ES2609288T3 - Análogos de insulina acilada, estabilizados frente a proteasas - Google Patents
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Abstract
Una insulina acilada estabilizada frente a proteasas en donde la insulina estabilizada frente a proteasas, formal-mente, consiste en una insulina no estabilizada frente a proteasas en donde al menos dos aminoácidos hidrófobos se han sustituido con aminoácidos hidrófilos, y en donde dichas sustituciones están situadas a uno, dos o tres aminoácidos de distancia desde o dentro de dos o más sitios de esci-5 sión de proteasas que se seleccionan a partir de las posiciones B9-10, B10-11, B13-14, B14-15, B24-25, B25-26, A13-14 y A14-15 de la insulina no estabilizada frente a proteasas y en donde tal insulina estabilizada frente a proteasas opcionalmente comprende además una o varias mutaciones adicionales con la condición de que solo haya un residuo de lisina en la insulina estabilizada, y en donde el resto acilo se fija al residuo de lisina o a una posición N-terminal en la insulina estabilizada frente a pro-teasas y tiene la fórmula general Aci-AA1n-AA2m-AA3p- (I), en donde n es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 3; m es un número entero en el intervalo de 1 a 10; p es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 10; Aci es un ácido graso o un diácido graso que comprende desde aproximadamente 8 a aproximadamente 24 átomos de carbono; AA1 es un residuo de aminoácido neutro lineal o cíclico; AA2 es un residuo de aminoácido ácido; AA3 es un residuo de aminoácido neutro, que contiene alquilenglicol; el orden en que AA1, AA2 y AA3 aparecen en la fórmula se puede intercambiar de forma independiente; AA2 puede aparecer varias veces a lo largo de la fórmula las conexiones entre Aci, AA1, AA2 y/o AA3 son enlaces amida que, formalmente, se pueden obtener por eliminación de un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo de cada uno de Aci, AA1, AA2 y AA3; y la fijación a la insulina estabilizada frente a proteasas puede ser desde el extremo C-terminal de un residuo AA1, AA2 o AA3 en el resto acilo de la fórmula (I) o desde una de la(s) cadena(s) lateral(es) de un residuo AA2 presente en el resto de fórmula (I).
Description
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Los términos tratamiento y tratar tal y como se emplean en la presente memoria, significan el control y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, un trastorno o una afección. El término se entiende que incluye el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, el alivio o la atenuación de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o la eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El paciente que se va a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
La expresión tratamiento de una enfermedad, tal como se utiliza en la presente memoria, significa el control y el cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, afección o trastorno. El objetivo del tratamiento es combatir la enfermedad, afección o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, afección o trastorno, así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociadas a la enfermedad, afección o trastorno.
La expresión prevención de una enfermedad, tal y como se emplea en el presente documento, se define como el control y el cuidado de un individuo que tiene riesgo de desarrollar la enfermedad, antes de la aparición clínica de la enfermedad. El objetivo de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas o complicaciones y prevenir o retrasar el desarrollo de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados.
La expresión cantidad eficaz tal y como se emplea en este documento, significa una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz, en comparación con una ausencia de tratamiento.
POT es el gen de la triosa fosfato isomerasa de Schizosaccharomyces pombe, y TPI1 es el gen de la triosa fosfato isomerasa de S. cerevisiae.
Por líder se entiende una secuencia de aminoácidos que consiste en un pre-péptido (el péptido señal) y un propéptido.
La expresión péptido señal se entiende que significa un pre-péptido que está presente como una secuencia Nterminal en la forma precursora de una proteína. La función del péptido señal es permitir que la proteína heteróloga facilite la translocación en el retículo endoplásmico. El péptido señal se elimina por escisión normalmente durante el curso de este proceso. El péptido señal puede ser heterólogo u homólogo al organismo de levadura que produce la proteína. Se puede emplear una variedad de péptidos señal en la estructura artificial de ADN, que incluyen el péptido señal de la proteasa aspártica de levadura 3 (YAP3) o cualquier análogo funcional (Egel-Mitani et al. (1990) YE-AST 6:127-137 y el documento de EE.UU. 5.726.038) y la señal del factor α del gen MFα1 (Thorner (1981) en The Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae, Strathern et al., compiladores, págs. 143-180, Cold Spring Harbor Laboratory, NY y el documento de EE.UU. 4.870.00.
En este documento, el término "pro-péptido" incluye una secuencia polipeptídica cuya función es permitir que el polipéptido expresado se dirija desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi y adicionalmente a una vesícula secretora para la secreción al medio de cultivo (es decir, exportación del polipéptido a través de la pared celular o al menos a través de la membrana celular en el espacio periplásmico de la célula de levadura). El pro-péptido puede ser el pro-péptido del factor α de la levadura, véanse los documentos de EE.UU. 4.546.082 y 4.870.008. Como alternativa, el pro-péptido puede ser un pro-péptido sintético, es decir, un pro-péptido no encontrado en la naturaleza. Pro-péptidos sintéticos adecuados son los descritos en los documentos de EE.UU. 5.395.922; 5.795.746; 5.162.498 y WO 98/32867. El pro-péptido contendrá preferiblemente un sitio de procesamiento de endopeptidasa en el extremo C-terminal, tal como una secuencia Lys-Arg o cualquier análogo funcional de la misma.
Salvo que se indique explícitamente, los aminoácidos mencionados en esta memoria son L-aminoácidos. Además, los extremos izquierdo y derecho de una secuencia de aminoácidos de un péptido son, respectivamente, los extremos N-terminal y C-terminal, a menos que se especifique lo contrario.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto que las insulinas que están estabilizadas frente a la degradación proteolítica (por mutaciones específicas) y que están aciladas en la lisina B29, son eficaces y tienen acción prolongada y poseen un potencial elevado como insulinas de acción prolongada que se pueden administrar por vía oral o pulmonar. La acilación confiere la unión a albúmina sérica, y, en consecuencia, la acción prolongada. Además, las insulinas aciladas de la invención muestran una reducción sustancial de la afinidad hacia receptores de insulina, en comparación con las insulinas aciladas similares que no están estabilizadas frente a una degradación proteolítica. Esta reducción de la afinidad hacia el receptor de insulina de las insulinas unidas a albúmina de la invención, contribuye a la acción prolongada de la insulina acilada en circulación, ya que la insulina se internaliza y se degrada después de la activación del receptor. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento de las insulinas de la invención. La reducción de la afinidad hacia el receptor de insulina, probablemente no causa una pérdida de potencia, por ejemplo, tal como se mide en la “clamp” (estado estacionario) hiperinsulinémica euglucémica como se describe en el presente documento. La combinación de una afinidad elevada hacia la unión a albúmina y una afinidad reducida hacia el receptor de insulina es, por lo tanto, beneficiosa para la obtención de una larga duración de la acción de las insulinas (insulinas basales). Además, después de una administración oral, estas insulinas aciladas tienen un mayor grado de biodisponibilidad que las insulinas aciladas conocidas similares, que no están estabilizadas frente a la degradación proteolítica. Por lo
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XaaB26 está ausente o se selecciona independientemente a partir de Tyr, His, Thr, Gly y Asp;
XaaB27 está ausente o se selecciona independientemente a partir de Thr, Asn, Asp, Gln, His, Lys, Gly, Arg, Pro, Ser y Glu; XaaB28 está ausente o se selecciona independientemente a partir de Pro, His, Gly y Asp; XaaB29 está ausente o se selecciona independientemente a partir de Lys, Arg y Gln; y, preferiblemente, XaaB29
está ausente o se selecciona independientemente a partir de Lys y Gln;
XaaB30 está ausente o es Thr; el extremo C-terminal puede estar opcionalmente derivatizado como una amida; en donde la secuencia de aminoácidos de la cadena A y la secuencia de aminoácidos de la cadena B están conectadas por puentes d disulfuro entre las cisteínas en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la cadena B y entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B y en donde las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A están conectadas por un puente disulfuro. En otra realización, una insulina estabilizada frente a proteasas es un análogo de insulina en el que
XaaA8 se selecciona independientemente a partir de Thr e His;
XaaA12 se selecciona independientemente a partir de Ser y Glu;
XaaA13 se selecciona independientemente a partir de Leu, Thr, Asn, Asp, Gln, His, Lys, Gly, Arg, Pro, Ser y Glu;
XaaA14 se selecciona independientemente a partir de Asp, His y Glu;
XaaA15 se selecciona independientemente a partir de Gln y Glu;
XaaA18 se selecciona independientemente a partir de Asn, Lys y Gln;
XaaA21 se selecciona independientemente a partir de Asn y Gln;
XaaB1 se selecciona independientemente a partir de Phe y Glu;
XaaB3 se selecciona independientemente a partir de Asn y Gln;
XaaB4 se selecciona independientemente a partir de Gln y Glu;
XaaB10 se selecciona independientemente a partir de His, Asp, Pro y Glu;
XaaB16 se selecciona independientemente a partir de Tyr, Asp, Gln, His, Arg y Glu;
XaaB24 se selecciona independientemente a partir de Phe e His;
XaaB25 se selecciona independientemente a partir de Phe, Asn e His;
XaaB26 se selecciona independientemente a partir de Tyr, Thr, Gly y Asp;
XaaB27 se selecciona independientemente a partir de Thr, Asn, Asp, Gln, His, Lys, Gly, Arg y Glu;
XaaB28 se selecciona independientemente a partir de Pro, Gly y Asp;
XaaB29 se selecciona independientemente a partir de Lys y Gln;
XaaB30 está ausente o es Thr; el extremo C-terminal puede estar opcionalmente derivatizado como una amida; en donde la secuencia de aminoácidos de la cadena A y la secuencia de aminoácidos de la cadena B están conectadas por puentes disulfuro entre las cisteínas en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la
cadena B y entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B y en donde las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A están conectadas por un puente disulfuro. A continuación se mencionan otras realizaciones de insulinas estabilizadas frente a proteasas. Una "proteasa" o una "enzima proteasa" es una enzima digestiva que degrada proteínas y péptidos y que se en
cuentra en diversos tejidos del cuerpo humano, tales como por ejemplo, el estómago (pepsina), el lumen intestinal (quimotripsina, tripsina, elastasa, carboxipeptidasas, etc.) o superficies de la mucosa del tracto GI (aminopeptidasas,
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realización adicional, dos o más aminoácidos hidrófobos situados a uno, dos o tres aminoácidos de distancia o dentro de dos o más sitios de proteasas en una insulina, están sustituidos con aminoácidos hidrófilos. En aún una realización adicional, dos o más aminoácidos hidrófobos situados a uno o dos aminoácidos de distancia o dentro de dos o más sitios de proteasas en una insulina, están sustituidos con aminoácidos hidrófilos. En otra realización adicional, dos o más aminoácidos hidrófobos situados junto o dentro de dos o más sitios de proteasas en una insulina, están sustituidos con aminoácidos hidrófilos.
Una insulina estabilizada frente a proteasas puede tener una carga neta que es diferente de la carga neta de la insulina de origen. En una realización, la carga neta de una insulina estabilizada frente a proteasas es más positiva que la carga neta de la insulina de origen. En una realización, la carga neta de una insulina estabilizada frente a proteasas es más negativa que la carga neta de la insulina de origen. En una realización, la carga neta positiva promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre 0,5 y 5 tal y como se mide en una solución acuosa. En una realización, la carga neta positiva promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre 1 y 5. En una realización, la carga neta positiva promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre 1 y 4. En una realización, la carga neta positiva promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre 1 y 3. En una realización, la carga neta positiva promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre 2 y 3. En una realización, la carga neta negativa promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre -0,5 y -5, tal y como se mide en una solución acuosa. En una realización, la carga neta negativa promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre -1 y -5. En una realización, la carga neta negativa promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre -1 y -4. En una realización, la carga neta negativa promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre -1 y -3. En una realización, la carga neta negativa promedio de una insulina estabilizada frente a proteasas es entre -2 y -3.
En una realización, una insulina estabilizada frente a proteasas puede haber aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 3-9. En otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 4-8,5. En todavía otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 4-8. En otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 4,5-8. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 5-8. En otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 5,5-8. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 6-8.
En una realización, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad en relación a la insulina humana a pH 2-4.
En una realización, una insulina estabilizada frente a proteasas puede haber aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 3-9. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 4-8,5. En todavía otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 4-8. En otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 4,5-8. En todavía otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 5-8. En otra realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 5,5-8. En una realización adicional, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 6-8.
En una realización, una insulina estabilizada frente a proteasas ha aumentado la solubilidad con respecto a la insulina de origen a pH 2-4.
Por "aumento de la solubilidad a un pH dado" se entiende que se disuelve una mayor concentración de una insulina estabilizada frente a proteasas en una solución acuosa o tampón al pH de la solución, en relación con la insulina de origen. Los métodos para determinar si la insulina contenida en una solución se disuelve, son conocidos en la técnica.
En una realización, la solución puede estar sometida a centrifugación durante 20 minutos a 30.000 g y a continuación, la concentración de insulina en el material sobrenadante se puede determinar por RP-HPLC. Si esta concentración es igual, dentro del error experimental, a la concentración de insulina utilizada originalmente para preparar la composición, entonces la insulina es completamente soluble en la composición. En otra realización, la solubilidad de la insulina en una composición se puede determinar simplemente mediante un examen a simple vista del recipiente en el que está contenida la composición. La insulina es soluble si la solución es transparente a simple vista y no hay partículas suspendidas o precipitadas en los lados/parte inferior del recipiente.
Una insulina estabilizada frente a proteasas puede haber aumentado la potencia aparente y/o la biodisponibilidad
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A(-1)P, A(0)P, A14E, B(-1)P, B(0)P, B25H, desB30; insulina humana A14E, B25H, B30T, B31L, B32E; insulina humana A14E, B25H; insulina humana A14E, B16H, B25H, desB30; insulina humana A14E, B10P, B25H, desB30; insulina humana A14E, B10E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B4E, B25H, desB30; insulina humana A14H, B16H, B25H, desB30; insulina humana A14H, B10E, B25H, desB30; insulina humana A13H, A14E, B10E, B25H, desB30; insulina humana A13H, A14E, B25H, desB30; insulina humana A14E, A18Q, B3Q, B25H, desB30; insulina humana A14E, B24H, B25H, desB30; insulina humana A14E, B25H, B26G, B27G, B28G, desB30; insulina humana A14E, B25H, B26G, B27G, B28G, B29R, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, B26G, B27G, B28G, des-B30; insulina humana A14E, A21G, B25H, B26G, B27G, B28G, B29R, desB30; insulina humana A14E, A18Q, A21Q, B3Q, B25H, desB30; insulina humana A14E, A18Q, A21Q, B3Q, B25H, B27E, desB30; insulina humana A14E, A18Q, B3Q, B25H, desB30; insulina humana A13H, A14E, B1E, B25H, desB30; insulina humana A13N, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13N, A14E, B1E, B25H, desB30; insulina humana A(-2)G, A(-1)P, A(0)P, A14E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B(-2)G, B(-1)P, B(0)P, B25H, desB30; insulina humana A(-2)G, A(-1)P, A(0)P, A14E, B(-2)G, B(-1)P, B(0)P, B25H, desB30; insulina humana A14E, B27R, B28D, B29K, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27R, B28D, B29K, desB30; insulina humana A14E, B25H, B26T, B27R, B28D, B29K, des-B30; insulina humana A14E, B25H, B27R, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27H, desB30; insulina humana A14E, A18Q, B3Q, B25H, desB30; insulina humana A13E, A14E, B25H, desB30; insulina humana A12E, A14E, B25H, desB30; insulina humana A15E, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13E, B25H, desB30; insulina humana A12E, B25H, desB30; insulina humana A15E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, B25H, B26D, B27E, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27R, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27N, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27D, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27Q, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27E, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27G, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27H, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27K, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27P, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27S, desB30; insulina humana A14E, B25H, B27T, desB30; insulina humana A13R, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13N, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13D, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13Q, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13E, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13G, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13H, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13K, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13P, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13S, A14E, B25H, desB30; insulina humana A13T, A14E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16R, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16D, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16Q, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16H, B25H, desB30; insulina humana A14R, B25H, desB30; insulina humana A14N, B25H, desB30; insulina humana A14D, B25H, desB30; insulina humana A14Q, B25H, desB30; insulina humana A14E, B25H, des-B30; insulina humana A14G, B25H, desB30; insulina humana A14H, B25H, desB30; insulina humana A8H, B10D, B25H; e insulina humana A8H, A14E, B10E, B25H, desB30 y esta realización puede comprender, opcionalmente, insulina humana A14E, B25H, B29R, desB30; insulina humana B25H, desB30; e insulina humana B25N, desB30.
En una realización preferida, una insulina estabilizada frente a proteasas se selecciona a partir del grupo que consiste en los siguientes compuestos: insulina humana A14E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B16H, B25H, des-B30; insulina humana A14E, B16E, B25H, desB30; insulina humana A14E, B25H, B29R, desB30; insulina humana A14E, B25H, B26G, B27G, B28G, desB30; insulina humana B25H, desB30; e insulina humana A14E, B25H, des-B27, desB30.
En una realización preferida, una insulina estabilizada frente a proteasas se selecciona a partir de cualquiera de los grupos anteriores que, además, contiene la mutación desB27.
En una realización preferida, una insulina estabilizada frente a proteasas se selecciona a partir del grupo que consiste en los siguientes compuestos: insulina humana A14E, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, B16H, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, B16E, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, B25H, des-B27, B29R, desB30 e insulina humana B25H, desB27, desB30.
En una realización, una insulina estabilizada frente a proteasas se selecciona a partir de cualquiera de los grupos anteriores que, además, contienen las siguientes mutaciones en la posición A21 y/o B3 para mejorar la estabilidad química: A21G, desA21, B3Q o B3G.
En una realización preferida, una insulina estabilizada frente a proteasas se selecciona a partir de las siguientes insulinas estabilizadas frente a proteasas: insulina humana A14E, A21G, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B16H, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B16E, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, B26G, B27G, B28G, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, B26G, B27G, B28G, B29R, desB30; insulina humana A21G, B25H, desB30; e insulina humana A21G, B25N, desB30 y, preferiblemente, se selecciona a partir de las siguientes insulinas estabilizadas frente a proteasas: insulina humana A14E, A21G, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B16H, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B16E, B25H, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, desB27, desB30; insulina humana A14E, A21G, B25H, desB27, desB30; insulina humana A21G, B25H, desB30; e insulina humana A21G, B25N, desB30.
En una realización preferida, una insulina estabilizada frente a proteasas se acila en la posición B29, en la posición del nitrógeno épsilon de B29K.
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y el gen de la penicilinasa (penP) de Bacillus licheniformis. Ejemplos de promotores adecuados para dirigir la transcripción en una célula hospedadora filamentosa fúngica, son promotores obtenidos a partir de los genes para la TAKA amilasa de Aspergillus oryzae, la proteinasa aspártica de Rhizomucor miehei, la alfa-amilasa neutra de Aspergillus niger y la alfa-amilasa estable frente a ácidos de Aspergillus niger. En un hospedador de levadura, los promotores útiles son los promotores Ma1, TPI, ADH o PGK de Saccharomyces cerevisiae.
La secuencia de polinucleótidos que codifica la insulina estabilizada frente a proteasas también está normalmente conectada funcionalmente a un terminador adecuado. En la levadura, un terminador adecuado es el terminador TPI (Alber et al. (1982) J. Mol. Appl. Genet. 1:419-434).
Los procedimientos usados para ligar la secuencia de polinucleótidos que codifica la insulina estabilizada frente a proteasas, el promotor y el terminador, respectivamente, y para insertarlos en un vector adecuado que contiene la información necesaria para la replicación en el hospedador seleccionado, son bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Se entenderá que el vector se puede construir o bien preparando primero una estructura artificial de ADN que contiene la secuencia de ADN completa que codifica las insulinas de esta invención, y posteriormente insertando este fragmento en un vector de expresión adecuado, o insertando secuencialmente fragmentos de ADN que contienen información genética para los elementos individuales (tales como la señal, el pro-péptido, el péptido conector, las cadenas A y B) seguido de ligación.
El vector que comprende la secuencia de polinucleótidos que codifica la insulina estabilizada frente a proteasas se introduce en una célula hospedadora, de modo que el vector se mantenga como un vector integrante cromosómico o como un vector extracromosómico autorreplicante. La expresión "célula hospedadora" incluye cualquier progenie de una célula madre que no es idéntica a la célula madre debido a mutaciones que ocurren durante la replicación. La célula hospedadora puede ser un microorganismo unicelular, por ejemplo, un procariota, o un microorganismo no unicelular, por ejemplo, un eucariota. Células unicelulares útiles son células bacterianas tales como bacterias gram positivas, que incluyen pero no se limitan a, una célula de Bacillus, una célula de Streptomyces, o bacterias gram negativas tales como E. coli y Pseudomonas sp. Las células eucariotas pueden células de mamífero, insecto, vegetales o fúngicas. En una realización, la célula hospedadora es una célula de levadura. El organismo de la levadura puede ser cualquier organismo de levadura adecuado que, en cultivo, produce grandes cantidades de insulina monocatenaria de la invención. Ejemplos de organismos de levadura adecuados son cepas seleccionadas a partir de las especies de levadura Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces kluyveri, Schizosaccharomyces pombe, Sacchoromyces uvarum, Kluyveromyces lactis, Hansenula polymorpha, Pichia pastoris, Pichia methanolica, Pichia kluyveri, Yarrowia lipolytica, Candida sp., Candida utilis, Candida cacaoi, Geotrichum sp. y Geotrichum fermentans.
La transformación de las células de levadura se puede efectuar, por ejemplo, mediante formación de protoplastos seguida de transformación de una manera conocida en sí misma. El medio usado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional adecuado para el crecimiento de organismos de levadura. La insulina secretada, en donde una proporción significativa de la misma estará presente en el medio en forma procesada correctamente, se puede recuperar del medio por procedimientos convencionales, incluyendo la separación de las células de levadura del medio por centrifugación, filtración o captura del precursor de insulina a través de una matriz de intercambio iónico o a través de una matriz de absorción de fase inversa, precipitación de los componentes proteínicos del material sobrenadante o filtración por medio de una sal, por ejemplo, sulfato de amonio, seguida de purificación mediante una variedad de procedimientos cromatográficos, por ejemplo, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, o similares.
Preferiblemente, las insulinas aciladas de esta invención están monosustituidas, teniendo solo un grupo de acilación fijado a un residuo del aminoácido lisina en la molécula de insulina estabilizada frente a proteasas.
En una realización, el resto acilo fijado a la insulina estabilizada frente a proteasas tiene la fórmula general:
Aci-AA1n-AA2m-AA3p-(I),
en donde n es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 3; m es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 10; p es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 10; Aci es un ácido graso o un diácido graso que comprende desde aproximadamente 8 a aproximadamente 24 átomos de carbono; AA1 es un residuo de aminoácido lineal neutro o cíclico; AA2 es un residuo de aminoácido ácido; AA3 es un residuo de aminoácido neutro que contiene alquilenglicol; el orden en el que AA1, AA2 y AA3 aparecen en la fórmula se puede intercambiar de forma independiente; AA2 puede aparecer varias veces a lo largo de la fórmula (por ejemplo, Aci-AA2-AA32-AA2-); AA2 puede aparecer de forma independiente (= ser diferente) varias veces a lo largo de la fórmula (por ejemplo, Aci-AA2-AA32-AA2-); las conexiones entre Aci, AA1, AA2 y/o AA3 son enlaces amida (péptidos) que, formalmente, se pueden obtener mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (agua) de cada uno de Aci, AA1, AA2 y AA3; y la fijación a la insulina estabilizada frente a proteasas puede ser desde el extremo C-terminal de un residuo AA1, AA2 o AA3 en el resto acilo de la fórmula (I) o desde una de la o las cadenas laterales de un residuo AA2 presente en el resto de fórmula (I).
En otra realización, el resto acilo fijado a la insulina estabilizada frente a proteasas tiene la fórmula general Aci-AA1nAA2m-AA3p-(I), en donde AA1 se selecciona a partir de Gly, D-Ala o L-Ala, βAla, ácido 4-aminobutírico, ácido 5
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aminovalérico, ácido 6-aminohexanoico, D-Glu-α-amida o L-Glu-α-amida, D-Glu-γ-amida o L-Glu-γ-amida, D-Asp-αamida o L-Asp-α-amida, D-Asp-β-amida o L-Asp-β-amida, o un grupo de una de las fórmulas:
a partir del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno y/o un grupo hidroxilo y en donde q es 0, 1, 2, 3 o 4 y, en este realización, AA1 puede ser, alternativamente, ácido 7-aminoheptanoico o ácido 8-aminooctanoico.
En otra realización, el resto acilo fijado a la insulina estabilizada frente a proteasas tiene la fórmula general Aci-AA1nAA2m-AA3p-(I), en la que AA1 es como se ha definido anteriormente y AA2 se selecciona a partir de L-Glu o D-Glu, L-Asp o D-Asp, L-homoGlu o D-homoGlu o cualquiera de las siguientes:
10 a partir de las cuales se ha eliminado un átomo de hidrógeno y/o un grupo hidroxilo y en donde las flechas indican el punto de fijación con el grupo amino de AA1, AA2, AA3, o con el grupo amino de la insulina estabilizada frente a proteasas.
En un aspecto, el residuo de aminoácido cíclico neutro denominado AA1, es un aminoácido que contiene un anillo carbocíclico saturado de 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, y preferiblemente el
15 anillo es un anillo de ciclohexano o un anillo de piperidina. Preferiblemente, el peso molecular de este aminoácido cíclico neutro está en el intervalo desde aproximadamente 100 a aproximadamente 200 Da.
El residuo de aminoácido ácido denominado AA2 es un aminoácido con un peso molecular de hasta aproximadamente 200 Da que comprende dos grupos de ácido carboxílico y un grupo amino primario o secundario. Alternativamente, el residuo de aminoácido ácido denominado AA2 es un aminoácido con un peso molecular de hasta aproxi
20 madamente 250 Da que comprende un grupo de ácido carboxílico y un grupo de sulfonamida primaria o secundaria.
El residuo de aminoácido neutro que contiene alquilenglicol denominado AA3 es un resto de alquilenglicol, opcionalmente un resto de oligoalquilenglicol o polialquilenglicol que contiene una funcionalidad de ácido carboxílico en un extremo y una funcionalidad de grupo amino en el otro extremo.
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Ejemplo 178, Afinidad del receptor de insulina de derivados de insulina seleccionados de la invención:
La afinidad de los análogos de insulina acilados de esta invención hacia el receptor de insulina humano se determina por un ensayo de captura de anticuerpos en placas de microtitulación, ensayo de SPA (ensayo de proximidad de centelleo). Perlas de SPA-PVT que se unen a anticuerpo, reactivo anti-ratón (Amersham Biosciences, nº de cat. 5 PRNQ0017) se mezclan con 25 ml de tampón de unión (HEPES 100 mM pH 7,8; cloruro de sodio 100 mM, MgSO4 10 mM, 0,025% de Tween-20). La mezcla de reactivos para una sola placa Packard Optiplate (Packard nº 6005190) se compone de 2,4 µl de un receptor de insulina humana recombinante purificado, diluido 1:5000 (con o sin el exón 11), una cantidad de una solución madre de A14Tyr[125I]-insulina humana correspondiente a 5000 cpm por 100 µl de mezcla de reactivos, 12 µl de una dilución 1:1000 de anticuerpo F12, 3 ml de perlas de SPA y tampón de unión has10 ta un total de 12 ml. A continuación, se añade un total de 100 µl de mezcla de reactivos a cada pocillo en la placa Packard Optiplate y se realiza una serie de diluciones del derivado de insulina en la Optiplate, a partir de muestras apropiadas. Las muestras se incuban a continuación durante 16 horas mientras se agita suavemente. Las fases se separan a continuación mediante centrifugación durante 1 min y se hace un recuento de las placas en un Topcounter. Los datos de la unión se ajustaron utilizando el algoritmo de regresión no lineal en el GrafPad Prism 2.01 (Graf
15 Pad Software, San Diego, CA) y las afinidades se expresan en relación (en porcentaje (%)) con la afinidad de la insulina humana.
Un ensayo relacionado también se utiliza, en el que el tampón de unión también contiene 4,5% de HSA, con el fin de imitar las condiciones fisiológicas.
Afinidades hacia el receptor de insulina de insulinas seleccionadas de la invención:
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- Afinidad IR-A relativa (@ 0% de HSA) (%) Afinidad IR-A relativa (@ 4,5% de HSA) (%)
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- 4
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- 3
-
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- 9
- 1,7 ,20
- 6
- 2,6 ,04
- 7
-
2,1
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- 8
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2,1
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- 12
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1,7
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- 11
-
,8
imagen138
- 17
-
,9
imagen139
- 13
-
1,1
imagen140
- 15
-
1,9
imagen141
- 20
-
2,0
imagen142
- 22
-
,7
imagen143
- 16
- ,9 ,23
- 18
-
2,3
imagen144
- 23
-
1,4
imagen145
- 24
- 7,9 2,23
- 25
- ,4 ,05
- 26
- ,0 ,01
- 27
- ,7 ,06
- 28
-
,3
imagen146
136
ecuación anterior para calcular k'relderiv.
- Nº de ejemplo
- Hidrofobicidad relativa, k'relderiv
- 19
- ,07
- 10
- 14,60
- 1
- ,33
- 2
- ,25
- 5
- ,23
- 4
- ,48
- 3
- ,77
- 9
- ,31
- 6
- ,19
- 7
- 2,78
- 8
- ,14
- 12
- ,94
- 11
- ,19
- 17
- ,57
- 13
- ,10
- 15
- ,43
- 20
- ,15
- 22
- ,20
- 16
- 1,15
- 18
- ,10
- 23
- ,16
- 24
- ,26
- 25
- ,22
- 26
- ,21
- 27
- ,05
- 28
- ,42
- 29
- ,05
- 30
- ,05
- 31
-
imagen148
- 32
- ,07
- 33
- ,76
- 21
- ,04
- 34
-
imagen149
- 35
- ,84
- 36
- ,24
- 37
- ,56
- 40
- ,09
- 38
-
imagen150
- 41
-
imagen151
138
Se pipetean 10 µl de plasma en 500 µl de solución tampón EBIO para las mediciones de la concentración de glucosa en plasma en el autoanalizador Biosen.
Las muestras de plasma también se analizaron para insulina exógena mediante inmunoensayos para calcular los parámetros PK.
5 Dosificación por vía pulmonar de la insulina del ejemplo 9 a cerdos enanos de acuerdo con el protocolo anterior:
Las Figs. 10 y 11 muestran el perfil farmacocinético de la insulina del ejemplo 9, en comparación con la misma insulina pero sin las mutaciones A14E y B25H que estabilizan frente a proteasas (insulina de la técnica anterior). Los datos proceden del mismo experimento, la Fig. 10 se muestra con los datos de los primeros 250 minutos, y la Fig. 11 se muestra con el curso de tiempo de 24 horas completo (1440 minutos).
10 Datos farmacocinéticos de la insulina del ejemplo 9, en comparación con la misma insulina pero sin las mutaciones A14E y B25H que estabilizan frente a proteasas (insulina de la técnica anterior). Los datos proceden del mismo experimento, semivida (T½) y biodisponibilidad (Fit) en relación con la administración intravenosa:
- Insulina, ejemplo nº
- T½ (minutos) Fit
- Estado de la técnica (véase ej. 183)
- 211 4%
- 9
- 1127 13%
Ejemplo 182, Degradación de análogos de insulina utilizando enzimas del lumen de duodeno:
15 La degradación de los análogos de insulina utilizando enzimas del lumen del duodeno (preparadas mediante filtración del contenido del lumen del duodeno) de ratas SPD. El ensayo se realiza mediante un robot en una placa de 96 pocillos (2 ml) con 16 pocillos disponibles para los análogos de insulina y los patrones. Los análogos de insulina ~15 µM se incuban con enzimas del duodeno en Hepes 100 mM, pH = 7,4 a 37°C, se toman muestras después de 1, 15, 30, 60, 120 y 240 min y la reacción se inactiva mediante la adición de TFA. Los análogos de insulina intactos en
20 cada punto de tiempo se determinan mediante RP-HPLC. El tiempo medio de degradación se determina mediante un ajuste exponencial de los datos y la normalización a tiempo medio se determina para las insulinas de referencia, insulina humana A14E, B25H, desB30 o insulina humana en cada ensayo. La cantidad de enzimas añadidas para la degradación es tal, que el tiempo medio para la degradación de la insulina de referencia está entre 60 min y 180 min. El resultado se proporciona como el tiempo medio de degradación para el análogo de la insulina en el duodeno
25 de rata, dividido por el tiempo medio de degradación de la insulina de referencia del mismo experimento (tasa de degradación relativa).
- Ejemplo nº
- Degradación en el duodeno. Estabilidad relativa frente a insulina humana A14E, B25H, desB30 Degradación en el duodeno. Estabilidad relativa frente a insulina humana
- 19
- 1,8 21,6
- 2
- 1,3 15,6
- 3
- ,7 8,4
- 9
- ,8 9,6
- 8
- 1,8 21,6
- 11
- ,9 10,8
- 13
- 1,5 18
- 22
- ,9 11
- 16
- ,5 6
- 18
- 1,1 13,2
- 23
- 1,9 22,8
- 24
- 1,2 14,4
- 25
- 1,1 13,2
- 26
- 1,2 14,4
- 27
- 2,9 35
- 28
- ,7 7,2
141
- Ejemplo nº
- Degradación en el duodeno. Estabilidad relativa frente a insulina humana A14E, B25H, desB30 Degradación en el duodeno. Estabilidad relativa frente a insulina humana
- 29
- 3,1 37
- 30
- 2,1 25,2
- 31
- 1,6 19,2
- 32
- 1,9 22,8
- 33
- ,5 6
- 21
- 1,1 13,2
- 34
- 1,0 12
- 35
- ,6 7,2
- 36
- ,9 10,8
- 37
- ,8 9,6
- 40
- ,7 8,4
- 38
- ,5 6
- 41
- ,7 8,4
- Técnica anterior 183
- 0,1 1,2
- 46
- 2,0 24
- 47
- 0,6 7
- 48
- 0,5 6
- 49
- 0,1 1,2
- 50
- 0,5 6
- 51
- 1,0 12
Farmacocinética (PK) en ratas
PK en ratas por vía intravenosa:
Ratas anestesiadas se dosifican por vía intravenosa (i.v.) con análogos de insulina a diversas dosis y las con
5 centraciones plasmáticas de los compuestos empleados se miden usando inmunoensayos o espectrometría de masas en los intervalos especificados durante 4 horas o más después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos se calculan posteriormente usando WinNonLin Professional (Pharsight Inc., Mountain View, CA, EE.UU.).
Se utilizan ratas macho Wistar sin ayuno (Taconic) con un peso aproximado de 200 gramos.
10 El peso corporal se mide y las ratas se anestesian posteriormente con Hypnorm/Dormicum (cada compuesto se diluye por separado 1:1 en agua estéril y después se mezclan; preparado recientemente el día del experimento). La anestesia se inicia con 2 ml/kg de mezcla de Hypnorm/Dormicum s.c., seguida por dos dosis de mantenimiento de 1 ml/kg s.c. a intervalos de 30 minutos y dos dosis de mantenimiento de 1 ml/kg s.c. a intervalos de 45 min. Si es necesario, con el fin de mantener a las ratas anestesiadas ligeramente a lo largo de una o varias dosis adicionales, se
15 suministran 1-2 ml/kg s.c. El pesado y la anestesia inicial se realizan en la sala de espera de las ratas, con el fin de evitar un estrés a los animales, moviéndolos de una habitación a otra.
PK en ratas por vía peroral:
Alimentación forzada:
Ratas conscientes son dosificadas por vía p.o. con análogos de insulina. Las concentraciones plasmáticas de
20 los compuestos empleados, así como los cambios de la glucosa en sangre se miden a intervalos especificados durante 4-6 horas después de la dosificación. Los parámetros farmacocinéticos se calculan posteriormente usando WinNonLin Professional (Pharsight Inc., Mountain View, CA, EE.UU.)
Ratas Sprague-Dawley macho (Taconic), de 250-300 g de peso se mantuvieron en ayunas durante -18 h y se dosifi
142
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-
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