ES2608782T3

ES2608782T3 - Composiciones transdérmicas de propinilaminoindano

Info

Publication number: ES2608782T3
Application number: ES11777745.8T
Authority: ES
Inventors: Jianye Wen; Richard Hamlin
Original assignee: Teikoku Pharma USA Inc
Current assignee: Teikoku Pharma USA Inc
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-03-21
Publication date: 2017-04-17
Anticipated expiration: 2031-03-21
Also published as: TW201206506A; WO2011139420A3; JP2013525432A; KR20120137373A; EA201290775A1; CA2793571A1; EP2563347A4; CA2793571C; UA103851C2; IL221959A; AU2011248904A1; US9017723B2; CN102985082A; AU2011248904B2; EP2563347B1; AP3030A; US9597301B2; ZA201206676B; EA023786B1; EP2563347A2

Abstract

Una composición transdérmica, que comprende: una matriz que comprende: un propinilaminoindano; una base débil; un adhesivo sensible a la presión que comprende un polímero de acrilato carboxilado que comprende residuos monoméricos polares funcionales que proporcionan grupos funcionales -COOH; y un soporte.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones transdermicas de propinilaminoindano Introduccion

Las monoaminooxidasas (las MAO) son enzimas que catalizan la oxidacion de las monoaminas, tales como los neurotransmisores monoaminergicos, incluyendo la dopamina. Debido al papel que desempenan las MAO en la inactivacion de los neurotransmisores, se cree que la disfuncion de las MAO (por ejemplo, demasiada o demasiado poca actividad de las MAO) es responsable de una serie de trastornos neurologicos. Por ejemplo, niveles inusualmente altos o inusualmente bajos de las MAO en el cuerpo han sido asociados con depresion, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastorno de deficit de atencion, migranas, y maduracion sexual irregular.

Las MAO se presentan en dos tipos principales, MAO tipo A (MAO-A) y MAO tipo B (MAO-B). La MAO-B es mas frecuente en el cerebro, donde es responsable de la descomposicion de la dopamina despues de su liberacion en la sinapsis. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte de las celulas que utilizan dopamina para transmitir sus senales, lo que resulta en una disminucion de la fuerza global de la senal sinaptica y un aumento de los smtomas asociados con la enfermedad de Parkinson.

La rasagilina (esto es, (R)-N-(prop-2-inil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina o R(+)-N-propargil-1-aminoindano (nombre comercial Azilect®)) es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (MAO) y es selectivo para la MAO tipo B sobre la MAO tipo A. Al inhibir la descomposicion de la dopamina en la sinapsis, la rasagilina permite que las neuronas de senalizacion reabsorban mas de la dopamina liberada para su posterior reutilizacion, lo que puede compensar la disminucion de las cantidades de dopamina que se produce.

Existe una necesidad constante de administrar agentes fisiologicamente activos, tales como agentes anti-Parkinson (por ejemplo, rasagilina) al cuerpo humano. La administracion oral es el metodo mas comunmente utilizado, ya que es relativamente facil de realizar. Sin embargo, la via de administracion oral se complica a menudo con irritacion gastrointestinal y con el metabolismo de los farmacos en el tngado. La administracion a traves de la piel humana (administracion transdermica de farmacos) es una via alternativa de la administracion oral y puede proporcionar algunas ventajas tales como evitar el metabolismo de primer paso, proporcionar liberacion controlada, un regimen de dosificacion mas sencillo, y un mejor cumplimiento por parte del paciente. Un inconveniente importante de la via transdermica es la limitacion de la cantidad de farmaco que puede ser transportada a traves de la piel. Con el fin de aumentar la cantidad de farmaco que pasa a traves de la piel, normalmente se utilizan para la via transdermica las moleculas de farmaco en forma de base libre. Un farmaco en forma de base libre normalmente no es tan estable como un farmaco en forma de sal. Por lo tanto, la estabilidad del farmaco a menudo es motivo de preocupacion. Otro metodo para aumentar la permeacion de la piel es utilizar potenciadores qrnmicos en la formulacion. Aunque la administracion a traves de la piel se puede aumentar a menudo con el uso de potenciadores, a menudo dichos potenciadores causan mas irritacion de la piel.

Hay ventajas para administrar la rasagilina por la via transdermica. La rasagilina tiene una potencia relativamente alta y una semivida corta. La administracion oral puede dar como resultado un perfil plasmatico de tipo picos y valles. La administracion oral es a menudo diffcil para los enfermos de Parkinson. La administracion transdermica de rasagilina puede proporcionar una absorcion relativamente moderada y puede evitar o reducir las reacciones adversas asociadas con la administracion oral, y la frecuencia de dosificacion se puede reducir desde diariamente hasta cada 3 dfas o incluso semanalmente.

El documento US2009/0136549 se refiere a un parche transdermico de rasagilina. Este documento no contiene ninguna descripcion de una composicion transdermica que comprende una matriz, que comprende, entre otros, un adhesivo sensible a la presion que comprende un copolfmero de acrilato carboxilado que incluye residuos monomericos funcionales polares que proporcionan grupos funcionales -COOH.

Sumario

Se proporcionan composiciones transdermicas de un propinilaminoindano (por ejemplo, rasagilina). Los aspectos de las composiciones transdermicas incluyen una matriz del propinilaminoindano en un adhesivo sensible a la presion que comprende un polfmero carboxilado. En algunos casos, la matriz incluye ademas un copolfmero acnlico cationico. Se proporcionan tambien metodos de utilizacion de las composiciones transdermicas y kits que contienen las composiciones transdermicas.

Las realizaciones de la invencion proporcionan parches transdermicos de rasagilina que presentan propiedades deseables de administracion de un agente activo. Como es conocido en la tecnica, la rasagilina tiene que penetrar a traves de la piel en forma de base libre con el fin de administrar una dosis terapeutica eficaz durante un penodo de tiempo prolongado, tal como de hasta 7 dfas. La rasagilina base libre no es estable a temperatura ambiente y puede degradarse rapidamente durante el almacenaje a temperatura ambiente. Por lo tanto, el uso de rasagilina base libre en una formulacion transdermica no es una opcion viable. Para solucionar este problema de degradacion, en las formulaciones transdermicas se debena utilizar la rasagilina en forma de sal, tal como mesilato de rasagilina, puesto

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que las sales de rasagilina tienen tipicamente puntos de fusion mas altos y son mas estables. Sin embargo, un farmaco en forma de sal tiene una velocidad de penetracion muy baja a traves de la piel.

Las realizaciones de la invencion incluyen formulaciones transdermicas que incluyen una base debil, tal como un Eudragit o dimetil-triamina, para facilitar la conversion de la sal de rasagilina a la base. Para equilibrar ademas la conversion de sal a base, por ejemplo, para evitar la liberacion de arranque, las realizaciones de la invencion emplean adhesivos sensibles a la presion que contienen funcionalidades carboxiladas. En ciertas realizaciones de la invencion, la interaccion entre el material de la base debil, el farmaco, y los grupos carboxilados en el adhesivo sensible a la presion proporciona una administracion optimizada de rasagilina traves de la piel, por ejemplo, como se describe en mayor detalle mas adelante.

Aspectos de la invencion incluyen una composicion transdermica que incluye: una matriz que contiene un propinilaminoindano; y un adhesivo sensible a la presion que comprende un polfmero carboxilado; y un soporte. En algunos casos, el propinilaminoindano es N-propargil-1-aminoindano, que puede estar presente como una base libre o como una sal. En algunos casos, el polfmero carboxilado es un polfmero acnlico carboxilado, tal como un adhesivo sensible a la presion que tiene una composicion, que es sustancialmente el mismo que el adhesivo sensible a la presion DuroTak® 87-2852 o que es el adhesivo sensible a la presion DuroTak® 87-2852. En algunos casos, la matriz comprende, ademas, una base debil, tal como un copolfmero acnlico cationico, por ejemplo, un copolfmero de metacrilato aminado tal como un copolfmero de metacrilato de dietilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. En algunos casos, el copolfmero de metacrilato aminado es sustancialmente el mismo que o es el copolfmero de metacrilato aminado Eudragit® E100. En algunos casos, la base debil es trietanolamina. En algunos casos, la matriz consiste en R(+)-N-propargil-1-aminoindano base libre y el adhesivo sensible a la presion DuroTak® 87-2852. En algunos casos, la matriz consiste en mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, copolfmero de metacrilato aminado Eudragit® E100 y adhesivo sensible a la presion DuroTak® 87-2852. Cuando se desee, la matriz comprende un potenciador. En algunos casos, la composicion transdermica presenta un flujo constante del propinilaminoindano durante un penodo de tiempo prolongado. En algunos casos, la composicion comprende ademas un recubrimiento de liberacion.

Aspectos de interes incluyen ademas metodos que comprenden: aplicar a una superficie de la piel de un sujeto una composicion transdermica, por ejemplo, como se ha descrito antes, de una manera suficiente para conseguir un flujo constante del propinilaminoindano durante un penodo prolongado de tiempo, tal como 72 horas o mas.

Aspectos de la invencion incluyen ademas kits que comprenden dos o mas composiciones transdermicas, por ejemplo, como se ha descrito antes.

Breve descripcion de las figuras

La figura 1 muestra una vista transversal de una realizacion de la formulacion transdermica de agente activo descrita en esta memoria.

Las figuras 2 a 8 muestran graficos de flujo como una funcion del tiempo (punto medio entre los dos puntos de tiempo de muestreo) para varias formulaciones.

Descripcion detallada

Se proporcionan composiciones transdermicas de propinilaminoindano (por ejemplo, rasagilina). Aspectos de las composiciones transdermicas incluyen una matriz del propinilaminoindano en un adhesivo sensible a la presion que comprende un polfmero carboxilado. En algunos casos, la matriz incluye ademas un copolfmero acnlico cationico. Se proporcionan tambien metodos de uso de las composiciones transdermicas y kits que contienen las composiciones transdermicas.

Antes de que se describa la presente invencion con mayor detalle, se ha de entender que esta invencion no se limita a las realizaciones particulares descritas, las cuales pueden, naturalmente, variar. Se debe entender tambien que la terminologfa utilizada en esta memoria solamente tiene el proposito de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invencion estara limitado unicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor que interviene, hasta el decimo de la unidad del lfmite inferior a menos que el contexto indique claramente otra cosa, entre el lfmite superior e inferior de dicho intervalo y cualquier otro valor indicado o que interviene en dicho intervalo establecido, esta incluido dentro de la invencion. Los lfmites superior e inferior de estos intervalos mas pequenos se pueden incluir independientemente en los intervalos mas pequenos y tambien estan comprendidos dentro de la invencion, sujetos a cualquier lfmite espedficamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos lfmites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de dichos lfmites incluidos, estan tambien incluidos en la invencion.

Ciertos intervalos se presentan en esta memoria con valores numericos que estan precedidos por el termino "aproximadamente". El termino "aproximadamente" se usa en la presente memoria para proporcionar un soporte literal para el numero exacto al que precede, asf como un numero que esta cerca de o es aproximadamente el

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numero al que precede el termino. Para determinar si un numero esta cerca de o es aproximadamente un numero citado espedficamente, el numero no citado, cerca de o aproximado, puede ser un numero que, en el contexto en el que se presenta, proporciona el equivalente sustancial del numero citado espedficamente.

A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende comunmente por los expertos en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Aunque se pueden utilizar tambien otros metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria, en la practica o ensayo de la presente invencion, se describen ahora metodos y materiales ilustrativos representativos.

Cabe senalar que, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" “la” incluyen los plurales correspondientes a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Cabe senalar, ademas, que las reivindicaciones pueden ser redactadas para excluir cualquier elemento opcional. Por lo tanto, esta declaracion pretende servir como base antecedente para el uso de una terminologfa exclusiva tal como "unicamente", "solamente" y similares en relacion con la enumeracion de elementos de reivindicacion, o con el uso de una limitacion ”negativa".

Cualquier metodo detallado se puede llevar a cabo en el orden de los sucesos enumerados o en cualquier otro orden que sea logicamente posible.

En la descripcion adicional de diversas realizaciones de la invencion, se revisan aspectos de las composiciones transdermicas primero en mayor detalle, seguido por una descripcion detallada de realizaciones de uso de los sistemas de administracion transdermica y una revision de kits que incluyen los sistemas de administracion transdermica.

Composiciones transdermicas de propinilaminoindano

Como se ha resumido anteriormente, se proporcionan composiciones transdermicas de propinilaminoindano. Las composiciones transdermicas de la invencion son formulaciones que se configuran para administrar transdermicamente un agente activo, espedficamente un propinilaminoindano, a un sujeto cuando se aplica topicamente a la superficie de la piel de un sujeto. Las composiciones de la invencion incluyen una capa de agente activo propinilaminoindano, en donde la capa de agente activo propinilaminoindano se formula para proporcionar una administracion durante multiples dfas de una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente activo propinilaminoindano a un sujeto cuando la composicion se aplica por via topica a dicho sujeto. Por administracion durante multiples dfas se entiende que la capa se formula para proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto cuando la composicion se aplica a un sitio de la piel de un sujeto durante un periodo de tiempo que es de 1 dfa o mas, tal como de 2 dfas o mas, por ejemplo, de 3 dfas o mas, tal como de 5 dfas o mas, incluyendo 7 dfas o mas, por ejemplo 10 dfas o mas. Por cantidad terapeuticamente eficaz se quiere decir que las composiciones, cuando se aplican a un sitio de la piel de un sujeto durante su tiempo de aplicacion previsto, por ejemplo, dentro de los 7 dfas de aplicacion, proporciona una cantidad sistemica de propinilaminoindano que proporciona una actividad terapeutica deseada. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionan la liberacion de una dosis deseada de agente activo que es de 0,5 mg/dfa o mayor durante un penodo de una semana (es decir, 7 dfas o 168 horas), incluyendo 1,0 mg/dfa o mayor durante un periodo de una semana, tal como 10 mg/dfa o mayor durante una semana.

Las composiciones transdermicas segun ciertas realizaciones de la invencion presentan un flujo sustancialmente constante del agente activo propinilaminoindano durante un periodo prolongado de tiempo. Por flujo sustancialmente constante se entiende que la magnitud de cualquier variacion en el flujo durante el periodo de tiempo prolongado es el 100% de variacion en el flujo o menos, tal como el 80% de variacion en flujo o menos, e incluyendo el 50% de variacion del flujo o menos, por ejemplo, 40% de variacion en flujo o menos, 30% de variacion en flujo o menos, tal como 25% de variacion en flujo o menos, tal como 20% de variacion en flujo o menos, incluyendo 15% de variacion en flujo o menos, por ejemplo, 10% de variacion en flujo o menos. El periodo prolongado de tiempo durante el cual se observa un flujo sustancialmente constante puede variar, y en algunos casos es de 24 horas o mas, tal como 48 horas o mas, incluyendo 72 horas o mas, por ejemplo, 96 horas o mas. Aunque el flujo real puede variar, en algunos casos (por ejemplo, tal como se determina utilizando el ensayo de permeacion de la piel detallado en la seccion experimental, mas adelante) se proporcionan por las composiciones tasas de permeacion de la piel de 0,5 |jg/cm2/h o mas, tal como 1 jg/cm2/h o mas, incluyendo 10 jg/cm2/h o mas. En algunos casos, las formulaciones de la invencion exhiben sustancialmente una liberacion de arranque sustancialmente reducida del agente inmediatamente despues de la aplicacion de la formulacion a la piel, por ejemplo, en comparacion con una formulacion de control en la que el adhesivo sensible a la presion no incluye la funcionalidad carboxilada (tal como los adhesivos control sensibles a la presion empleados en la seccion experimental, mas adelante). Por liberacion de arranque sustancialmente reducida se entiende una reduccion del 10% o mas, tal como 20% o mas, por ejemplo, 25% o mas, 33% o mas, 40% o mas, 50% o mas, incluyendo 66% o mas, 75% o mas, incluyendo 90% o mas. En algunos casos, las formulaciones se configuran para proporcionar sustancialmente una liberacion de orden cero del agente activo.

El tamano (es decir, el area) de las composiciones transdermicas puede variar. En ciertas realizaciones, el tamano de la composicion se elige en vista de la velocidad deseada de flujo transdermico del agente activo y de la dosis

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objetivo. Por ejemplo, si el flujo transdermico es de 3,4 pg/cm /h y la dosis objetivo es de 5 mgMa, entonces se elige la composicion transdermica para tener un area de aproximadamente 43 cm2. O, por ejemplo, si el flujo transdermico es de 3,4 pg/cm2/h y la dosis objetivo es de 10 mg/dfa, entonces el parche transdermico se elige para tener un area de aproximadamente 87 cm2. En ciertas realizaciones, las composiciones tienen dimensiones elegidas para cubrir un area de piel cuando se aplican a un sitio de la piel que vana de 10 a 200, tal como 20 a 150, incluyendo 40 a 140

cm2.

La capa de agente activo propinilaminoindano de las composiciones puede variar en espesor. En algunos casos, el espesor de la capa de agente activo (esto es, la matriz) varia entre 25 y 250, tal como 50 a 200, incluyendo 100 a 150 micrometros de espesor.

Las composiciones transdermicas de la invencion comprenden una matriz que comprende: un propinilaminoindano, una base debil, un adhesivo sensible a la presion que comprende un copolfmero de acrilato carboxilado que comprende residuos monomericos polares funcionales que proporcionan grupos funcionales -COOH y un soporte. En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion incluyen una capa de agente activo propinilaminoindano, una capa soporte y un recubrimiento de liberacion. Por ejemplo, la Fig. 1, una composicion 1 segun una realizacion de la invencion, en donde la composicion 1 incluye una capa soporte 2, una capa de agente activo propinilaminoindano 3 (esto es, la matriz), y un recubrimiento de liberacion 4. Cada una de estas capas se describe ahora con mayor detalle.

Matriz

Como se ha revisado anteriormente, las composiciones transdermicas de la invencion incluyen una matriz que contiene un agente activo presente sobre una superficie de un soporte. Las capas de interes de la matriz incluyen una cantidad de agente activo propinilaminoindano presente en un adhesivo sensible a la presion. Los propinilaminoindanos de interes incluyen compuestos que se han descrito anteriormente de la formula:

en donde R1 es H, -OR2, o

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en donde R2 es alquilo C1-C4, y R3 es H o alquilo C1-C4. En algunos casos, el propinilaminoindano es N-propargil-1- aminoindano (es decir, rasagilina).

El agente activo propinilaminoindano puede estar presente en la matriz como una base libre o como una sal. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales mesilato, maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato, p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. Ademas, el propinilaminoindano puede estar presente como una mezcla racemica o como un enantiomero puro, tal como el enantiomero R o L del agente activo.

En algunos casos, el propinilaminoindano en la matriz es unicamente R(+)-N-propargil-1-aminoindano base libre. En algunos casos, el propinilaminoindano es unicamente mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.

La cantidad de propinilaminoindano presente en la matriz puede variar. En algunos casos, la cantidad de propinilaminoindano puede variar de 5 mg a 50 mg, tal como de 10 mg a 40 mg incluido de 15 mg a 30 mg.

Como se ha revisado anteriormente, la matriz incluye un adhesivo sensible a la presion. Los terminos "adhesivo sensible a la presion" y "autoadhesivo", significan un adhesivo que forma una union cuando se aplica presion para adherir el adhesivo con una superficie. En algunos casos, el adhesivo es uno en el que no se necesita ni disolvente, ni agua, ni calor para activar el adhesivo. Para los adhesivos sensibles a la presion, el grado de resistencia de la union es proporcional a la cantidad de presion que se utiliza para aplicar el adhesivo a la superficie.

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Los adhesivos de interes sensibles a la presion incluyen copoKmeros de acrilato carboxilados. Los copoUmeros de acrilato de interes incluyen copolfmeros de diversos monomeros que pueden ser monomeros "blandos", monomeros "duros", y opcionalmente monomeros "funcionales". Tambien son de interes las mezclas que incluyen tales copolfmeros. Los copolfmeros de acrilato pueden estar compuestos de un copolfmero incluyendo un bipolfmero (es decir, hecho con dos monomeros), un terpolfmero (es decir, hecho con tres monomeros), o un tetrapolfmero (es decir, hecho con cuatro monomeros), o copolfmeros hechos con un numero aun mayor de monomeros. Los copolfmeros de acrilato pueden incluir polfmeros reticulados y no reticulados. Los polfmeros se pueden reticular por metodos conocidos para proporcionar los polfmeros deseados.

Los monomeros a partir de los cuales se producen los copolfmeros de acrilato incluyen al menos dos o mas componentes ejemplares seleccionados del grupo que incluye acidos acnlicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monomeros secundarios copolimerizables o monomeros con grupos funcionales. Los monomeros (monomeros "blandos" y "duros") de interes incluyen, pero no se limitan a, acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilonitrilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo, y similares. Ejemplos adicionales de monomeros acnlicos adhesivos estan descritos en Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Los copolfmeros de acrilato incluyen residuos monomericos funcionales polares, que proporcionan grupos funcionales -COOH. Los monomeros de acido carboxflico utiles para proporcionar el grupo funcional -COOH pueden contener de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono e incluyen, entre otros, acido acnlico, acido metacnlico, acido itaconico, y similares. El acido acnlico, acido metacnlico y sus mezclas se emplean en ciertas realizaciones de acidos. El monomero o monomeros funcionales estan presentes en ciertas realizaciones de los copolfmeros en una cantidad de 2% en peso o mas, tal como entre 3-1% en peso.

En algunas realizaciones, el adhesivo puede tener una composicion que es, o que es sustancialmente, la misma que, la composicion de DuroTak® 87-2852 (Henkel, Bridgewater, NJ). El termino "sustancialmente la misma" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una composicion que es un copolfmero de acrilato-acetato de vinilo en una solucion de un disolvente organico y proporciona la funcionalidad que se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, el adhesivo acnlico sensible a la presion es DuroTak® 87-2852.

En algunos casos, el adhesivo sensible a la presion puede constituir de 50 a 95, tal como de 60 a 90, incluido de 65 a 85% en peso de la matriz.

Cuando el propinilaminoindano esta presente como una base libre, la matriz puede consistir en el agente activo y el adhesivo sensible a la presion, tal como el adhesivo sensible a la presion DuroTak® 87-2852.

En algunos casos, por ejemplo, cuando el propinilaminoindano esta presente como una sal, la matriz puede incluir, ademas, una base debil, tal como un copolfmero acnlico cationico. Los copolfmeros acnlicos cationicos de interes son polfmeros de dos o mas residuos monomericos diferentes, donde al menos uno de los residuos es un residuo acnlico, por ejemplo, un acrilato o un metacrilato, y al menos uno de los residuos incluye un grupo colgante cationico, por ejemplo, un grupo colgante amino, en donde estas caractensticas pueden estar incluidas en el mismo o en diferentes residuos monomericos que forman el copolfmero. Cuando se desee, el copolfmero acnlico cationico puede ser copolfmero de metacrilato aminado. El copolfmero de metacrilato aminado puede ser un copolfmero de metacrilato de dietilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. Son de interes los copolfmeros de metacrilato aminados que son sustancialmente el mismo que el copolfmero de metacrilato aminado Eudragit® E100. Como se utiliza en la presente memoria, el termino sustancialmente el mismo, significa que el copolfmero de metacrilato aminado tiene el mismo impacto funcional sobre la composicion que el copolfmero de metacrilato aminado Eudragit® E100. En algunos casos, el copolfmero de metacrilato aminado es el copolfmero de metacrilato aminado Eudragit® E100. Si esta presente, la cantidad de copolfmero acnlico cationico puede estar presente en una cantidad que vana de 1 a 15, tal como 2 a 10, incluido 4-8% en peso de la matriz. Tambien son de interes como bases debiles, agentes tales como la trietanolamina. Si esta presente, la cantidad de trietanolamina puede estar presente en una cantidad que vana de 1 a 15, tal como de 2 a 10, incluido 4-8% en peso de la matriz.

La matriz como se describe en la presente memoria puede contener un potenciador de la absorcion percutanea. El potenciador de la absorcion percutanea puede facilitar la absorcion del agente activo por la piel del sujeto. El potenciador de la absorcion percutanea se puede denominar tambien potenciador de la permeacion percutanea, ya que puede facilitar no solo la absorcion percutanea del agente activo, sino tambien la penetracion percutanea del agente activo a traves de la piel del sujeto.

El potenciador de la absorcion percutanea puede incluir, pero no se limita a lo siguiente: alcoholes alifaticos, tales como, pero sin limitarse a, alcoholes superiores saturados o insaturados que tienen de 12 a 22 atomos de carbono, tales como alcohol oleflico y alcohol launlico; acidos grasos, tales como, pero sin limitarse a, acido linoleico, acido oleico, acido linolenico, acido estearico, acido isoestearico y acido palmttico; esteres de acidos grasos, tales como, pero sin limitarse a, miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, y palmitato de isopropilo; alcohol-aminas, tales

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como pero sin limitarse a, trietanolamina, hidrocloruro de trietanolamina, y diisopropanolamina; eteres alqmlicos de alcoholes polihidroxilados, tales como, pero sin limitarse a, eteres alqmlicos de alcoholes polihidroxilados tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, sorbitan, sorbitol, isosorbide, metil-glucosido, oligosacaridos, y oligosacaridos reductores, donde el numero de atomos de carbono del resto grupo alquilo en los eteres alqmlicos de alcoholes polihidroxilados es preferiblemente de 6 a 20; eteres alqmlicos de polioxietileno, tales como, pero sin limitarse a, eteres alqmlicos de polioxietileno en los que el numero de atomos de carbono del resto grupo alquilo es de 6 a 20, y el numero de unidades de repeticion (por ejemplo, -O-CH2CH2-) de la cadena de polioxietileno es de 1 a 9, tales como pero sin limitarse a, polioxietileno lauril eter, polioxietileno cetil eter, polioxietileno estearil eter y polioxietileno oleil eter; gliceridos (es decir, esteres de glicerol de acidos grasos), tales como, pero sin limitarse a, esteres de glicerol de acidos grasos que tienen 6 a 18 atomos de carbono, donde los gliceridos pueden ser monogliceridos (es decir, una molecula de glicerol unida covalentemente a una cadena de acido graso a traves de un enlace ester), digliceridos (es decir, una molecula de glicerol unida covalentemente a dos cadenas de acidos grasos a traves de enlaces ester), trigliceridos (es decir, una molecula de glicerol unida covalentemente a tres cadenas de acidos grasos a traves de enlaces ester), o combinaciones de los mismos, en donde los componentes de acido graso que forman los gliceridos incluyen, pero no se limitan a, acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico, acido hexadecanoico, acido octadecanoico (es decir, acido estearico) y acido oleico; esteres de acidos grasos de cadena media con alcoholes pohidroxilados; esteres alqmlicos de acido lactico; esteres alqmlicos de acidos dibasicos; aminoacidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona; y combinaciones de los mismos.

Tipos adicionales de potenciadores de la absorcion percutanea incluyen, pero no se limitan a, acido lactico, acido tartarico, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bendlico, lanolina, hidroxido de potasio (KOH), y tris(hidroximetil)aminometano.

Ejemplos espedficos de potenciadores de la absorcion percutanea incluyen, pero no se limitan a, monooleato de glicerol (GMO), monolaurato de sorbitan (SML), monooleato de sorbitan (SMO), laureth-4 (LTH), y combinaciones de los mismos.

En algunos casos, la matriz contiene el potenciador de la absorcion percutanea en una cantidad que vana de 2% a 25% (p/p), tal como de 5% a 20% (p/p), y que incluye de 5% a 15% (p/p). En ciertos casos, la matriz contiene el potenciador de la absorcion percutanea en una cantidad de aproximadamente 5% (p/p), aproximadamente 10% (p/p), aproximadamente 15% (p/p), o aproximadamente 20% (p/p).

En algunas realizaciones, la capa matriz es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa matriz puede ser sumergida en agua durante un periodo de 1 dfa o mas, tal como 1 semana o mas, incluyendo 1 mes o mas, y presenta poca o ninguna disolucion, por ejemplo, ninguna disolucion observable.

Soporte

Como se ha resumido antes, las composiciones transdermicas de interes pueden incluir un soporte (esto es, una capa soporte). El soporte puede ser flexible hasta un punto que se puede poner en estrecho contacto con un sitio topico deseado de un sujeto. El soporte puede estar fabricado de un material que no absorba el agente activo, y que no permita que el agente activo sea liberado desde el lado del soporte. El soporte puede incluir, pero no se limita a, textil no tejido, textil tejido, pelfculas (incluyendo laminas), cuerpos porosos, cuerpos de espuma, papel, materiales compuestos obtenidos mediante la laminacion de una pelfcula sobre un textil no tejido o tejido, y combinaciones de los mismos.

El textil no tejido puede incluir, pero no se limita a, lo siguiente: resinas de poliolefina tales como resinas de polietileno y polipropileno; resinas de poliester tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; rayon, poliamida, poli(ester-eter), poliuretano, resinas poliacnlicas, alcohol polivimlico, copolfmeros de estireno-isopreno-estireno, y copolfmeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y sus combinaciones. Los textiles pueden incluir, pero no se limitan a: algodon, rayon, resinas poliacnlicas, resinas de poliester, alcohol polivimlico, y combinaciones de los mismos. Las pelfculas pueden incluir, pero no se limitan a, lo siguiente: resinas de poliolefina tales como resinas de polietileno y de polipropileno; resinas poliacnlicas tales como poli(metacrilato de metilo) y poli(metacrilato de etilo); resinas de poliester tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; y ademas celofan, alcohol polivimlico, copolfmeros de etileno- alcohol vimlico, cloruro de polivinilo, poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrilo, fluororesinas, copolfmeros de estireno- isopreno-estireno, caucho de estireno-butadieno, polibutadieno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, poliamida, y polisulfona; y combinaciones de los mismos. Los papeles pueden incluir, pero no se limitan a, papel impregnado, papel recubierto, papel libre de madera, papel Kraft, papel japones, papel cristal, papel sintetico, y combinaciones de los mismos. Los materiales de composite pueden incluir, pero no se limitan a, los materiales de composite obtenidos mediante la laminacion de la pelfcula descrita antes en el tejido o textil no tejido descrito anteriormente.

El tamano del soporte puede variar, y en algunos casos el soporte esta dimensionado para cubrir el sitio topico objetivo deseado. En algunas realizaciones, el soporte tiene una longitud que vana de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm y una anchura que vana de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm.

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En algunas realizaciones, la capa soporte es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa soporte puede ser sumergida en agua durante un periodo de 1 d^a o mas, tal como de 1 semana o mas, incluyendo 1 mes o mas, y presenta poca o ninguna disolucion, por ejemplo, ninguna disolucion observable.

Recubrimiento de liberacion

En algunas realizaciones, se proporciona un recubrimiento de liberacion sobre la capa de agente activo (es decir, la matriz), y, espedficamente, sobre una superficie de la capa de agente activo que es distal (es decir, opuesta) de la capa soporte, si esta presente. El recubrimiento de liberacion facilita la proteccion de la capa de agente activo. El recubrimiento de liberacion se puede preparar tratando un lado de papel libre de madera recubierto de polietileno, papel cristal recubierto de poliolefina, una pelfcula de tereftalato de polietileno (poliester), una pelfcula de polipropileno, o similares, con un tratamiento de silicona.

Capa de adhesivo

Opcionalmente, se pueden utilizar una o mas capas de adhesivo para aumentar la adhesion de la composicion cuando se aplica a la piel. Las capas adhesivas pueden incluir una capa de adhesivo presente sobre un material soporte, tal como un material soporte poroso, no poroso, oclusivo, o transpirable. Las dimensiones de la capa adhesiva se eligen para proporcionar la funcionalidad deseada, y en algunos casos las dimensiones se eligen de tal manera que la capa adhesiva, cuando se aplica sobre la formulacion del agente activo, se extiende una cierta distancia mas alla de uno o mas de los lados de la formulacion del agente activo. En algunos casos, el area de la capa adhesiva excede el area de la formulacion de agente activo en un 5% o mas, tal como en un 10% o mas, incluso un 20% o mas. Durante el uso, la capa adhesiva puede ser aplicada por los pacientes, por los cuidadores, o puede estar integrada en los kits.

Metodos de uso

Los metodos de uso de las composiciones transdermicas de producto incluyen administrar una cantidad eficaz de la composicion de propinilaminoindano a un sujeto con el fin de tratar al sujeto de una afeccion objetivo de interes, por ejemplo, como se describe en la seccion de Utilidad mas adelante. Por "tratar" o "tratamiento" se entiende al menos una supresion o una mejona de los smtomas asociados con la enfermedad que padece el sujeto, donde la supresion y mejona se utilizan en un sentido amplio para referirse al menos a una reduccion en la magnitud de un parametro, por ejemplo, un smtoma, asociado con la afeccion a tratar. Del mismo modo, el tratamiento incluye tambien situaciones en las que la afeccion se inhibe por completo, por ejemplo, se evita que aparezca, o se para, por ejemplo, se termina, de tal modo que el sujeto ya no sigue sufriendo la afeccion. Por lo tanto, el tratamiento incluye tanto la prevencion como el control de una afeccion.

En la practica de los metodos, las composiciones transdermicas descritas en esta memoria se pueden administrar por via topica a un sujeto, esto es, las composiciones transdermicas se pueden administrar a cualquier sitio topico conveniente (por ejemplo, un sitio de la piel). Los sitios topicos de interes incluyen tanto sitios mucosales como sitios queratinizados de la piel, y por lo tanto incluyen, pero no se limitan a: la boca, la nariz, los ojos, el recto, la vagina, los brazos, las piernas, el torso, la cabeza, etc. El area superficial que se cubre por la composicion topica despues de la aplicacion es suficiente para proporcionar la cantidad deseada de administracion del agente, y en algunas realizaciones vana de 1 a 200 cm2, tal como de 10 a 180 cm2, incluido de 100 a 150 cm2, por ejemplo, 140 cm2.

La composicion transdermica se puede mantener en el sitio topico al que se ha aplicado durante un penodo de tiempo deseado, por ejemplo, para administrar una cantidad deseada de agente activo. En algunos casos, el periodo de tiempo durante el que se mantiene la composicion en el sitio de aplicacion es de 24 horas o mas, tal como 48 horas o mas, por ejemplo, 72 horas o mas, tal como 96 horas o mas.

En la practica de los presentes metodos, una dosis dada de la composicion transdermica se puede aplicar una sola vez o muchas veces durante un periodo de tiempo dado, por ejemplo, en el curso de la enfermedad a tratar, donde el programa de dosificacion cuando se administra una pluralidad de composiciones durante un penodo de tiempo dado, puede ser diario, semanal, quincenal, mensual, etc.

El area de la piel cubierta por la composicion topica cuando se aplica, puede variar. En algunos casos, el area de piel cubierta por la composicion topica despues de la aplicacion vana de 1 a 200 cm2, tal como de 10 a 180 cm2, incluido de 100 a 150 cm2.

Una vez que la composicion transdermica de agente activo ha sido aplicada a la zona de la piel durante el penodo de tiempo deseado (es decir, una cantidad de tiempo suficiente para administrar una dosis objetivo del agente activo al sujeto durante un penodo de tiempo), se puede retirar la composicion del sitio de la piel. Se puede aplicar una nueva composicion transdermica al mismo sitio o a un sitio diferente de la piel. La nueva composicion transdermica se puede aplicar a un sitio diferente de la piel para reducir la posible aparicion de irritacion de la piel y/o sensibilizacion de la piel en el sitio anterior de aplicacion.

En ciertas realizaciones, los presentes metodos incluyen una etapa de diagnostico. Los individuos pueden ser diagnosticados como que necesitan los presentes metodos utilizando cualquier protocolo conveniente. Ademas, se

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puede saber que los individuos necesitan los presentes metodos, por ejemplo, cuando estan sufriendo la enfermedad de Parkinson. El diagnostico o la evaluacion de la enfermedad objetivo se pueden realizar utilizando cualquier protocolo de diagnostico conveniente.

Los metodos de la invencion pueden incluir ademas la evaluacion de la eficacia del protocolo de tratamiento que incluye la administracion de la composicion en emulsion de anestesico local. La evaluacion de la eficacia del tratamiento se puede llevar a cabo utilizando cualquier protocolo conveniente.

En algunos casos, se pueden administrar las composiciones transdermicas en combinacion con una o mas terapias adicionales espedficas para la enfermedad objetivo de interes. Por lo tanto, las composiciones transdermicas se pueden usar solas para tratar el trastorno objetivo, o alternativamente, como en el caso de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, se pueden utilizar como un complemento de los tratamientos convencionales con L-dopa.

Las composiciones transdermicas de la invencion se pueden administrar a una variedad de diferentes tipos de sujetos. Los sujetos de interes incluyen, pero no se limitan a: los mairnferos, tanto seres humanos como no humanos, incluyendo los ordenes carmvoros (por ejemplo, perros y gatos), roedores (por ejemplo, ratones, cobayas, y ratas), lagomorfos (por ejemplo, conejos), y primates (por ejemplo, seres humanos, chimpances y monos). En ciertas realizaciones, los sujetos, por ejemplo, pacientes, son seres humanos.

Utilidad

Las composiciones transdermicas de la invencion encuentran uso en cualquier aplicacion en la que un sujeto se pueda beneficiar de la administracion transdermica de un propinilaminoindano, tal como rasagilina. La rasagilina y/o sus sales encuentran uso en el tratamiento de una variedad de diferentes enfermedades, tales como, pero sin limitarse a: la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la memoria, ictus y otros trastornos, por ejemplo, como las descritas en las patentes de Estados Unidos. Numeros: 5.387.612; 5.453.446; 5.457.133; 5.668.181; 5.576.353; 5.532.415; 5.599.991; 5.786.390; 5.519.061; 5.891.923; 5.744.500 y 6.316.504.

Por tratamiento se entiende que al menos se consigue una mejona de los smtomas asociados con la enfermedad que padece el sujeto, donde mejona se utiliza en un sentido amplio para referirse al menos a una reduccion en la magnitud de un parametro, por ejemplo, un smtoma, asociado con la afeccion a tratar. De este modo, el tratamiento incluye tambien situaciones en las que la afeccion patologica, o al menos los smtomas asociados con la misma, se inhiben por completo, por ejemplo, se evita que aparezcan, o se detienen, por ejemplo, se terminan, de tal manera que el sujeto no sigue padeciendo la enfermedad, o al menos los smtomas que caracterizan la enfermedad.

Kits

Se proporcionan tambien kits para su uso en la practica de ciertos metodos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, los kits incluyen una o mas composiciones transdermicas como se ha descrito antes. En ciertas realizaciones, los kits incluyen una capa adhesiva como se ha descrito antes. En algunas realizaciones, los kits incluyen multicapas tal como una capa que contiene el farmaco y una capa que puede contener o no cualquier farmaco y otros excipientes. En un kit dado que incluye dos o mas composiciones, las composiciones se pueden envasar individualmente o se pueden presentar dentro de un recipiente comun.

En ciertas realizaciones, los kits incluiran ademas instrucciones para practicar los presentes metodos o medios para obtener las mismas (por ejemplo, un URL del sitio web que dirige al usuario a una pagina web que proporciona las instrucciones), donde estas instrucciones pueden estar impresas sobre un sustrato, donde el sustrato puede ser uno o mas de: un prospecto, el envase, recipientes de reactivos y similares. En estos kits, uno o mas de los componentes estan presentes en el mismo o diferentes recipientes, segun sea conveniente o deseable.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustracion y no a modo de limitacion. Espedficamente, los siguientes ejemplos son de realizaciones espedficas para llevar a cabo la presente invencion. Los ejemplos son con fines ilustrativos solamente, y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion de ninguna manera.

Ejemplos

I. Materiales y metodos

A. Preparacion de la capa reservorio del agente activo

Se prepararon formulaciones mezclando soluciones stock de cada uno de los componentes de la mezcla en disolventes organicos (por lo general con 30 a 60% en peso de contenido de solidos en acetato de etilo, metanol y/o etanol), seguido por un proceso de mezcla. Una vez que se hubo formado una mezcla homogenea, se colo la solucion sobre un recubrimiento de liberacion (hoja de poliester siliconado de 2-3 milesimas de pulgada) y se seco a 65 °C - 80 °C durante 10-90 minutos. Las pelmulas adhesivas se laminaron sobre un soporte de PET.

B. Ensayos del flujo transdermico

Se utilizo piel de cadaver humano y se separaron las capas epidermicas (estrato corneo y epidermis) del espesor completo de la piel como membrana de la piel. Se troquelaron muestras con un punzon de arco hasta un diametro final de aproximadamente 2,0 cm2. Se separo la capa de liberacion y se coloco el sistema sobre la parte superior de la epidermis/estrato corneo con la capa adhesiva que tiene el farmaco mirando al estrato corneo. Se aplico una 5 presion suave para efectuar un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato corneo. Los lados donador y receptor de la celda de Franz se sujetaron con pinzas y se anadio a la celda de Franz la solucion receptora que contiene un tampon de fosfato a pH 6,5. Se mantuvieron las celdas a 33 °C durante todo el experimento. Se tomaron muestras de la solucion receptora a intervalos regulares y se midio la concentracion de agente activo por HPLC. La solucion receptora separada fue reemplazada con solucion fresca para mantener las condiciones de inmersion. Se 10 calculo el flujo a partir de la pendiente de la curva de las cantidades acumulativas de farmaco en el compartimiento receptor frente al tiempo.

C. Ejemplos espedficos

C.1 Flujo de rasagilina base en adhesivo de acrilato: efecto de la carga

Usando el metodo general descrito anteriormente se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman 15 diferentes cargas de rasagilina base en Duro-Tak® 87-4287 con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de la piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 2. Se observo un efecto significativo de la carga de rasagilina base. Tambien hay un flujo de arranque al comienzo, seguido por una disminucion significativa de flujo. Puesto que la rasagilina es un farmaco potente con una dosis diaria de 1 mg, no es deseable un flujo de arranque con alta velocidad de flujo.

20 Tabla 1

Muestra: Adhesivo Carga de farmaco

1: Duro-tak® 87-4287 5%

2: Duro-tak® 87-4287 10%

3: Duro-tak® 87-4287 15%

C.2 Flujo de rasagilina base en adhesivo de PIB: efecto de la carga

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman diferentes cargas de rasagilina base en un adhesivo de PlB con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. 25 Se midio el flujo a traves de la piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 3. El adhesivo de PIB se formula con PIB Oppanol B10, Oppanol B30, y polibutileno H1900 con una relacion de 6:6:1.

Tabla 2

Muestra: Adhesivo Carga de farmaco

1: PIB 1%

2: PIB 3%

3: PIB 5%

C.3 Flujo de rasagilina base en silicona

30 Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se prepararon sistemas transdermicos que conteman rasagilina base en un adhesivo de silicona (Bio-PSA 7-4101) con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de la piel de cadaver humano. Se encontro que el flujo en estado de equilibrio era alrededor de 0,1 pg/h.cm2. El Bio-PSA 7- 4101 es suministrado por Dow Corning. Es un adhesivo sensible a la presion compatible con amina con una relacion de resina a polfmero de 65/35. Se suministra como una solucion de 60% de contenido 35 solido en heptano.

Tabla 3

Muestra: Adhesivo Excipiente Carga de farmaco Flujo en estado de equilibrio (pg/h.cm2)

1: Bio-PSA 7-4101 al 95% Ninguno 5% de rasagilina base 0,1

2: Bio-PSA 7-4101 al 80% 15% de aceite de silicona 5% de rasagilina base 0,1

C.4 Flujo de mesilato de rasagilina en adhesivo de acrilato: efecto de la carga de Eudragit E100

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman 5 diferentes cargas de Eudragit E100 en adhesivo de acrilato con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de la piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 4. Los datos que se presentan ilustran la interaccion entre el mesilato de rasagilina y la base debil de Eudragit. El uso de Eudragit E100 desempena un papel importante para aumentar el flujo a traves de la piel cuando se utiliza el mesilato de rasagilina en el sistema de parche.

10 Tabla 4

Muestra: Adhesivo Excipiente Carga de mesilato de rasagilina

1: Duro-tak® 87-4287 0% de E100 8%

2: Duro-tak® 87-4287 3% de E100 8%

3: Duro-tak® 87-4287 5% de E100 8%

4: Duro-tak® 87-4287 8% de E100 8%

C.5 Flujo de mesilato de rasagilina en adhesivo de acrilato: efecto del adhesivo

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman diferentes adhesivos de acrilato con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de 15 piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 5. Una diferencia importante entre estos 3 adhesivos de acrilato es el contenido de la funcionalidad COOH. Duro-Tak® 87-4287 no contiene grupos COOH, mientras que Duro-Tak® 87-2100 y Duro-Tak® 87-2852 contienen diferentes cantidades de grupos COOH. Los datos que se presentan ilustran la interaccion entre el mesilato de rasagilina, el Eudragit E100 y los grupos COOH en el adhesivo. Para el sistema con adhesivo sin grupos COOH, tambien hay una liberacion de arranque al 20 comienzo, aunque no es tan significativa como en el sistema que contiene rasagilina base. Esta liberacion de arranque se puede reducir significativamente utilizando el adhesivo que contiene grupos COOH. La muestra n° 3 tiene la concentracion mas alta de COOH y presenta la liberacion mas plana. A menudo es deseable un perfil de liberacion casi de orden cero en la liberacion controlada.

Tabla 5 (#12)

Muestra: Adhesivo Excipiente Carga de mesilato de rasagilina

1: Duro-tak® 87-4287 4% de E100 8%

2: Duro-tak® 87-2100 4% de E100 8%

3: Duro-tak® 87-2852 4% de E100 8%

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C.6 Flujo en adhesivo de acrilato: efecto del adhesivo

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman diferentes adhesivos de acrilato con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 6. Los datos que se presentan 30 ilustran la interaccion entre el mesilato de rasagilina, el Eudragit E100, y los grupos COOH en el adhesivo.

Tabla 6

Muestra: Adhesivo Excipiente Carga de farmaco

1: Gelva 2495 4% de E100 10% de mesilato de rasagilina

2: Gelva 2999 4% de E100 10% de mesilato de rasagilina

3: Duro-tak® 87-2852 4% de E100 10% de mesilato de rasagilina

4: Duro-tak® 87-2852 ninguno 10% de rasagilina base

C.7 Flujo en adhesivo de acrilato: diseno multi-capa

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman 5 diferentes adhesivos de acrilato y diferente diseno con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 7. Tanto el mesilato de rasagilina como el E100 se cargaron en la capa de farmaco. El uso de la capa adhesiva puede servir para controlar la adhesion a la piel.

Tabla 7

Muestra: Formulacion Carga de mesilato de rasagilina

Capa de farmaco: Capa de adhesivo Excipiente

1: Duro-tak® 87-2100 ninguno 8% de E100 14%

2: Duro-tak®87-2100 Gelva 2999 8% de E100 14%

3: Duro-tak® 87-2852 Gelva 2999 8% de E100 14%

4: Duro-tak® 87-2852 (50%) Gelva 2999 (50%) ninguno 6% de E100 10%

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C.8 Flujo en adhesivo de acrilato: efecto del adhesivo y del excipiente

Utilizando el metodo general descrito anteriormente, se preparo una serie de sistemas transdermicos que conteman diferentes adhesivos de acrilato y diferentes excipientes basicos con los detalles que se muestran en la siguiente tabla. Se midio el flujo a traves de piel de cadaver humano y los resultados se presentan graficamente en la figura 8. 15 Los datos que se presentan demuestran que el Eudragit E100 se puede reemplazar con otras bases debiles con propiedades similares.

Tabla 8

Muestra: Adhesivo Excipiente Carga de farmaco

1: Duro-tak® 87-2100 6% de E100 10% de mesilato de rasagilina

2: Duro-tak® 87-2196 6% de E100 10% de mesilato de rasagilina

3: Duro-tak® 87-2852 6% de E100 10% de mesilato de rasagilina

4: Duro-tak® 87-2196 4,4% de trietanolamina 10% de mesilato de rasagilina

5: Gelva 2999 4,4% de trietanolamina 10% de mesilato de rasagilina

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion transdermica, que comprende: una matriz que comprende:

un propinilaminoindano; una base debil;

un adhesivo sensible a la presion que comprende un polfmero de acrilato carboxilado que comprende residuos monomericos polares funcionales que proporcionan grupos funcionales -COOH; y

un soporte.
2. La composicion transdermica segun la reivindicacion 1, en donde el propinilaminoindano es N-propargil-1- aminoindano.
3. La composicion transdermica segun la reivindicacion 1, en donde el copolfmero de acrilato carboxilado comprende un copolfmero de acrilato-acetato de vinilo.
4. La composicion transdermica segun la reivindicacion 3, en donde la base debil es un copolfmero acnlico cationico.
5. La composicion transdermica segun la reivindicacion 4, en donde el copolfmero acnlico cationico es un copolfmero de metacrilato aminado que es un copolfmero de metacrilato de dietilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo.
6. La composicion transdermica segun la reivindicacion 1, en donde la base debil es trietanolamina.
7. La composicion transdermica segun la reivindicacion 1, en donde la matriz consiste en:

(a) mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, trietanolamina y un copolfmero de acrilato-acetato de vinilo; o

(b) mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, un copolfmero de metacrilato aminado y un copolfmero de acrilato-acetato de vinilo.
8. La composicion transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la matriz comprende un potenciador.
9. La composicion transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el propinilaminoindano comprende una sal de N-propargil-1-aminoindano.
10. La composicion transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composicion transdermica presenta un flujo constante del propinilaminoindano durante un penodo de tiempo prolongado.
11. La composicion transdermica segun la reivindicacion 10, en donde la composicion transdermica presenta un flujo del propinilaminoindano durante un penodo de tiempo prolongado, para un sujeto cuando se aplica a un sitio topico de dicho sujeto.
12. Una composicion transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en la administracion de un flujo constante de propinilaminoindano durante un penodo de tiempo prolongado, para un sujeto cuando se aplica a un sitio topico de dicho sujeto.
13. Una composicion transdermica para uso segun la reivindicacion 12, en donde el penodo de tiempo prolongado, es de 72 horas o mas.
14. Un kit que comprende:

dos o mas composiciones transdermicas segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.