ES2606550T3

ES2606550T3 - Nueva manera de administrar alérgeno en inmunoterapia específica con alérgenos

Info

Publication number: ES2606550T3
Application number: ES10725740.4T
Authority: ES
Inventors: Joaquín Sastre Domínguez; Pilar Rico Nieto
Original assignee: ALK Abello SA
Current assignee: ALK Abello SA
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2017-03-24
Anticipated expiration: 2030-06-18
Also published as: EP2442828A1; WO2010146171A1; EP2442828B1

Abstract

Una composición alergénica que comprende un alérgeno de inhalación o un alérgeno de veneno asociado con una alergia mediada por la IgE, formulada para que sea adecuada para la administración subcutánea, para su uso en inmunoterapia específica subcutánea con alérgenos que comprende una fase de dosificación creciente y una fase de mantenimiento, y en la que se administra una dosis de la composición alergénica en la fase de dosificación creciente a un individuo que la necesita mediante el uso de infusión subcutánea usando un flujo continuo a un caudal que supera los 0,05 ml/min en un período en el intervalo de 5 a 180 minutos, y en la que la dosificación creciente tiene una duración de 2 a 6 semanas y el número de administraciones de las dosis individuales en la fase de administración creciente es de 2 a 4.

Description

DESCRIPCION

Nueva manera de administrar alergeno en inmunoterapia espedfica con alergenos 5 Campo tecnico

[0001] La presente invencion pertenece al campo tecnico de la desensibilizacion de un individuo alergico a un alergeno que causa una respuesta inmune alergica mediada por la IgE en el individuo.

10 Antecedentes

[0002] La inmunoterapia espedfica con alergenos (ITA), tambien conocida como vacunacion antialergica espedfica (VAE), es un programa de vacunacion usado en el tratamiento de individuos que padecen una enfermedad alergica mediada por la IgE. Mediante dicha vacuna, el objetivo es reducir de manera permanente la

15 sensibilidad del individuo hacia el alergeno causante de la enfermedad alergica.

[0003] En principio, se pueden aplicar diferentes vfas de administracion para la administracion del alergeno al individuo, pero, hasta la fecha, solo la via de inyeccion subcutanea y la via de administracion sublingual han demostrado ser tanto clmicamente seguras como clmicamente eficaces.

20

[0004] La inmunoterapia espedfica subcutanea con alergenos (ITSC) se considera suficientemente segura, pero siempre esta presente la posibilidad de que se produzca una reaccion adversa. Hay varios tipos de reacciones adversas que se producen con la ITSC, tanto locales como sistemicas. Aunque estas reacciones son poco frecuentes, pueden ser mortales. Las reacciones locales se producen en la zona de inyeccion, y se pueden dividir en

25 las reacciones que se producen antes (reacciones inmediatas) y despues de los 30 min posteriores a una inyeccion (reacciones tardfas). Por lo general, estan mediadas por la IgE, y las reacciones tardfas pueden iniciarse varias horas mas tarde con edema local, eritema (enrojecimiento), picor y dolor. Las reacciones locales mayores pueden estar asociadas con la reaccion del complejo de IgG (Arthrus), que se manifiesta por dolor, sensibilidad y endurecimiento. Las reacciones sistemicas tienen una baja incidencia y sus manifestaciones pueden incluir: urticaria, 30 angloedema, aumento de los smtomas respiratorios (nasales o pulmonares), aumento de los smtomas oculares e hipotension.

[0005] Debido a estos problemas de seguridad con la administracion subcutanea del alergeno, el programa de vacunacion se inicia mediante una fase de dosificacion creciente, en la que se administran dosis crecientes del

35 alergeno en intervalos de, por lo general, 3 a 7 dfas entre cada administracion hasta que se alcanza la dosis de tratamiento (dosis de mantenimiento), que se considera la dosis eficaz y tolerable en la mejora de los smtomas asociados con la exposicion posterior al alergeno causante (Bousquet et al., 1998). En cada administracion subcutanea, es necesario que el paciente se encuentre bajo la observancia de personal medico cualificado, debido al riesgo de padecer reacciones adversas al tratamiento. Por lo general, las inyecciones en la fase de dosificacion 40 creciente (fase de acumulacion) se administran en forma de inyecciones individuales semanal o bisemanalmente durante un penodo de 3 a 6 meses, por lo general, de aproximadamente 4 meses. Una vez que se ha alcanzado la dosis terapeuticamente eficaz (dosis de mantenimiento), la vacuna contra el alergeno puede administrarse con menor frecuencia, tal como mensualmente, cada seis semanas o, finalmente, dos veces al mes. La vacunacion mensual a bimensual suele continuarse durante 3 a 5 anos. Este proceso reduce la respuesta alergica que, de lo 45 contrario, se desencadenana por la exposicion al alergeno.

[0006] A pesar de las claras ventajas de la ITA, no es un principio de tratamiento ampliamente usado para combatir las enfermedades alergicas mediadas por la IgE, en tanto en cuanto solo un pequeno porcentaje de pacientes alergicos se somete a este tratamiento. Las molestias son una de las principales razones de la

50 interrupcion del ITA. En particular, la adhesion al alergeno administrado por via subcutanea en el tratamiento de ITA es problematica debido a las limitaciones de tiempo, a las reacciones adversas y a las molestias.

[0007] Las estrategias para mejorar la seguridad, la eficacia y la observancia de la ITSC siguen siendo objeto de varios estudios. Por ejemplo, los esfuerzos se han centrado en la incorporacion de fases de dosificacion creciente

55 (acumulacion) mas rapidas para alcanzar la dosis de mantenimiento mediante el uso de un menor numero de inyecciones y, por lo tanto, en un penodo de tiempo mas corto, tal como mediante la aplicacion en pautas bien rapida o en grupos (Cox L. 2008). Con las pautas de dosificacion rapida, se administran multiples inyecciones diariamente o con una interrupcion de unos cuantos dfas, en las que se alcanza una dosis de mantenimiento despues de 1 o varios dfas. Sin embargo, hay desventajas en las pautas de inmunoterapia aceleradas debido al 60 riesgo potencialmente superior de las reacciones sistemicas, y a la necesidad de aumentar el tiempo y los recursos de personal en la instalacion medica (Cox L. 2008) y no se alcanza una dosis de mantenimiento tan alta como en la ITSC convencional. La dosificacion en grupos consiste en 2 o mas inyecciones al dfa, pero las visitas normalmente son 1 o 2 dfas a la semana. La dosis de mantenimiento con la dosificacion en grupos, por lo general, no se logra tan rapidamente como con la rapida, pero en comparacion con las pautas convencionales, no parece haber un aumento 65 de la incidencia de las reacciones sistemicas.

[0008] Las pautas de inmunoterapia aceleradas ofrecen la ventaja de lograr los beneficios clmicos de la ITA antes, a la vez que requieren menos tiempo del paciente, debido a una reduccion del numero de visitas a un centro medico durante la fase de dosificacion creciente. Los cambios en parametros objetivos asociados con la inmunoterapia eficaz tambien se observan antes con las pautas aceleradas. La desventaja de las pautas de inmunoterapia

5 aceleradas son que pueden estar asociadas con un mayor riesgo, en particular, con los aeroalergenos en los que la inmunoterapia acelerada se suele asociar con una mayor incidencia de reacciones adversas.

[0009] Otra metodologfa de disminucion de las reacciones adversas asociadas con la ITSC es el uso de alergenos modificados, tales como extractos de alergenos modificados con glutaraldetudo. Estas vacunas mantienen o

10 aumentan el reconocimiento de los anticuerpos IgG, al tiempo que reducen significativamente la reactividad de la IgE, lo que permite el acortamiento de la fase de acumulacion, asf como la administracion de dosis de mantenimiento mas altas que con los alergenos no modificados (Casanovas M. et al. 2006). Los alergenos modificados se pueden administrar como cuatro inyecciones antes de cada estacion con una reduccion significativa de los smtomas y de la necesidad de medicacion.

15

[0010] Sin embargo, todavfa es muy deseable reducir las reacciones adversas y aumentar la observancia del tratamiento por parte del paciente mediante la reduccion del numero de visitas a un centro medico durante la fase de dosificacion creciente y, preferentemente, tambien durante la fase de mantenimiento, manteniendo a la vez la eficacia relevante clmica establecida de la ITSC.

20

Sumario de la invencion

[0011] Los presentes inventores han encontrado que, sorprendentemente, es posible reducir significativamente el numero de dosis de la fase de dosificacion creciente de la ITSC, sin dejar de lograr un buen perfil de seguridad en

25 comparacion con el tratamiento de ITSC convencional, siempre que la vacuna antialergica se administre, preferentemente de forma continua, a un caudal significativamente inferior al tejido subcutaneo de un individuo que la necesite y durante un penodo de tiempo mas largo que el utilizado normalmente con inyecciones en bolo subcutaneas. La administracion lenta del alergeno se puede realizar ventajosamente por medio de una bomba de infusion.

30

[0012] Sin limitarse a una teona en particular, los inventores hacen hincapie en que la distribucion lenta de la vacuna antialergica al tejido subcutaneo previene la activacion potente del complejo de inflamasoma y confiere una liberacion sostenida del alergeno al tejido, que, a su vez, puede inducir respuestas de tolerancia al alergeno.

35 [0013] Se debe tener en cuenta que, cuando se administra una composicion de alergeno, se sabe que las primeras dosis inducen una potente respuesta alergica mediada por los linfocitos Th2, mientras que tras la aparicion de las respuestas reguladoras, hay un cambio en las respuestas de los linfocitos Th1, cuando la ITSC continua durante un penodo prolongado de tiempo. La activacion potente de la inflamasoma en las primeras dosis representara, por tanto, un mayor riesgo para la aparicion de reacciones adversas (activacion de los linfocitos Th2). 40 Se cree que mediante la administracion de la composicion alergenica con un caudal bajo durante un penodo mas largo que el que se aplica normalmente con la inyeccion subcutanea (inyeccion en bolo), la activacion de la inflamasoma se puede reducir al mmimo. Sin limitarse a ninguna teona en particular, se cree que la composicion alergenica se difunde lentamente en los tejidos circundantes, reduciendo asf los danos tisulares, y reduciendo al mmimo la activacion de la inflamasoma y creando un deposito de alergenos que, mediante la estimulacion continua 45 del sistema inmune, inducira una respuesta de linfocitos Th3. Una respuesta inmune mediada por los linfocitos Th3 se considera el tipo deseable de respuesta inmune en la ITSC con el objetivo de lograr una reduccion clmicamente relevante de los smtomas alergicos (Nouri-Aria KT et al 2008). Una vez establecido el salto a un perfil de linfocitos Th1, se puede aplicar la inmunoterapia convencional, tal como por inyeccion subcutanea directa, sin el riesgo de reacciones adversas.

50

[0014] Ademas, los inventores tambien han encontrado que el cambio de la administracion de la vacuna antialergica mediante la administracion con bomba de infusion a inyeccion en bolo subcutaneo es posible sin ningun problema de seguridad. Es decir, los presentes inventores han reconocido una mejor manera de realizar la ITSC que incluye la administracion mediante infusion subcutanea de la composicion alergenica en la fase de dosificacion

55 creciente, mientras que la composicion alergenica se puede seguir administrando de la manera actual, en inyecciones en bolo subcutaneo.

[0015] Por ejemplo, ha sido posible reducir el numero de administraciones en la fase de dosificacion creciente de aproximadamente 7 a 15 administraciones en total hasta aproximadamente 2 a 4 administraciones en total mediante

60 el uso de la nueva manera de administrar la composicion alergenica, dando lugar asf a una duracion significativamente inferior de la fase dosificacion creciente que permite que la fase de dosificacion creciente se complete en un penodo de tiempo de 2 a 4 semanas.

[0016] El numero de administraciones puede depender hasta cierto punto de la formulacion particular de la 65 composicion alergenica, asf como de su contenido de alergenos. Sin embargo, se observo que era posible reducir el

numero de administraciones hasta solamente 2-3 para todas las diversas composiciones de alergenos ensayadas, lo que indica que este nuevo concepto de ITSC se ha de reconocer como un concepto general para reducir el numero de administraciones en las fases de dosificacion crecientes para todos los tipos de vacunas antialergicas normalmente aplicadas en la ITSC.

5

[0017] Las bombas de infusion se han usado ampliamente para la administracion subcutanea de diferentes farmacos y durante varios anos. La bomba de jeringa portatil fue inventada por Wright en 1979 para administrar desferrioxamina a los pacientes con talasemia. El mismo ano, Russell sugirio su uso para infusiones en la enfermedad maligna terminal. La infusion subcutanea continua de farmacos mediante una pequena bomba portatil (a 10 veces denominada "impulsor de jeringa") es un avance importante en el cuidado terminal, en particular, para el control de los smtomas, incluso en el hogar. Se ha usado en el alivio de la inmunodeficiencia por terapia de reemplazo de IgG (Gardulf A. et al., 2001). Ventajosamente, el paciente puede permanecer totalmente ambulatorio, y la bomba es pequena, portatil y funciona a pilas.

15 [0018] La terapia de infusion subcutanea continua de insulina tambien se ha usado en el tratamiento de la alergia cutanea a la insulina, en la que se desarrollan ronchas en la piel con picor en la zona de la inyeccion de la insulina como una respuesta inmunologica a la insulina inyectada (Nagai et al., 1997). Algunos pacientes, ademas de la respuesta alergica local tambien desarrollan reacciones sistemicas, tales como el choque anafilactico, tras las inyecciones en bolo de insulina. Por ejemplo, se aplico la terapia de infusion subcutanea continua de insulina para el 20 tratamiento de un paciente diabetico con smtomas cutaneos, asf como sistemicos, en una respuesta inmune alergica tras la inyeccion en bolo de insulina mediante el uso de una velocidad basal inicial y aumentando lentamente la dosis de insulina, tal como 0,01 U/h el primer dfa, 0,02 U/h el segundo dfa, 0,05 U/h el tercer dfa, duplicando luego la dosis todos los dfas hasta 0,8 U/h tras 7 dfas, y finalmente 1 U/h el octavo dfa y 1,3 U/h el noveno dfa (Castera et al., 2005). Como concluyeron los autores, no se mostro la desensibilizacion real indicada por el ensayo cutaneo 25 negativo a la insulina de sensibilizacion y la reduccion de los anticuerpos IgE espedficos a la insulina de sensibilizacion, sino que el efecto se debio mas bien a la induccion de la tolerancia (Castera et al., 2005). Ademas, se trato con insulina otro paciente diabetico con smtomas alergicos tras el tratamiento con insulina usando infusion subcutanea continua a traves de una bomba de acumulacion de forma gradual hasta la dosis necesaria de tratamiento de la diabetes. Se concluyo que este tratamiento redujo los smtomas locales y sistemicos en la alergia 30 inducida por la insulina, pero que los smtomas sugieren una hipersensibilidad de tipo III, que no responde a la desensibilizacion (Moyes V. et al., 2005). Asf pues, el principio de uso de la infusion subcutanea continua se ha usado en la administracion de insulina a pacientes diabeticos que presentan una reaccion alergica hacia la insulina inyectada por via subcutanea con el fin de administrar la dosis requerida para el tratamiento de la diabetes y, al mismo tiempo inducir una mejor tolerancia a la insulina.

35

[0019] Ni en el campo de la inmunoterapia espedfica con alergenos ni en el campo de la terapia de vacunacion, se ha informado de experiencia previa alguna con esta forma de administracion de una composicion alergenica.

[0020] Ventajosamente, el nuevo modo de administrar la composicion alergenica en la ITSC tiene el efecto de que, 40 en comparacion con la ITSC convencional, es posible:

• aumentar la observancia del tratamiento por parte del paciente en tanto en cuanto el numero de dosis/administraciones de dosis individuales necesario para alcanzar la fase de mantenimiento se reduce, lo que, a su vez, permite la reduccion significativa del numero de visitas del paciente a un centro medico;

45

• aumentar el perfil de seguridad de la ITSC en tanto en cuanto se reduce el numero de respuestas inmediatas y retardadas asociadas con la inmunoterapia con alergenos;

• reducir los errores en la administracion de la ITSC en tanto en cuanto se requiere un menor numero de viales con 50 diferentes dosis de vacuna antialergica, tal como un solo vial o dos viales con diferentes concentraciones de

alergeno en lugar de toda una serie de viales con dosis crecientes de la composicion alergenica, reduciendo asf el riesgo de que el personal medico aplique un vial erroneo.

[0021] Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion alergenica que 55 comprende un alergeno de inhalacion o un alergeno de veneno asociado con una alergia mediada con la IgE,

formulada para que sea adecuada para la administracion subcutanea, para su uso en inmunoterapia espedfica subcutanea con alergenos, que comprende una fase de dosificacion creciente y una fase de mantenimiento, y se administra una dosis de la composicion alergenica en la fase de dosificacion creciente a un individuo que la necesita mediante el uso de infusion subcutanea usando un flujo continuo a un caudal no superior a 0,05 ml/min durante un 60 penodo en el intervalo de 5 a 180 minutos, teniendo la dosificacion creciente una duracion de 2 a 6 semanas y siendo el numero de administraciones de las dosis individuales de la fase de dosificacion creciente de 2 a 4.

[0022] El caudal que no supera los 0,05 ml/min se puede proporcionar mediante una bomba de infusion que funciona a un caudal no superior a 0,05 ml/min.

Descripcion detallada

En el presente documento, se usan las siguientes definiciones:

5 [0023] La expresion "composicion alergenica" pretende definir cualquier composicion que contenga uno o mas alergenos individuales, incluyendo alergenos aislados de una fuente alergenica biologica o alergenos producidos de forma recombinante, as^ como variantes hipoalergenicas de los mismos. La composicion alergenica se puede presentar en forma de "lista para su uso" o puede requerir la disolucion o la dilucion antes de su administracion.

10 [0024] La expresion "vacuna antialergica" se refiere a una composicion alergenica final lista para ser administrada a un individuo que la necesita.

[0025] La expresion "inmunoterapia espedfica subcutanea con alergenos (abreviada como ITSC)" se refiere a la desensibilizacion de un individuo alergico que tiene una enfermedad alergica mediada por la IgE, en la que se 15 administran uno o mas de los alergenos a los que el individuo esta sensibilizado en repetidas ocasiones como inyecciones en bolo individuales por via subcutanea durante un penodo de varios meses/anos con el objetivo de lograr una reduccion clmicamente relevante de la puntuacion de los smtomas alergicos. Por lo general, el tratamiento se inicia con una fase de dosificacion creciente, seguida de una fase de mantenimiento.

20 [0026] La expresion "fase de dosificacion creciente" significa un penodo de tratamiento durante el que las dosis de la composicion alergenica se administran en dosis gradualmente crecientes para alcanzar un nivel de dosis completa, que luego se usa en la siguiente fase de mantenimiento. La fase de dosificacion creciente finaliza cuando se alcanza dicho nivel de dosis completa, es decir, inmediatamente despues de la administracion de la primera dosis completa.

25

[0027] La expresion "fase de mantenimiento" significa un penodo de tratamiento de continuacion de la fase de dosificacion creciente y durante el que se administra una dosis completa de la composicion alergenica, comenzando la fase de mantenimiento inmediatamente despues de la administracion de la primera dosis completa.

30 [0028] La expresion "tratar o tratamiento" significa curar parcial o completamente, aliviar los smtomas o inhibir las causas de los smtomas.

[0029] La expresion "enfermedad alergica mediada por la IgE" designa el tipo de alergia que se caracteriza por la presencia de anticuerpos espedficos del alergeno de la clase IgE en circulacion y en la superficie de los mastocitos

35 y basofilos. Por lo general, normalmente se observa una inflamacion pronunciada de la mucosa del organo diana. Los smtomas clmicos importantes de la alergia mediada por la IgE incluyen secrecion nasal, picor, drenaje, ronchas (urticaria), eczema, hinchazon de la cara, vomitos, diarrea, respiracion ruidosa o sibilancias, y se manifiesta en enfermedades como el asma alergica, fiebre del heno, rinitis alergica, eczema alergico y trastornos gastrointestinales alergicos. La alergia es espedfica en el sentido de que un individuo esta sensibilizado a uno o varios alergenos en 40 particular de una fuente alergenica, mientras que el individuo no muestra necesariamente una reaccion alergica a otros alergenos de la misma fuente alergenica o a alergenos de otro tipo de fuente alergenica asociada con la alergia mediada por la IgE.

[0030] La expresion "administrar lentamente o administracion lenta de una composicion alergenica" se entiende, 45 en el presente documento, que denota que la composicion alergenica se administra al tejido subcutaneo con un

caudal significativamente inferior, tal como al menos de 5 a 10 veces inferior al aplicado normalmente con una inyeccion en bolo subcutanea convencional, en la que una cantidad de 0,1 a 0,5 ml de la composicion alergenica normalmente se administra durante unos cuantos segundos hasta un maximo de 30 segundos. Este caudal aplicado de manera convencional corresponde aproximadamente a un actual de aproximadamente 0,4 ml a 1 ml/min. Se ha 50 de entender que, en el presente contexto, la administracion lenta de la composicion alergenica al tejido subcutaneo no incluye formulaciones transdermicas o transcutaneas de la composicion alergenica.

[0031] Las expresiones "suministrar lentamente o suministro lento", en el presente documento, pretenden incluir que la composicion alergenica se suministra al tejido subcutaneo con un caudal significativamente inferior, tal como

55 al menos de 5 a 10 veces inferior, al que se aplica normalmente con la inyeccion en bolo subcutanea convencional, en la que normalmente se administra una cantidad de 0,1 a 0,5 ml de la composicion alergenica durante unos cuantos segundos hasta un maximo de 30 segundos. Este caudal aplicado convencional corresponde aproximadamente a un caudal de aproximadamente 0,4 ml a 1 ml/min. Se ha de entender que, en el presente contexto, el suministro lento de la composicion alergenica al tejido subcutaneo no incluye formulaciones 60 transdermicas ni transcutaneas de la composicion alergenica.

[0032] Las expresiones "administracion de la composicion alergenica" y "suministro de la composicion alergenica" son, en el presente contexto, en cierta medida, expresiones intercambiables. El termino "administracion" normalmente se refiere a todo tipo de situaciones en las que la composicion alergenica pretende alcanzar

65 directamente el sitio de administracion (en el presente documento, el tejido subcutaneo) y en las que la

administracion es realizada principalmente por una persona, una persona y un dispositivo en comun, o por un dispositivo operado de forma independiente. El termino "suministro" en el contexto actual, simplemente se refiere a las situaciones concretas en las que un dispositivo operado de forma independiente (sin necesidad de la supervision de personal) hace posible que la composicion alergenica alcance directamente el sitio de administracion (en el 5 presente documento, el tejido subcutaneo).

[0033] La expresion "infusion subcutanea", en el presente contexto, pretende designar la administracion/el suministro de la composicion alergenica, en forma fluida, directamente en los tejidos subcutaneos, normalmente a traves de un dispositivo de suministro electronico, para suministrar la composicion alergenica durante un penodo

10 esencialmente superior al usado con la inyeccion subcutanea de la composicion alergenica en la ITSC convencional. El flujo es preferentemente continuo.

[0034] La expresion "bomba de infusion" pretende designar un dispositivo que se usa para suministrar cantidades de farmacos durante penodos de tiempo mas largos. Tambien se denominan comunmente bombas de jeringa, pero

15 pueden incluir dispositivos equivalentes que tambien sean adecuados para la administracion de cantidades de farmacos al tejido subcutaneo durante un penodo de tiempo, tal como un dispositivo de bomba de parche (descrito en la solicitud de patente internacional WO 09015389).

[0035] La expresion "individuo que la/lo necesita" se refiere a cualquier ser humano u otros mairnferos, incluyendo, 20 por ejemplo, animales de granja tales como ganado vacuno, ovejas, cerdos, cabras y caballos, mamfferos

domesticos tales como perros y gatos. La expresion no denota una edad en particular. Por lo tanto, se pretenden englobar tanto los adultos como los individuos recien nacidos. Se ha de entender que el individuo que lo necesita pertenece a un ser humano u otro mamffero que tiene smtomas de alergia mediada por la IgE o ha resultado estar sensibilizado hacia un alergeno que suele causar alergia mediada por la IgE mediante la deteccion de anticuerpos 25 IgE espedficos hacia este alergeno en su suero o ha dado positivo en un ensayo de pinchazo cutaneo hacia un alergeno.

[0036] La expresion "kit de partes" se refiere a cualquier conjunto o coleccion de artfculos que tienen un fin espedfico, en este caso, el de inmunizar a un ser humano o animal. En el presente contexto, se refiere a un

30 conjunto envasado de materiales que incluye viales de composicion alergenica y un dispositivo para su uso en la administracion/suministro lento de la composicion alergenica al tejido subcutaneo y, opcionalmente, instrucciones o direcciones. Puede estar en una o mas partes, con las partes del kit divididas en parte en zonas diferenciadas del envase. Puede haber uno o mas envases que contengan o constituyan cualquier kit de partes en particular.

35 [0037] El termino "adyuvante" se refiere a una sustancia que potencia la respuesta inmune hacia un antfgeno. Dependiendo de la naturaleza del adyuvante, puede potenciar bien la respuesta inmune mediada por celulas, la respuesta inmune humoral o una mezcla de las dos.

[0038] El termino "prevencion" significa cualquier tipo de tratamiento profilactico.

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[0039] El termino "alergeno" en el presente contexto se entiende que incluye cualquier compuesto proteico capaz de provocar una respuesta inmune alergica mediada por la IgE.

[0040] Como se ha mencionado, la principal ventaja de la presente invencion se refiere a la baja incidencia de las 45 reacciones adversas inmediatas y retardadas asociadas con la administracion de una composicion alergenica al

tejido subcutaneo en el tratamiento ITSC, en particular, durante la fase de dosificacion creciente de la ITSC. Como se muestra en el presente documento, este efecto se consigue mediante la infusion subcutanea de la composicion alergenica, lo que implica que la composicion alergenica se suministra de manera continua al tejido subcutaneo, tal como mediante el uso de una bomba de infusion para suministrar de manera continua la composicion alergenica 50 lentamente al tejido subcutaneo.

[0041] Por lo tanto, la invencion proporciona, en un primer aspecto, una composicion alergenica para su uso como se define en las reivindicaciones.

55 [0042] Como se ha mencionado, la administracion lenta del alergeno se realiza al menos en la fase de dosificacion creciente, pero tambien se puede aplicar en la fase de mantenimiento si se desea.

[0043] Por otro lado, la administracion del alergeno se realiza mediante inyeccion en bolo subcutanea en la fase de mantenimiento.

60

[0044] Se considera que la infusion subcutanea o la bomba de infusion no deben aplicarse con un caudal superior a 0,05 ml/min, tal como superior a 0,02 ml/min, 0,015 ml/min o incluso 0,01 ml/min. En circunstancias practicas, puede que no sea posible aplicar un caudal inferior a aproximadamente 0,0002 ml/min. Sin embargo, en lo posible, no hay obstaculos para el uso de un caudal incluso inferior.

[0045] Por lo tanto, en la praxis, la composicion alergenica se administra/suministra al tejido subcutaneo de un individuo que la necesita mediante el uso de infusion subcutanea, tal como mediante una bomba de infusion, aplicada a un caudal en el intervalo de 0,0002 ml/min a 0,05 ml/min, tal como en el intervalo de 0,0005 ml/min a 0,05 ml/min. Los caudales tfpicos estaran en el intervalo de 0,002 a 0,05 ml/min.

5

[0046] Por ejemplo, dichos caudales se pueden alcanzar mediante la administracion/el suministro de los siguientes volumenes de alergeno dentro del penodo de tiempo determinado:

• de 0,1 a 0,5 ml de composicion alergenica administrados/suministrados en un penodo de 10 a 60 minutos (que 10 se aplica a un caudal en el intervalo de 0,002 a 0,05 ml/min);

• de 0,3 a 0,8 ml de composicion alergenica administrados/suministrados en un penodo de 15 a 90 minutos (que se aplica a un caudal en el intervalo de 0,002 a 0,05 ml/min);

15 • de 0,5 a 1,5 ml de composicion alergenica administrados/suministrados en un penodo de 30 a 90 minutos (que se aplica a un caudal en el intervalo de 0,006 a 0,05 ml/min); o

• de 1 a 2,5 ml de composicion alergenica administrados/suministrados en un penodo de 45 a 180 minutos (que se aplica a un caudal en el intervalo de 0,008 a 0,05 ml/min).

20

[0047] Lo mas preferentemente, la composicion alergenica se administra/suministra de manera continua al tejido subcutanea, lo que pretende incluir que la composicion alergenica se suministra al tejido subcutaneo durante todo el penodo de administracion/suministro sin la intencion de interrumpir el suministro durante este penodo de tiempo. Sin embargo, se pueden producir interrupciones menores debido al diseno de la bomba, tal como debido a la fluctuacion

25 natural en el flujo debido a los pulsos. No obstante, si se encuentra mas conveniente, la composicion alergenica tambien se puede administrar de forma discontinua, lo que pretende incluir que la composicion alergenica se administre al tejido subcutaneo con uno o mas penodos de no administracion/no suministro durante todo el penodo de administracion/suministro. Preferentemente, el penodo de no administracion es mas corto que el penodo de administracion. Preferentemente, el caudal se mantiene constante durante la administracion/el suministro continuo, 30 pero se aceptaran fluctuaciones menores en el caudal.

[0048] Por lo tanto, cuando las fluctuaciones menores en el caudal son deseables o evitables, el caudal no se debe aplicar con un caudal medio superior a 0,05 ml/min, tal como superior a un caudal medio de 0,02 ml/min, 0,015 ml/min o incluso de 0,01 ml/min. En la practica, puede no ser posible aplicar un caudal medio inferior a

35 aproximadamente 0,0002 ml/min, sin embargo, en lo posible, no hay obstaculo para el uso de un caudal aun inferior.

[0049] Asimismo, en la practica, la composicion alergenica se administra/suministra al tejido subcutaneo de un individuo que lo necesita mediante el uso de infusion subcutanea, tal como mediante una bomba de infusion, aplicada a un caudal medio en el intervalo de 0,0002 ml/min a 0,05 ml/min, como en el intervalo de 0,0005 ml/min a

40 0,05 ml/min. Los caudales medios tfpicos estaran en el intervalo de 0,002 a 0,05 ml/min.

[0050] La dosis de la composicion alergenica que se va a administrar sera determinada por el medico de acuerdo con la practica actualmente aplicada con la ITSC. Hasta cierto punto, hay, al menos con respecto a los extractos de alergenos, un problema con la exploracion de las dosis para la inmunoterapia, porque no existe un metodo de

45 normalizacion aceptado a nivel internacional. Existe una serie de diferentes unidades de concentracion de extracto es decir, de biopotencia. Los metodos empleados y las unidades usadas normalmente miden el contenido de alergenos y la actividad biologica. Los ejemplos de las mismas son las unidades SQ (unidades de calidad estandarizada), BAU (unidades biologicas de alergenos), BU (unidades biologicas), UM (unidad de masa), UI (unidades internacionales) e IR (mdice de reactividad). Por lo tanto, si se usan extractos de ongenes distintos de los 50 desvelados en el presente documento, se tienen que estandarizar frente al extracto desvelado en el presente documento con el fin de determinar su potencia en unidades SQ o cualquiera de las unidades anteriormente mencionadas. La materia objeto se trata en "Allergenic extracts", H. Ipsen et al, 1993 y Lowenstein H., 1980.

[0051] La biopotencia, es decir, la actividad alergenica in vivo, de un extracto dado depende de una serie de 55 factores, siendo el mas importante el contenido de los principales alergenos en el extracto, que vana con la

composicion del material de origen biologico. Por lo tanto, en la actualidad, el contenido de alergeno principal (microgramos) de la composicion alergenica sigue siendo el unico parametro internacional para usar cuando se comparan composiciones alergenicas de diferentes fabricantes. En la Tabla 1 de Nelson H. S., 2007, se pueden encontrar sugerencias para las dosis viables de diversos alergenos.

60

[0052] Por lo general, la cantidad de composicion alergenica que se va a administrar/suministrar al tejido subcutaneo esta en el intervalo de 0,1 ml a 2,5 ml, aunque no estan contraindicados volumenes superiores. Se puede entender que, en su caso, la composicion alergenica se diluira con diluyentes adecuados antes de administrarse, por lo que se administran volumenes superiores al tejido subcutaneo, tales como de 5 ml o incluso

65 superiores, tales como 10 o 20 ml.

[0053] Por lo tanto, en realizaciones interesantes de la invencion, se administrara/suministrara una cantidad de composicion alergenica en el intervalo de 0,1 ml a 10 ml, tal como de 0,1 ml a 5 ml, tal como de 0,1 ml a 2,5 ml al tejido subcutaneo, por lo general, dentro de un plazo no superior a 180 minutos, tal como no superior a 90 minutos, tal como no superior a 75 minutos, tal como no superior a 60 minutos.

5

[0054] Por ejemplo, una cantidad de 0,2 ml de la composicion alergenica puede administrarse/suministrarse en un penodo de 5 a 30 min (el caudal o el caudal medio esta en el intervalo de aproximadamente 0,013 a 0,007 ml/min); una cantidad de 0,5 ml de la composicion alergenica puede administrarse/suministrase en un penodo de 15 a 60 min (el caudal o caudal medio esta en el intervalo de aproximadamente 0,011 a 0,008 ml/min); una cantidad de 1,0 ml de

10 la composicion alergenica puede administrarse/suministrarse en un penodo de 20 a 90 min (el caudal o caudal medio esta en el intervalo de 0,05 a 0,011 ml/min); una cantidad de 1,5 ml de la composicion alergenica puede administrarse/suministrarse en un penodo de 30 a 90 min (el caudal o caudal medio esta en el intervalo de 0,017 a 0,005 ml/min), una cantidad de 2,0 ml de la composicion alergenica puede administrarse/suministrarse en un penodo de 45 a 90 min (el caudal o caudal medio esta en el intervalo de 0,022 a 0,044 ml/min) o una cantidad de 4,0 ml de 15 la composicion alergenica puede administrarse/suministrarse en un penodo de 90 a 180 min (el caudal o caudal medio esta en el intervalo de 0,022 a 0,044 ml/min).

[0055] De ello se desprende que la duracion de la administracion/del suministro se puede mantener dentro de un penodo en el intervalo de 5 a 180 minutos, tal como preferentemente en el intervalo de 10 a 180 minutos, tal como

20 de 10 a 90 minutos, mas preferentemente en el intervalo de 15 a 90 minutos, incluso mas preferentemente en el intervalo de 15 a 70 minutos. Dado que el suministro lento de una composicion alergenica ha hecho que sea posible reducir la duracion de la fase de dosificacion creciente en la ITSC, manteniendo aun asf un buen perfil de seguridad, en algunas realizaciones de la invencion, se considera importante administrar/suministrar la composicion alergenica al tejido subcutaneo durante un penodo aun mas largo, tal como en un penodo en el intervalo de 20 a 180 minutos o 25 incluso mas preferentemente en el intervalo de 30 a 180 minutos. Por lo general, la administracion/el suministro se realiza en un penodo en el intervalo de 20 a 90 minutos, tal como mas normalmente en el intervalo de 30 a 90 minutos, tal como incluso mas normalmente en el intervalo de 30 a 60 minutos.

[0056] La administracion/el suministro lento de una composicion alergenica al tejido subcutaneo puede realizarse 30 mediante cualquier medio adecuado para este fin. En una realizacion, la cantidad de composicion alergenica se

suministra al tejido subcutaneo por medio de una bomba de infusion, tal como, en particular, una bomba de infusion disenada para el suministro de una cantidad de la composicion alergenica en un penodo en el intervalo de 5 a 180 minutos y/o disenada para el suministro de una composicion alergenica al tejido subcutaneo con un caudal en el intervalo de 0,002 ml/min a 0,05 ml/min, tal como de 0,002 ml/min a 0,02 ml/min, o mas espedficamente con un 35 caudal medio en el intervalo de 0,002 ml/min a 0,05 ml/min, tal como de 0,002 ml/min a 0,02 ml/min,.

[0057] De ello se desprende que la invencion, en un segundo aspecto, proporciona un kit de partes que comprende uno o mas viales, comprendiendo cada uno una composicion alergenica adecuada formulada para la administracion subcutanea y una bomba de infusion o cualquier otro dispositivo adecuado disenado para el

40 suministro de una cantidad suficiente de composicion alergenica al tejido subcutaneo mediante un caudal en el intervalo de 0,002 ml/min a 0,05 ml/min, tal como uno disenado para el suministro de una cantidad en el intervalo de 0,1 ml a 5 ml de la composicion alergenica mediante un caudal en el intervalo de 0,002 ml/min a 0,05 ml/min. A medida que la presente invencion ha hecho posible el uso de un menor numero de dosis diferentes de la composicion alergenica, se deduce que solo se requiere aproximadamente un maximo de 4 viales diferentes con 45 diferentes dosis de la composicion alergenica para completar la fase de dosificacion creciente. Preferentemente, solo se requieren de 2 a 3 viales. Se puede usar un kit de partes en la ITSC.

[0058] Los ejemplos tfpicos de bombas de infusion adecuadas para este fin son los que permiten preseleccionar parametros tales como, al menos, el caudal, el volumen que se va a suministrar y/o la duracion del suministro.

50 Dentro de estas clases, algunas bombas estan disenadas para ser portatiles; otras estan disenadas para su uso en un hospital. Por ejemplo, una bomba de infusion para el uso en la presente invencion es, pero sin limitacion, una bomba de jeringa portatil, tal como una bomba de jeringa portatil de pequeno volumen. Los sistemas de bomba de infusion que se conocen actualmente han incluido diferentes grados de capacidad de programacion y/o de automatizacion. Los ejemplos de sistemas de bomba de infusion que son programables y/o tienen un cierto grado de 55 automatizacion incluyen, pero sin limitacion, los descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 4.670.007 (Wheeldon et al.); 4.978.335 (Arthur, III); 4.976.151 (Morshita); 4.856.339 (Williams); 5.256.157 (Samiotes, et al.); 5.756.327 (Sasanfar, et al.); 5.683.367 (Jordan, et al.); 6.269.340 (Ford, et al.); 6.854.620 (Rambetay) y 6.659.980 (Moberg, et al.), asf como las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2004/0019607 (Moubayed et al.) y 2004/0172283 (Vanderveen et al.).

60

[0059] Es mas conveniente que la bomba de infusion pueda ser desechable, tal como el dispositivo de bomba de parche que se describe en la solicitud de patente internacional WO09015389.

[0060] La bomba de infusion funciona de manera continua, por lo general, con pequenos pulsos de infusion, 65 dependiendo del diseno de la bomba, con la velocidad de estos pulsos en funcion del caudal de infusion

programado. Como alternativa, la bomba de infusion puede funcionar en el modo de infusion intermitente, con penodos de suministro de composicion alergenica alternados con penodos sin suministro de la composicion alergenica, o penodos de suministro de composicion alergenica con un caudal alto que se alterna con un caudal de suministro bajo. Los horarios son programables.

5

[0061] Como se ha mencionado, la presente invencion ha hecho posible el uso de un menor numero de dosis y administraciones de dosis individuales en la fase de dosificacion creciente, por lo que se reduce significativamente la duracion de la fase de dosificacion creciente. En particular, el numero de dosis aplicadas normalmente en la ITSC convencional se ha reducido de aproximadamente 7 a 15 administraciones de dosis individuales a aproximadamente

10 2 a 4 administraciones de dosis individuales, dependiendo de la formulacion de la composicion alergenica. Por lo tanto, ventajosamente, la duracion de la fase de dosificacion creciente se reduce de aproximadamente 7 a 16 semanas a menos de un mes. Ademas, se ha demostrado que se podna acortar significativamente la fase de dosificacion creciente para diversas composiciones alergenicas formuladas farmaceuticas. Por lo tanto, la presente invencion ha hecho posible reducir, en general, la duracion de la fase de dosificacion creciente hasta 15 aproximadamente 2 a 4 semanas, independientemente de la naturaleza de la composicion alergenica.

[0062] Como es bien sabido, el tratamiento de ITSC se realiza de acuerdo con determinadas pautas de tratamiento con respeto a las dosis, al numero de dosis de la fase de dosificacion creciente, al numero de dosis de la fase de mantenimiento, al inicio del tratamiento (por ejemplo, fuera o dentro de la estacion del polen), a la frecuencia

20 de dosificacion en la fase de dosificacion creciente (por ejemplo, los intervalos entre administraciones), a la frecuencia de dosificacion en la fase de mantenimiento (por ejemplo, intervalos entre administraciones) y a la duracion del tratamiento, tal como la duracion de la fase de dosificacion creciente y de la fase de mantenimiento.

[0063] Por lo general, la administracion por infusion subcutanea permite una menor duracion de la fase de 25 dosificacion creciente, tal como la duracion de 2 a 6 semanas, mas normalmente de 2 a 4 semanas o incluso mas

normalmente de 2 a 3 semanas. La frecuencia de la administracion de una cantidad de composicion alergenica en la fase de dosificacion creciente normalmente es de una vez cada dos semanas, una vez a la semana (semanal), pero tambien puede ser mas frecuente, tal como diariamente, tal como una vez al dfa; cada dos dfas; o cada tres dfas. En la fase de mantenimiento, la frecuencia de la administracion de una cantidad de alergeno normalmente es mensual, 30 tal como cada cuatro semanas, pero se pueden aplicar penodos mas largos entre las administraciones del alergeno, tal como 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas o incluso 12 semanas entre las administraciones.

[0064] Como se ha mencionado, el numero de administraciones de las dosis individuales de la composicion alergenica en la fase de dosificacion creciente es de 1 a 4 administraciones, mas convenientemente, de 2 a 3

35 administraciones con intervalos semanales, por lo general, entre las administraciones.

[0065] Por lo general, la duracion de la fase de mantenimiento es de 12 meses a 48 meses, preferentemente de 24 meses a 42 meses, mas preferentemente de 30 meses a 40 meses y lo mas preferentemente de 34 meses a 38 meses.

40

[0066] Cuando la ITSC es para el tratamiento de la alergia mediada por la IgE causada por alergenos estacionales, como los alergenos de polen, la practica habitual es iniciar la fase de dosificacion creciente mucho antes del inicio de la temporada del alergeno, tal como al menos 10 semanas antes. Sin embargo, debido al perfil de seguridad mejorado proporcionado por la presente invencion, se espera poderse iniciar la fase de dosificacion

45 creciente justo antes de la temporada del alergeno y prolongarse en la temporada del alergeno o poderse iniciar la fase de dosificacion creciente al inicio de la temporada del alergeno o incluso una vez comenzada la temporada.

[0067] Los ejemplos tfpicos de las pautas de tratamiento para su uso en la ITSC son, pero sin limitacion, los siguientes.

50

[0068] La Pauta 1, que comprende una fase de dosificacion creciente, seguida de una fase de mantenimiento, en la que la fase de dosificacion creciente incluye una sola administracion de una composicion alergenica al tejido subcutaneo a un caudal medio en el intervalo de 0,002 a 0,05 durante un penodo de 15 a 60 minutos en la semana 0 (inicio de la fase de dosificacion creciente), la semana 1, la semana 3 y la fase de mantenimiento incluyen la

55 administracion de una sola composicion alergenica mediante inyeccion subcutanea con una frecuencia de 4 semanas entre las administraciones.

[0069] La Pauta 2, que comprende una fase de dosificacion creciente, seguida de una fase de mantenimiento, en la que la fase de dosificacion creciente incluye una sola administracion de una composicion alergenica al tejido

60 subcutaneo a un caudal medio en el intervalo de 0,002 a 0,05 durante un penodo de 15 a 60 minutos en la semana 0 (inicio de la fase de dosificacion creciente), semana 1, semana 2 y semana 4 y la fase de mantenimiento incluyen la administracion de una sola composicion alergenica mediante inyeccion subcutanea con una frecuencia de 4 semanas entre las administraciones.

Alergenos de la composicion alergenica

[0070] La composicion alergenica comprende un alergeno de inhalacion asociado con la alergia mediada por la IgE o alergenos de veneno asociados con alergia mediada por la IgE.

5

[0071] Los ejemplos tipicos de los alergenos de inhalacion son los alergenos de polen de arboles, hierbas, maleza y cesped, tales como, en concreto, los alergenos de polen de ambrosia, abedul, cedro o grammeas. Los alergenos de polen importantes de arboles, cespedes y hierbas son aquellos que proceden de los ordenes taxonomicos de Fagales, Oleales, Pinales y platanaceae incluyendo, por ejemplo, abedul (Betula), aliso (Alnus), avellano (Corylus),

10 carpe (Carpinus) y olivo (Olea), cedro (Cryptomeria y Juniperus), platano (Platanus), el orden de Poales incluyendo, por ejemplo, cesped de los generos Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale y Sorghum, los ordenes de Asterales y Urticales incluyendo, por ejemplo, hierbas de los generos Ambrosia, Artemisia y Parietaria.

15 [0072] Otros ejemplos tipicos de alergenos de inhalacion son los de los acaros del polvo domesticos del genero Dermatophagoides y Euroglyphus, acaros de almacenamiento, por ejemplo, Lepidoglyphys, Glycyphagus, Tyrophagus y del genero Blomia (por ejemplo, Blomia tropicalis y/o Blomia freemani), los de cucarachas, mosquitos y pulgas, por ejemplo, Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenocepphalides.

20 [0073] Otros ejemplos tfpicos mas de los alergenos de inhalacion son la caspa de los animales y los alergenos del pelo de gato, perro, caballo, rata y ratones. Otros ejemplos de alergenos de inhalacion son, por ejemplo, hongos tales como los originarios de los generos Alternaria y Cladosporium.

[0074] Los ejemplos tfpicos de los alergenos de insectos son los alergenos del veneno de los insectos, por 25 ejemplo, alergenos de veneno de hymenopthera. Los alergenos de veneno incluyen los procedentes de insectos que

pican o muerden, tales como los del orden taxonomico de Hymenoptera incluyendo las abejas (superfamilia Apidae), las avispas (superfamilia Vespidea) y hormigas (superfamilia Formicoidae).

[0075] En una realizacion particular de la invencion, el alergeno o una combinacion de alergenos se puede 30 seleccionar de la siguiente lista de alergenos. Cuando el alergeno es un alergeno de inhalacion, dicho alergeno se

selecciona del grupo que consiste en:

- un alergeno de polen de arbol, tal como un arbol seleccionado del grupo que consiste en Betula, Alnus, Corylus, Carpinus, Olea, Cryptomeria, Juniperus y Platanus;

35 - un alergeno de polen de una hierba, tal como una hierba seleccionada del grupo que consiste en Ambrosia, Artemisia y Parietaria;

- un alergeno de polen de maleza;

- un alergeno de polen de un cesped, tal como un cesped seleccionado del grupo que consiste en Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale y Sorghum;

40 - un alergeno de la caspa de un animal tal como de un gato, un perro o un caballo;

- un acaro del polvo domestico del genero Dermatophagoides, un acaro del polvo domestico del genero Euroglyphus y un acaro de almacenamiento del genero Blomia y

- un hongo;

45 y cuando el alergeno es un alergeno de veneno, dicho alergeno de veneno es un alergeno de hymenopthera.

[0076] En realizaciones de la invencion preferidas en la actualidad, el alergeno es alergeno de polen de abedul, alergeno de la caspa o del pelo de gato, alergeno de polen de cedro, alergeno de acaros del polvo, alergeno de polen de cesped, alergeno de veneno de hymenopthera o alergeno de polen de ambrosia.

50

[0077] La composicion alergenica puede comprender un extracto de fuentes de alergenos naturales como el polen, la caspa, el pelo o venenos, un alergeno purificado, un alergeno modificado, un alergeno recombinante o un mutante de un alergeno recombinante o mezclas de los mismos. Un extracto puede contener de manera natural una o mas isoformas del mismo alergeno, mientras que un alergeno recombinante normalmente solo representa una isoforma

55 de un alergeno. La composicion alergenica puede comprender alergenos de baja union a la IgE de acuerdo con los documentos WO 99/47680, WO 02/40676 o WO 03/096869 A2.

Formulacion de la composicion alergenica

60 [0078] La composicion alergenica de acuerdo con la presente invencion puede ser cualquier formulacion adecuada para ser administrada mediante la nueva manera de administracion subcutanea. Por lo general, esto incluye un ifquido que incluye una solucion, una suspension, una dispersion, un lfquido gelificado. Como alternativa, la composicion alergenica es una emulsion o un polvo resoluble, granulado o liofilizado, que se puede disolver para formar un lfquido antes de su administracion.

[0079] La composicion alergenica puede comprender ademas cualquier adyuvante y otros excipientes adecuados para dicho tipo de formulacion. Dichos excipientes son bien conocidos por el experto en la materia, e incluyen disolventes, emulsionantes, agentes humectantes, plastificantes, sustancias colorantes, cargas, conservantes, agentes de ajuste de la viscosidad, agentes tampon, agentes de ajuste del pH, agentes de ajuste de la isotonicidad,

5 sustancias mucoadhesivas, y similares. Los ejemplos de estrategias de formulacion son bien conocidos por el experto en la materia.

[0080] El adyuvante puede ser cualquier adyuvante convencional, incluyendo sales de metales que contienen oxfgeno, por ejemplo, hidroxido de aluminio, enterotoxina termolabil (LT), toxina del colera (CT), subunidad B de la

10 toxina del colera (CTB), liposomas polimerizados, toxinas mutantes, por ejemplo, LTK63 y LTR72, microcapsulas, interleucinas (por ejemplo, IL-1 BETA, IL-2, IL-7, IL-12, INFGAMMA), GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleotidos CpG, LPS, MPL, fosfofacenos, Adju-Phos®, glucano, formulacion de antfgeno, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, Complejo de DOC/Alum, adyuvante incompleto de Freund, ISCOM®, adyuvante oral de LT, dipeptido muramilo, monofosforil lfpido A, tripeptido muramilo y fosfatidiletanolamina.

15

[0081] De acuerdo con una determinada realizacion de la invencion, el adyuvante es sales metalicas que contienen oxfgeno, por ejemplo, hidroxido de aluminio, que normalmente forma un gel. La concentracion de hidroxido de aluminio en la formulacion es preferentemente de 0,035 a 1.000 mg/ml, mas preferentemente de 0,10 a 100 mg/ml, mas preferentemente de 0,25 a 10 mg/ml y lo mas preferentemente 0,5 a 5 mg/ml. Sin embargo, la

20 formulacion de la invencion tambien puede tener la forma de una formulacion de gel o de tipo gel muy concentrada.

[0082] Se cree que la actividad adyuvante del hidroxido de aluminio incluye la activacion del inflamasoma, en la que basicamente una senal de peligro masiva inducida por el dano tisular local causado por el hidroxido de aluminio en la zona de inyeccion provoca la activacion del sistema inmunologico (Ennio De Gregorio et al., 2008).

25

[0083] Preferentemente, el cation de metal de la sal metalica que contiene oxfgeno se selecciona del grupo que consiste en Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au y Cr, preferentemente aluminio.

[0084] El anion del compuesto que contiene oxfgeno puede ser cualquier anion que contenga oxfgeno, incluyendo 30 un anion organico o inorganico, o una combinacion de aniones organicos e inorganicos. Los ejemplos de sales

metalicas que contienen oxfgeno adecuadas son, por ejemplo, aquellas en las que el anion se selecciona del grupo que consiste en sulfatos, hidroxidos, fosfatos, nitratos, yodatos, bromatos, carbonatos, hidratos, acetatos, citratos, oxalatos y tartratos, asf como formas mixtas de los mismos. Las sales metalicas que contienen oxfgeno comprenden ademas complejos de coordinacion. Por ejemplo, en “The Handbook of Chemistry and Physics” 56 Ed., Apartado B, 35 capftulo 7 (1975), se da una definicion de los complejos de coordinacion.

[0085] En el presente contexto, la expresion "formas mixtas" pretende incluir combinaciones de los diversos aniones, asf como combinaciones con, por ejemplo, cloruros y sulfuros.

40 [0086] Los ejemplos de sales metalicas que contienen oxfgeno de acuerdo con la invencion son hidroxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, acetato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio, Maalox (mezcla de hidroxido de aluminio e hidroxido de magnesio), hidroxido de berilio, hidroxido de cinc, carbonato de cinc, sulfato de cinc y sulfato de bario.

45 [0087] Los mas preferidos son hidroxido de aluminio, fosfato de aluminio, acetato de aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio y sulfato de cinc.

[0088] La pi de la sal metalica que contiene oxfgeno normalmente esta en el intervalo de 2 a 11. La pi para las protemas de alergenos normalmente esta en el intervalo de 4 a 9. Preferentemente, el alergeno y la sal metalica que

50 contiene oxfgeno se seleccionan de modo que la pi del alergeno sea inferior a la pi de la sal metalica que contiene oxfgeno.

[0089] Cuando se usa, por ejemplo, hidroxido de aluminio como sal de metal que contiene oxfgeno, la concentracion de hidroxido de aluminio en la formulacion es preferentemente de 0,035 a 1.000 mg/ml, mas

55 preferentemente, de 0,10 a 100 mg/ml, mas preferentemente de 0,25 a 10 mg/ml, y lo mas preferentemente de 0,5 a 5 mg/ml. Para el resto de sales metalicas que contienen oxfgeno, la concentracion de la sal de metal es preferentemente de 0,035 a 1.000 mg/ml, mas preferentemente de 0,35 a 100 mg/ml, mas preferentemente de 0,7 a 50 mg/ml, y lo mas preferentemente de 1,0 a 20 mg/ml. La concentracion de alergeno en la formulacion es preferentemente de 0,01 a 100 mg/ml, mas preferentemente de 0,1 a 10 mg/ml. La proporcion de sal metalica que 60 contiene oxfgeno con respecto al alergeno es preferentemente de 0,1 a 100, mas preferentemente de 1 a 20. El grado de alergeno adsorbido a la sal de metal que contiene oxfgeno normalmente es del 5 al 99 %, mas preferentemente del 10 al 99 % de la cantidad anadida. La adsorcion del alergeno a la sal metalica que contiene oxfgeno depende del sistema tampon y de las condiciones de reaccion, incluyendo la temperatura y el tiempo de reaccion, en los que tiene lugar la adsorcion.

65

[0090] Se cree que la sustancia biologicamente activa se adsorbe (o se acopla) a la sal metalica que contiene oxfgeno, y que esta adsorcion contribuye a la eficacia de la vacuna. Varios factores pueden ser importantes o influir en la adsorcion entre la sustancia activa y la sal metalica que contiene oxfgeno (vease, por ejemplo, P. M. Callahan et al., 1991). Estos factores incluyen el pH, la duracion de la reaccion de adsorcion, las condiciones de la mezcla, las

5 concentraciones de los diversos componentes de las vacunas, los recipientes, la temperature, el almacenamiento, el tampon y los excipientes. Ademas, se ha encontrado que la adsorcion de la sustancia activa puede estar influida por la carga neta/global de la sal metalica y la carga de la sustancia activa, las cuales dependen del pH. Una caractenstica adicional que se cree de importancia es la solubilidad de las sales metalicas que contienen oxfgeno.

10 Lista de referencias

[0091]

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60 Ejemplos

Ejemplo 1

[0092] La invencion se ilustra mediante los siguientes experimentos que, sorprendentemente, demuestran que la 65 incidencia de las reacciones adversas, como las reacciones inmediatas y retardadas, no es potenciada por la

12

reduccion de la duracion de la fase de dosificacion creciente ni por la reduccion del numero de dosis necesario para alcanzar la dosis de mantenimiento en comparacion con la ITSC convencional.

[0093] De acuerdo con un protocolo clmico, en el presente experimento, se incluye un numero de pacientes 5 alergicos a al menos un alergeno seleccionado entre diferentes especies, tales como el polen (cesped, cesped +

olivo, cipres), venenos (de abeja o de avispa), pelo y caspa (gato, perro) y hongos (Altemaria).

[0094] Varias formulaciones de composiciones alergenicas (comercializadas con los nombres Alutard®, Pangramin® y Pharmalgen®) que comprenden al menos un alergeno seleccionado entre diferentes especies, tal

10 como el polen (cesped, cesped + olivo, cipres), venenos (de abeja o de avispa), pelo y caspa (gato, perro) y hongos (Alternaria).

[0095] Se administra una cantidad preseleccionada de la composicion alergenica al tejido subcutaneo del paciente a traves de una bomba de infusion (en este caso INFUSA®T1) que suministra la composicion alergenica en un

15 tiempo programado, por ejemplo, 30 minutos para suministrar 0,5 ml de composicion alergenica y 45 minutos para suministrar 1 ml de composicion alergenica. Tras la administracion, los pacientes permanecen bajo supervision medica durante 30 minutos. Las pautas de tratamiento espedficas se detallan a continuacion. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento establecida, se cambia la administracion de cada composicion alergenica a la convencional, es decir, a la inyeccion subcutanea convencional sin el uso de bomba de infusion. Si se presenta alguna reaccion 20 adversa a cualquier dosis, se registrara y se recopilara.

[0096] Se usaron las siguientes pautas de tratamiento:

Pauta 1

Semana: Fase Cantidad de la composicion alergenica (ml) % de dosis de mantenimiento Manera de administracion

0: Dosificacion creciente 0,5 62,5 Bomba de infusion (30 min)

1: Dosificacion creciente 1 125 Bomba de infusion (45 min)

3: Dosificacion creciente 1 125 Bomba de infusion (45 min)

7: Mantenimiento 0,8 100 SIN bomba de infusion

11: Mantenimiento 0,8 100 SIN bomba de infusion

Pauta 2

0: Dosificacion creciente 1 10 Bomba de infusion (45 min)

1: Dosificacion creciente 0,5 50 Bomba de infusion (30 min)

2: Dosificacion creciente 1 100 Bomba de infusion (45 min)

4: Dosificacion creciente 1 100 Bomba de infusion (45 min)

8: Mantenimiento 1 100 SIN bomba de infusion

Pauta 2

12: Mantenimiento 1 100 SIN bomba de infusiOn

Pauta 3

0: DosificaciOn 0,5 5 Bomba de infusiOn

creciente: (30 min)

1: DosificaciOn creciente 0,5 50 Bomba de infusiOn (30 min)

2: DosificaciOn creciente 1 100 Bomba de infusiOn (45 min)

4: DosificaciOn 1 100 Bomba de infusiOn

creciente: (45 min)

8: Mantenimiento 1 100 SIN bomba de infusiOn

12: Mantenimiento 1 100 SIN bomba de infusiOn

Resultados 5

10

ComposiciOn: n.° de dosis necesario para alcanzar la dosis de n.° de dosis necesario para alcanzar la dosis

alergenica: mantenimiento establecida en el tratamiento convencional de mantenimiento establecida con la bomba de infusion

Alutard®: 15 3

Pangramin® Plus: 7 2

Pangramin® Depot: 13 2

Pharmalgen®: 12 3

[0097] Se encontro que para las diversas composiciones alergenicas ensayadas, fue posible reducir el numero de administraciones en la fase de dosificaciOn creciente. Fue posible acortar significativamente las pautas de tratamiento convencionales para alcanzar la dosis de mantenimiento, manteniendo a la vez al menos el mismo perfil de seguridad que tiene el tratamiento convencional. Se demostrO ademas que se pod^a cambiar de la administraciOn mediante bomba de infusiOn a inyecciOn subcutanea directa sin ningUn problema de seguridad.

[0098] Los siguientes nUmeros de dosis resultaron ser necesarios para alcanzar la dosis de mantenimiento establecida mediante el uso de la nueva manera de administrar una composiciOn alergenica:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion alergenica que comprende un alergeno de inhalacion o un alergeno de veneno asociado con una alergia mediada por la IgE, formulada para que sea adecuada para la administracion subcutanea, para su uso

5 en inmunoterapia espedfica subcutanea con alergenos que comprende una fase de dosificacion creciente y una fase de mantenimiento, y en la que se administra una dosis de la composicion alergenica en la fase de dosificacion creciente a un individuo que la necesita mediante el uso de infusion subcutanea usando un flujo continuo a un caudal que supera los 0,05 ml/min en un penodo en el intervalo de 5 a 180 minutos, y en la que la dosificacion creciente tiene una duracion de 2 a 6 semanas y el numero de administraciones de las dosis individuales en la fase 10 de administracion creciente es de 2 a 4.
2. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la infusion subcutanea se proporciona mediante una bomba de infusion que funciona a un caudal que no supera los 0,05 ml/min.

15 3. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la frecuencia de administracion de la composicion alergenica en la fase de dosificacion creciente es de una vez cada dos semanas o de una vez a la semana.
4. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que 20 la composicion alergenica se administra al tejido subcutaneo en un penodo en el intervalo de 10 a 90 minutos.
5. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composicion alergenica se administra al tejido subcutaneo en un penodo en el intervalo de 15 a 70 minutos.

25 6. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se administran de 0,1 a 0,5 ml de la composicion alergenica en un penodo de 10 a 60 minutos.
7. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se administran de 0,3 a 0,8 ml de la composicion alergenica en un penodo de 15 a 90 minutos

30
8. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se administran de 0,5 a 1,5 ml de la composicion alergenica en un penodo de 30 a 90 minutos
9. La composicion alergenica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que, 35 cuando el alergeno es un alergeno de inhalacion, dicho alergeno de inhalacion se selecciona del grupo que consiste

en:

- un alergeno de polen de arbol, tal como un arbol seleccionado del grupo que consiste en Betula, Alnus, Corylus, Carpinus, Olea, Cryptomeria, Juniperus y Platanus;

40 - un alergeno de polen de una hierba, tal como una hierba seleccionada del grupo que consiste en Ambrosia,

Artemisia y Parietaria;

-un alergeno de polen de maleza;

- un alergeno de polen de un cesped, tal como un cesped seleccionado del grupo que consiste en Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale y Sorghum;

45 - un alergeno de la caspa de un animal tal como de un gato, un perro o un caballo;

- un acaro del polvo domestico del genero Dermatophagoides, un acaro del polvo domestico del genero Euroglyphus y un acaro de almacenamiento del genero Blomia y

- un hongo;

50 y donde, cuando el alergeno es un alergeno de veneno, dicho alergeno de veneno es un alergeno de hymenopthera.
10. La composicion alergenica para su uso en inmunoterapia espedfica subcutanea con alergenos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composicion alergenica comprende un extracto de un alergeno natural, un alergeno purificado, un alergeno modificado o un alergeno recombinante.