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ES2604539T3 - Inhibidores de tipo bisamida de la señalización hedgehog - Google Patents

Inhibidores de tipo bisamida de la señalización hedgehog Download PDF

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ES2604539T3
ES2604539T3 ES06844364.7T ES06844364T ES2604539T3 ES 2604539 T3 ES2604539 T3 ES 2604539T3 ES 06844364 T ES06844364 T ES 06844364T ES 2604539 T3 ES2604539 T3 ES 2604539T3
Authority
ES
Spain
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nicotinamide
phenyl
alkyl
doro
heterocycle
Prior art date
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Active
Application number
ES06844364.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard A. Goldsmith
Daniel P. Sutherlin
Kirk D. Robarge
Alan G. Olivero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Curis Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Curis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Genentech Inc, Curis Inc filed Critical Genentech Inc
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Abstract

Un compuesto según la fórmula I para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogénesis seleccionadas de un tumor sólido, degeneración macular o enfermedad inflamatoria/inmune, en donde dicha enfermedad inflamatoria/inmune es la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de Sjögren, asma, rechazo de trasplante de órganos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis o esclerosis múltiple.**Fórmula** en donde el anillo A es benceno; el anillo B es piridina; carbociclo es un anillo alifático mono-, bi-, o tricíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono, que es saturado o insaturado, aromático o no aromático; heterociclo es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, saturado o insaturado, aromático o no aromático que tiene de 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, en donde los átomos de anillo son 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno y el resto átomos de carbono; R1 is hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoílo, acilamina, sulfamoílo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoílo, acilamina, sulfamoílo y sulfonamida está opcionalmente sustituido con amino, halógeno, hidroxilo, oxo, o está sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo; o R1 es un carbociclo o un heterociclo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoílo, acilamina, sulfamoílo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoílo, acilamina, sulfamoílo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con amino, halógeno, hidroxilo, oxo, o está sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo; R2 es hidrógeno; R3 es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, como se han definido anteriormente, en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo está opcioonalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo; cada R4 es independientemente H o alquilo; R5 es cloro; m es 0-3; n es 0-4; o una sal o solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de tipo bisamida de la senalizacion hedgehog Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos organicos para usar en metodos de terapia y/o profilaxis en un mairnfero, en particular a compuestos que inhiben la via de senalizacion hedgehog y que son utiles en metodos de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas por angiogenesis.
Antecedentes de la invencion
La protema hedgehog (Hh) se identifico por primera vez en Drosophila melanogaster como un gen de polaridad de segmento implicado en la regionalizacion del embrion (Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984)). Posteriormente se identificaron tres ortologos de hedgehog de Drosophila (Sonic, Desert e Indian) que existen en todos los vertebrados incluyendo peces, aves y mamnferos. La Desert hedgehog (DHh) se expresa principalmente en los testmulos, tanto en el desarrollo embrionario de raton como en el roedor y ser humano adultos; Indian hedgehog (IHh) esta implicada en el desarrollo oseo durante la embriogenesis y en la formacion osea en el adulto; y Sonic hedgehog (sHh) se expresa a altos niveles en la notocorda y placa ventral mesencefalica de embriones vertebrados en desarrollo. Ensayos de explantes in vitro asf como la expresion ectopica de SHh en animales transgenicos han demostrado que SHh juega un papel clave en la regionalizacion del tubo neural (Echelard et al., supra.; Ericson et al., Cell 81: 747-56 (1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink et al., Cell 81, 445-55 (1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997)). Hh tambien desempena un papel en el desarrollo de extremidades (Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994)), somitas (Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165-73 (1994)), pulmones (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) y piel (Oro et al., Science 276: 817-21 (1997)). Asimismo, IHh y DHh estan implicados en el desarrollo oseo, del intestino y de celulas germinales (Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995)).
Se sintetiza SHh humana como una protema precursora de 45 kDa que tras escision autocatalttica produce un fragmento N-terminal de 20 kDa que es responsable de la actividad de senalizacion hedgehog normal; y un fragmento C-terminal de 25 kDa que es responsable de la actividad de autoprocesamiento en la que el fragmento N- terminal se conjuga con un resto de colesterol (Lee, J.J., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), Mol. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366). El fragmento N-terminal consiste en los residuos aminoaddicos 24-197 de la secuencia precursora de longitud completa que permanece asociada a la membrana a traves del colesterol en su extremo C-terminal (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255- 258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34). La conjugacion con colesterol es responsable de la localizacion en el tejido de la senal hedgehog.
En la superficie celular, se cree que la senal de Hh se transmite por la protema Patched (Ptc) de 12 dominios transmembrana (Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989)) y el receptor de tipo acoplado a protemas G Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel y Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)). Tanto pruebas geneticas como bioqmmicas apoyan un modelo de receptor en el que Ptc y Smo son parte de un complejo receptor multicomponente (Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996)). Tras la union de Hh a Ptc, se atenua el efecto inhibidor normal de Ptc sobre Smo, permitiendo que Smo transduzca la senal de Hh a traves de la membrana plasmatica. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual Ptc controla la actividad de Smo tiene que ser aclarado todavfa.
La cascada de senalizacion iniciada por Smo da como resultado la activacion de factores de transcripcion Gli que se trasladan al nucleo en donde controlan la transcripcion de genes diana. Se ha demostrado que los Gli influyen en la transcripcion de los inhibidores de la via de Hh tales como Ptc y Hip1 en un bucle de retroalimentacion negativa que indica que se requiere un control estricto de la actividad de la via de Hh para la diferenciacion celular y formacion de organos apropiadas. La activacion no controlada de la via de senalizacion de Hh se asocia con malignidades, en particular las del cerebro, piel y musculo asf como la angiogenesis. Una explicacion de esto es que se ha demostrado que la via de Hh regula la proliferacion celular en adultos por la activacion de genes implicados en la progresion del ciclo celular tales como la ciclina D que esta involucrada en la transicion G1-S. Tambien, SHh bloquea la detencion del ciclo celular mediada por p21, un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas. La senalizacion de Hh esta ademas implicada en el cancer mediante la induccion de componentes en la via de EGFR (EGF, Her2) implicados en la proliferacion asf como componentes en las vfas de PDGF (PDGFa) y de VEGF implicados en la angiogenesis. Se han identificado mutaciones de perdida de funcion en el gen Ptc en pacientes con el smdrome del nevo basocelular (BCNS), una enfermedad hereditaria caracterizada por carcinomas basocelulares multiples (BCCs). Mutaciones disfuncionales del gen Ptc tambien se han asociado tambien con un gran porcentaje de tumores de carcinomas basocelulares esporadicos (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 166871 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)). Se cree que la
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perdida de la funcion de Ptc causa una senalizacion de Smo no controlada en el carcinoma basocelular. De forma similar, se han identificado mutaciones activadoras de Smo en tumores BCC esporadicos (Xie et al., Nature 391: 902 (1998)), lo que enfatiza el papel de Smo como subunidad de senalizacion en el complejo receptor para SHh.
Se han investigado diversos inhibidores de la senalizacion hedgehog tales como ciclopamina, un alcaloide natural que ha mostrado que detiene el ciclo celular en G0-G1 e induce apoptosis en SCLC. Se cree que la ciclopamina inhibe Smo al unirse a su haz heptahelicoidal. Se ha demostrado que la forscolina inhibe la via de Hh posteriormente a Smo activando la protema quinasa A que mantiene los factores de transcripcion Gli inactivos. A pesar de los avances con estos y otros compuestos, sigue existiendo una necesidad de potentes inhibidores de la via de senalizacion hedgehog.
El documento WO 00/18738 A describe ciertos derivados de amida que son utiles como inhibidores de la enfermedad mediada por citoquinas. Dicho documento se refiere tambien a procedimientos para la fabricacion de los derivados de amida de la invencion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en metodos terapeuticos, por ejemplo en virtud de la inhibicion de la enfermedad mediada por citoquinas.
El documento WO 98/22103 A describe compuestos que inhiben la enzima quinasa raf (raf), una enzima que actua aguas abajo de ras y desempena un papel crucial en la transduccion de senal hacia el nucleo. El documento se refiere tambien a metodos para fabricar los compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades, especialmente cancer, que estan mediadas por la actividad de la quinasa raf.
El documento WO 2005/033288 A2 describe diversos metodos y compuestos para inhibir la activacion de vfas de senalizacion, tales como la via Hedgehog por ejemplo, para inhibir estados de crecimiento aberrante resultantes de fenotipos tales como perdida de la funcion de Ptc, ganancia de la funcion de hedgehog, o ganancia de la funcion de smoothened. Dicho documento describe ademas metodos y reactivos, que comprenden poner en contacto la celula con un agente, tal como un compuesto aromatico, en una cantidad suficiente para actuar como agonista de una actividad de ptc normal, actuar como antagonista de una actividad de hedgehog normal, o actuar como antagonista de la actividad de smoothened, por ejeemplo, para invertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.
Compendio de la invencion
En un aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un metodo para inhibir la senalizacion hedgehog en una celula que comprende poner en contacto dicha celula con un compuesto de la formula I:
(R3)m \ A
O
Ms
imagen1
O
imagen2
(R1)n
I
en donde
el anillo A es benceno; el anillo B es piridina;
R1 is hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
o
R1 es un carbociclo y un heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
R2 es hidrogeno;
R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo,
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sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo;
cada R4 es independientemente H o alquilo;
R5 es cloro; m es 0-3; n es 0-4;
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la formula I en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion asociada con la senalizacion hedgehog en un mairnfero, que comprende administrar a dicho mai^ero una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la formula I en un metodo para tratar el cancer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I a un mamffero que lo necesite.
En otro aspecto de la presente invencion se proporcionan nuevos compuestos que tienen la formula general (II)
imagen3
II
en donde X es CR1;
Y es CR1;
Ri es hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
o
Ri es un carbociclo y un heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
carbociclo es un anillo alifatico mono-, bi-, o tridclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, que es saturado o insaturado, aromatico o no aromatico;
heterociclo es un anillo mono-, bi-, o tridclico, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico que tiene de 5 a aproximadamente 14 atomos de anillo, en donde los atomos de anillo son 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno y el resto atomos de carbono;
R2 es hidrogeno;
R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, como se han definido anteriormente, en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo;
R4 es H o alquilo;
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R5 es cloro; m es 0-3; n es 0-4;
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto de la invencion, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos de la formula II y un vehmulo, diluyente o excipiente.
En otro aspecto de la invencion, se proporcionan procedimientos para preparar los compuestos de la invencion. Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
"Acilo" significa un sustituyente que contiene carbonilo, representado por la formula -C(O)-R en la que R es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, un alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo son como se han definido en esta memoria. Los grupos acilo incluyen alcanoflo (por ejemplo acetilo), aroMo (por ejemplo benzoflo), y heteroaroflo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifatico ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado (es decir, alquenilo, alquinilo), que tiene hasta 12 atomos de carbono a menos que se especifique lo contrario. Cuando se usa como parte de otro termino, por ejemplo "alquilamino", la parte alquilo es preferiblemente una cadena hidrocarbonada saturada, sin embargo incluye tambien cadenas de carbonos hidrocarbonadas insaturadas tales como "alquenilamino" y "alquinilamino". "Alquilfosfinato" significa un grupo alquil-R(O)P- en donde R es H, alquilo, carbociclo-alquilo o heterociclo-alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metilhexilo, y similares. Las expresiones "alquilo inferior" "alquilo(Ci-C4)" y "alquilo de 1 a 4 atomos de carbono" son sinonimas y se usan indistintamente para significar metilo, etilo, 1 -propilo, isopropilo, ciclopropilo, 1-butilo, sec-butilo o t-butilo. A menos que se especifique, los grupos alquilo sustituidos pueden contener uno (preferiblemente), dos, tres o cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de los anteriores grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-amino(iso- propilo), 2-carbamoiloxietilo y similares. El grupo alquilo puede tambien estar sustituido con un grupo carbociclo. Los ejemplos incluyen grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo, asf como los correspondientes grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, etc. Alquilos sustituidos preferidos son metilos sustituidos, por ejemplo un grupo metilo sustituido con los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo(Cn- Cm)sustituido". Los ejemplos del grupo metilo sustituido incluyen grupos tales como hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo tetrahidropiraniloximetilo), acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y yodometilo.
"Amidina" o "amidino" significa el grupo RRN-(NH)C- en donde cada R es independientemente H, OH, alquilo, alcoxilo, un carbociclo, un heterociclo, un alquilo sustituido con carbociclo o un alquilo sustituido con heterociclo; o ambos grupos R forman conjuntamente un heterociclo. Una amidina preferida es el grupo NH2-(NH)C-
"Amino" significa aminas primaria (es decir, -NH2), secundaria (es decir, -NRH) y terciaria (es decir, -NRR) en donde R es independientemente alquilo, un carbociclo (por ejemplo arilo), un heterociclo (por ejemplo heteroarilo), alquilo sustituido con carbociclo (por ejemplo bencilo) o un alquilo sustituido con heterociclo, o alternativamente dos grupos R junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados forman un heterociclo. Particulares aminas secundarias y terciarias son alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina. Particulares aminas secundarias y terciarias son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
"Grupo protector del grupo amino" como se usa en esta memoria se refiere a un derivado de los grupos comunmente utilizados para bloquear o proteger un grupo amino mientras se realizan reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, asf como muchos derivados con heteroatomos de N que se pueden separar para regenerar el grupo amino deseado. Grupos protectores del grupo amino preferidos son Boc, Fmoc y Cbz. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capttulo 7; E. Haslam, "Grupos Protectores en Qmmica Organica", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, nY, 1973, Capttulo 5, y T.W. Greene, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. La expresion "amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno de los anteriores grupos protectores del grupo amino.
"Arilo" cuando se usa solo o como parte de otro termino significa un grupo carbodclico aromatico, ya sea condensado o no, que tiene indicado el numero de atomos de carbono o, si no se indica ningun numero, hasta 14
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atomos de carbono. Los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, y similares (ver por ejemplo Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13a ed. Tabla 7-2 ). En una realizacion particular, arilo puede ser fenilo. Fenilo sustituido o arilo sustituido significa un grupo fenilo o grupo arilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, tales como 1-2, 1-3 o 1-4, elegidos, a menos que se especifique lo contrario, de halogeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, nitro, alquilo (por ejemplo alquilo(Ci-C6)), alcoxilo (por ejemplo alcoxilo(Ci-C6)), benciloxilo, carboxilo, carboxilo protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heterociclilo, arilo, u otros grupos especificados. Uno o mas grupos metino (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes pueden estar a su vez sustituidos con un grupo similar a los indicados anteriormente. Los ejemplos de la expresion "fenilo sustituido" incluyen, pero no se limitan a, un grupo mono- o dihalofenilo tal como 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo y similares; un grupo mono- o dihidroxifenilo tal como 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, sus derivados hidroxi-protegidos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo 4- cianofenilo; un grupo mono- o dialquilo inferior-fenilo tal como 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4- isopropil-fenilo, 4-etilfenilo, 3-n-propil-fenilo y similares; un grupo mono o dialcoxifenilo, por ejemplo 3,4- dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-fenilo, 3-etoxifenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-t-butoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o fenilo carboxi-protegido tal como 4-carboxifenilo; un mono- o di-hidroximetil-fenilo o fenilo hidroximetil-protegido tal como 3- hidroximetil-protegido-fenilo o 3,4-dihidroximetil-fenilo; un mono- o diaminometil-fenilo o aminometil-protegido-fenilo tal como 2-aminometil-fenilo o 2,4-aminometil-protegido-fenilo; un mono- o di-N-(metilsulfonilamino)-fenilo tal como 3-(N-metilsulfonilamino)-fenilo. Tambien, la expresion "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4- bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y similares, asf como grupos fenilo trisustituidos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metoxi-4-benciloxi-6-metilsulfonilamino, 3- metoxi-4-benciloxi-6-fenilsulfonilamino, y grupos fenilo tetrasustituidos en los que los sustituyentes son diferentes tales como 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenilsulfonilamino. Los grupos fenilo sustituidos incluyen grupos 2- clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4- benciloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-fenilo, 3-metoxi-4-(1- clorometil)benciloxi-6-metil sulfonil aminofenilo. Los anillos arilo condensados pueden tambien estar sustituidos con cualquiera (por ejemplo 1, 2 o 3) de los sustituyentes especificados en esta memoria de la misma manera que los grupos alquilo sustituidos.
"Carbamono" significa un sustituyente que contiene aminocarbonilo representado por la formula -C(O)N(R)2 en la que R es H, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo o alcoxilo sustituidos con carbociclo, o alquilo o alcoxilo sustituidos con heterociclo en donde alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo son como se han definido en esta memoria. Los grupos carbamono incluyen alquilaminocarbonilo (por ejemplo etilaminocarbonilo, Et- NH-CO-), arilaminocarbonilo (por ejemplo fenilaminocarbonilo), aralquilaminocarbonilo (por ejemplo benzoilaminocarbonilo) un heterocicloaminocarbonilo (por ejemplo pipericinilaminocarbonilo), y en particular un heteroarilaminocarbonilo (por ejemplo piridilaminocarbonilo).
"Carbociclilo", "carbodclico", "carbociclo" y "carbociclo" solo y cuando se usa como un resto en un grupo complejo tal como un grupo carbocicloalquilo, se refiere a un anillo alifatico mono-, bi-, o tridclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono y preferiblemente de 3 a 7 atomos de carbono que pueden ser saturados o insaturados, aromaticos o no aromaticos. Los grupos carbodclicos saturados preferidos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, y mas preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo y el mas preferido es ciclohexilo. Los carbociclos insaturados preferidos son aromaticos, por ejemplo los grupos arilo como se han definido previamente, siendo fenilo el mas preferido. Las expresiones "carbociclilo sustituido", "carbociclo sustituido" y "carbociclo sustituido", a menos que se especifique lo contrario, significan estos grupos sustituidos con los mismos sustituyentes que el grupo "alquilo sustituido".
"Grupo protector de carboxilo", como se usa en esta memoria, se refiere a uno de los derivados ester del grupo acido carboxflico comunmente utilizado para bloquear o proteger el grupo de acido carboxflico mientras se realizan reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de acidos carboxflicos incluyen 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, bencidrilo, 4,4'-dimetoxibencidrilo, 2,2',4,4'- tetrametoxibencidrilo, alquilo tal como t-butilo o t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n- butil)metilsilil)etilo, p-toluensulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo, y restos similares. La especie de grupo protector de carboxilo no es crftica siempre que el acido carboxflico derivatizado sea estable en las condiciones de la(s) reaccion(es) subsiguientes en otras posiciones de la molecula y se pueda separar en el momento apropiado sin perturbar el resto de la molecula. En particular, es importante no someter una molecula con carboxilos protegidos a bases nucleofflicas fuertes tales como hidroxido de litio o NaOH, o a condiciones reductoras utilizando hidruros metalicos altamente activados tales como LiAlH4. (Tales condiciones severas de separacion tambien deben evitarse cuando se separan grupos protectores del grupo amino y grupos protectores del grupo hidroxilo, que se discuten mas adelante). Grupos protectores preferidos de acidos carboxflicos
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son los grupos alquilo (por ejemplo metilo, etilo, t-butilo), alilo, bencilo y p-nitrobencilo. Grupos protectores de carboxilo similares usados en las tecnicas de cefalosporinas, penicilinas y peptidos se pueden usar tambien para proteger sustituyentes con grupos carboxilo. Mas ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capttulo 5; E. Haslam, "Grupos Protectores en Qmmica Organica", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capttulo 5, y T.W. Greene, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Capftulo 5. La expresion "carboxilo protegido" se refiere a un grupo carboxilo sustituido con uno de los anteriores grupos protectores de carboxilo.
"Guanidina" significa el grupo -NH-C(NH)-NHR en el que R es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, un alquilo sustituido con carbociclo, o un alquilo sustituido con heterociclo. Un grupo guanidina particular es -NH-C(NH)-NH2.
"Grupo heterodclico","heterodclico", "heterociclo", "heterociclilo", o "heterociclo" solos o cuando se usan como un resto en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, se usan indistintamente y se refieren a cualquier anillo mono-, bi-, o tridclico, saturado o insaturado, aromatico (heteroarilo) o no aromatico que tiene especificado el numero de atomos, generalmente de 5 a aproximadamente 14 atomos de anillo, en donde los atomos de anillo son carbonos y al menos un heteroatomo (nitrogeno, azufre u oxfgeno) y preferiblemente 1 a 4 heteroatomos. "Heterociclosulfonilo" significa un grupo -SO2-heterociclo; "heterociclosulfinilo" significa un grupo -SO-heterociclo. Normalmente, un anillo de 5 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces y el anillo de 6 o 7 miembros tiene 0 a 3 dobles enlaces y los heteroatomos de nitrogeno o de azufre pueden opcionalmente estar oxidados (por ejemplo SO, SO2), y cualquier heteroatomo de nitrogeno puede opcionalmente estar cuaternizado. Los heterociclos no aromaticos preferidos incluyen morfolinilo (morfolino), pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2H- piranilo, tetrahidropiranilo, tiiranilo, tietanilo, tetrahidrotietanilo, aziridinilo, azetidinilo, 1 -metil-2-pirrolilo, piperacinilo y piperidinilo. Un grupo "heterocicloalquilo" es un grupo heterociclo como se ha definido anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Heterociclos preferidos de 5 miembros que contienen un atomo de azufre u oxfgeno y de uno a tres atomos de nitrogeno incluyen tiazolilo, en particular tiazol-2- ilo y N-oxido de tiazol-2-ilo, tiadiazolilo, en particular 1,3,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo, preferiblemente oxazol-2-ilo, y oxadiazolilo, tal como 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, y 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Heterociclos de anillos de 5 miembros preferidos que contienen de 2 a 4 atomos de nitrogeno incluyen imidazolilo, preferiblemente imidazol-2-ilo; triazolilo, preferiblemente 1,3,4-triazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, y tetrazolilo, preferiblemente 1H-tetrazol-5-ilo. Heterociclos preferidos de 5 miembros benzo-condensados son benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y bencimidazol-2-ilo. Heterociclos preferidos de 6 miembros contienen de uno a tres atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de azufre u oxfgeno, por ejemplo piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, y pirid- 4-ilo; pirimidilo, preferiblemente pirimid-2-ilo y pirimid-4-ilo; triazinilo, preferiblemente 1,3,4-triazin-2-ilo y 1,3,5-triazin- 4-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo, y pirazinilo. Los N-oxidos de piridina y N-oxidos de piridazina y los grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y 1,3,4-triazin-2-ilo son un grupo preferido. Sustituyentes para heterociclos opcionalmente sustituidos, y otros ejemplos de los sistemas anulares de 5 y 6 miembros discutidos anteriormente se pueden encontrar en W. Druckheimer et al., patente de U.S. No. 4.278.793.
"Heteroarilo" solo y cuando se usa como un resto en un grupo complejo tal como un grupo heteroaralquilo, se refiere a cualquier sistema anular aromatico mono-, bi-, o tridclico que tiene indicado el numero de atomos en donde al menos un anillo es un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados del grupo nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y preferiblemente al menos un heteroatomo es nitrogeno (Lang's Handbook of Chemistry, supra). Se incluyen en la definicion todos los grupos bidclicos en los que cualquiera de los anillos heteroarilo anteriores se condensan con un anillo bencenico. Se prefieren heteroarilos en los que el heteroatomo es nitrogeno u oxfgeno. Los siguientes sistemas anulares son ejemplos de los grupos heteroarilo (ya sean sustituidos o sin sustituir) designados por el termino "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, tetrazolo[1,5- b]piridazinilo y purinilo, asf como derivados benzo-condensados, por ejemplo benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Un grupo particularmente preferido de "heteroarilo" incluye; 1,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal sodica de 4-(carboximetil)-5-metil- 1,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-
1.3.4- triazol-5-ilo, sal sodica de 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2- ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1.3.4- tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1H- tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sodica de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(acido metilsulfonico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sodica de 1-(acido metilsulfonico)-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-1,2,3- triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, N-oxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2-(n-oxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxiporidaz-3-ilo, 1 -metilpirid-2-ilo, 1 -metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6- tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sodica de 2,5- dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sodica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5- oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3- ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo
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y 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-ilo. Un grupo alternativo de "heteroarilo" incluye; 4-(carboximetil)-5-metil-1,3- tiiazol-2-ilo, sal sodica de 4-(carboxometil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metol,-1,3,4-triazol-5-ilo, 1H- tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5- ilo,sal sodica de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(acido metilsulfonico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sodica de 1-(acido metilsulfonico)-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6- tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, sal sodica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo, y 8-aminotetrazolo[1,5-b]piridazin-6- ilo.
"Grupo protector de hidroxilo" como se usa en esta memoria se refiere a un derivado del grupo hidroxilo comunmente utilizado para bloquear o proteger el grupo hidroxilo mientras se realizan reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos tetrahidropiraniloxilo, benzoflo, acetoxilo, carbamoiloxilo, bencilo, y silileteres (por ejemplo TBS, TBDPS). Mas ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capftulos 2-3; E. Haslam, "Grupos Protectores en Qmmica Organica", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capttulo 5, y T.W. Greene, "Grupos Protectores en Smtesis Organica", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. La expresion "hidroxilo protegido" se refiere a un grupo hidroxilo sustituido con uno de los anteriores grupos protectores de hidroxilo.
"Opcionalmente sustituido", a menos que se indique lo contrario, significa que un grupo puede estar sustituido con uno o mas (por ejemplo 0,1, 2, 3 o 4) de los sustituyentes enumerados para ese grupo en el que dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En una realizacion, un grupo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente. En otra realizacion, un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra realizacion, un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes.
"Sales farmaceuticamente aceptables" incluyen sales de adicion tanto acidas como basicas. "Sal de adicion acida farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de las bases libres y que no son indeseables biologicamente o de otro modo, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido carbonico, acido fosforico y similares, y los acidos organicos se pueden seleccionar de clases alifaticas, cicloalifaticas aromaticas, aralifaticas, heterodclicas, carboxflicas, y sulfonicas de acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido gluconico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido maleico, acido maloneico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido aspartico, acido ascorbico, acido glutamico, acido antramlico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido embonico, acido fenilacetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluensulfonico, acido salic^lico y similares.
Las "sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorganicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, maganeso, aluminio, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas dclicas y resinas basicas de intercambio ionico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, TEA, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas poliammicas y similares. Bases organicas no toxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina, y cafema.
"Fosfinato" significa -P(O)R-OR en donde cada R es independientemente H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos fosfinato particulares son fosfinatos de alquilo (es decir, -P(O)R-O- alquilo), por ejemplo -P(O)Me-OEt.
"Sulfamono" significa -SO2-N(R)2 en donde cada R es independientemente H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos sulfamoflo particulares son alquilsulfamoflo, por ejemplo metilsulfamoMo (-SO2-NHMe); arilsulfamoMo, por ejemplo fenilsulfamoMo; aralquilsulfamoMo, por ejemplo bencilsulfamoflo.
"Sulfuro" significa -S-R en donde R es H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos sulfuro particulares son mercapto, sulfuro de alquilo, por ejemplo sulfuro de metilo (-S-Me); sulfuro de arilo, por ejemplo sulfuro de fenilo; sulfuro de aralquilo, por ejemplo sulfuro de bencilo.
"Sulfinilo" significa un grupo -SO-R en donde R es alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos sulfinilo particulares son alquilsulfinilo (es decir, -SO-alquilo), por ejemplo metilsulfinilo; arilsulfinilo (es decir, -SO-arilo) por ejemplo fenilsulfinilo; aralquilsulfinilo, por ejemplo bencilsulfinilo.
"Sulfonamida" significa -NR-SO2-R en donde cada R is independientemente H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo), un carbociclo o un heterociclo. Grupos sulfonamida particulares son
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alquilsulfonamida (por ejemplo -NH-SO2-alquilo), por ejemplo metilsulfonamida; arilsulfonamida (es dedr, -NH-SO2- arilo), por ejemplo fenilsulfonamida; aralquilsulfonamida, por ejemplo bencilsulfonamida.
"Sulfonilo" significa un grupo -SO2-R en donde R es alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Grupos sulfonilo particulares son alquilsulfonilo (es dedr, -SO2-alquilo), por ejemplo metilsulfonilo; arilsulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo; aralquilsulfonilo, por ejemplo bencilsulfonilo.
La frase "y sus sales y solvatos" como se usa en esta memoria significa que los compuestos de la invencion pueden existir en una o una mezcla de sales y formas solvatadas. Por ejemplo, un compuesto de la invencion puede estar sustancialmente puro en una forma particular de sal o solvato o bien puede ser mezclas de dos o mas formas de sal o solvato.
La presente invencion proporciona un metodo para inhibir la senalizacion hedgehog en una celula, que comprende poner en contacto dicha celula con compuestos que tienen la formula general I:
(R3)m \ A
O
imagen4
O
imagen5
(Ri)n
I
en donde el anillo A, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, m y n son como se han definido en esta memoria.
En otro aspecto de la invencion, se proporcionan nuevos compuestos que tienen la formula general (I).
El anillo A es benceno.
El anillo B es piridina. En una realizacion particular, el anillo B es piridin-2-ilo.
En realizaciones particulares, el heterociclo (en todos los casos, por ejemplo, para A, B, Ri, R3 y como un sustituyente) tiene solamente heteroatomos de N, solamente heteroatomos de O o solamente heteroatomos de S, o tiene una combinacion de heteroatomos, por ejemplo atomos de N y S, atomos de N y O, atomos de O y S, o atomos de N, O y S.
Ri is hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo. En una realizacion, Ri es halogeno, alquilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, haloalquilo o alquilsulfonilalquilo. En una realizacion particular Ri es Cl, metilo, metoxilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, CF3, bromometilo, metilsulfonilmetilo. En otra realizacion Ri es heterocicloalquilo, heterocicloaminoalquilo. En una realizacion particular Ri es piperacinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinometilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo. En otra realizacion particular Ri es 4-metilpiperidin-4-ilaminometilo.
Alternativamente, Ri es un carbociclo y un heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo. En una realizacion, Ri es piperacina opcionalmente sustituida con alquilo, acilo, o hidroxialquilo. En una realizacion particular Ri es metilo, etilo, acetilo, propanoflo, butanoflo, 3- metilbutanoflo, ciclopropilcarbonilo o hidroxietilo. En otra realizacion Ri es i,2,4-triazol-i-ilo. En otra realizacion Ri es piperidina opcionalmente sustituida con hidroxilo. En una realizacion particular Ri es 4-hidroxipiperidin-i-ilo. En otra realizacion Ri es morfolino. En otra realizacion Ri es fenilo.
En una realizacion, Ri es alquilo, haloalquilo, arilo, un heterociclo o un heterocicloalquilo en donde dicho arilo, heterociclo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, alquilo, alcanoflo o hidroxialquilo. En una realizacion, Ri es un heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo o alcanoflo. En una realizacion, Ri es alquilo o haloalquilo. En una realizacion, Ri es Me, CF3, fenilo, 4-F-fenilo, piperacin-i-ilo, 4- metilpiperacin-i-ilo, 4-etilpiperacin-i-ilo, 4-acetilpiperacin-i-ilo, 3,5-dimetilpiperacin-i-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperacin-i- ilo, (4-metilpiperacin-i -il)metilo, (4-etilpiperacin-i-il)metilo, (4-acetilpiperacin-i-il)metilo, (3,5-dimetilpiperacin-i- il)metilo, 4-hidroxipiperidin-i-ilo, (piperidin-i-il)metilo, (i-metilpiperidin-4-ilamino)metilo, morfolino, (3,5- dimetil)morfolino, morfolinometilo o iH-i,2,4-triazol-i-ilo.
R2 es H.
R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, 5 sulfonilo o alcoxilo. En una realizacion particular, R3 es halogeno (por ejemplo F o Cl), alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo o un heterociclo. En una realizacion particular, R3 es Me, F, Cl, -CH2-SO2-Me, -SO2-Me, 1H-
1,2,4-triazol-l-ilo, IH-imidazol-1-ilo, morfolino, tiomorfolino-metilo (en el que S esta en la forma oxidada SO2), 1,2,3- tiadiazol-4-ilo o N-metil-pipericinilo. En una realizacion particular, el anillo A esta sustituido con grupos R3 como sigue: o-Me, m-Me, p-Me, p-F, o-F, m-F, m-F y p-F, o-Cl, m-Cl, p-Cl, p-F y m-Cl, p-CH2-SO2-Me, p-SO2-Me, o-Cl, p10 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, p-1H-imidazol-1-ilo, o-morfolino, p-tiomorfolino-metilo (en el que S esta en la forma oxidada
SO2), p-1,2,3-tiadiazol-4-ilo o p-N-metil-pipericinilo.
En una realizacion particular m es 0, es decir, R3 esta ausente. En otra realizacion particular m es 1-3. En una realizacion particular R3 es 1.
R4 en cada caso es independientemente H o alquilo. En una realizacion R4 es independientemente H o metilo. En 15 una realizacion R4 es H en cada caso. En otra realizacion R4 es metilo en cada caso.
R5 es cloro.
En otro aspecto de la invencion se proporcionan compuestos que tienen la formula general II:
imagen6
II
en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son como se han definido en esta memoria y X es CR1;
20 Y es CR1; y
solvatos y sus solvatos.
X e Y son ambos CR1.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion tienen la formula general IIa:
imagen7
Ra
R7
en donde R2, R3, R4, R5 y m son como se han definido en esta memoria;
25 Ra es independientemente H o alquilo; y
R7 es H, alquilo, alquilo hidroxi-sustituido o alcanoflo.
En una realizacion particular ambos Ra son H. En una realizacion particular ambos Ra son metilo. En una realizacion particular R7 es H. En una realizacion particular R7 es acetilo.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion tienen la formula general IIb:
imagen8
Ra
en la que R2, R3, R4, R5 y m son como se han definido en esta memoria y Ra es independientemente H o alquilo. En una realizacion particular ambos Ra son H. En una realizacion particular ambos Ra son metilo.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion tienen la formula general IIc:
imagen9
Ilc
en la que R2, R3, R4, R5 y m son como se han definido en esta memoria.
5 Tambien se describen en esta memoria compuestos que tienen la formula general Ill:
imagen10
II
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y m son como se han definido en esta memoria y Ra es H o alquilo. Tambien se describen en esta memoria compuestos que tienen la formula general IV:
imagen11
imagen12
R4 I S N-
O
R
en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y m son como se han definido en esta memoria.
Tambien se describen en esta memoria compuestos que tienen la formula general V:
imagen13
en la que Ri, R2, R3, R4, R5, m y n son como se han definido en esta memoria; y R8 es H, alquilo o haloalquilo. Tambien se describen en esta memoria compuestos que tienen la formula general VI:
imagen14
VI
en la que Ri, R2, R3, R4, R5, m y n son como se han definido en esta memoria; y Rg es heteroarilo.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de los compuestos de la invencion en un metodo para inhibir 5 la senalizacion hedgehog en una celula, que comprende poner en contacto dicha celula con un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, lla-IIc.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de los compuestos de la invencion en un metodo para tratar el cancer, que comprende administrar a un mairnfero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, IIa-IIc.
10 En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de los compuestos de la invencion en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion asociada con la senalizacion hedgehog en un mamffero, que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, IIa-IIc.
Los compuestos particulares de la invencion incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
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Claims (17)

  1. 5
    10
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto segun la formula I para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogenesis seleccionadas de un tumor solido, degeneracion macular o enfermedad inflamatoria/inmune, en donde dicha enfermedad inflamatoria/inmune es la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de organos, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, artritis psoriasica, psoriasis o esclerosis multiple.
    en donde
    el anillo A es benceno; el anillo B es piridina;
    carbociclo es un anillo alifatico mono-, bi-, o tridclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, que es saturado o insaturado, aromatico o no aromatico;
    heterociclo es un anillo mono-, bi-, o tridclico, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico que tiene de 5 a aproximadamente 14 atomos de anillo, en donde los atomos de anillo son 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno y el resto atomos de carbono;
    R1 is hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    R1 es un carbociclo o un heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, como se han definido anteriormente, en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcioonalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo;
    cada R4 es independientemente H o alquilo;
    R5 es cloro;
    m es 0-3;
    n es 0-4;
    o una sal o solvato del mismo.
  2. 2. Un compuesto para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogenesis segun la reivindicacion 1, en donde la enfermedad de tumor solido es una enfermedad de tumor de colon, pulmon, pancreas, ovario, mama o glioma y la enfermedad de degeneracion macular es degeneracion macular humeda relacionada con la edad.
    imagen1
    o
    5
    10
    15
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    25
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    40
  3. 3. Uso de un compuesto segun la formula I para la preparacion de un medicamento para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogenesis seleccionadas de un tumor solido, degeneracion macular o enfermedad inflamatoria/inmune, en donde dicha enfermedad inflamatoria/inmune es la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de organos, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, artritis psoriasica, psoriasis o esclerosis multiple:
    en donde
    el anillo A es benceno; el anillo B es piridina;
    carbociclo es un anillo alifatico mono-, bi-, o tridclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, que es saturado o insaturado, aromatico o no aromatico;
    heterociclo es un anillo mono-, bi-, o tridclico, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico que tiene de 5 a aproximadamente 14 atomos de anillo, en donde los atomos de anillo son 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno y el resto atomos de carbono;
    Ri is hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    Ri es un carbociclo o un heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo, como se ha definido anteriormente, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, como se han definido anteriormente, en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo;
    cada R4 es independientemente H o alquilo;
    R5 es cloro;
    m es 0-3;
    n es 0-4;
    o una sal o solvato del mismo.
  4. 4. El uso de un compuesto de la formula I segun la reivindicacion 3, en donde la enfermedad de tumor solido es una enfermedad de tumor solido de colon, pulmon, pancreas, ovario, mama, o glioma, y la enfermedad de degeneracion macular es degeneracion macular humeda relacionada con la edad.
  5. 5. El compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ri es alquilo, haloalquilo, arilo, un heterociclo o un heterocicloalquilo en donde dicho arilo, heterociclo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, alquilo, alcanoflo o hidroxialquilo.
    imagen2
    o
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  6. 6. El compuesto para usar segun la reivindicacion 5, en donde Ri es Me, CF3, fenilo, 4-F-fenilo, piperacin-1-ilo, 4- metilpiperacin-1-ilo, 4-etilpiperacin-1-ilo, 4-acetilpiperacin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperacin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperacin-1- ilo, (4-metilpiperacin-1-il)metilo, (4-etilpiperacin-1-il)metilo, (4-acetilpiperacin-1-il)metilo, (3,5-dimetilpiperacin-1- il)metilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, (piperidin-1-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-ilamino)metilo, morfolino, (3,5- dimetil)morfolino, morfolinometilo o 1H-1,2,4-triazol-1-ilo.
  7. 7. El compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 5 a 6, en donde R3 es halogeno, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo o un heterociclo.
  8. 8. El compuesto para usar segun la reivindicacion 7, en donde R3 es Me, F, Cl, -CH2-SO2-Me, -SO2-Me, 1H-1,2,4- triazol-1-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, morfolino, tiomorfolino-metilo (en el que el S esta en la forma oxidada SO2), 1,2,3- tiadiazol-4-ilo o N-metil-piperizinilo.
  9. 9. El compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 5 a 8, en donde ambos grupos R4 son H.
  10. 10. El compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 5 a 9, en donde dicha enfermedad es el cancer, en donde el cancer es un cancer de tumor solido.
  11. 11. El compuesto para usar segun la reivindicacion 10, en donde dicha enfermedad es carcinoma basocelular, medullablastoma, meningioma, hemangioma, glioblastoma, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma de pulmon escamoso, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas, condrosarcoma, carcinoma de mama, rabdomiosarcoma, cancer de esofago, cancer de estomago, cancer de vfas biliares, carcinoma renal o carcinoma de tiroides.
  12. 12. Un compuesto de la formula II:
    imagen3
    II
    en donde:
    X es CR1;
    Y es CR1;
    R1 is hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo o sulfonamida; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo y sulfonamida esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    o
    R1 es un carbociclo o un heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, ciano, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoflo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, un carbociclo o heterociclo; en donde dicho sustituyente amino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxilo, carbamoMo, acilamina, sulfamoflo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con amino, halogeno, hidroxilo, oxo, o esta sustituido con un carbociclo o heterociclo que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo o acilo;
    carbociclo es un anillo alifatico mono-, bi-, o tridclico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, que es saturado o insaturado, aromatico o no aromatico;
    heterociclo es un anillo mono-, bi-, o tridclico, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico que tiene de 5 a aproximadamente 14 atomos de anillo, en donde los atomos de anillo son 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno y el resto atomos de carbono;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es halogeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoflo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, como se han definido anteriormente, en donde cada alquilo, acilo, alcoxilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    alcoxicarbonilo, carbamoMo, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxilo;
    R4 es H o alquilo;
    R5 es cloro;
    m es 0-3;
    n es 0-4;
    o una sal o solvato del mismo.
  13. 13. El compuesto segun la reivindicacion 12 para usar en el tratamiento del cancer en un mairnfero, en donde el cancer es un cancer de tumor solido.
  14. 14. El compuesto para usar segun la reivindicacion 13, en donde dicho cancer es carcinoma basocelular, medullablastoma, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de mama, rabdomiosarcoma, cancer de esofago, cancer de estomago, cancer de las vfas biliares.
  15. 15. El compuesto segun la reivindicacion 12 para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogenesis seleccionadas de un tumor solido, degeneracion macular o las siguientes enfermedades inflamatorias/inmunes: enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de organos, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, artritis psoriasica, psoriasis o esclerosis multiple en un marnffero.
  16. 16. El uso del compuesto segun la reivindicacion 12 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogenesis seleccionadas de un tumor solido, degeneracion macular o las siguientes enfermedades inflamatorias/inmunes: enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de organos, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, artritis psoriasica, psoriasis o esclerosis multiple.
  17. 17. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-(3-benzamido-4-clorofenil)-4-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(4-cloro-3-(2-clorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(3-clorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-clorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(2-fluorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(3-fluorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(3,4-difluorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(2-morfolinobenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-(4-metilpiperacin-1-il)benzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-metoxibenzamido)fenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-nicotinamida; N-(3-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzamido)-4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(3-(4-(1H-imidazol-1-il)benzamido)-4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamido)-4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-morfolinonicotinamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-4-metil-2-fenilpirimidin-5-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)-nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(4-etilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)-nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(2,6-(dimetilmorfolino)nicotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(3-benzamido-4-clorofenil)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    (R) -N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    (S) -N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)nicotinamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(piperacin-1-il)nicotinamida; N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-cloro-2-metilnicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)-2-metil-nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(bromometil)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(morfolinometil)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-(piperidin-1-ilmetil)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-6-((4-metilpiperacin-1-il)metil)nicotinamida;
    N-(3-benzamido-4-clorofenil)-2-feniltiazol-4-carboxamida;
    6-cloro-N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)nicotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    6-(4-metilsulfonilpiperacin-1-il-N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil-nicotinamida;
    N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-clorofenil)-6-(4-propionilpiperacin-1-il)piridin-3-carboxamida;
    6-(4-(3-metilbutanoil)piperacin-1-il)-N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-clorofenil)piridin-3-carboxamida;
    N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-clorofenil)-6-(4-cidopropilcarbonilpiperacin-1-il)piridin-3-carboxamida;
    N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(4-etilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(piperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    (R) -N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)-nicotinamida;
    (S) -N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(3-metilpiperacin-1-il)-nicotinamida; 6-cloro-N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-2-metilnicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilnicotinamida; N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-6-(3,5-dimetilpiperacin-1-il)-2-metilnicotinamida; 6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-cloro-3-(4-fluorobenzamido)fenil)-2-metilnicotinamida; 6-cloro-N-(4-doro-3-(3-clorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-cloro-3-(3-dorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-(4-etilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fernl)-6-(piperadn-1-N)mcotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-(4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)-nicotinamida;
    6-(bromometil)-N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-((4-etilpiperacin-1-il)metil)-nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-((4-metilpiperacin-1-il)metil)-nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-((1-metilpiperidin-4-il amino)metil)nicotinamida;
    6-((4-acetilpiperacin-1-il)metil)-N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)metil)nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-2-metilnicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)feml)-6-((3S,5R)-3,5-dimetNpiperadn-1-N)-2-metNmcotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilnicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-2-metilnicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)-2-metilnicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilnicotinamida;
    6-(4-acetNpiperadn-1-N)-N-(4-doro-3-(3-dorobenzamido)feml)-2-metN-mcotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-doro-3-(2-dorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-doro-3-(2-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(3-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-fluorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)-nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(3-fluorobenzamido)fernl)-6-(4-hidroxipipendin-1-N)-mcotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-doro-3-(3-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(2-fluorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(2-fluorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(2-fluorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(4-dorobenzamido)fenN)rncotinamida;
    N-(4-doro-3-(4-dorobenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(4-dorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida;
    6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-doro-3-(4-dorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(2-dorobenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(2-dorobenzamido)feml)-6-((3S,5R)-3,5-dimetNpiperadn-1-N)mcotinamida;
    N-(4-doro-3-(2-dorobenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida;
    6-doro-N-(4-doro-3-(4-metilbenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(4-metilbenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-doro-3-(4-metilbenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida;
    6-cloro-N-(4-doro-3-(2-metilbenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(2-metilbenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(2-metilbenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida;
    5 6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-cloro-3-(2-metilbenzamido)fenil)-nicotinamida; 6-cloro-N-(4-cloro-3-(3-metilbenzamido)fenil)nicotinamida;
    N-(4-cloro-3-(3-metilbenzamido)fenil)-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperacin-1-il)nicotinamida; N-(4-cloro-3-(3-metilbenzamido)fenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-nicotinamida; y 6-(4-acetilpiperacin-1-il)-N-(4-cloro-3-(3-metilbenzamido)fenil)-nicotinamida.
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