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ES2614269T3 - Procedimientos y composiciones antivíricas frente a la hepatitis C - Google Patents

Procedimientos y composiciones antivíricas frente a la hepatitis C Download PDF

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ES2614269T3
ES2614269T3 ES13178966.1T ES13178966T ES2614269T3 ES 2614269 T3 ES2614269 T3 ES 2614269T3 ES 13178966 T ES13178966 T ES 13178966T ES 2614269 T3 ES2614269 T3 ES 2614269T3
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ES
Spain
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bit225
ribavirin
antiviral
virus
synergy
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ES13178966.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Dinneen Ewart
Carolyn Anne Luscombe
Michelle Miller
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Biotron Ltd
Original Assignee
Biotron Ltd
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Abstract

Una composición que comprende: (A) 5-(1-metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina o (6-(1-metilpirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (B) IFN α-2b, en la que: 5-(1-metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina tiene la estructura**Fórmula** BIT-225, y (6-(1-metilpirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina tiene la estructura**Fórmula** BIT-314.

Description

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imagen9
acetato de (6-(1-metilpriazol-4-il)-2-naftoil)guanidinio
imagen10
(5-(2,6-dimetoxipriridin-3-il)-2-naftoil)guanidina
imagen11
(5-(2-clorofenil)-2-naftoil)guanidina
imagen12
(5-(4-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina
imagen13
(5-(3-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina
imagen14
(5-(4-((metilsulfonil)amino)fenil)-2-naftoil)guanidina
imagen15
imagen16
En un modo de realización adicional, la presente invención proporciona una formulación para su administración pulmonar o nasal para el tratamiento del VHC que comprende una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en formas unitarias de dosificación para su facilidad
5 de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación novedosas de la invención está dictada por y es directamente dependiente de (a) las
10 características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que se va a lograr y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de las composiciones.
Los procedimientos para la preparación de formas unitarias de dosificación y preparaciones tópicas están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica a partir de obras, tales como Pharmaceutical Handbook. A Martindale Companion Volume Ed. Ainley The Nineteenth Edition The Pharmaceutical Press London, CRC Handbook of Chemistry
15 and Physics Ed. Robert C. Weast Ph D. CRC Press Inc.; Goodman and Gilman's; The Pharmacological basis of Therapeutics. Ninth Ed. McGraw Hill; Remington; and The Science and Practice of Pharmacy. Nineteenth Ed. Ed. Alfonso R. Gennaro Mack Publishing Co. Easton Pennsylvania.
Las cantidades eficaces contempladas por la presente invención variarán dependiendo de la gravedad de la afección y la salud y edad del receptor. En términos generales, las cantidades eficaces pueden variar desde 0,01 ng/kg de peso
20 corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos específicos pero no limitantes que describen los protocolos síntéticos, inhibición vírica y otras propiedades antivíricas de los compuestos de la presente invención. La síntesis y el cribado para determinar compuestos que tienen actividad antivírica se pueden lograr mediante la gama de metodologías descritas en el presente documento o descritas en más detalle en el documento
25 PCT/AU2004/000866.
Se ha de entender, sin embargo, que la descripción detallada de los procedimientos, compuestos y procedimientos específicos se incluye solamente con el propósito de ejemplificar la presente invención.
EJEMPLOS
La actividad antivírica de todos los compuestos de la presente invención puede ser, y ha sido averiguada usando los
30 procedimientos descritos en el presente documento o descritos en detalle en el documento PCT/AU2004/000866. Adicionalmente, se pueden usar los procedimientos para la síntesis de los compuestos de la invención, genéricos como específicos, descritos en el presente documento, descritos en publicaciones de referencia o de otro modo conocidos por los expertos en la técnica, para preparar todos los compuestos de la presente invención. También se proporcionan protocolos sintéticos útiles en el documento PCT/AU2006/000880.
35 Más específicamente, se pueden sintetizar acilguanidinas mediante una variedad de procedimientos que incluyen hacer reaccionar guanidina (generalmente generada in situ a partir de su sal de clorhidrato) con un derivado adecuadamente activado de un ácido carboxílico. Los ejemplos incluyen:
i) síntesis a partir de cloruros de ácido, ejemplificadas por Yamamoto et al, Chem. Pharm. BulL, 1997, 45, 1282
ii) síntesis a partir de ésteres simples, ejemplificada por la patente de EE. UU. 2,734,904.
40 iii)síntesis a partir de ácidos carboxílicos, por medio de activación in situ mediante carbonildiimidazol, ejemplificada por la patente de EE. UU. 5,883,133
Los precursores de ácidos carboxílicos requeridos para la preparación de las acilguanidinas descritas en el presente documento se obtuvieron mediante una variedad de diversos procedimientos. Un gran número de ácidos cinámicos sustituidos están disponibles comercialmente. Además, se describen bien numerosos procedimientos para la síntesis de
45 ácidos cinámicos sustituidos y sus ésteres simples en la técnica, incluyendo:
i) La reacción de ácido malónico con un aldehído aromático y base (la condensación de Doebner), descrita en Chemical Reviews, 1944, 35, 156, y las referencias contenidas en el mismo.
ii) La reacción de anhídrido acético con un aldehído aromático y base (la reacción Perkin), descrita en Organic Reactions, 1942,1, 210, y las referencias contenidas en el mismo.
50 iii)La reacción de ácido acrílico y ésteres simples del mismo con un haluro aromático o triflato aromático usando catalizador de paladio (la reacción de Heck), descrita en Organic Reactions, 1982, 28, 345, y las referencias contenidas en el mismo.
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Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (4,05 ml, 20,2 mmol) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,80 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a 0 °C en nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2,3-metilendioxibenzaldehído (2,50 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 2 horas, tiempo durante el que se dejó calentar a temperatura ambiente. Se vertió la
5 mezcla en agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. Se sometió a cromatografía el producto en bruto sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo/hexanos (1:10) dio 2,3-metilendioxicinamato de etilo como un sólido incoloro (3,50 g, 92 %).
Ejemplo 9: Ácido 2,3-metilendioxicinámico
10 Se trató una solución de 2,3-metilendioxicinamato de etilo (3,40 g) en metanol (25 ml) y agua (5 ml) con una solución de hidróxido de potasio (4,3 g) en agua (25 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse a vacío a la mitad de su volumen original. Se acidificó el concentrado con HCl concentrado para dar ácido 2,3-metilendioxicinámico como un sólido incoloro (2.81 g, 95 %) que se recogió mediante filtración y se secó durante la noche a un vacío.
15 Ejemplo 10: 2,3-metilenedioxicinamoilguanidina
Se añadió cloruro de oxalilo (0,68 ml, 7,8 mmol) a una suspensión de ácido 2,3-metilendioxicinámico (500 mg, 2,6 mmol) en diclorometano (5 ml) que contenía una gota de dimetilformamida. Se agitó la mezcla durante 2,5 horas y se evaporó la solución resultante a sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se añadió a una solución de clorhidrato de guanidina (1,24 g, 13 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 2 M (8 ml). Se 20 agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió cloroformo. Se recogió el precipitado resultante de producto en bruto (100 mg) mediante filtración. Se extrajo el filtrado con cloroformo (3 x 30 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con hidróxido de sodio acuoso 2 M (20 ml), agua (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar una cantidad adicional de producto en bruto (400 mg). Se combinaron las dos tandas de producto en bruto, se suspendieron en cloroformo (10 ml) y se agitaron
25 vigorosamente durante 20 minutos. Se recogió la 2,3-metilenedioxicinamoilguanidina resultante (420 mg) mediante filtración y se secó a vacío.
Ejemplo 11: Actividad antivírica de compuestos usando el procedimiento de bioensayo bacteriano
El procedimiento de bioensayo bacteriano usado en el presente ejemplo para someter a prueba la actividad antivírica de los compuestos frente a diferentes dianas víricas se describió en detalle en el documento PCT/2004/000866. Se usa
30 este ensayo en cojunción con los ensayos de GBV-B y BVDV descritos a continuación, para garantizar que se identifican todos los compuestos activos, algunos de los cuales son activos en uno u el otro de los ensayos, mientras que algunos compuestos pueden ser activos en ambos ensayos.
En resumen, el bioensayo bacteriano para cribar compuestos anti-VHC potenciales se basa en la proteína de canal iónico p7 del VHC. p7 es una pequeña proteína de membrana codificada por el VHC, que tiene una actividad funcional
35 que sustenta la replicación y/o el crecimiento vírico.
El fragmento de ADNc sintético que codifica p7, cDp7.coli, en el que los codones se optimizaron para la expresión de la proteína p7 en E. coli, se clonó en el plásmido de expresión pPL451, creando el vector pPLp7, en el que la expresión de p7 se induce por la temperatura, tal como se describe en detalle en el documento PCT/2004/000866. Se observó la inhibición del crecimiento de las células de E. coli que expresan p7 a 37 °C como un indicador de la función del canal
40 iónico p7 que disipa el gradiente de Na+ normal mantenido por las células bacterianas. Los halos de crecimiento alrededor de un sitio de aplicación del compuesto particular indican que el compuesto ha inhibido la expresión de la actividad del canal iónico p7 que previene el crecimiento en ausencia del compuesto.
Los resultados acumulativos de las pruebas de bioensayos bacterianos obtenidos durante un periodo de tiempo y promediados, se resumen en la tabla 1 a continuación.
45 Tabla 1: Puntuaciones de ensayo de bioensayos bacterianos medias para los compuestos de la invención
Puntuación de ensayo bacteriano promedio
Nombre del compuesto N.º BIT p7 del VHC
(3-benzoil)cinamoilguanidina 216 1,3
2,3-metilenedioxicinamoilguanidina 217 1,0
5-metil-2-naftoilguanidina 218 1,7
3(indan-4-il)-propenoilguanidina 222 2,0
5-bromo-6-metoxi-2-naftoilguanidina 223 0,5 5-tiofen-3-il-2-naftoilguanidina 224 1,10 5-(1-metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina 225 1,20 3,4-diclorocinamoilguanidina 300 1,12 (1-metoxi-2-naftoil)guanidina 301 0,25 (3-metoxi-2-naftoil)guanidina 302 0,76 (5-bromo-2-naftoil)guanidina 303 0,62 (1,4-dimetoxi-2-naftoil)guanidina 304 0,60 (6-(3-tienil)-2-naftoil)guanidina 305 0,08 (6-metil-2-naftoil)guanidina 306 0,07 (5-fenil-2-naftoil)guanidina 307 0,46 (5-(tien-2-il)-2-naftoil)guanidina 308 0,55 (5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina 310 0,36 (5-(3-furil)-2-naftoil)guanidina 311 0,81 (5-ciclopropil-2-naftoil)guanidina 312 1,00 (5-cloro-2-naftoil)guanidina 313 1,30 acetato de (6-(1-metilpriazol-4-il)-2-naftoil)guanidinio 314 4,03 (5-(2,6-dimetoxipriridin-3-il)-2-naftoil)guanidina 315 0,20 (5-(2-clorofenil)-2-naftoil)guanidina 316 0,37 (5-(4-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina 317 0,06 (5-(3-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina 318 0,73 (5-(4-((metilsulfonil)amino)fenil)-2-naftoil)guanidina 319 0,10 CONTROL POSITIVO DE ENSAYO (3-bromocinamoil)guanidina BIT06 2,00
7 5-bromo-2-fluorocinamoilguanidina BIT12 2,70 4 Se usaron los controles positivos en este ensayo para garantizar que el ensayo funcionaba en lugar de para la comparación de las actividades relativas de los compuestos. Un resultado por encima de cero indica que el compuesto tiene actividad antivírica potencial.
Ejemplo 12 -Someter a prueba los inhibidores de p7 frente al virus de hepatitis C.
5 Someter a prueba la eficacia antivírica de nuevos fármacos frente al VHC potenciales se hace difícil por la falta de un sistema modelo de cultivo celular generalmente accesesible para el VHC. Se sometieron a prueba los inhibidores de p7 propuestos usando sistemas de flavivirus sustitutos, en particular, GBV-B y BVDV (virus de la diarrea vírica bovina).
GBV-B es el flavivirus más estrechamente relacionada con el VHC, que comparte un 27-33 % de identidad de secuencia nucleotídica y un 28 % de similitud aminoacídica sobre la secuencia polipeptídica completa. Este virus representa un
10 excelente sistema sustituto para el VHC porque infecta a pequeños primates del nuevo mundo y se replica eficazmente in vitro en cultivos de hepatocitos de tití primarios (PMH). El homólogo de GBV-B de la p7 del VHC se denomina p13. En el presente documento se muestra que un péptido sintético correspondiente a las dos hélices transmembranarias terminales del extremo C de p13 (que comparten la mayor homología con p7) forma un canal iónico selectivo a cationes que, como el canal p7, está bloqueado por amantadina (Premkumar et al., 2006). Por otra parte, a diferencia de p7,
15 HMA no inhibe los canales p13. Estas observaciones confirman que los dos canales homólogos comparten características estructurales similares, pero no idénticas.
Los compuestos de BIT seleccionados -identificados mediante cribado de ensayos bacterianos para los inhibidores de p7 del VHC-se sometieron a prueba para determinar su capacidad de inhibir la replicación del GBV-B en hepatocitos de tití primarios (véase la figura 1). Se inocularon los hepatocitos 3 días después de la siembra con 10x TCID 50 de GBV-B en suero de tití positivo. Se adsorbió el VHC durante dos horas y luego se lavaron las células tres veces y se cultivaron 5 durante dos días en medio libre de suero recién preparado (SFM) complementado con hormonas y factores de crecimiento. Se midió el virus liberado al sobrenadante de cultivo como el número de copias de ARN vírico, determinado mediante RT-PCR en tiempo real. Se añadieron los compuestos -disueltos en DMSO-al medio, 30 minutos antes de la inoculación del virus ( "pretratamiento") o bien inmediatamente después de las etapas de inoculación y lavado ( "postratamiento"). Se incluyeron ningún control, negativo (solo DMS O) y positivo (10 µg/ml poly I:C) en los
10 experimentos. Se sometió a prueba la citotoxicidad de los compuestos hacia los hepatocitos por medio de un ensayo MTT estándar.
El resultado más sorprendente fue en las células pretratadas con 20 μM de BIT225, en las que se no detectó ningún virus en el sobrenadante de cultivo. 20 μM de BIT100 redujeron la replicación del virus en más de 1,0 log e inhibieron el virus más fuertemente que el control positivo poli I:C. La eficacia de tanto BIT225 como BIT100 se redujeron algo
15 cuando se añadieron los compuestos después de la inoculación, lo que sugiere que los compuestos pueden actuar en una etapa muy temprana del ciclo de vida del virus. Ninguno de los compuestos en la figura 1 mostró citotoxicidad frente a los hepatocitos a 20 μM.
BVDV pertenece al género Pestivirus de Flaviviridae y se usa ampliamente como sistema modelo sustituto para la identificación de potenciales agentes antivíricos frene al VHC debido a las muchas similitudes de su estructura
20 genómica, productos génicos y ciclos de replicación. Además, a diferencia de GBV-B, que únicamente se puede cultivar en hepatocitos primarios, BVDV se cultiva fácilmente en cultivo tisular y las cepas usadas comúnmente son citopáticas, lo que las convierte en prueba fácil de fármacos antivíricos. El homólogo de la p7 del VHC de BVDV ha demostrado que forma un canal iónico y que es esencial para la generación de partículas infecciosas de virus (Harada et al, 2000 y Griffin et al, 2005).
25 La evaluación antivírica de los compuestos BIT seleccionados frente BVDV se externalizó a Southern Research Institute (SRI), Fredrick MD EE. UU. Se usa un formato de citoprotección simple en el que se evalúa la eficacia antivírica de los compuestos por su capacidad para reducir el efecto citopático de la infección por BVDV en células de riñón bovino Madin-Darby (Buckwold et al, 2003)
Se empleó un procedimiento de ensayo de inhibición de los efectos citopatógenos (CPE) inducidos por virus para
30 evaluar compuestos frente a su actividad antivírica frente a la cepa del virus de la diarrea vírica bovina (BVDV) NADL, en células de riñón bovino Madin Darby (MDBK) pasadas en matraces T-75 (1,2). Se diseñaron ensayos antivíricos para someter a prueba la mitad de seis concentraciones logarítimicas de cada compuesto por triplicado frente al virus de exposición. Los controles celulares (CC) que contenían solo medio, los controles celulares infectados con virus que contenían medio y virus, los controles de citotoxicidad de fármacos que contenían medio y cada concentración de
35 fármaco, los controles de reactivo que contenían solo medio de cultivo (sin células) y los controles colorimétricos o infectados de fármacos que contienen fármaco y medio (sin células) se ejecutan simultáneamente con las muestras de prueba. Se usó el interferon-α 2b humano como compuesto de control positivo. En el día anterior al ensayo, las células se tripsinizaron. se sedimentaron, se contaron y se resuspendieron a 1x10 4 /pocillo en medio de cultivo tisular en placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos en un volumen de 100 µl por pocillo. Un día después de sembrar las
40 células, se lavaron los pocillos y se reemplazó el medio con medio completo (suero al 2 %) que contenía diversas concentraciones de compuesto de prueba diluido en medio en una serie mitad logarítimica. Se eliminó una alícuota de pretitulada del virus del congelador (-80 °C) justo antes de cada experimento. El virus se diluyó en medio de cultivo tisular de tal manera que la cantidad de virus añadido a cada pocillo diera la muerte celular completa a los 6-7 días después de la infección. Las placas se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía un 5 % de CO 2
45 hasta que se observó CPE máximo en los cultivos de control de virus no tratado (~ día 7). Se determinó la inhibición de CPE por el compuesto usando Cell Titer 96 (Promega). Se usó un procedimiento colorimétrico para determinar el número de células viables. Se usó un programa de ordenador para calcular el porcentaje de reducción de CPE de pocillos infectados por el virus y el porcentaje de viabilidad celular de los pocillos de control de fármaco no infectados. Se calcularon la concentración de fármaco inhibidora mínima que reduce el CPE en un 50 % (CI 50)) y la concentración
50 de fármaco tóxica mínima que provoca la reducción de células viables en un 50 % (CT 50) usando un programa de análisis de regresión con ajuste de curva semilogarístimica. Se determinó un índice (selectividad) terapéutico (IT 50) para cada compuesto activo dividiendo la CT 50 por la CI 50.
Se midió por separado la citotoxicidad del fármaco en células no infectadas. Se sometieron a prueba once compuestos BIT en el primer experimento en el que se añadieron los compuestos a las células justo antes de la infección y se
55 mantuvieron durante todo el experimento. Dos de ellos, BIT225 y BIT314, regresaron a valores de IC50 submicromolares (véase la tabla 2 a continuación).
Compuesto CI54 CT59 Al
BIT-225 0,53 µM 11,6 µM 21,7
BIT-300 N/A 3,69 µM N/A BIT-124 N/A 5,21 µM N/A BIT-33 3,64 µM 25,2 µM 6,91 BIT-143 4,66 µM 17,0 µM 3,65 BIT-93 16,7 µM >30,0 µM >1,80 BIT-123 N/A 9,92 µM N/A BIT-137 N/A 16,5 µM N/A BIT-110 N/A 16,8 µM N/A BIT-314 0,21 µM 11,6 µM 54,2 BIT-223 4,38 µM >30,0 µM >6,85 IFN-α 20,6 UI/ml > 500 UI/ml >24,3
N/A = no logrado
Tabla 2 -Eficacia antivírica frente a BVDV en células MDBK
Un ensayo de repetición posterior con BIT225 regresó a un valor de IC50 similar de 0,33 μM. También se sometieron a prueba compuestos adicionales de la invención, como se muestra en la tabla 2a a continuación. 5 N.º BIT BVDV CI50 uM BIT314 0,39 BIT313 9,64 BIT225 1,27 BIT312 8,63 10 BIT311 2,96 BIT302 7,21 BIT318 >20 BIT306 14,5 BIT303 13,6 15 BIT304 >20 BIT317 6,02 BIT308 8,73 BIT307 1,99 BIT316 >20 20 BIT310 >20 BIT301 >20 BIT315 >20 BIT319 >20 BIT305 >20 25 BIT309 >20
Tabla 2a
Ejemplo 13 -Inhibición del VHC usando una combinación de BIT225 con IFN o ribavirina.
Se sometieron a prueba las combinaciones de BIT225/IFN y BIT225/ribavirina frente al virus. Las figuras 2, 3 y 4 muestran que cada fármaco produjo individualmente los siguientes valores de EC50: BIT225, 314nM; rIFNα-2b, 21,7 UI/ml; pero para ribavirina sola, solo se detectó muy poca actividad antivírica en el intervalo de hasta 20 µg/ml.
5 Los efectos de las combinaciones de fármacos se calcularon sobre la actividad de cada compuesto cuando se sometió a prueba pos sí solo. Se sustrajo la protección antivírica aditiva esperada de la actividad antivírica determinado experimentalmente en cada concentración de combinación resultante en un valor positivo (sinergia), un valor negativo (antagonismo) o cero (aditividad). Se calculó el volumen de sinergia (en unidades de concentración por la concentración el porcentaje, por ejemplo, µM2%, nM2%, nMµM% y similares) en el intervalo de confianza del 95 %. Para estos
10 estudios, la sinergia se definió como combinaciones de fármacos que producen volúmenes de sinergia mayores de 50. La actividad ligeramente sinérgica y la actividad altamente sinérgica se han definido operacionalmente como que producen volúmenes de sinergia de 50-100 y >100, respectivamente. Las interacciones de fármacos aditivos tienen volúmenes de sinergia en el intervalo de -50 a 50, mientras que los volúmenes de sinergia entre -50 y -100 se consideran ligeramente antagonistas y los <-100 son altamente antagonistas.
15 La tabla 3 resume los resultados de los estudios de combinación: BIT225 e IFN tuvieron un volumen de sinergia promedio de 87 UI/mlμM%, lo que indica una ligera sinergia, aunque adviértase que el valor está cerca del valor de corte "altamente sinérgico" y se descubrió que en uno de los tres experimentos la interacción era altamente sinérgica. Curiosamente, la combinación BIT225/ribavirina fue ligeramente antagonista. En estos experimentos, en los que ribavirina por sí misma no tenía actividad antivírica, el resultado indica que la ribavirina antagonizaba la fuerte actividad
20 antivírica de BIT225.
Aunque hubo un intento en el presente documento de "graduar" el grado de sinergia entre las diferentes combinaciones de compuestos antivíricos, se entenderá que el término "sinergia" también se usa comúnmente en su sentido absoluto y, de ahí, cualquier nivel de sinergia se considera relevante y significativo con respecto a las combinaciones de la presente invención.
Compuestos
Esquema combinación
BIT225 y rlFNα-2b
8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración de prueba alta a 4 µM
BIT225 y ribavirina
8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración de prueba alta a 4 µM
5 diluciones 2 veces de ribavirina; concentración de prueba alta a 20 µg/ml
Eficacia antivírica Citotoxicidad
Ensayo Sinergia/antagonismo Interpretación
Volumen de
sinergia/antagonismo (1U/mlnM%)
Interpretación
BIT225 y rIFNα72/-2 IU/mlµM% Ligeramente sinérgica
3/-2 IU/mLµM% Aditivo
2b; 1.º
BIT225 & rIFNα106/0 IU/mlµM% Altamente sinérgica
0/-10 IU/mlµM% Aditivo
2b; 2.º
BIT225 y rIFNα84/0 IU/mlµM% Ligeramente sinérgica
0/-9 IU/mlµM% Aditivo
2b; 3.º
BIT225 y rlFNα87 /-1IU/mLµM% Ligeramente sinérgica
1/-7 IU/mLµM% Aditivo
2b; promedio
BIT225 ribavirina; 1.º
y 4/-62 µg/mlµM% Ligeramente antagónica 4/-7 µg/mlµM% Aditivo
BIT225 ribavirina; 2.º
y 0/-89 Ligeramente antagónica 0/-6 µg/mlµM% Aditivo
BIT225 ribavirina; 3.º
y 0/-65 Ligeramente antagónica 3/0 µg/mLµM% Aditivo
BIT225 ribavirina;
y 1/-72 µg/mlµM% Ligeramente antagónica 2/-4 µg/mLµM% Aditivo
promedio
Tabla 3 -Ensayo de combinación de BVDV
Ejemplo 14 -Inhibición del VHC usando una combinación de BIT225, IFN y ribavirina
Los resultados de los estudios de combinación anteriores revelaron sinergismo entre las actividades antivíricas de BIT225 y IFNα. También es bien conocido de la literatura que aunque la ribavirina tiene muy poca actividad frente a
5 BVDV por sí misma (véase la figura 4), el compuesto potencia la actividad antivírica de IFNα. Curiosamente, a pesar de que notificó un ligero antagonismo entre ribavirina y BIT225 (véase la tabla 3), esto se observó predominantemente a en las concentraciones más altas de ambos fármacos sometidos a prueba.
Se sometió a prueba el efecto de una combinación de BIT225, IFNα y ribavirina. Se eligieron dos concentraciones fijas de sub CE50 de IFNα (5 y 10 IU/ml) y se sometieron a prueba frente a diferentes concentraciones de BIT225 y ribavirina:
10 Se sometieron a prueba 8 diluciones dos veces de BIT225 de una concentración de prueba alta de 4µM y 5 diluciones dos veces de ribavirina a partir de una concentración alta de prueba de 20 20 µg/ml. Los resultados, presentados en la tabla 4, muestran actividades antivíricas altamente sinérgicas entre BIT225 y ribavirina en ambas concentraciones fijas de IFNα.
Compuestos
Concentración fija de rlFNα-2b (5 UI/ml) que combina con cantidades variables de BIT-225 y ribavirina
Concentración fija de rlFNα-2b (10 UI/ml) que combina con cantidades variables de BIT-225 y ribavirina
Esquema combinación
Concentración fija de rlFNα-2b (5 UI/ml); 5 diluciones 2 veces de ribavirina; concentración alta de prueba a 20 µg/ml; 8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración alta de prueba a 4 µM
Concentración fija de rlFNα-2b (10 UI/ml); 5 diluciones 2 veces de ribavirina; concentración alta de prueba a 20 µg/ml; 8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración alta de prueba a 4 µM
Eficacia antivírica Citotoxicidad
Ensayo Sinergia/antagonismo Interpretación Volumen deInterpretación Volumen sinergia/antagonismo
Concentración fija de 138/0 µg/mlµM% Altamente sinérgica 3/-59 µg/mlµM% Ligeramente rlFNα-2b (5 UI/ml) que antagónica combina con cantidades variables de BIT-225 y ribavirina
Concentración fija de 127/0 µg/mlµM% Altamente sinérgica 0/-67 µg/mlµM% Ligeramente rlFNα-2b (10 UI/ml) que antagónica combina con cantidades variables de BIT-225 y ribavirina
Tabla 4
15 Un análisis más detallado de los datos reveló un 70 % de inhibición de CPE vírico para la combinación de 5 UI/ml de IFNα más la concentración más baja de BIT225 sometido a prueba (31 nM), más la concentración más baja de ribavirina sometida a prueba (1,25 µg/ml). Las mismas concentraciones bajas de BIT225 y ribavirina, en presencia de 10 IFNα produjeron un 90% de inhibición del virus. Para la comparación, a partir de los estudios anteriores 5 UI/ml de IFNα solo da ~ un 8 % de inhibición; BIT225 31 nM solo da ~ un 5 % de inhibición; y 1,25 µg/ml de ribavirina sola no muestra
20 actividad antivírica. Claramente la triple combinación es altamente eficaz frente a BVDV.
La figura 5 muestra los niveles de inhibición virus observados con BIT225 31 nM y/o 1,25 µg de ribavirina en presencia de ausencia de IFNα.
La figura 6 muestra las curvas de respuesta a las dosis completas para BIT225 en presencia de 5 y 10 UI/m de IFNα y muestra el efecto antivírico potenciado mediante adición de 1,25 µg/ml. El encarte muestra las curvas de respuesta a las 25 dosis completas para ribavirina en presencia de 5 y 10 UI/m de IFNα.
Se determinaron los valores de CE50 para BIT225 en presencia de 5 o 10 UI/ml de IFNα como 92 nM (un 95% de CI: 22385) y 71 nM (un 95 % de CI: 41-1240), respectivamente, mediante ajuste de curva sigmoidal estándar realizado con el software Prism con la Hill slope restringida. El ajuste de curva similar que permite una Hill slope variable produce valores de CE50 equivalentes o 149 y 125 nM, de conformidad con los valores determinados en el experimento anterior.
5 No fue posible determinar los valores de CE50 para los datos de los experimentos en los que se añadió ribavirina porque todas las combinaciones de fármacos sometidas a prueba produjeron > 70 % de inhibición de CPE vírico.
Sumario
Los estudios de combinación con el compuesto BIT225 muestran que:
• BIT225 por sí solo tiene buena actividad antivírica con un valor de EC50 de 314 nM (un 95 % de CI: 295-333).
10 • BIT225 muestra el sinergismo en combinación con IFNα; el valor de CE 50 de BIT225 en presencia de 5 UI/ml de IFNα se reduce a ~ 92 nM (un 95 % de CI: 22 -385).
•
La combinación triple de BIT225, IFNα y ribavirina es altamente sinérgica, produciendo un 70 % de inhibición del CPE del virus tan baja como BIT225 31 nM, 5 UI/m de IFNα y 1,25 μg/ml de ribavirina.
•
Se puede lograr la inhibición del virus completa con diversas combinaciones de los tres compuestos: Por
15 ejemplo; 5 IU/ml de IFNα + BIT225 500 nM + 2,5μg/ml de ribavirina, o; 10 UI/ml de IFNα + BIT225 31 nM + 2,5 μg/ml de ribavirina.
Ejemplo 15 -Inhibición del VHC usando una combinación de referencia de BIT225 con nucleósido
Análogos de 2'-C-metiladenosina o 2'-C-metilcitidina.
Los análogos de nucleósido descritos en el presente documento se pueden sintetizar usando los protocolos descritos en
20 Hecker SJ et al (2007) J. Med Chem. 50(16), 3891-6 (for 2'-C-methyladenosine) and Antiviral Research (2007) 73(3), 161-8 (for 2'-C-methylcytidine). Los análogos de nucleósido también se pueden obtener de fuentes comerciales, tales como NANJING BAIFULI TECHNOLOGY CO., LTD.(NAN JING BAI FU LI KE JIYOU XIAN ZE REN GONG SI), RM 701. BLDG 15, High-Tech Zone, Nanjing, 210061, P.R.CHINA.
Tabla 5 -Ensayo de combinación de BVDV
Compuestos
Esquema combinación
BIT225 y de 2'-C-metiladenosina
8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración alta de prueba a 4 µM; 5 diluciones 2 veces 10 µM
BIT225 y 2'-C-metilcitidina
8 diluciones 2 veces de BIT225; concentración alta de prueba a 4 µM; 5 diluciones 2 veces de 2'
BIT314 y rlFNα-2b
8 diluciones 2 veces de BIT314; concentración alta de prueba a 4 µM; 5 diluciones 2 veces de rlFNα
Concentración fija de rlFNα-2b (5 UI/ml) que combina con cantidades variables de BIT-314 y ribavirina
Concentración fija de 8 diluciones 2 veces de BIT-314; concentración 5 diluciones 2 veces de ribavirina; concentración alta de prueba a 20 µg/ml
Eficacia antivírica Citotoxicidad
Ensayo Volumen de Interpretación Volumen de Interpretación sinergia/antagonismo sinergia/antagonismo
BIT225 y 2'-Cmetiladenosina
106,62/-3,41 µM2% Altamente sinérgica 1,91/-53,29 µM2% Ligeramente antagónica
BIT225 y 2'-Cmetilcitidina
71,23/0 µM2% Altamente sinérgica 0/-18,31 µM2% aditivo
BIT314 y
311,42/- Altamente sinérgica 0/-1,84 µMIU/ml% Aditivo
rlFNα-2b
2,11 µMIU/ml%
Concentración fija de rlFNα2b (5 UI/ml) que combina con cantidades variables de BIT-314 y ribavirina
361,68/-12,19 µMµg/ml% Altamente sinérgica 22,65/-0,34 µMug/ml% Aditivo
La tabla 5 anterior resume los resultados de los estudios de combinación con el compuesto BIT225 y análogos de nucleósido, y combinaciones del compuesto BIT314 con IFN y/o ribavirina.
Como se muestra en el presente documento, las combinaciones de BIT225/2'-C-metiladenosina y BIT225/2'-Cmetilcitidina se sometieron a prueba frente al virus. La figura 7 muestra que cada análogo de nucleósido era activo 5 individualmente con los siguientes valores de CE50: CE50 de 2'-C-metiladenosina = 2,16 M (un 95 % de CI: 1,54 a 3,03 µM)); CE50 de 2'-C-metilcitidina = 2,75 µM (un 95 % de CI: 0,86 a 8,7 µM).
Como antes, los efectos de las combinaciones de fármacos se calcularon sobre la actividad de cada compuesto cuando se sometió a prueba pos sí solo. Se sustrajo la protección antivírica aditiva esperada de la actividad antivírica determinado experimentalmente en cada concentración de combinación resultante en un valor positivo (sinergia), un 10 valor negativo (antagonismo) o cero (aditividad). Se calculó el volumen de sinergia (en unidades de concentración por la concentración el porcentaje, por ejemplo, µM2%, nM2%, nMµM%> y similares) en el intervalo de confianza del 95 %. Para estos estudios, la sinergia se definió como combinaciones de fármacos que producen volúmenes de sinergia mayores de 50. La actividad ligeramente sinérgica y la actividad altamente sinérgica se han definido operacionalmente como que producen volúmenes de sinergia de 50-100 y >100, respectivamente. Las interacciones de fármacos aditivos
15 tienen volúmenes de sinergia en el Intervalo de -50 a 50, mientras que los volúmenes de sinergia entre -50 y -100 se consideran ligeramente antagonistas y los <-100 son altamente antagonistas.
La tabla 5 resume los resultados de los estudios de combinación: BIT225 y 2'-C-metiladenosina tenían un volumen de sinergia promedio de 106 µM % lo que indica sinergia "alta". BIT225 y 2'-C-metilcitidina tenían un volumen de sinergia promedio de 71 µM2%> lo que indica "ligera" sinergia.
20 las figuras 8 y 9 muestran los cambios con respecto a las curvas de respuesta a la dosis para BIT225 en presencia de diversas concentraciones de 2'-C-metiladenosina o 2'-C-metilcitidina, respectivamente.
Ejemplo 16 -Inhibición del VHC usando una combinación de BIT314 con IFN.
Se sometieron a prueba las combinaciones de BIT314/IFN frente al virus. Dos experimentos anteriores con BIT314 sometidos a prueba individualmente frente a BVDV produjeron valores de CE50 de 210 nM y 390 nM (promedio =
25 300 nM). Del mismo modo, se ha determinado previamente un valor de EC50 de 21,7 UI/ml para rIFNα-2b. La figura 10 incluye la curva de respuesta a la dosis para BIT314 como se determina en un tercer experimento, que fue parte de estos estudios de combinación. En ese experimento, la CE 50 para BIT314 fue 540 nM.
Como previamente, se calcularon los efectos de las combinaciones de fármacos sobre la actividad de cada compuesto cuando se sometió a prueba solo como se describe en el ejemplo 15. La tabla 5 resume los resultados de los estudios 30 de combinación: BIT314 e IFN tuvieron un volumen de sinergia promedio de 311 μMUI /ml% lo que indica "alta" sinergia.
Ejemplo 17 -Inhibición del VHC usando combinaciones triples de BIT314, IFN y ribavirina
Los resultados de los estudios de combinación anteriores revelaron sinergismo entre las actividades antivíricas de BIT314 y IFNα. También es bien conocido de la literatura que aunque la ribavirina tiene muy poca actividad frente a BVDV por sí misma (véase la figura 4), el compuesto potencia la actividad antivírica de IFNα.
35 Se sometió a prueba el efecto de una combinación de BIT314, IFNα y ribavirina. Se eligió una única sub EC 50 fija de IFNα (5 UI/ml) y se sometió a prueba frente a concentraciones variables de BIT314 y ribavirina: Se sometieron a prueba 8 diluciones dos veces de BIT314 de una concentración alta de prueba de 4 µM y 5 diluciones dos veces de ribavirina de una concentración alta de prueba de 20 μl/ml. Los resultados, resumidos en la tabla X, muestran actividades antivíricas altamente sinérgicas entre BIT314 y ribavirina en presencia de IFNα: volumen de sinergia/antagonismo de
40 361 µMµg/ml%. 4
La figura 10 muestra las curvas de respuesta a las dosis completas para BIT314 en presencia de y diversas concentraciones de rIFNα-2b y la figura 11 ilustra el efecto antivírico potenciado mediante adición de 5 IU/m de IFNα + 1,25 µg/ml de ribavirina y 5 UI/m de IFNα + 2,5 µg/ml de ribavirina. El valor de EC 50 para BIT314 solo, en este experimento, fue de 540 nM (un 95 % de CI: 389 a 739 nM) y; en presencia de 5 UI/ml de IFNα más 1,25 µg/ml de
45 ribavirina fue de 183 nM (un 95% de CI: 148 a 226 nM), como se determina mediante ajuste de curva sigmoidal estándar realizado con el software Prism.
imagen20
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