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ES2613254T3 - Composiciones de combinación de agonistas de adenosina A1 e inhibidores de anhidrasa carbónica para reducir la presión intraocular - Google Patents

Composiciones de combinación de agonistas de adenosina A1 e inhibidores de anhidrasa carbónica para reducir la presión intraocular Download PDF

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ES2613254T3
ES2613254T3 ES11757063.0T ES11757063T ES2613254T3 ES 2613254 T3 ES2613254 T3 ES 2613254T3 ES 11757063 T ES11757063 T ES 11757063T ES 2613254 T3 ES2613254 T3 ES 2613254T3
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ES
Spain
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eye
combination
subject
carbonic anhydrase
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES11757063.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Norman N. Kim
William K. Mcvicar
Thomas G. Mccauley
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Rocket Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
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Filing date
Publication date
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Abstract

Una combinación oftálmica que comprende**Fórmula** i) nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-5 il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) un inhibidor de anhidrasa carbónica seleccionado de dorzolamida, brinzolamida o acetazolamida, para el uso en la reducción de la presión intraocular elevada en un ojo de un sujeto

Description

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DESCRIPCION
Composiciones de combination de agonistas de adenosina A1 e inhibidores de anhidrasa carbonica para reducir la presion intraocular
Solicitudes relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/315.721, presentada el 19 de marzo de 2010.
Campo tecnico de la invention
Se proporciona en la presente memoria una composition farmaceutica o un estuche que comprende una combinacion de un analogo de inhibidor de anhidrasa carbonica y un agonista de receptor de adenosina A1 segun se define en las reivindicaciones adjuntas. Tambien se describe en la presente memoria un metodo para reducir la presion intraocular (IOP, por sus siglas en ingles) en un sujeto usando tal combinacion o estuche. En una realization particular, se proporciona en la presente memoria una combinacion de dorzolamida comercializada bajo la marca Timoptic™ y el Compuesto A.
Antecedentes de la invencion
El glaucoma se refiere a un grupo de neuropatias opticas que se caracterizan por perdida de celulas ganglionares retinales del nervio optico con perdida del campo visual resultante. La enfermedad es la principal causa de ceguera irreversible en todo el mundo y la segunda causa principal de ceguera, por detras de las cataratas. Estudios clmicos han demostrado que la presion intraocular (IOP) elevada es un factor de riesgo importante para el glaucoma, y han validado el papel de la disminucion de la IOP en el tratamiento del glaucoma.
El glaucoma se clasifica segun tres parametros: 1) la causa subyacente, es decir, primario (idiopatico) o secundario (asociado con algunas otras afecciones oculares o sistemicas); 2) el estado del angulo de la camara anterior, es decir, angulo abierto (acceso abierto del humor acuoso que fluye a la red trabecular) o angulo cerrado (angulo estrecho; la red trabecular esta bloqueada por yuxtaposicion del iris periferico y la cornea); y 3) cronicidad, es decir, agudo o cronico. Aunque existen formas secundarias de glaucoma con etiologias claras (p. ej., pseudoexfoliacion y dispersion pigmentaria), la forma mas comun del glaucoma es el glaucoma primario de angulo abierto (POAG, por sus siglas en ingles).
La hipertension ocular (OHT, por sus siglas en ingles) es una afeccion en la que la IOP es elevada pero no se han observado hallazgos glaucomatosos (Bell, 2005). The Ocular Hypertension Study demostro que los pacientes con OHT tienen un riesgo global de 10% a lo largo de 5 anos de desarrollo del glaucoma y que este riesgo puede reducirse a la mitad mediante el establecimiento de un tratamiento medico que reduzca la iOp.
Segun esto, sigue existiendo un necesidad de un tratamiento eficaz contra tales trastornos.
Compendio de la invencion
En un primer aspecto se proporciona una combinacion oftalmica que comprende i) un agonista del receptor de adenosina A1, a saber el compuesto A, y ii) un inhibidor de anhidrasa carbonica para el uso para reducir la presion intraocular en un ojo de un sujeto.
El inhibidor de anhidrasa carbonica se selecciona de dorzolamida, brinzolamida o acetazolamida.
En otra realizacion, el inhibidor de anhidrasa carbonica es dorzolamida.
Los compuestos de formula (I) tienen la siguiente estructura:
imagen1
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; en donde
A es -CH2OH, -(CH2)nONO2 o -CH2OSO3H; en donde n = 1-6;
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B y C son -OH; D es
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A y B son trans uno con respecto a otro;
B y C son cis uno con respecto a otro;
C y D son cis o trans uno con respecto a otro;
R1 es -H, -alquilo C1-C10, -arilo, -heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monodclico C3-C8, -cicloalquenilo monodclico C3-C8, -cicloalquilo bidclico C8-C12, -cicloalquenilo bidclico C8-C12 -(CH2)n-(cicloalquilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(ciclalquilo bidclico C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bidclico C8-C12) o-(CH2)n-arilo;
R2 es -H, halo, -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4 o -NH-N=C(R6)R7;
R4 es alquilo -C1-C15, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bidclico C8-C12), -(CH2)n-( cicloalquenilo bidclico C8-C12), -C^C-(alquilo C1-C10) o -C^C-arilo;
R6 es alquilo -C1-C10, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bidclico C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bidclico C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo monodclico C3- C8), -fenileno-(CH2)nCOOH o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo Ci-Ci0); y
R7 es -H, -alquilo C1-C10, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros), -(CH)n- (heterociclo bicfclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monodclico C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo bidclico C8-C12) o -(CH2)n-(cicloalquilo bidclico C8-C12) y cada n es independientemente un numero entero que varia de 1 a 5.
Se describen en la presente memoria compuestos de formula (I), en la que
A es -(CH2)nONO2;
R1 es -heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros, -cicloalquilo monodclico C3-C8 o -cicloalquilo bidclico C8-C12;
R2 es -H o halo; y
C y D son trans uno con respecto a otro.
Tambien se describen en la presente memoria compuestos de formula (I), en la que
R1 es -cicloalquilo monodclico C3-C8; y R2 es -H.
Segun la presente invencion, el compuesto de formula I es
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nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cidopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo,
Tambien se describen en la presente memoria los siguientes compuestos B-J, que no son parte de la invention 5 Compuesto B
imagen4
nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo, Compuesto C
imagen5
10 ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilsulfato sodico,
imagen6
nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo,
Compuesto E
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imagen7
nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ddohexNamino)-9H-purin-9-N)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-N)metilo, Compuesto F
imagen8
nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(biciclo-[2.2.1]-heptan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo,
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((2R,3S,4R,5R)-5-(2-doro-6-(cidohexilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilsulfato sodico Compuesto H
imagen10
nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-doro-6-(cidohexilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo Compuesto I
imagen11
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (N6-Ciclopentiladenosina (CPA))
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(2R,3R,4S,5R)-2-(2-doro-6-(cidopentilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (N6-
Ciclopentiladenosina (CCPA)); o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Segun la presente invencion, el agonista de adenosina Ai es el Compuesto A: nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6- (cidopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo. En otra realizacion, el agonista de A1 se aplica a un ojo del sujeto simultaneamente, separadamente o secuencialmente a la aplicacion al ojo del sujeto del inhibidor de anhidrasa carbonica.
En una realizacion adicional, la combinacion se alcanza al aplicar de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 7,0 mg/ml de un agonista de Ai con de aproximadamente 2% de un inhibidor de anhidrasa carbonica a un ojo del sujeto de 1 a 4 veces al dia.
En una realizacion adicional, la combinacion se alcanza al aplicar aproximadamente 20-700 ^g de un agonista de Ai a un ojo del sujeto de 1 a 2 veces al dia.
En una realizacion adicional, la combinacion se alcanza al aplicar aproximadamente 20-350 ^g de un agonista de Ai a un ojo del sujeto de 1 a 2 veces al dia.
En una realizacion el agonista de Ai y el inhibidor de anhidrasa carbonica se administran tipicamente como una o mas gotas oculares al ojo de un sujeto.
Se divulga en la presente memoria un metodo para reducir la IOP y enfermedades y afecciones asociadas provocadas por IOP elevada en un sujeto al administrar a un ojo afectado del sujeto una cantidad eficaz de una combinacion como la definida anteriormente.
En una realizacion, las enfermedades y afecciones provocadas por IOP elevada en un ser humano se seleccionan del grupo que consiste en OHT y POAG.
En un aspecto adicional, se proporciona un estuche que comprende i) un agonista de receptor de adenosina Ai y ii) un inhibidor de anhidrasa carbonica definido en las reivindicaciones adjuntas para el uso en la reduccion de la presion intraocular elevada en un ojo de un sujeto.
En el estuche segun la presente invencion, el agonista de adenosina Ai es el Compuesto A, nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la combinacion oftalmica incluye nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H- purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo y dorzolamida o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para el uso en la reduccion de la presion intraocular elevada en un ojo de un sujeto.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un metodo para tratar un trastorno ocular en un sujeto, que comprende administrar a uno ojo del sujeto una cantidad eficaz de una combinacion oftalmica que comprende un compuesto de formula (I) y un inhibidor de anhidrasa carbonica o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos segun se define en las reivindicaciones adjuntas.
El tratamiento de un trastorno ocular en un sujeto incluye administrar a un ojo del sujeto una cantidad eficaz de una combinacion oftalmica que comprende nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo y dorzolamida o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un uso de la combinacion de un inhibidor de anhidrasa carbonica y un agonista del receptor de adenosina Ai definidos en las reivindicaciones para la fabricacion de un medicamento para tratar un trastorno ocular en un sujeto.
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En algunas divulgaciones del uso, el trastorno ocular se selecciona de glaucoma, presion intraocular elevada e hipertension ocular.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composition farmaceutica oftalmica que incluye dorzolamida, el agonista del receptor de adenosina Ai y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones de la composicion farmaceutica, el vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en: conservantes, tensioactivos, intensificadores de la viscosidad, intensificadores de la penetration, agentes gelificantes, bases hidrofobas, vehlculos, tampones, cloruro sodico y agua oftalmologicamente aceptables.
El breve compendio precedente describe ampliamente las caracterlsticas y las ventajas tecnicas de ciertas realizaciones de la presente invencion. Ventajas tecnicas adicionales se describiran en la description detallada de la invencion que sigue. Nuevos rasgos que se cree que son caracterlsticos de la invencion se entenderan mejor a partir de la descripcion detallada de la invencion cuando se considera en relation con cualesquiera figuras y ejemplos adjuntos.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1: muestra una grafica a lo largo de 8 h de la reduction en la IOP (mm Hg) en monos normotensos despues de una dosificacion ocular solo de 100 mcg de Compuesto A a las 0 h, y una dosificacion ocular solo de un inhibidor de anhidrasa carbonica (Trusopt, 2%) a las 0 h en comparacion con la reduccion de IOP despues de una dosificacion ocular tanto de 100 mcg de Compuesto A como de un inhibidor de anhidrasa carbonica (Trusopt, 2%) a las 0 h.
Figura 2: muestra una grafica a lo largo de 8 h de la reduccion en la IOP (% de cambio desde la referencia) en monos normotensos despues de la dosificacion ocular solo de 100 mcg de Compuesto A a las 0 h y la dosificacion ocular solo de un inhibidor de anhidrasa carbonica (Trusopt, 2%) a las 0 h en comparacion con la reduccion en la IOP despues de una dosificacion ocular tanto de 100 mcg de Compuesto A como de un inhibidor de anhidrasa carbonica (Trusopt, 2%) a las 0 h.
Descripcion detallada de la invencion
La dorzolamida se ha usado como una medication oftalmica topica para controlar el avance del glaucoma de angulo abierto o la hipertension ocular al reducir la presion intraocular. Se cree que la inhibition de anhidrasa carbonica II en los procesos ciliares del ojo disminuye la secretion de humor acuoso, al frenar la formation de iones bicarbonateo con reduccion posterior en el transporte de sodio y fluidos. Los inhibidores de anhidrasa carbonica, tales como, por ejemplo, dorzolamida, se pueden preparar al usar procedimientos slnteticos descritos en las Patentes de EE. UU. 7.576.122, 7.563.816, 7.528.163, 7.494.983, 7.279.490 y 6.864.383.
La dorzolamida es un inhibidor de anhidrasa carbonica II y tiene la siguiente estructura qulmica:
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Dorzolamida
La adenosina es un nucleosido purlnico que modula muchos procesos fisiologicos. La serialization celular por adenosina se produce a traves de cuatro subtipos de receptor de adenosina: A1, A2A, A2B y A3 segun se presenta por Ralevic y Burnstock (Pharmacol Rev. 50:413-492, 1988) y Fredholm BB et al. (Pharmacol Rev. 53:527-552, 2001). En el ojo, los agonistas del receptor de adenosina A1 disminuyen la IOP en ratones, conejos y monos (Tian B et al. Exp Eye Res. 64:979-989, 1997; Crosson CE. J Pharmacol Exp Ther. 273: 320-326, 1995; y Avila MY et al. Br J Pharmacol. 134:241-245, 2001). Aunque otras publicaciones han apuntado que los agonistas del receptor de adenosina A1 en el ojo se dirigen a la ruta de fuga convencional a traves de la red trabecular (Husain S et al. J Pharmacol Exp Ther. 320: 258-265, 2007), la reduccion de la IOP a traves de otras rutas no se ha excluido.
Se han efectuado estudios cllnicos con agonistas del receptor de adenosina A1. Estos estudios se han descrito en
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las solicitudes en tramitacion junto con la presente USSN 61/219.990 y 61/174.655. Se ha demostrado una reduction clhicamente significativa de la presion intraocular usando un agonista del receptor de adenosina A1 en sujetos humanos que tienen glaucoma, POAG o OHT.
El Compuesto A es un agonista del receptor de adenosina A1 y tiene la estructura:
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nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo.
Se divulga en la presente memoria una combination de agentes terapeuticos y la administration de la combination de agentes para tratar trastornos oculares tales como, por ejemplo, glaucoma, presion intraocular elevada o hipertension ocular. Segun se usa en la presente memoria, una "combinacion de agentes" y terminos similares se refieren a una combinacion de dos tipos de agentes: (1) un inhibidor de anhidrasa carbonica, tal como, por ejemplo, dorzolamida y/o metabolitos, sales, solvatos y racematos de dorzolamida farmacologicamente activos y (2) un agonista del receptor de adenosina A1, tal como, por ejemplo, el compuesto A, y/o metabolitos, sales, solvatos y racematos del compuesto A farmacologicamente activos. Metabolitos farmacologicamente activos incluyen los que son inactivos pero se convierten en formas farmacologicamente activas en el cuerpo despues de la administracion.
La presente invention esta definida y limitada en el alcance por las reivindicaciones adjuntas. En una realization, se proporciona en la presente memoria una combinacion oftalmica o un estuche para el uso en la reduccion de la presion intraocular, que comprende i) un agonista del receptor de adenosina A1 que es el Compuesto A y ii) un inhibidor de anhidrasa carbonica para el uso en la reduccion de la presion intraocular elevada en un ojo de un sujeto.
El inhibidor de anhidrasa carbonica se selecciona de dorzolamida, brinzolamida o acetazolamida. En otra realizacion, el inhibidor de anhidrasa carbonica es dorzolamida.
En otra realizacion, se proporciona en la presente memoria un metodo para tratar la OHT, que comprende administrar a un ojo afectado de un sujeto una cantidad eficaz de una combinacion de Compuesto A y dorzolamida. En otra realizacion, se proporciona en la presente memoria un metodo para tratar la POAG, que comprende administrar a un ojo afectado de un sujeto una cantidad eficaz de una combinacion de Compuesto A y dorzolamida. En una realizacion de la combinacion, se aplican de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 7,0 mg/ml de Compuesto A a un ojo afectado de un sujeto de 1 a 4 veces al dfa. En una realizacion, se aplican aproximadamente 20-700 pg de Compuesto A a un ojo afectado de un sujeto de 1 a 4 veces al dfa. En una realizacion, se aplican aproximadamente 20-350 pg de Compuesto A a un ojo afectado de un sujeto de 1 a 4 veces al dfa. El Compuesto A se puede administrar en gotas, p. ej., de 1 a 2 gotas. En una realizacion, se aplica a un ojo afectado aproximadamente 2% del inhibidor de anhidrasa carbonica. En una realizacion, el sujeto es un ser humano.
Se sabe que los compuestos de formula I pueden contener uno o mas centros quirales.
Por otra parte, ciertas realizaciones de la presente invencion comprenden sales farmaceuticamente aceptables del compuesto A. Sales farmaceuticamente aceptables comprenden, pero no se limitan a, formas solubles o dispersables del compuesto A que son adecuadas para el tratamiento de una enfermedad sin efectos no deseables excesivos tales como reacciones alergicas o toxicidad. Sales farmaceuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, sales por adicion de acido tales como acetato, citrato, benzoato, lactato o fosfato y sales por adicion basica tales como litio, sodio, potasio o aluminio.
Definiciones
Segun se usa en la presente memoria, el termino "agonista de A1" se refiere a un agonista de A1 que tiene una afinidad para el receptor A1 mientras que tiene simultaneamente una afinidad inferior para los receptores de adenosina A2 y A3. Los Compuestos A a J que se describen en la presente memoria tienen afinidades para el receptor A1 considerablemente mayores que sus respectivas afinidades para los receptores A2A y A3. Los datos de selectividad para A1 para los compuestos A a J se resumen en la Tabla posterior.
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Compuesto
POTENCIA SELECTIVIDAD SELECTIVIDAD
Ai (Ki (nm)) Ai>A2A Ai>A3
[KiA2(nm)/KiAi(nm)] [KiA3(nm)/KiAi(nm)]
Compuesto A
0,97 4837 725
Compuesto B
2,63 1593 195
Compuesto C
4,05 2250 251
Compuesto D
10,6 > 9434 202
Compuesto E
1,32 878 1098
Compuesto F
1,47 3945 260
Compuesto G
1,36 200 130
Compuesto H
8 192 167
Compuesto I
2,3 345 31.3
Compuesto J
0,83 2735 50
El termino "alquilo C1-C15" segun se usa en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 15 atomos de carbono. Grupos alquilo C1-C15 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, neodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y pentadecilo. En una realizacion, el grupo alquilo C1-C15 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-C6 no sustituido. A menos que se indique, el alquilo C1-C15 no esta sustituido.
El termino "alquilo C1-C10" segun se usa en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 atomos de carbono. Grupos alquilo C1-C10 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo y neodecilo. En una realizacion, el grupo alquilo C1-C10 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2,-NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-C6 no sustituido. A menos que se indique, el alquilo C1-C10 no esta sustituido.
El termino "alquilo C1-C6" segun se usa en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Grupos alquilo C1-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo. A menos que se indique, el alquilo C1-C6 no esta sustituido.
El termino "arilo" segun se usa en la presente memoria se refiere a un grupo fenilo o un grupo naftilo. En una realizacion, el grupo arilo esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-C6 no sustituido. A menos que se indique, el arilo no esta sustituido.
El termino "cicloalquilo monodclico C3-C8" segun se usa en la presente memoria es un anillo cicloalqmlico monodclico no aromatico saturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Grupos cicloalquilo monodclico C3-C8 representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En una realizacion, el grupo cicloalquilo monodclico C3-C8 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o alquilo -C1-C6 no sustituido. A menos que se indique, el cicloalquilo monodclico C3-C8 no esta sustituido.
El termino "cicloalquenilo monodclico C3-C8" segun se usa en la presente memoria es un anillo carbodclico monodclico no aromatico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene al menos un doble enlace endodclico, pero que no es aromatico. Se ha de entender que cuando dos grupos cualesquiera, junto con el atomo de carbono al que estan enlazados, forman un grupo cicloalquenilo monodclico C3-C8, el atomo de carbono al que estan enlazados los dos
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grupos permanece tetravalente. Grupos cicloalquenilo monodclico C3-C8 representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, 1,3-ciclobutadienilo, ciclopentenilo, 1,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1,3- ciclohexadienilo, cicloheptenilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, -1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, 1,3-ciclooctadienilo, 1,4-ciclooctadienilo, -1,3,5-ciclooctatrienilo. En una realizacion, el grupo cicloalquenilo monodclico C3-C8 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo Ci-Ca), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo Ci-Ca no sustituido. A menos que se indique, el cicloalquenilo monodclico C3-C8 no esta sustituido.
El termino "cicloalquilo bidclico C8-C12" segun se usa en la presente memoria es un sistema anular cicloalqmlico bidclico no aromatico saturado de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros. Grupos cicloalquilo bidclico C8-C12 representativos incluyen, pero no se limitan a, decahidronaftaleno, octahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno y dodecahidroheptaleno. En una realizacion, el grupo cicloalquilo bidclico C8-C12 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo CrCa), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2,-NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo CrCa no sustituido. A menos que se indique, el cicloalquilo bidclico C8-C12 no esta sustituido.
El termino "cicloalquenilo bidclico C8-C12" segun se usa en la presente memoria es un sistema anular cicloalqmlico bidclico no aromatico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, que tiene al menos un doble enlace endodclico. Se ha de entender que cuando dos grupos cualesquiera, junto con el atomo de carbono al que estan enlazados, forman un grupo cicloalquenilo bidclico C8-C12, el atomo de carbono al que estan enlazados los dos grupos permanece tetravalente. Grupos cicloalquenilo bidclico C8-C12 representativos incluyen, pero no se limitan a, octahidronaftaleno, hexahidronaftaleno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno, tetrahidrobenzociclohepteno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno, hexahidroheptaleno y tetrahidroheptaleno. En una realizacion, el grupo cicloalquilo bidclico C8-C12 esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-Ca), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o alquilo -CrCa no sustituido. A menos que se indique, el cicloalquenilo bidclico C8-C12 no esta sustituido.
El termino "cantidad eficaz" segun se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad de un agonista de adenosina A1 selectivo que es eficaz para: (i) tratar o prevenir la IOP elevada; o (ii) reducir la IOP en un ser humano.
El termino "halo" segun se usa en la presente memoria se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
El termino "heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros" se refiere a: (i) un cicloalquilo monodclico no aromatico de 3 o 4 miembros en el que 1 de los atomos de carbono del anillo se ha reemplazado por un atomo de N, O o S; o (ii) un cicloalquilo monodclico aromatico o no aromatico de 5, a o 7 miembros en el que 1-4 de los atomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente por un atomo de N, O o S. Los heterociclos monodclicos de 3 a 7 miembros no aromaticos pueden estar enlazados a traves de un atomo de nitrogeno, azufre o carbono del anillo. Los heterociclos monodclicos aromaticos de 3 a 7 miembros estan enlazados a traves de un atomo de carbono del anillo. Ejemplos representativos de un grupo heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperacinilo, piperidinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiacinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triacinilo, triazolilo. En una realizacion, el grupo heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1- Ca), -OH, -CN, -COOR',-OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-Ca no sustituido. A menos que se indique, el heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros no esta sustituido.
El termino "heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros" se refiere a un cicloalquilo bidclico aromatico o no aromatico de 8 a 12 miembros en el que uno o ambos de los anillos del sistema bidclico tienen 1-4 de sus atomos de carbono del anillo reemplazados independientemente por un atomo de N, O o S. Se incluyen en esta clase heterociclos monodclicos de 3 a 7 miembros que estan condensados a un anillo bencenico. Un anillo no aromatico de un heterociclo monodclico de 8 a 12 miembros esta enlazado a traves de un atomo de nitrogeno, azufre o carbono. Los heterociclos monodclicos aromaticos de 8 a 12 miembros estan enlazados a traves de un atomo de carbono del anillo. Ejemplos de heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y xantenilo. En una realizacion, cada anillo del grupo heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros se puede sustituir por uno de los siguientes grupos: grupos -halo, -O-(alquilo C1-Ca), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en los que cada R' es independientemente -H o -alquilo CrCa no sustituido. A menos que se indique, el heterociclo bidclico de 8 a 12 miembros no esta sustituido.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable", segun se usa en la presente memoria, es una sal de un acido y un
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atomo de nitrogeno basico de un compuesto purmico. Sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La sal farmaceuticamente aceptable tambien puede ser una sal de canforsulfonato. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" tambien se refiere a una sal de un compuesto purmico que tiene un grupo funcional acido, tal como un grupo funcional acido carboxflico, y una base. Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidroxidos de metal alcalinoterreo tal como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amomaco, y aminas organicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-OH-alquil(inferior)-aminas), tales como mono-; bis- o tris-(2- hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil(inferior)-N-(hidroxil- alquil(inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" tambien incluye un hidrato de un compuesto purmico. Algunas estructuras qmmicas de la presente memoria se representan usando lmeas en negrita y discontinuas para representar enlaces qmmicos. Estas lmeas en negrita y discontinuas describen estereoqmmica absoluta. Una lmea en negrita indica que un sustituyente esta por encima del plano del atomo de carbono al que esta enlazado y una lmea discontinua indica que un sustituyente esta por debajo del plano del atomo de carbono al que esta enlazado.
El termino "sujeto" segun se usa en la presente memoria es un mairnfero, p. ej. un ser humano, un raton, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, un chimpance o un babuino. En una realizacion, el mono es un mono Cynomolgus. En una realizacion, el sujeto es un ser humano.
El termino "tratar" se usa en la presente memoria para significar mitigar, reducir o aliviar al menos un smtoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relacion con los trastornos oculares, el termino "tratar" puede significar reducir o aliviar la presion intraocular. Dentro del significado de la presente invencion, el termino "tratar" tambien indica detener, retrasar el comienzo (es decir, el penodo antes de la manifestacion clmica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de una enfermedad. El termino "proteger" se usa en la presente memoria para significar prevenir, retrasar o tratar, o todos, segun sea apropiado, el desarrollo o la continuacion o el agravamiento de una enfermedad en un sujeto. Dentro del significado de la presente invencion, el trastorno ocular esta asociado con un nivel elevado de presion intraocular o hipertension ocular. En una realizacion particular, el trastorno ocular esta asociado con una presion intraocular elevada.
El termino "aproximadamente" o "alrededor de" se refiere habitualmente a dentro de 20%, mas preferiblemente dentro de 10% y lo mas preferiblemente aun dentro de 5% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, especialmente en sistemas biologicos, el termino "aproximadamente" se refiere a dentro de aproximadamente un logaritmo (es decir, un orden de magnitud) preferiblemente dentro de un factor de dos de un valor dado.
Se debe considerar que el uso de los terminos "uno(a)" y "un" y "el(la)" y referencias similares en el contexto de describir la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en la presente memoria o sea claramente contradicho por el contexto. Los terminos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se han de considerar terminos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no limitado a") a menos que se apunte otra cosa. La mencion a intervalos de valores en la presente memoria meramente esta destinada a servir como un metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que este dentro del intervalo, a menos que se indique otra cosa en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara individualmente en la misma.
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente memoria y tienen las definiciones indicadas: BSS es solucion salina equilibrada, CCPA es 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina; CPA es N6-ciclopentiladenosina; mcg es microgramo; mcl es microlitro; NECA es adenosina-5'-(N-etil)carboxamido; NMR es resonancia magnetica nuclear; R-PIA es N6- (2-fenilisopropil)adenosina, isomero R; OHT es hipertension ocular o POAG es glaucoma primario de angulo abierto.
La administracion de la combinacion incluye la administracion de la combinacion en una sola formulacion o forma de dosificacion unitaria, la administracion de los agentes individuales de la combinacion simultaneamente pero separadamente o la administracion de los agentes individuales de la combinacion secuencialmente mediante cualquier via adecuada. La dosificacion de los agentes individuales de la combinacion puede requerir una administracion mas frecuente de uno de los agentes en comparacion con el otro agente de la combinacion. Por lo tanto, para permitir una dosificacion apropiada, los productos farmaceuticos envasados pueden contener una o mas formas de dosificacion que contienen la combinacion de agentes, y una o mas formas de dosificacion que contienen una de las combinaciones de agentes, pero no el otro agente o agentes de la combinacion.
Los agentes pueden contener uno o mas elementos asimetricos tales como centros estereogenicos o ejes estereogenicos, p. ej. atomos de carbono asimetricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes
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formas estereoisomeras. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas opticamente activas. Para compuestos con dos o mas elementos asimetricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diastereoisomeros. Para compuestos que tienen centros asimetricos, se debe entender que se abarcan todos los isomeros opticos y mezclas de los mismos. Ademas, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden estar presentes en formas Z y E; todas las formas isomeras de los compuestos se incluyen en la presente invencion. En estas situaciones, los enantiomeros individuales (formas opticamente activas) se pueden obtener mediante smtesis asimetrica, smtesis a partir de precursores opticamente puros o mediante resolucion de los racematos. La resolucion de los racematos tambien se puede efectuar, por ejemplo, mediante metodos convencionales tales como cristalizacion en presencia de un agente de resolucion, o cromatograffa, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
A menos que se especifique otra cosa, o sea claramente indicada por el texto, la referencia a compuestos utiles en la combinacion de la invencion incluye tanto la base libre de los compuestos como todas las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Una sal de dorzolamida preferida es la sal de hidrocloruro. Una sal del compuesto A preferida es la sal de hidrocloruro. Los terminos "dorzolamida o sus sales", "compuesto A o sus sales" y similares indican sales farmaceuticamente aceptables de dorzolamida y compuesto A, respectivamente.
Metodos de smtesis
Los compuestos segun la Formula I se pueden preparar al usar los procedimientos sinteticos descritos en la patente de EE. UU. 7.423.144.
Modos de aporte
La combinacion proporcionada en la presente memoria se puede incorporar en diversos tipos de composiciones o formulaciones oftalmicas para aporte. Los compuestos de Formula I se pueden aportar directamente al ojo (por ejemplo: gotas o pomadas oculares topicas; dispositivos de liberacion lenta tales como esponjas de aporte de farmacos implantadas en el fondo de saco o implantadas adyacentes a la esclerotica o dentro del ojo; inyecciones perioculares, conjuntivales, subtenonianas, intracamerales, intravftreas o intracanaliculares) o sistemicamente (por ejemplo: oralmente, inyecciones intravenosas, subcutaneas o intramusculares; parenteralmente, aporte dermico o nasal) usando tecnicas muy conocidas por los expertos normales en la especialidad. Ademas, se contempla que los agentes de la invencion se puedan formular en dispositivos de insercion o implante intraocular.
Los compuestos de formula I se incorporan preferiblemente en formulaciones oftalmicas topicas con un pH de aproximadamente 4-8 para el aporte al ojo. Los compuestos se pueden combinar con conservantes, tensioactivos, intensificadores de la viscosidad, intensificadores de la penetracion, tampones, cloruro sodico y agua oftalmologicamente aceptables para formar una suspension o solucion acuosa oftalmica esteril. Se pueden preparar formulaciones en forma de solucion oftalmica al disolver un compuesto en un tampon acuoso isotonico fisiologicamente aceptable. Ademas, la solucion oftalmica puede incluir un tensioactivo oftalmologicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Por otra parte, la solucion oftalmica puede contener un agente para incrementar la solubilidad o la viscosidad tal como hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD), hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o similares, para mejorar la retencion de la formulacion en el saco conjuntival. Tambien se pueden usar agentes gelificantes, incluyendo, pero no limitados a, goma de gelano y xantano. A fin de preparar formulaciones de pomada oftalmica esteriles, el ingrediente activo se puede combinar con un conservante en un vehmulo apropiado tal como aceite mineral, lanolina lfquida o vaselina filante. Las formulaciones de gel oftalmico esteriles se pueden preparar al suspender el compuesto en una base hidrofila preparada a partir de la combinacion de, por ejemplo, carbopol-974, o similares, segun las formulaciones publicadas para preparaciones oftalmicas analogas; se pueden incorporar conservantes y agentes de tonicidad.
Ventajosamente, la presente invencion tambien proporciona estuches para el uso por un consumidor para tratar trastornos oculares. La invencion tambien proporciona estuches para el uso por profesionales sanitarios, personal de hospitales y tecnicos. Los estuches pueden comprender a) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de anhidrasa carbonica, un agonista del receptor de adenosina Ai y un portador, vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable; y, opcionalmente, b) instrucciones que describen un metodo para usar la composicion farmaceutica para tratar los trastornos espedficos. Las instrucciones tambien pueden indicar que el estuche es para tratar un trastorno mientras que reduce sustancialmente la probabilidad concomitante de efectos adversos asociados con la administracion de la composicion. En ciertas realizaciones los estuches pueden comprender (i) un inhibidor de anhidrasa carbonica, con instrucciones para mezclar con (ii) un antagonista del receptor de adenosina Ai, para generar la combinacion o el agente activo buscados para la terapia combinada.
Un "estuche" segun se usa en la presente solicitud incluye un recipiente para contener las formas de dosificacion unitaria separadas tales como un cuentagotas ocular, una botella dividida o un envase de papel metalizado dividido. El recipiente puede estar en cualquier conformacion o forma convencional que se conozca en la especialidad que esta elaborada de un material farmaceuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o carton, una botella o tarro de vidrio o plastico, una bolsa con cierre (por ejemplo, para contener una "recarga" de comprimidos para introducir en un recipiente diferente) o un blister con dosis individuales para sacar por presion del envase segun un esquema terapeutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificacion exacta implicada, por
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ejemplo una caja de carton convencional generalmente no se usana para contener una suspension Ifquida. Es factible que se pueda usar mas de un recipiente conjuntamente en un solo envase para comercializar una sola forma de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que a su vez esta contenida en una caja.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio escrito, donde el recordatorio escrito es del tipo que contiene informacion y/o instrucciones para el medico, el farmaceutico o el sujeto, p. ej. en la forma de numeros proximos a los comprimidos o las capsulas en donde los numeros corresponden a los dfas del regimen que se deben ingerir los comprimidos o las capsulas asf especificados o una tarjeta que contiene el mismo tipo de informacion. Otro tipo de tal recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes" ... etc. ... "Segunda Semana, Lunes, Martes,..." etc. Otras variaciones de los recordatorios seran evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un solo comprimido o capsula o se pueden tomar un dfa dado varios comprimidos o capsulas.
Otra realizacion espedfica de un estuche es un dosificador disenado para aportar las dosis diarias de una vez. Preferiblemente, el dosificador esta equipado con un recordatorio, de modo que facilite mas el cumplimiento teraeutico del regimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecanico, que indica el numero de dosis diarias que se ha aportado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip alimentada por pilas acoplada con una pantalla de cristal lfquido, o un senal de recuerdo audible que, por ejemplo, muestra la fecha en la que se ha tomado la ultima dosis diaria y/o recuerda cuando se ha de tomar la dosis siguiente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de ciertos compuestos espedficos segun la presente tecnologfa.
Ejemplos
Procedimiento experimental
2',3'-Isopropiliden-N6-ciclohexiladenosina: Una solucion de 6-cloroadenosina (2,58 g) y ciclohexilamina (5 g) en etanol (20 ml) se calento a reflujo durante 6 horas y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo resultante se diluyo con agua (50 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se concentraron a vado y se secaron bajo vado para proporcionar N6-ciclohexiladenosina como un solido blanco (2,600 g). La N6-ciclohexiladenosina (2,6 g) se diluyo con acetona (30 ml) y se anadio a la solucion resultante 2,2-dimetoxipropano (12 ml), seguido por acido D-canforsulfonico (3,01 g) y la mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo resultante se diluyo con acetato de etilo (150 ml), a continuacion se neutralizo hasta pH 8,0 usando NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se concentro a vado. El residuo se purifico dos veces en la columna de gel de sflice usando MeOH-CH2Cl2 (4:96) como un eluyente para proporcionar 2',3'-isopropiliden-N6-ciclohexiladenosina (3,16 g). 1H NMR (CDCh): 8 1,23 - 1,47 (m, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,79 - 1,81 (m, 1H), 2,04 -2,06 (m, 1H), 3,80 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,09 - 5,16 (m, 2H), 5,80 - 5,92 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 - 8,38 (m, 1H).
5'-O-nitrato de N6-ciclohexiladenosina: Se anadio lentamente antudrido acetico (6 ml) a una solucion agitada de acido mtrico (2 g, 63%) a -25°C (bano de CCU-CO2 usado para el enfriamiento) y la temperatura de reaccion se mantuvo a de -7,5 a 0°C durante 1 h adicional. Se anadio lentamente una solucion de 2',3'-isopropiliden-N6- ciclohexiladenosina (1,0 g) en anhfdrido acetico (3 ml). La reaccion resultante se dejo agitar a de 0 a -5°C durante 2 horas y la mezcla se vertio lentamente en una solucion enfriada con hielo de NaHCO3 acuoso (40 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se dejo agitar durante 5 minutos. La capa organica se separo y se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a vado. El residuo se diluyo con una mezcla de TFA (16 ml) y agua (4 ml) y la mezcla se dejo agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a vado y el residuo resultante se diluyo con agua (10 ml) y se concentro a vado. El residuo obtenido se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado, y la capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a vado. El residuo se purifico en la columna de gel de sflice usando acetato de etilo-hexano (gradiente de 40:60 a 20:80) para proporcionar 5'-O-nitrato de N6-ciclohexiladenosina (0,150 g). 1H NMR (DMSO-D6): 8 1,08 -1,13 (m, 1H), 1,27 -1,41 (m, 4H), 1,57 - 1,83 (m, 6H), 4,12 - 4,17 (m, 2H), 4,30 - 4,33 (m, 1H), 5,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
5'-O-nitrato de N6-(exo-2-norbornil)adenosina: Se preparo 2',3'-isopropiliden-N6-exo-norborniladenosina siguiendo el procedimiento de la 2',3'-isopropiliden-N6-ciclohexiladenosina y se uso para la reaccion posterior. Se anadio lentamente anlddrido acetico (6 ml) a una solucion agitada de acido nftrico (2 g, 63%) a -25°C (bano de CCU-CO2 usado para el enfriamiento) y la temperatura de reaccion se mantuvo a de -7,5 a 0°C durante 1 h adicional. Se anadio lentamente una solucion de 2',3'-isopropiliden-N6-exo-norborniladenosina (1,2 g) en antudrido acetico (3 ml). La mezcla se dejo agitar a de 0 a -5°C durante 40 minutos y la mezcla se vertio lentamente en una solucion enfriada con hielo de NaHCO3 acuoso (40 ml). La solucion se extrajo en diclorometano. La capa organica se separo y se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo vado. El residuo se purifico en la columna de gel de sflice usando acetato de etilo-hexano (1:1) para proporcionar el producto deseado (0,245 g) y el compuesto de partida (1,0 g). El producto nitrado (0,245 g) se diluyo en una mezcla de TFA (15 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se
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dejo agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentro bajo vado y se diluyo con agua (10 ml) y se concentro a vado. El residuo resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a vado. El residuo se recristalizo en la mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar 5'-O-nitrato de N6-exo-2-norborniladenosina (0,123 g). 1H NMR (DMSO-Da): 8 1,03 - 1,21 (m, 3H), 1,40 - 1,56 (m, 3H), 1,58 - 1,64 (m, 4H), 3,94 (bs, 1H), 4,13 - 4,17 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 4,66 - 4,87 (m, 3H), 5,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
Estudios preclmicos efectuados recientemente muestran que el uso de una combinacion de dorzolamida y un agonista del receptor de adenosina A1, espedficamente el Compuesto A y dorzolamida, proporcionaba una reduccion de IOP significativa en monos normotensos.
Los experimentos se efectuaron en diez monos cynomolgus (Macaca fascicularis) conscientes. Los monos no teman enfermedad ocular y teman lecturas de la presion intraocular en el intervalo normal, y se clasificaron como monos normotensos. Antes del estudio, los monos se aclimataron previamente a los procedimientos del estudio (p. ej., dosificacion, tonometna, examenes oculares y manejo), y se dejo un penodo de reposo farmacologico despues de cada tratamiento.
El Compuesto A se administro en la siguiente formulacion en suspension: Formulacion en suspension
La formulacion en suspension comprendfa lo siguiente:
Ingrediente %, p/v

Compuesto A, micronizado 2,0

CMC sodica, baja viscosidad 0,7

Cloruro de benzalconio 0,01

Polisorbato 80 0,3
Monohidrato de acido dtrico 0,15 (7 mM)
NaCl
NaOH/HCl (ajuste de pH) Agua purificada
0,8% (c. s. hasta 290-300 mOsm) pH 5,1±0,1 c. s. 100
Tratamiento 1
En el primer tratamiento, 10 monos recibieron topicamente 100 mcg de Compuesto A en 40 mcl, formulados en una suspension acuosa, en un ojo de estudio y control de placebo aplicado topicamente en el otro ojo. Durante el estudio, las presiones intraoculares (IOP) de los ojos tanto tratado como de control se midieron repetidamente usando un neumatonometro calibrado. El control en el primer tratamiento eran 40 mcl de composicion de 0,8% de cloruro sodico (NaCl), 0,15% de citrato, 0,01% de cloruro de benzalconio, 0,3% de polisorbato 80 y 0,7% de carboximeticelulosa sodica (Na).
Tratamiento 2
En el segundo tratamiento, 20 monos recibieron dorzolamida (Trusopt™) dosificada a traves de 2 gotas (en una concentracion de 2%) para una dosis total de 1.000 mcg en un ojo de estudio y 2 gotas de velmculo de solucion salina equilibrada (BSS) en el otro ojo como el control. Las IOP de ambos ojos se midieron repetidamente usando un neumatonometro calibrado a lo largo de un penodo de 8 horas despues de la dosificacion.
Tratamiento 3
En el tercer tratamiento, 10 monos recibieron dorzolamida (Trusopt™) topicamente dosificada a traves de 2 gotas (en una concentracion de 2%) para una dosis total de 1.000 mcg en un ojo de estudio e inmediatamente los monos recibieron la dosis topica adicional de 100 mcg de Compuesto A en 40 mcl formulados en una suspension acuosa en el mismo ojo de estudio y veimculo de BSS y placebo de 0,8% de cloruro sodico (NaCl), 0,15% de citrato, 0,01% de cloruro de benzalconio, 0,3% de polisorbato 80 y 0,7% de carboximetilcelulosa sodica (Na) topicamente en el otro ojo. La dorzolamida y el Compuesto A se administraron separados alrededor de 5 minutos. Las IOP de ambos ojos se midieron repetidamente usando un neumatonometro calibrado.
Resultados
Los resultados de los tratamientos se ilustran en las Figuras 1 y 2. Las graficas de la Figura 1 y 2 muestran la reduccion de IOP (en mm Hg y % de cambio desde la referencia) despues de la dosificacion ocular simultanea de 100 mcg de una suspension de Compuesto A y 2% de Trusopt™ con relacion a la reduccion de IOP observada con 5 la dosificacion ocular de 100 mcg de Compuesto A o 2% de Trusopt™ sola.
Se anticipa por el Solicitante que se observanan resultados con un alcance similar o mas significativo de forma similar a otros mairnferos, incluyendo seres humanos, con glaucoma, POAG u OHT.

Claims (9)

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    10
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    REIVINDICACIONES
    1. Una combination oftalmica que comprende
    i)
    imagen1
    nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cidopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-N)metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
    ii) un inhibidor de anhidrasa carbonica seleccionado de dorzolamida, brinzolamida o acetazolamida, para el uso en la reduction de la presion intraocular elevada en un ojo de un sujeto
  2. 2. La combinacion para el uso segun la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de anhidrasa carbonica es dorzolamida.
  3. 3. La combinacion para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo se aplica a un ojo del sujeto simultaneamente, separadamente o secuencialmente a la aplicacion al ojo del sujeto del inhibidor de anhidrasa carbonica.
  4. 4. La combinacion para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 7,0 mg/ml del nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo se aplican con aproximadamente 2% de un inhibidor de anhidrasa carbonica a un ojo del sujeto de 1 a 4 veces al dia.
  5. 5. La combinacion para el uso segun la reivindicacion 4, en la que de aproximadamente 20-700 ^g, o 20-350 ^g, del nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo se aplican a un ojo del sujeto de 1 a 2 veces al dia.
  6. 6. La combinacion para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo y el inhibidor de anhidrasa carbonica se administran topicamente como una o mas gotas oculares al ojo del sujeto.
  7. 7. La combinacion para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones provocadas por una presion intraocular elevada en un sujeto, en donde las enfermedades y afecciones provocadas por la presion intraocular elevada en un ser humano se seleccionan del grupo que consiste en hipertension ocular y glaucoma primario de angulo abierto.
  8. 8. Un estuche que comprende la combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el uso en la reduccion de la presion intraocular elevada en un ojo de un sujeto.
  9. 9. Una combinacion que comprende i) nitrato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y ii) un inhibidor de anhidrasa carbonica seleccionado de dorzolamida, brinzolamida o acetazolamida, para el uso como un medicamento.
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