional de que el péptido GLP-1 no tenga la siguiente extensión de aminoácidos en el extremo C a partir de Xaa36: Gly-Pro-Ser-Ser-GIy-AIa-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Las realizaciones preferidas de fórmula X y fórmula Xl incluyen compuestos de GLP-1 que tienen valina o glicina en la posición 8 y ácido glutámico en la posición 22.
Agentes de administración descritos en la presente memoria:
Los agentes de administración se pueden fabricar por procedimientos de química orgánica conocidos en la técnica y descritos en los documentos WO 90/36480; WO 96/30036; patente de Estados Unidos N.º 5.643.957; patente de Estados Unidos la Patente de los EE.UU. N.º 6.242.495.
Muchos de los agentes de suministro se pueden preparar a partir de aminoácidos, incluyendo, pero no de forma limitativa, ácido aminocaprílico, ácido butirilhidroxámico, ácido aminofenilbutírico, ácido aminofenilhexanoico, ácido aminofenilpripiónico, ácido aminosalicílico, ácido aminofenilsuccínico, ácido aminononánico, ácido aminonicotínico, ácido aminovalénico, ácido aminofenilacético, ácido aminocarproico, ácido aminoundecanoico, ácido aminoheptanoico, ácido aminohidroxibenzoico, y ácido aminodecanoico.
Por ejemplo, estos agentes de administración se pueden preparar haciendo reaccionar ácidos simples con el agente adecuado, que reacciona con el resto amino libre presente en los aminoácidos para formar amidas. Se pueden usar grupos protectores para evitar reacciones secundarias indeseadas, tal como conocen los expertos en la materia.
Los agentes de administración se pueden suministrar mediante recristalización, o fraccionamiento en columnas de soporte sólido. Los sistemas de recristalización adecuados incluyen acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo sobre columnas con soportes sólidos adecuados tales como alúmina, usando mezclas metanol/n-propanol como fase móvil; columnas con soporte de fase invertida usando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico usando agua como fase móvil. Cuando se realiza la cromatografía de intercambio aniónico, preferentemente se emplea un gradiente posterior de cloruro de sodio 0-500 mM.
Los agentes de administración útiles se describen en las patentes de Estados Unidos 5.541.155; 5.693.338; 5.976.569; 5.643.957; 5.955.503; 6.100.298; 5.650.386; 5.866.536; 5.965.121; 5.989.539; 6.001.347; 6.071.510; 5.820.881; y 6.242.495; y el documento WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; y el documento WO 00/40203.
Un experto en la técnica también reconocerá que se pueden fabricar y utilizar variaciones en los agentes de administración.
Los ejemplos de agentes de administración se describen en la Tabla 1. Los agentes de administración preferidos de la tabla 1 son los agentes de administración con números 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21,22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 46, 51, 52, y 54.
Las formulaciones orales que comprenden un compuesto de GPL-1 y se puede usar un agente de administración para tratar una amplia variedad de enfermedades y dolencias. Los compuestos de GLP-1 ejercen principalmente sus 5 efectos biológicos actuando sobre el receptor de GLP-1. Los sujetos con enfermedades y/o dolencias que responden favorablemente al estímulo del receptor de GLP-1 o a la administración de los compuestos de GLP-1 se pueden tratar, de esta manera, con las formulaciones orales de la presente invención. Se dice que estos sujetos están "necesitados de tratamiento con compuestos GLP-1" o "que necesita la estimulación del receptor de GLP-1". Se incluyen sujetos con diabetes no insulinodependiente, diabetes insulinodependiente, ictus (véase el documento WO 00/16797), infarto 10 de miocardio (véase el documento WO 98/08531), obesidad (véase el documento WO 98/19698), cambios catabólicos posteriores a cirugía (véase la patente de Estados Unidos n.º 6.006.753), dispepsia funcional y síndrome del intestino
irritable (véase el documento WO 99/64060). También se incluyen sujetos que requieren tratamiento profiláctico con un compuesto de GPL-1, por ejemplo, sujetos en riesgo de desarrollar diabetes no insulinodependiente (véase el documento WO 00/07617). Los sujetos con una tolerancia alterada a la glucosa o una glucosa en ayunas alterada, sujetos cuyo peso corporal es aproximadamente un 25 % por encima del peso corporal normal para la altura y estructura corporal del sujeto, sujetos con una pancreatoctomía parcial, sujetos que tienen uno o más familiares con diabetes no insulinodependiente, sujetos que tienen diabetes gestacional y sujetos que tienen pancreatitis aguda o crónica en riesgo de desarrollar diabetes no insulinodependiente.
La presente invención se puede entender mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Se pretende que estos ejemplos sean representativos de realizaciones específicas de la invención, y no se pretende que sean limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Determinación de la actividad insulinotrópica
Un tejido pancreático digerido con colagenasa se separó en un gradiente de Ficoll (27 %, 23 %, 20,5 %, y 11 % en solución salina equilibrada de Hank, pH 7,4). Los islotes se recogieron de la interfase 20,5 %/11 %, se lavó y se recogió exento de exocrina y otros tejidos bajo un estereomicroscopio. Los islotes se incubaron durante una noche en medio RPMI 1640 suplementado con plasma de feto de ternera al 10 % y que contenía glucosa 11 mM a 37 ºC y 95 % de aire / 5 % de CO2. El compuesto de GPL-1 a estudiar se preparó en una gama de concentraciones, preferentemente 3 nanomolar a 30 nanomolar en medio RPMI que contenía plasma de feto de ternera al 10 % y glucosa 16,7 mM. Aproximadamente 8 a 10 islotes aislados se transfirieron a continuación con una pipeta hasta un volumen total de 250 µl del medio que contiene compuesto de GPL-1 en placas de microvaloración de 96 pocillos. Los islotes se incubaron en presencia del compuesto de GPL-1 a 37 ºC, 95 % de aire, 5 % de CO2 durante 90 minutos. A continuación se recogieron alícuotas de medio exento de islotes, y 100 µl de los mismos se sometieron a ensayo para determinar la cantidad de insulina presente mediante inmunoensayo usando un kit Equate Insulin RIA (Binax, Inc., Portland, ME).
Ejemplo 2
Estabilidad de GLP-1 en presencia de DPP IV
La estabilidad de cada molécula de GLP-1 se puede determinar mediante incubación de la molécula GLP-1 en plasma humano. El plasma (800 µl), obtenido de voluntarios humanos sanos, se incubó a 37 ºC con 300 pmol/l de una molécula de GLP-1 durante un máximo de seis horas. Esto fue seguido por HPLC en fase invertida y RIA de acuerdo con Deacon, y col., en J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:952-957 (1995).
Ejemplo 3
Formulación del agente de administración número 15
Aproximadamente 600 mg del agente de administración número 15 se pesó en viales de vidrio de Tipo I al que se añadieron 3 ml de base (NaOH 0,1 N, pH 12,7) hasta una concentración final de 200 mg/ml. El pH se ajustó a 7,1 y se estimó que la concentración era 171 mg/ml. El agente de administración número 15 se diluyó a continuación hasta 150 mg/ml con agua Milli-Q®.
Ejemplo 4
Formulación del agente de administración número 40
Los agentes de administración números 40 y 9 eran insolubles a la concentración deseada de 150 mg/ml cuando se siguió el ejemplo 1. La dilución adicional con base a pH 11,5 tampoco consiguió la concentración deseada de 150 mg/ml. La adición de codisolventes tampoco consiguió solubilizar el agente de administración hasta la concentración deseada de 150 mg/ml. Los codisolventes sometidos a ensayo incluyeron etanol, N-metilpirrolidina, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, glicofurol, etoxidiol, propilenglicol, polietilenglicol 300, y polivinilpirrolidona.
Sin embargo, para el agente de administración número 40, se pesaron 150 mg en un vial de Tipo I, al que se añadió 1 ml de agua Milli-Q®, y el pH se ajustó con NaOH 10 N. Utilizando esta solución, se consiguió una solución de 150 mg/ml para un agente de administración número 40 (pH 8,22).
Ejemplo 5
Formulación del agente de administración número 9
Debido a la insolubilidad en medio acuoso del agente de administración número 9, se preparó una formulación en suspensión al 4 % en peso/volumen (acuoso) del agente de suspensión hidroxipropilmetilcelulosa (Klucel®). Se
añadieron aproximadamente 1,7 ml de agente de suspensión a un vial de vidrio de Tipo I que contenía 300 mg del agente de administración número 9. La preparación se enfrió sobre hielo durante 3 minutos, seguido de sonicación de la sonda sobre hielo durante 30 minutos usando un equipo Misonix Sonicator® Ultrasonic Processor XL (micropunta de 3/16 pulgada). La sonicación dio como resultado una reducción del tamaño de partículas promedio del agente de administración número 9 de 48 µm a 8 µm (Coulter® LS Particle Size Analyzer) a pH 7,98. A continuación, la formulación se diluyó a 150 mg/ml con el agente de suspensión.
Ejemplo 6
Otros agentes de administración:
El resto de agentes de administración se prepararon como se describe en los ejemplos 3 y 4 anteriores, salvo los agentes de administración números 10, 11, 12, 16, 18, 22, 25, 27, 33, y 52, que se prepararon como se describe en el Ejemplo 5 anterior. Los agentes de administración 46 y 54 se prepararon en dos formulaciones independientes: uno de acuerdo con el ejemplo 3 o 4 y otra de acuerdo con el ejemplo 5.
Ejemplo 7
Estudios de estabilidad:
Se llevaron a cabo estudios de estabilidad con los agentes de administración números 9, 15, y 40. Los agentes de administración se prepararon recientemente como se ha descrito anteriormente respectivamente para conseguir la concentración deseada de 150 mg/ml. Las muestras se dividieron en tres alícuotas de 2 ml y se almacenaron a -20 ºC, 4 ºC, y ambiente durante tres días. Se llevó a cabo en ensayo HPLC y los análisis al final del periodo de almacenamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Datos de estabilidad para los agentes de administración 9, 15, y 40.
- Temperatura
- Agente de administración número 40 (mg/ml) Agente de administración número 15 (mg/ml) Agente de administración número 9 (mg/ml)
- -20 ºC
- 134,0 135,5 153,2
- 4 ºC
- 135,1 138,2 148,6
- Ambiente
- 135,3 137,4 146,0
Ejemplo 8
Formulación del compuesto de GPL-1:
Se preparó una solución de VaI8-GIu22-GLP-1 disolviendo el compuesto de GPL-1 en agua destilada para obtener una concentración de 7 mg/ml. El pH se elevó lentamente hasta 10,5 con NaOH 2 N, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió un volumen de tampón Tris 1 M, pH 8,0 para obtener una concentración final de tampón Tris 20 mM, y el pH se ajustó a pH 7,8 con HCl 1 N o 5 N. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro de jeringa de baja unión a proteínas 0,22 µM (Millex GV, Millipore) y la concentración del compuesto de GPL-1 se determinó mediante espectroscopia UV. La disolución se diluyó hasta una concentración final de 5,5 mg/ml usando tampón Tris 20 mM, pH 7,8. La solución de péptido se almacenó a continuación en alícuotas de 1,0 ml a -70 ºC hasta su uso.
Ejemplo 9
Formulaciones finales:
Se prepararon nuevas formulaciones finales aproximadamente de 30 minutos a 1 hora antes de la dosificación in vivo combinando 4,5 ml de agente de administración con 0,5 ml del compuesto de GPL-1. Las formulaciones finales se dosificaron mediante sonda nasogástrica a 2 ml/kg (1,1 mg/kg de compuesto de GPL-1, 300 mg/kg de agente de administración) a ratas Sprague Dawley macho que ayunaron 12 horas antes de la dosificación. Una dosis subcutánea del compuesto de GPL-1 solo se usó como control (0,011 mg/kg). Los parámetros farmacocinéticos promedio se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos promedio y biodisponibilidad para los agentes de administración 9, 15, y 40.
- Agente de administración n.º
- Formulación Tmáx (min) Cmáx (pg/ml) ABC (pg*min/ml) %Fa
- solución
- 10 ± 0 3781 ± 1097 93635 ± 18531
- solución
- NCb NCb NCb NCb
- 40
- solución 6 ± 3 6304 ± 4929 94215 ± 66732 1,01
- 15
- solución 5 ± 0 25660 ± 12522 254291 ± 129387 2,72
- 9
- suspensión Klucel 7 ± 3 2637 ± 2695 28144 ± 38576 0,30
- a Biodisponibilidad con respecto a la administración cutánea. b NC = no calculado debido al bajo nivel de detección
De los datos anteriores, se calculó que la biodisponibilidad porcentual para la administración por vía oral de VaI8-GIu22-GLP-1 en una formulación con el agente de administración número 15 era un 2,72 %, se calculó que VaI8-GIu22-GLP-1 en una formulación con el agente de administración número 40 era 1,01 %, y se calculó que VaI8-GIu22-GLP-1 en una formulación con el agente de administración número 9 era un 0,3 %.
Los datos farmacocinéticos de todos los agentes de administración se muestran en la Tabla 4, a continuación.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Eli Lilly & Company
<130> X15557
<160> 14 10
<170> PatentIn versión 3.1
<210> 1
<211> 31 15 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
- <223>
- Construcción sintética 20
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
- <223>
- Xaa = Gly o está eliminado 25
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
- <223>
- AMIDACIÓN, si Xaa en 31 está eliminado 30
<400> 1
35 <210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial
40 <220>
<223> Construcción sintética
<220>
- <221>
- misc_feature 45 <222> (2)..(2)
<223> Xaa es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 50 <222> (3)..(3)
<223> Xaa es Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 55 <222> (5)..(5)
<223> Xaa es Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 60 <222> (8)..(8)
<223> Xaa es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 5 <222> (10)..(10)
<223> Xaa es Val, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp, Trp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 15 <222> (12)..(12)
<223> Xaa es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Trp, Tyr o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa es Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp, Gln o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 25 <222> (14)..(14)
<223> Xaa es Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, Met, Trp, Tyr o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa es Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 35 <222> (16)..(16)
<223> Xaa es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, val, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa es Gln, Asn, Arg, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 45 <222> (18)..(18)
<223> Xaa es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 55 <222> (20)..(20)
<223> Xaa es Lys, Arg, Gln, Glu, Asp o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Leu, Glu, Asp o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 65 <222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
- <223>
- Xaa es Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp o Lys 5
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> Xaa es Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
- <223>
- Xaa es Val, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp o Lys 15
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa es Asn, Lys, Arg, Glu, Asp o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
- <223>
- Xaa es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys 25
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa es Gly, Arg, Lys, Glu, Asp o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
- <223>
- Xaa es Pro, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp o Lys o está eliminado 35
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa es Ser, Arg, Lys, Glu, Asp o His o está eliminado
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
- <223>
- Xaa es Ser, Arg, Lys, Glu, Asp o His o está eliminado 45
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa es Gly, Asp, Glu o Lys o está eliminado
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
- <223>
- Xaa es Ala, Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp o Lys o está eliminado 55
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> Xaa es Ser, Pro, Lys, Glu o Asp o está eliminado
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
- <223>
- Xaa es Ser, Pro, Glu, Asp o Lys o está eliminado 65
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa es Gly, Pro, Glu, Asp o Lys o está eliminado
5 <220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa es Ala, Ser, Val, Glu, Asp o Lys o está eliminado
10 <220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDACIÓN: Ala, Ser, Val, Glu, Asp o Lys en esta posición pueden estar amidadas.
15 <220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(38)
<223> Cuando el aminoácido está en esta posición está eliminado, todos los aminoácidos posteriores están
eliminados. 20
<400> 2
25 <210> 3
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
30 <220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature 35 <222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
- <220>
- 40 <221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Gly, Ala, val, Leu, Ile, Ser o Thr
- <220>
- 45 <221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa es Thr, Ser, Arg, Lys, Trp, Phe, Tyr, Glu o His
- <220>
- 50 <221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa es Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys o His
- <220>
- 55 <221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa es His, Trp, Phe o Tyr
<220>
- <221>
- misc_feature 5 <222> (10)..(10)
<223> Xaa es Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Tyr, Glu o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa es His, Pro, Asp, Glu, Arg, Ser, Ala o Lys
<220>
- <221>
- misc_feature 15 <222> (13)..(13)
<223> Xaa es Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa es His, Asp, Lys, Glu, Gln o Arg
<220>
- <221>
- misc_feature 25 <222> (18)..(18)
<223> Xaa es Glu, Arg, Ala o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa es Trp, Tyr, Phe, Asp, Lys, Glu o His
<220>
- <221>
- misc_feature 35 <222> (21)..(21)
<223> Xaa es Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala, Glu, Asp, Ser o His
<220>
- <221>
- misc_feature 45 <222> (25)..(25)
<223> Xaa es Asp, Glu, Ser, Thr, Arg, Trp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa es Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly o Glu
<220>
- <221>
- misc_feature 55 <222> (28)..(28)
<223> Xaa es Glu, Lys o Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa es Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His o Glu
<220>
- <221>
- misc_feature 65 <222> (30)..(30)
<223> Xaa es Thr, Ser, Asp, Trp, Tyr, Phe, Arg, Glu o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro o está eliminado
<400> 3
10 <210> 4
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
15 <220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature 20 <222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
- <220>
- 25 <221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser o Thr
- <220>
- 30 <221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa es Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys o His
- <220>
- 35 <221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa es His, Trp, Phe o Tyr
- <220>
- 40 <221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa es Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu o Ala
- <220>
- 45 <221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa es Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys
- <220>
- 50 <221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa es His, Asp, Lys, Glu o Gln
- <220>
- 55 <221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa es Glu, His, Ala o Lys
- <220>
- 60 <221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa es Asp, Lys, Glu o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala, Glu, Asp, Ser o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa es Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly o Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa es Glu, Lys o Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa es Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His o Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa es Arg, Glu o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro o está eliminado
<400> 4
<210> 5
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Met o Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
- <223>
- Xaa es His, Trp, Phe o Tyr 5
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
- <223>
- Xaa es Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu o Ala 10
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
- <223>
- Xaa es Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys 15
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
- <223>
- Xaa es His, Asp, Lys, Glu o Gln 20
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
- <223>
- Xaa es Asp, Lys, Glu o His 25
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
- <223>
- Xaa es Ala, Glu, Asp, Ser o His 30
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
- <223>
- Xaa es Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His o Glu 35
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
- <223>
- Xaa es Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro o está eliminado 40
<400> 5
45 <210> 6
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
50 <220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature 55 <222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220> 60 <221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser o Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa es Gly, Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa es His, Asp, Lys, Glu o Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa es Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala, Glu, Asp, Ser o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro o está eliminado
<400> 6
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metilalanina
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa es Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> xaa es Gly-OH
<400> 7
10 <210> 8
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Construcción sintética
<220>
<221> MOD_RES 20 <222> (1)..(1)
<223> Ala se modifica con uno de los siguientes grupos: 4-imidazopropionilo, 4-imidazoacetilo o 4-amino-alfa, alfa-dimetil-acetilo
- <220>
- 25 <221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa es Lys o Arg
- <220>
- 30 <221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Lys tiene un grupo sustituyente acilo no ramificado C6-C10 o está sin sustituir
- <220>
- 35 <221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa es Gly-OH o está eliminado
- <220>
- 40 <221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDACIÓN, si Xaa en 30 está eliminado
<400> 8 45
<210> 9
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa es Phe, Trp o Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa es Val, Trp, Ile, Leu, Phe o Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa es Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa es Tyr, Trp o Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa es Leu, Phe, Tyr o Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa es Gly, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa es Ala, Val, Ile o Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Glu, Ile o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala o Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa es Val o Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Gly, His, NH2 o está eliminado
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDACIÓN, si Xaa en 31 está eliminado
<400> 9
<210> 10
<211> 39
<212> PRT 15 <213> Heloderma sp.
<220>
<221> MISC_FEATURE
- <222>
- (39)..(39) 20 <223> Exendina-3
<220>
<221> MOD_RES
- <222>
- (39)..(39) 25 <223> Ser en la posición 39 puede estar amidada
<400> 10
- 30
- <210> 11
- <211> 39
- <212> PRT
- <213> Heloderma sp.
- 35
- <220>
- <221> MISC_FEATURE
- <222> (39)..(39)
- <223> Exendina-4
- 40
- <220>
- <221> MOD_RES
- <222> (39)..(39)
- <223> Ser en la posición 39 puede estar amidada
- 45
- <400> 11
<210> 12
<211> 31
5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
- <223>
- Construcción sintética 10
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
- <223>
- Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, 15 alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (2)..(2) 20 <223> Xaa es Gly, Ala o Val
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (10)..(10) 25 <223> Xaa es Leu o Val
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (12)..(12) 30 <223> Xaa es Lys o Ser
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (13)..(13) 35 <223> Xaa es Gln o Tyr
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (14)..(14) 40 <223> Xaa es Met o Leu
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (16)..(16) 45 <223> Xaa es Glu o Gln
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (17)..(17) 50 <223> Xaa es Glu o Gln
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (19)..(19) 55 <223> Xaa es Val o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa es Arg o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Leu o Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Glu o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa es Val o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa es Asn o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa es Gly o Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Gly, Pro, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser o está ausente
<400> 12
<210> 13
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Construcción sintética
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa es Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa es Phe, Trp o Tyr
- <220>
- 5 <221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa es Val, Trp, Ile, Leu, Phe o Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa es ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val
- <220>
- 15 <221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa es Tyr, Trp o Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa es Leu, Phe, Tyr o Trp
- <220>
- 25 <221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa es Gly, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa es Ala, val, Ile o Leu
- <220>
- 35 <221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa es Glu, Ile o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> Xaa es Ala o Glu
- <220>
- 45 <221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa es Val o Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa es Lys, Asp, Arg o Glu
- <220>
- 55 <221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa es Gly, Pro o Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa es Gly, Pro o Ser
- <220>
- 65 <221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa es Ser, Pro o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa es Ser, Arg, Thr, Trp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa es Ser o Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa es Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> Xaa es Pro, Ala o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> Xaa es Pro, Ala o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa es Pro, Ala, Arg, Lys, His o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa es Ser, His, Pro, Lys, Arg o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa es His, Ser, Arg, Lys o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> Xaa es His, Ser, Arg, Lys o está ausente
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(41)
<223> AMIDACIÓN, si el aminoácido inmediatamente posterior está eliminado
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (36)..(40)
<223> Si Xaa en esta posición está eliminado, entonces todos los aminoácidos posteriores están eliminados
<400> 13
<210> 14
<211> 41
5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
- <223>
- Construcción sintética 10
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
- <223>
- Xaa es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, 15 alfa-fluorometilhistidina o alfa-metilhistidina
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (2)..(2) 20 <223> Xaa es Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (10)..(10) 25 <223> Xaa es Val, Trp, Ile, Leu, Phe o Tyr
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (16)..(16) 30 <223> Xaa es Gly, Glu, Asp o Lys
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (19)..(19) 35 <223> Xaa es Ala, Val, Ile o Leu
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (27)..(27) 40 <223> Xaa es Val o Ile
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (28)..(28) 45 <223> Xaa es Lys, Asp, Arg o Glu
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (30)..(30) 50 <223> Xaa es Gly, Pro o Arg
<220>
<221> misc_feature
- <222>
- (31)..(31) 55 <223> Xaa es Gly, Pro o Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa es Ser, Pro o His
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa es Ser, Arg, Thr, Trp o Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa es Ser o Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> Xaa es Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> Xaa es Pro o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> Xaa es Pro o Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa es Pro, Ala, Arg, Lys, His o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> Xaa es Ser, His, Pro, Lys, Arg o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa es His, ser, Arg, Lys o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> Xaa es His, Ser, Arg, Lys o está ausente
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(40)
<223> Si Xaa en esta posición está eliminado, entonces todos los aminoácidos posteriores están eliminados
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(41)
<223> AMIDACIÓN, si Xaa en la posición inmediatamente posterior está eliminado.
<400> 14
Claims (22)
- REIVINDICACIONES1. Una formulación que comprende un compuesto de GLP-1 de la SEQ ID NO: 2 y un agente de administración seleccionado entre los agentes de administración 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, y 56, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se muestra en la siguiente tabla.
- 2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración se selecciona entre los agentes 1, 2, 4, 5, 6, 9,10, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51, 52, y 54, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.5 3. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 5. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 8, o una de sus sales 10 farmacéuticamente aceptables.
-
- 6.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 7.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15 8. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. -
- 9.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 10.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 11.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 12.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 53, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 13.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 54, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 14.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 15.
- La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente de administración es el agente 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 16.
- La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que el compuesto de GPL-1 es un derivado de GLP-1 que tiene una modificación química en uno o ms de sus grupos secundarios de aminoácidos, átomos de carbono α, grupo amino terminal, o grupo de ácido carboxílico terminal.
-
- 17.
- La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que el compuesto de GPL-1 es un compuesto de GPL-1 Val8-Glu-22 que tiene una valina en la posición 8 y un ácido glutámico en la posición 22 de la SEQ ID NO: 2.
-
- 18.
- La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además uno o más excipientes seleccionados entre un tampón farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión, un codisolvente, un conservante, y un agente de isotonicidad.
-
- 19.
- La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en forma de un sólido, tal como un comprimido, cápsula o partícula, tal como un polvo.
-
- 20.
- La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como medicamento.
-
- 21.
- Uso de una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente.
-
- 22.
- Uso de una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
-
- 23.
- Uso de una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre diabetes insulinodependiente, ictus, infarto de miocardio, cambios catabólicos posteriores a cirugía, dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable.
-
- 24.
- La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en la que el compuesto de GPL-1 tiene la secuencia de aminoácidos HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG.
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