ES2607066T3 - Procedimientos terapéuticos y profilácticos, usos y composiciones que comprenden anexina A5 - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de anexina A5 o un análogo funcional o variante de la misma, para su uso en la prevención y/o reducción de las complicaciones peri- y posoperatorias tras una intervención quirúrgica, en la que la intervención quirúrgica comprende restricciones en la circulación sanguínea de los órganos durante la intervención quirúrgica, y en la que adicionalmente la intervención quirúrgica provoca daño celular inmediato, isquemia y/o lesión por reperfusión en el órgano que es el objetivo, en la que la complicación peri- o posoperatoria es una complicación de un órgano que no es el objetivo de la intervención quirúrgica, y en la que la anexina A5 o el análogo funcional o variante de la misma se selecciona de: (a) la anexina A5 humana (SEQ ID NO:1); (b) un ortólogo de mamífero de la anexina A5 humana; (c) una variante alélica o genética de a) o b); (d) un análogo funcional de la anexina que es una proteína que es más del 90 %, o preferentemente más del 95 % idéntica a la anexina A5 humana, SEQ ID NO:1; (e) un dímero de, o una proteína de fusión que comprende, cualquiera de a), b), c) o d); y (f) una variante PEGilada de cualquiera de a), b), c), d) o e).
Description
secuencia de aminoácidos a comparar (por ejemplo, C:\seq1.txt); -j se ajusta a un archivo que contiene la segunda secuencia de aminoácidos a comparar (por ejemplo, C:\seq2.txt); -p se ajusta a blastp; -o se ajusta a cualquier nombre de archivo deseado (por ejemplo, C:\output.txt) y todas las otras opciones se dejan con sus ajustes predeterminados. Por ejemplo, para generar un archivo de resultado que contenga una comparación entre las dos
5 secuencias de aminoácidos puede utilizarse el siguiente comando: C:\Bl2seq -i c:\seq1.txt -j c:\seq2.txt -p blastp -o c:\output.txt. Si las dos secuencias comparadas comparten homología, entonces el archivo denominado archivo de resultado presentará las regiones de homología como secuencias alineadas. Si las dos secuencias comparadas no comparten homología, entonces el archivo denominado de resultado no presentará secuencias alineadas. Una vez alineadas, la cantidad de coincidencias se determina mediante el recuento de la cantidad de posiciones en donde esté presente un nucleótido o resto de aminoácido idéntico en ambas secuencias.
La identidad porcentual se determina dividiendo el número de coincidencias por la longitud de la secuencia expuesta en una secuencia identificada, seguido de la multiplicación del valor resultante por 100. Por ejemplo, si se compara una secuencia con la secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1 (la longitud de la secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1 es de 320) y el número de coincidencias es de 288, entonces la secuencia tiene una identidad
15 porcentual de 90 (es decir, 288 = 320 * 100 = 90) con la secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1.
Por lo tanto, un análogo funcional o variante de la anexina A5, como se define en la Reivindicación 1 y la Reivindicación 2, puede ser una proteína en la que ha habido inserciones, deleciones o sustituciones de aminoácidos en una o más posiciones, ya sea conservativas o no conservativas, a condición de que tales cambios den como resultado una proteína cuyas propiedades básicas para funcionar de una manera equivalente a la anexina A5 no hayan cambiado de forma significativa. “De forma significativa” en este contexto significa que un experto en la materia diría que las propiedades de la variante pueden seguir siendo distintas pero no serían no obvias sobre las de la proteína original.
Por “sustituciones conservativas” se entiende combinaciones tales como Gly, Ala; Val, Ile, Leu; Asp, Glu; Asn, Gin; Ser, Thr; Lys, Arg; y Phe, Tyr.
25 Tales variantes pueden prepararse utilizando los procedimientos de ingeniería de proteínas y de mutagénesis dirigida que son bien conocidos en la técnica.
El análogo funcional o variante de la anexina A5 de acuerdo con la invención, puede ser un dímero de anexina A5 (tal como dianexina) o un análogo funcional o una variante de la misma, o puede ser una anexina A5 PEGilada o un análogo funcional o una variante de la misma. La dianexina A5 y la anexina A5 PEGilada se desvelan en el documento WO 02/067857.
La PEGilación es un procedimiento bien conocido para los expertos en la materia, en el que un polipéptido o compuesto peptidomimético (para los fines de la presente invención, la anexina A5 o el análogo funcional o variante) se modifica de forma que una o más moléculas de polietilenglicol (PEG) se unen de forma covalente a la cadena lateral de uno o más aminoácidos o derivados de los mismos. Esta es una de las técnicas de química estructural 35 para la modificación de moléculas (QEMP) más importantes. Pueden utilizarse otras técnicas QEMP; tales técnicas pueden mejorar las propiedades farmacodinámicas de la molécula, por ejemplo extendiendo su semivida in vivo. Un conjugado PEG-proteína se forma primer lugar activando radical PEG de forma que reaccionará con, y se acoplará a, la proteína o compuesto peptidomimético de la invención. Los radicales PEG varían de forma considerable en peso molecular y conformación, con los primeros radicales (los PEG monofuncionales; los PEGm) siendo lineales con pesos moleculares de 12 kDa o menos, y los últimos radicales siendo de pesos moleculares aumentados. PEG2, una innovación reciente de la tecnología PEG, implica el acoplamiento de un PEGm de 30 kDa (o menos) a un aminoácido lisina (aunque la PEGilación puede ampliarse a la adición de PEG a otros aminoácidos), que adicionalmente se hace reaccionar para formar una estructura ramificada que se comporta como un PEGm lineal de un peso molecular mucho mayor (Kozlowski y col., 2001). Los procedimientos que pueden utilizarse para unir de
45 forma covalente las moléculas de PEG a polipéptidos se describen adicionalmente en Roberts y col. (2002) Adv Drug Deliv Rev, 54, 459 -476; Bhadra y col. (2002) Pharmazie 57, 5 -29; Kozlowski y col. (2001) J Control Release 72, 217 -224 y Veronese (2001) Biomaterials 22, 405 -417, y las referencias a las que se hace referencia allí.
Las ventajas de la PEGilación incluyen el aclaramiento renal reducido que, para algunos productos, da como resultado una absorción más sostenida tras la administración, así como una distribución restringida, que posiblemente conduce a concentraciones plasmáticas más constantes y sostenidas, y por lo tanto a un aumento de la eficacia clínica (Harris y col. (2001) Clin Pharmacokinet 40, 539 -551). Las ventajas adicionales pueden incluir la inmunogeneicidad reducida del compuesto terapéutico (Reddy (2001) Ann Pharmacother, 34, 915 -923), y una toxicidad más baja (Kozlowski y col. (2001), Biodrugs 15, 419 -429).
El análogo funcional o variante de la anexina A5 puede ser una proteína de fusión que comprende la secuencia de la
55 anexina A5 o una variante de la misma. Por lo tanto, por ejemplo la anexina A5 o una variante funcional de la misma, puede fusionarse a una o más secuencias polipeptídicas compañeras de fusión, de forma que se extienda la semivida de la molécula en el sistema circulatorio del paciente y/o se añada funcionalidad adicional a la molécula.
Un análogo “funcional” o variante de la anexina A5, puede tener la capacidad de unirse a la fosfatidilserina en una
9
membrana biológica, preferentemente a un nivel que es al menos del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 % o aproximadamente el 100 % de que presenta la anexina A5 humana (SEQ ID NO: 1) en las mismas condiciones. Se conoce en la técnica un procedimiento adecuado para medir la unión de la anexina A5 a la fosfatidilserina en una membrana biológica (Vermes y col. (1995) J Immunol Methods, 184(1): p. 39-51).
5 Un análogo “funcional” o variante de la anexina A5 puede, de forma adicional, o de forma alternativa, poseer al menos el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o aproximadamente el 100% de la actividad terapéutica de la anexina A5 humana (SEQ ID NO: 1) cuando se utiliza en la misma (es decir equivalente molar) dosificación, para la profilaxis o el tratamiento de la restenosis en conformidad con el primer aspecto de la invención. En este contexto puede determinarse la actividad terapéutica de un análogo “funcional” o variante de la
10 anexina A5, en comparación con la de la anexina A5 humana (SEQ ID NO: 1), comparando la capacidad de una cantidad equivalente molar del análogo funcional o variante y de la anexina A5 humana para tratar, o proporcionar profilaxis, de la restenosis como se describe anteriormente, y/o mediante experimentos con animales, tal como utilizando la metodología expuesta en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
15 Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones particulares de la invención. Los expertos en la materia deben apreciar que las técnicas desveladas en los ejemplos que siguen representan técnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la invención y, por lo tanto, se puede considerar como que constituyen modos preferentes para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deben apreciar, a la luz de la presente divulgación, que pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones específicas que se desvelan y
20 aún obtener un resultado semejante o similar, sin separarse del ámbito de la invención.
Ejemplo 1: Modelo de rata de cirugía de las extremidades posteriores
El objetivo de los experimentos descritos en este ejemplo es realizar una intervención quirúrgica en ratas en un órgano periférico para el cual se detiene la circulación sanguínea durante la cirugía.
Para este fin, se anestesian ratas y se coloca una ligadura alrededor de la aorta abdominal inferior. Los hilos se
25 pasan a través de un catéter PE50 y se ocluye la circulación sanguínea empujando los hilos a través del catéter de forma que se aprieta la aorta y se detiene la circulación sanguínea. Después, apretando el catéter se fija la sutura en la posición cerrada. En este experimento, no se realiza una intervención principal, pero durante el periodo de oclusión se expone la arteria femoral izquierda y se cierra de forma suave, para mimetizar un traumatismo obtenido durante la cirugía. Cuarenta y cinco minutos tras la detención de la circulación sanguínea la aorta se abre otra vez y
30 se restituye la circulación sanguínea.
Este protocolo experimental se realiza como un ejemplo de una intervención quirúrgica reproducible. Se toman muestras de sangre a partir de un catéter permanente antes de detener la circulación sanguínea a las extremidades posteriores y 180 minutos después de restablecer la circulación sanguínea. Se administra a las ratas anexina A5 por vía intravenosa a una dosis de 1 mg/kg, o placebo, al menos 10 minutos antes de la anestesia.
35 Se utilizan los niveles plasmáticos de la lactato deshidrogenasa (LDH) y de la mioglobina como una medida de la lesión del órgano que es el objetivo. Estas proteínas son intracelulares pero se liberan a partir de células musculares que están lesionadas. También es bien sabido que la mioglobina es un caso común de fallo renal, de modo que el nivel de mioglobina también es una medida del riesgo de una complicación en un órgano que no es el objetivo.
En todos los animales los niveles plasmáticos eran bastante elevados ya en el tiempo 0, lo que muy probablemente
40 refleja que las mismas anestesia y cirugía son traumáticas, y están asociadas con la lesión tisular. En animales operados de forma simulada (es decir, animales que tienen la ligadura colocada alrededor de la aorta, pero que no se sometieron a isquemia) hubo una notable caída durante el periodo experimental. Sin embargo, como se observa en la Figura 1, en los animales no tratados (placebo) los niveles plasmáticos de LDH continuaron aumentando, mientras que en los animales a los que se administró anexina A5 antes de la isquemia hubo en cambio una ligera
45 reducción de los niveles de LDH.
Cabe destacar que los inventores también encontraron un aumento de la aspartato aminotransferasa (ASAT), un marcador de lesión hepática durante la isquemia y la reperfusión (pero no en las ratas operadas de forma simulada), lo que indica que el procedimiento provocó lesión hepática. Hubo un aumento tanto en las ratas tratadas con placebo como en las tratadas con anexina A5, pero el tratamiento con anexina A5 redujo el aumento.
50 Adicionalmente, se encontró un gran aumento de los niveles de mioglobina en el 25 % de las ratas tratadas con placebo, pero no en las ratas tratadas con anexina A5.
Este experimento muestra que la anexina A5 puede limitar las complicaciones peri-y posoperatorias.
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