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ES2611731T3 - Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C - Google Patents

Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C Download PDF

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ES2611731T3
ES2611731T3 ES12826498.3T ES12826498T ES2611731T3 ES 2611731 T3 ES2611731 T3 ES 2611731T3 ES 12826498 T ES12826498 T ES 12826498T ES 2611731 T3 ES2611731 T3 ES 2611731T3
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Spain
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fluorophenyl
methyl
benzofuran
compounds
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ES12826498.3T
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Pek Yoke Chong
John F. Miller
Andrew James Peat
John Brad Shotwell
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto que es 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2- nitrobenzoato de metilo, que tiene la estructura.**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de benzofurano para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C Campo de la invencion
La presente divulgacion se refiere a compuestos utiles como agentes antivirales, espedficamente como inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y a usos de dichos compuestos en el tratamiento o en la prevencion de infecciones virales, tales como infecciones por VHC y enfermedades asociadas a dichas infecciones.
Antecedentes de la invencion
La infeccion con VHC es una causa importante de enfermedades hepaticas humanas en todo el mundo. La infeccion cronica con VHC se asocia a la enfermedad cronica del dgado, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y la insuficiencia hepatica. El VHC es un miembro hepacivirus de la familia de virus de ARN Flaviviridae que afectan a los animales y a los seres humanos. El genoma es una sola cadena de ARN de ~9,6 kilobases y consiste en un marco de lectura abierto que codifica para una poliprotema de ~3.000 aminoacidos flanqueada por regiones no traducidas en ambos extremos 5' y 3' (5'- y 3'-UTR). La poliprotema sirve como el precursor para al menos 10 protemas virales separadas cnticas para la replicacion y el ensamble de las partmulas virales de la progenie. La organizacion de las protemas estructurales y no estructurales en la poliprotema del VHC es como se indica a continuacion: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Aunque la patologfa de la infeccion por VHC afecta principalmente al dgado, el virus se encuentra en otros tipos de celulas en el cuerpo, incluyendo los linfocitos de sangre periferica.
El VHC es un agente causante importante de la hepatitis posterior a la transfusion y de la hepatitis esporadica. La infeccion por VHC es insidiosa en una alta proporcion de portadores cronicamente infectados e infecciosos que pueden no experimentar ningun smtoma clmico durante muchos anos. Una estimacion de 170 millones de portadores cronicos en todo el mundo estan en riesgo de desarrollar la enfermedad hepatica.
Debido al alto grado de variabilidad en los antfgenos superficiales virales, a la existencia de multiples genotipos virales y a la especificidad demostrada de inmunidad, es poco probable el desarrollo de una vacuna de exito en el futuro cercano. El interferon alfa, solo o en combinacion con ribavirina, se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de la infeccion cronica por VHC. Sin embargo, el tratamiento del VHC con interferon con frecuencia se ha asociado a efectos secundarios adversos, tales como fatiga, fiebre, escalofnos, dolor de cabeza, leucopenia, trombocitopenia, efectos psiquiatricos y trastornos asociados, fenomenos autoinmunes y trastornos asociados y disfuncion de la tiroides. La ribavirina, un inhibidor de la 5'-monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH), potencia la eficacia del IFN-alfa en el tratamiento del VHC. A pesar de la introduccion de la ribavirina, mas del 50 % de los pacientes no eliminan el virus con la terapia convencional actual de interferon alfa (IFN) y ribavirina.
Recientemente, con la introduccion del interferon pegilado, han mejorado los indices de respuesta tanto inicial como sostenida y el tratamiento de combinacion de Peg-IFN con ribavirina constituye el criterio de referencia para la terapia. Sin embargo, persisten los efectos secundarios asociados a la terapia de combinacion. La ribavirina provoca una hemolisis significativa en el 10-20% de los pacientes tratados con las dosis actualmente recomendadas y el farmaco es tanto teratogeno como embriotoxico. Ademas, un numero sustancial de los pacientes no responden con una reduccion sostenida en la carga viral y existe una clara necesidad de una terapia antiviral mas efectiva para la infeccion por VHC.
Se estan siguiendo un numero de enfoques para combatir el virus. Estos incluyen, por ejemplo, la aplicacion de los oligonucleotidos anti-sentido o ribozimas para inhibir la replicacion del VHC. Ademas, los compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente las protemas del VHC e interfieren con la replicacion viral, se consideran como estrategias atractivas para controlar la infeccion por VHC. Entre los objetivos virales, se considera que la proteasa/helicasa de NS3/4a y la ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5b, son los objetivos virales mas prometedores para los nuevos farmacos.
Basandose en lo anterior, existe una necesidad significativa de nuevos farmacos efectivos para el tratamiento de las infecciones causadas por VHC.
Sumario de la invencion
La presente divulgacion proporciona compuestos de benzofurano sustituido en la posicion 6 con un resto que contiene boro, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, procedimientos de smtesis y uso de dichos compuestos en el tratamiento y/o en la prevencion de infecciones virales, tales como infecciones por flavivirus, por ejemplo, infecciones por VHC.
Descripcion detallada de la invencion
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I):
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imagen1
en la que:
R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-6, alcoxi, -CN, -CF3, -O- arilo C6-10 opcionalmente sustituido con halogeno y -O-heteroarilo opcionalmente sustituido con halogeno;
R1 es -C(O)OH, -C(O)NHR5 o heterociclilo;
R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C(H)F2, -CF3 u -OR6;
R3 es -S(O)2R7 o -C(O)R7;
R4 es
(a) heteroarilo sustituido con B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B'(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo; y opcionalmente sustituido con uno o mas
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, - C(H)F2, -CF3, alquilo C1.6, hidroxilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2 R6, - S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo;
(b) arilo C6-10 sustituido con B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B'(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) o Het opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo; y opcionalmente sustituido con uno o mas
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, - C(H)F2, -CF3, alquilo C1.6, hidroxilo hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, - S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo; o
(c) Het opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6,-NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo;
Het es un anillo heterodclico monodclico de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos heterodclico bidclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual esta ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monodclico o que puede estar opcionalmente espiro-condensado y en el que cada Het consiste en uno o mas atomos de carbono y un atomo de boro y uno o mas atomos de oxfgeno; un atomo de boro, un atomo de oxfgeno y un atomo de nitrogeno; o un atomo de boro y uno o mas atomos de nitrogeno;
R5 es hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxilo u -OR6;
R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;
R7 es alquilo C1-6, hidroxialquilo o aminoalquilo;
R Q 1 12 1 1 RQRQ19
R , R y R son cada uno independientemente hidroxilo, alcoxi o aminoalquilo; o R y R o R, R y R junto con el atomo de boro con el que estan unidos, forman un anillo de 5 a 14 miembros, comprendiendo dicho anillo atomos de carbono y opcionalmente uno o mas heteroatomos, que pueden ser N u O; dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino, oxo, C(O)Oh, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11) y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, halogeno, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11) y N(R10)(R11);
R10 y R11 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-6;
R13 es alcoxi;
X es alquileno u -O-alquileno, en el que alquileno esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, alquilo C1.6 hidroxilo hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, - OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 y cicloalquilo C3-6; m es 1, 2 o 3;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El termino "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada C1-6, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como maximo 6, atomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se utiliza en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1- dimetilpropilo.
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El termino "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferentemente de uno a diez atomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos de "alquileno", como se utiliza en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como maximo 6, atomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se utiliza en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, prop-1-oxi, prop-2-oxi, but-1-oxi, but-2-oxi, 2-metil-prop-1-oxi, 2-metil- prop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a un atomo de fluor (fluor, F), cloro (cloro, Cl), bromo (bromo, Br) o yodo (yodo, I).
El termino "hidroxi" se refiere a un radical o a un sustituyente de formula OH.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un grupo dclico saturado que contiene de 3 a 6 atomos de carbono de anillo (a menos que se especifique de otra manera). Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "arilo" se refiere a un resto aromatico carbodclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el numero especificado de atomos de carbono, en particular 6-10 atomos de carbono. Los ejemplos de los radicales de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A menos que se indique de otra manera, el termino "arilo" tambien incluye cada posible isomero de posicion de un radical de hidrocarburo aromatico, tal como en 1-naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidro- naftilo, 6-tetrahidro-naftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8- fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinilo. Los ejemplos de los radicales de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares.
El termino "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo polidclico o monodclico aromatico, bidclico o carbodclico de 5, 6, 8, 9 o 10 miembros que contiene de cinco a veinte atomos de carbono, preferentemente de cinco a diez atomos de carbono, en el que uno o mas atomos de carbono del anillo, preferentemente de uno a cuatro, estan cada uno reemplazados por un heteroatomo, tal como No y S. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen los heteroarilos monodclicos de 5 a 6 miembros y los heteroarilos bidclicos de 8 a 10 miembros. Tambien se incluye dentro del ambito del termino un grupo en el que un anillo que contiene heteroatomo no aromatico se condensa con uno o mas anillos aromaticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en el que el radical o el punto de union esta sobre el anillo que contiene el heteroatomo no aromatico. Los restos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirazina, tiazol, tiofeno, oxadiazol, oxazol, pirimidina, piridazina, triazol, tetrazol, benzodioxol, benzofurano, benzodioxina, indol, bencimidazol, benzofurano, indol, indazol, isoindol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, bencisotiazol, benzotriazol, furopiridina, furopirimidina, furopiridazina, furopirazina, furotriazina, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolopiridazina, pirrolopirazina, pirrolotriazina, tienopiridina, tienopirimidina, tienopiridazina, tienopirazina, tienotriazina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiridazina, tiazolopirazina, tiazolotriazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopiridazina,
oxazolopirazina, oxazolotriazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, imidazopiridazina, imidazopirazina,
imidazotriazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, pirazolopiridazina, pirazolopirazina, pirazolotriazina, triazolopiridina, triazolopirimidina, triazolopiridazina, triazolopirazina, quinolina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, isoquinolina, cinolina, piridopiridazina, piridopirimidina, piridopirazina, pirazinopirazina, pteridina, pirazinopiridazina, pirimidopiridazina, pirimidopirimidina, imidazotiazol y tiazolooxazol. Todos los isomeros de los grupos heteroarilo anteriores estan dentro del ambito de la presente invencion. Cada grupo heteroarilo puede unirse en cualquier atomo de carbono del anillo o puede unirse a traves de nitrogeno cuando el nitrogeno es parte de un anillo de 5 miembros.
El termino "heteroatomo" significa nitrogeno, oxfgeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrogeno, tal como N(O) {N+-O'} y azufre, tal como S(O) y S(O)2, y la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico.
El termino "Het" se refiere a un anillo heterodclico monodclico de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos heterodclico bidclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual esta ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monodclico o que puede estar opcionalmente espiro-condensado y cada Het consiste en uno o mas atomos de carbono y un atomo de boro y uno o mas atomos de oxfgeno; un atomo de boro, un atomo de oxfgeno y un atomo de nitrogeno; o un atomo de boro y uno o mas atomos de nitrogeno. El Het puede unirse en cualquier atomo de carbono o atomo de nitrogeno, a condicion de que la union de como resultado la creacion de una estructura estable. Cuando el Het tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden unirse a cualquier atomo en el anillo, a condicion de que de como resultado una estructura qmmica estable. Los Het preferidos son oxaborolanilo, benzoxaborolilo y dihirobenzoxaborolilo.
El termino "heterociclilo" se refiere a un anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros, que esta ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado. Cada heterociclilo consiste en uno o mas atomos de carbono y uno o mas atomos de oxfgeno, nitrogeno o azufre. El heterociclilo puede unirse en cualquier atomo de carbono o atomo de
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nitrogeno, a condicion de que la union de como resultado la creacion de una estructura estable. Cuando el heterociclilo tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden unirse a cualquier atomo en el anillo, a condicion de que de como resultado una estructura qmmica estable. El heterociclilo preferido es imidazolilo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R es uno o dos halogenos.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R1 es -C(O)NHR5
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R2 es cicloalquilo C3-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R3 es -S(O)2R7, en la que R7 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R4 es arilo C6-10 sustituido con B(R8)(R9), en la que R8 y R9 son ambos hidroxi y estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)(R9), en la que R8 y R9 son ambos hidroxi y estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y - CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R5 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R6 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que R7 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que m es 1.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la que X es alquileno.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I), en la que R es halogeno; m es 1; R1 es - C(O)NHR5 en la que R5 es alquilo C1-6; R2 es cicloalquilo C3-6; R3 es -S(O^R7 en la que R7es alquilo C1-6 y R4 es arilo C6-10 sustituido con B(R8)(r9) o X(R8)(R9), en la que R8 y R9 son ambos hidroxi; y en la que el arilo C6-10 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I), en la que R es halogeno; m es 1; R1 es - C(O)NHR5 en la que R5 es alquilo C1-6; R2 es cicloalquilo C3-6; R3 es -S(O^R7 en la que R7es alquilo C1-6 y R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)(R9) o X(R8)(R9), en la que R8 y R9 son ambos hidroxi y en la que el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I), en la que R es halogeno; m es 1; R1 es - C(O)NHR5 en la que R5 es alquilo C1-6; R2 es cicloalquilo C3-6; R3 es -S(O)2R7 en la que R7 es alquilo C1-6 y R4 es Het sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi -CN y oxo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I), en la que R es halogeno; m es 1; R1 es - C(O)NHR5 en la que R5 es alquilo C1-6; R2 es cicloalquilo C3-6; R3 es -S(O)2R7 en la que R7 es alquilo C1-6 y R4 es Het sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi y -CN.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula (I)':
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imagen2
en la que:
R es F o Cl;
R1 es -C(O)NHR5;
R2 es cicloalquilo C3-6; R3 es -S(O)2R7;
R4 es
(a) heteroarilo sustituido con B(R8)(R9) o X B(R8)(R9) y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes
alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN,
-OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo;
(b) arilo C6-10 sustituido con B(R8)(R9) o XB(r8)(R9) y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno; alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH
-C(O)NHR
5
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo; o
C1-6,
S(O)2R6, -S(O)2NH2
C(H)F2, -CF3, CN,
(c) Het opcionalmente sustituido con uno o grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2 R6, - C3-6 y heterociclilo;
mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el C(H)F2, -CF3, alquilo C1-6, hidroxi,hidroxialquilo, aminoalquilo, -
cicloalquilo
hidroxi, hidroxialquilo
S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10
Het es un anillo heterodclico monodclico de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos heterodclico bidclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual esta ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monodclico o que puede estar opcionalmente espiro-condensado y en la que cada Het consiste en uno o mas atomos de carbono y un atomo de boro y uno o mas atomos de oxfgeno; un atomo de boro, un atomo de oxfgeno y un atomo de nitrogeno; o un atomo de boro y uno o mas atomos de nitrogeno;
R5 es alquilo C1-6;
R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;
R7 es alquilo C1-6, hidroxialquilo o aminoalquilo;
R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi o aminoalquilo; o R8 y R9 junto con el atomo de boro con el que estan unidos, forman un anillo de 5 a 14 miembros, comprendiendo dicho anillo atomos de carbono y opcionalmente uno o mas heteroatomos, que pueden ser N u O; dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino, oxo, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11) y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11) y
N(o)(r11);
R y R son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-6;
R13 es alcoxi;
X es alquileno u -O-alquileno, en el que el alquileno esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, alquilo
C1.6, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2 R6, -S(OkNH2, -CN, -OCF3, -
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OR , -NR R , -NHC(O)R y cicloalquilo C3-6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R4 es heteroarilo sustituido con B(R8)(R9) o XB(r8)(R9), en la que R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi o aminoalquilo; y en la que el heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R4 es arilo C6-10 sustituido con B(R8)(R9) o XB(R8)(R9), en la que R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi o aminoalquilo; y en la que el arilo C6-10 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -C(H)F2 y -CF3.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, -C(O)NH2, -
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C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2 R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, cicloalquilo C3.6 y
heterociclilo; en la que Het es un anillo heterodclico monodclico de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos heterodclico bidclico de 8 a 11 miembros, cualquier anillo del cual esta ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado, en la que cada Het consiste en uno o mas atomos de carbono y un atomo de boro y uno o mas atomos de oxfgeno; un atomo de boro, un atomo de oxfgeno y un atomo de nitrogeno; o un atomo de boro y uno o mas atomos de nitrogeno.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R4 es Het opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi C1-6, -C(H)F2, -CF3, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo y aminoalquilo,
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R6 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R7 es alquilo C1-6.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que R8 y R9 son cada uno independientemente hidroxi.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I)' como se ha descrito anteriormente, en la que X es alquileno.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) o (I)', en la que R8 y R9 junto con el atomo de boro al que estan unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros; comprendiendo dicho anillo atomos de carbono y uno o mas atomos de oxfgeno. Dichos anillos de 5 a 8 miembros incluyen los formados a partir de pinanodiol, pinacol, perfluoropinacol, etilenglicol, dietilenglicol, catecol, 1,2-ciclohexanodiol, 1,3-propanodiol, 2,3,-butanodiol, 1,2- butanodiol, 1,4-butanodiol, glicerol y dietanolamina.
La presente divulgacion proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
acido (2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)fenil)boronico;
acido (2-cloro-4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)fenil)boronico;
acido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenilboronico; acido 3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenilboronico; acido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-
fluorofenilboronico;
acido 4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-3-
fluorofenilboronico;
acido 4-(N-(2-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-
fluorofenilboronico;
acido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)piridin-3-il-boronico; acido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-
(difluorometil)fenil)boronico;
acido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-
(trifluorometil)fenil)boronico;
acido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2,6-
difluorofenil)boronico;
acido (2-ciano-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)fenil)boronico
acido 6-(N-(4-borono-3-clorofenil)metilsulfonamido)-2-(4-clorofenil)-5-ciclopropilbenzofurano-3-carboxflico; acido (4-(N-(3-carbamoil-2-(4-clorofenil)-5-ciclopropilbenzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-clorofenil)boronico; 6-(N-(7-cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-5-il)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofurano-3-carboxamida;
acido (4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-
(metilsulfonil)fenil)boronico;
1-(2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-fenil)-4-metil-
2,6,7-trioxa-1-borabiciclo[2,2.2]octan-1-iuro;
acido ((4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)fenoxi)metil)boronico;
acido ((2-cloro-4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)fenoxi)metil)boronico;
5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-5-il)metilsulfonamido)-N-
metilbenzofuran-3-carboxamida;
acido (4-(N-(2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-ciano-
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fenil)boronico;
5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
fenil)metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida;
acido (2-cloro-4-(N-(5-cidopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-
fenetil)boronico;
5- cidopropil-6-(N-(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-5-il)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofuran-3-carboxamida;
6- (N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofuran-3-carboxamida;
acido (3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)fenetil)boronico;
6-(N-(3-cioro-4-(2-hidroxM,2-oxaborolan-5-il)-fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-
metilbenzofuran-3-carboxamida;
6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-5-il)-fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofuran-3-carboxamida, enantiomero 1;
6-(N-(3-cloro-4-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-5-il)-fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofuran-3-carboxamida, enantiomero 2;
5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo-[c][1,2]-oxaborinin-6-il)metilsulfonamido)-N-
metilbenzofuran-3-carboxamida;
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de formulas (I) y (I)', en las que el anillo que contiene boro se une directamente a la sulfonamida, demuestran una mayor estabilidad metabolica en comparacion con el documento PCT/US2011/024822 (WO2011/103063) y el documento PCT/US2011/024824 (WO2012/067663), en los que el anillo que contiene boro esta unido por medio de un engarce de alquileno. Los estudios farmacocineticos en rata, perro y mono, indicaron que el aclaramiento mejoro notablemente (Tabla 2).
Ciertos compuestos de formulas (I) y (I)' pueden existir en formas estereoisomericas (por ejemplo, pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereomeros) y las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del ambito de la presente divulgacion. La divulgacion tambien se extiende a los isomeros conformacionales de los compuestos de formulas (I) y (I)' y a cualesquiera isomeros geometricos (cis y/o trans) de dichos compuestos. Los compuestos racemicos pueden separarse utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o bien pueden resolverse para proporcionar los enantiomeros individuales empleando los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Ademas, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para preparar los compuestos quirales de la divulgacion.
Las mezclas diastereoisomericas de los compuestos de formulas (I) y (I)' pueden separarse de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la bibliograffa, por ejemplo, mediante HPLC preparativa o mediante purificaciones cromatograficas. Los compuestos racemicos pueden separarse utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o bien pueden resolverse para proporcionar los enantiomeros individuales empleando los procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Ademas, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para preparar los compuestos quirales de la divulgacion.
Se entiende que los compuestos de formulas (I) y (I)' pueden existir en formas tautomericas diferentes de la mostrada en las formulas y estas tambien se incluyen dentro del ambito de la presente divulgacion.
Tambien se apreciara que los compuestos de la divulgacion que existen como polimorfos y mezclas de los mismos, estan dentro del ambito de la presente divulgacion.
La sustitucion con isotopos, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificacion reducida, y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en el presente documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para su uso farmaceutico. La expresion "farmaceuticamente aceptable", cuando se utiliza en relacion con un ingrediente que se pueda incluir en una composicion farmaceutica para su administracion a un paciente, se refiere a que ese ingrediente es aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes presentes en la composicion farmaceutica y que no es perjudicial para el receptor del mismo.
Las sales de los compuestos de formulas (I) y (I)' que son adecuadas para su uso en medicina son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones no farmaceuticamente aceptables estan dentro del ambito de la presente divulgacion, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparacion de otros compuestos de formula (I) o (I)' y sus sales farmaceuticamente aceptables. Se apreciara que, para su uso en medicina, las sales de formulas (I) y (I)' deben ser fisiologicamente (es decir,
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farmaceuticamente) aceptables.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden estar en forma de su base libre o de las sales farmaceuticamente aceptables, de los solvatos farmaceuticamente aceptables o de los esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En la presente divulgacion tambien se incluyen los complejos de sales farmaceuticamente aceptables. La presente divulgacion tambien cubre las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formulas (I) y (I)'. Como se utiliza en el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto objeto y presentan efectos toxicologicos indeseados mmimos. Para una resena sobre las sales adecuadas, vease Berge y col., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables como las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables. Estas sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion final del compuesto o mediante la reaccion por separado del compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o con un acido adecuado, respectivamente. La sal puede precipitarse en solucion y puede recogerse mediante filtracion o puede recuperarse mediante la evaporacion del disolvente.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, la divulgacion proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o (I)' y las realizaciones de la misma.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula (I) o (I)' pueden contener un grupo funcional acido y, por tanto, pueden ser capaces de formar las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables mediante el tratamiento con una base adecuada. Una sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable puede formarse mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) o (I)' con una base fuerte adecuada, opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente organico, para proporcionar la sal de adicion de base, la cual puede aislarse, por ejemplo, mediante cristalizacion y filtracion. Las sales de base farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de amonio (por ejemplo, amonio o tetraalquilamonio), las sales de metales, por ejemplo, las sales de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como hidroxidos, sodio, potasio, calcio o magnesio), aminas organicas (tales como tris [tambien conocida como trometamina o tris(hidroximetil)aminometano], etanolamina, dietilamina, trietanolamina, colina, isopropilamina, diciclohexilamina o N-metil-D-glucamina), aminoacidos cationicos (tales como arginina, lisina o histidina) o bases para sales insolubles (tales como procama o benzatina).
En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la formula (I) o (I)' pueden contener un grupo funcional basico y, por tanto, pueden ser capaces de formar las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables mediante el tratamiento con un acido adecuado. Una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable puede formarse mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) o (I)' con un acido inorganico fuerte adecuado (tal como acido bromtndrico, clortndrico, sulfurico, mtrico, fosforico o perclorico) o con un acido organico fuerte adecuado, por ejemplo, acidos sulfonicos [tales como acido p-toluenosulfonico, bencenosulfonico, metanosulfonico, etanosulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, naftalenosulfonico (por ejemplo, acido 2-naftalenosulfonico)], acidos carboxflicos (tales como acido acetico, propionico, fumarico, maleico, benzoico, salidlico o succmico), aminoacidos anionicos (tales como acido glutamico o aspartico), hidroxiacidos (tales como acido cftrico, lactico, tartarico o glicolico), acidos grasos (tales como acido caproico, capnlico, decanoico, oleico o estearico) o acidos para sales insolubles (tales como acido pamoico o resmico [por ejemplo, sulfonato de poliestireno]), opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente organico, para proporcionar la sal, la cual usualmente se afsla, por ejemplo, mediante cristalizacion y filtracion. En una realizacion, una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o (I)' es una sal de un acido fuerte, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato de acido p-toluenosulfonico, bencenosulfonico o metanosulfonico.
Se apreciara por los expertos en la materia que los acidos organoboronicos y/o sus esteres de organoboronato pueden formar sales de adicion de complejo "ato", tales como sales de adicion de complejo de organoborato, en la presencia de reactivos formadores de complejos nucleofilos adecuados. Los reactivos formadores de complejos nucleofilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio o fluoruro. Los ejemplos de las sales de adicion de complejos de borato organicos y los procedimientos para su preparacion seran facilmente evidentes. Por ejemplo, una sal de adicion de complejo de borato organico adecuada es una sal de trihidroxiorganoborato de metal alcalino, tal como una sal de trihidroxiorganoborato de sodio. A manera de ilustracion, las sales de adicion de complejo de trihidroxiarilborato de sodio y de trihidroxialquilborato de sodio y los procedimientos para su preparacion, se describen en Cammidge, A. N. y col., Org. Lett. 2006, 8, 4071-4074. Las sales de adicion de complejo "ato" farmaceuticamente aceptables, como se describen en el presente documento, tambien se consideran dentro del ambito de la presente divulgacion.
La presente divulgacion proporciona las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de formulas (I) y (I)', incluyendo las sales de acidos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y tris(trometamina - tris(hidroximetil)aminometano) y similares o las sales mono- o di-basicas con el acido apropiado, por ejemplo, con los acidos carboxflicos organicos, tales como los acidos acetico, lactico, tartarico, malico, isetionico, lactobionico y succmico; con los acidos sulfonicos organicos, tales como los acidos
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metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico y p-toluenosulfonico y con los acidos inorganicos, tales como los acidos clortndrico, sulfurico, fosforico y sulfamico y similares.
La presente divulgacion proporciona las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de un compuesto de formula (I) o (I)' que son sales de una base fuerte, por ejemplo, sales de sodio, lisina, amonio, N-metil-D- glucamina, potasio, colina, arginina (por ejemplo, L-arginina) o magnesio. En un aspecto adicional, la sal es sodio, lisina, amonio, N-metil-D-glucamina, potasio, colina o arginina (por ejemplo, L-arginina).
Se pueden utilizar otras sales no farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de formula (I) o (I)' y se incluyen dentro del ambito de la presente divulgacion.
La divulgacion incluye, dentro de su ambito, todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas de las sales de los compuestos de formulas (I) y (I)'.
Las sales de un compuesto de formulas (I) y (I)' pueden prepararse poniendo en contacto las cantidades estequiometricas apropiadas del acido libre con la base apropiada en un disolvente adecuado. El acido libre de un compuesto de formula (I) o (I)', por ejemplo, puede estar en solucion con la base apropiada anadida en forma de un solido o tanto el acido libre de un compuesto de formula (I) o (I)' como el acido apropiado, pueden estar independientemente en solucion.
Los disolventes adecuados para solubilizar el acido libre de un compuesto de formula (I) o (I)' incluyen, por ejemplo, alcoholes, tales como isopropanol; cetonas, tales como acetona; acetonitrilo o tolueno. Si la base se va a anadir en forma de una solucion en un disolvente, el disolvente utilizado puede incluir acetona, metanol o agua.
Las sales de un compuesto de formula (I) o (I)' pueden aislarse en una forma solida por medios convencionales a partir de una solucion de las mismas obtenida como se ha mencionado anteriormente. Por ejemplo, puede prepararse una sal no cristalina mediante la precipitacion en una solucion, el secado por pulverizacion o el secado por congelacion de las soluciones, la evaporacion de una solucion hasta obtener un cristal, el secado al vacfo de aceites o la solidificacion de las fusiones obtenidas a partir de la reaccion de la base libre y el acido.
Las sales de un compuesto de formulas (I) y (I)' pueden prepararse mediante cristalizacion directa en un disolvente, en el que la sal tenga una solubilidad limitada o mediante trituracion o la cristalizacion de otra manera de una sal no cristalina. Por ejemplo, pueden utilizarse disolventes organicos, tales como acetona, acetonitrilo, butanona, 1- butanol, etanol, 1-propanol o tetrahidrofurano o las mezclas de dichos disolventes. Se puede obtener un mayor rendimiento de las sales mediante la evaporacion de algo o de todo el disolvente o mediante la cristalizacion a una temperatura elevada, seguida por un enfriamiento controlado, por ejemplo, en etapas. Se puede emplear un control cuidadoso de la temperatura de precipitacion y la siembra para mejorar la reproducibilidad del procedimiento de produccion y de la distribucion de tamanos de partfculas y de la forma del producto.
Los expertos en la tecnica de la qrnmica organica apreciaran que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con los disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de formulas (I) y (I)' y los solvatos de las sales de los compuestos de formulas (I) y (I)' se incluyen dentro del ambito de la presente divulgacion.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "solvato" se refiere a un complejo de una estequiometna variable formado por un soluto (en la presente invencion, un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invencion no pueden interferir con la actividad biologica del soluto. Los ejemplos de los disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y acido acetico. Mas preferentemente, el disolvente utilizado es agua y el solvato tambien puede denominarse un hidrato.
Los solvatos de los compuestos de formulas (I) y (I)' que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el disolvente es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen disolventes no farmaceuticamente aceptables estan dentro del ambito de la presente invencion, por ejemplo, para utilizarse como intermedios en la preparacion de otros compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos.
Ademas, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de formulas (I) y (I)' o de las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en una o mas formas polimorficas, que se desvelan.
Se desvelan profarmacos de los compuestos de formulas (I) y (I)'.
Se apreciara por los expertos en la materia que ciertos derivados protegidos de los compuestos de formula (I) o (I)', que pueden hacerse antes de una etapa final de desproteccion, pueden no poseer una actividad farmacologica como tales, pero, en ciertas instancias, pueden administrarse oralmente o parenteralmente y posteriormente pueden metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos definidos en el primer aspecto, los cuales son farmacologicamente activos. Por tanto, dichos derivados pueden describirse como "profarmacos". Todos los derivados protegidos y profarmacos de los compuestos definidos en el primer aspecto, se incluyen dentro del ambito
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de la divulgacion. Los ejemplos de los profarmacos adecuados para los compuestos de la presente divulgacion se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Numero 9, 1983, paginas 499 - 538 y en Topics in Chemistry, Capttulo 31, paginas 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capttulo 1. Los profarmacos tambien pueden fabricarse mediante los procedimientos que se desvelan, por ejemplo, en el documento US 6.958.319 y el documento US 6.297.217. Sera apreciara adicionalmente por los expertos en la materia, que ciertos restos, conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos", por ejemplo, como se describe por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs", pueden colocarse sobre las funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades estan presentes dentro de los compuestos de formula (I) o (I)'. Los profarmacos adecuados para los compuestos de la invencion incluyen: esteres, esteres de carbonato, hemiesteres, esteres de fosfato, nitroesteres, esteres de sulfato, sulfoxidos, amidas, carbamatos, compuestos azoicos, fosfamidas, glucosidos, eteres, acetales, cetales, esteres boronicos y anhndridos de acido boronico.
Los esteres y los antndridos de boronato incluyen los derivados de azucares, tales como un monosacarido o disacarido, por ejemplo, glucosa, sacarosa, fructosa, xilitol, manitol y sorbitol. Dichos esteres boronicos pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido por un experto en la materia, por ejemplo, como se describe en la bibliograffa (vease "p-Boronofenilalanine Complexes with Fructose and Related Carbohydrates and Polyols", documento PCT/US00/07833) y "Cyclic Triolborates: Air- and Water-Stable Ate Complexes of Organoboronic Acids", Angew. Chem. Int. Editor 2008, 47, 928). Los esteres boronicos y los antndridos boronicos que llevan un atomo de nitrogeno unido a boro, tambien pueden ser preparados por los expertos en la materia, como se describe en la bibliograffa (por ejemplo, vease "A Method for the Deprotection of Alkylpinacolyl Boronate Esters", J. Org. Chem. 2011, 76, 3571 y tambien "Chemoselective Suzuki Coupling of Diborylmethane for Facile Synthesis of Benzylboronates", Org. Letters 2011, 13, 3368).
Los acidos boronicos pueden convertirse en los esteres boronicos correspondientes por medio del tratamiento con un alcohol (por ejemplo, etanol) o diol (por ejemplo, pinacol), en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno), con un agente de deshidratacion (por ejemplo, tamices moleculares en polvo).
Se ha descubierto que los compuestos de la divulgacion presentan una actividad antiviral, espedficamente una actividad inhibidora del VHC y, por tanto, pueden ser utiles en el tratamiento o en la prevencion de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC, o las enfermedades asociadas a esas infecciones.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia medica.
La presente divulgacion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o (I)' o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC y/o las enfermedades asociadas a esas infecciones.
La presente divulgacion proporciona un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o en la prevencion de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC y/o las enfermedades asociadas a esas infecciones.
La presente divulgacion proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevencion de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC o las enfermedades asociadas a esas infecciones, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto, por ejemplo, a un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o (I)' o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se apreciara que la referencia en el presente documento a terapia o a tratamiento puede incluir, pero no se limita a, la prevencion, retardo, profilaxis y cura de la enfermedad. La presente divulgacion proporciona compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC, asf como las enfermedades asociadas a infecciones virales en huespedes vivos. Se apreciara ademas que las referencias en el presente documento al tratamiento o a la profilaxis de la infeccion por VHC incluyen el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad asociada al VHC, tal como fibrosis hepatica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La presente divulgacion proporciona compuestos y composiciones farmaceuticas para la prevencion de infecciones virales, tales como las infecciones por VHC, asf como las enfermedades asociadas a infecciones virales en huespedes vivos. Se apreciara ademas que las referencias en el presente documento a la prevencion o profilaxis de la infeccion por VHC incluyen el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad asociada a VHC, tal como fibrosis hepatica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Los compuestos de formulas (I) y (I)' pueden elaborarse mediante los procedimientos descritos en el presente documento o mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia.
La divulgacion tambien incluye una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. El termino "excipiente" se refiere a un compuesto que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica, por ejemplo, un diluyente o vehnculo.
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Los compuestos de la divulgacion pueden administrarse en las formas de dosificacion convencionales preparadas mediante la combinacion de un compuesto de la invencion con vetnculos o diluyentes farmaceuticos convencionales de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica. Estos procedimientos pueden involucrar la mezcla, granulacion y compresion o disolucion de los ingredientes, como sea apropiado para la preparacion deseada. Las formas de dosificacion y los procedimientos pueden involucrar dispersiones amorfas, dispersiones moleculares, extrusion de fusion caliente, reduccion de tamanos de partfculas a traves de micronizacion o molienda humeda con perlas (nanomolienda), sistemas de auto-emulsion o formacion de complejos, por ejemplo, ciclodextrina.
Las composiciones farmaceuticas de la divulgacion pueden formularse para su administracion por cualquier via, e incluyen aquellas en una forma adaptada para su administracion oral, topica, intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, transdermica o transmucosa.
Para su administracion oral, los compuestos pueden formularse en cualquier forma de dosificacion adecuada, por ejemplo, en comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones lfquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o esteriles, jarabes, elfxires y gotas concentradas.
Los comprimidos y capsulas para su administracion oral pueden estar en una forma de presentacion de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formacion de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sflice; disgregantes, por ejemplo, almidon de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la practica farmaceutica frecuente. Cuando la composicion esta en forma de una capsula, es adecuada cualquier encapsulacion habitual, por ejemplo, una cubierta de capsula de gelatina dura o una cubierta de capsula de gelatina blanda. Cuando la composicion esta en forma de una capsula de cubierta de gelatina blanda, puede considerarse cualquier vetnculo farmaceutico utilizado habitualmente para la preparacion de dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cubierta de capsula de gelatina blanda. Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elfxires o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitucion con agua o con otro vetnculo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspension, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arabiga; vetnculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etflico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales. Una formulacion de jarabe consistira en general en una suspension o solucion del compuesto o de la sal en un vetnculo lfquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua, con un agente aromatizante o colorante.
Para inyeccion (administracion parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, las formas de dosificacion unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vetnculo esteril, por ejemplo, agua, solucion salina, solucion de Hank o solucion de Ringer. El compuesto, dependiendo del vetnculo y de la concentracion utilizada, puede ya sea suspenderse o disolverse en el vetnculo. En la preparacion de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyeccion y puede esterilizarse mediante filtracion antes de cargarse en un vial o ampolla adecuada y de sellarse. Ademas, los compuestos de la invencion pueden formularse en una forma solida y pueden volverse a disolver o pueden suspenderse inmediatamente antes de usarse. Tambien pueden producirse formas liofilizadas. Las composiciones parenterales tfpicas consisten en una solucion o suspension de un compuesto o de una sal en un vetnculo esteril acuoso o no acuoso que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sesamo.
Para la administracion transmucosa o transdermica, se utilizan penetrantes apropiados para penetrar la barrera en la formulacion. Estos penetrantes se conocen en general en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, para la administracion transmucosa, sales biliares y derivados de acido fusfdico. Ademas, pueden utilizarse detergentes para facilitar la penetracion. La administracion transmucosa, por ejemplo, puede ser a traves de pulverizaciones nasales, supositorios rectales o supositorios vaginales. Una formulacion para supositorio tfpica comprende un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es activa cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles polimericos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusion o sus analogos sinteticos. Las composiciones tfpicas para inhalacion estan en forma de una solucion, suspension o emulsion, que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente que no sea de CFC convencional, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
Las formulaciones topicas de la presente invencion pueden presentarse, por ejemplo, como pomadas, cremas, geles, pomadas o lociones, pomadas para los ojos y gotas para los ojos o para los ofdos, parches impregnados y aerosoles y pueden contener los aditivos convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para
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ayudar a la penetracion del farmaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones tambien pueden contener los vetnculos convencionales compatibles, tales como bases para cremas o pomadas y etanol o alcohol oleflico para lociones.
Las preparaciones pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberacion controlada/prolongada del compuesto activo.
Las cantidades de diversos compuestos que se administran pueden determinarse mediante los procedimientos convencionales, teniendo en cuenta factores tales como la potencia del compuesto (CI50), la eficacia (CE50) y la semivida biologica (del compuesto), la edad, tamano y peso del paciente y la enfermedad o el trastorno asociado al paciente. La importancia de estos y otros factores que deben considerarse es conocida por los expertos habituales en la materia.
Las cantidades administradas tambien dependen de las vfas de administracion y del grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para los compuestos con una baja biodisponibilidad oral, se tendran que administrar dosis relativamente mas altas. La administracion oral es un procedimiento preferido de administracion de los presentes compuestos.
Preferentemente, la composicion esta en una forma de dosificacion unitaria. Para la aplicacion oral, por ejemplo, pueden administrarse un comprimido o una capsula, para la aplicacion nasal, puede administrarse una dosis medida en aerosol, para la aplicacion transdermica, puede administrarse una formulacion topica o un parche y para la entrega transmucosa, puede administrarse un parche bucal. En cada caso, la dosificacion es de manera que el paciente pueda administrar una sola dosis.
En general, una dosis adecuada para cada una de las afecciones anteriormente mencionadas estara en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) al dfa, en el intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al dfa, en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal al dfa o en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal al dfa. A menos que se indique de otra manera, todos los pesos del ingrediente activo se calculan como el compuesto parental de formula (I) o (l)'; para las sales o los esteres del mismo, los pesos se incrementanan de una manera proporcional. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas a intervalos apropiados a traves de todo el dfa. En algunos casos, la dosis deseada puede proporcionarse en dfas alternados o en otro programa apropiado, por ejemplo, semanalmente o mensualmente. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contengan de 0,5 a 100 mg, de 5 a 1000 mg o de 50 a 500 mg o de 20 a 500 mg o de 50 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Se reconocera por un experto en la materia que la cantidad optima y el espaciamiento de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invencion, se determinaran por la naturaleza y la extension de la afeccion que se este tratando, de la forma, via y sitio de administracion y del marnffero particular que se este tratando y que dichos optimos pueden determinarse mediante las tecnicas convencionales. Tambien se apreciara por un experto en la materia, que el curso optimo de tratamiento, es decir, el numero de dosis de un compuesto de la invencion proporcionadas al dfa durante un numero definido de dfas, puede establecerse por los expertos en la materia utilizando los ensayos de determinacion convencionales para los ciclos de tratamiento.
Los compuestos de formula (I) o (I)' o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, tambien pueden utilizarse en combinacion con otros agentes terapeuticos. La divulgacion, por tanto, proporciona, en un aspecto adicional, una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Los compuestos de la divulgacion pueden administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, por ejemplo, terapias inmunologicas (por ejemplo, interferon), vacunas terapeuticas, agentes antifibroticos, agentes antinflamatorios, tales como corticoesteroides o farmacos antinflamatorios no esteroideos (AINE), broncodilatadores, tales como agonistas beta-2 adrenergicos y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes mucolfticos, antimuscarmicos, antileucotrienos, inhibidores de la adhesion celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcistema), agonistas de citocina, antagonistas de citocina, tensioactivos pulmonares, y/o agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y amantadina). Las composiciones de acuerdo con la divulgacion tambien pueden utilizarse en combinacion con terapia de reemplazo de genes.
Los compuestos de la divulgacion pueden administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos antivirales seleccionados entre la siguiente lista: interferon, interferon pegilado, ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo, telepravir, boceprevir, BMS650032, GS9256, BI201335, IDX320 o los compuestos desvelados en el documento PCT/US2010/046782; inhibidores de polimerasa, por ejemplo, filibuvir, VX222, GS7977, GS9190, PSI938, PSI7792, BI207127, R7128, IDX184; inhibidores de otras protemas virales, tales como NS5a, por ejemplo, daclatasvir y NS4a o NS4b, compuestos de ARN de interferencia pequeno, compuestos antisentido, analogos de nucleotidos, analogos de nucleosidos, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, hepatoprotectores, agentes antinflamatorios, antibioticos, antivirales y compuestos antiinfecciosos. Por ejemplo, la terapia de combinacion puede comprender proporcionar un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con otros agentes antivirales, tales
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como aciclovir, famciclovir, valganciclovir y los compuestos relacionados, ribavirina y los compuestos relacionados, amantadina y los compuestos relacionados, diferentes interferones, tales como interferon alfa, interferon beta, interferon gamma y similares, asf como las formas alternativas de los interferones, tales como los interferones pegilados.
Los interferones incluyen interferon a, interferon a pegilado, una combinacion de interferon a y ribavirina y una combinacion de interferon a y levovirina. El interferon a incluye, pero no se limita a, interferon a2a recombinante, interferon a2b, un interferon de consenso y un producto de interferon-a purificado.
Las composiciones y los procedimientos de la presente divulgacion proporcionan un compuesto de formula (I) o (I)' e interferon. El interferon puede seleccionarse entre el grupo que consiste en interferon a2b, interferon a pegilado, interferon de consenso, interferon a2a, e interferon linfoblastoide tau.
Las composiciones y los procedimientos de la presente divulgacion proporcionan un compuesto de formula (I) o (I)' y un compuesto que tiene una actividad contra VHC seleccionado entre el grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un ARN, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de 5'-monofosfato de inosina deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
Cuando un compuesto de formula (I) o (I)' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinacion con un segundo agente terapeutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas se apreciaran facilmente por los expertos en la materia. Se apreciara que la cantidad de un compuesto de la invencion requerida para utilizarse en el tratamiento variara con la naturaleza de la afeccion que se este tratando y con la edad y el estado del paciente y quedara en ultima instancia a la discrecion del medico o veterinario especialista.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse de una manera conveniente para su uso en forma de una composicion farmaceutica y, por tanto, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como se ha definido anteriormente, junto con al menos un vehnculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la divulgacion.
Los componentes individuales de estas combinaciones pueden administrarse ya sea secuencialmente o simultaneamente en composiciones farmaceuticas separadas o combinadas, por cualquier via conveniente.
Cuando la administracion es secuencial, puede administrarse primero ya sea el inhibidor del VHC o el segundo agente terapeutico. Cuando la administracion es simultanea, la combinacion puede administrarse ya sea en la misma o en una composicion farmaceutica diferente.
Cuando se combinan en la misma formulacion, se apreciara que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro y con los otros componentes de la formulacion. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier formulacion conveniente, oportunamente en una manera del tipo que se conocen para dichos compuestos en la tecnica.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente divulgacion.
Ejemplos
Los expertos en la materia apreciaran que cuando se utilizan disolventes en las reacciones, es deseable utilizar disolventes anhidros. Es ademas deseable realizar las reacciones en una atmosfera inerte, por ejemplo, en atmosferas de nitrogeno o argon, cuando sea apropiado.
Los compuestos de formulas (I) y (I') pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos o mediante cualquier procedimiento conocido por un experto en la materia.
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Los compuestos de formula (I) de tipo IX (Ra = halogeno, Rb y Rc = halogeno, alquilo, alcoxi o anillo) se preparan facilmente a partir de los compuestos de bromuro (III) correspondientes o de los compuestos de triflato correspondientes (IV, donde P = OTf) utilizando las condiciones conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, la conversion del III en el boronato de pinacol correspondiente puede realizarse mediante el tratamiento con un catalizador (por ejemplo, PdCh(dppf)), una base (por ejemplo, KOAc) y una fuente de boro (por ejemplo, bis- pinacol-diboro) en un disolvente (por ejemplo, 1,4-dioxano) con calor (por ejemplo, 80 °C). El tratamiento posterior con un acido (por ejemplo, HCl) en una mezcla de disolventes (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)/agua) con un eliminador de pinacol (por ejemplo, acido bencenoboronico soportado por polfmero) o con peryodato de sodio, proporciona el IX. Adicionalmente, los expertos en la materia reconoceran que el nitro II puede convertirse en la anilina correspondiente utilizando las condiciones de reduccion que incluyen un catalizador (por ejemplo, paladio al 10 % sobre carbono) en un disolvente (por ejemplo, THF), en una atmosfera de hidrogeno. El uso posterior de una reaccion de Sandmeyer, incluyendo un oxidante (por ejemplo, nitrito de sodio), un acido (por ejemplo, HBr) y bromuro cuproso, en un disolvente (por ejemplo, MeCN), proporciona el III. Los compuestos de triflato (IV, donde P = OTf) pueden generarse mediante el tratamiento del intermedio de fenol IV correspondiente (donde P = H) con un reactivo de triflatacion (por ejemplo, antndrido tnflico).
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Los compuestos II, III y IV estan disponibles facilmente a partir del acoplamiento de la sulfonamida V correspondiente (donde Ra = halogeno) con ya sea un nitro-fluoroareno (VI) o un acido boronico de bromo (VII) o un acido boronico protegido con fenol (VIII, donde P = bencilo). En el caso anterior, el tratamiento directo del V con una base (por ejemplo, LiHMDS o carbonato de potasio) en un disolvente (por ejemplo, DMF), seguido por la exposicion al VI, proporciona los productos II de desplazamiento de SNar correspondientes. Adicionalmente, el tratamiento de la sulfonamida V con un acido aril boronico, tal como VII o VIII (donde P = bencilo) utilizando las condiciones de acoplamiento de Chan-Lam, incluyendo una fuente de cobre (por ejemplo, acetato de cobre (II)), una base (por ejemplo, trietilamina) y un desecante (por ejemplo, tamices moleculares de 3 o 4 A) en un disolvente (por ejemplo, DCM), proporciona el bromuro III correspondiente o el intermedio protegido con fenol IV (donde P = bencilo) que, despues de la desproteccion (por ejemplo, por medio de la hidrogenacion del grupo bencilo), proporciona el intermedio de fenol IV (donde P = H).
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"Rb’ Rc
X
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Los analogos de oxaborilo bidclico, tales como X pueden elaborarse de una manera analoga. Por ejemplo, el acoplamiento de la sulfonamida V correspondiente (donde Ra = halogeno) con un nitro-fluoroareno VI en presencia de una base (por ejemplo, LiHMDS o carbonato de potasio) en un disolvente (por ejemplo, DMF), proporciona compuestos tales como el XI. El nitro XI puede convertirse en la anilina XII correspondiente (donde X = H) utilizando las condiciones de reduccion que incluyen un catalizador (por ejemplo, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente (por ejemplo, THF), en una atmosfera de hidrogeno. La anilina XII correspondiente puede convertirse en el bromuro XIII (X = H) por los expertos en la materia por medio de una reaccion de Sandmeyer, en la que la anilina XII se trata con un oxidante (por ejemplo, nitrito de sodio), un acido (por ejemplo, HBr) y bromuro cuproso en un disolvente (por ejemplo, MeCN). De una manera alternativa, la anilina XII (donde X = H) puede tratarse con una fuente de halogeno electrofila (por ejemplo, N-clorosuccinimida) en un disolvente (por ejemplo, MeCN), para proporcionar la anilina halogenada XII correspondiente (donde X = Cl). Despues, la anilina puede convertirse en el bromuro XIII correspondiente (donde X = Cl) por medio de la reaccion de Sandmeyer descrita anteriormente. La funcionalidad de ester del Intermedio XIII (donde X = H o Cl) puede reducirse hasta el alcohol bendlico XIV correspondiente (donde P = H) por un numero de diversos agentes de reduccion (por ejemplo, LiBH4) en un disolvente (por ejemplo, THF). La proteccion del alcohol con cualquier numero de grupos protectores (por ejemplo, - MOM) puede lograrse por los expertos en la materia mediante el tratamiento del alcohol bendlico XIV (donde P = H) con una base (por ejemplo, DIPEA) y un grupo protector (por ejemplo, MOM-Cl) en un disolvente (por ejemplo, THF), para proporcionar el alcohol bendlico protegido con MOM XIV (donde P = MOM). Despues, el bromuro puede convertirse en el ester boronico correspondiente por los expertos en la materia. Por ejemplo, la conversion del XIV (donde P = MOM) en el boronato de pinacol correspondiente puede realizarse mediante el tratamiento con un catalizador (por ejemplo, PdCh(dppf)), una base (por ejemplo, KOAc) y una fuente de boro (por ejemplo, bis-pinacol- diboro) en un disolvente (por ejemplo, 1,4-dioxano) con calor (por ejemplo, a 80 °C). El tratamiento posterior con un acido (por ejemplo, HCl) en un disolvente (por ejemplo, THF) retira tanto el ester de pinacol como el grupo protector MOM, formando de esta manera el analogo de oxaborilo bidclico X.
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R.
N
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"Rb, Rc
HO^OH
Cl
N
■Rb, R
c
Br
XV
XVI
De una manera similar a la descrita anteriormente, los compuestos de tipo XV pueden obtenerse directamente mediante el tratamiento de los compuestos de formula V con aquellos de la XVI en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o LHMDS) en un disolvente (por ejemplo, THF). La conversion del bromuro resultante en 5 los compuestos de formula XVI puede conseguirse de una manera analoga a la conversion del compuesto III en el compuesto IX.
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XVII
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Los acido boronicos del tipo XVII son accesibles por medio de la alquilacion del intermedio de fenol IV correspondiente (donde P = H) con 2-(clorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) en presencia de una base 10 (por ejemplo, K2CO3) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF). La retirada del grupo pinacol con las condiciones descritas en el presente documento, proporciona los acidos boronicos XVII correspondientes. Los expertos en la materia reconoceran que los acidos boronicos bendlicos del tipo XVIII son accesibles a partir de los esteres boronicos del tipo IX correspondientes o a partir de los bromuros del tipo III correspondientes. Por ejemplo, el tratamiento del ester boronico de pinacol apropiadamente protegido IX con LiCH2Cl en un disolvente apropiado 15 (por ejemplo, THF) a una baja temperatura (por ejemplo, a -78 °C) como se describe en la bibliograffa (por ejemplo, J. Med. Chem. 2010, 53, 7852), proporciona el ester boronico bendlico XVIII correspondiente (donde Rd = H). De una manera alternativa, los esteres boronicos bendlicos correspondientes del tipo XVIII (donde Rd = H) pueden prepararse a partir de los bromuros de arilo apropiadamente sustituidos del tipo III por medio del intercambio de halogeno-metal, utilizando un alquil-litio adecuado (por ejemplo, tBuLi) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 20 THF) a una baja temperatura (por ejemplo, a -78 °C), seguido de la adicion de 2-(clorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano). De una manera alternativa, los esteres boronicos bendlicos correspondientes del tipo XVIII pueden prepararse a partir de los bromuros de arilo sustituidos apropiadamente del tipo III por medio del acoplamiento cruzado catalizado por Pd del bromuro de arilo con un ester bis-boronico apropiadamente sustituido, tal como el XIX (donde Rd = alquilo, bencilo) como se describe en la bibliograffa (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11033).
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Los oxaborilos dclicos de tipo XX (donde Re = H, alquilo) pueden prepararse por medio de multiples v^as, como se describen en la bibliograffa. Por ejemplo, la reaccion del bis-pinacol borano (B2pin2) a los esteres a,p-insaturados 5 (por ejemplo, donde Rf = OMe), las amidas (por ejemplo, donde Rf = NMe2) y las cetonas (por ejemplo, donde Rf = alquilo) de tipo XXII, en presencia de un catalizador de metal (por ejemplo, CuCl o Rh(Phebox) XXIII) como se describe en la bibliograffa (J. Org. Chem. 2011, 76, 3997 o Chem. Commun. 2009, 5987), proporciona los intermedios de tipo XXI, que despues de la reduccion del ester, amida o cetona y de la retirada del pinacol, producen los oxaborilos dclicos XX correspondientes (donde Re = H, alquilo).
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Los oxaborilos dclicos regioisomericos XXIV y XXV se preparan facilmente por medio de la hidroboracion de los alquenos correspondientes (XXVI y XXVII, respectivamente) mediante las condiciones convencionales descritas en la bibliograffa.
Smtesis de Intermedios
Intermedio 2: 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida
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Etapa 1: 2-(4-Fluorofenil)-5-hidroxi-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Utilizando material de vidrio secado al horno y en una atmosfera de nitrogeno, se agito cloruro de cinc anhidro (25 g, 183 mmol) en metanol anhidro (60 ml), despues se calentaron a una temperatura interna de 75 °C. Se anadio 4- fluorobenzoilacetato de metilo (39,6 g, 202 mmol) en una sola porcion, seguido de la adicion gota a gota de una solucion de p-benzoquinona (19,83 g, 183 mmol) en dietil eter anhidro (500 ml) durante 4 horas. Esto se realizo con una destilacion simultanea de eter a partir de la mezcla de reaccion, de manera que el volumen de la reaccion permanecio aproximadamente constante (una temperatura del bano de 140 °C mantuvo una temperatura interna inicialmente a 75 °C, aumentando despues gradualmente hasta un maximo de 115 °C). 2,5 horas despues del inicio de la adicion de benzoquinona, se anadio mas metanol (20 ml) para facilita la agitacion. Despues de que se completara la adicion de benzoquinona, se continuo el calentamiento de la mezcla de reaccion a 100 °C (interna) durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se dividio entre agua (500 ml) y acetato de etilo (800 ml). Los solidos insolubles se retiraron de la solucion bifasica mediante filtracion y la fase organica despues se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo de color marron se suspendio en diclorometano caliente (~225 ml) y la mezcla se dejo reposar en un frigonfico durante 18 horas. Los solidos resultantes se filtraron de la solucion de color marron oscuro, se lavaron con un pequeno volumen de diclorometano y despues se secaron al vado, para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 285 (M-1).
Etapa 2: 2-(4-Fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (18,86 g, 65,9 mmol), bromuro de isopropilo (24,74 ml, 264 mmol) y carbonato de cesio (42,9 g, 132 mmol) en N-metil-2-pirrolidona seca (191 ml) se agito a 60 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 horas. La suspension espesa resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se anadio una solucion acuosa de amomaco al 7 % (200 ml) con agitacion rapida. Esta mezcla se extrajo con heptano (700 ml) y despues la fase acuosa se separo. Se anadio acetato de etilo (~100 ml) a la fase organica y la mezcla resultante se agito y despues se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, para proporcionar un aceite de color marron, que se cristalizo tras reposar durante la noche. Este material se recristalizo en metanol caliente y el solido se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol y finalmente se seco al vado, para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 329 (M+1). Los licores madre de la primera recristalizacion se cristalizaron una segunda vez para proporcionar un lote adicional de 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo.
Etapa 3: 2-(4-Fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
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A una solucion de 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (6,16 g, 18,76 mmol) en cloroformo (22 ml) a -15 °C se le anadio gota a gota una solucion fna de acido mtrico al 70 % (11 ml, 172 mmol) en cloroformo (22 ml). Despues de agitar a 0 °C durante 1 hora, la mezcla de reaccion se lavo con agua (50 ml) y la fase organica se separo mediante un tubo de filtro hidrofobo y despues se evaporo al vado, para proporcionar un solido de color marron. El solido se trituro en metil ferc-butil-eter (25 ml) y el polvo de color amarillo palido resultante se filtro, se lavo con heptano y se seco al vado, para proporcionar el 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-6-nitro-1- benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 764 (2M+ NH4)+.
Etapa 4: 2-(4-Fluorofenil)-5-hidroxi-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
A una solucion agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiletil)oxi]-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (5,237 g, 14,03 mmol) en diclorometano seco (70 ml) a -15 °C, en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio una solucion 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (23,85 ml, 23,85 mmol) durante 30 minutos utilizando una bomba de jeringa. La mezcla de reaccion de color marron oscuro-rojo se vertio sobre hielo (~250 ml). El hielo se dejo fundir y la mezcla se extrajo con diclorometano (~450 ml). La fase organica se separo mediante un tubo de filtro hidrofobo y se evaporo al vado, para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. RMN 1H (d6- DMSO): 8 10,97 (1H, s a.), 8,34 (1H, s), 8,07 (2H, dd), 7,67 (1H, s), 7,43 (2H, t), 3,86 (3H, s).
Etapa 5: 2-(4-Fluorofenil)-6-nitro-5-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada con hielo agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (4,915 g, 14,84 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,181 g, 1,484 mmol) en diclorometano anhidro (130 ml) en atmosfera de nitrogeno, se le anadio trietilamina (3,10 ml, 22,26 mmol), seguida de anhfdrido trifluorometanosulfonico (3,76 ml, 22,26 mmol). Despues de 50 minutos a 0 °C, se anadio agua y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con mas diclorometano y los extractos organicos combinados se lavaron con HCl 2 M y agua. Los extractos organicos se secaron mediante un tubo de filtro hidrofobo y se evaporaron, para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-6-nitro-5-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 481 (M+ NH4)+.
Etapa 6: 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agitaron juntos 2-(4-fluorofenil)-6-nitro-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (7,12 g, 15,37 mmol), acido ciclopropilboronico (2,19 g, 25,5 mmol), fluoruro de potasio (3,26 g, 56,1 mmol), bromuro de sodio (1,75 g, 17,01 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,85 g, 0,736 mmol) en atmosfera de nitrogeno en una mezcla de tolueno (90 ml) y agua (2,25 ml) y se calentaron a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se separo, se seco mediante un tubo de filtro hidrofobo y se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo sobre gel de sflice con un gradiente del 0 al 5 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones que conteman al producto se evaporaron al vado, para proporcionar 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 728 (2M+ NH4)+.
Etapa 7: 6-Amino-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Una solucion del 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (3,175 g, 8,94 mmol) en acetato de etilo (250 ml) que contema HCl 2M (17 gotas), se agito con paladio al 10% sobre carbono (0,951 g, 0,894 mmol) en una atmosfera de hidrogeno a 21 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el filtrado se evaporo al vado, para proporcionar un solido de color verde oscuro. Este se disolvio en diclorometano, se lavo con una solucion de bicarbonato de sodio, se separo mediante una frita hidrofoba, despues se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo sobre gel de sflice con un gradiente del 0 al 30 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado, para proporcionar 6-amino-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 326 (M+ H+).
Etapa 8: 6-[bis(Metilsulfonil)amino]-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 6-amino-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (1,96 g, 6,02 mmol) y trietilamina (2,52 ml, 18,07 mmol) en diclorometano seco (40 ml), se enfrio (bano de hielo) a 0 °C y despues se trato con cloruro de metanosulfonilo (1,174 ml, 15,06 mmol). La reaccion se agito a 0 °C (bano de hielo) durante 2 horas. Se anadio agua (100 ml) y los extractos organicos se extrajeron 3 veces con diclorometano, se secaron utilizando una frita hidrofoba y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 6-[bis(metilsulfonil)amino]-5-ciclopropil-2-(4- fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo. CLEM (m/z, EN+) = 482 (M+ H+).
Etapa 9: Acido 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfonil)amino]-1-benzofuran-3-carboxflico
Una suspension de 6-[bis(metilsulfonil)amino]-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (2,88 g, 5,98 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml), se trato con hidroxido de potasio (6,71 g, 120 mmol) y se calento a reflujo durante 1 hora (la suspension entro en solucion tras el calentamiento). La reaccion se concentro al vado, se anadio agua (100 ml) y la solucion se acidifico con HCl 2 M (50 ml). El precipitado resultante se filtro, se
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lavo con HCl 0,5 M y despues se disolvio en metanol. Esta solucion se evaporo a sequedad y se destilo azeotropicamente dos veces con tolueno, para proporcionar acido 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6- [(metilsulfonil)amino1-1-benzofuran-3-carbox^lico. CLeM (m/z, EN+) = 390 (M+ H+).
Etapa 10: 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida
Una solucion de acido 5-ciclopropil-2-(4-fluorofeml)-6-[(metilsulfoml)amino]-1-benzofuran-3-carboxflico (2,52 g, 6,47 mmol), HATU (2,95 g, 7,77 mmol) y trietilamina (1,984 ml, 14,24 mmol) en diclorometano seco (100 ml), se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se trato con metilamina (16,18 ml, 32,4 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 4 horas, tiempo durante el que se formo un precipitado. La reaccion se diluyo con diclorometano (300 ml) y una solucion de bicarbonato de sodio (200 ml) y se agito durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (150 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron utilizando una frita hidrofoba y se evaporaron a sequedad, para proporcionar un solido de color grisaceo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con el 0 al 100% de acetato de etilo/ciclohexano, seguido del 10% de metanol/diclorometano), para proporcionar un solido de color blanco. El solido se disolvio en metanol caliente- cloroformo (al 10% v/v), se absorbio previamente sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (del 0 al 10% de metanol/diclorometano), para proporcionar 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6- [(metilsulfonil)amino]-1-benzofuran-3-carboxamida. RMN 1H (400 mHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,30 (s a, 1 H) 8,42 (c, 1 H) 7,88-7,98 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,37 (t, 2 H) 7,16 (s, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 2,83 (d, 3 H) 2,23-2,36 (m, 1 H) 0,93-1,05 (m, 2 H) 0,65-0,74 (m, 2 H). CLEM (m/z, EN+) = 403 (M+ H+).
Ejemplo 15: 6-(N-(7-Cloro-1-hidroxi-1.3-dihidrobenzo[c1[1,21-oxaborol-5-il)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-
fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida
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Etapa 1: 5-(N-(5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2-nitrobenzoato de metilo
Una solucion de 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida (1,0 g, 2,49 mmol), 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo (0,99 g, 4,97 mmol) y carbonato de potasio (1,03 g, 7,45 mmol) en HMPA (6,2 ml), se agito a 60 °C durante 3 dfas. La solucion se diluyo con EtOAc y agua y la fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (del 0 al 80 % de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del tftulo (1,33 g, 92 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,99 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,85-7,92 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 9,09, 2,64 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 5,80 (d, J = 4,59 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,02 (d, J = 4,98 Hz, 3 H), 1,91 (tt, J = 8,37, 5,31 Hz, 1 H), 1,01 (s. a., 1 H), 0,89 (s. a., 1 H), 0,73-0,85 (m, 1 H), 0,58 (s. a., 1 H).
Etapa 2: 2-Amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoato de metilo
Una solucion de 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2- nitrobenzoato de metilo (1,33 g, 2,29 mmol) y Pd/C al 10% (catalizador) en metanol (20 ml), se agito en una atmosfera de hidrogeno (15 psi (1,05 kg/cm2)) durante 1,5 h. La solucion se filtro a traves de Celite y se evaporo, para proporcionar el compuesto del tftulo (1,26 g, cuantitativo) en forma de un solido de color amarillo claro que se utilizo sin purificacion adicional.
Etapa 3: 2-Amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)benzoato de metilo
Una solucion de 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)benzoato de metilo (1,60 g, 2,91 mmol) y NCS (0,39 g, 2,91 mmol) en 80 ml de CH3CN se agito a 40 °C durante 30 minutos. Se anadio NCS adicional (0,39 g, 2,91 mmol), la mezcla de reaccion se calento a 40 °C
durante otros 30 minutos, se evaporo sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (del 0 al 70 % de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del tftulo (1,29 g, 76 %) en forma de un solido de color rosa claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,54 Hz, 1 H), 7,85-7,92 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,15-7,22 (m, 2 H), 6,36 (s. a., 2 H), 5,85 (d, J = 4,78 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 5 3,19 (s, 3 H), 2,98 (d, J = 4,88 Hz, 3 H), 2,15-2,30 (m, 1 H), 0,31-1,11 (m, 4 H).
Etapa 4: 2-Bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
il)metilsulfonamido)benzoato de metilo
Se anadio nitrito de sodio (0,17 g, 2,42 mmol) a una solucion a 0 °C del 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4- fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoato de metilo (1,29 g, 2,20 mmol) en acetonitrilo 10 (7,3 ml) y HBr acuoso al 48 % (7,3 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos, se anadio
bromuro de cobre(I) (0,38 g, 2,64 mmol) y la solucion se calento a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (del 0 al 50 % de EtOAc/hexanos), para proporcionar el compuesto del tftulo (1,24 g, 86 %) en forma de una espuma de color blanco. 15 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 7,86-7,93 (m, 2 H), 7,50-7,63 (m, 4 H), 7,17-7,25 (m, 2 H), 5,79 (s. a.,
1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 4,88 Hz, 3 H), 1,94-2,04 (m, 1 H), 0,76-1,09 (m, 3 H), 0,55 (s. a., 1 H).
Etapa 5: 6-(N-(4-Bromo-3-cloro-5-((metoximetoxi)metil)fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-
metilbenzofuran-3-carboxamida
Se anadio gota a gota una solucion de LiBH4 (2,85 ml, 5,71 mmol) (2 M en THF) a una solucion a 0 °C de 2-bromo-3- 20 cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)benzoato de metilo (1,24 g, 1,90 mmol) en THF (13,5 ml) y metanol (1,3 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora y se inactivo con NaOH 1 M. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. El alcohol en bruto se absorbio en THF (14 ml). Se agregaron DIEA (1,0 ml, 5,71 mmol) y MOM-Cl (0,36 ml, 4,76 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante la noche. Se anadio 25 NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (del 0 al 50 % de EtOAc/hexanos), para obtener el compuesto del tftulo (1,08 g, 85%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 7,86-7,93 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 2,83 Hz, 1 H), 7,18-7,25 (m, 2 H), 5,80 (s. a., 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 4,98 Hz, 3 H), 30 2,05-2,14 (m, 1 H), 0,75-1,11 (m, 3 H), 0,58 (s. a., 1 H).
Etapa 6: 6-(N-(7-Cloro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oxaborol-5-il)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)- N-metilbenzofuran-3-carboxamida
Una solucion de 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoximetoxi)metil)fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N- metilbenzofuran-3-carboxamida (0,25 g, 0,38 mmol), acetato de potasio (0,15 g, 1,50 mmol), aducto de PdCh(dppf)- 35 CH2Cl2 (0,031 g, 0,038 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,29 g, 1,13 mmol) en 1,4-dioxano (3,75 ml), se desgasifico, se
purgo con nitrogeno y se calento a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y agua, se filtro a traves de Celite y se evaporo. El residuo de color marron se disolvio en THF (5 ml) y HCl 1M (5 ml) y la solucion se calento a 70 °C durante 4 horas. Se anadio metanol (2 ml) y la solucion se calento a 70 °C durante otras 15 horas y se diluyo con EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, se 40 evaporo y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (del 100 % de EtOAc al 10 % MeOH/CH2Ch), para obtener el compuesto del tftulo en forma de un aceite transparente. Se anadio metanol y el precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con metanol y se seco, para proporcionar el compuesto del tftulo (0,0831 g, 39 %) en forma de un solido de color castano claro. El filtrado se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (del 5 al 100 % de CH3CN/H2O (acido formico al 0,1 %)), para proporcionar un lote adicional del compuesto del tftulo 45 (0,0146 g, 7 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,17 (s, 1 H), 8,50 (d, J
= 4,68 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94-8,02 (m, 2 H), 7,37-7,46 (m, 3 H), 7,28 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 4,96 (s,
2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,59 Hz, 3 H), 2,02-2,14 (m, 1 H), 0,98 (s. a., 1 H), 0,82 (s. a., 2 H), 0,49 (s. a., 1 H). CLEM (m/z, EN+) = 569,2 (M+H+).
Ejemplo de referencia 32: Actividad biologica
50 Ensayo a base de celulas de luciferasa de replicon
Procedimiento
Se transfirieron 150 pl de una solucion madre 1 mM en sulfoxido de dimetilo de cada compuesto de ensayo a la primera columna de una microplaca de fondo en V de 96 pocillos, para proporcionar 200 veces la concentracion superior de la serie de dilucion requerida. Se anadieron aftcuotas de 50 pl a cada pocillo de las filas restantes que 55 conteman 100 pl de sulfoxido de dimetilo, proporcionando una serie de dilucion de 1:3 en diez puntos. Las columnas 11 y 12 conteman sulfoxido de dimetilo solamente para el control positivo y negativo, respectivamente. Se transfirieron 10 pl de cada pocillo a 90 pl del medio DMEM (Invitrogen n.° 41965-039) complementado con el 5 % en v/v de suero fetal de ternero, el 1 % en v/v de una solucion de aminoacidos no esenciales, 100 unidades/ml de
5
10
15
20
25
30
35
40
penicilina, 100 |jg/ml de estreptomicina y L-glutamina 2 mM, para proporcionar 20 veces la concentracion superior de la serie de dilucion requerida.
Las suspensiones se prepararon a partir de cultivos de celulas Huh-7 establemente transfectadas con replicones sub-genomicos del VHC NS3-NS5B de cualquiera del genotipo 1b (la subestirpe ET descrita por Pietschmann, T. Lohmann, V. Kaul, A. Krieger, N. Rinck, G. Rutter, G. Strand, D. y Bartenschlager, R. Journal of Virology, 2002, 76, 4008-4021), el genotipo 1a (subestirpe 1,19 construida en el laboratorio a partir de H77 SG-Neo que contema las mutaciones adaptables P1496L y S2204I, como se describe por Blight, K. J. McKeating, J. A. Marcotrigiano, J. y Rice, C. M. Journal of Virology, 2003, 77, 3180-3190), el genotipo 1b C316N (construido en la empresa mediante mutagenesis dirigida al sitio del gen NS5B de la subestirpe ET) o el genotipo 1a C316Y (construido en el laboratorio mediante mutagenesis dirigida al sitio del gen NS5B de H77 SG-Neo que contema las mutaciones adaptables P1496L y S2204I como se describe por Blight, K. J. McKeating, J. A. Marcotrigiano, J. y Rice, C. M. Journal of Virology, 2003, 77, 3180-3190) unido a un gen indicador de luciferasa de luciernaga. Las monocapas cercanas a la confluencia se desprendieron de los matraces de crecimiento con una solucion de verseno-tripsina y las celulas se volvieron a suspender en el medio de ensayo que comprendfa DMEM. Se anadieron 95 jl de la suspension que contema ya fuera 15.000 celulas (replicon de luciferasa del genotipo 1b) o 20.000 celulas (replicon de luciferasa del genotipo 1a) a todos los pocillos de una placa de 96 pocillos (Perkin Elmer, n.° 6005686), excepto los controles con el medio de la columna 12 de la placa de ensayo. La suspension celular se dosifico con 5 jl de la solucion del compuesto y la placa se incubo durante 48 horas a 37 °C en una atmosfera con CO2 al 5 %.
Para determinar la toxicidad, las celulas de una placa se trataron con Cell Titer Glo (Promega, n.° G7573). Se preparo una solucion de Cell Titer Glo de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se anadieron 100 jl a cada pocillo. La placa se leyo despues para determinar la luminiscencia en un Envision.
Para determinar la potencia, se preparo una solucion de Steady Glo (Promega, n.° E2550) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se anadieron 100 jl a cada pocillo. Despues de una incubacion durante veinte minutos, la placa se leyo despues para determinar la luminiscencia en un Envision.
Analisis de datos
Toxicidad: Los valores de luminiscencia de los pocillos por duplicado se promediaron y se expresaron como un porcentaje de la absorbancia promedio de los pocillos de control sin compuesto para determinar la viabilidad celular comparativa. La citotoxicidad del compuesto se expreso ya sea como la concentracion mas baja a la que se observo una reduccion significativa en la viabilidad o bien se determino la concentracion toxica del 50 % (DICC50) representando el porcentaje de citotoxicidad frente a la concentracion del compuesto utilizando ActivityBase (Software IDBS) haciendose el ajuste de la curva a traves del modulo XC50.
Potencia: Los valores de luminiscencia de todos los pocillos sin compuesto que conteman celulas se promediaron para obtener un valor de control positivo. Se utilizo el valor de luminiscencia promedio de los pocillos sin compuesto que no habfan recibido celulas, para proporcionar el valor de control negativo (fondo). Se tomaron las lecturas de los pocillos en cada concentracion del compuesto y despues de la resta del fondo promedio de todos los valores, se expresaron como un porcentaje de la senal de control positivo. La reduccion espedfica cuantificable de la senal de luciferasa en presencia de un farmaco es una medida directa de la inhibicion del replicon. Se utilizo el BioAssay Enterprise (CamebridgeSoft) con el modulo XC50 para el juste de la curva, con el fin de representar la curva del porcentaje de inhibicion frente a la concentracion del compuesto y se derivo la concentracion inhibidora del 50 % (CE50) para el compuesto. La CE50 es la concentracion eficaz, es decir, la concentracion del compuesto a la que se observa el 50 % del efecto maximo. Se promediaron los valores de CE50 de dos placas identicas. Los resultados se presentan en la Tabla 1 como la CE50 para los genotipos (GT) 1a, 1b, 1b 316N y 1a 316Y.
Tabla 1
Ejemplo n.°
GT 1a GT1b 1b 316N 1a 316Y
1
*** *** *** ***
2
*** *** *** ***
3
*** *** *** *
(continuacion)
Ejemplo n.°
GT 1a GT1b 1b 316N 1a 316Y
4
*** *** ** +
cn
*** *** *** **
CD
*** *** ** +
7
*** *** *** **
00
+ + + ND
CD
*** *** *** **
10
*** *** *** **
11
ND ND ND ND
12
*** *** *** **
13
+ + + ND
14
*** *** *** **
15
*** *** *** **
16
*** *** ** **
18
ND *** ** **
19
*** *** *** ***
20
*** *** *** **
21
*** *** *** ***
22
*** *** *** *
(continuacion)
Ejemplo n.°
GT 1a GT1b 1b 316N 1a 316Y
23
*** *** ** **
24
*** *** *** **
25
*** *** ** **
26
*** *** ** *
27
*** *** ** **
28
*** *** ** **
29
*** *** ** **
30
*** *** *** ND
+ >1000 * 200 - 1000 nM ** 11 -200 nM *** 1-10 nM ND no determinado
Ejemplo de referencia 33 Farmacocinetica
Se realizaron estudios de farmacocinetica in vivo en raton, rata, perro o macaco, para determinar el aclaramiento, la 5 exposicion oral y la biodisponibilidad (%F). Se administraron por via intravenosa dosis en solucion de los compuestos a traves de cateteres o por via oral mediante sonda. Se recogieron muestras de sangre en los siguientes puntos temporales (n = 2 o 3Ma/especie): 0,083 (IV solamente), 0,167 (IV solamente), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas. Los parametros farmacocineticos no compartimentales se determinaron utilizando Phoenix Winnonlin 6,1 (Pharsight, Mountain View, CA). La biodisponibilidad de la formulacion oral de cada compuesto se 10 calculo como la proporcion del ABCinf normalizada a la dosis oral a la AUCinf normalizada a la dosis intravenosa. Los resultados se expresan en la Tabla 2.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metilsulfonamido)-2- nitrobenzoato de metilo, que tiene la estructura
    imagen1
    5 2. Un compuesto que es 2-amino-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-
    il)metilsulfonamido)benzoato de metilo, que tiene la estructura
    imagen2
  2. 3. Un compuesto que es 2-amino-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6- il)metilsulfonamido)benzoato de metilo, que tiene la estructura
    imagen3
  3. 4. Un compuesto que es 2-bromo-3-cloro-5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzo-furan-6- il)metilsulfonamido)benzoato de metilo, que tiene la estructura
    imagen4
  4. 5. Un compuesto que es 6-(N-(4-bromo-3-cloro-5-((metoximetoxi)metil)fenil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4- 15 fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida, que tiene la estructura
    imagen5
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